JP4881476B2 - ピリジルピペリジン・オレキシン受容体アンタゴニスト - Google Patents

Description

オレキシン（ハイポクレチン）は、視床下部にて産生される２種類の神経ペプチド、すなわち、オレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３個のアミノ酸のペプチド）及びオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８個のアミノ酸のペプチド）からなる（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンはラットにおいて食餌消費を刺激することが判明しており、これらのペプチドが、摂食挙動を制御する中枢フィードバックメカニズムにおいて、メディエーターとしての生理的役割をもつことを示唆している（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンは睡眠及び不眠の状態を制御し、ナルコレプシー及び不眠症患者にとっての新規治療方法に潜在的に道を開くものである（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ Ｒ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１）。オレキシンはまた、覚醒、報い（ｒｅｗａｒｄ）、学習、及び記憶において役割を果たすことが示されている（Ｈａｒｒｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，２９（１０），５７１−５７７）。２種類のオレキシン受容体がクローン化されており、また哺乳動物での特性も示されている。それらはＧタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属している（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）；オレキシン−１受容体（ＯＸ又はＯＸ１Ｒ）は、ＯＸ−Ａに選択的であり、またオレキシン−２受容体（ＯＸ２又はＯＸ２Ｒ）は、ＯＸ−Ａ並びにＯＸ−Ｂに結合することことができる。オレキシンが関与していると思われる生理作用は、オレキシン受容体の２つのサブタイプとしてのＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体の一方又は両方を介して発現すると考えられる。

オレキシン受容体は哺乳動物の脳に見出され、多くの病理学的関連、例えば、うつ病；不安症；習慣性；強迫反応性障害；情動性神経症；抑うつ性神経症；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性的機能不全、精神性欲機能不全；性的障害；統合失調症；躁うつ病；せん妄；痴呆；重症精神遅滞及び運動障害（例えば、ハンチントン病及びツゥレット症候群）；摂食障害（例えば、食欲不振、食欲高進、悪疫質、及び肥満）；耽溺性摂食行動；過食／嘔吐摂食行動；心臓血管系疾患；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐、吐く事、吐き気；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／疾患；好塩基性細胞腺種；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体腫瘍／腺種；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃運動障害；胃潰瘍；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；副腎下垂体機能低下；副腎下垂体機能高進；視床下部性機能低下；カルマン症候群（無臭覚症、臭覚低下）；機能的又は精神的無月経；下垂体機能低下症；視床下部性甲状腺機能低下症；視床下部性副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠損の視床下部障害；特発性成長欠損症；小人症；巨大症；先端巨大症；障害のある生物学的概日リズム；神経障害、神経障害性疼痛、及び下肢不安症候群などの疾患と関連する睡眠障害；心臓と肺の疾患、急性及びうっ血性心不全；低血圧；高血圧；尿うっ滞；骨粗しょう症；狭心症；心筋梗塞；虚血性又は出血性脳卒中；くも膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大症；慢性腎不全；腎臓疾患；耐糖能障害；偏頭痛；痛覚過敏：疼痛；痛覚過敏、灼熱痛、及び異痛症などの増強若しくは誇張された過敏症；急性疼痛；火傷痛；非定型顔面痛；末梢神経疼痛；背部痛；複合領域疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎痛；スポーツ傷害痛；感染症、例えば、ＨＩＶ、化学療法後の疼痛などに関連する疼痛；脳卒中後疼痛；術後疼痛；神経痛；嘔吐、吐き気、吐く事；過敏性腸管症候群、及びアンギナなどの内臓痛と関連する症状；偏頭痛；膀胱失禁、例えば、緊急失禁；麻薬に対する耐性又は麻薬からの離脱；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；錯眠；時差ぼけ症候群；及び疫病分類学事象を含む神経変性障害、例えば、脱抑制−痴呆−パーキンソン病−筋萎縮の複合疾患；淡蒼球−架橋−黒質変性；癲癇；癲癇発作障害、及び一般的オレキシン系機能不全に関係するその他の疾患；を有し得る。

特定のオレキシン受容体アンタゴニストが、以下のＰＣＴ特許公開公報に開示されている：ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７６、ＷＯ００／４７５７７、ＷＯ００／４７５８０、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０１／８５６９３、ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ２００２／０４４１７２、ＷＯ２００２／０５１２３２、ＷＯ２００２／０５１８３８、ＷＯ２００２／０８９８００、ＷＯ２００２／０９０３５５、ＷＯ２００３／００２５５９、ＷＯ２００３／００２５６１、ＷＯ２００３／０３２９９１、ＷＯ２００３／０３７８４７、ＷＯ２００３／０４１７１１、ＷＯ２００３／０５１３６８、ＷＯ２００３／０５１８７２、ＷＯ２００３／０５１８７３、ＷＯ２００４／００４７３３、ＷＯ２００４／０２６８６６、ＷＯ２００４／０３３４１８、ＷＯ２００４／０４１８０７、ＷＯ２００４／０４１８１６、ＷＯ２００４／０５２８７６、ＷＯ２００４／０８３２１８、ＷＯ２００４／０８５４０３、ＷＯ２００４／０９６７８０、ＷＯ２００５／０６０９５９、ＷＯ２００５／０７５４５８、ＷＯ２００５／１１８５４８、ＷＯ２００６／０６７２２４、ＷＯ２００６／１１０６２６、ＷＯ２００６／１２７５５０、ＷＯ２００７／０１９２３４、ＷＯ２００７／０２５０６９、ＷＯ２００７／０６１７６３、ＷＯ２００７／１１６３７４、ＷＯ２００７／１２２５９１、ＷＯ２００７／１２６９３４、ＷＯ２００７／１２６９３５、ＷＯ２００８／００８５１７、ＷＯ２００８／００８５１８、ＷＯ２００８／００８５５１、ＷＯ２００８／０２０４０５、ＷＯ２００８／０２６１４９、ＷＯ２００８／０３８２５１。

発明の要旨
本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する神経性及び精神医学的障害及び疾患の治療又は予防に有用であるピリジルピペリジン化合物を目的とする。本発明はまた、これら化合物を含有してなる医薬組成物、及びオレキシン受容体が関与するかかる疾患の予防又は治療におけるこれら化合物及び組成物の使用を目的とする。

発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ａは、フェニル、ナフチル、及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^１ｃは、Ａ^１の原子価がかかる置換を可能としない場合には存在しなくともよく、また、それらは、独立して、

（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−Ｃ_１−６アルキル（式中、ｍは０又は１であり、ｎは０又は１であり（ここで、ｍが０であるか、又はｎが０である場合、結合が存在する）、また当該アルキルは未置換であるか、又はＲ^１３から選択される１個以上の置換基により置換されている）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル（式中、当該シクロアルキルは未置換であるか、又はＲ^１３から選択される１個以上の置換基により置換されている）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｃ_２−４アルケニル（式中、当該アルケニルは未置換であるか、又はＲ^１３から選択される１個以上の置換基により置換されている）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｃ_２−４アルキニル（式中、当該アルキニルは未置換であるか、又はＲ^１３から選択される１個以上の置換基により置換されている）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−フェニル又は−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−ナフチル（式中、当該フェニル又はナフチルは未置換であるか、又はＲ^１３から選択される１個以上の置換基により置換されている）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−へテロ環（式中、当該へテロ環は未置換であるか、又はＲ^１３から選択される１個以上の置換基により置換されている）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−ＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（これは、未置換であるか、又はＲ^１３により置換されている）、
（ｃ）Ｃ_３−６アルケニル（これは、未置換であるか、又はＲ^１３により置換されている）、
（ｄ）Ｃ_３−６アルキニル（これは、未置換であるか、又はＲ^１３により置換されている）、
（ｅ）Ｃ_３−６シクロアルキル（これは、未置換であるか、又はＲ^１３により置換されている）、
（ｆ）フェニル（これは、未置換であるか、又はＲ^１３により置換されている）、及び
（ｇ）ヘテロ環（これは、未置換であるか、又はＲ^１３により置換されている）からなる群より選択される）、
（１１）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）_ｑ−Ｒ^１２（式中、ｑは０、１、又は２であり、Ｒ^１２はＲ^１０及びＲ^１１の定義から選択される）、
（１３）−ＣＯ_２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、及び
（１５）−ＮＯ_２からなる群より選択され；

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃは、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−Ｃ_１−６アルキル（式中、当該アルキルは未置換であるか、又はＲ^１３から選択される１個以上の置換基により置換されている）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル（式中、当該シクロアルキルは未置換であるか、又はＲ^１３から選択される１個以上の置換基により置換されている）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｃ_２−４アルケニル（式中、当該アルケニルは未置換であるか、又はＲ^１３から選択される１個以上の置換基により置換されている）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｃ_２−４アルキニル（式中、当該アルキニルは未置換であるか、又はＲ^１３から選択される１個以上の置換基により置換されている）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−フェニル又は−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−ナフチル（式中、当該フェニル又はナフチルは未置換であるか、又はＲ^１３から選択される１個以上の置換基により置換されている）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−へテロ環（式中、当該へテロ環は未置換であるか、又はＲ^１３から選択される１個以上の置換基により置換されている）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）_ｑ−Ｒ^１２、
（１３）−ＣＯ_２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、及び
（１５）−ＮＯ_２からなる群より選択され；

Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ_３−６シクロアルキルであり、それぞれは未置換であるか、又はＲ^１３から選択される１個以上の置換基により置換され；

Ｒ^４及びＲ^５は独立して、水素及びＣ_１−６アルキル（これは、未置換であるか、又はＲ^１３から選択される１個以上の置換基により置換されている）から選択されるか、或いは、Ｒ^４及びＲ^５は一緒になって結合して、それらが結合する炭素原子とＣ_３−６シクロアルキルを形成してもよく（ここで、当該シクロアルキルは未置換であるか、又はＲ^１３から選択される１個以上の置換基により置換されている）；

Ｒ^１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−Ｃ_１−６アルキル（式中、当該アルキルは未置換であるか、又はＲ^１４から選択される１個以上の置換基により置換されている）、
（４）−Ｏ_ｎ−（Ｃ_１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル（式中、当該シクロアルキルは未置換であるか、又はＲ^１４から選択される１個以上の置換基により置換されている）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｃ_２−４アルケニル（式中、当該アルケニルは未置換であるか、又はＲ^１４から選択される１個以上の置換基により置換されている）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｃ_２−４アルキニル（式中、当該アルキニルは未置換であるか、又はＲ^１４から選択される１個以上の置換基により置換されている）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−フェニル又は−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−ナフチル（式中、当該フェニル又はナフチルは未置換であるか、又はＲ^１４から選択される１個以上の置換基により置換されている）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−へテロ環（式中、当該へテロ環は未置換であるか、又はＲ^１４から選択される１個以上の置換基により置換されている）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）_ｑ−Ｒ^１２、
（１３）−ＣＯ_２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、及び
（１５）−ＮＯ_２からなる群より選択され；

Ｒ^１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ_１−６アルキル、
（４）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）ヘテロ環、
（１０）−ＣＯ_２Ｈ、及び
（１１）−ＣＮからなる群より選択される］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

本発明の一実施態様は、式（Ｉａ）：

［式中、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、本明細書の定義のとおりである］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。

本発明の一実施態様は、式（Ｉａ’）：

［式中、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、本明細書の定義のとおりである］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。

本発明の一実施態様は、式（Ｉａ”）：

［式中、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、本明細書の定義のとおりである］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。

本発明の一実施態様は、式（Ｉｂ）：

［式中、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^３は、本明細書の定義のとおりである］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。

本発明の一実施態様は、式（Ｉｃ）：

［式中、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^３は、本明細書の定義のとおりである］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。

本発明の一実施態様は、式（Ｉｄ）：

［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ａ、及びＲ^３は、本明細書の定義のとおりである］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。

本発明の一実施態様は、式（Ｉｅ）：

［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ、及びＲ^３は、本明細書の定義のとおりである］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。

本発明の一実施態様は、式（Ｉｆ）：

［式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^２ａは、本明細書の定義のとおりである］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。

本発明の一実施態様は、Ａ^１がフェニルである化合物を包含する。本発明の一実施態様は、Ａ^１がヘテロアリールである化合物を包含する。本発明の一実施態様は、Ａ^１がピラゾリルである化合物を包含する。本発明の一実施態様は、Ａ^１がチアゾリルである化合物を包含する。

本発明の一実施態様は、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^１ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ_１−６アルキル（当該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、若しくはナフチルにより置換されている）、
（５）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（当該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、若しくはフェニルにより置換されている）、
（６）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、トリアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、及びピリミジニルから選択され、これらは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、若しくは−ＮＯ_２により置換されている）、
（７）フェニル（当該フェニルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、若しくは−ＮＯ_２により置換されている）、
（８）−Ｏ−フェニル（当該フェニルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、若しくは−ＮＯ_２により置換されている）、及び
（９）−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、又は−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）（それぞれは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、若しくは−ＮＯ_２により置換されている）からなる群より選択される化合物を包含する。

