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CN104220065A - 取代的脯氨酸/哌啶用作食欲素受体拮抗剂 - Google Patents

取代的脯氨酸/哌啶用作食欲素受体拮抗剂 Download PDF

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CN104220065A
CN104220065A CN201380018420.6A CN201380018420A CN104220065A CN 104220065 A CN104220065 A CN 104220065A CN 201380018420 A CN201380018420 A CN 201380018420A CN 104220065 A CN104220065 A CN 104220065A
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CN
China
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methyl
base
group
carbonyl
compound
Prior art date
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Application number
CN201380018420.6A
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English (en)
Inventor
西奥多·卡麦尼克
江荣
宋欣怡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eolas Therapeutics Inc
Original Assignee
Eolas Therapeutics Inc
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Publication date
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Abstract

本发明涉及能调节食欲素受体，例如OX1和/或OX2，的生物活性的化合物，药物组合物以及包含本发明所述化合物的组合；还涉及治疗患者病症的方法，其中在医学上表示为对食欲素受体的调节；并涉及本发明所述化合物的制备方法。例如，本发明对食欲素受体有调节作用的化合物可用于治疗饮食失调、肥胖、酒精中毒或与酒精有关的病症、包括对可卡因、鸦片、安非他命、或尼古丁成瘾的药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经系统失调的认知功能障碍、抑郁症、焦躁症、恐慌症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、头疼、偏头疼、疼痛、胃肠道疾病、癫痫、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病、癌症、高血压、行为障碍、情绪障碍、狂躁抑郁症、痴呆、性障碍、性心理障碍、和肾脏疾病。

Description

取代的脯氨酸/哌啶用作食欲素受体拮抗剂
政府的支持声明
这项研究工作得到了美国国立卫生研究院授权项目5RO1DA023915和1P01DA033622的支持。政府对本发明享有一定的权利。
相关申请的交叉引用
本申请要求了提交于2012年2月7日的美国临时申请61/596,062的优先权，在此通过引用的方式将其公开的内容全部并入。
背景技术
食欲素是包括食欲素A(OR-A)和食欲素B(OR-B)的同源肽家族。食欲素A是具有33个氨基酸的肽而食欲素B是具有28个氨基酸的肽(Sakurai T.et al.，Cell(1998)，92，573-585)。食欲素由下丘脑外侧的神经元产生并与至少两种不同的被称为OX1和OX2受体的G-蛋白偶联受体结合。受体OX1对OR-A有选择性，而受体OX2能结合OR-A和OR-B。研究表明食欲素能促进食物摄取，调节睡眠和清醒的状态，并且可能与药物滥用和成瘾的神经机制有关。
发明内容
本发明涉及能调节食欲素受体如OX1和/或OX2的生物活性的化合物；药物组合物和包括本发明所述化合物的组合物；治疗患者病症的方法，其在医学上表示为食欲素受体的调节；以及本发明所述化合物的制备方法。
在多种实施方案中，本发明提供了能在人类神经系统中激活或抑制一种或多种食欲素受体的能调节受体的非肽类小分子。在多种实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物：
其中
A包含芳基或杂芳基；
B为空取代基，或包含芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基；
其中A和/或B可以分别为未被取代的或分别被J和/或R’一元取代或多元取代；
D包含芳基、芳酰基、杂芳基或杂芳酰基，其中D可以为未被取代的或能被J和/或R’一元取代或分别多元取代；
Z是N或O，条件是当Z是O，R2是空取代基时；
R1在每次出现时分别包含卤基、氧基、羟基、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)酰氧基、(C1-4)丙烯酰胺基、卤代烷基、卤烷氧基、NRaRb、C(＝O)NRaRb、C(＝O)ORa、SO2Ra、SO2NRaRb、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基；
或一个或多个R1基团与它们结合的环一起形成[2.2.2]，[3.3.0]，或[4.3.0]双环系统，其中任何双环系统能被顺式稠合或反式稠合，其中任何烷基、烷氧基、双环系统、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基能被一元取代或分别被J和/或R’多元取代；
Ra和Rb在每次出现时分别为H、(C1-4)烷基、芳烷基、(C1-5)酰基，或Ra和Rb与它们结合的氮原子一起形成4-7元环，选择性地进一步包含1或2个NRc，O，S，SO，或SO2的，其中Rc是H或(C1-4)烷基，其中任何Ra，Rb，或Rc能被一元取代或被J和/或R分别多元取代；
R2包含H、(C1-4)烷基、或(C1-5)酰基，或R2与D以及它们结合的氮原子一起形成苯二(甲)酰亚氨基，其中任何烷基、酰基或苯二(甲)酰亚氨基能选择性地被一元取代或分别被J和/或R’多元取代；
J是卤素、(C1-C6)烷基，OR′，CN，CF3，OCF3，＝O，＝S，C(O)，S(O)，亚甲二氧基、乙二氧基，(CH2)0-pN(R′)2，(CH2)0-pSR′，(CH2)0-pS(O)R′，(CH2)0-pS(O)2R′，(CH2)0- pS(O)2N(R′)2，(CH2)0-pSO3R′，(CH2)0-pC(O)R′，(CH2)0-pC(O)C(O)R′，(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R′，(CH2)0-pC(S)R′，(CH2)0-pC(O)OR′，(CH2)0-pOC(O)R′，(CH2)0-pC(O)N(R′)2，(CH2)0- pOC(O)N(R′)2，(CH2)0-pC(S)N(R′)2，(CH2)0-pNH-C(O)R′，(CH2)0-pN(R′)N(R′)C(O)R′，(CH2)0- pN(R′)N(R′)C(O)OR′，(CH2)0-pN(R′)N(R′)CON(R′)2，(CH2)0-pN(R′)SO2R′，(CH2)0- pN(R′)SO2N(R′)2，(CH2)0-pN(R′)C(O)OR′，(CH2)0-pN(R′)C(O)R′，(CH2)0-pN(R′)C(S)R′，(CH2)0- pN(R′)C(O)N(R′)2，(CH2)0-pN(R′)C(S)N(R′)2，(CH2)0-pN(COR′)COR′，(CH2)0-pN(OR′)R′，(CH2)0-pC(＝NH)N(R′)2，(CH2)0-pC(O)N(OR′)R′，或(CH2)0-pC(＝NOR′)R′；
其中，每个R′在每次出现时分别为氢、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、[(C3-C10)环烷基或(C3-C10)-环烯基]-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、3-10元单环或双环杂环基、3-10元单环或双环杂环基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、5-10元单环或双环杂芳基、或5-10元单环或双环杂芳基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]，其中R′被分别选自JR的0-3个取代基所取代；
或者，当两个R′结合氮原子或两个相邻的氮原子时，所述两个R′基团可以与它们结合的氮原子或两个相邻氮原子一起形成3至8元单环杂环或8-20元双环或三环杂环系统，其中任何环或环系统可以进一步包括选自由N，NR′，O，S，S(O)和S(O)2组成的组的1-3个另外的杂原子，其中每个环被分别选自JR的0-3个取代基所取代；其中，在任何双环或三环系统中，每个环是线性稠合的、桥联的或螺环的，其中每个环是芳香的或非芳香的，其中每个环可以被稠合成(C6-C10)芳基、5-10元单环或双环杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-10元单环或双环杂环基；
JR是卤素、OR，CN，CF3，OCF3，＝O，＝S，C(O)，S(O)，亚甲二氧基、乙二氧基，(CH2)0- pN(R)2，(CH2)0-pSR，(CH2)0-pS(O)R，(CH2)0-pS(O)2R，(CH2)0-pS(O)2N(R)2，(CH2)0-pSO3R，(CH2)0-pC(O)R，(CH2)0-pC(O)C(O)R，(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R，(CH2)0-pC(S)R，(CH2)0- pC(O)OR，(CH2)0-pOC(O)R，(CH2)0-pC(O)N(R)2，(CH2)0-pOC(O)N(R)2，(CH2)0-pC(S)N(R)2，(CH2)0-pNH-C(O)R，(CH2)0-pN(R)N(R)C(O)R，(CH2)0-pN(R)N(R)C(O)OR，(CH2)0- pN(R)N(R)CON(R)2，(CH2)0-pN(R)SO2R，(CH2)0-pN(R)SO2N(R)2，(CH2)0-pN(R)C(O)OR，(CH2)0-pN(R)C(O)R，(CH2)0-pN(R)C(S)R，(CH2)0-pN(R)C(O)N(R)2，(CH2)0-pN(R)C(S)N(R)2，(CH2)0-pN(COR)COR，(CH2)0-pN(OR)R，(CH2)0-pC(＝NH)N(R)2，(CH2)0-pC(O)N(OR)R，或(CH2)0-pC(＝NOR)R；并且，
R在每次出现时分别为羟基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、[(C3-C10)环烷基或(C3-C10)-环烯基]-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、3-10元单环或双环杂环基、3-10元单环或双环杂环基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、5-10元单环或双环杂芳基或5-10元单环或双环杂芳基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]；
m是0，1，2，3，4，5，或6；n是1，2，或3；p＝0，1，或2；r＝0，1，2，或3；
或任何其盐或水合物。
在多种实施方案中，本发明提供了包含本发明所述化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在多种实施方案中，本发明提供了调节食欲素受体，如OX1和/或OX2的方法，包括用有效剂量或浓度的本发明所述化合物接触所述受体。
在多种实施方案中，本发明提供了治疗患者病症的方法，其在医学上表示为食欲素受体的调节，包括对患者按一定剂量一定频率施以本发明所述的化合物并持续一段时间，为患者提供有益的疗效。所述食欲素受体可以是OX1，或可以是OX2。在不同的实施方案中，所述病症可以包括饮食失调、肥胖、酒精中毒或与酒精有关的病症、药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经系统失调的认知功能障碍、抑郁症、焦躁症、恐慌症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、头疼、偏头疼、疼痛、胃肠道疾病、癫痫、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病、癌症、高血压、行为障碍、情绪障碍、狂躁抑郁症、痴呆、性障碍、性心理障碍、和肾脏疾病。药物滥用和成瘾可以包括可卡因、鸦片、安非他命或尼古丁的滥用或成瘾。
详细说明
如说明书和所附的权利要求中所使用的，单数形式的“一个”和“所述”包括复数形式，除非上下文另有明确限定。
本文使用的术语“大约”，当指数值或范围时，允许在所述数值或范围内有一定程度的变化，例如一个范围的指定界限或指定值的10％以内或5％以内。
本文使用的“个体”(如治疗的受试者)指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括，例如，人类、非人类的灵长类动物，如猩猩和猴子；以及非灵长类动物，如狗、猫、牛、马、绵羊和山羊。非哺乳类动物包括，例如，鱼和鸟。
术语“疾病”或“障碍”或“病症”可以互换使用，并且被用来指疾病或健康状况，其中食欲素受体在与疾病或病症有关的生化机制中起作用，从而通过作用于所述受体达到治疗的有益效果。“作用于”食欲素受体可以包括与所述食欲素受体结合和/或抑制所述食欲素受体的生物活性。
当被用于描述对患疾病个体的治疗时，措辞“有效剂量”指能在所述个体的组织中有效抑制或以其它方式作用于食欲素受体的本发明所述化合物的用量，其中与所述疾病相关的所述食欲素受体是活性的，其中所述抑制或以其它方式作用发生到足以产生有效的治疗效果的程度。
本文使用的术语“基本上”表示完全地或几乎完全地；例如，“基本上不含”某组分的组合物不含所述组分或者含有微量的以至于所述组合物的任何相关功能特性不受所述微量存在的影响的所述组分，或某化合物是“基本上纯的”表示只存在可以忽略不计的杂质。
本文所指的“治”或“治疗”指减轻障碍或疾病相关的症状，或抑制这些症状进一步发展或恶化，或防止或预防所述障碍或疾病，或治愈所述障碍或疾病。类似地，本文中使用的本发明所述化合物的“有效剂量”或“有效治疗量”指能整体或局部减轻障碍或疾病相关的症状，或阻止或减缓这些症状的进一步发展或恶化，或防止或预防所述障碍或疾病的所述化合物的用量。特别地，“有效治疗量”指在一定剂量和必须的一段时间内，能达到预期治疗结果的有效的剂量。有效治疗量还表示本发明化合物有益的治疗效果大于任何毒性或有害作用。
“化学上可行的”的意思是键的排布或化合物不违反有机结构的一般规则；例如在特定情况下包含在自然界中不存在的五价碳原子的权利要求定义的结构应该理解为不包括在权利要求中。本文中公开的所述结构，在它们所有的实施方案中只包括“化学上可行的”结构，并且任何例举的化学上不可行的结构，例如用可变的原子或基团表示的结构不属于本文公开或请求保护的内容。
当取代基指定为一个原子或具有指定特性的原子或“键”时，构型指，当所述取代基为键时，与指定取代基直接相邻的基团以化学上可行的成键构型彼此直接连接。
意指所有的手性、非对映体、外消旋体的结构形式，除非具体指明了特定的立体化学或异构体形式。本发明使用的化合物可以包括在任何或所有从描述上显然是不对称原子上以任意浓缩程度浓缩或分解的旋光异构体。外消旋体和非对映体混合物以及单独的旋光异构体能被分离或合成，以便基本上不含它们的对映体或非对映体配体，并且这些都属于本发明的范围。在多种实施方案中，本发明提供了所请求保护的化合物的纯对映体形式，或外消旋混合物，或浓缩的对映体混合物，或(当多于一个手性中心存在时)非对映体纯化合物，或任意相对比例的非对映体混合物。
包含在分子中的不同于自然界中原子天然存在的同位素分布的的一个或多个原子的同位素形式指的是该分子的“同位素标记形式”。任何分子的组合物的选择包括了原子的所有同位素形式，除非指明了原子的特定同位素形式。例如，分子中的任何氢原子或氢原子组可以是氢原子的任意同位素形式，即，氕(1H)、氘(2H)或氚(3H)的任意组合。类似地，分子中的任何碳原子或碳原子组可以是碳原子的任意同位素形式，例如11C，12C，13C或14C，或者分子中的任何氮原子或氮原子组可以是氮原子的任意同位素形式，如13N，14N或15N。分子可以包括组成该分子的组件原子的同位素形式的任意组合，每个组成所述分子的原子的同位素形式是独立选择的。在化合物的多分子样本中，不是每个独立的分子都必须具有相同的同位素组成。例如，化合物的样本可以包括含有多种不同同位素组成的分子，如氚或14C放射性标记的样本，其中组成宏观样本的这组分子仅某些部分含有放射性原子。还要理解的是很多没有通过人工同位素富集自身的元素是自然存在的同位素形式的混合物，如14N和15N，32S和34S，等等。本文所述的分子被定义为在所述分子的每个位置包含所有其构成元素的同位素形式。如本领域所熟知的，同位素标记的化合物可以通过化学合成的常规方法来制备，除了取代同位素标记的前体分子。放射性的或稳定的同位素可以通过本领域熟知的方法获得，例如通过核反应堆中的前体核素经回旋反应或经同位素分离如质谱，吸收中子来产生。按任何特定的合成途径的需要将同位素形式并入前体中。例如，14C和3H能利用核反应堆中产生的中子制备。核转化之后，14C和3H被并入前体分子中，接着按需要进行进一步加工。
本文中使用的术语“氨基保护基”或“N-保护的”指那些旨在合成过程中保护氨基基团防止其发生非预期反应并且随后能被除去得到胺的基团。《有机合成中的保护基(第3版，1999)》(T.W.；Wuts，P.G.M.，John Wiley&Sons，New York，NY)一书中披露了常用的氨基保护基。氨基保护基包括酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、o-硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基如苯磺酰基、p-甲苯磺酰基等；(与被保护的胺形成聚氨酯橡胶的)烷氧基或芳氧基-羰基如苄氧羰基(Cbz)、p-氯苄氧羰基、p-甲氧基苄氧羰基、p-硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、p-溴苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、1-(p-联苯基)-1-甲基乙氧羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基、二苯甲基氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊基氧羰基、金刚烷基氧羰基、环己基氧羰基、苯基巯基羰基等；芳烷基如苯甲基、三苯甲基、苄氧基甲基等；以及甲硅烷基如三甲基硅基等。胺保护基团还包括环状氨基保护基团如将氨基氮并入杂环的邻苯二甲酰基和联巯基琥珀酰亚胺。典型地，氨基保护基团包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、苯磺酰基、Alloc、Teoc、苄基、Fmoc、Boc和Cbz。本领域普通技术人员能够很好地选择和使用合适的氨基保护基来完成手头的合成任务。
本文使用的术语“羟基保护基”或“O-保护的”指那些旨在合成过程中保护OH基团防止产生非预期反应的并且随后能被去除得到胺的基团。《有机合成中的保护基(第3版，1999)》(T.W.；Wuts，P.G.M.，John Wiley&Sons，New York，NY)一书中披露了常用的羟基保护基。羟基保护基包括酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、o-硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基如苯磺酰基、p-甲苯磺酰基等；(与被保护的胺形成聚氨酯橡胶的)酰氧基如苄氧羰基(Cbz)、p-氯苄氧羰基、p-甲氧基苄氧羰基、p-硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、p-溴苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、1-(p-联苯基)-1-甲基乙氧羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基、二苯甲基氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊基氧羰基、金刚烷基氧羰基、环己基氧羰基、苯基巯基羰基等；芳烷基如苯甲基、三苯甲基、苄氧基甲基等；以及甲硅烷基如三甲基硅基等。本领域普通技术人员能够很好地选择和使用合适的羟基保护基来完成手头的合成任务。
本文使用的术语“羧基激活”基团或程序指取代羧基中的羟基从而形成更易于与亲核试剂，如醇类和胺类，发生反应的形式的基团。例如卤化酰基，如被激活进行反应从而产生酯类和酰胺类的氯化酰基。再例如羧酸的N-羟基酯，如N-羟基琥珀酰亚胺酯，或N-羟基苯并三唑酯。再例如能与羧基的羟基反应生成O-酰基异脲，从而被激活与亲核试剂进行下一步反应的碳二亚胺。
一般来说，“取代的”指本文定义的有机基团中一个或多个连接其中所含氢原子的键被一个或多个连接非氢原子的键取代，所述非氢原子例如，但不限于，卤素(即F，Cl，Br，和I)；基团如羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氧代(羰基)基团、包括羧酸、羧酸盐和羧酸酯在内的羧基基团中的氧原子；基团如巯基、烷基硫化物和芳基硫化物基团、亚砜基、砜基、磺酰基和磺酰胺基中的硫原子；基团如胺基、羟氨基、腈基、硝基、N-氧化物、肼类、叠氮化物和烯胺中的氮原子；以及多种其它基团中的其它杂原子。能与被取代的碳(或其它)原子成键的取代基的示例包括但不限于F，Cl，Br，I，OR′，OC(O)N(R′)2，CN，NO，NO2，ONO2，叠氮基，CF3，OCF3，R′，O(氧代基)，S(硫羰基)，C(O)，S(O)，亚甲二氧基，乙二氧基，N(R′)2，SR′，SOR′，SO2R′，SO2N(R′)2，SO3R′，C(O)R′，C(O)C(O)R′，C(O)CH2C(O)R′，C(S)R′，C(O)OR′，OC(O)R′，C(O)N(R′)2，OC(O)N(R′)2，C(S)N(R′)2，(CH2)0-2N(R′)C(O)R′，(CH2)0-2N(R′)N(R′)2，N(R′)N(R′)C(O)R′，N(R′)N(R′)C(O)OR′，N(R′)N(R′)CON(R′)2，N(R′)SO2R′，N(R′)SO2N(R′)2，N(R′)C(O)OR′，N(R′)C(O)R′，N(R′)C(S)R′，N(R′)C(O)N(R′)2，N(R′)C(S)N(R′)2，N(COR′)COR′，N(OR′)R′，C(＝NH)N(R′)2，C(O)N(OR′)R′，或C(＝NOR′)R′，其中R’可以是氢或基于碳的基团，并且其中所述基于碳的基团自身可以被进一步取代。