本発明の一実施態様は、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^１ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ_１−６アルキル（当該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくはナフチルにより置換されている）、
（５）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（当該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、若しくはフェニルにより置換されている）、
（６）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、トリアゾリル、オキサゾリル、及びピリミジニルから選択され、これらは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、若しくはＣ_１−６アルキルにより置換されている）、及び
（７）フェニル（当該フェニルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、若しくはＣ_１−６アルキルにより置換されている）からなる群より選択される化合物を包含する。

本発明の一実施態様は、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^１ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ_１−６アルキル、
（４）トリアゾリル、
（５）オキサゾリル、
（６）ピリミジニル、及び
（７）フェニルからなる群より選択される化合物を包含する。

本発明の一実施態様は、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^１ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）メチル、
（５）トリアゾリル、
（６）オキサゾリル、
（７）ピリミジニル、及び
（８）フェニルからなる群より選択される化合物を包含する。

本発明の一実施態様は、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ_１−６アルキル（当該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくはナフチルにより置換されている）、
（５）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（当該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、若しくはフェニルにより置換されている）、
（６）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、及びピリミジニルから選択され、これらは、未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、若しくは−ＮＯ_２により置換されている）、
（７）フェニル（当該フェニルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、若しくは−ＮＯ_２により置換されている）、
（８）−Ｏ−フェニル（当該フェニルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、若しくは−ＮＯ_２により置換されている）、及び
（９）−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、又は−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）（それぞれは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、若しくは−ＮＯ_２により置換されている）からなる群より選択される化合物を包含する。

本発明の一実施態様は、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ_１−６アルキル（当該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、若しくはフェニルにより置換されている）、
（５）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（当該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、若しくはフェニルにより置換されている）、及び
（６）−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、又は−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）（それぞれは未置換であるか、又はハロゲンにより置換されている）からなる群より選択される化合物を包含する。

本発明の一実施態様は、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ_１−６アルキル（当該アルキルは未置換であるか、又はハロゲンにより置換されている）、
（４）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（当該アルキルは未置換であるか、又はハロゲンにより置換されている）、及び
（５）−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、又は−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）（それぞれは未置換であるか、又はハロゲンにより置換されている）からなる群より選択される化合物を包含する。

本発明の一実施態様は、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）ブロモ、
（５）メトキシ、
（６）ｔ−ブトキシ、
（７）ジフルオロメチル、及び
（８）トリフルオロメチルからなる群より選択される化合物を包含する。

本発明の一実施態様は、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、及びＲ^２ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）フルオロ、及び
（３）トリフルオロメチルからなる群より選択される化合物を包含する。

本発明の一実施態様は、Ｒ^３が水素、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ_３−６シクロアルキルである化合物を包含する。本発明の一実施態様は、Ｒ^３が水素以外である化合物を包含する。本発明の一実施態様は、Ｒ^３がＣ_１−６アルキルである化合物を包含する。本発明の一実施態様は、Ｒ^３がＣ_３−６シクロアルキルである化合物を包含する。本発明の一実施態様は、Ｒ^３がメチル又はエチルである化合物を包含する。本発明の一実施態様は、Ｒ^３がメチルである化合物を包含する。本発明の一実施態様は、Ｒ^３がピリジルオキシメチル置換基に対して、ピペリジン環上、トランスの立体配置にある化合物を包含する。本発明の一実施態様は、Ｒ^３がピリジルオキシメチル置換基に対して、ピペリジン環上、シスの立体配置にある化合物を包含する。本発明の一実施態様は、Ｒ^３がピペリジン環上、Ｒの立体配置にある化合物を包含する。本発明の一実施態様は、ピペリジン環の６位の置換基が、Ｒの立体配置にある化合物を包含する。本発明の一実施態様は、ピリジルオキシメチル基がピペリジン環上、Ｒの立体配置にある化合物を包含する。本発明の一実施態様は、ピペリジン環の３位の置換基が、Ｒの立体配置にある化合物を包含する。

本発明の一実施態様は、Ｒ^４が水素又はＣ_１−６アルキルである化合物を包含する。本発明の一実施態様は、Ｒ^４が水素又はメチルである化合物を包含する。本発明の一実施態様は、Ｒ^４が水素である化合物を包含する。本発明の一実施態様は、Ｒ^５が水素又はＣ_１−６アルキルである化合物を包含する。本発明の一実施態様は、Ｒ^５が水素又はメチルである化合物を包含する。本発明の一実施態様は、Ｒ^５が水素である化合物を包含する。

本発明の具体的な実施態様は、本明細書の実施例に示した対象化合物からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。

本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るものであり、従って、「立体異性体」、例えば、ラセミ体とラセミ混合物、エナンチオマー混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーなどとして生じ得る。さらなる不斉中心は、分子上の種々の置換基の性質に依存して存在し得る。それぞれのかかる不斉中心は、独立して２つの光学異性体を生じるが、混合物中の可能な光学異性体及びジアステレオマーのすべてが、また純粋な化合物又は部分的に精製した化合物としても、本発明の範囲内に含まれる。本発明はこれら化合物のかかる異性体のすべてを包含するものとする。キラル炭素への結合が、本発明の式において直線で示されている場合には、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）の両方の立体配置、従って、両方のエナンチオマーとその混合物が、当該式中に包含されると理解される。例えば、式（Ｉ）は特定の立体化学をもたないクラスの化合物の構造を示す。本発明の化合物が１つのキラル中心を含むとき、「立体異性体」という用語はエナンチオマー及びエナンチオマーの混合物の両方、例えば、ラセミ混合物と呼ぶ特定の５０：５０混合物を包含する。

これらジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、当該分野で知られるように、本明細書に開示の方法の適切な改変により達成し得る。それらの絶対的立体化学は、必要に応じて、既知絶対立体配置の不斉中心を含む試薬で誘導化された結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶解析により決定し得る。該化合物のラセミ混合物は、必要に応じて分離して、個々のエナンチオマーとして単離してもよい。その分離は、当該技術分野で周知の方法により、例えば、化合物のラセミ混合物を、エナンチオマーとして純粋な化合物にカップリング結合してジアステレオマー混合物を形成し、次いで、個々のジアステレオマーを標準的な方法、例えば、分別結晶法又はクロマトグラフィーにより分離することにより実施することができる。当該カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマーとして純粋な酸又は塩基を用いて、塩を形成することからなる。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加したキラル残基を切断することにより、純粋なエナンチオマーに変換し得る。該化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィーにより直接分離してもよい；該方法は当該技術分野で周知である。あるいは、化合物のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質又は既知の立体配置の試薬を用いて当該技術分野で周知方法による立体選択的合成により、入手してもよい。

当業者も認めるように、本明細書にて使用する場合のハロゲン又はハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを包含するものとする。同様に、Ｃ_１−６アルキルにおけるＣ_１−６とは、直鎖又は分枝配列において、１、２、３、４、５、又は６個の炭素を有する基を同定するためのものと定義し、例えば、Ｃ_１−８アルキルは具体的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルを含む。置換基により独立して置換されていると明示されている基には、独立して、複数のかかる置換基が置換していてもよい。本明細書にて使用する場合の「ヘテロ環」という用語は、飽和及び不飽和両方のヘテロ環状部分を含み、その場合の不飽和へテロ環状部分（すなわち、「ヘテロアリール」）とは、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゼピン、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びそのＮ−オキシドであり、また飽和へテロ環状部分とは、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、及びテトラヒドロチエニル、及びそのＮ−オキシドである。

用語「薬学的に許容される塩」とは、無機若しくは有機塩基及び無機若しくは有機酸を含む薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを包含する。特定の実施態様では、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。固体形状の塩は１種を超える結晶構造で存在可能であり、また水和物の形状であってもよい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを包含する。

本発明化合物が塩基性である場合、塩は無機及び有機の酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製し得る。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などである。特定の実施態様では、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及び酒石酸を包含する。本明細書にて使用する場合、式（Ｉ）で示される化合物に言及している場合は、薬学的に許容される塩をも含むものであることが理解されよう。

本発明の事例となるものは、本明細書及び実施例に開示した化合物の使用である。本発明の範囲内の具体的化合物は、以下の実施例に開示した化合物からなる群より選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩及びその個々のエナンチオマー又はジアステレオマーである。

当該対象化合物は、オレキシン受容体活性に拮抗する方法であって、かかる阻害を必要とする哺乳動物などの患者に、有効量の当該化合物を投与することからなる方法において有用である。本発明はオレキシン受容体活性のアンタゴニストとして本明細書に開示した化合物の使用を目的とするものである。霊長類、取分けヒトの他に、多様な他の哺乳動物を本発明の方法に従って処置することができる。本発明は医薬としての使用のために、本発明化合物又はその薬学的に許容される塩に関するものである。さらに、本発明は、オレキシン受容体活性に拮抗するための、又はヒト及び動物における本明細書記載の障害及び疾患を治療するための医薬の製造のために、本発明化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することを目的とするものである。

本発明方法にて処置される対象は、一般に、哺乳動物、例えば、ヒト、その雄性又は雌性である。用語「治療有効量」とは、研究者、獣医、医師、又はその他の臨床家が求めている組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き出し得る対象化合物の量を意味する。認識されることは、当業者が、本発明化合物の有効量で、現在障害をもつ患者を処置することにより、又は障害をもつ患者を予防的に処置することにより、神経学的及び精神的障害に影響を与え得ることである。本明細書にて使用する場合、用語「治療」及び「治療する」とは、本明細書に記載した神経学的及び精神的障害の進行を遅速、中断、休止、制御、又は停止させ得るすべての過程をいうが、必ずしもすべての障害の症候を完全に除去することを意味するものではない；同様に上記の症状の予防的治療、特にかかる疾患に罹患し易い患者における予防的治療をもいう。化合物「の投与」及び化合物「を投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、それの必要な個体に提供することを意味すると理解すべきである。

本明細書にて使用する場合、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含有してなる生成物、並びに特定量の特定成分の組み合わせから直接又は間接的に生ずる生成物を包含するものとする。医薬組成物に関係するかかる用語は、有効成分、及び担体を形成する不活性成分を含有してなる生成物、並びに当該成分のいずれか２種以上の組合わせ、錯体形成又は凝集から、又は１種以上の成分の解離から、又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から直接又は間接的に生ずる生成物を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物と薬学的に許容される担体を混合することにより調製した組成物を包含する。「薬学的に許容される」という意味は、担体、希釈剤、又は賦形剤が当該製剤の他の成分と共存可能であり、その受容者に有害であってはならないということを意味する。

オレキシン受容体ＯＸ１Ｒ及び／又はＯＸ２Ｒアンタゴニストとしての、本発明による化合物の用途は、「ＦＬＩＰＲ Ｃａ^２＋フラックスアッセイ」（Ｏｋｕｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２８０：９７６−９８１，２００１）を含め、当該技術分野で周知の方法により、過度な実験を行うことなく、容易に判定し得る。代表的な実験において、本発明化合物のＯＸ１及びＯＸ２受容体アンタゴニスト活性は、以下の実験方法に従って決定した。細胞内のカルシウム測定のために、ラットのオレキシン−１受容体又はヒトのオレキシン−２受容体を発現するチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、イスコーブ修飾ＤＭＥＭ（２ｍＭ−Ｌ−グルタミン、０．５ｇ／ｍｌのＧ４１８，１％ヒポキサンチン−チミジンサプリメント、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００ｕｇ／ｍｌストレプトマイシン及び１０％熱不活化子ウシ血清（ＦＣＳ）含有）中で増殖する。該細胞は、ポリ−Ｄ−リジンで被覆したベクトン−ディッキンソン黒色３８４穴透明底無菌プレートに、２０，０００細胞／ウエルあて、播種する。試薬類はすべてＧＩＢＣＯ−インビトロゲン・コープから入手した。播種したプレートは５％ＣＯ_２下、一晩中３７℃でインキュベートする。アゴニストとしてＡｌａ−６，１２ヒト・オレキシン−Ａを１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中、１ｍＭ保存溶液として調製し、アッセイバッファー（ＨＢＳＳ；２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ及び２．５ｍＭプロベネシド含有；ｐＨ７．４）に希釈し、最終濃度７０ｐＭでアッセイに使用する。試験化合物はＤＭＳＯ中の１０ｍＭ保存溶液として調製し、３８４穴プレート中、先にＤＭＳＯで、次いでアッセイバッファーで希釈する。アッセイの当日、細胞を１００ｕｌのアッセイバッファーで３回洗浄し、次いで、１ｕＭフルオ−４ＡＭエステル、０．０２％プルロン酸及び１％ＢＳＡを含有する６０ｕｌのアッセイバッファー中、６０分間（３７℃、５％ＣＯ_２）インキュベートする。次いで、色素負荷溶液を吸引除去し、細胞を１００ｕｌのアッセイバッファーにより３回洗浄する。その同じバッファー３０ｕｌを各ウエルに残す。蛍光画像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モレキュラー・ディバイス）内で、２５ｕｌ容量の試験化合物をプレートに加え、５分間インキュベートした後、最後に、アゴニスト２５ｕｌを加える。各ウエルについて、１秒の間隔で５分間、蛍光を測定し、各蛍光ピークの高さを、アンタゴニストの代わりに７０ｐＭ−Ａｌａ−６，１２オレキシン−Ａとバッファーにより誘発される蛍光ピークの高さと比較する。各アンタゴニストについて、ＩＣ５０値（アゴニストの応答を５０％阻害するために必要とされる当該化合物の濃度）を決定する。あるいは、文献（Ｂｅｒｇｍａｎ ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，１４２５−１４３０）記載のラジオリガンド結合アッセイにより、化合物の効力を評価してもよい；この方法では、阻害定数（Ｋ_ｉ）をＯＸ１又はＯＸ２のいずれかを発現するＣＨＯ細胞から調製した膜で定量する。本発明にて使用し得る化合物の内在オレキシン受容体アンタゴニスト活性は、これらのアッセイ法により決定し得る。

特に、以下の例の化合物は、上記のアッセイ法において、ラットのオレキシン−１受容体及び／又はヒトのオレキシン−２受容体に拮抗する活性を示し、そのＩＣ_５０は一般に約５０μＭ未満であった。本発明内の化合物の多くは、上記のアッセイ法において、ラットのオレキシン−１受容体及び／又はヒトのオレキシン−２受容体に拮抗する活性を示し、そのＩＣ_５０は一般に約１００ｎＭ未満であった。また本発明の化合物は、放射性リガンド結合アッセイににおいて活性を示し、オレキシン−１及び／又はオレキシン−２受容体に対して、一般に、Ｋ_ｉ＜１００ｎＭであった。さらなるデータは表２に提供する。このような結果は、オレキシン−１受容体及び／又はオレキシン−２受容体のアンタゴニストとして該化合物を使用した場合の固有の活性を示すものである。また、本発明は本発明の範囲内にオレキシン−１受容体及び／又はオレキシン−２受容体のアゴニストとしての活性を有する化合物を包含する。他のピペリジン化合物に関しても、本発明化合物は予想外の性質、例えば、効力の増強、経口生物利用能、代謝安定性、及び／又は選択性についての性質を示す。例えば、未置換ピペリジン環を有する化合物に対して、Ｒ^３がＣ_１−６アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルなどで置換されている本発明化合物は、オレキシン−１受容体及び／又はオレキシン−２受容体において、予想外に大きな効力を有する。

オレキシン受容体は生物学的機能の広い範囲に関与している。このことはヒト又は他の種における様々な疾患過程において、これらの受容体に対しての潜在的な役割のあることを示唆している。本発明の化合物は、以下の症状又は疾患の１つ以上を含む、オレキシン受容体と関連する様々な神経学的及び精神医学的障害のリスクを治療、予防、改善、制御、又は低減する上での用途を有する：睡眠病、睡眠障害（睡眠の質の向上、睡眠の質の改善、睡眠効率の上昇、睡眠維持の改良を含む）；被験者の睡眠時間を被験者の睡眠試行時間で割って計算した値の増大；睡眠開始の改善；睡眠潜時又は睡眠開始の短縮（熟睡に至るまでに要する時間）；熟睡に至る困難さの低下；睡眠継続性の増大；睡眠中覚醒回数の減少；睡眠中断続的目覚めの減少；夜間覚醒の減少；最初の睡眠開始後の目覚めに費やされる時間の短縮；睡眠総量の増大；睡眠断片化の減少；レム（ＲＥＭ）睡眠期間の時間調整、頻度又は継続期間の変更；徐波（すなわち、第３又は４期）睡眠期間の時間調整、頻度又は継続期間の変更；第２期睡眠の量と百分比の上昇；徐波の促進；睡眠中、ＥＥＧ−デルタ活性の上昇；夜間覚醒、取分け早朝目覚めの減少；日中のはっきりした目覚めの増加；日中の眠気の減少；過剰な日中の眠気の治療又は減少；睡眠の深さについての満足度の増加；睡眠維持の上昇；特発性不眠症；睡眠障害；不眠症、過眠症、特発性過眠症、反復性過眠症、内在性過眠症、ナルコレプシー(発作性睡眠)、中断した睡眠、睡眠時無呼吸、覚醒状態、夜間ミオクローヌス、レム睡眠中断、時差ぼけ、交替勤務睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、うつ症状と関連する不眠症、情動的／気分障害、アルツハイマー病、又は認識機能障害、並びに夢中遊行、及び遺尿症、及び加齢に伴う睡眠障害；アルツハイマー日没現象；概日律動性と関連する症状、並びに時間帯通過旅行と関連する精神的肉体的障害及び交替制勤務交替スケジュールと関連する精神的肉体的障害、副作用としてレム睡眠の低下を惹き起こす薬物による症状；線維筋痛；非回復促進睡眠及び筋肉痛により、又は睡眠時呼吸障害と関連する睡眠時無呼吸症により表される症候群；睡眠の質低下から生じる症状；学習増強；記憶増大；記憶持続の増強；過剰食事摂取と関連する摂食障害及びそれと関連する合併症、強迫的摂食障害、肥満（遺伝的又は環境的原因による）、過食及び多食症を含む肥満関連障害、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度とインスリン耐性の上昇、異常脂肪血症、脂質異常症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、及び大腸癌、骨粗しょう症、閉塞性無呼吸症、胆石症、胆石、心臓疾患、異常心動悸と不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多のう胞卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレイダー−ウイリー症候群、フローリッヒ症候群、ＧＨ−欠損対象、正常変異体低身長、ターナー症候群、及び代謝活性低下を示す他の病的症状、又は総無脂肪質量の百分比としての休止時エネルギー消費量の低下、例えば、急性リンパ芽球性白血病の小児、メタボリックシンドローム、症候群Ｘとしても既知、インスリン耐性症候群、生殖ホルモン異常症、性的及び生殖的機能不全、例えば、受精率低下、不妊症、男性の性機能低下症、及び女性の男性型多毛症、母性肥満と関連する胎児欠陥、胃腸管運動障害、例えば、肥満関連胃食道逆流、呼吸器障害、例えば、肥満−呼吸低下症候群（ピックウイッキアン症候群）、息切れ、心血管系障害、炎症、例えば、全身性血管系炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰部疼痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、麻酔リスク増大、肥満の二次的結果のリスク低下、例えば、左心室肥大のリスク低下；脳において異常振動活性が存在する疾患又は障害、例えば、うつ病、偏頭痛、神経障害性疼痛、パーキンソン病、精神病、及び統合失調症、並びに活性の異常なカップリングが、特に視床を介して存在する疾患又は障害；認知機能増強；記憶増強；記憶保持の増大；免疫応答の増大；免疫機能の増大；ほてり；寝汗；寿命延長；統合失調症；心拍及び心臓血管系の他の障害などの神経系による興奮／弛緩リズムにより制御される筋肉関連障害；血管拡張又は血管拘束及び血圧などの細胞の増殖に関連する症状；癌；心不整脈；高血圧；うっ血性心不全；生殖器／泌尿系の症状；性機能及び受精能の障害；腎機能の適性；麻酔薬に対する応答性；気分障害、例えば、うつ病又はより具体的には抑うつ性障害、例えば、単一エピソード若しくは再発性主抑うつ性障害及び気分変調性障害、又は二極障害、例えば、二極Ｉ障害、二極ＩＩ障害及び循環気質障害、一般医学的症状による気分障害、及び薬物誘発気分障害；不安障害、例えば、急性ストレス障害、広場恐怖症、一般化した不安障害、強迫性心因性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、対人恐怖症、特異的恐怖症、薬物誘発不安障害、及び一般医学的症状による不安；急性神経学的及び精神医学的障害、例えば、心臓バイパス手術及び移植手術後の脳欠乏、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩前後の低酸素症、心拍停止、低血糖神経損傷；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼球傷害；網膜症；認識障害；特発性及び薬物誘発性パーキンソン病；筋攣縮及び筋痙性と関連する障害、例えば、振戦、癲癇、痙攣；認識障害、例えば、痴呆（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管疾患、又は脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、分娩前後の低酸素症、他の一般的な医学症状又は薬物乱用と関連）；せん妄、健忘症、又は年齢関連認識低下；統合失調症又は精神病、例えば、統合失調症（偏執病、分裂症、緊張症、又は退行変化）、分裂症型障害、分裂感情性障害、妄想障害、短期精神障害、共通精神障害、一般的医学的症状による精神障害、及び薬物誘発精神障害；薬物関連障害及び耽溺性行動（薬物誘発せん妄、持続性痴呆、持続性健忘障害、精神障害、又は不安障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、麻薬、フェニサイクリジン、鎮静剤、睡眠薬、又は抗不安薬を含む物質に対する耐容性、耽溺性摂食、依存性、又は使用中止を含む）；行動障害、例えば、無動症及び無動性硬直症候群（パーキンソン病、薬物誘発パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン症候群−ＡＬＳ痴呆複合及び基底神経節石灰化を含む）、慢性疲労症候群、疲労、例えば、パーキンソン病疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害、若しくは概日リズム障害を原因とする疲労、医療誘発パーキンソン症候群（神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群、神経弛緩薬悪性症候群、神経弛緩薬誘発急性筋緊張異常、神経弛緩薬誘発急性静座不能症、神経弛緩薬誘発晩発性運動障害、及び医療誘発姿勢振戦など）、ジルドラツーレット症候群、癲癇、及び運動障害［振戦（例えば、静止時振戦、本態性振戦、姿勢振戦、及び企図振戦）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球増加症、症候性舞踏病、薬物誘発舞踏病、及び片側バリズム）、ミオクローヌス（一般化ミオクローヌス及び巣状ミオクローヌスを含む）、チック症（単純痙攣、複雑痙攣、及び症候性痙攣）、むずむず脚症候群及び筋緊張異常（一般的筋緊張異常、例えば、特発性筋緊張異常、薬物誘発筋緊張異常、症候性筋緊張異常、及び発作性筋緊張異常、及び限局性筋緊張異常、例えば、眼瞼痙攣、口下顎失調症、痙攣性筋緊張異常、痙攣性斜頚、軸性失調症、筋緊張異常書痙、及び片麻痺失調症を含む）；注意欠乏／機能高進障害（ＡＤＨＤ）；行為障害；偏頭痛（偏頭痛性頭痛を含む）；尿失禁；薬物耐性、薬物中止（麻薬、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などを含む）；精神病；統合失調症；不安症（一般化不安障害、パニック障害、及び強迫性障害を含む）；気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）；三叉神経痛；聴覚喪失；耳鳴；眼損傷などの神経傷害；網膜症；眼黄斑変性；嘔吐；脳浮腫；疼痛、例えば、急性及び慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、骨関節痛（骨関節炎）、反復行動痛、歯痛、癌疼痛、筋膜痛（筋肉損傷、線維筋肉痛）、手術時疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、偏頭痛、及び偏頭痛性頭痛。

従って、特定の実施態様において、本発明は以下の方法を提供する：睡眠の質向上の方法；睡眠維持を増強する方法；レム睡眠の増大方法；第２期睡眠の増大方法；睡眠パターンの断片化を低下させる方法；不眠症の治療方法；認識の向上方法；記憶維持増大方法；肥満の治療又は制御方法；うつ病の治療又は制御方法；癲癇のない場合も含め、癲癇のリスクを処置、制御、改善、又は低下させる方法；神経障害性疼痛を含む疼痛の治療又は制御方法；パーキンソン病の治療又は制御方法；精神病の治療又は制御方法；又は統合失調症のリスクを処置、制御、改善、又は低下させる方法；これらの方法は、それを必要とする哺乳動物患者において、本発明化合物の治療有効量を当該患者に投与することからなる。