当取代基为一价时，例如，F或Cl，它通过单键取代被键合至所述原子上。当取代基大于一价时，例如二价的O，它通过多个键取代被键合至所述原子上，即，二价取代基通过双键结合；例如被O取代的C形成羰基，C＝O，也可以写成″CO″，″C(O)″或″C(＝O)″，其中所述C和所述O是双键结合。当碳原子被双键的氧(＝O)基取代时，所述氧取代基被称为“氧代”基团。当二价取代基如NR被双键结合至碳原子时，产生的C(＝NR)基团被称为“亚氨基”。当二价取代基如S被双键结合至碳原子时，产生的C(＝S)基团被称为“硫羰基”。
或者，二价取代基如O，S，C(O)，S(O)或S(O)2能被两个单独的键连接至两个不同的碳原子上。例如，二价取代基O，能被键合至两个相邻的碳原子形成环氧基团，或所述O能在相邻或非相邻的碳原子之间形成被称为“氧”基的桥联醚基，例如环己基的1，4-碳桥联形成[2.2.1]-氧化环系统。此外，任何取代基都可以与碳或其它原子通过连接物结合，如(CH2)n或(CR′2)n，其中n是1、2、3、或更大的自然数，并且每个R′是独立选择的。
C(O)和S(O)2基团能与一个或两个杂原子，如氮，而非与碳原子结合。例如，当C(O)基团与一个碳和一个氮原子结合时，产生的基团被称为“酰胺”或“羧酰胺”。当C(O)基团与两个氮原子结合时，功能基团被称为尿素。当S(O)2基团与一个碳原子和一个氮原子结合时，形成的单元被称为“磺胺类”。当S(O)2基团与两个氮原子结合时，形成的单元被称为“氨基磺酸盐”。
取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、和环烯基以及其它取代的基团还包括这样的基团，在这些基团中一个或多个连接氢原子的键被一个或多个键取代，包括连接碳原子或杂原子的双键或三键，所述杂原子例如，但不限于，羰基(氧代)、羧基、酯、胺、酰亚胺、氨基甲酸乙酯、和脲基中的氧；以及亚胺、羟基亚胺、肟类、腙类、脒类、胍类和腈类中的氮。
取代的环状基团如取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基还包括环和稠合环系统，其中与氢原子相连的键被与碳原子相连的键取代。因此，取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基还可以被本文所定义的烷基、烯基、和炔基取代。
本文使用的“环系统”表示包含一个、两个、三个或多个环的部分，它能被非环状基团和/或其它环状基团所取代，它可以是完全饱和的、部分不饱和的、完全不饱和的、或芳香的，并且当所述环系统包括一个以上的单环时，所述环可以是稠合的、桥联的或螺环的。如本领域中熟知的，“螺环的”意思是两个环在单四面体碳原子上稠合的结构类型。
关于本文所述的包括一个或多个取代基的任意基团，，应当理解的是，这些基团不包含任何在空间上不可行和/或合成上不可行的取代或取代形式。另外，本发明主题所述的化合物包括由这些化合物的取代所产生的所有立体异构体。
本文所述的化合物中选择的取代基存在一个递归度。在上下文中，“递归取代基”指可以例举自身另一个实例的取代基。由于这种取代基的递归性质，理论上，在任何给定的权利要求中可以存在大量的这种取代基。药物化学和有机化学领域的普通技术人员知道，这种取代基的总数受到目标化合物的预期性质的合理限制。这种性质包括，例如但不限于，物理性质如分子量、溶解度或疏水性(1og P)，应用性质如对预定目标的活性，以及实用性质如易于合成。
递归取代基是本公开主题的一个预期的方面。药物化学和有机化学领域的普通技术人员知道这种取代基的多用性。关于本公开主题的权利要求中递归取代基存在的程度，应该如上所述确定其总数。
烷基基团包括直链和支链的烷基基团以及具有1至约20个碳原子，典型地1至12个碳或，在一些实施方案中1至8个碳原子的环烷基基团。直链的烷基基团的示例包括那些1至8个碳原子的基团，如甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基。支链的烷基基团的示例包括但不限于，异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2，2-二甲基丙基基团。典型的取代的烷基可以被任何以上列出的基团取代一次或多次，例如，氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、巯基、烷氧基和卤素基团。
环烷基基团是环状的烷基基团例如，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，所述环烷基基团可以具有3至约8-12个环成员，而在另外一些实施方案中环上碳原子的数量在3至4、5、6、或7的范围。环烷基基团进一步包括多环环烷基基团例如，但不限于，降冰片基、金刚烷基、龙脑基、莰基、异莰基、和蒈烯基，以及稠合环例如，但不限于，十氢萘基，等。环烷基基团还包括被上述定义的直链或支链烷基基团取代的环。典型的取代的环烷基基团可以被一元取代或取代多次，例如，但不限于2，2-，2，3-，2，4-2，5-或2，6-双取代环己基基团或一元、二元或三元取代的降冰片基或环庚基基团，它们能被，例如，氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、巯基、烷氧基、和卤素基团取代。单独或组合使用的术语“环烯基”表示环状的烯基基团。
术语“碳环的”、“碳环基”和“碳环”表示其环上原子为碳的环状结构，例如环烷基或芳基。在一些实施方案中，所述碳环具有3-8个环成员，而在另一些实施方案中环上碳原子的数量为4、5、6或7。除非特别指明相反的情况，所述碳环可以被多达N-1个取代基所取代，其中N为碳环的大小，例如，烷基、烯基、炔基、氨基、芳基、羟基、氰基、羧基、杂芳基、杂环基、硝基、巯基、烷氧基和卤素基团，或其它以上列出的基团。碳环基环可以是环烷基环、环烯基环或芳基环。碳环基可以是单环或多环，并且如果是多环，它的每个环可以分别为环烷基环、环烯基环或芳基环。
(环烷基)烷基基团，也指环烷基烷基，是如上所定义的烷基基团，其中所述烷基基团的氢键或碳键被连接如上所定义的环烷基的键替代。
烯基基团包括如上所定义的直链和支链以及环状的烷基基团，不同之处在于两个碳原子之间存在至少一个双键。因此，烯基基团具有2至约20个碳原子，并且典型地2至12个碳或，在一些实施方案中，2至8个碳原子。示例包括，但不限于乙烯基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等等。
环烯基基团包括2个碳之间具有至少一个双键的环烷基。因此，例如，环烯基基团包括但不限于环己烯基、环戊烯基、环己二烯基。环烯基基团可以具有3至约8-12个环成员，而在另一些实施方案中，环上碳原子的数量在3至5、6、或7的范围。环烷基基团进一步包括多环环烷基基团例如，但不限于，降冰片基、金刚烷基、龙脑基、莰基、异莰基和蒈烯基，以及稠合环例如，但不限于，十氢萘基等，条件是它们在环中包含至少一个双键。环烯基基团还包括能被如上定义的直链或支链烷基基团取代的环。
(环烯基)烷基基团是如上所定义的烷基基团，其中所述烷基基团的氢键或碳键被连接如上所定义的环烯基基团的键替代。
炔基基团包括直链和支链的烷基基团，不同之处在于两个碳原子之间存在至少一个三键。因此，炔基基团具有2至约20个碳原子，典型地2至12个碳或者，在一些实施方案中，2至8个碳原子。示例包括，但不限于-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、和-CH2C≡C(CH2CH3)等等。
术语“杂烷基”自身或与其它术语组合的意思是，除非另有说明，稳定的直链的或支链的由指定数量的碳原子和一个或两个选自由O、N、和S组成的组的杂原子组成的烷基基团，并且其中所述氮原子和硫原子可以被选择性地氧化且所述氮杂原子可以被选择性地腈化。所述杂原子可以出现在所述杂烷基基团的任意位置，包括出现在所述杂烷基基团其余部分和其所连接的片段之间，也可以被连接至所述杂烷基基团最末端的碳原子上。
示例包括：-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2CH2-S(＝O)-CH3和-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH3。至多两个杂原子可以连贯地存在，例如，-CH2-NH-OCH3、或-CH2-CH2-S-S-CH3。
“环杂烷基”环是包含至少一个杂原子的环烷基环。环杂烷基环也可以被称为下述的“杂环基”。
术语“杂烯基”自身或与其它术语组合的意思是，除非另有说明，稳定的直链的或支链的单不饱和或二不饱和的由指定数量的碳原子和一个或两个选自由O、N和S组成的组的杂原子组成的烃基基团，并且其中所述氮原子和硫原子可以被选择性地氧化且所述氮杂原子可以被选择性地腈化。至多两个杂原子可以连贯地存在。示例包括-CH＝CH-O-CH3、-CH＝CH-CH2-OH、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-CH2-CH＝CH-CH2-SH和-CH＝CH-O-CH2CH2-O-CH3。
芳基基团是环中不包括杂原子的环状的芳香烃。因此芳基基团包括，但不限于，苯基、薁基、并环庚三烯基、联苯基、二环戊二烯并苯基、芴基、菲基、苯并[9，10]菲基、芘基、稠四苯基、草屈基、伸联苯基、蒽基和萘基。在一些实施方案中，芳基基团在其环状部分包含大约6至大约14个碳。如上所定义的，芳基基团可以是非取代的或取代的。典型的取代的芳基基团可以被一元取代或多次取代，例如，但不限于，2-，3-，4-，5-，或6-取代的苯基或2-8取代的萘基，它可以被如以上所列出的碳原子或非碳原子基团取代。
芳烷基基团是如上述所定义的烷基基团，其中烷基基团的氢键或碳键被连接如上所定义的芳基基团的键替代。典型的芳烷基基团包括苄基和苯乙基基团以及稠合的(环烷基芳基)烷基基团例如4-乙基-二氢化茚基。芳烯基基团是如上所定义的烯基基团，其中烷基基团的氢键或碳键被连接如上所定义的芳基基团的键替代。
本文使用的术语“芳酰基”基团，指通过一个环外羰基键合的芳基基团，如苯甲酰基。
杂环基基团或术语“杂环基”包括含有3个或更多环成员且其中一个或多个环成员为杂原子例如，但不限于N、O和S的芳香环和非芳香环化合物。因此杂环基可以是环杂烷基、或杂芳基、或者如果是多环的话是其任意组合。在一些实施方案中，杂环基基团包括3至约20个环成员，而其它的这种基团具有3至约15个环成员。被指定为C2-杂环基的杂环基基团可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5元环，具有两个碳原子和四个杂原子的6元环等等。同样地，C4-杂环基可以是具有一个杂原子的5元环、具有两个杂原子的6元环等等。碳原子的数量加上杂原子的数量总数等于环的总原子数量。杂环基环还可以包括一个或多个双键。杂芳环是杂环基基团的一种实施例。措词“杂环基基团”包括那些包含稠合的芳香基团和非芳香基团的稠合环形式。例如，二氧戊环基环系统和苯并二氧戊环基环系统(亚甲基二氧苯基环系统)在这里都是指杂环基基团。所述词语还包括具有杂原子的多环结构，例如但不限于，奎宁环基。如上所述，杂环基基团可以是非取代的或者取代的。杂环基基团包括，但不限于，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、苯硫基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基、硫茚基、嘌呤基、吨基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。典型的取代的杂环基基团可以被一元取代或多次取代，例如，但不限于，2-，3-，4-，5-，或6-取代的或被上述列出的基团二元取代的哌啶基或喹啉基。
杂芳基基团是含有5个或更多环成员且其中一个或多个环成员为杂原子例如，但不限于N、O和S的芳香环化合物；例如，杂芳环可以具有5至大约8-12个环成员。杂芳基基团是具有芳香电子结构的杂环基基团的变型。被指定为C2-杂芳基的杂芳基基团可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5元环、具有两个碳原子和四个杂原子的6元环等等。同样地，C4-杂芳基可以是具有1个杂原子的5元环、具有两个杂原子的6元环等等。碳原子的数量加上杂原子的数量总和等于环上原子的总数。杂芳基基团包括，但不限于，基团例如吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、苯硫基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基、硫茚基、嘌呤基、吨基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。杂芳基基团可以是非取代的，或可以被如上所讨论的基团取代。典型的取代的杂芳基基团可以被上述列出的基团取代一次或多次。
本文使用的术语“杂芳酰基”基团指通过环外的羰基键合的与苯甲酰基类似的杂芳基基团，但其中所述苯甲酰基的苯环被杂芳基基团替代。
各种同义词可用在整个杂芳基基团等的命名中。如本文使用的，术语“吡啶基”与“吡啶基团”同义，术语“喹啉基”与术语“喹啉基团”同义，等等。术语“酞亚胺基”或“苯二(甲)酰亚氨基”指通过氮原子键合的酞亚胺基团。术语“羰基吡啶基”指吡啶基羰基基团；术语“羰基喹啉基”指喹啉基羰基基团，等等。羰基基团可以排布在任一位置；例如，对于“羰基吡啶基”，指下述的任一结构：其中波浪线表示连接位点。类似地，术语“羰基喹啉基”指在任何化学上可行的取代位置上载有羰基基团的喹啉环，术语“异羰基喹啉基”指在任何化学上可行的取代位置上载有羰基基团的异喹啉环，等等。
芳基和杂芳基基团的其它示例包括但不限于苯基、联苯基、茚基、萘基(1-萘基、2-萘基)、羟基四唑基、N-羟基三唑基、N-羟基咪唑基、蒽基(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、苯硫基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、恶二唑基、异噁唑基、喹唑啉基、芴基、吨基、异茚满基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基)、噁唑基(2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基、2，3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、6-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、7-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、苯并[b]苯硫基(2-苯并[b]苯硫基、3-苯并[b]苯硫基、4-苯并[b]苯硫基、5-苯并[b]苯硫基、6-苯并[b]苯硫基、7-苯并[b]苯硫基)、2，3-二氢-苯并[b]苯硫基、(2-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)、3-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)、4-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)、5-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)、6-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)、7-(2，3-二氢-苯并[b]苯硫基)、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并恶唑基(1-苯并恶唑基、2-苯并恶唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯并[b，f]吖庚因(5H-二苯并[b，f]吖庚因-1-基、5H-二苯并[b，f]吖庚因-2-基、5H-二苯并[b，f]吖庚因-3-基、5H-二苯并[b，f]吖庚因-4-基、5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-1-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-2-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-3-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-4-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)，等等。
杂环烷基基团是如上所定义的烷基基团，其中如上所定义的烷基基团的氢键或碳键被连接如上所定义的杂环基基团的键替代。典型的杂环烷基基团包括，但不限于，呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
杂芳基烷基基团是如上所定义的烷基基团，其中烷基基团的氢键或碳键被连接如上所定义的杂芳基基团的键替代。
术语“烷氧基”指氧原子连接至烷基基团，包括如上所定义的环烷基基团。线性烷氧基基团的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基，等等。支链的烷氧基的示例包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基，等等。环状烷氧基的示例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基，等等。烷氧基基团可以包括1至大约12-20个与氧原子结合的碳原子，并且可以进一步包括双键或三键、并且还可以包括杂原子。例如，烯丙氧基基团是本文所指的一种烷氧基基团。当上下文中亚甲二氧基的结构中两个相邻原子被取代时，甲氧基乙氧基基团也是本文所指的一种烷氧基基团。
术语“卤基”或“卤素”或“卤化物”自身或作为其它取代物的一部分指的是，除非另有指明，氟、氯、溴或碘原子，优选地，氟、氯或溴。
“卤代烷基”基团包括单卤烷基、所有的卤原子可以是相同或不同的多卤烷基基团，和全卤烷基基团，其中所有氢原子被卤原子，例如氟，替代。卤代烷基的示例包括三氟甲基、1，1-二氯乙基、1，2-二氯乙基、1，3-二溴-3，3-二氟丙基、全氟丁基，等等。
“卤烷氧基”基团包括单卤烷氧基基团、所有卤原子可以是相同或不同的多卤烷氧基基团，和全卤烷氧基基团，其中所有氢原子被卤素原子，例如氟，替代。卤烷氧基的示例包括三氟甲氧基、1，1-二氯乙氧基、1，2-二氯乙氧基、1，3-二溴-3，3-二氟丙氧基、全氟丁氧基，等等。
术语“(Cx-Cy)全氟烷基”，其中x＜y，指具有x为最小值的碳原子和y为最大值的碳原子的烷基基团，其中所有氢原子被氟原子替代。优选的有-(C1-C6)全氟烷基，更优选的是-(C1-C3)全氟烷基，最优选的是-CF3。
术语“(Cx-Cy)全氟亚烃基”，其中x＜y，指具有x为最小值的碳原子和y为最大值的碳原子的烷基基团，其中所有氢原子被氟原子替代。优选的是-(C1-C6)全氟亚烃基，更优选的是-(C1-C3)全氟亚烃基，最优选的是-CF2-。
术语“芳氧基”和“芳基烷氧基”分别指与氧原子结合的芳基基团和在烷基部分与氧原子结合的芳烷基基团。示例包括但不限于苯氧基、萘氧基和苄氧基。
本文使用的术语“酰基”指包含羰基部分的基团，其中所述基团通过羰基碳原子键合。所述羰基碳原子还与另一个碳原子结合，所述碳原子可以是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基基团等的一部分。在特殊情况下，其中所述羰基碳原子与氢结合，所述基团是“甲酰基”基团，如本文所定义的术语酰基基团。酰基基团可以包括0至大约12-20个额外的与羰基基团结合的碳原子。酰基基团可以包括本文所指的双键或三键。丙烯酰基团是酰基基团的一个示例。酰基基团还可以包括本文所指的杂原子。烟酰基团(吡啶基-3-羰基)基团是本文所指的酰基基团的一个示例。其它示例包括乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、吡啶基乙酰基、肉桂酰基、丙烯酰基等等。当包含结合至羰基碳原子的碳原子的所述基团包括卤素时，所述基团被称为“卤代酰基”基团。示例如三氟乙酰基基团。
术语“胺”包括具有，如通式N(基团)3的伯胺、仲胺和叔胺，其中每个基团可以分别是H、或非-H，如烷基、芳基等。胺包括但不限于R-NH2，例如，烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺；R2NH其中每个R是独立选择的，如二烷基胺、二芳基胺、芳烷基胺、杂环基胺等等；和R3N，其中每个R是独立选择的，如三烷基胺、二烷基芳基胺、烷基二芳基胺、三芳基胺，等等。术语“胺”还包括本文使用的铵离子。
“氨基”基团为-NH2，-NHR，-NR2，-NR3 +形式及其质子化形式(除不能被质子化的-NR3 +之外)的取代基，其中每个R是独立选择的。因此，任何被氨基基团取代的化合物可以被看做胺。本文所指的“氨基基团”可以是伯、仲、叔或季氨基基团。“烷基氨基”基团包括单烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基基团。
“铵”离子包括非取代的铵离子NH4 +，但是除非另有指定，它还包括胺的任何质子化的或季铵化的形式。因此，三甲基铵氢氯化物和四甲基铵氯化物都是本文所指的铵离子和胺。
术语“酰胺基”(或“氨基”)包括C-和N-酰胺基团，即，分别为-C(O)NR2和-NRC(O)R基团。因此酰胺基基团包括但不限于伯氨甲酰基团(-C(O)NH2)和甲酰胺基团(-NHC(O)H)。“氨甲酰”基团是具有结构式C(O)NR2的基团，其中R可以是H、烷基、芳基等。
术语“叠氮基”指N3基团。“叠氮化物”可以是有机叠氮化物或者可以是叠氮化物(N3 -)阴离子盐。术语“硝基”指结合至有机部分的NO2基团。术语“亚硝基”指结合至有机部分的NO基团。术语硝酸盐指结合至有机部分或硝酸根(NO3 -)阴离子盐的ONO2基团。
术语“氨基甲酸乙酯”(“氨基甲酰”或“氨基甲酰基”)包括N-和O-氨基甲酸乙酯基团，即，分别为-NRC(O)OR和-OC(O)NR2基团。
术语“磺胺类”(或“磺胺基”)包括S-和N-磺胺基团，即，分别为-SO2NR2和-NRSO2R基团。因此磺胺基团包括但不限于磺胺酰基(SO2NH2)。用式-S(O)(NR)-表示的有机硫结构应理解为表示砜亚胺，其中氧原子和氮原子都与硫原子结合，该硫原子还与两个碳原子结合。
术语“脒”或“脒基”包括式-C(NR)NR2的基团。典型地，脒基基团是-C(NH)NH2。
术语“胍”或“胍基”包括式-NRC(NR)NR2的基团。典型地，胍基基团是-NHC(NH)NH2。
本发明提供了本发明所述化合物的盐形式，即，所示的结构，只不过以盐的形式，例如胺盐和酸盐。本发明所述的化合物可以是胺，并且它们可以与有机酸或无机酸形成盐。盐可以被用作治疗患者的剂型，在这种情况下所述盐是“药学上可用的盐”，或可以是与任意酸形成的有用的盐，如在化学加工中有用的盐。本领域熟知的“盐”包括与反电离子组合的有机化合物如羧酸、磺酸、或离子形式的胺。例如，阴离子形式的酸可以与阳离子如金属阳离子，例如钠、钾等等，与铵盐如NH4 +或各种胺的阳离子，包括四烷基铵盐如四甲基铵，或与其它阳离子如三甲基锍等等，形成盐。“药学上可用的”或“药理学上可用的”盐是由已被证实可用于人类食用且一般无毒的离子形成的盐，例如氯盐或钠盐。“两性离子”是一种例如可在具有至少两个可离子化基团(一个形成阴离子而另一个形成阳离子，相互提供平衡)的分子内形成的内盐。例如，氨基酸如甘氨酸能以两性离子形式存在。“两性离子”在这里指盐。本发明所述的化合物可以采取盐的形式。术语“盐”包括本发明所述化合物的自由酸或自由碱的加成盐。盐可以是“药学上可用的盐”。术语“药物学上可用的盐”指在制药应用上具有可用范围内毒性特征的盐。但是药物学上不可用的盐可能具有如高结晶性的特性，这种特性在本发明的实践中，例如在本发明所述化合物的合成、纯化或制备过程中，具有实用性。
适合的药学上可用的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。无机酸的示例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自有机酸的脂肪族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环族、羧基族和磺基族，它们的示例包括蚁酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗败血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨磺酸、硬脂酸、褐藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸。药学上不可用的酸加成盐的示例包括，例如，高氯酸盐和四氟硼酸盐。
本发明所述的化合物的适合的药学上可用的碱加成盐包括，例如，金属盐包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐例如，钙盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。药学上可用的碱加成盐还包括由碱性胺例如，N，N′-联苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇氨、乙二胺、甲葡胺(N-甲葡糖胺)和普鲁卡因形成的有机盐。药学上不可用的碱加成盐的示例包括锂盐和氰酸盐。尽管药学上不可用的盐通常不能用作药物，但这种盐可能是有用的，例如可以在式(I)化合物的合成中作为中间产物，例如通过重结晶用在它们的纯化中。所有这些盐可以通过常规方法由相关化合物按式(I)反应制备，例如，由所述化合物合适的酸或键按式(I)制备。术语“药学上可用的盐”指无毒的无机酸或有机酸和/或碱加成盐，参见通过引用并入本文的文献，例如Lit et al.，Salt Selection for BasicDrugs(1986)，Int J.Pharm.，33，201-217。
“水合物”是存在于含有水分子的组合物中的化合物。所述组合物可以包括化学计量数量的水，例如一水合物或二水合物，或可以包括随机数量的水。本文所使用的术语“水合物”指固体形式，即，水溶液中的化合物，当它被水合时，不是本文所指的“水合物”。
“溶剂化物”是类似的成分，不同之处在于非水溶剂代替了水。例如，甲醇或乙醇可以形成“醇化物”，它也可以是化学计量的或非化学计量的。本文中使用的术语“溶剂化物”指固体形式，即，溶剂中溶解的化合物，当它被溶剂化时，不是本文所指的“溶剂化物”。
本领域熟知的“前体药物”是一种可以被施用于患者的成分，在患者体内通过生化反应，例如酶，被转变成活性的药物成分。前体药物的示例包括羧酸基团的酯，它能被人类和其它哺乳动物血液中发现的内源性酯酶水解。例如，在“Design ofProdrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了选择和制备合适的前体药物衍生物的常规程序。
另外，在本发明的特征和各方面用马库什组的术语描述的情况下，本领域技术人员将认识到，由此本发明也能以马库什组的任何成员亚组或个体成员的方式来描述。例如，如果X被描述成选自由溴、氯和碘组成的组，那么X是溴的权利要求以及X是溴和氯的权利要求被充分地描述了。此外，在本发明的特征和各方面用马库什组的术语描述的情况下，本领域技术人员将认识到，由此本发明也能以马库什组的成员亚组或个体成员的任意组合的方式来描述。因此，例如，如果X被描述成选自由溴、氯和碘组成的组，并且Y被描述成选自由甲基、乙基和丙基组成的组，那么X是溴的权利要求以及Y是甲基的权利要求被充分地描述了。
本发明进一步包括分离的式(I)化合物。“分离的化合物”的表述指式(I)化合物或式(I)化合物的混合物的制备，其中所述分离的化合物已经从化合物合成中所使用的试剂和/或产生的副产物中分离出来。“分离的”不是指化合物的制备在技术上是纯的(同质的)，而是对于可用于治疗的形式的化合物来说它是足够纯的。优选地，“分离的化合物”指式(I)化合物或式(I)化合物的混合物的制备，其包括以重量计的占总重量至少10％的指定的式(I)化合物或式(I)化合物的混合物。优选地，所述制备包含以重量计的占总重量至少50％的指定的式(I)化合物或式(I)化合物的混合物；更优选地以重量计的占总重量至少80％的量；并且最优选地以重量计的占制备的总重量至少90％、至少95％或至少98％的量。
本发明所述化合物和中间产物可以从它们的反应混合物中分离并且通过标准工艺如过滤、液液萃取、固相萃取、蒸馏、重结晶或色谱法，包括快速柱色谱法或高效液相色谱法(HPLC)来纯化。
本发明化合物的同分异构和互变异构
互变异构
在本发明的范围中，要理解的是，式(I)的化合物或其盐借助两种通过交换两个原子间的氢原子能够轻松互变的化学成分可以表现出互变异构现象，，所述两个原子间形成共价键。由于所述互变异构的化合物相互以动态平衡状态存在，因此它们可以被认为是同一种化合物的不同的异构形式。要理解的是，本说明书中的化学结构式图只能代表可能的互变异构形式之一。但是，还要理解的是，本发明包含任何互变异构形式，并且不仅仅限于利用所述化学结构式图表示的任一互变异构形式。本说明书中的化学结构式图只能表示可能的互变异构形式之一并且要理解的是本说明书包含了结构式图中所示化合物的所有可能的互变异构形式而不仅仅是本文中便于用结构式图显示的那些形式。例如，可以通过如波浪线所示的键合的吡唑基来展示互变异构。虽然两个取代基都将命名为4-吡唑基，但很明显的是，在每个结构中该氢原子结合在不同的氮原子上。
这种互变异构还可以以取代的吡唑基例如3-甲基、5-甲基或3，5-二甲基吡唑等等出现。互变异构的另一个实例是酰胺基-酰亚胺(环状时为内酰胺-内酰亚胺)的互变异构，例如在载有与环氮原子相邻的环氧原子的杂环化合物可以看到。例如，的平衡是互变异构的一个示例。因此，本文中描述为一个互变异构体的结构还包括其它互变异构体。
旋光异构
要理解的是当本发明所述的化合物包含一个或多个手性中心时，所述化合物可能存在，并可以作为纯对映体或非对映体形式或作为外消旋混合物被分离。因此本发明包含本发明所述化合物的任何可能的对映体、非对映体、外消旋体或其混合物。
因手性中心的存在而产生的异构体包含一对称为“旋光对映体”的非不可重叠的异构体。纯化合物的单一对映体是旋光的，即，它们能旋转平面偏振光的平面。单一对映体根据Cahn-Ingold-Prelog顺序规则命名。取代基的优先顺序按原子量排列，如通过所述顺序规则所确定的，较高的原子量具有较高的优先顺序。一旦这四种基团的优先顺序被确定，所述分子的方向就被确定，其结果是最低排序的基团的指向远离观察者。然后，如果其它基团的降序排列为顺时针方向，所述分子命名为(R)，而如果其它基团的降序排列为逆时针方向，所述分子命名为(S)。在方案14的实例中，所述Cahn-Ingold-Prelog顺序规则是A＞B＞C＞D。排序最低的原子D的指向远离观察者。
本发明包括非对映体和它们的外消旋的和分解的，非对映体和对映体纯形式及其盐。非对映体对可以通过已知的分离技术包括正相和反相色谱法以及结晶法被分解。
“分离的旋光异构体”表示从具有同样化学式的相应旋光异构体中基本纯化的化合物。优选地，分离的异构体的纯度至少为按重量计的大约80％，更优选地纯度至少90％，甚至更为优选地纯度至少98％，最优选地纯度至少99％。本发明提供具有以上述任意程度的对映体纯度的化合物，例如，对映体的外消旋混合物(对映体纯度50％)，或对映体纯度80％，或对映体纯度90％，或对映体纯度98％，或对映体纯度99％以上。
分离的旋光异构体可以通过公知的手性分离技术从外消旋混合物中进行纯化。根据这种方法之一，利用合适的手性柱，例如柱家族系列的成员(日本东京大赛璐化学工业株式会社)，通过HPLC将本发明化合物的外消旋混合物或其手性中间产物分离成按重量计纯度为99％的旋光异构体。所述柱按照制造商的说明书进行操作。
分离的旋光异构体(纯对映体化合物)还可以通过使用合成中的手性中间产物或催化剂来制备。当使用手性合成中间产物时，正如本领域公知的，所述旋光中心(手性中心)可以在整个制备过程的剩余部分没有外消旋作用的情况下被保留。可以使用手性催化剂给予由手性催化剂催化的反应产物至少一定程度的对映体纯度。并且，在某些情况下，具有至少一定程度的对映体富集的化合物能通过物理过程，例如盐的选择性结晶或与手性辅助剂形成复合物获得。
旋转异构
要理解的是由于酰胺键连接(如下所示)的限制性旋转的化学特性(即，给C-N键增添了一些双键性质的共振)，能够观察到单独的旋光异构体类型，甚至在某些情况下，能够分离到这种类型(见下文)。要进一步理解的是，某些结构元件，包括空间主体或酰胺氮上的取代基在内，可以提高旋转异构体的稳定性，使其达到化合物能被分离成单一稳定的旋转异构体并且无限存在的程度。因此本发明包括在治疗癌症或其它增殖性疾病方面具有生物活性的任何可能的式(I)的稳定的旋转异构体。
区域异构
本发明优选的化合物在芳香环上的取代基具有特定的空间分布，其与所述化合物族显示的构效关系有关。通常这种取代分布由编号系统表示；但是，在不同的环系统之间通常编号系统是不一样的。在六元芳香系统中，空间分布由通用命名表示，如下所示1，4-取代用“对”，1，3-取代用“间”以及1，2-取代用“邻”表示。
在多种实施方案中，提供了任一实施例或示例性化合物所示的化合物。限制性条件可以适用于任何公开的类别或实施方案，其中其它上述公开的实施方案和类型中的任何一个或多个可能被排除在这些类别或实施方案之外。
在不同的实施方案中，所述化合物或化合物组，如用于本发明方法的化合物或化合物组，可以是上述实施方案的组合和/或子组合的任意一个。
详细描述
在多种实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物：
其中
A包含芳基或杂芳基；
B为空取代基，或包含芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基；
其中A和/或B分别为非取代的或能分别被J和/或R一元取代或多元取代；
D包含芳基、芳酰基、杂芳基或杂芳酰基，其中D可以是非取代的或可以分别被J和/或R一元取代或多元取代。
Z是N或O，条件是当Z是O，R2是空取代基
R1在每次出现时分别包含卤基、氧代基、羟基、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)酰氧基、(C1-4)酰胺基、卤代烷基、卤烷氧基、NRaRb，C(＝O)NRaRb，C(＝O)ORa，SO2Ra，SO2NRaRb、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基；
或一个或多个R1基团与它们结合的环一起形成[2.2.2]、[3.3.0]或[4.3.0]双环系统，其中任何双环系统可以被顺式稠合或反式稠合，其中任何烷基、烷氧基、双环系统、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基可以被一元取代或分别被J和/或R’多元取代。
Ra和Rb在每次出现时分别为H、(C1-4)烷基、芳烷基、(C1-5)酰基，或Ra和Rb与它们结合的氮原子一起形成4-7元环，选择性地进一步包含1或2个NRc，O，S，SO，或SO2，其中Rc是H或(C1-4)烷基，其中任何Ra，Rb，或Rc可以被J和/或R’一元取代或分别多元取代。
R2包含H、(C1-4)烷基、或(C1-5)酰基、或R2与D以及它们结合的氮原子一起形成苯二(甲)酰亚氨基，其中任何烷基、酰基或苯二(甲)酰亚氨基可以选择性地被J和/或R’一元取代或分别多元取代。
J是卤素、(C1-C6)烷基，OR′，CN，CF3，OCF3，＝O，＝S，C(O)，S(O)，亚甲二氧基，乙二氧基，(CH2)0-pN(R′)2，(CH2)0-pSR′，(CH2)0-pS(O)R′，(CH2)0-pS(O)2R′，(CH2)0-pS(O)2N(R′)2，(CH2)0-pSO3R′，(CH2)0-pC(O)R′，(CH2)0-pC(O)C(O)R′，(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R′，(CH2)0- pC(S)R′，(CH2)0-pC(O)OR′，(CH2)0-pOC(O)R′，(CH2)0-pC(O)N(R′)2，(CH2)0-pOC(O)N(R′)2，(CH2)0-pC(S)N(R′)2，(CH2)0-pNH-C(O)R′，(CH2)0-pN(R′)N(R′)C(O)R′，(CH2)0- pN(R′)N(R′)C(O)OR′，(CH2)0-pN(R′)N(R′)CON(R′)2，(CH2)0-pN(R′)SO2R′，(CH2)0- pN(R′)SO2N(R′)2，(CH2)0-pN(R′)C(O)OR′，(CH2)0-pN(R′)C(O)R′，(CH2)0-pN(R′)C(S)R′，(CH2)0- pN(R′)C(O)N(R′)2，(CH2)0-pN(R′)C(S)N(R′)2，(CH2)0-pN(COR′)COR′，(CH2)0-pN(OR′)R′，(CH2)0-pC(＝NH)N(R′)2，(CH2)0-pC(O)N(OR′)R′，或(CH2)0-pC(＝NOR′)R′；
其中，每个R′在每次出现时分别为氢、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、[(C3-C10)环烷基或(C3-C10)-环烯基]-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、3-10元单环或双环杂环基、3-10元单环或双环杂环基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、5-10元单环或双环杂芳基、或5-10元单环或双环杂芳基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]，其中R′被分别选自JR的0-3个取代基所取代；
或者，当两个R′结合至氮原子或两个相邻的氮原子时，所述两个R′基团可以与它们结合的氮原子或两个相邻氮原子一起形成3至8元单环杂环或8-20元双环或三环杂环系统，其中任何环或环系统可以进一步包括选自由N，NR′，O，S，S(O)和S(O)2组成的组的1-3个另外的杂原子，其中每个环被分别选自JR的0-3个取代基所取代；其中，在任何双环或三环系统中，每个环是线性稠合的、桥联的或螺环的，其中每个环是芳香的或非芳香的，其中每个环可以被稠合成(C6-C10)芳基、5-10元单环或双环杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-10元单环或双环杂环基；
JR是卤素、OR，CN，CF3，OCF3，＝O，＝S，C(O)，S(O)，亚甲二氧基，乙二氧基，(CH2)0- pN(R)2，(CH2)0-pSR，(CH2)0-pS(O)R，(CH2)0-pS(O)2R，(CH2)0-pS(O)2N(R)2，(CH2)0-pSO3R，(CH2)0-pC(O)R，(CH2)0-pC(O)C(O)R，(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R，(CH2)0-pC(S)R，(CH2)0- pC(O)OR，(CH2)0-pOC(O)R，(CH2)0-pC(O)N(R)2，(CH2)0-pOC(O)N(R)2，(CH2)0-pC(S)N(R)2，(CH2)0-pNH-C(O)R，(CH2)0-pN(R)N(R)C(O)R，(CH2)0-pN(R)N(R)C(O)OR，(CH2)0- pN(R)N(R)CON(R)2，(CH2)0-pN(R)SO2R，(CH2)0-pN(R)SO2N(R)2，(CH2)0-pN(R)C(O)OR，(CH2)0-pN(R)C(O)R，(CH2)0-pN(R)C(S)R，(CH2)0-pN(R)C(O)N(R)2，(CH2)0-pN(R)C(S)N(R)2，(CH2)0-pN(COR)COR，(CH2)0-pN(OR)R，(CH2)0-pC(＝NH)N(R)2，(CH2)0-pC(O)N(OR)R，或(CH2)0-pC(＝NOR)R；并且，
R在每次出现时分别为羟基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、[(C3-C10)环烷基或(C3-C10)-环烯基]-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、3-10元单环或双环杂环基、3-10元单环或双环杂环基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、5-10元单环或双环杂芳基、或5-10元单环或双环杂芳基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]；
m是0，1，2，3，4，5，或6；n是1，2，或3；p＝0，1，或2；r＝0，1，2，或3；
或任何其盐或水合物。
在多种实施方案中，Z可以是氮原子，被本文所定义的R2所取代。当D包括羰基(例如，羰基吡啶基、羰基喹啉基、羰基苯并呋喃基等)时，作为氮原子的Z与D基团形成酰胺键。当D在键合位置不包含羰基(吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基等)时，作为氮原子的Z与D基团形成胺类键。
在另外的实施方案中，Z可以是氧原子，在这种情况下R2为空取代基。当D包含羰基基团(例如，羰基吡啶基、羰基喹啉基、羰基苯并呋喃基等)时，作为氧原子的Z与D基团形成酯键。当D在键合位置不包含羰基基团(吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基等)时，作为氧原子的Z与D基团形成醚键。
在多种实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中A包含苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基或喹啉基，其中A可以分别是非取代的或可以分别被J和/或R’或其任意盐或水合物一元取代或多元取代。
在多种实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中B包含苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、恶二唑基、{1，2，3)-三唑基、(1，2，4)-三唑基，其中B可以分别是非取代的或分别被J和/或R’或其任意盐或水合物一元取代或多元取代。
在多种实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中D包含吡啶基、羰基吡啶基、哒嗪基、羰基哒嗪基、嘧啶基、羰基嘧啶基、吡嗪基、羰基吡嗪基、喹啉基、羰基喹啉基、苯并呋喃基、羰基苯并呋喃基、苯并恶唑基、羰基苯并噁唑基、苯并噻唑基或羰基苯并噻唑基；或其中结合了R2和氮原子的D包含酞酰亚胺基，其中D可以是非取代的或可以分别被J和/或R’或其任意盐或水合物一元取代或多元取代。
在多种实施方案中，本发明提供了包含式(IIA)或(IIB)中任一的双环化合物的式(I)的化合物
或其任意盐或水合物。式(IIA)是[3.3.0]双环系统，而式(IIB)是[4.3.0]双环系统，并且在式(IIA)和式(IIB)中，式(I)的Z是氮。双环连接点可以被顺式稠合或反式稠合，并且在式(IIA)至式(IID)任何一个中的侧链可以具有任意相对的立体化学方位。本发明提供了混合的或纯的非对映体形式，它们中的任何一个可以是外消旋的或对映体富集。或者，这些双环系统可以被包括在类似结构中，其中式(I)的Z是氧。在多种实施方案中，本发明提供了式(IIC)的化合物，[3.3.0]双环系统，或式(IID)的化合物，[4.3.0]双环系统：
在多种实施方案中，本发明提供了包含式(IIIA)，(IIIB)，(IIIC)，(IIID)，(IIIE)，或(IIIF)中任一的式(I)的化合物：
其中Z，D，R1，m，和R2如式(I)所定义，n是1或2，q＝1，2，或3，r＝1或2；Het1是非取代的或J-取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、嘧啶基、或吡啶基；Ar1是非取代的或J-取代的苯基；其中J-取代的表示存在1-3J取代基；或其任意的盐或水合物。在不同的实施方案中，每个J分别选自由F、Cl和甲氧基组成的组。更具体地说，本发明提供了式(IIIA)，(IIIB)，(IIIC)，(IIID)，(IIIE)，或(IIIF)中任一的化合物，其中n＝1或2(即，吡咯烷(脯氨酸)、或哌啶)，并且其中m＝1或2。在不同的实施方案中，R1是F、氧代基、甲基、三氟甲基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、NH2、N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基、N-异丙氨基、N-苄氨基、羟基乙氨基、或乙酰氨基；或其任意的盐或水合物。更具体地说，本发明在不同的实施方案中提供了式(IIIA)，(IIIB)，(IIIC)，(IIID)，(IIIE)，或(IIIF)中的任一化合物，其中D包括吡啶基、羰基吡啶基、喹啉基、羰基喹啉基、或苯并呋喃基，或者其中与R2和它们键合的氮原子结合的D包括酞酰亚胺基；或其任意的盐或水合物。
在不同的实施方案中，本发明提供了包含式(IVA)化合物的式(I)化合物
或式(IVB)的化合物
或式(IVC)的化合物
或式(IVD)的化合物
其中A，B，和R1如本文中所定义，其中m＝1或2，n＝1或2；r＝1或2；
并且r＝1或2；并且Het2是非取代的或J-取代的喹啉基、吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并咪唑基或苯并噻唑基；其中J-取代的表示存在1-3J取代基；
或其任意的盐或水合物。
在不同的实施方案中，本发明提供了式(VA)或式(VB)的化合物：
其中A，B，D，R2如本文所定义，并且r＝1或2；或其任意的盐或水合物。
在不同的实施方案中，本发明提供了如下面“表1：本发明示例性的化合物”所列的任一化合物或其任意的盐或水合物。如下文更详细地描述的，本发明的化合物具有食欲素受体调节剂，如，食欲素受体拮抗剂的生物活性。
制药方法和用途
本文所指的“治”或“治疗”指减轻障碍或疾病相关的症状，或抑制这些症状的进一步发展或恶化，或防止或预防所述障碍或疾病。类似地，本文中使用的本发明所述的化合物的“有效剂量”或“有效治疗量”指能整体或局部减轻障碍或疾病相关的症状，或阻止或减缓这些症状的进一步发展或恶化，或防止或预防所述障碍或疾病的所述化合物的用量。特别地，“有效治疗量”指在一定剂量和必须的一段时间内，能达到预期治疗结果的有效的剂量。有效治疗量还表示本发明化合物有益的治疗效果大于任何毒性或有害作用。
本发明的实施方案的另一个方面提供了本发明所述化合物单独使用或与其它药物组合使用的组合物。如本文所阐述的，本发明的化合物包括立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前体药物、药学上可用的盐和其混合物。包含本发明化合物的组合物可以通过比如，以引用的方式并入本文的《雷明顿：药学技术与实践》1995年19版中所描述的常规技术制备。所述组合物以常规形式例如胶囊剂、片剂、气雾剂、溶液剂、悬浮剂或局部滴旋形式存在。