当該対象化合物は、さらに、本明細書に言及した疾患、障害、及び症状のリスクを予防、治療、制御、改善、又は低下する方法において有用である。本発明組成物における有効成分の投与量は多様であり得るが、有効成分の量は、適切な投与形態が得られるような量であることが必要である。当該有効成分は、最適の医薬的効力を提供する投与量で、かかる治療を必要とする患者（動物及びヒト）に投与するとよい。選択される投与量は、所望の治療効果、投与経路、及び治療期間に左右される。その用量は、疾患の性質と重篤度、患者の体重、患者がそのときに従っている具体的な食事、現行の投薬治療、及びその他の当業者が認識するファクターによって、患者ごとに変る。一般に、オレキシン受容体の有効な拮抗作用を得るために、体重１ｋｇあたり、１日に、０．０００１ないし１０ｍｇの投与レべルで、例えば、ヒト、その高齢者などの患者に投与する。投与量の範囲は、一般に、患者一人に、１日あたり約０．５ｍｇないし１．０ｇであり、これを一回又は複数回で投与し得る。一実施態様において、投与量範囲は、患者一人に、１日あたり約０．５ｍｇないし５００ｍｇであり；別の実施態様においては、患者一人に、１日あたり約０．５ｍｇないし２００ｍｇであり；さらに別の実施態様においては、患者一人に、１日あたり約５ｍｇないし５０ｍｇである。本発明の医薬組成物は、有効成分として約０．５ｍｇないし５００ｍｇを含有してなるか、又は有効成分として約１ｍｇないし２５０ｍｇを含有してなるような固形の投与製剤で提供し得る。該医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、又は２５０ｍｇの有効成分を含有してなる固形の投与製剤で提供し得る。経口投与の場合、該組成物は、治療すべき患者に、症状に応じて投与量を調整するために、１．０ないし１０００ミリグラムの有効成分、例えば、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、及び１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形状で、提供し得る。当該化合物は、１日１回又は２回など、１日に１回ないし４回の投与計画で投与し得る。

本発明の化合物は、１種以上の他の薬物と組合わせて使用し、本発明化合物又は当該他の薬物が用途を有し得る疾患又は症状のリスクを治療、予防、制御、改善、又は低下し得る；その場合、これら化合物の組合わせは、いずれかの薬物単独よりもより安全であるか、又はより有効である。かかる他の薬物は、そのものが一般に使用される経路及び量で、本発明の化合物と同時に、又は連続して投与し得る。本発明の化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合は、かかる他の薬物と本発明化合物を含有する単位投与形状の医薬組成物が企図される。しかし、併用療法は、本発明化合物と１種以上の他の薬物とを異なって重複するスケジュールで投与する治療法をも包含する。１種以上の他の有効成分と組合わせて使用する場合、本発明化合物及び他の有効成分は、それぞれを単独使用する場合よりも低用量で使用し得ることも期待される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物に加えて、１種以上の他の有効成分を含む組成物を包含する。上記の組合わせは、本発明化合物と１種の他の活性化合物とのみならず、２種以上の他の活性化合物との組み合わせをも包含する。

同様に、本発明化合物は、本発明化合物が有用である疾患又は症状のリスクを予防、治療、制御、改善、又は低下する際に使用する他の薬物と組合わせて使用し得る。かかる他の薬物は、そのものが一般に使用される経路及び量で、本発明の化合物と同時に、又は連続して投与し得る。本発明の化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合は、本発明化合物に加えて、かかる他の薬物を含有する医薬組成物が企図される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物に加えて、１種以上の他の有効成分をも含有する組成物を包含する。

本発明化合物の第二の有効成分に対する化合物重量比は、各成分の有効用量により変化し得るし、また左右される。一般的には、それぞれの有効用量を用いる。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組合わせる場合、本発明化合物の他の薬剤に対する重量比は、一般に、約１０００：１ないし約１：１０００の範囲、例えば、約２００：１ないし約１：２００の範囲である。本発明化合物と他の有効成分との組合わせは、一般に上記の範囲内であるが、各事例においては、各有効成分の有効用量を使用すべきである。かかる組合わせにおいて、本発明化合物及び他の活性薬剤は、別個に、又は結合して投与し得る。さらに、一要素の投与は、他の薬剤に先立って、同時に、又は引続いて行い得る。

本発明化合物は、睡眠の質を上昇し、及び睡眠不調及び睡眠障害を予防及び治療するために有用である当該技術分野で既知の他の化合物と組合わせて投与し得る：当該他の化合物は、例えば、鎮静剤、催眠剤、抗不安薬、抗精神薬、不安阻止剤、抗ヒスタミン剤、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニスト、及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、ヒスタミンＨ３逆アゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト、及びアンタゴニスト、メラトニン作動性薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニスト、及びアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャンネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジンなど；例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンズオクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラール ベタイン、クロラール水和物、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、コナゼパム、サイプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロルアルフェンゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロリノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、ガボキサゾール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、メチプリロン、ミダフルール、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、リクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロメイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム、及びその塩、及びその組合わせなどであるか、又は本発明化合物は、光療法若しくは電気刺激などの理学的方法の使用と組合わせて投与してもよい。

別の実施態様において、当該対象化合物は、当該技術分野で既知の他の化合物と組合わせて使用し、その場合、別個に投与するか、又は同じ医薬組成物として投与する；当該他の化合物としては、限定されるものではないが、インスリン増感剤、（ｉ）ＰＰＡＲγアンタゴニスト、例えば、グリタゾン類（例：シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ツラリク；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、及びＬＹ−３００５１２など）；（ｉｉｉ）ビグアニド類、例えば、メトホルミン及びフェンホルミン；（ｂ）インスリン又はインスリン模倣体、例えば、ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レント及びウルトラレント）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ_２）；（ｃ）スルホニルウレア類、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；及びトルブタミド；（ｄ）α−グルコシダーゼインヒビター、例えば、アカルボーズ、アジポシン；カミグリボーズ；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボーズ；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；及びＭＯＲ１４など；（ｅ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、及びその他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／キレート化剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；コレスチド（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ；登録商標）；ロコレスト（ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ；登録商標）など；（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩；（ｉｉｉ）増殖因子−活性化因子受容体αアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、及びベンザフィブレート）、（ｉｖ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、スタノールエステル類、ベータ−シトステロール、ステロールグリコシド、例えば、チケシド；及びアゼチジノン類、例えば、エゼチミベなど；及び（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））インヒビター、例えば、アバシミベ、及びメリナミド、（ｖ）抗酸化剤、例えば、プロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥ、及び（ｖｉｉ）サイロミメティック（甲状腺模倣体）；（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、及びゲムフィブロジル；及び他のフィブリン酸誘導体、例えば、アトロミド（Ａｔｒｏｍｉｄ；登録商標）、ロピド（Ｌｏｐｉｄ；登録商標）、及びトリコール（Ｔｒｉｃｏｒ；登録商標）など、及び国際公開公報ＷＯ９７／３６５７９（グラクソ）に記載されたＰＰＡＲαアゴニスト；（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｈ）ＰＰＡＲα／δアゴニスト、例えば、ムラグリタザール、及び米国特許ＵＳ６，４１４，００２に開示された化合物；及び（ｉ）抗肥満薬、例えば、（１）成長ホルモン分泌促進薬、成長ホルモン分泌促進薬受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、及びＬ−１６３，２５５；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；（３）カンナビノイド受容体リガンド、例えば、カンナビノイドＣＢ_１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、例えば、リモナバント（サノフィ・シンセラボ）、ＡＭＴ−２５１、及びＳＲ−１４７７８及びＳＲ１４１７１６Ａ（サノフィ・シンセラボ）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル）；（４）抗肥満セロトニン作動薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、及びシブトラミン；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ；（６）膵リパーゼインビター、例えば、オルリスタット（キセニコール；Ｘｅｎｉｃａｌ；登録商標）、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、ティーサポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリル；（７）神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（８）神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、例えば、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、及びＪＣＦ−１０４；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えば、Ｔ−２２６２９６（武田）；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン受容体アンタゴニスト、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａ、及び本明細書記載の公開特許公報に開示されたもの；（１３）セロトニン再吸収インヒビター、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、及びセルトラリン；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えば、メラノタンＩＩ；（１５）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（カイロン）、ＭＥ−１０１４２、及びＭＥ−１０１４５（メラキュアー）、ＣＨＩＲ８６０３６（カイロン）；ＰＴ−１４１、及びＰＴ−１４（パラチン）；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えば、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、及びＳＲ１４６１３；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えば、ヒオペラミド、Ｎ−（４−ペンテニル）カルバミン酸３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（グリアテック）、及びＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバメート；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１インヒビター（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）インヒビター、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、及びシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）インヒビター；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送インヒビター、例えば、ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、及びノミフェンシン；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト；（３０）レプチン：組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、ホフマン・ラ・ロシュ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（アムジェン）を含む；（３１）レプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば、［Ｄ−Ｐｈｅ６，ｂｅｔａ−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、及び文献（Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２ Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５）に開示された化合物；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（グラクソ−スミスクライン）、ＳＲ１４６１３１（サノフィ・シンセラボ）、ブタビンディド、ＰＤ１７０，２９２、及びＰＤ１４９１６４（ファイザー）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アキソカイン（リジェネロン）；（３５）モノアミン再吸収インヒビター、例えば、シブトラミン；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２、又は３活性化因子、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（カロビオＢＭＳ）；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）インヒビター、例えば、セルレニン及びＣ７５；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロール・アシルトランスフェラーゼ１）インヒビター；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロール・アシルトランスフェラーゼ２）インヒビター；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）インヒビター；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル−エストロゲン、例えば、文献（ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１））に開示されたオレオイル−エストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）インヒビター、例えば、イソロイシン・チアゾリジド、バリン・ピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４；（４６）ジカルボキシレート輸送体インヒビター；（４７）グルコース輸送体インヒビター；（４８）ホスフェート輸送体インヒビター；（４９）メトホルミン（グルコファージ；Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ；登録商標）；及び（５０）トピラメート（トピマックス；Ｔｏｐｉｍａｘ；登録商標）；及び（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体、及びフラグメント、例えば、ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））；（５１）神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えば、ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ、及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば、膵臓ペプチド（ＰＰ）、及び他のＹ４アゴニスト、例えば、１２２９Ｕ９１；（５４）シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、例えば、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ、又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２、及びＧＷ４０６３８１、及び薬学的に許容されるその塩；（５５）神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（リベックス；Ｒｅｖｅｘ；登録商標）、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソ
ン；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１ベータ ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）インヒビター、例えば、ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３；（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレックス；（６４）クロフォレックス；（６５）クロミノレックス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニソレックス；（７３）フェンプロポレックス；（７４）フルドレックス；（７５）フルミノレックス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバムフェタミン；（７８）レバファセトペラン；（７９）メフェノレックス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルシュードエフェドリン；（８３）ペントレックス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレックス；（８７）フィトファルム５７；及び（８８）ゾニサミドを包含する。

別の実施態様において、当該対象化合物は、以下のものを含む抗うつ剤又は抗不安剤と組合わせて使用し得る：ノルエピネフリン再吸収インヒビター（三級アミン三環状化合物及び二級アミン三環状化合物を含む）、選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的インヒビター（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再吸収インヒビター（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ_１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、取分け、５−ＨＴ_１Ａ部分アゴニスト、及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト。具体的な薬剤は以下のとおりである：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、及びセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、及びイプサピロン、及び薬学的に許容されるその塩。

別の実施態様において、当該対象化合物は、以下のものと組合わせて使用し得る：抗アルツハイマー病薬；ベータ−セクレターゼインヒビター；ガンマ−セクレターゼインヒビター；成長ホルモン分泌促進剤；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター；ＮＳＡＩＤ：イブプロフェンなど；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質、例えば、ドキシサイクリン及びリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン；コリンエステラーゼインヒビター、例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、及びタクリン；成長ホルモン分泌促進剤、例えば、イブタモレン、メシル酸イブタモレン、及びカプロモレリン；ヒスタミンＨ_３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ ＩＶインヒビター；ＧＡＢＡ_Ａ逆アゴニスト；又はニューロンニコチンアゴニスト。

別の実施態様において、当該対象化合物は、以下のものと組合わせて使用し得る：鎮静剤、催眠剤、抗不安剤、抗精神薬、不安阻止剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト、及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニストなど；例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレセート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルール、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、リクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロメイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、及びその塩、及びその組合わせなど；又は当該対象化合物は、光療法又は電気刺激などの理学療法と結合して投与し得る。

別の実施態様において、当該対象化合物は、以下のものと組合わせて使用し得る：レボドーパ（カルビドーパ又はベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼインヒビターと共に、又はなしに）、抗コリン作動薬、例えば、ビペリデン（選択肢としてその塩酸塩又は乳酸塩）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩、ＣＯＭＴインヒビター、例えば、エンタカポン、ＭＯＡ−Ｂインヒビター、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、及びドーパミン受容体アゴニスト、例えば、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドーパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド、及びプラミペキソール。ドーパミンアゴニストは薬学的に許容される塩、例えば、臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドーパム、塩酸ナキサゴリド、及びメシル酸ペルゴリドの形状であってもよいことが認識されよう。リスリド及びプラミペキソールは共通して非塩の形状で使用される。