典型的组合物包括本发明的化合物和药学上可用的可以是载体或稀释液的赋形剂。例如，所述活性的化合物通常与载体混合或用载体稀释或被包裹在载体内，可以是安瓿瓶、胶囊、小袋、纸或其它容器形式。当所述活性化合物与载体混合时，或所述载体是稀释液时，它可以是作为所述活性化合物载体、赋形剂、或介质的固体的，半固体的或液体材料。所述活性化合物可以被吸附在例如装在小袋里的颗粒状固体载体上。合适的载体的一些示例有水、盐溶液、醇类、聚乙二醇、多羟基乙氧基蓖麻油、花生油、橄榄油、凝胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环式糊精、淀粉糖、硬脂酸镁、滑石粉、凝胶、琼脂、胶质、阿拉伯树胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季戊四醇的脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，所述载体或稀释液可以包括本领域已知的任何缓释材料，例如单独使用或与蜡混合使用的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
该制剂可以与不会和活性化合物发生有害反应的辅助剂混合。这种辅助剂可以包括润湿剂、乳化剂和悬浮剂、调节渗透压的盐、缓冲液和/或着色物质、防腐剂、甜味剂或调味剂。所述组合物还可以根据需要消毒。
给药途径可以是能将本发明所述活性化合物有效地传送至合适的或期望的作用位点的任何途径，例如口服给药、鼻腔给药、肺部给药、口腔给药、皮下给药、皮肤内给药、经皮给药或胃肠外给药，例如直肠的、仓库的、皮下的、静脉的、尿道内的、肌肉的、鼻内的、眼用的溶液或软膏，优选的是口服给药途径。
如果将固体载体用于口腔给药，所述制剂可以是片剂、置于硬明胶胶囊中的粉末或颗粒形式或它可以是片剂或锭剂形式。如果使用液体载体，所述制剂可以是糖浆、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液，例如水性或非水性液体悬浮液或溶液。
注射剂型一般包括水性悬浮液或油性悬浮液，它可以使用合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂制备。注射剂型可以是用溶剂或稀释剂制备的溶液或悬浮液的形式。可用的溶剂或载体包括无菌水，林格氏溶液或等渗盐水溶液。或者，无菌油可以被用作溶剂或悬浮剂。优选地，所述油或脂肪酸是不具挥发性的，包括天然的或合成的油、脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
用于注射的制剂还可以是适合于与合适的上述溶液重构的粉末。它们的示例包括，但不限于，冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉末、无定型粉末、颗粒、析出物或微粒状物质。用于注射的制剂可以选择性地包括安定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度改性剂以及这些的组合物。所述化合物可通过注射，例如弹丸注射或连续输液，被制成用于肠胃外给药的制剂。用于注射的单位剂型可以置于安瓿或多次用量的容器中。
本发明所述的制剂可以通过本领域公知的程序被设计为对患者给药后所述活性成分的快速、持续或延迟释放。因此所述制剂还可以被制成控释或缓释制剂。
涵盖于本发明的化合物可以包括，例如，微胶粒或脂质体，或某些其它的微囊剂型，或以延长释放的形式给药以提供药效的长期储备和/或传递。因此，所述制剂可以被压缩成小球或圆筒状并以储存注射剂被注入肌内或皮下。这种注射物可以采用已知的惰性材料例如硅酮和生物可降解聚合物，例如，聚乳酸-聚乙醇酸交酯。其它生物可降解聚合物的示例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。
用于经鼻给药的制剂可以包括溶解或悬浮在液体载体，优选地水性载体中的本发明的化合物，以用于气雾剂。所述载体可以包括添加剂例如增溶剂，如，丙二醇、表面活性剂、吸收促进剂，例如卵磷脂或环式糊精，或防腐剂如尼泊金类。
特别适合于肠胃外给药的是可注射的溶液或悬浮液，优选地溶解于多羟基化蓖麻油中的活性化合物的水溶液。
含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸、或胶囊特别适合于口服给药。片剂、糖衣丸、或胶囊的优选的载体包括乳糖、玉米淀粉、和/或马铃薯淀粉。在使用甜味载体的情况下可以使用糖浆或酏剂。
常规压片技术制备的典型的片剂包括：
*用作薄膜包衣增塑剂的乙酰化单甘酯。
用于口服给药的典型的胶囊包含本发明的化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。所述混合物过60目筛并装入1号明胶胶囊。典型的注射剂制备是通过无菌条件下将250mg本发明的化合物装入小瓶中，无菌条件下冷冻干燥并密封。使用时，将小瓶中的内容物与2毫升无菌生理盐水混合获得注射制剂。
在不同的实施方案中，本发明提供了包含本发明化合物和如上所述的药学上可用的赋形剂的药物组合物。
在多种实施方案中，本发明的化合物可被用于调节，例如激活(激动剂)，或阻止激活(拮抗剂)食欲素受体。因此，在多种实施方案中，本发明提供了调节食欲素受体的方法，包括将所述受体与有效剂量或浓度的本发明的化合物接触。所述食欲素受体可以是OX1或OX2。在多种实施方案中，本发明所述的化合物是食欲素受体如OX1和/或OX2的拮抗剂，并且可以是一个或另一个的选择性抑制剂。在多种实施方案中，接触可以在体内在患者如人类患者的组织中发生。
在多种实施方案中，本发明提供了治疗患者病症的方法，其在医学上表示为食欲素受体的调节，包括对患者按一定剂量一定频率施以本发明所述的化合物并持续一段时间，为患者提供有益的疗效。食欲素受体的调节，如激动或拮抗，在医学上可以表现在病症的治疗中，其中所述食欲素受体起代谢或调节作用。特定的病症可以通过某一类食欲素受体的选择性调节来治疗，例如调节OX1而OX2在所提供的剂量下不受本发明所述化合物使用的影响。在多种实施方案中，本发明的化合物可以是食欲素-1拮抗剂，并且它们中的某些是相对于食欲素-2的选择性的食欲素-1受体拮抗剂。“选择性的”意思是指一种受体得到调节所需的化合物浓度比相对的另一种受体得到调节所需的化合物浓度低至少10倍。因此，在多种实施方案中，本发明所述的化合物可以是选择性的调节剂，如，食欲素受体OX1的拮抗剂。或者本发明所述的化合物可以是食欲素受体OX2的选择性调节剂(如，拮抗剂)。或者本发明所述化合物可以进一步调节其它类型的对一种或多种形式的天然肽配体的食欲素家族有亲和力的受体。
在多种实施方案中，食欲素受体的调节，例如，通过本发明的化合物对食欲素-1的拮抗可以被用于治疗患者的病症，其中所述病症包括饮食失调、肥胖、酒精中毒或与酒精有关的病症、药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经系统失调的认知功能障碍、抑郁症、焦躁症、恐慌症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、头疼、偏头疼、疼痛、胃肠道疾病、癫痫、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病、癌症、高血压、行为障碍、情绪障碍、狂躁抑郁症、痴呆、性障碍、性心理障碍和肾脏疾病。药物滥用和成瘾可以包括可卡因、鸦片、安非他命或尼古丁的滥用或成瘾。
在多种实施方案中，本发明提供了本发明化合物用于治疗患者病症的用途。例如，本发明的化合物可以被用于制备施用于病症患者的药物。更具体地说，所述病症可以包括饮食失调、肥胖、酒精中毒或与酒精有关的病症、药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经系统失调的认知功能障碍、抑郁症、焦躁症、恐慌症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、头疼、偏头疼、疼痛、胃肠道疾病、癫痫、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病、癌症、高血压、行为障碍、情绪障碍、狂躁抑郁症、痴呆、性障碍、性心理障碍和肾脏疾病。药物滥用和成瘾可以包括可卡因、鸦片、安非他命或尼古丁的滥用或成瘾。
据信食欲素-1的拮抗，尤其是，在医学上表示为对上述所列情况的治疗。拮抗表示阻碍受体，在这里指食欲素受体，使其不能转换信号。也就是说，拮抗导致内源或外源配体在激活受体或导致受体激动时受阻。
本发明所述的化合物可被用于有这种治疗、预防、消除、缓解或改善病症需求的哺乳动物，尤其是人类。这种哺乳动物还包括动物，驯养动物，例如家庭宠物、农场动物，和非驯养动物如野生动物。
本发明所述的化合物在一个宽的剂量范围内是有效的。例如，在治疗成年人类时，可以使用约0.05mg至约5000mg，优选地约1至约2000mg，更优选地约2至约2000mg每天的剂量。典型的剂量是约10mg至约1000mg每天。在为患者选择治疗方案方面，通常开始时使用一个较高剂量是有必要的，当病情得到控制时再减少剂量。准确的剂量取决于在所需治疗上，所述化合物的活性、施药方法、施药方式、治疗的受试者以及治疗的受试者的体重，以及主管医生或兽医的优先选择和经验。
一般来说，本发明所述化合物分散于包括每单位剂量约0.05mg至约1000mg的活性成分以及药学上可用的载体的单位剂型。
通常，适用于口服给药、经鼻给药、经肺或经皮给药的剂型包括约125μg至约1250mg，优选地约250μg至约500mg，更优选地约2.5mg至约250mg混合了药学上可用的载体或稀释剂的所述化合物。
剂型可以每天施用，或一天多次，例如一天两次或三次。或者，剂型的施用频率可以低于每天，例如每隔一天，或每周，如果处方医生认为合理。
利用上述的或科学文献中记载的工艺评估本文公开和请求保护的任何化合物在食欲素受体的调节和各种细胞分析中的效果属于本领域常规技术。因此，本领域普通技术人员在不需要过多的实验的情况下能制备和评估任何请求保护的化合物。
任何被发现是一种有效的调节剂、激动剂或拮抗剂的化合物同样可以利用研究者的技术和经验在动物模型和人类临床研究中经测试来指导剂量的选择和治疗方案。
本发明化合物的制备
本发明化合物可以根据已建立的类似化合物的文献方法和本领域普通技术人员熟知的常规技术和反应来合成。
如下面的一般合成方案A所示，被R1基团适当取代的2-(氨甲基)吡咯烷、2-(氨甲基)哌啶、或氨甲基环乙亚胺前体(即，其中n＝1，2，或3)可以依次用B-A-C(＝O)片段和D片段耦合来获得本发明的化合物。所述耦合步骤可以以另一种顺序进行，如果有必要为能使反应物被取代的功能基团R1或J使用合适的保护基团。常规合成方案I详细介绍了Z基团是氮原子的化合物的合成。
常规合成方案I
对于R2是氢的式(I)化合物，如图所示，可以由适当保护的氨甲基吡咯烷、氨甲基哌啶或氨甲基环乙亚胺制备所述的化合物。所述基团PG是N-保护基团，如本领域公知的，允许环氮发生选择性酰化，与激活的B-A-C(＝O)OH羧酸反应，其中X代表羰基活化基团，例如，N-羟基酯、或O-酰基异脲、或卤素。所述羧酸可以通过本领域任何公知的方法活化，例如使用下列实施例中常规合成方案A描述的HATU。然后，利用适于特定保护基团的技术使酰化的中间产物经过氨甲基保护基团(PG)的脱保护，并且氨基基团接着与基团D的活化形式反应。例如，如果D包含与氨甲基基团耦合形成酰胺的羧酸基团，那么所述羧酸基团可以利用上述技术活化形成活化形式的D-X，然后形成终产物。在D是芳基、杂芳基、或杂环的情况下，所述氨甲基基团可以通过本领域技术人员熟知的碱存在下的置换反应或标准金属介导方法(Buchwald，Ulmann)与相应的芳基、杂芳基或杂环卤化物反应。关于R2的进一步阐述，所述氮原子可以与适当的试剂反应，如烷化，获得式(I)的化合物，其中R2是氢以外的基团。
应当理解的是，以保护基团位于环氮原子上且环外的氨甲基基团无保护的氨甲基吡咯烷、氨甲基吡啶、或氨甲基环乙亚胺前体为起始的合成反应可以按另一种顺序进行。与D片段缩合，接着对环上氮原子进行脱保护并且与活化的羧酸B-A-C(＝O)-X耦合可以获得式(I)的化合物。
当式(I)的基团Z为氧原子时，通过带有合适的离去基团的D与类似于上述方案I所示的倒数第二个中间产物的化合物耦合，所述化合物的侧链上带有羟基基团而非氨基基团。
或者，式(I)的化合物可以按下述常规合成方案II合成，其中D-NH2片段与活化的2-甲基吡咯烷或哌啶耦合，它们在耦合之前或之后能被B-A-C(＝O)OH片段衍生化。
对于式(I)的基团Z是氧原子的结构的实施方案，D-OH片段可以与适当活化的载有羰基基团(形成酯)或离去基团(形成醚)的B-A-C片段耦合。
常规合成方案II
适当取代的吡咯烷或哌啶或环乙亚胺可以载有基团Y，在通过胺D-NHR2发生的亲核取代反应中作为最终取代，特别是当D基团不通过羰基基团与氮原子结合时，例如，当D是吡啶基而非羰基吡啶基、喹啉基而非羰基喹啉基时，等等。例如，当D是吡啶基而R2是氢时，D-NHR2反应物可以是氨基吡啶，例如2-，3-，或4-氨基吡啶。例如Y可以是卤基、或者Y可以是羟基。应该理解的是，如果有必要，Y可以在第一步时处于保护形式，然后脱保护并活化用于与DNHR2耦合。例如，在第一反应物与活化的B-A-C(＝O)-X羧酸的耦合中Y可以是保护的羟基基团，它随后能被转化成作为游离羟基的Y，然后为进行亲核取代而活化，例如磺酸酯，从而获得上述第三反应物，其随后与D-NHR2反应物缩合获得式(I)的化合物。Y还可以是环己烯基团并且通过还原胺化与DNHR2耦合。在上述合成方案II中的终产物(I)或(II)中，标记了Y的原子变成式(I)中的Z基团。
在合成方案II中，同样应该理解的是可以按另一种顺序的步骤进行，即，D-NHR2反应物与活化的带有Y的环系统(根据需要，环氮原子选择性地进行保护)耦合，接着环氮原子去保护并与活化的B-A-C(＝O)-X羧酸耦合。
或者，当Y＝OH时，醇可以被耦合成DX(X＝卤素或某些另外的离去基团)从而得到醚产物II。这可以使用任何无机碱(例如，Cs2CO3，K2CO3，等)或有机碱(例如，Et3N，iPr2Net，DBU，等)在适当的溶剂中适当的温度下完成。
适当取代的吡咯烷、哌啶和环乙亚胺前体可以利用有机合成化学领域的普通技术人员的知识，根据文献记载的方法以及在下述实施例中公开的合成方法来制备。
常规合成方案III
适当取代的哌啶可以按照合成方案III概括描述的过程合成。取代的2-氰基吡啶可以被还原成2-氨甲基吡啶并用适当的保护基团保护。环的进一步还原获得了区别保护的2-氨甲基哌啶IIIa。或者，2-羧基吡啶(保护成酯或酸)可以被还原成取代的哌啶酸然后(利用例如硼烷、或LAH)被还原成氨基醇。按照上述方案I和II中概述的过程进一步反应获得终产物。
常规合成方案IV
纯对映体3-取代的2-氨甲基哌啶或2-羟甲基哌啶可以按合成方案IV所述方法制备。3-取代的哌啶酸可以按文献J.Org.Chem.1994，59，p 3769，J.Royer et al.以及Tet.Lett.1999，40，3699，J.Royer et al.中描述的方法制备。R可以是烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、杂芳基等。在用适当的保护基团保护哌啶氮原子后，羧酸与氢化铝锂或硼烷或其它适当的还原剂还原获得伯醇。伯醇可以通过文献记载和本领域技术人员熟知的一些标准方法转换成伯胺。这种方法可以是与酞酰胺和三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯进行三信反应，接着通过邻苯二甲酰亚胺基团与肼裂解获得中间产物IV。可以按照上述方案I和II概述的过程进行进一步反应获得终产物。
实施例
本发明所述化合物的下述实施例进一步阐明了本发明特定的实施方案的特征和方面。本发明所述化合物的参数和特征列于前述内容中。
表1：本发明的示例性化合物
P＝预言性示例
合成实施例
实施例1
rac-N-((5-氟-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
叔丁基(5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯
将(Boc)2O(1.11g，5.16mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液在室温下逐滴加入至(5-氟吡啶-2-基)甲胺(0.64g，3.44mmol)的CH2Cl2混合物中。获得的混合物在室温下搅拌过夜并用饱和的NaHCO3淬灭反应。分离有机部分，用MgSO4干燥并在真空中浓缩，以83％的产率获得预期的叔丁基(5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯。1HNMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.39(d，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，4.35(s，2H)，1.53(s，2H)，1.48(s，7H).MS(ESI)227(M+H)
1-苄基-2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟吡啶溴化物
苄基溴(4.21mmol，0.5mL)、叔丁基(5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(3.49mmol，0.79g)和丙酮(4mL)的混合物置于密封管中加热至80℃过夜。根据HPLC分析，剩余了约50％的起始反应物。加入另外的苄基溴(33.68mmol，4.0mL)并使反应再持续8小时。反应混合物在真空中浓缩并上样于硅胶垫上，用乙醚冲洗直至苄基溴被洗净。然后，所述硅胶垫用MeOH冲洗。在真空中去除MeOH，以43％的产率得到浅橙色固体状的所需产物1-苄基-2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟吡啶溴化物。MS(ESI)317(M+H)
叔丁基(1-苄基-5-氟-1，2，3，4-四氢吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯
在0℃下向1-苄基-2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-氟吡啶溴化物(1.40mmol，0.60g)的MeOH溶液中加入NaBH4(5.56mmol，0.21g)。获得的混合物在0℃下搅拌40分钟。用HPLC分析检测等分样品，残留了一些起始反应物。在0℃加入另外的NaBH4(5.56mmol，0.21g)，并将所得的混合物再搅拌40分钟。反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。分离EtOAc层，用MgSO4干燥并在真空中浓缩，以62％的产率获得所需的叔丁基(1-苄基-5-氟-1，2，3，4-四氢吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯，它可以不经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI)321(M+H)。
叔丁基(5-氟哌啶-2-基)氨基甲酸甲酯
上述叔丁基(1-苄基-5-氟-1，2，3，4-四氢吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯和10％Pd/C的MeOH溶液在室温下于氢气囊下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩，以定量产率获得所需的产物叔丁基(5-氟哌啶-2-基)氨基甲酸甲酯，该产物无需进一步纯化可直接用于下一步反应。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.56-4.47(m，1H)，3.34-3.17(m，2H)，3.02-2.95(m，1H)，2.67-2.60(m，2H)，2.19-2.14(m，1H)，1.81-1.76(m，1H)，1.59-1.45(m，2H)，1.45(s，9H)。
rac-(2-(氨甲基)-5-氟哌啶-1-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
一般程序A：利用HATU作为耦合剂的酰胺耦合
将叔丁基(5-氟哌啶-2-基)氨基甲酸甲酯(0.43mmol，0.1g)、2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸(按文献记载的方法制备的：参见例如，WO2008020405，0.47mmol，0.1g)、二异丙基乙胺(0.47mmol，0.08mL)和HATU(0.47mmol，0.18g)的混合物在二甲基乙酰胺(2mL)中室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释并依次用1N NaOH和盐水清洗。分离有机层、用MgSO4干燥并在真空中浓缩获得所需的无需进一步纯化可直接用于下一部反应的叔丁基(5-氟-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)氨基甲酸甲酯。
上述的叔丁基(5-氟-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)氨基甲酸甲酯在CH2Cl2(5mL)和TFA(5mL)中搅拌过夜并在真空中浓缩。将所得残留物溶解在EtOAc中并用饱和的NaHCO3清洗。分离EtOAc层、用MgSO4干燥并在真空中浓缩，经两个步骤以42％的产率获得所需的(2-(氨甲基)-5-氟哌啶-1-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮。
按照一般程序A，利用(2-(氨甲基)-5-氟哌啶-1-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮和喹啉-8-羧酸制备终产物N-((5-氟-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。所需产物的NMR分析表明两种旋光异构体各以1/2几率存在。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.02-10.99(m，0.33H)，10.73-10.70(m，0.67H)，9.05-9.03(m，0.33H)，8.98-8.97(m，0.67H)，8.62-8.59(m，1.33H)，8.52-8.50(M，0.67h)，8.24-8.19(m，1H)，7.81-7.74(m，1.33H)，7.72-7.68(m，0.67H)，7.47-7.43(m，0.67H)，7.34-7.32(m，2.33H)，7.19-7.10(m，2H)，5.08-4.67(m，2H)3.98-3.34(m，4H)，2.65(s，1H)，2.23(s，2H)，2.12-1.69(m，2.67H)，1.41-1.39(m，1.33H).MS(ESI)489(M+H)。
实施例2
N-((5-氟-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)苯并呋喃-4-氨甲酰
按照一般程序A利用(2-(氨甲基)-5-氟哌啶-1-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮和苯并呋喃-4-羧酸制备N-((5-氟-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)苯并呋喃-4-氨甲酰。MS(ESI)478(M+H)。
实施例3
(5-氟-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
一般程序B：2-氯-5-(三氟甲基)吡啶的胺化。(2-(氨甲基)-5-氟代哌啶-1-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮(0.18mmol，0.06g)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(0.38mmol，0.07g)和Cs2CO3的混合物在DMF(1.5mL)中于120℃搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。分离有机层、用MgSO4干燥并在真空中浓缩。用制备型HPLC分离所需的(5-氟-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮。MS(ESI)479(M+H)。
实施例4
N-(((2S，4R)-1-(联苯羰基)-4-羟基吡咯-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
联苯-2-基((2S，4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯-1-基)甲酮
通过使用上述的一般方法A形成酰胺键。商购的(2S，4R)-叔丁基4-羟基-2-(羟甲基)吡咯-1-羧酸盐(3.26g，15mmol)与50mL的DCM/TFA(3：2，v/v)的混合物在室温下搅拌4小时，在真空中浓缩得到棕色油状物即溶解于添加了联苯-2-羧酸(3.05g，15.4mmol)和HATU(5.86g，15.4mmol)的DMF(28mL)中的(3R，5S)-5-(羟甲基)吡咯-3-醇的TFA粗盐。所得的溶液冷却至0℃，逐滴加入Et3N(8.8mL，63mmol)并逐渐温热至室温并搅拌过夜。加入2M NaOH(水溶液)，并且混合物用EtOAc(3x)萃取。将合并的EtOAc溶液用盐水洗涤，通过MgSO4干燥并在真空中浓缩得到棕色油状物，将其在硅胶上用柱层析纯化(含有10％MeOH的EtOAc)得到灰白色固体状的联苯-2-基((2S，4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯-1-基)甲酮(2.0g，经两步45％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.59-7.57(m，2H)，7.54-7.40(m，7H)，4.44(brs，1H)，4.10(s，1H)，3.77-3.72(m，1H)，3.62(brs，1H)，3.32(brs，1H)，3.04-2.96(m，1H)，2.60(brs，1H)，2.00-1.95(m，1H)，1.61(brs，2H).MS(ESI)298.04(M+H)。
2-(((2S，4R)-1-(联苯羰基)-4-羟基吡咯-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮
一般程序C：通过三信反应程序和肼裂解反应将羟基基团转变为氨基基团
将联苯-2-基((2S，4R)-4-羟基-2-(羟甲基)吡咯-1-基)甲酮(1.67g，5.6mmol)、酞亚胺(1.24g，8.4mmol)和三苯基膦(2.20g，8.4mmol)的THF(56mL)溶液冷却至0℃并逐滴加入DIAD(1.63mL，8.4mmol)。所得的悬浮液逐渐温至室温并搅拌过夜，在真空中浓缩成棕色油状物并在硅胶柱上洗脱(70％的EtOAc己烷溶液)获得白色固体，即污染了三苯基氧化膦的2-(((2S，4R)-1-(联苯羰基)-4-羟基吡咯-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮并按原样使用。
((2S4R)-2-(氨甲基)-4-羟基吡咯-1-基)(联苯-2-基)甲酮
将上述2-(((2S，4R)-1-(联苯羰基)-4-羟基吡咯-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(～5.6mmol)和水合肼(0.65mL，10mmol)的混合物在MeOH中于70℃下搅拌4小时。所得的白色悬浮液冷却至室温并过滤，滤出液在真空中浓缩得到白色固体，并在硅胶上通过柱层析纯化(100％MeOH)获得白色固体((2S，4R)-2-(氨甲基)-4-羟基吡咯-1-基)(联苯-2-基)甲酮(1.1g，经两个步骤的产率为66％。MS(ESI)297.05(M+H)。
N-(((2S，4R)-1-(联苯羰基-4-羟基吡咯-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
利用((2S，4R)-2-(氨甲基)-4-羟基吡咯-1-基)(联苯-2-基)甲酮和喹啉-8-羧酸按下述一般程序A可以获得N-(((2S，4R)-1-(联苯羰基)-4-羟基吡咯-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰的3：1旋转异构体混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.28-11.01(m，1H)，8.84-8.70(m，1H)，8.60-8.40(m，1H)，8.13-8.08(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.50-7.03(m，11H)，4.41-4.30(m 1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.54-3.28(m，2H)，2.86-2.56(m，3H)，1.99-1.70(m，2H).MS(ESI)452.16(M+H)。
实施例5
N-(((2S，4S)-1-(联苯羰基)-4-氟代吡咯-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
一般程序D：羟基基团的氟化：
将N-(((2S，4R)-1-(联苯羰基)-4-羟基吡咯-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰(0.045g，0.10mmol)在DCM中的混合物冷却至-78C，逐滴加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Aldrich)(41μL，0.22mmol)。所得溶液在-78℃搅拌0.5小时，逐渐温至室温，保持超过1.5小时并在室温下搅拌0.5小时，缓慢加入MeOH来淬灭前述反应，并用乙腈和水(0.1％TFA)作为洗脱液通过制备型HPLC进行纯化得到白色固体物N-(((2S，4S)-1-(联苯羰基)-4-氟代吡咯-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。MS(ESI)454.14(M+H)。
实施例6
(S)-N-((1-(联苯羰基)-4-氧代吡咯-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
一般程序E：将醇转变成酮的斯文氧化反应：
将草酰氯(39μL，0.45mmol)的DCM(7mL)溶液置于-78℃，加入DMSO(64μL，0.90mmol)的DCM(4mL)溶液。在-78℃搅拌15分钟，再加入N-(((2S，4S)-1-(联苯羰基)-4-羟基吡咯-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰(0.135g，0.30mmol)的DCM(4mL)溶液。所得混合物在-78℃搅拌1小时，用Et3N(0.25mL，1.8mmol)逐滴处理并逐渐温至室温，保持超过1.5小时。然后将所得混合物在真空中浓缩成米色固体并在硅胶上通过柱层析纯化(含70％MeOH的EtOAc溶液)获得白色固体(S)-N-((1-(联苯羰基)-4-氧代吡咯-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰(0.071g，产率为53％)。MS(ESI)450.12(M+H)。
实施例7
(S)-N-((1-(联苯羰基)-4，4-二氟吡咯-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
一般程序F：羰基基团的氟化：
将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(32μL，0.18mmol)逐滴加入(S)-N-((1-(联苯羰基)-4-氧代吡咯-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰(0.036g，0.080mmol)的DCM(80μL)溶液，接着加入EtOH(1μL)并在室温下搅拌过夜。所得混合物用MeOH淬灭并利用乙腈和水(0.1％TFA)作为洗脱剂经制备型HPLC纯化获得白色固体(S)-N-((1-(联苯羰基)-4，4-二氟吡咯-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。MS(ESI)472.14(M+H)。
实施例8
rac-N-(((2S，3R)-3-甲基-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
3-甲基吡啶酰胺
2-氰基-3-甲基吡啶(2.36g，20mmol)和浓硫酸(12.5mL)的混合物在80℃下搅拌25分钟。所得溶液冷却至室温，倒入水(80mL)中，接着加入饱和Na2CO3(水溶液)直至pH约为7。所得混合物用DCM(3x)萃取并且合并的有机层通过MgSO4干燥并在真空中浓缩获得白色固体3-甲基吡啶酰胺(2.65g，97％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.43(dd，1H)，7.93(brs，1H)，7.62(dd，1H)，7.35(dd，1H)，5.44(brs，1H)，2.76(s，3H)。
rac-(2S，3R)-3-甲基哌啶-2-氨甲酰
3-甲基吡啶酰胺(2.23g，16.4mmol)和PtO2(0.18g，0.8mmol)的乙酸(55mL)混合物置于帕尔振动型加氢装置上，用H2加压至4.70bar并在室温下保持7小时。所得混合物经硅藻土过滤并且所得滤出液在真空中浓缩至固体。这种粗产物固体和DCM以及固体的Na2CO3的混合物在室温下搅拌过夜。过滤所得悬浮液，并将所得滤出液在真空中浓缩得到白色固体rac-(2S，3R)-3-甲基哌啶-2-氨甲酰(2.0g，86％产率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.51(brs，1H)，5.32(brs，1H)，3.37(d，1H)，3.14-3.10(m，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.33-2.28(m，1H)，1.73-1.58(m，4H)，1.42-1.39(m，1H)，1.00(d，3H)。
rac-(2S，3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌啶-2-氨甲酰
将1-(氯甲基)-4-甲氧苯(1.0mL，7.5mmol)加入rac-(2S，3R)-3-甲基哌啶-2-氨甲酰(0.71g，5.0mmol)的饱和Na2CO3(水溶液)/DCM(15mL，1∶2v/v)溶液中并在室温下剧烈搅拌过夜。所得悬浮液用水稀释并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩成白色固体后，再在硅胶上经柱层析纯化(100％EtOAc)得到白色固体rac-(2S，3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌啶-2-氨甲酰(0.61g，产率为41％。MS(ESI)262.98(M+H)。
rac-((2S，3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌啶-2-基)甲胺
将Rac-(2S，3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌啶-2-氨甲酰(0.61g，2.33mmol)分批加入到LiAlH4(0.30g，7.50mmol)和THF(12mL)的悬浮液中并加热至回流14小时。然后将反应混合物冷却至0℃并用水和NaOH(水溶液)淬灭。所得的混合物在室温下搅拌1小时，过滤，所得滤出液在真空中浓缩得到无色油状物rac-((2S，3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌啶-2-基)甲胺，无需进一步纯化按原样使用。
rac-N-(((2S，3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
利用前面提到的粗制的rac-((2S，3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌啶-2-基)甲胺和喹啉-8-羧酸按下述一般程序A反应获得rac-N-(((2S，3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。MS(ESI)404.24(M+H)。
rac-N-(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
在0℃下将硝酸高铈铵(1.25g，2.28mmol)分批加入到rac-N-(((2S，3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰(0.23g，0.57mmol)的丙酮/水(10mL，9∶1v/v)混合物中并在室温下搅拌5小时。加入饱和的NaHCO3(水溶液)并将所得的悬浮液在室温下搅拌10分钟，在真空中浓缩去除丙酮，然后通过硅藻土过滤并用EtOAc冲洗。用EtOAc萃取双层滤出液并且用盐水清洗合并的有机层，通过MgSO4干燥并在真空中浓缩获得棕色油状物，即rac-N-(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰/4-甲氧基苯甲醛的1∶1混合物，无需进一步纯化，将其按原样使用。MS(ESI)284.13(M+H)。
rac-N-(((2S，3R)-3-甲基-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
利用前面提到的粗制的rac-N-(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰和2-甲基-5-苯基噻唑-4-羧酸按下述一般程序A反应获得rac-N-(((2S，3R)-3-甲基-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰的1∶1旋转异构体混合物。
实施例9
rac-N-(((2S，3R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
利用前面提到的粗制的rac-N-(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰和2-甲基-4-苯基噻唑-5-羧酸按下述一般程序A反应获得rac-N-(((2S，3R)-3-甲基-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。MS(ESI)485.15(M+H)。
实施例10
rac-N-(((2S，3R)-1-(3-氟-2-甲氧基苯甲酰)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
利用前面提到的粗制的rac-N-(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰和3-氟-2-甲氧苯甲酸按下述一般程序A反应获得rac-N-(((2S，3R)-1-(3-氟-2-甲氧基苯甲酰)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。MS(ESI)436.14(M+H)。
实施例11
rac-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲 基)哌啶-1-基)甲酮
rac-叔丁基(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸
向3-甲基-2-氰基吡啶(5g)的乙酸溶液中加入10％Pd/C。将帕尔摇瓶排空并用H2清洗3次，然后在50psi下摇动直至起始反应物耗尽(一般＜1h)。所得反应物通过硅藻土过滤并浓缩得到(3-甲基吡啶-2-基)甲胺乙酸盐，使用前无需进一步纯化。
向粗盐的THF溶液中加入1M NaOH水溶液，接着加入BOC2O(2当量)。所得反应物在室温下搅拌过夜。约16h后，将所得反应混合物转入分液漏斗中，用EtOAc和水稀释，然后分层。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩得到粗残余物，通过硅胶层析纯化(EtOAc/hex)获得叔丁基((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐。
向BOC保护的氨基吡啶的MeOH溶液中加入西村催化剂。将帕尔摇瓶排空并用H2清洗3次，然后在50psi下摇动24h。所得反应物经硅藻土过滤，并在真空中浓缩得到接近无色的油状物即题述化合物，使用前无需进一步纯化。1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ6.7(br s，NH)，4.0(br s，1H)，2.9-2.7(m，3H)，2.6-2.5(m，1H)，2.5-2.4(m，1H)，1.7-1.6(br s，1H)，1.6-1.45(m，3H)，1.4(s，9H)，1.3-1.2(m，1H)，0.8(d，3H)。
rac-((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
向上一步获得的叔丁基(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐(1.5g)的CH2Cl2溶液中加入DIEA(2当量)，接着加入2-甲基-5-(4-氟苯基噻唑)-4-羧酸(2g)和HATU(3.3g)。所得反应物在室温下搅拌15小时，然后在真空中浓缩去除CH2Cl2。将所得粗残留物溶于EtOAc中并用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。所得粗残留物通过硅胶层析纯化(EtOAc/hex)得到结晶的浅黄色油状物：叔丁基(((2S，3R)-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐(2g)。
向这种氨基甲酸盐的CH2Cl2溶液中加入TFA(1∶1v/v)。所得反应物在室温下老化并用分析型反相HPLC监测起始反应物的消失。当起始反应物耗尽时，所得反应物在真空中浓缩。所得粗残留物溶于EtOAc，并用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩得到结晶的淡黄色油状物，即题述化合物。MS(ESI)348.06(M+H)。
rac-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲 基)哌啶-1-基)甲酮
((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮、2-氯-5-(三氟甲基)哌啶和K2CO3的混合物在DMAC中于120℃下搅拌过夜。所得反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。所得粗残留物通过硅胶层析纯化(EtOAc/hex)得到凝固的淡黄色油状物，即题述化合物。MS(ESI)493.01(M+H)。
实施例12
rac-((2S，3R)-2-((苯并[d]噁唑-2-基氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基) 甲酮
rac-((2S，3R)-2-(氨基甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
利用叔丁基(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐和2-甲基-5-苯基噻唑-4-羧酸按实施例11中所述的相同的一般程序反应合成题述化合物。MS(ESI)330.08(M+H)。
rac-((2S，3R)-2-((苯并[d]噁唑-2-基氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基) 甲酮
((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮、2-氯苯并恶唑和DIEA的混合物在CH2Cl2中于60℃下搅拌过夜。所得反应混合物在真空中浓缩剩下几乎无色的固体。这种固体与Et2O/己烷一起粉碎获得经HPLC分析的均质的无色固体，即题述化合物。MS(ESI)447.03(M+H)。
实施例13.
rac-((2S，3R)-2-((苯并[d]噁唑-2-基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-基)(2-甲基-5-苯基噻 唑-4-基)甲酮
叔丁基(((2S，3R)-3-(三氟甲基)哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐
以3-(三氟甲基)氰基吡啶为起始反应物按照合成rac-叔丁基(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐的相同的一般程序合成题述化合物。1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ5.1(br s，NH)，3.25(br s，2H)，3.1(br s，1H)，2.8(br，2H)，2.7(br，2H)，2.4(br，1H)，1.8-1.6(m，3H)，1.4(s，9H)；MS(ESI)283.2(M+H)。
rac-((2S，3R)-2-((苯并[d]噁唑-2-基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)哌啶-1-基)(2-甲基-5-苯基噻 唑-4-基)甲酮
按照实施例11和12中描述的相同的一般程序制备题述化合物。MS(ESI)501.05(M+H)。
实施例14.
rac-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)((2S，3R)-3-(三氟甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲 基)哌啶-1-基)甲酮
以3-(三氟甲基)氰基吡啶为起始反应物按照实施例11和12中描述的相同的一般程序制备题述化合物。MS(ESI)528.98(M+H)。
实施例15.
rac-((2S，3R)-2-(((5-溴嘧啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑- 4-基)甲酮
((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮，5-溴-2-氯嘧啶和DIEA在异丙醇中的混合物在微波反应器中于120℃下搅拌1h。该反应用反相分析型HPLC判断是否完成。所得粗反应混合物用反相制备型HPLC纯化获得题述化合物。MS(ESI)505.88(M+H)。
实施例16.
rac-((2S，3R)-2-(((5-乙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻 唑-4-基)甲酮
((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮、5-乙基-2-氯嘧啶和DIEA在异丙醇中的混合物在110℃下搅拌18h。将所得反应物冷却并在真空中浓缩。所得粗反应混合物经反相制备型HPLC纯化获得题述化合物。MS(ESI)454.02(M+H)。
实施例17.