別の実施態様において、当該対象化合物は、以下のものと組合わせて使用し得る：アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドーパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドーパ、ベンセラジドとレボドーパ、カルビドーパとレボドーパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、ペラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベンザジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、又はトリフルオペラジン。

別の実施態様において、当該対象化合物は、以下のものと組合わせて使用し得る：フェノチアジン、チオキサンテン、へテロ環状ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン、及びインドロンクラスの神経弛緩薬。フェノチアジンの適切な例は、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、及びトリフルオペラジンである。チオキサンテンの適切な例は、クロルプロチキセン及びチオチキセンである。ジベンズアゼピンの例は、クロザピンである。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例は、ピモジドである。インドロンの例は、モリドロンである。その他の神経弛緩薬は、ロキサピン、スルピリド、及びリスペリドンを包含する。神経弛緩薬は、当該対象化合物と組合わせて使用する場合、薬学的に許容される塩の形状であるとよいことが理解されよう；例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、及び塩酸モリンドンである。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド、及びリスペリドンは、共通して非塩の形状で使用される。

別の実施態様において、当該対象化合物は、以下のものと組合わせて使用し得る：食欲抑制剤、例えば、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レボアンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェラモン、メタアンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、及びシブトラミン；選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）；ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えば、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス、及びシブトラミン；及び薬学的に許容されるその塩。

別の実施態様において、当該対象化合物は、以下のものと組合わせて使用し得る：オピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼインヒビター（例：５−リポキシゲナーゼのインヒビター）、シクロオキシゲナーゼインヒビター（例：シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター）、インターロイキンインヒビター（例：インターロイキン−１インヒビター）、ＮＭＡＤアンタゴニスト、酸化窒素のインヒビター若しくは酸化窒素合成のインヒビター、非ステロイド抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤；例えば、以下の化合物：アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、サンリンダック、テニダップなど。同様に、当該対象化合物は、疼痛軽減剤；増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコーン、水酸化アルミニウム、若しくはマグネシウム；充血除去剤、例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデキストロメトルファン；利尿剤；及び鎮静性若しくは非鎮静性抗ヒスタミン薬と共に投与し得る。

本発明化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射、若しくは注入、皮下注射、又は移植）により、又は吸入スプレー、鼻腔、膣内、直腸、舌下、又は局所の投与経路で投与可能であり、単独又は一緒のものとして、各投与経路に適する常套の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及び媒体を含む適当な投与量単位の剤形に製剤化し得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明化合物はヒトでの使用に有効である。

本発明化合物の投与用医薬組成物は、都合のよいように投与量単位の形状で提供可能であり、調剤技術分野で周知のいずれかの方法により調製し得る。すべての方法が、有効成分を、１種以上の副次成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、該医薬組成物は、有効成分を、液状担体又は微粉末化担体又はその両方と均一に、また緊密に会合させ、次いで、要すれば、その生成物を所望の剤形に製剤化することにより調製する。当該医薬組成物において、該活性な目的化合物は、疾患の経過又は症状に対し、所望の作用を生じるために十分な量で含有される。本明細書にて使用する場合、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含有してなる製品、並びに特定量の特定成分の組合わせから、直接又は間接的に生じる何らかの製品を包含するものとする。

経口使用を企図する医薬組成物は、医薬組成物の製造についての当該技術分野で既知の方法に従って調製可能であり、かかる組成物は、医薬として的確で口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される１種以上の試剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合した有効成分を含む。これら添加物は、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、コーンスターチ又はアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、又はアラビアゴム）、及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルク）などである。該錠剤は裸錠でもよいし、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させて、長時間にわたり作用を持続させるために、既知の方法により被覆してもよい。経口使用組成物は、ハードゼラチンカプセルとして提供可能あり、その場合、有効成分は不活性の固形希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリン）と混合する；あるいはソフトゼラチンカプセルとしても提供可能あり、その場合、有効成分は水又は油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油）と混合する。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する添加剤と混合した活性物質を含む。油性懸濁液は、適切な油に有効成分を懸濁することにより製剤化し得る。水中油型の懸濁液も使用し得る。水の添加により水性懸濁液を調製するために適する分散性粉末及び顆粒は、分散化剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤と混合した有効成分を提供する。本発明化合物の医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形状であってもよい。また、本発明化合物は、直腸投与用の坐剤の形状で投与してもよい。局所使用の場合は、本発明化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液などを使用し得る。また、本発明化合物は、吸入投与用に製剤化してもよい。また、本発明化合物は当該技術分野で既知の方法により経皮パッチとして投与してもよい。

本発明化合物を調製するための幾つかの方法を、以下の反応工程図と実施例にて説明する。出発原料は、当該技術分野で既知の方法に従うか、又は本明細書に説明したように作製する。本明細書では以下の略号を使用する；Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：アリール；Ｐｈ：フェニル；Ｂｎ：ベンジル；Ａｃ：アセチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＭＴＢＥ：メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＳＯＣｌ_２：塩化チオニル；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ｒｔ：室温；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；Ｔ３Ｐ：１−プロピルホスホン酸無水物。本発明化合物は様々な様式で調製することができる。

一部の事例において、最終生成物はさらに、例えば、置換基の操作により修飾してもよい。これらの操作は、限定されるものではないが、一般に当業者既知の、還元、酸化、アルキル化、アシル化、及び加水分解反応などである。一部の事例において、上記の反応工程図及び実施例を実施する順序は、反応を容易にするために、又は不所望の反応産物を回避するために、変更してもよい。以下の実施例は本発明をより完全に理解し得るように提供するものである。これらの例は説明のみのものであり、如何なる方法でも本発明を制限するものと見做すべきではない。
実施例Ａ

６−メチルニコチン酸メチルエステル（Ａ−２）
ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中の６−メチルニコチン酸（２０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌガスにより、溶媒が飽和状態となるまで処理した。反応に蓋をし、室温で１．５時間攪拌した。この混合物を再度ＨＣｌガスで溶媒が飽和状態となるまで処理し、蓋をして２２℃で一晩攪拌した。この溶液を濃縮してＡ−２を得た。Ａ−２のデータ：ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：１５２．７５。

６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（Ａ−３）
ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中のＡ−２（２３ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の溶液を、５モル％酸化白金（１．７２８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）と酢酸（８．７１ｍｌ、１５２ｍｍｏｌ）で処理した。パール瓶を減圧とし、Ｈ_２（ｇ）を３回充填し、Ｈ_２（ｇ）気流下（４５ｐｓｉ、４回再充填）に２２℃で３時間、攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗った。濾液を濃縮し、〜３．５：１のシス：トランス ジアステレオマー比をもつ生成物を得た。この物質を３００ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、ナトリウムメトキシド（３２．９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に加熱し、この温度で４日間攪拌した。混合物を２２℃まで冷やし、ｃｏｎｃ．ＨＣｌでｐＨ７に中和し、セライトで濾過して、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに懸濁し、再度濾過した。得られる濾液を濃縮してＡ−３（〜３：１ トランス：シス）を得た。Ａ−３のデータ：ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：１５８．９。

６−メチル−３−ピペリジンメタノール（Ａ−４）
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の当該アミン塩酸塩（〜３：１ トランス：シス；５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を水素化リチウムアルミニウム（３．３７ｍｌ、７．７５ｍｍｏｌ）により２２℃でゆっくり処理した。この溶液を０℃まで加温して２０分間攪拌し、次いで、０．２９４ｍＬの水、０．２９４ｍｌの１５％ＮａＯＨ、及び０．８８２ｍＬの水で連続して滴下処理した。この混合物に硫酸ナトリウムを加えた。２２℃で２０分間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮してＡ−４を無色油として得た。Ａ−４のデータ：ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：１３０．２。

（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ−５）
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の当該アミンＡ−４（３５０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液をＴＥＡ（０．７５５ｍｌ、５．４２ｍｍｏｌ）とＣＢＺ−Ｃｌ（０．３８７ｍｌ、２．７１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２２℃で処理し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上、勾配溶出（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ラセミ体（〜３：１ トランス：シス）３７７ｍｇを得た。該トランス体は、５ｃｍのＣＤキラルカラム上、無勾配溶出（９３：７ ヘキサン：ＥｔＯＨ；７５ｍＬ／分；１回の注入）により、２１５ｎｍで検出し、シス−ジアステレオマーからそのエナンチオマーに分離して、１２０ｍｇのＡ−５、ピーク１（無色油、１００％ｅｅ）及び１１４ｍｇのピーク２（無色油、３０％シス体により汚染、９０％ｅｅ）を得た。Ａ−５のデータ：ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２６４。同様に、シス−ジアステレオマーはそのエナンチオマーに分離可能であり、以下の手法を利用して、（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）化合物とすることができる。

（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ａ−６）
ＤＣＭ（３ｍｌ）中、最初の溶出異性体Ａ−５（１２０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン（５６．７ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、及び樹脂結合−トリフェニルホスフィン（０．２５４ｍｌ、０．５４７ｍｍｏｌ）の溶液を、アザジカルボン酸ジイソプロピルエステル（０．１０６ｍｌ、０．５４７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を一晩攪拌し、濾過、濾液を濃縮した。粗生成物を逆相上の勾配溶出（５〜９５％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）により精製して、純粋なフラクションを得た；これを濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水で洗った。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮し、Ａ−６を無色フィルムとして得た。Ａ−６のデータ：ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２６４。

５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン（Ａ−７）
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の該カルバメートＡ−６（１０７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液を１０モル％水酸化パラジウム／炭素（２０．９６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを減圧とし、Ｈ_２（ｇ）を３回充填し、Ｈ_２（ｇ）気流下（１気圧）に２２℃で４０分間攪拌した。この混合物をシリンジフィルターで濾過した。濾液を濃縮して、Ａ−７を無色フィルムとして得た。Ａ−７のデータ：ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２２５。

２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−メチル安息香酸（Ａ−８）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−ヨード−５−メチル安息香酸（４．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１，２，３−トリアゾール（２．１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９．９５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１４５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で１０分間加熱した。反応液を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗った。水層を１Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をＳｉＯ_２上の勾配溶出（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２；０．１％ＡｃＯＨ含有）により精製すると、最初に２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−メチル安息香酸（Ａ−８）が溶出し、次いで、所望でない位置異性体、１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−メチル安息香酸が溶出した。Ａ−８のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ１２．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．７２−７．４５（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

５−フルオロ−２−（｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−イル｝メトキシ）ピリジン（Ａ−９）
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＡ−７（６７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液を酸Ａ−８（６０．７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６８．７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５４．９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１６７ｍｌ、１．１９５ｍｍｏｌ）で処理した。２２℃で一晩攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３回水洗した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上、勾配溶出（０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、不純な物質を得た。この物質を逆相上の勾配溶出（５〜９５％ＭｅＣＮ／水；０．１％ＴＦＡ含有）により精製して、純フラクションを得た；これを濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水で洗った。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮して、Ａ−９を白色固体として得た。Ａ−９のデータ：ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：実測値４１０．１９９３．要求値４１０．１９８７。
実施例Ｂ

５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−ヨード−５−メチルベンゾイル）−６−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン（Ｂ−２）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中のＡ−７（３２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（５０６ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｃ−１（４４７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ；Ａ−８をＣＨ_２Ｃｌ_２中でＳＯＣｌ_２と触媒ＤＭＦとで処理することにより生成させる）を加えた。室温に戻し、２時間攪拌した後、反応液をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３水に分配した。層分離し、水層を再度ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、併合した有機層を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上、勾配溶出（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｂ−２（５３０ｍｇ）を白色固体として得た。Ｂ−２のデータ：ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６９．１。

２−｛２−［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−メチルフェニル｝ピラジン（Ｂ−３）
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＢ−２（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−トリブチルスタンニルピラジン（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で一晩攪拌した後、反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水に分配した。層分離し、有機層を水と飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上、勾配溶出（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、さらにシリカゲル上の２回目のクロマトグラフィー（０〜１００％ ８０：１０：１０ ＣＨＣｌ_３：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）により精製して、２０ｍｇのＢ−３を無色ガムとして得た。Ｂ−３のデータ：ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：実測値４２１．２０１１，要求値４２１．２０３４。
実施例Ｃ

［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］メタノール（Ｃ−１）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＡ−５（２．７５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／炭素（〜７００ｍｇ）を加え、フラスコを減圧として、その空気をＨ_２と置き換えた。Ｈ_２風船のもとで一晩攪拌した後、反応液をセライトで濾過し、濃縮してＣ−１（１．２９ｇ；９６％）を白色固体として得た。Ｃ−１のデータ：ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：１３０．２。

｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−イル｝メタノール（Ｃ−３）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍｌ）中のＣ−１（６７５ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（２．９ｍｌ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｃ−２（２．１７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ；Ｂ−１と同様の方法で、２−ヨード安息香酸から出発して合成した）を加えた。室温に戻し、一晩攪拌した後、反応液をＣＨ_２Ｃｌ_２と水に分配した。層分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水と水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮して、ビスアシル化物質である小麦色の固体２．４６ｇを得た。エステルを選択的に加水分解するために、この物質を１５０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶かし、この溶液に５０ｍＬの１Ｍ−ＬｉＯＨを加えた。室温で一晩攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ−ＮａＯＨに分配した。層分離し、有機層を０．５Ｍ−ＮａＯＨと飽和食塩水で２回洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上、勾配溶出（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、８９０ｍｇのＣ−３を白色固体として得た。Ｃ−３のデータ：ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３０１．２。

２−メチル−６−（｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−３−イル｝メトキシ）ピリジン（Ｃ−４）
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＣ−３（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ；６０％懸濁液／油）を加え、次いで２−フルオロ−６−メチルピリジン（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、追加量のＮａＨと２−フルオロ−６−メチルピリジンを加え、さらに８時間攪拌を続け、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水で反応停止させた。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水に分配した。層分離し、有機層を水と飽和食塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上、勾配溶出（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、７０ｍｇのＣ−４を白色固体として得た。Ｃ−４のデータ：ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：実測値３９２．２０５９，要求値３９２．２０８１。
実施例Ｄ

（３−オキソブチル）マロン酸ジメチル（Ｄ−１）
滴下漏斗、窒素送入口、及び熱電対を装着した視覚的に清浄な乾燥１００Ｌ丸底フラスコに、アセトニトリルと炭酸カリウムを加えた。マロン酸ジメチルを加え、得られる混合物を１７℃に冷却した（氷／水浴）。内部温度が２６℃を超えないようにしながら、メチルビニルケトンを３時間かけて添加した。１８時間後、ＨＰＬＣは完全な変換を示した。この混合物を、６０ＬのＭＴＢＥと２０Ｌの水を容れた１００Ｌの抽出器に移した。層分離し、水層を２０ＬのＭＴＢＥでさらに抽出した。併合した有機層を２０Ｌの水で洗い、その懸濁液を５時間静置した。次いで、有機層をソルカフロックで濾過し、バッチ濃縮し、２０ＬのＭＴＢＥで洗い、１５．１ｋｇのＤ−１を得た（^１Ｈ−ＮＭＲで８０ｗｔ％；８０％収率）。Ｄ−１のデータ：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．６９（ｓ，６Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，５Ｈ）。

（６Ｒ）−６−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチル（Ｄ−２）
視覚的に清浄な２０Ｌ丸底フラスコに、７．１５ｋｇの６４ｗｔ％Ｄ−１を負荷し、回転蒸発（ｒｏｔａｖｏｐｅ）により残りのアセトニトリルとＭＴＢＥを除去した。得られる溶液は８３ｗｔ％である。頂部攪拌機付の視覚的に清浄な１００Ｌブッチジャケット反応器に、４５Ｌの水を加えた。開始時、３０℃に加熱し、次いで８５２ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４、７．２ｋｇのＤ−アラニン、６．４８ｋｇのグルコース、２２．５ｇのＮＡＤ、及び４５ｇのＰＬＰを加えた。ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整し、次いで、４５０ｇのＡＴＡ−１１７トランスアミナーゼ、９ｇの乳酸デヒドロゲナーゼ、及び４５ｇのグルコースデヒドロゲナーゼを加え、２．５Ｌの水で容器中に洗い容れた。すべての酵素が溶液となった後、回転蒸発したＤ−１の溶液を加え、次いで最終２．５Ｌの水を加えた。５Ｎ−ＮａＯＨによるｐＨ調整を開始した。反応液を４２時間攪拌放置した；反応は３１時間で完結した。反応容器に１９．４ｋｇのＮａＣｌ及び６．０Ｌの５Ｎ−ＨＣｌを加え、ｐＨ３．５に調整した。アセトニトリル２０Ｌを加え、１０分間攪拌した。攪拌機を止め、反応混合物を１時間静置した。アセトニトリル層を除去し、水層をアセトニトリルで再抽出し、当該アセトニトリル層と併合した。得られるアセトニトリル溶液をソルカフロックで濾過し、同様のサイズの第二バッチと併合し、バッチを濃縮してアセトニトリルと水を除去した。得られる油は高レベルの不均一系ＮａＣｌを含んでいた。次いで、この油を５０ＬのＥｔＯＡｃに溶解し、視覚的に清浄な２０Ｌ丸底フラスコに移し、回転蒸発してＤ−２を油として得た（５．５ｋｇ、９４ｗｔ％；７４％収率；９９％ｅｅ、キラルパック上のＨＰＬＣにより決定）。Ｄ−２のデータ：ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１７２。

（６Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン（Ｄ−３）
グリコール冷却コイル、窒素送入口、大型ガス出口、及び熱電対を備えた視覚的に清浄な乾燥１４０Ｌ抽出器に、１８．７ｗｔ％Ｄ−２／ＥｔＯＨ溶液（４．６Ｌ／ｋｇ）及び追加の７１．４ＬのＥｔＯＨ（２５．４Ｌ／ｋｇ）を容れた。塩化カルシウムを１５分間で３回に分けて添加し、２６℃から２２℃に冷やしながら完全に溶解するまで攪拌した。水素化ホウ素ナトリウムを２０分間で３回に分けて添加した。最後の添加の後、温度を２５℃まで上昇した。ガス発生は３０分以内に収まった。反応混合物は、温度が２２℃以下に維持されるように冷却しながら、２０時間攪拌放置した。この混合物を５℃に冷却し、温度を９．５℃以下に維持しながら、１１．２Ｌの６Ｎ−ＨＣｌを３０分かけて注意深く加えることにより、反応停止した。これを室温に戻し、２時間攪拌した。この混合物に浸漬した湿潤ｐＨペーパーはｐＨ２を示した。これをソルカフロックで濾過し、ＥｔＯＨ（２×１２Ｌ）ですすいだ。各容器について、総量２．５５ｋｇ（１０８％ＡＹ）をアッセイした。濾液を同様サイズの第二のバッチと併合し、バッチ濃縮した。殆どのエタノールを蒸発させた後、８Ｌの水を加えてＥｔＯＨを共蒸発させ、沈殿を一部溶解させた。水層２３Ｌを抽出器に移した後、容量を水で３１．６Ｌに調整した。これを５３Ｌの、次いで、２×２６．５Ｌの１−ブタノールで抽出した（ＨＰＬＣアッセイは、水層に９２ｇ、１．９％を損失したことを示す）。併合した有機層を１０．５Ｌの食塩水で洗った（ＨＰＬＣアッセイは、洗浄液に４１９ｇ、８．８％を損失したことを示す）。有機層を４．２１ｋｇ（９２％回収、９６％ＡＹ）とアッセイし、最少容量に濃縮した。次いでこれを１２Ｌの水と、さらに１２０Ｌのイソプロパノールと共沸した。ＫＦは総容量〜４０Ｌに対して水分０．５％とアッセイした。この懸濁液をソルカフロックで濾過し、２×１０Ｌのイソプロパノールですすいだ。濾液を抽出器中で攪拌して均一とし、４．１３ｋｇ（９４％ＡＹ、１．７：１ｄｒ）とアッセイした。この溶液を２つの等量バッチに分けた。各バッチを最少容量に濃縮し、１４０ＬのＴＨＦと共沸して、Ｄ−３をベージュの懸濁液（９４％収率）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲは０．６当量イソプロパノールを示す。Ｄ−３のデータ：ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１４４。

［（６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］メタノール（Ｄ−４）
機械式攪拌機、熱電対、窒素送入口、及び冷却浴を備えた視覚的に清浄な乾燥１００Ｌの５頚丸底フラスコに、Ｄ−３（２．０７ｋｇ、１．０当量）及びＴＨＦ（２０Ｌ、１０ｍＬ／ｇ）を容れた。混合物を−２５℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ_４（２．６Ｍ溶液、２２．２Ｌ、４．０当量）を３．５時間かけて加え、この間、温度は−２５℃〜＋１２℃に維持した。重要なガス（Ｈ_２）の発生は、最初の６ＬのＬｉＡｌＨ_４の添加の際に観測された。添加終了後、混合物を２０℃に加温し、次いで、スチームにより５０℃に加熱した。この混合物をこの温度で１２時間熟成した。ＧＣ−ＦＩＤとＬＣ−ＭＳは＞９９％の所望のピペリジン−アルコールへの変換を示した。この混合物を−２５℃に冷却し、フィーザー処理により反応を停止させた。水（２．２Ｌ）を３時間かけて混合物に加えると、重要なガスの発生と発熱を認めた（温度は−２５℃ないし＋１３℃に維持した）。次いで、混合物に３．７５Ｍ−ＮａＯＨ（２．２Ｌ）を１．５時間で添加した。最後に、水（６．６Ｌ）を１時間かけて添加した。この混合物を５℃に冷却し、１．５時間熟成した。この懸濁液を濾過し、そのケーキをＴＨＦ（２０Ｌ）ですすいだ。１．５４ｋｇ（２．３３％ｗｔ）が得られた；従って、Ｄ−４のアッセイ収率は８２％であった（ｄｒ＝１．７：１、トランス異性体が優位）。Ｄ−４のデータ：ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１３０。

［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］メタノール−ＣＳＡ塩（Ｄ−５）
機械式攪拌機、熱電対、窒素送入口、及び冷却コイルを備えた視覚的に清浄な乾燥１４０Ｌの５頚抽出器に、Ｄ−４（３．０４ｋｇ、１．０当量）及びＴＨＦ（６０Ｌ、２０ｍＬ／ｇ）を容れた。この混合物に、（Ｄ）−（＋）−ＣＳＡ（４．３７ｋｇ、０．８当量）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ／ｇ、１２Ｌ）を１時間をかけて添加した。塩は播種することなしに結晶化した。添加終了後、混合物を２０℃で４５分間熟成し、次いで、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ／ｇ、３０Ｌ）を４５分かけて添加した。混合物を４５分間熟成し、次いで４５分間で２℃に冷却した。混合物をこの温度で３０分間熟成し、次いで濾過した。塩を２×６ｍＬ／ｇ（２×１８Ｌ）のＴＨＦ／ＭＴＢＥ（１／１）で、次いで、１×６ｍＬ／ｇ（１×１８Ｌ）のＭＴＢＥですすぎ、窒素気流下にフリット上で１６時間乾燥し、４．４６ｋｇ（５２％）のＤ−５を白色固体として得た。塩のジアステレオ選択性（塩分解後の遊離塩基サンプルについて測定）は４０−５０：１であった。

（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ−６）
グリコール冷却コイル、窒素送入口、及び熱電対を装着した視覚的に清浄な乾燥１４０Ｌ抽出器に、ジクロロメタン４０Ｌを容れ、次いでＤ−５（４．２ｋｇ）を容れた。この懸濁液に、トリエチルアミンを一回で加え（４．８Ｌ、発熱観測されず）、次いでＢｏｃ_２０（２．６６ｋｇを５分間で加え、４℃で発熱観察）を加えた。３０分後、反応混合物が均一になった。ＬＣＭＳアッセイ（３時間後）は出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を２Ｍ塩化アンモニウム（４０Ｌ）で希釈し、層分離した。有機層を半飽和食塩水（２０Ｌ）で洗い、層分離した。粗反応混合物のＨＰＬＣアッセイは１０５％ＡＹ（２．８１ｋｇ）を示した。この粗反応混合物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し（２００ｗｔ％）、濾過してトシル化反応用の１００Ｌフラスコに移した。

（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ−７）
機械式攪拌機、窒素送入口、及び熱電対を装着した視覚的に清浄な乾燥１００Ｌ反応器に、Ｄ−６の粗ジクロロメタン溶液を容れた（最終容量を１０Ｌ、約２．２ｍＬ／ｇに調整した）。この冷溶液（０℃）にピリジン（５．５Ｌ、発熱観測せず）を加え、次いでＴｓＣｌを加えた（４回に分けて１時間で；発熱するが容易に制御）。反応混合物を室温に戻し、１８時間攪拌した（ＨＰＬＣは出発物質の完全な消費を示した）。反応混合物を１４０Ｌの抽出器に移し、ＭＴＢＥ（７ｍＬ／ｇ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０Ｌ）、及び水（１０Ｌ）で希釈した。層分離し、有機層をＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ（２０Ｌ、次いで１０Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０Ｌ）、及び半飽和食塩水（１０Ｌ）で洗浄した。粗有機層をシリカゲル（１．５ｋｇ）のパッド上で濾過し、パッドをＭＴＢＥ（１０Ｌ）ですすいだ。得られる溶液について測定したＤ−７のアッセイ収率は９３％（４．２８ｋｇ）であった。Ｄ−７のデータ：ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝２８４．０。