rac-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)((2S，3R)-2-(((4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基 哌啶-1-基)甲酮
((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮、4-甲氧基-2-氯嘧啶和DIEA在异丙醇中的混合物在110℃下搅拌18h。将所得反应物冷却并在真空中浓缩。所得粗反应混合物经反相制备型HPLC纯化获得题述化合物。MS(ESI)456.02(M+H)。
实施例18
rac-((2S，3R)-2-(((5-氯吡啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑- 4-基)甲酮
((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮、2-氟-5-氯吡啶和K2CO3在DMAC中的混合物在120℃下搅拌16h。将所得反应物冷却并在真空中浓缩。所得粗反应混合物经反相制备型HPLC纯化获得题述化合物。MS(ESI)458.95(M+H)。
实施例19
rac-((2S，3R)-2-(((2-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑- 4-基)甲酮
((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮、2，4-二氯嘧啶和K2CO3在DMAC中的混合物在120℃下搅拌18h。将所得反应物冷却并在真空中浓缩。所得粗反应混合物经反相制备型HPLC纯化获得题述化合物的主要异构体。MS(ESI)459.94(M+H)。
实施例20
rac-((2S，3R)-2-(((4-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑- 4-基)甲酮
在实施例19描述的反应中分离出题述化合物的次要异构体。MS(ESI)459.94(M+H)。
实施例21
rac-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)((2S3R)-3-甲基-2-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲 基)哌啶-1-基)甲酮
((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮、2-溴-4-(三氟甲基)吡啶、Pd2dba3、BINAP和NaOtBu在甲苯中的混合物用氩气清洗，然后于70℃下搅拌12h。所得反应物冷却并通过硅胶板过滤再在真空中浓缩。所得粗反应混合物经反相制备型HPLC纯化得到题述化合物。MS(ESI)492.97(M+H)。
实施例22
rac-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)((2S，3R)-3-甲基-2-(((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲 基)哌啶-1-基)甲酮
利用2-溴-3-(三氟甲基)吡啶按照实施例21中描述的一般程序制备题述化合物。MS(ESI)493.01(M+H)。
实施例23
rac-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)((2S，3R)-3-甲基-2-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)哌 啶-1-基)甲酮
利用2-溴-6-(甲基)吡啶按照实施例21中描述的一般程序制备题述化合物。MS(ESI)439.04(M+H)。
实施例24
rac-((2S，3R)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑 -4-基)甲酮
((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮、2-氯苯并恶唑和DIEA在CH2Cl2中的混合物在60℃搅拌过夜。所得反应混合物在真空中浓缩得到几乎无色的固体。将这种固体与Et2O/hex一起粉碎得到经HPLC分析的均质的无色固体，即题述化合物。MS(ESI)465.03(M+H)。
实施例25
rac-(2-((苯并[d]噁唑-2-基氨基)甲基)-6-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基) 甲酮
叔丁基((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐
6-甲基-2-氰基吡啶(5g)和BOC2O的EtOAc溶液中加入10％Pd/C。所得反应混合物在氢气囊下搅拌24h，并经硅藻土过滤，在真空中浓缩。所得粗残留物通过硅胶层析纯化(EtOAc/hex)得到无色油状物，即题述化合物。1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ7.6(t，1H)，7.4(br s，NH)，7.2(d，1H)，7.1(d，1H)，4.2(d，2H)，2.4(s，3H)，1.4(s，9H)。
rac-叔丁基((6-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐
向上一步所得产物的MeOH溶液中添加西村催化剂。将帕尔摇瓶排空并用H2清洗3次，然后在50psi下摇动24h。所得反应物经硅藻土过滤并在真空中浓缩得到接近无色的油状物，即题述化合物，使用前无需进一步纯化。1H NMR(D6-DMSO，400MHz)δ6.75(br s，NH)，3.3(br s，1H)，2.9-2.8(m，1H)，2.8-2.7(m，1H)，2.5-2.4(m，1H)，2.0-1.8(br s，1H)，1.75-1.65(m，1H)，1.55-1.45(m，2H)，1.4(s，9H)，1.3-1.2(m，1H)，0.95(d，3H)，0.9-0.8(m，2H)。
rac-(2-(氨甲基)-6-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
题述化合物按照实施例11描述的一般程序制备。MS(ESI)348.11(M+H)。
rac-(2-((苯并[d]噁唑-2-基氨基)甲基)-6-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基) 甲酮
题述化合物按照实施例12描述的一般程序制备。MS(ESI)465.08(M+H)。
实施例26
rac-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)(2-甲基-6-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶- 1-基)甲酮
题述化合物按照实施例11描述的一般程序制备。MS(ESI)493.04(M+H)。
实施例27
(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)(2-甲基-6-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1- 基)甲酮
题述化合物按照实施例11描述的一般程序制备。MS(ESI)494.04(M+H)。
实施例28
(2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-6-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
题述化合物按照实施例11描述的一般程序制备。MS(ESI)460.04(M+H)。
实施例29
N-((6-甲基-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
第一部分：
(2-(氨甲基)-6-甲基哌啶-1-基)(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)甲酮
一般程序G：羧酸的库尔提斯重排反应。在0℃下将氯甲酸乙酯(0.28mmol，0.027mL)和三乙胺(0.28mmol，0.04mL)按顺序加入至2-(6-甲基-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)羧酸(0.14mmol，0.05g)溶液中。所得混合物在室温下搅拌1h。然后在0℃下加入1mL的NaN3(1.40mmol，0.045g)的水溶液并剧烈搅拌。用分析型HPLC检测该反应。所得反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。分离有机层、用MgSO4干燥并将其在真空中浓缩。所得残留物与甲苯/tBuOH(5mL/5mL)混合并在110℃下加热回流过夜。在真空中去除溶剂得到叔丁基(6-甲基-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)氨基甲酸酯，将其在TFA/CH2Cl2(体积比：1/1)中进行Boc去保护得到所需的(2-(氨甲基)-6-甲基哌啶-1-基)(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)甲酮。
N-((6-甲基-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
利用(2-(氨甲基)-6-甲基哌啶-1-基)(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)甲酮和喹啉-8-羧酸按照一般程序A制备题述化合物。MS(ESI)485(M+H)。
实施例30
(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)(2-甲基-6-(2-苯氧基乙基)哌啶-1-基)甲酮
第一部分
2-甲基-6-(2-苯氧基乙基)吡啶
在0℃下将MsCl(6.7mmol，0.52mL)逐滴添加至6-甲基-2-吡啶乙醇(6.7mmol，0.92g)和三乙胺(13.4mmol，1.88mL)的甲苯(6mL)溶液中。所得混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应产生的沉淀物过滤掉。所得滤出液在真空中浓缩得到粗制的2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基甲磺酸盐，不经进一步纯化可将其直接用于下一步。
将上述2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基甲磺酸盐、PhOH(13.4mmol，1.26g)和NaOH(13.4mmol，0.54g)在异丙醇(20mL)中的混合物在90℃加热回流3小时。所得反应混合物在真空中浓缩并溶解于用水洗涤的EtOAc中。分离有机层，用MgSO4干燥并将其在真空中浓缩。所得粗产物经层析纯化，以26％的产率得到所需的无色油状物即2-甲基-6-(2-苯氧基乙基)吡啶。
第二部分
2-甲基-6-(2-苯氧基乙基)哌啶
一般程序H：利用亚当姆催化剂将吡啶转换成哌啶的氢化反应。将2-甲基-6-(2-苯氧基乙基)吡啶(0.19mmol，0.04g)和亚当姆催化剂(0.09mmol，0.02g)的MeOH溶液于室温下在氢气囊下搅拌过夜。所得反应混合物经硅藻土过滤并在真空中浓缩，以30％的转换率得到所需的2-甲基-6-(2-苯氧基乙基)哌啶。所得粗残留物不经进一步纯化直接用于下一步反应。
利用2-甲基-6-(2-苯氧基乙基)哌啶和2-甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸按一般程序A制备(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)(2-甲基-6-(2-苯氧基乙基)哌啶-1-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.64-7.60(m，2H)，7.37-7.29(m，3H)，7.24-7.14(m，2H)，6.93-6.85(m，2H)，6.64-6.62(m，1H)，4.87-4.78(m，1H)，4.07-4.01(m，1H)，3.93-3.78(m，1H)，3.62-3.50(m，1H)，3.13-3.07(m，1H)，2.69(s，1H)，2.55(s，2H)，2.01-2.00(m，1H)，1.48-1.21(m，9H).MS(ESI)421(M+H)。
实施例31
联苯-2-基(2-甲基-6-(2-苯氧基乙基)哌啶-1-基)甲酮
利用2-甲基-6-(2-苯氧基乙基)哌啶和联苯-2-羧酸按一般程序A制备联苯-2-基(2-甲基-6-(2-苯氧基乙基)哌啶-1-基)甲酮。MS(ESI)400(M+H)。
实施例32
N-((1-(联苯羰基)-5-羟基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
第一部分
甲基5，5-二甲氧基哌啶-2-羧酸盐
于-10℃下将亚硫酰氯(206.7mmol，15mL)通过加料漏斗逐滴加入5-氧代哌啶-2-羧酸盐酸盐(41.1mmol，7.36g)的MeOH溶液中。所得混合物在60℃下加热回流过夜。所得反应混合物在真空中浓缩得到所需产物甲基5，5-二甲氧基哌啶-2-羧酸盐的盐酸盐形式。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.28-4.20(m，1H)，3.78(s，3H)，3.35-3.32(m，1H)，3.16(s，3H)，3.14(s，3H)，3.31-1.98(m，2H)，1.82-1.69(m，2H)。
第二部分
甲基5-氧代哌啶-2-羧酸盐
在室温下将上述酮缩醇在TFA中搅拌4小时。取等分样品量用于NMR，确定起始反应物的转换率为100％。所得反应混合物用水稀释并用DCM萃取。弃去DCM层并将水相层在真空中浓缩，以定量产率得到所需的甲基5-氧代哌啶-2-羧酸盐的TFA盐。
第三部分
甲基1-(联苯羰基)-5-氧代哌啶-2-羧酸盐
利用甲基5-氧代哌啶-2-羧酸盐和联苯-2-羧酸按一般程序A制备甲基1-(联苯羰基)-5-氧代哌啶-2-羧酸盐。MS(ESI)338(M+H)。
第四部分
联苯-2-基(2-(羟甲基)-5，5-二甲氧基哌啶-1-基)甲酮
按照上述第一部分描述的一般程序将甲基1-(联苯羰基)-5-氧代哌啶-2-羧酸盐转换成甲基1-(联苯羰基)-5，5-二甲氧基哌啶-2-羧酸盐(4.3mmol，1.65g)。向这种酮缩醇的无水THF的溶液中于0℃下在氩气下加入LiBH4(2M的THF溶液)(9.4mmol，4.7mL)。所得混合物在室温下搅拌并利用分析型HPLC监测该反应。用饱和的NH4Cl小心淬灭该反应并用EtOAc萃取。分离有机层，用MgSO4干燥，然后将其在真空中浓缩，以定量产率得到所需的联苯-2-基(2-(羟甲基)-5，5-二甲氧基哌啶-1-基)甲酮，所得产物可不经进一步纯化用于下一步反应。
第五部分
2-((1-(联苯羰基)-5，5-二甲氧基哌啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮
一般程序I：酞亚胺参与的醇的三信反应。将DIAD(15.15mmol，2.93mL)于0℃下在氩气下逐滴加入(联苯-2-基(2-(羟甲基)-5-甲氧基-3，4-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮(4.5mmol，1.63g)，酞亚胺(15.15mmol，2.23g)和PPh3(15.15mmol，3.97g)在无水THF的混合物中。所得混合物在室温下搅拌过夜并在真空中浓缩得到粗残留物，将其通过层析纯化得到带有少量三苯基氧膦污染的所需的2-((1-(联苯羰基)-5，5-二甲氧基哌啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮。这种带有污染的产物不经进一步纯化直接用于下一步反应。
第六部分
(2-(氨甲基)-5，5-二甲氧基哌啶-1-基)(联苯-2-基)甲酮
一般程序J：利用肼将酞亚胺转换成伯胺。将上述2-((1-(联苯羰基)-5，5-二甲氧基哌啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.13g，2.3mmol)和水合联氨(10.0mmol，0.4g)在MeOH(10mL)中的混合物在60℃下搅拌。利用分析型HPLC监测该反应。在真空中去除MeOH并将所得反应混合物用水稀释接着用EtOAc萃取。分离有机层，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩得到所需的(2-(氨甲基)-5，5-二甲氧基哌啶-1-基)(联苯-2-基)甲酮。
第七部分
N-((1-(联苯羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
利用喹啉-8-羧酸和利用TFA&CH2Cl2对上述第六部分产物进行缩酮裂解反应合成得到的N-((1-(联苯羰基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰按一般程序A制备N-((1-(联苯羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。MS(ESI)464(M+H)。
一般程序K：酮到醇的还原反应。在0℃下将NaBH4(3.49mmol，0.13g)分三部分添加到N-((1-(联苯羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰TFA盐(0.46mmol，0.26g)的MeOH(10mL)溶液中。所得混合物在室温下搅拌并用分析型HPLC监测该反应。用水淬灭反应并用EtOAc萃取。分离有机层，用MgSO4干燥并将其在真空中浓缩得到粗残留物，再经制备型HPCL纯化得到带有一些不明立体化合物的所需的N-((1-(联苯羰基)-5-羟基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰(产率：75％)。MS(ESI)466(M+H)。
实施例33
N-((5-羟基-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
第一部分
甲基5，5-二甲氧基-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-羧酸盐
利用甲基5，5-二甲氧基哌啶-2-羧酸盐和2-甲基-4-苯基噻唑-5-羧酸按一般程序A制备甲基5，5-二甲氧基-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-羧酸盐。
第二部分
(2-(羟甲基)-5，5-二甲氧基哌啶-1-基)(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)甲酮
从第一部分的产物按实施例32第四部分所述的一般程序制备得到题述化合物。
第三部分
N-((5，5-二甲氧基-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
利用(2-(羟甲基)-5，5-二甲氧基哌啶-1-基)(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)甲酮按一般程序I、J和A制备N-((5，5-二甲氧基-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。
第四部分
N-((1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
由第三部分的产物并利用TFA/CH2Cl2制备得到题述化合物。MS(ESI)485(M+H)。
利用N-((1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰按照一般程序K制备N-((5-羟基-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。MS(ESI)487(M+H)。
实施例34
N-((5，5-二氟-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
一般程序L：利用Deoxo-fluo对酮进行二氟化反应。在密封管中于室温下将Deoxo-fluo(0.17mmol，0.032mL)的DCM(0.2mL)溶液加入至N-((1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰(0.10mmol，0.05g)的DCM(0.2mL)溶液中。然后加入EtOH(0.02mmol，0.0008g)。所得混合物在室温下搅拌过夜。所得反应混合物用DCM稀释并用饱和的NaHCO3淬灭。分离有机层，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩获得粗残留物，再经制备型HPLC纯化得到所需的N-((5，5-二氟-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰(产率：56％)。MS(ESI)507(M+H)。
实施例35
N-((5-氟-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
一般程序M：利用Deoxo-fluo对醇进行氟化反应。在-78℃下在氩气下将N-((5-羟基-l-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰(0.07mmol，0.036g)的DCM(0.3mL)溶液添加至Deoxo-fluro(0.14mmol，0.027mL)的DCM(0.2mL)混合物中。所得混合物在-78℃搅拌1小时再在室温下搅拌1.5小时。通过制备型TLC纯化得到所需产物，获得带有不明立体化合物的N-((5-氟-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰(产率：16％)。MS(ESI)489(M+H)。
实施例36
N-((1-(联苯羰基)-5，5-二氟哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
利用N-((1-(联苯羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰按一般程序L制备N-((1-(联苯羰基)-5，5-二氟哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。MS(ESI)486(M+H)。
实施例37
N-(((5S)-1-(联苯羰基)-5-氟代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
实施例38
N-(((5R)-1-(联苯羰基)-5-氟代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
实施例37和38的化合物为按下述一般程序M分离自N-((1-(联苯羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰的氟化反应的两种不同的馏分。但是，异构体的立体化学性质未得到验证。MS(ESI)468(M+H)。
实施例39
N-((5-氨基-1-(联苯羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
一般程序N：酮的还原胺化。将NaBH3CN(0.18mmol，0.011g)加入N-((1-(联苯羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰(0.06mmol，0.027g)和NH4OAc(0.6mmol，0.011g)的MeOH溶液中。所得混合物在室温下搅拌过夜并用饱和的NH4Cl淬灭反应。用EtOAc萃取所得水溶液并且分离有机层，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩得到粗残留物，再经制备型HPLC纯化得到所需的N-((5-氨基-1-(联苯羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。(ESI)465(M+H)。
实施例40
N-((5-(苄氨基)-1-(联苯羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
利用N-((1-(联苯羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰和苄胺按一般程序N制备N-((5-(苄氨基)-1-(联苯羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。(ESI)555(M+H)。
实施例41
N-((1-(联苯羰基)-5-(二甲基氨基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
利用N-((1-(联苯羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰和二甲基胺按一般程序N制备N-((1-(联苯羰基)-5-(二甲基氨基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。(ESI)493(M+H)。
实施例42
N-((1-(联苯羰基)-5-(2-羟乙胺)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
利用N-((1-(联苯羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰和2-氨基乙醇按一般程序N制备N-((1-(联苯羰基)-5-(2-羟乙胺)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。(ESI)509(M+H)。
实施例43
N-((5-乙酰氨基-1-(联苯羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
实施例43的化合物是实施例39化合物制备产生的副产物。(ESI)507(M+H)。
实施例44
N-((5-氨基-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
利用N-((1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰按一般程序N制备N-((5-氨基-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。(ESI)486(M+H)。
实施例45
N-((1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)-5-(甲氨基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
用((1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰和甲胺，按照一般程序N制备N-((1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)-5-(甲氨基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。(ESI)500(M+H)。
实施例46
N-((5-(乙氨基)-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
用N-((1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)-5-氧代吡啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰和乙胺，按照一般程序N制备N-((5-(乙氨基)-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。(ESI)514(M+H)。
实施例47
N-((5-(2-羟乙胺)-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
用N-((1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰和2-氨基乙醇，按照一般程序N制备N-((5-(2-羟乙胺)-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。(ESI)530(M+H)。
实施例48
N-((5-(异丙胺)-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
用N-((1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰和异丙胺，按照一般程序N制备N-((5-(异丙胺)-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。(ESI)528(M+H)。
实施例49
N-((1-(联苯羰基)-5-(甲氨基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
用N-((1-(联苯羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰和甲胺，按照一般程序N制备N-((1-(联苯羰基)-5-(甲氨基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。(ESI)479(M+H)。
实施例50
N-((1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-甲氧基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
第一部分
甲基1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5，5-二甲氧基哌啶-2-羧酸盐
用产物甲基5，5-二甲氧基哌啶-2-羧酸盐和5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸，按照一般程序A制备甲基1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5，5-二甲氧基哌啶-2-羧酸盐。
第二部分
甲基1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基-5-氧代哌啶-2-羧酸盐
用TFA/CH2Cl2从以上第一部分的产物制备得到题述化合物。
第三部分
甲基1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基-5-羟基哌啶-2-羧酸盐
用甲基1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-氧代哌啶-2-羧酸盐，按照一般程序K制备甲基1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-羟基哌啶-2-羧酸盐。
第四部分
甲基1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-甲氧基哌啶-2-羧酸盐
将MeI(6.8mmol，0.43mL)在室温下添加至甲基1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-羟基哌啶-2-羧酸盐(0.68mmol，0.26g)和Ag2O(3.4mmol，0.8g)在CH3CN(3mL)中的混合物中。所得混合物在室温下搅拌两天。反应混合物用DCM稀释并通过硅藻土板过滤。滤出液在真空中浓缩得到所需的产物甲基1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-甲氧基哌啶-2-羧酸盐，将其不经进一步纯化直接用于下一步反应。(产率：96％)。
第五部分
(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)(2-(羟甲基)-5-甲氧基哌啶-1-基)甲酮
题述化合物可按照实施例32第四部分中描述的一般程序从第四部分的产物制备得到。
第六部分
2-((1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-甲氧基哌啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮
用(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)(2-(羟甲基)-5-甲氧基哌啶-1-基)甲酮和酞亚胺，按照一般程序I制备2-((1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-甲氧基哌啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮。
第七部分
(2-(氨甲基)-5-甲氧基哌啶-1-基)(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
用2-((1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-甲氧基哌啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮，按照一般程序J制备(2-(氨甲基)-5-甲氧基哌啶-1-基)(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮。(ESI)364(M+H)。
N-((1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-甲氧基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
用(2-(氨甲基)-5-甲氧基哌啶-1-基)(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮和喹啉-8-羧酸，按照一般程序A制备得到题述化合物。(ESI)519(M+H)。
实施例51
N-((1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-羟基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
第一部分
N-((1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
以制备N-((1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰类似的方式制备N-((1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。
N-((1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-羟基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
用N-((1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰，按照一般程序K制备题述化合物。
实施例52
N-((5，5-二氟-1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
用N-((1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰，按照一般程序I制备N-((5，5-二氟-1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。(ESI)525(M+H)。
实施例53
N-((5-氨基-1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
用N-((1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰，按照一般程序N制备N-((5-氨基-1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。(ESI)504(M+H)。
实施例54
N-((1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-(2-羟乙胺)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
用N-((1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰，按照一般程序N制备N-((1-(5-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-(2-羟乙胺)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。(ESI)548(M+H)。
实施例55
N-((5-氨基-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
用与合成N-((1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰类似的方式获得的N-((1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰，其和NH4OAC按照一般程序N制备得到N-((5-氨基-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。(ESI)486(M+H)。
实施例56
N-((5，5-二氟-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
用N-((1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰按照一般程序L制备N-((5，5-二氟-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。(ESI)507(M+H)。
实施例57
N-((5，5-二氟-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-4-氨 甲酰
第一部分
乙基5，5-二乙氧基哌啶-2-羧酸盐
用5-氧代哌啶-2-羧酸和EtOH按照实施例32第一部分中描述的一般步骤制备乙基5，5-二乙氧基哌啶-2-羧酸盐。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.22-4.17(m，2H)，3.74-3.42(m，4H)，3.82-3.35(m，1H)，3.23-3.13(m，1H)，2.62(d，1H)，2.10-2.05(m，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.92(brs，1H)，1.69-1.56(m，2H)，1.30-1.27(m，3H)，1.23-1.16(m，6H)。
第二部分
(5，5-二甲氧基哌啶-2-基)甲醇
一般程序O：将氨基酯转换成氨基醇的LAH还原反应。将LAH(0.47g，12.25mmol)的无水THF(5mL)悬浮液在室温下逐滴加入至乙基5，5-二甲氧基哌啶-2-羧酸盐(0.6g，2.45mmol)的无水THF(5mL)溶液中。所得混合物在70℃加热回流过夜。所得反应混合物冷却至0℃并依次用水(0.47g)、15％NaOH(0.47g)和水(1.41g)淬灭。所得反应悬浮液在室温下搅拌1小时并过滤。所得滤出液在真空中浓缩以95％的产率得到无色油状物即所需的(5，5-二甲氧基哌啶-2-基)甲醇。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ3.54-3.32(m，6H)，3.11-3.04(m，1H)，2.56-2.46(m，2H)，2.05-2.00(m，1H)，1.52-1.23(m，3H)，1.15-1.07(m，6H)。
第三部分
(5，5-二乙氧基-2-(羟甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
用5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸和(5，5-二甲氧基哌啶-2-基)甲醇按照一般程序A制备(5，5-二甲氧基-2-(羟甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮。
第四部分
2-((5，5-二乙氧基-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮
用(5，5-二乙氧基-2-(羟甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮按照一般程序I制备2-((5，5-二乙氧基-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.73-7.71(m，2H)，7.63-7.62(m，2H)，7.38-7.35(m，2H)，7.21-6.91(m，2H)，4.86-4.81(m，1H)，4.10-4.03(m，2H)，3.10(d，1H)，2.27(s，3H)，1.89-1.83(m，1H)，1.70-1.61(m，1H)，1.32-1.28(m，2H)，1.19-1.03(m，6H).MS(ESI)506(M+H)：所需产物会在EtOH的LC/MS中损失。
第五部分
2-((1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮
用TFA/CH2Cl2从第四部分的产物制备得到题述化合物。据报道NMR为两种可能的旋转异构体混合物的。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.83-7.80(m，2H)，7.79-7.74(m，2H)，7.43-7.40(m，1H)，7.37-7.28(m，1H)，7.01-6.97(m，1H)，6.88-6.84(m，1H)，5.25-5.07(m，1H)，4.31-3.53(m，4H)，2.64(s，1.3H)，2.47(s，1.7H)，2.45-2.31(m，2H)，2.19-1.63(m，2H).MS(ESI)478(M+H)。
第六部分
2-((5，5-二氟-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮
用2-((1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-5-氧代哌啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮按照一般程序L制备2-((5，5-二氟-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮。MS(ESI)500(M+H)。
第五部分
(2-(氨甲基)-5，5-二氟哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
用2-((5，5-二氟-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮按照一般程序J制备N-((5，5-二氟-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-4-氨甲酰。MS(ESI)370(M+H)。
利用N-((5，5-二氟-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-4-氨甲酰和2-甲基苯并呋喃-4-羧酸按照一般程序A制备N-((5，5-二氟-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-4-氨甲酰。据报道NMR是可能的旋转异构体的混合物。1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ7.61-7.54(m，2H)，7.49-7.29(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.05-7.01(m，2H)，6.88-6.83(m，1H)，4.19-4.17(m，1H)，3.86-3.70(m，2H)，3.50-3.35(m，2H)，2.50-2.48(m，3H)，2.25(s，3H)，2.10-1.99(m，2H)，1.69-1.65(m，1H)，1.33-1.25(m，1H).MS(ESI)528(M+H)。
实施例58
N-((1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-6-甲基哌啶-2-基)甲基)苯并呋喃-4-氨甲 酰
第一部分
叔-丁基(6-甲基哌啶-2-基)氨基甲酸酯
将西村催化剂(0.53g)添加至帕尔摇瓶的高压容器中的叔-丁基(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(4.4g，0.02mmol)的MeOH(60mL)溶液中。所述容器在5bar的氢气压强下持续震荡30分钟。所得反应混合物经硅藻土板过滤，并将所得滤出液在真空中浓缩得到所需产物叔-丁基(6-甲基哌啶-2-基)氨基甲酸酯，将其不经进一步纯化直接用于下一步反应。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.20-3.17(m，1H)，3.01-2.96(m，1H)，2.72-2.64(m，2H)，1.82-1.77(m，1H)，1.63-1.54(m，2H)，1.49(s，9H)，1.39-1.35(m，2H)，1.12-0.99(m，5H)。
第二部分
叔-丁基(1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-6-甲基哌啶-2-基)氨基甲酸酯
用叔-丁基(6-甲基哌啶-2-基)氨基甲酸酯和5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸按照一般程序A制备叔-丁基(1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-6-甲基哌啶-2-基)氨基甲酸酯。
第三部分
(2-(氨甲基)-6-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
向叔-丁基(1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-6-甲基哌啶-2-基)氨基甲酸酯的DCM溶液中加入TFA。所得溶液在室温下老化直到经反相分析型HPLC分析检测到起始反应物开始消耗。然后将所得溶液在真空中浓缩得到油状的题述化合物的TFA盐，将其不经进一步纯化直接用于下一步反应。MS(ESI)348(M+H)。
N-((1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-6-甲基哌啶-2-基)甲基)苯并呋喃-4-氨甲酰
用2-(氨甲基)-6-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮和苯并呋喃-4-羧酸按照一般程序A制备题述化合物。MS(ESI)492(M+H)。
实施例59
N-((1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-6-甲基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
用2-(氨甲基)-6-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮和喹啉-8-羧酸按照一般程序A制备N-((1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-6-甲基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰。MS(ESI)503(M+H)。
实施例60
3-氟-N-((1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-6-甲基哌啶-2-基)甲基)-2-甲氧基苯 甲酰胺
用2-(氨甲基)-6-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮和3-氟-2-甲氧基苯甲酸按照一般程序A制备3-氟-N-((1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-6-甲基哌啶-2-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺。MS(ESI)500(M+H)。
实施例61
N-((1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-6-甲基哌啶-2-基)甲基)-2-甲基苯并呋喃- 4-氨甲酰
用2-甲基苯并呋喃-4-羧酸和通过将叔-丁基(1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-6-甲基哌啶-2-基)氨基甲酸酯的BOC保护基团去除获得的(2-(氨甲基)-6-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮，按照实施例58中描述的一般程序A制备N-((1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-6-甲基哌啶-2-基)甲基)-2-甲基苯并呋喃-4-氨甲酰。MS(ESI)506(M+H)。
实施例62
N-(((2S，3R)-3-甲基-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)苯并呋喃-4-氨甲酰
用苯并呋喃-4-羧酸按照合成实施例8化合物的一般步骤反应可以获得题述化合物。MS(ESI)474.1(M+H)。
实施例63
N-(((2S，3R)-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)苯并呋喃-4-氨甲 酰
用苯并呋喃-4-羧酸和5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸，按照合成实施例8化合物的一般步骤反应可以获得题述化合物。MS(ESI)492.1(M+H)。
实施例64和实施例65
实施例64
N-(((1S，3aR，7aS)-2-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)八氢-1H-异吲哚基-1-基)甲基)喹啉-8-氨 甲酰
实施例65
N-(((1S，3aS，7aS)-2-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)甲基)喹啉-8-氨甲 酰
第一部分
(E)-乙基3-(2-(羟甲基)环己基)丙烯酸盐
于-10℃下将DIBAL-H(甲苯中的浓度为1M)(35.2mmol，35.2mL)在氩气下逐滴添加至六氢化异苯并呋喃-1(3H)-酮(33.5mol，4.7g)的无水乙醚(100mL)溶液中。所得混合物于-10℃下在氩气中搅拌30分钟并用MeOH(30mL)淬灭。所得混合物在室温下搅拌过夜，并且将饱和的罗谢尔盐水溶液加入至所得悬浮液中并在室温下再搅拌30分钟。用饱和的罗谢尔盐水溶液分离、洗涤有机层。将合并的水层用乙醚萃取3次。合并有机层，用MgSO4干燥并在真空中浓缩得到乳醇八氢异苯并呋喃-1-醇，不经进一步纯化将其直接用于下一步反应。
将(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基膦(17.7g，50.7mmol)添加至上述八氢异苯并呋喃-1-醇的乙腈(100mL)溶液中并将所得混合物在85℃加热回流过夜。在真空中去除乙腈并将所得残留物用乙醚稀释，并在室温下搅拌2小时。将所得白色沉淀物过滤并用冷乙醚洗涤。所有醚成分在真空中合并并浓缩得到粗产物，将粗产物经层析仪纯化得到无色油状物即所需的(E)-乙基3-(2-(羟甲基)环己基)丙烯酸盐(经两步反应的产率为78.9％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.12-7.05(m，1H)，5.80(d，1H)，4.15-4.09(m，2H)，3.40-3.37(m，2H)，2.63-2.59(m，1H)，1.80-1.29(m，9H)，1.25-1.19(m，3H)。
第二部分
(E)-乙基3-(2-甲酸基环己基)丙烯酸盐
一般程序P：用PCC将醇转换成醛的氧化反应。将(E)-乙基3-(2-(羟甲基)环己基)丙烯酸盐(3.84g，18.1mmol)的DCM(20mL)溶液添加至PCC(5.86g，27.2mmol)和硅藻土(4.2g)的DCM(40mL)悬浮液中。所得混合物在氩气中搅拌2小时并用经乙醚冲洗的硅胶垫过滤。在真空中去除有机溶剂得到所需产物，不经进一步纯化将其直接用于下一步反应(产率：85％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.67(s，1H)，7.16-7.09(m，1H)，5.88(d，1H)，4.22-4.17(m，2H)，2.83-2.81(m，1H)，2.60-2.57(m，1H)，1.96-1.90(m，1H)，1.80-1.55(m，8H)，1.33-1.26(m，3H)。
第三部分
乙基2-(2-苄基八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸盐
将(E)-乙基3-(2-甲酸基环己基)丙烯酸盐、苄胺和NaBH(OAc)3在DCM中的混合物在室温下搅拌3小时。所得反应混合物用饱和的NaHCO3淬灭。分离有机层并用DCM萃取水层(2X)。合并所有有机层，用MgSO4干燥并在真空中浓缩得到粗产物，将其用层析仪纯化得到所需的乙基2-(2-苄基八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸盐。MS(ESI)302(M+H)。
第四部分
乙基2-(八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸盐
按照实施例1中将乙基2-(2-苄基八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸盐脱苄基反应的一般步骤制备乙基2-(八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸盐。
第五部分
乙基2-(2-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸盐
将乙基2-(八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸盐和2-甲基-4-苯基噻唑-5-羧酸按照一般程序A制备成乙基2-(2-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸盐。
第六部分
2-(2-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸
按照一般程序B将乙基2-(2-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸盐制备成2-(2-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸。
第七部分
(1-(氨甲基)-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)甲酮
用2-(2-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸按照一般程序G制备(1-(氨甲基)-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)甲酮。
实施例64和65的化合物是一对立体异构体，利用(1-(氨甲基)-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)甲酮和喹啉-8-羧酸按照一般程序A进行耦合反应通过制备型HPLC将这对立体异构体分离。立体构型尚未查清。MS(ESI)511(M+H)。
实施例66和实施例67
实施例66
N-(((1S，3aR，7aS)-2-(联苯羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
实施例67
N-(((1S，3aS，7aS)-2-(联苯羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
第一部分
乙基2-(2-(联苯羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸盐
用乙基2-(八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸盐和联苯-2-羧酸按照一般程序A制备乙基2-(2-(联苯羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸盐。
第二部分
2-(2-(联苯羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸
按照一般程序B通过将乙基2-(2-(联苯羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸盐水解制备2-(2-(联苯羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸。
第三部分
(1-(氨甲基)-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)(联苯-2-基)甲酮
用2-(2-(联苯羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸，按照一般程序G制备(1-(氨甲基)-1H异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)(联苯-2-基)甲酮。
用(1-(氨甲基)-1H异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)(联苯-2-基)甲酮和喹啉-8-羧酸按照一般程序A进行耦合反应经制备型HPLC分离作为一对立体异构体的实施例66和实施例67的化合物。
实施例68和实施例69
实施例68
N-(((1S，3aR，7aS)-2-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)甲基)喹啉-8-氨甲 酰
实施例69
N-(((1S，3aS，7aS)-2-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)甲基)喹啉-8-氨甲 酰
第一部分
乙基2-(2-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸盐
用乙基2-(八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸盐和2-甲基-5-苯基噻唑-4-羧酸按照一般程序A制备乙基2-(2-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸盐。
第二部分
2-(2-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸
用乙基2-(2-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸盐按照一般程序B制备2-(2-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸。
第三部分
(1-(氨甲基)-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-yl)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮
用2-(2-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)醋酸按照一般程序G制备(1-(氨甲基)-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮。
(1-(氨甲基)-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮和喹啉-8-羧酸按照一般程序A进行耦合反应经制备型HPLC分离作为一对立体异构体的实施例68和69的化合物。MS(ESI)511(M+H)。
实施例70和实施例71
实施例70
N-(((1S，3aR，7aS)-2-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)甲基)苯并呋喃-4- 氨甲酰
实施例71
N-(((1S，3aS，7aS)-2-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)八氢-1H-异吲哚-1-基)甲基)苯并呋喃-4- 氨甲酰
(1-(氨甲基)-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮和苯并呋喃-4-羧酸按照一般程序A进行耦合反应经制备型HPLC分离作为一对立体异构体的实施例70和71的化合物。MS(ESI)500(M+H)。
实施例72
rac-((2S，3R)-2-((苯并[d]噻唑-2-基氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑 -4-基)甲酮
用2-氯苯并噻唑按照实施例12中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)481.3(M+H)。
实施例73
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(2-甲基-5-苯基噻 唑-4-基)甲酮
用2-甲基-5-苯基噻唑-4-羧酸和叔-丁基(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐按照实施例11中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)475.2(M+H)。
实施例74
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-((喹啉-8-基氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基) 甲酮
用8-溴喹啉按照实施例21中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)475.2(M+H)。
实施例75
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲 基噻唑-4-基)甲酮
用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶按照实施例18中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)494.2(M+H)。
实施例76
((2S，3R)-3-乙基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基 噻唑-4-基)甲酮
rac-((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-乙基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
用3-乙基氰基吡啶和5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸按照实施例11中描述的一般步骤合成题述化合物。MS(ESI)361.1(M+H)。
((2S，3R)-3-乙基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基 噻唑-4-基)甲酮
用rac-((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-乙基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮按照实施例11中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)507.2(M+H)。
实施例77
rac-((2S，3R)-2-((苯并[d]噁唑-2-基氨基)甲基)-3-乙基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻 唑-4-基)甲酮
用rac-((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-乙基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮按照实施例12中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)479.3(M+H)。
实施例78
rac-((2S，3R)-3-乙基-2-(((5-乙基嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻 唑-4-基)甲酮
用rac-((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-乙基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮按照实施例16中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)468.4(M+H)。
实施例79
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氢基)甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2- 甲基噻唑-4-基)甲酮
rac-((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲醇
向甲基3-甲基吡啶酸(5g)和36％HCl(2当量)的甲醇溶液中添加10％Pd/C。将帕尔摇瓶排空并用H2清洗3次，然后在50psi下摇动直至起始反应物开始被消耗(一般＜1h)。所得反应物经硅藻土过滤并浓缩，不经进一步纯化，得到(2S，3R)-甲基3-甲基哌啶-2-羧酸盐盐酸盐。
在0℃下向LiAlH4(4当量)的THF(40ml)的悬浮液中按分量添加上述粗盐。所得反应物在室温下搅拌过夜然后再加热回流2h。然后用饱和的Na2SO4在0℃下淬灭所得反应混合物并搅拌1h。将所得反应混合物过滤并在真空中浓缩得到白色固体即题述化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.4(m，2H)，2.9(m，1H)，2.8(m，1H)，2.6(m，1H)，1.7(m，1H)，1.6-1.4(m，4H)，0.8(d，3H)。
rac-((2S，3R)-2-(羟甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
向上一步得到的产物(1.4g)的DMAC溶液中加入DIEA(2当量)，接着加入5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸(2.3g)和HATU(1.1当量)。所得反应物在室温下搅拌15小时，然后在真空中浓缩去除DMAC。将粗残留物溶于EtOAc并用1M HCl、饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。所得粗残留物在硅胶(EtOAc/hex)上通过层析仪纯化得到结晶的棕色油状物(2.6g)即题述化合物。MS(ESI)349.4(M+H)。
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2- 甲基噻唑-4-基)甲酮
在0℃下向搅拌后的rac-((2S，3R)-2-(羟甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮的THF溶液中加入NaH(4当量)并在室温下搅拌30分钟。然后加入2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(2当量)并使所得溶液加热回流2h。将所得反应物冷却并用饱和的NH4Cl淬灭并在真空中浓缩。将粗反应混合物用反相制备型HPLC纯化得到题述化合物。MS(ESI)493.7(M+H)。
实施例80
rac-((2S，3R)-2-((苯并[d]噁唑-2-基氧基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑 -4-基)甲酮
用2-氯苯并恶唑按照实施例79中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)466.1(M+H)。
实施例81
rac-((2S，3R)-2-(((5-乙基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻 唑-4-基)甲酮
用2-氯-5-乙基嘧啶按照实施例79中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)454.8(M+H)。
实施例82
rac-((2S，3R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑- 4-基)甲酮
用2，5-二氯嘧啶按照实施例16中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)460.0(M+H)。
实施例83
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻 唑-4-基)甲酮
用2-氯-5-甲基嘧啶按照实施例16中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)440.0(M+H)。
实施例84
rac-((2S3S)-2-((苯并[d]噁唑-2-基氨基)甲基)-3-异丙基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻 唑-4-基)甲酮
3-(丙-1-烯-2-基)氰基吡啶
将3-溴氰基吡啶、异丙烯基硼酸频哪醇酯、Pd(PPh3)4和K2CO3在二恶烷/水(4∶1)中的混合物在微波反应器中在100℃搅拌1h。将所得反应混合物转入分液漏斗中，用EtOAc和水稀释，然后分层。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩得到粗残留物，再在硅胶(EtOAc/hex)上经层析仪纯化得到题述化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.6(m，1H)，7.6(m，1H)，7.4(m，1H)，5.5(s，1H)，5.4(s，1H)，2.2(s，3H)。
叔-丁基((3-异丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐
向3-(丙-1-烯-2-基)氰基吡啶的乙酸溶液中加入10％Pd/C。将帕尔摇瓶排空/H2清洗3次，再在50psi下摇动直至起始反应物开始消耗(一般＜1h)。所得反应物经硅藻土过滤并浓缩得到(3-异丙基吡啶-2-基)甲胺-乙酸盐，所得产物可以不经进一步纯化而使用。
向粗盐的THF溶液中加入1M的NaOH水溶液，接着加入BOC2O(2当量)。所得反应物在室温下搅拌过夜。16h之后，所得反应混合物转入分液漏斗，用EtOAc和水稀释，然后分层。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩得到粗残留物，再在硅胶(EtOAc/hex)上用层析仪纯化得到清亮的油状物即题述化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.4(m，1H)，7.5(m，1H)，7.2(m，1H)，4.5(s，2H)，3.1(s，1H)，1.4(s，9H)，1.2(d，J＝3.5Hz，6H)
rac-叔-丁基(((2S，3S)-3-异丙基哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐
向上一步制备的BOC-保护的氨基吡啶的MeOH溶液中加入西村催化剂。将帕尔摇瓶排空/H2清洗(3次)然后在50psi下摇动24h。所得反应物经硅藻土过滤并在真空中浓缩得到近无色的油状物即题述化合物，可将其不经进一步纯化直接使用。MS(ESI)251.3(M+H)。
rac-((2S，3S)-2-((苯并[d]噁唑-2-基氨基)甲基)-3-异丙基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻 唑-4-基)甲酮
用rac-((2S，3S)-2-((苯并[d]噁唑-2-基氨基)甲基)-3-异丙基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮按照实施例11和12中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)493.3(M+H)。
实施例85
rac-((2S，3R)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑- 4-基)甲酮
rac-(2S，3R)-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-3-甲基哌啶-2-甲醛
向搅拌后的rac-((2S，3R)-2-(羟甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮的DCM溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(1.5当量)并在室温下搅拌4h。将反应混合物转入分液漏斗中，用更多的DCM和水稀释，然后分层。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩得到粗残留物，然后再在硅胶(EtOAc/hex)上经层析仪纯化得到题述化合物。MS(ESI)347.1(M+H)。
rac-((2S，3R)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑- 4-基)甲酮
在0℃向搅拌后的rac-((2S，3R)-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-碳酰基)-3-甲基哌啶-2-甲醛和5-氟吡啶-2-胺的甲醇/乙酸(50∶1)溶液中加入氰基硼氢化钠。然后反应物在室温下搅拌过夜。16h后，将所得反应混合物转入分液漏斗，用EtOAc、饱和的NaHCO3稀释，然后分层。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。所得粗反应混合物经反相制备型HPLC纯化得到题述化合物。MS(ESI)443.2(M+H)。
实施例86
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-甲基哌啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻 唑-4-基)甲酮
用5-甲基吡啶-2-胺按照实施例85中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)439.2(M+H)。
实施例87
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲 基噻唑-4-基)甲酮
用6-(三氟甲基)吡啶-2-胺按照实施例85中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)493.2(M+H)。
实施例88
rac-((2S，3R)-2-(((5-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基 噻唑-4-基)甲酮
将((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮、2-氯-5-甲氧基嘧啶、Pd2dba3、BINAP和NaOtBu在甲苯中的混合物用氩气清洗并在70℃搅拌72h。将所得反应物冷却，通过硅胶垫过滤并在真空中浓缩。所得粗反应混合物经反相制备型HPLC纯化得到题述化合物。MS(ESI)456.2(M+H)。
实施例89
rac-((2S，3R)-2-(((5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基 噻唑-4-基)甲酮
用2-氯-5-甲氧基嘧啶按照实施例81中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)457.2(M+H)。
实施例90
rac-((2S，3R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)氧基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑- 4-基)甲酮
用2，5-二氯嘧啶按照实施例81中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)461.1(M+H)。
实施例91
rac-6-((((2S，3R)-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基)氰吡啶
用6-氯氰吡啶按照实施例18中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)450.2(M+H)。
实施例92
rac-((2R，3R)-3-甲氧基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2- 甲基噻唑-4-基)甲酮
rac-((2R，3R)-2-(氨甲基)-3-甲氧基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
用3-甲氧基氰基吡啶和5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸按照实施例11中描述的一般步骤合成题述化合物。MS(ESI)464.4(M+H)。
rac-((2R，3R)-3-甲氧基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2- 甲基噻唑-4-基)甲酮
用rac-((2R，3R)-2-(氨甲基)-3-甲氧基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮按照实施例11中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)509.4(M+H)。
实施例93
rac-((2R，3R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲氧基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻 唑-4-基)甲酮
用2，5-二氯嘧啶和rac-((2R，3R)-2-(氨甲基)-3-甲氧基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮按照实施例16中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)476.0(M+H)。
实施例94
rac-((2R，3R)-2-((苯并[d]噻唑-2-基氨基)甲基)-3-甲氧基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻 唑-4-基)甲酮
用2-氯苯并噻唑和rac-((2R，3R)-2-(氨乙基)-3-甲氧基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮按照实施例12中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)497.0(M+H)。
实施例95
((2R，3R)-2-((苯并[d]噁唑-2-基氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4- 基)甲酮
1-苄基-2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基吡啶-1-溴化物
将80ml的叔-丁基((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐(4.5g)和苄基溴(2当量)的乙腈溶液在密封管中加热回流过夜，然后在真空中浓缩得到题述化合物，不经进一步纯化将其直接使用。MS(ESI)313(M+H)。
rac-叔-丁基((1-苄基-3-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐
在0℃向1-苄基-2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基吡啶-1-溴化物(1.5g)的MeOH(100ml)溶液中分三份加入NaBH4(3当量)。然后将所得溶液在室温下搅拌3h并在真空中浓缩。将所得粗残留物溶于EtOAc并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。将所得粗残留物在硅胶(EtOAc/hex)上经层析仪纯化以63％的产率得到浅黄色油状物即题述化合物。MS(ESI)317(M+H)。
rac-叔-丁基(((2R3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐
将rac-叔-丁基((1-苄基-3-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐和Pd(OH)2/C(重量比20％，0.1当量)的混合物用H2增压至4bar并在室温下保持5h。所得混合物经硅藻土过滤，并将所得滤出液在真空中浓缩得到无色油状物即题述化合物。MS(ESI)229.2(M+H)。