（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ−８）
機械式攪拌機、熱電対、窒素送入口、及び冷却浴を装着した視覚的に清浄な乾燥１００Ｌ５頚丸底フラスコに、Ｄ−７（３．２３ｋｇ、１．０当量）及びＮＭＰ（６５Ｌ、２０ｍＬ／ｇ）を容れた。５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン（１．１９ｋｇ、１．２５当量）を加え、次いで、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７．３７ｋｇ、２．７当量）を加えた。発熱は観測されなかった。この混合物を６０℃に加温し、この温度で２６時間熟成した。ＨＰＬＣは＞９９．９％が所望の産物に変換していることを示した。この混合物を１５℃に冷却し、発熱を制御（１５℃ないし２８℃）するために、１時間かけて水（６５Ｌ）を加え、反応を停止した。当該ピペリジン−Ｏ−ピリジンをＭＴＢＥ（２０ｍＬ／ｇ、６５Ｌ）で抽出した。有機層を２×１０ｍＬ／ｇの１０％ＬｉＣｌ（２×３２Ｌ）で、次いで、２×１０ｍＬ／ｇの半飽和ＮａＣｌ溶液（２×３２Ｌ）で洗浄した。ＭＴＢＥ層について測定したＤ−８のアッセイ収率は、２．１６ｋｇ、７９％であった。Ｄ−８のデータ：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２５．１９２２。

５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン（Ｄ−９）
熱電対及び機械的攪拌機を装着した視覚的に清浄な５０Ｌフラスコに、ＭＴＢＥ中のＤ−８（２．１５ｋｇ、６．６３ｍｏｌ）の溶液を容れ、ＭＴＢＥをジクロロメタン（１１．４０Ｌ）と溶媒交換した。この混合物を氷／ＩＰＡ浴で−２℃に冷却した。次いで、ＴＦＡ（５．５Ｌ、７１．４ｍｏｌ）をゆっくり加えた（４０分以上；Ｔ℃＝−１．９℃ないし５．５℃、最大５．５℃）。添加終了後、反応液を氷浴から取り出し、温水で室温まで加温した（５．７℃から開始、５０分間）。反応は３．５時間以内に終了した。減圧下に濃縮し、得られる油を、１００Ｌ抽出器中、ＮａＯＨの冷却攪拌溶液（３．０Ｎ、１．１当量、２８Ｌ）に移し、３０ＬのＭＴＢＥを加え、層分離した。有機層を３０Ｌの２Ｎ−ＨＣｌで洗い、再度、１０Ｌの２Ｎ−ＨＣｌで洗った。次いで、水層を冷却し（９℃）、ｐＨ１３となるまで１０Ｎ−ＮａＯＨを加えた（Ｔ°＝２１℃）。この溶液に２５ＬのＭＴＢＥを加え、層分離した。最後に、水層を１０ＬのＭＴＢＥで逆抽出した。定量的ＨＰＬＣアッセイは、Ｄ−９の収率が９８％、純度が＞９９．７％であることを示した；これを次の反応で使用する。Ｄ−９のデータ：ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２２５．１。
実施例Ｅ

２−ヨード−５−メチル安息香酸メチル（Ｅ−１）
機械的攪拌機、熱電対、及び水冷却コンデンサーを装着した視覚的に清浄な１００Ｌフラスコに、ＭｅＯＨ（５０Ｌ）を容れた。次いで、２−ヨード−５−メチル安息香酸（５．８５ｋｇ、２２．３２ｍｏｌ）を攪拌下に加えた。次いで、濃硫酸（０．５９５Ｌ、１１．１６ｍｏｌ）を分割添加した；これにより温度が１７℃から２２℃に上昇した。この混合物の内部温度を徐々に６４．６℃とし、一晩（〜１８時間）熟成した。翌朝、ＨＰＬＣによると反応は＞９８％変換に達していた。フラスコを氷浴に入れて１６℃に冷却し、ｐＨをモニターしながら１０Ｎ−ＮａＯＨ（８５０ｍｌ；０．９８当量）をゆっくり（１０分以上）と加えた。添加後、ｐＨは５〜６となった（注意：ｐＨ９以上になると、後処理中に鹸化が起こり得る）。次いで、この溶液を約１６Ｌまで濃縮し、この懸濁液を１００Ｌの抽出器に移した。フラスコは８ＬのＩＰＡｃと４Ｌの水ですすぎ、これら洗浄液も抽出器に移した。ＩＰＡｃ３２Ｌを１０Ｌの５ｗ％ＮａＨＣＯ_３及び〜１０Ｌの１５ｗ％食塩水と共に加えた。層分離し、水層を２０ＬのＩＰＡｃで逆抽出した。次いで、有機層を併合し、１０Ｌの１５ｗ％食塩水で洗浄した。有機層を集め、Ｅ−１（６．０５５ｋｇ、２１．９３ｍｏｌ、９８％収率）を純度９８．３％で得た。

５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（Ｅ−２）
機械的攪拌機及び熱電対を装着した視覚的に清浄な１００Ｌ容器に、ｉＰＡｃ中、Ｅ−１（５．９ｋｇ、２１．３７ｍｏｌ）の溶液を容れた。この溶液を２−ＭｅＴＨＦ（〜３５Ｌ）と溶媒交換した。トリエチルアミン（８．９４Ｌ、６４．１ｍｏｌ）を加え、その溶液をＮ_２で脱気した。脱気を維持しながら、この攪拌溶液にピナコールボラン（４．６５Ｌ、３２．１ｍｏｌ）をゆっくり（１５分以上）と加えた。この溶液をさらに１０分間脱気し、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．３２５ｋｇ、１．０６９ｍｏｌ）を加え、さらに酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１２０ｋｇ、０．５３４ｍｏｌ）を加えた。これにより反応液は直ちに黒化し、１１．５℃から３０℃にゆっくりと発熱した。この時点で、遅延した発熱が観察され、反応温度は６０℃に上昇した（４５分以上）。反応温度を７７℃まで上昇させて、さらに４５分間熟成させた。この時点で、反応液をＨＰＬＣ分析すると、出発物質は完全に消費されていた。熱源を取り除き、フラスコの下に氷浴を置き、１．５時間以上、反応を冷却した。２６ｗ％塩化アンモニウム溶液を極めてゆっくりと加え、ガスの発生と発熱を制御した（６０分以上）；黒色沈殿が形成された。予め４０Ｌの水を容れた抽出器にその上清を移した。残りの黒色スラリーはソルカフロックにて濾過し、ＭＴＢＥ（〜２０Ｌ）で洗浄した。濾液を抽出器に容れた。層分離し、有機層をアッセイすると、Ｅ−２（４．４５ｋｇ、１６．１１ｍｏｌ、７５％収率）が純度８１．６％であることが判明した；これをそのまま次工程で使用した。

５−メチル−２−ピリミジン−２−イル安息香酸メチル（Ｅ−３）
機械的攪拌機及び熱電対を装着した視覚的に清浄な１００Ｌの反応容器に、前反応からのＥ−２（４．３８ｋｇ、１５．８４ｍｏｌ）の溶液を容れた。この混合物について、２−ＭｅＴＨＦ（３５Ｌ）と溶媒交換した。これに次いで２−クロロピリミジン（２．１８ｋｇ、１９．０１ｍｏｌ）（吸熱、１９から１４℃）及び炭酸ナトリウム（５．０４ｋｇ、４７．５ｍｏｌ）を加えた。この攪拌懸濁液に水（１１．６７Ｌ）（発熱１５〜２４℃）を加えた。濃厚なスラリーをＮ_２で４０分間脱気し、その後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加体（０．５１８ｋｇ、０．６３４ｍｏｌ）を加えた；これにより反応液が黒色となった。内部温度を７４℃に設定し、１６時間成熟させた。一部をＨＰＬＣ分析用に取り出した；ＨＰＬＣは出発ボロナートがほぼ完全に消費されていることを示した（＞９７％変換）。反応液を室温に冷やし、１０分間攪拌を維持しながら、水１２Ｌ及びＭＴＢＥ２４Ｌを加えた。この溶液をソルカフロックで濾過し、１００Ｌの抽出器に移した。フラスコはＭＴＢＥと水の双方４Ｌ（×２）で、さらに４ＬのＭＴＢＥですすいだ。層分離し、水層を２１．５ＬのＭＴＢＥで逆抽出した。有機層のアッセイは、ビアリールエステル（２．７６ｋｇ、１２．０９ｍｏｌ、７６％収率）の生成を示した。有機層を再度抽出器に容れ、１．２６ｋｇのダルコＫＢ−Ｇを加え、その混合物を２時間攪拌して、ソルカフロックで濾過した。濾過ケーキを３×１０ＬのＭＴＢＥで洗った。重金属を分析すると、４２７〜４９３ｐｐｍのＰｄ及び８８２〜９３４ｐｐｍのＦｅが明らかとなった。アッセイ結果は２．３８１ｋｇのＥ−３（６６％総収率、ＤＡＲＣＯからの回収率８６％）であった。Ｅ−３のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，２９３Ｋ，ＴＭＳ）：８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ，２Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）。

５−メチル−２−ピリミジン−２−イル安息香酸（Ｅ−４）
視覚的に清浄な１００Ｌフラスコに、前工程からのＥ−３の溶液を、インライン・フィルター経由で導入し、濃縮し、２−ＭｅＴＨＦ（〜１５Ｌ）と溶媒交換した。この溶液に水（２０Ｌ）を加え、次いで、１０Ｎ−水酸化ナトリウム（２．６０Ｌ，２６．０ｍｏｌ）を加えた。添加後、反応液は赤色に変った；熱源を７２℃に設定した。この混合物をこの温度で１．５時間熟成させた；ＨＰＬＣ分析によると、完全な変換が観察された。反応液を冷却し、５０Ｌの抽出器に移した。フラスコを４Ｌの水と１０ＬのＭＴＢＥですすぎ、これを抽出器中の攪拌混合物に加えた。層分離し、水層を１０ＬのＭＴＢＥで２回洗った。次いで、水層をインライン・フィルター経由で酸性化用の反応容器（１００Ｌ）に再導入した。冷却した混合物に２．３Ｌの１２Ｎ−ＨＣｌをゆっくり加えた；発熱して７℃から１０℃となった。これによりベージュ色の沈殿が形成された（ｐＨ＝１）。この沈殿を濾過した。ベージュ色の濾過ケーキを３ｍＬ／ｇの冷水で２回洗った。次いで、そのケーキを３ｍＬ／ｇの冷１５％ＭＴＢＥ／ヘプタン及び１５％ＰｈＭｅ／ヘプタンで洗った。最後に、これを１．５ｍＬ／ｇの室温ＭＴＢＥで洗い、次いで室温３ｍＬ／ｇのヘプタンで２回洗った。次いで、この固体をＮ_２気流下で２日間乾燥し、Ｅ−４を淡いベージュ色の粉末（２．１５ｋｇ、１０．０４ｍｏｌ、９７％収率）として得た。ＨＰＬＣによる分析は生成物の純度が９９．２％であることを示した。重金属を分析すると、２６４ｐｐｍのＰｄ及び１９．７ｐｐｍのＦｅが明らかとなった。Ｅ−４のデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．６５（ｓ，１Ｈ）；８．８５−８．８２（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８９，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９−７．３７（ｍ，３Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）。

２−｛２−［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−メチルフェニル｝ピリミジン（Ｅ−５）
熱電対及び機械的攪拌機を装着した視覚的に清浄な乾燥５０Ｌフラスコに、Ｄ−９（１ｋｇ、４．４６ｍｏｌ）の溶液を容れ、ＤＣＭ（１１．００Ｌ）と溶媒交換した。ＤＩＰＥＡ（２Ｌ、１１．４５ｍｏｌ）を加え、次いで、この攪拌溶液にＥ−４（１．２２ｋｇ、５．６７ｍｏｌ）を加えた。この溶液を氷浴にて冷却した（１２℃）。この攪拌溶液に温度を＜２１℃に維持しながら、滴下漏斗からＴ３Ｐ（７．８７Ｌ、１３．３８ｍｏｌ）を１時間かけて加えた。滴下終了と同時に、反応液が黄色になり、不均一となった。攪拌し易くするために、２ＬのＤＣＭを加えた。反応液を４４℃に加熱した（４２℃でわずかに発熱し、温度を４６．７℃に上昇させる；この温度を３０分間維持する）。反応はこの温度で一晩熟成させる。１７時間後、反応が完結していないため、変換を促進するためにＴ３Ｐ（１．１Ｌ、１．８７０ｍｏｌ）を加えた。翌日（４２時間）、ＨＰＬＣにより反応が完結していると思われたので、氷浴で４℃に冷却した。反応温度を１７℃以下に保持しながら、水２０Ｌを加えた（最初の１．５Ｌについてはゆっくりと、次いでやや速く）。この混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、この混合物を、ＭＴＢＥ２０Ｌを容れた５０Ｌの抽出器に移した。フラスコはさらに２Ｌの水と４ＬのＭＴＢＥですすいだ。層分離し、有機層を２０Ｌの１Ｎ−ＮａＯＨと、次いで１０Ｌの１Ｎ−ＮａＯＨで洗った。最後に、有機層を１０Ｌの１５％食塩水で２回洗浄した。次いで有機フラクション（１．６５ｋｇで定量的ＨＰＬＣアッセイ）を〜５０ｗ％のダルコＫＢ（７５０ｇ）で１．７５時間処理し、ソルカフロックで濾過し、１０ｍＬ／ｇのＭＴＢＥ（１．５５９ｇ、９４．５％回収）ですすいだ。機械的攪拌機、熱電対、還流冷却器、及び窒素送入口を装着した視覚的に清浄な乾燥５０ＬのＲＢＦに、上記の粗生成物（Ｅ−５溶液及び使用するすべての溶媒は、１μｍのインラインフィルターにより濾過した）を溶れた。反応混合物はＩＰＡｃと溶媒交換し、最終容量を７．５Ｌ（約４ｍＬ／ｇのＩＰＡｃ）に調整した。反応混合物を７５℃に加温し（すべて可溶）、ゆっくりと室温に冷やし、１８ｇのＥ−５（ＩＰＡｃ／ヘプタン中の再抽出から得られた先端溶離物質）を４５℃で播種し、一晩（１６時間）室温で攪拌し、次いで、ヘプタン（６ｍｌ／ｇ）を６０分間かけて加えた。反応混合物を１時間熟成し、次いで５℃に冷却し、３０分間攪拌した。次いで、この懸濁液をフィルターポットに移し、ＩＰＡＣ／ヘプタン（２×３ｍＬ／ｇの冷１５％ＩＰＡｃ）及びヘプタン（５ｍＬ／ｇ）ですすいだ。残渣のベージュ色の固体を窒素流下で１８時間乾燥した（生成物は溶媒＜０．３ｗｔ％に乾燥していることが判明した）。１．２ｋｇのＥ−５が淡ベージュ色固体（９９．４ＬＣＡＰ、＞９９．５％ｅｅ、＞９９．５％ｄｒ、Ｐｄレベル：８ｐｐｍ；及びＫＦ：０．１）として単離した。Ｅ−５のデータ：ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：実測値４２１．２０６７，要求値４２１．２０３５。
実施例Ｆ

２−（｛（３Ｒ，６Ｒ）−１−［５−ブロモ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−６−メチルピペリジン−３−イル｝メトキシ）−５−フルオロピリジン（Ｆ−２）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、２５０ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のＡ−７、２９９ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のＦ−１（５−ブロモ−２−ヨード安息香酸から出発して、Ａ−８と類似の方法で調製）、１８２ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、及び０．４７ｍＬ（３．３４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンからなる溶液に、３２１ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）のＥＤＣを加え、反応液を５０℃で４時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水に分配し、水及び食塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥、回転蒸発により濃縮し、Ｆ−２をガムとして得た。Ｆ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．６４分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４７４．１；要求値４７４．１。

３−［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸メチル（Ｆ−３）
メタノール（１５ｍＬ）及びＤＭＳＯ（７．５ｍｌ）中、Ｆ−２（５２９ｍｇ；１．１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（４６ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．６２ｍＬ；４．５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、８０℃で１０分間一酸化炭素を吹き込んだ。次いで、反応液を一酸化炭素の風船下に置き、８０℃で一晩攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水に分配し、水と食塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、回転蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｆ−３を灰白色固体として得た。Ｆ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．３０；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４５４．１；要求値４５４．２。

３−［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（Ｆ−４）
１５ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１：１）中のＦ−３（９５ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８４ｍＬ；０．８４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、濃縮して有機溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ−ＮａＯＨで３回洗浄した。水層を１Ｍ−ＨＣｌで酸性とし、ＤＣＭで３回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。回転蒸発による濃縮の後、残渣をＥｔ_２Ｏ／ヘキサンに懸濁し、濃縮してＦ−４を白色固体として得た。Ｆ−４のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．０２分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４４０．２；要求値４４０．２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：実測値４４０．１７４４；要求値４４０．１７２９。
実施例Ｇ

［３−［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノール（Ｇ−１）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＦ−３（１７５ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）に、２Ｍ水素化アルミニウムリチウム／ＴＨＦ溶液（１．８９ｍＬ；３．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その混合物を３．５時間攪拌し、その間、室温に戻した。水（０．１５ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．１５ｍｌ）、及び水（０．４５ｍｌ）を加えて反応を停止し、次いで、セライトのパッドで濾過した。回転蒸発により濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、濃縮してＥｔ_２Ｏ／ヘキサンに懸濁し、再度濃縮してＧ−１を白色固体として得た。Ｇ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．００分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４２６．２；要求値４２６．２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４２６．１９４３；要求値４２６．１９３６。
実施例Ｈ

２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−ヨードベンゾイル）−６−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−５−フルオロピリジン（Ｈ−１）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、Ａ−７（３５０ｍｇ；１．５６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ヨード安息香酸（５１０ｍｇ；１．５６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２５５ｍｇ；１．８７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．６５ｍＬ；４．６８ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ＥＤＣ（４４９ｍｇ；２．３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を５０℃で４時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水に分配し、水と食塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、回転蒸発により濃縮してＨ−１をガムとして得た。Ｈ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．８１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値５３３．０；要求値５３３．０。

２−｛４−ブロモ−２−［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン（Ｈ−２）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、Ｈ−１（２３０ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンニルピリミジン（２０７ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１３１ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（８ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５０ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）を加え、その反応液をマイクロ波中、１３０℃で１０分間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水に分配し、水と食塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、回転蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｈ−２を黄色ガムとして得た。Ｈ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．６１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４８５．１；要求値４８５．１。

３−［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−ピリミジン−２−イル安息香酸メチル（Ｈ−３）
メタノール（１５ｍＬ）及びＤＭＳＯ（７．５ｍｌ）中、Ｈ−２（５００ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３．１ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（４３ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５７ｍＬ；４．１ｍｍｏｌ）からなる溶液に、８０℃で１０分間一酸化炭素を吹き込んだ。次いで、反応液を一酸化炭素の風船下に置き、８０℃で２．５時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水に分配し、水と食塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、回転蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｈ−３を灰白色固体として得た。Ｈ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．３０；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４６５．２；要求値４６５．２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４６５．１９４４；要求値４６５．１９３３。

３−［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−ピリミジン−２−イル安息香酸（Ｈ−４）
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（各５ｍＬ）中、Ｈ−３（１５０ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．９７ｍＬ；０．９７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で３０分間攪拌した。反応液を１Ｍ−ＨＣｌでｐＨ＝７に中和し、ＥｔＯＡｃで３回洗った。有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、回転蒸発により濃縮し、Ｈ−４を灰白色固体として得た。Ｈ−４のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．９１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４５１．２；要求値４５１．２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４５１．１７６１；要求値４５１．１７７６。
実施例Ｉ

２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−ヨードベンゾイル）−６−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−５−フルオロピリジン（Ｉ−１）
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、３ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）のＡ−７、４．５９ｍｇ（１４．１ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−ヨード安息香酸、２．４６ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、及び５．６ｍＬ（４０．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンからなる溶液に、３．８５ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）のＥＤＣを加え、反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水に分配し、水及び食塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥、回転蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｉ−１をガムとして得た。Ｉ−１のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．７５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値５３２．９；要求値５３３．０。

２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−ビニルベンゾイル）−６−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−５−フルオロピリジン（Ｉ−２）
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中、Ｉ−１（６．８５ｇ；１２．９ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２．２４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（５．３３ｇ；３８．５ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（９４０ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応液に５分間アルゴンを通し、次いで８５℃に４時間加熱した。反応液を室温で３日間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水に分配し、水及び食塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥、回転蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｉ−２をガムとして得た。Ｉ−２のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．８０分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４３３．０；要求値４３３．１。

４−ブロモ−３−［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンズアルデヒド（Ｉ−３）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍｌ）中、Ｉ−２（４．２ｇ；９．７ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（５．７ｇ；２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５ｗｔ％四酸化オスミウム／ｔｅｒｔ−ブタノール溶液（１．４２ｍｌ；０．１１ｍｍｏｌ）を加え、その反応液を室温で４時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水に分配し、水及び食塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥、回転蒸発により濃縮して、Ｉ−３をガムとして得た。Ｉ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．３８分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４３５．０；要求値４３５．１。

｛４−ブロモ−３−［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝メタノール（Ｉ−４）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＩ−３（３．９４ｇ；９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水素化ホウ素リチウム／ＴＨＦ溶液（５．４ｍｌ；１０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水に分配し、水及び食塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥、回転蒸発により濃縮して、Ｉ−４をガムとして得た。Ｉ−４のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．１６分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４３７．０；要求値４３７．１。

酢酸４−ブロモ−３−［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル（Ｉ−５）
ピリジン（５０ｍＬ）中、Ｉ−４（３．８７ｇ；８．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２２ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（１．６７ｍｌ；１７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水に分配し、水及び食塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥、回転蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｉ−５をガムとして得た。Ｉ−５のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．５５分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４７９．０；要求値４７９．１。

酢酸３−［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−ピリミジン−２−イルベンジル（Ｉ−６）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、Ｉ−５（１３４ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンニルピリミジン（３１０ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１７０ｍｇ；１．１２ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１６ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、テトラキストリフェニルフェニルホスフィンパラジウム（０）（３２ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を加え、その反応液をマイクロ波中、１５０℃で２５分間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水に分配し、水と食塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、回転蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｉ−６をガムとして得た。Ｉ−６のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．２６分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４７９．１；要求値、４７９．２。

｛３−［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−ピリミジン−２−イルフェニル｝メタノール（Ｉ−７）
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（各５ｍＬ）中のＩ−６（８３０ｍｇ；１．７４ｍｍｏｌ）に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．２ｍＬ；５．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮して有機溶媒を除き、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水に分配し、水と食塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、回転蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）により精製し、回転蒸発により濃縮後、残渣をＥｔ_２Ｏ／ヘキサンに懸濁し、濃縮してＩ−７を白色固体として得た。Ｉ−７のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．９７分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４３７．１；要求値、４３７．２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４３７．１９６６；要求値４３７．１９８３。

以下の化合物は、前記の反応工程図及び実施例に記載したように、前記の方法に従い調製したのものであるが、試薬については適切に置換されたものと置き換えた。必要な出発物質は、市販品として入手可能であるか、又は文献記載のものであるか、又は有機合成に関わる当業者が不当な実験をすることなく、容易に合成し得るものであった。一部の最終生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン又は他の適切な溶媒系）により精製し、遊離の塩基として単離した；あるいは、一部の生成物は逆相ＨＰＬＣ（モディファイアーとして０．１％ＴＦＡを含むＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、ＴＦＡ塩として単離した；その場合、質量の報告値及び実測値は遊離塩基のものである。あるいは、当該生成物を含有するフラクションをＮａＨＣＯ_３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して遊離塩基を得た。

表２は、前記のアッセイ法により定量したオレキシン受容体ＯＸ１Ｒ及び／又はＯＸ２Ｒアンタゴニストとしての実施例の化合物について、代表的なデータを示す。

本発明につき、その一部特定の実施態様に関して記載し、説明したが、当業者は、その手順及びプロトコールについて様々な改作、変更、修飾、置換、削除、又は付加が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなし得るものであることを正しく認識するであろう。

Claims (6)

1. ２−｛２−［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−メチルフェニル｝ピリミジンである化合物、又はその薬学的に許容される塩。
2. ２−｛２−［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−メチルフェニル｝ピリミジンである、請求項１記載の化合物。
3. 薬学的に許容される塩の形態の、２−｛２−［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−メチルフェニル｝ピリミジンである、請求項１記載の化合物。
4. 不活性担体及び請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
5. 睡眠障害の治療又は予防のための医薬組成物であって、不活性担体及び請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、該医薬組成物。
6. 不眠症の治療又は予防のための医薬組成物であって、不活性担体及び請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、該医薬組成物。