rac-((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
向上一步得到的rac-叔-丁基(((2R，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐的DMF溶液中加入DIEA(2当量)，接着加入5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸(1.5当量)和HATU(2当量)。将所得反应物在室温下搅拌15h，并在真空中浓缩以去除DMF。将所得粗残留物溶于EtOAc并用1M HCl、饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。所得粗残留物在硅胶(EtOAc/hex)上经层析仪纯化得到浅黄色油状物，得到叔-丁基(((2R，3R)-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐。
向这种盐的CH2Cl2溶液中加入TFA(1∶1v/v)。将所得反应物在室温下老化并用分析型反相HPLC监测起始反应物的消耗。当起始反应物消耗时，所述反应物在真空中浓缩。将所得粗残留物溶于EtOAc，并用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩得到结晶的淡黄色油状物即题述化合物。MS(ESI)348.2(M+H)。
rac-((2R，3R)-2-((苯并[d]噁唑-2-基氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑 -4-基)甲酮
将((2R，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)甲酮、2-氯苯并恶唑和DIEA在ACN中的混合物在60℃下搅拌过夜。将所得反应混合物在真空中浓缩。将所得粗反应混合物经反相制备型HPLC纯化得到题述化合物。MS(ESI)465.1(M+H)。
实施例96
rac-((2R，3R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑- 4-基)甲酮
用2，5-二氯嘧啶和rac-((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮按照实施例16中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)460.4(M+H)。
实施例97
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(2H- 1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮
rac-((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮
向实施例11的化合物rac-叔-丁基(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐(1当量)的DMF溶液中加入DIEA(2当量)，接着加入5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸(1.5当量)和HATU(2当量)。反应物在室温下搅拌15h，并在真空中浓缩以去除DMF。将所得粗残留物溶于EtOAc并用1M HCl、饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。所得粗残留物在硅胶(EtOAc/hex)上经层析仪纯化得到浅黄色油状物rac-叔-丁基(((2S，3R)-3-甲基-1-(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐。
向这种氨基甲酸盐的CH2Cl2溶液中加入TFA(1∶1v/v)。反应物在室温下老化并用分析型反相HPLC监测起始反应物的消耗。当起始反应物消耗时，所得反应物在真空中浓缩。将所得粗残留物溶于EtOAc，并用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩得到结晶的淡黄色油状物即题述化合物。MS(ESI)314.1(M+H)。
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(2H- 1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮
用((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶按照实施例18中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)460.0(M+H)。
实施例98
rac-((2S，3R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑- 2-基)苯基)甲酮
以rac-((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮和2，5-二氯嘧啶为起始反应物按照实施例16中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)426.4(M+H)。
实施例99
(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)(1-(羟甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮
二乙基2-乙酰六氢环戊二烯并[c]吡咯-1，1(2H)-二元羧酸盐
按照Chung et al(J.Org.Chem.1990，55，270)的方法，用环戊烯-1-乙醛(1当量)和乙酰氨基丙二酸二乙酯(1当量)制备题述化合物。MS(ESI)298(M+H)
八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸氢溴酸盐
将上述制备的二乙基2-乙酰六氢环戊二烯并[c]吡咯-1，1(2H)-二元羧酸盐的48％HBr水溶液和AcOH(4∶1)在120℃加热过夜16小时。将所得反应混合物冷却，在真空中浓缩并冻干得到题述化合物。MS(ESI)156(M+H)。
2-(叔-丁氧基羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸
将上述制备的氨基酸和NaHCO3(2当量)溶解于水/二恶烷(1∶1，v/v)并加入Boc2O(1.5当量)。在室温下搅拌过夜后，加入水，所得溶液用EtOAc洗涤(4次)。然后将所得水溶液用1N HCl酸化使其pH为1-2并用EtOAc萃取(4次)，干燥(MgSO4)，并浓缩。将粗残留物在硅胶(EtOAc∶CH2Cl2＝1∶3)上经层析仪纯化得到乳白色固体即题述化合物。MS(ESI)256(M+H)。
叔-丁基(((2S，3R)-3-叔丁基1-(羟甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸盐
在0℃下向搅拌后的2-(叔-丁氧基羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(1当量)的THF溶液中逐滴加入BH3SMe2(10M，2当量)超过5分钟。所得反应物在室温下搅拌过夜并在0℃下用冷水淬灭。反应混合物用EtOAc稀释并用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。所得粗残留物在真空中浓缩得到清亮油状物即题述化合物。MS(ESI)242.2(M+H)。
(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)(1-(羟甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮
向上述氨基甲酸盐的CH2Cl2溶液中加入TFA(1∶1v/v)。将所得反应物在真空中浓缩之前现在室温下搅拌30分钟。将所得粗残留物溶于EtOAc，并用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩得到淡黄色油状物(八氢环戊二烯并吡c]吡咯-1-基)甲醇。
向(八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-基)甲醇(1当量)的DMF溶液中加入DIEA(2当量)，接着加入5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸(1.5当量)和HATU(2当量)。将反应物在室温下搅拌15h，然后在真空中浓缩去除DMF。将所得粗残留物溶于EtOAc并用1MHCl、饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将所得粗残留物在硅胶(EtOAc/hex)上经层析仪纯化得到清亮的油状物即题述化合物。MS(ESI)361.1(M+H)。
2-((2-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-基)甲基)异吲哚啉- 1，3-二酮
将(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)(1-(羟甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(1当量)、酞亚胺(2当量)和三苯基膦(3当量)的THF(56mL)溶液冷却至0℃并逐滴加入DIAD(5当量)。将所得悬浮液逐渐温至室温并搅拌过夜，在真空中浓缩获得棕色油状物。反应混合物用EtOAc稀释并用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。将所得粗残留物在硅胶(EtOAc/hex)上经层析仪纯化得到清亮的油状物即题述化合物。MS(ESI)490.4(M+H)。
(1-(氨甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮
将2-((-2-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(1当量)和水合肼(4当量)的MeOH在70℃下搅拌3小时，然后在真空中浓缩获得黄色油状物。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。将所得粗残留物在硅胶上(含有20％MeOH的EtOAc)经层析仪纯化首先去除杂质，然后用(2∶8∶1MeOH/EtOAc/TEA)洗脱得到浓缩成黄色油状物的题述化合物。MS(ESI)360.3(M+H)。
(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)(1-(羟甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮
用(1-(氨甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶按照实施例18中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)506.4(M+H)。
实施例100
(1-((苯并[d]噁唑-2-基氨基)甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基 噻唑-4-基)甲酮
将(1-(氨甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)甲酮、2-氯苯并恶唑和DIEA的ACN混合物在60℃下搅拌过夜。将所得反应混合物在真空中浓缩。将所得粗反应混合物用反相制备型HPLC纯化得到题述化合物。MS(ESI)477.4(M+H)。
实施例101
(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)(1-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)六氢环戊二烯并 [c]吡咯-2(1H)-基)甲酮
用(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)(1-(羟甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮按照实施例79中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)506.2(M+H)。
实施例102
(1-((苯并[d]噁唑-2-基氧基)甲基)六氢环戊二烯并[ c ]吡咯-2(1H)-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基 噻唑 - 4 - 基)甲酮
用(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)(1-(羟甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮和2-氯苯并恶唑按照实施例80中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)478.2(M+H)。
实施例103
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(1-甲基 -1H-吡吡唑-4-基)苯基)甲酮
rac-((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(2-溴-5-甲苯基)甲酮
用叔-丁基(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐和2-溴-5-甲基苯甲酸按照实施例11中描述的一般步骤合成题述化合物。ESI-MS(m/z)：325，327，[M]+，[M+2]+。
rac-(2-溴-5-甲苯基)((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲 酮
以rac-((2S，3R)-2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(2-溴-5-甲苯基)甲酮和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶为起始反应物，按照实施例11中描述的一般步骤制备题述化合物。ESI-MS(m/z)：470，472，[M]+，[M+2]+。
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)苯基)甲酮
将rac-(2-溴-5-甲苯基)((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(0.045g，0.097mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.024g，0.116mmol)、P(PPh3)4(0.017g，0.015mmol)、K2CO3(0.4g，0.291mmol)和二氧杂环乙烷/H2O(4∶1，3mL)脱瓦斯5分钟并在100℃油浴中加热过夜。用分析型HPLC监测反应的完成。将所得混合物冷却并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3洗涤并经过Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂获得粗残留物，通过制备型HPLC纯化获得题述化合物的TFA盐。ESI-MS(m/z)：472，[M+1]+。
实施例104
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(吡啶- 3-基)苯基)甲酮
以吡啶-3-基硼酸为起始反应物按照实施例103中描述的一般步骤制备题述化合物的TFA盐。ESI-MS(m/z)：469，[M+1]+。
实施例105
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(6-甲基 吡啶-3-基)苯基)甲酮
以(6-甲基吡啶-3-基)硼酸为起始反应物按照实施例103中描述的一般步骤制备题述化合物的TFA盐。ESI-MS(m/z)：483，[M+1]+。
实施例106
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(吡啶- 4-基)苯基)甲酮
以吡啶-4-基硼酸为起始反应物按照实施例103中描述的一般步骤制备题述化合物的TFA盐。ESI-MS(m/z)：469，[M+1]+。
实施例107
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(嘧啶- 5-基)苯基)甲酮
以吡啶-5-基硼酸为起始反应物按照实施例103中描述的一般步骤制备题述化合物的TFA盐。ESI-MS(m/z)：470，[M+1]+。
实施例108
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(1-甲基 -1H-吡唑-5-基)苯基)甲酮
以1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑为起始反应物按照实施例103中描述的一般步骤制备题述化合物的TFA盐。ESI-MS(m/z)：472，[M+1]+。
实施例109
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(2-(4-甲 基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯基)甲酮
以2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶为起始反应物按照实施例103中描述的一般步骤制备题述化合物的TFA盐。ESI-MS(m/z)：568，[M+1]+。
实施例110
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(6-(4-甲 基哌嗪 - 1 - 基)吡啶 - 3 - 基)苯基)甲酮
以起始反应物1-甲基-4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基)哌嗪为起始反应物按照实施例103中描述的一般步骤制备题述化合物的TFA盐。ESI-MS(m/z)：567，[M+1]+。
实施例111
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(1-(2-吗 啉乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)甲酮
以4-(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉为起始反应物按照实施例103中描述的一般步骤制备题述化合物的TFA盐。ESI-MS(m/z)：571，[M+1]+。
实施例112
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(嘧啶- 2 - 基)苯基)甲酮
将rac-(2-溴-5-甲苯基)((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(0.03g，0.0638mmol)、2-(三丁基锡烷基)嘧啶(0.028g，0.0766mmol)、P(PPh3)4(0.011g，0.01mmol)、Cs2CO3(0.42g，0.13mmol)和二氧杂环乙烷(1mL)的混合物去瓦斯5分钟并在140℃油浴中加热过夜。用分析型HPLC监测反应的完成。将所得混合物冷却并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中去除溶剂获得粗产物，再经制备型HPLC纯化获得题述化合物的TFA盐。ESI-MS(m/z)：470，[M+1]+。
实施例113
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(噁唑- 2-基)苯基)甲酮
以2-(三丁基锡烷基)噁唑为起始反应物按照实施例112中描述的一般步骤制备题述化合物的TFA盐。ESI-MS(m/z)：459，[M+1]+。
实施例114
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(2H- 1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮
rac-(2S，3R)-烯丙基2-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸盐
向rac-叔-丁基(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐(9.48g，41.53mmol)的THF(25mL)混合物中加入NaOH(2M，25mL)，接着加入氯甲酸丙烯酯(6.65mL，62.3mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。在真空中去除溶剂并将所得粗残留物在硅胶(0～100％DCM/EtOAc)上用层析仪纯化得到无色油状的题述化合物。
rac-(2S，3R)-烯丙基2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸盐
向这种氨基甲酸盐的CH2Cl2溶液中加入TFA(1∶1v/v)。将所得反应物置于室温下老化并用薄层色谱法监测起始反应物的消耗。当起始反应物消耗时，将所得反应物在真空中浓缩。将所得粗残留物溶于EtOAc，并用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩得到题述化合物。
rac-(2S，3R)-烯丙基3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸盐
将rac-(2S，3R)-烯丙基2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸盐(1.36g，6.43mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.75g，9.645mmol)和Cs2CO3(4.2g，12.86mmol)在DMF(20mL)中的混合物在80℃下搅拌两天。所得反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。有机层用MgSO4分离、干燥并在真空中浓缩。所得粗残留物在硅胶(EtOAc/hex)上经层析仪纯化得到题述化合物。ESI-MS(m/z)：358，[M+1]+。
rac-(2S，3R)-烯丙基3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸盐
rac-N-(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向rac-(2S，3R)-烯丙基3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸盐(1.18g，3.32mmol)、Pd(PPh3)4(0.384g，0.003mmol)和THF(20mL)的混合物中加入吗啉(3.0mL，33.2mmol)。将所得混合物去瓦斯5分钟并在室温下搅拌。利用分析型反相HPLC监测反应中起始反应物的消耗。1小时后，将所得反应物在真空中浓缩。将所得粗残留物溶于EtOAc中，并用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，再将所得粗残留物通过硅胶层析仪(0～100％DCM/EtOAc)纯化得到题述化合物ESI-MS(m/z)：472，[M+1]+。
5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸和5-甲基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酸
将2-溴-5-甲基苯甲酸(1g，4.65mmol)、1，2，3-三唑(0.58g，8.37mmol)、(1S，2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.265g，1.86mmol)、Cs2CO3(3.0g，9.3mmol)和CuI(0.089g，0.465mmol)在DMF(15mL)中的混合物去瓦斯并在微波反应器中于120℃下加热1小时。所得反应物冷却至室温，用MeOH稀释并用AcOH酸化至pH4-5。在真空中去除溶剂获得粗产物，将其经硅胶层析仪(0～100％DCM/EtOAc)纯化，快速洗脱得到的酸为主产物5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸，接着洗脱得到的第二产物5-甲基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酸。ESI-MS(m/z)：204，[M+1]+。
利用5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸和rac-N-(((2S，3R)-3-甲基哌啶2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺按照实施例11中描述的一般步骤合成题述化合物。ESI-MS(m/z)：459，[M+1]+。
实施例115
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(1H- 1，2，3-三唑-1-基)苯基)甲酮
利用5-甲基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酸和rac-N-(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺按照实施例11中描述的一般步骤合成题述化合物。ESI-MS(m/z)：459，[M+1]+。
实施例116
rac-(2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲苯基)((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基) 哌啶-1-基)甲酮
                            2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基苯甲酸
利用咪唑代替1，2，3-三唑按照实施例114中描述的一般步骤合成题述化合物。ESI-MS(m/z)：203，[M+1]+。
rac-(2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲苯基)((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基) 哌啶-1-基)甲酮
利用2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基苯甲酸和rac-N-(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺按照实施例11中描述的一般步骤合成题述化合物。ESI-MS(m/z)：458，[M+1]+。
实施例117
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(1H- 1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲酮
5-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酸
用1H-1，2，4-三唑代替1，2，3-三唑按照实施例114中描述的步骤合成题述化合物。ESI-MS(m/z)：204，[M+1]+。
rac-(2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲苯基)((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基) 哌啶 - 1 - 基)甲酮
利用5-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酸和rac-N-(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺按照实施例11中描述的一般步骤合成题述化合物。ESI-MS(m/z)：459，[M+1]+。
实施例118
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲酸)哌啶-1-基)(2-苯氧基苯基)甲 酮
利用2-苯氧基苯甲酸和rac-N-(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲酸)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺按照实施例11中描述的一般步骤合成题述化合物。ESI-MS(m/z)：470，[M+1]+。
实施例119
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-苯基-1H-吡唑- 5-基)甲酮
利用1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸和rac-N-(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺按照实施例11中描述的一般步骤合成题述化合物。ESI-MS(m/z)：444，[M+1]+。
实施例120
rac-((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-2-(1H-吡 唑-1-基)苯基)甲酮
将rac-(2-溴-5-甲苯基)((2S，3R)-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(0.0326g，0.0693mmol)、吡唑(0.0094g，0.139mmol)、(1S，2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.004g，0.0277mmol)、Cs2CO3(0.045g，0.139mmol)和CuI(0.003g，0.0139mmol)和二氧杂环乙烷(1.0mL)的混合物去瓦斯并在140℃下加热过夜。将所得反应物冷却至室温，并用TFA酸化至pH4-5。在真空中去除溶剂获得粗产物，再经制备型HPLC纯化得到题述化合物的TFA盐。ESI-MS(m/z)：458，[M+1]+。
实施例121
rac-((2S，3R)-2-(((3-氯吡嗪-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑- 4-基)甲酮
利用2，3-二氯吡嗪按照实施例118中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)460.2(M+H)。
实施例122
rac-((2S，3R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(2-(三氟甲氧基)苯基)甲酮
rac-(2S，3R)-烯丙基2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸盐
利用2，5-二氯嘧啶和rac-(2S，3R)-烯丙基2-(氨甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸盐按照实施例16中描述的步骤制备题述化合物。MS(ESI)325.2(M+H)。
rac-5-氯-N-(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)嘧啶-2-胺
利用来自上一步的rac-(2S，3R)-烯丙基2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸盐按照实施例114中描述的一般步骤制备题述化合物。(ESI)241.4(M+H)。
rac-((2S，3R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(2-(三氟甲氧基)苯基)甲酮
向前述的rac-5-氯N-(((2S，3R)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)嘧啶-2-胺和二异丙胺(3当量)的DCM溶液中逐滴添加2-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(1.2当量)。将所得反应物在回流状态下搅拌3h并在真空中浓缩。所得粗反应混合物经反相制备型HPLC纯化得到题述化合物。(ESI)429.1(M+H)。
实施例123
rac-((2S，3R)-2-(((6-氯吡嗪-2-基)氨基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑- 4-基)甲酮
利用2，6-二氯吡嗪按照实施例18中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)460.2(M+H)。
实施例124
2-甲基-N-(((2S，3R)-3-甲基-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)苯并呋喃-4-氨 甲酰
利用2-甲基苯并呋喃-4-羧酸按照实施例8中描述的一般步骤反应可获得题述化合物。MS(ESI)488.1(M+H)。
实施例125
N-(((2S，3R)-1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羰基)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
利用5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸按照实施例8中描述的一般步骤反应可获得题述化合物。MS(ESI)503.1(M+H)。
实施例126
N-(((2S，4S)-1-([1，1′-联苯]-2-羰基)-4-羟基吡咯烷-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
以(2S，4S)-叔-丁基4-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸盐为起始反应物按照实施例4中描述的标准步骤合成题述化合物。MS(ESI)452.2(M+H)。
实施例127
N-(((2S，4S)-1-([1，1′-联苯]-2-羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
在0℃下向剧烈搅拌的前一个实施例获得的产物的CH2Cl2和45％HBF4(水溶液)悬浮液中于至少10分钟之内分三份逐滴加入0.1mL 2M TMS-CH2N2正己烷溶液。所得反应物在室温下搅拌过夜。将粗混合物直接上样于反相制备型HPLC仪器中并检测到两个峰值，第一个峰值为所需的产物，第二个峰值为恢复的起始材料。MS(ESI)466.2(M+H)。
实施例128
N-(((2S，4R)-1-(联苯羰基-4-氟吡咯-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
以N-(((2S，4S)-1-([1，1′-联苯]-2-羰基)-4-羟基吡咯-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰为起始反应物按照实施例5中描述的标准步骤合成题述化合物。MS(ESI)454.1(M+H)。
实施例129
N-(((2S，4R)-1-([1，1′-联苯-2-羰基)-4-甲氧基吡咯-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
利用实施例4获得的产物按照实施例127中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)466.2(M+H)。
实施例130
N-(((2R，3S)-3-羟基-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)吡咯-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
(2R，3S)-叔-丁基2-(氨甲基)-3-羟基吡咯-1-羧酸盐
在0℃下向(2S，3S)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-羟基吡咯-2-羧酸的THF溶液中加入BH3-DMS。将所得反应物加热至室温过夜，然后小心加入MeOH将其淬灭。将所得反应物在真空中浓缩得到接近无色的油状(2R，3S)-叔-丁基3-羟基-2-(羟甲基)吡咯-1-羧酸盐，将所得产物直接使用不需进一步纯化。
按照酞亚胺的三信反应(Mitsunobu reaction)的一般步骤再接着进行实施例32第V和第VI部分中描述的肼裂解反应将(2R，3S)-叔-丁基3-羟基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸盐转换成题述化合物。
(2R，3S)-叔-丁基3-羟基-2-((喹啉-8-氨甲酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸盐
利用喹啉-8-羧酸和前一步获得的产物按照一般程序A制备题述化合物。MS(ESI)371.93(M+H).
N-(((2R，3S)-3-羟基-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
向前一步获得的产物的CH2Cl2溶液中加入TFA。将所得反应物置于室温下老化1h，然后在真空中浓缩得到粗胺的TFA盐。将所得粗胺按照一般程序A与2-甲基-4-苯基噻唑-5-羧酸耦合得到淡黄色固体的题述化合物。MS(ESI)473.1(M+H)。
实施例131
(3S，5S)-1-([1，1′-联苯]-2-羰基)-5-((喹啉-8-氨甲酰)甲基)吡咯烷-3-基醋酸盐
向实施例4所得产物的THF的0℃溶液中添加Ph3P、醋酸，接着加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。将所得反应物加热至室温过夜。18h后，将所得反应混合物直接上样于反相制备型HPLC仪器中，分离得到无色固体的所需产物。MS(ESI)494.1(M+H)。
实施例132
(R)-N-((1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)-3-氧代吡咯烷-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
向-78℃的(COCl)2的CH2Cl2溶液中加入DMSO的CH2Cl2溶液。20分钟后，逐滴加入实施例130中得到的产物的CH2Cl2溶液。将所得反应物在-78℃下老化3h，在将其加热至室温超过1h。将所得反应混合物在真空中浓缩得到米色固体，再在硅胶上经层析仪纯化得到无色固体的题述化合物。MS(ESI)471.1(M+H)。
实施例133
(R)-N-((3，3-二氟-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)吡咯烷-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
按照实施例7中描述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)493.1(M+H)。
实施例134
N-(((2S，4R)-4-羟基-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
以(2S，4R)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-羟基哌啶-2-羧酸为起始反应物按照实施例130所述的标准步骤制备题述化合物。MS(ESI)487.1(M+H)。
实施例135
(S)-N-((1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)-4-氧代哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
以实施例134得到的产物为起始反应物按照实施例132所述的标准步骤制备题述化合物。MS(ESI)485.1(M+H)。
实施例136
(S)-N-((4，4-二氟-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
以实施例135得到的产物为起始反应物按照实施例133所述的标准步骤制备题述化合物。MS(ESI)507.1(M+H)。
实施例137
N-(((2S，3S)-3-甲基-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
叔-丁基(((2S，3S)-3-甲基-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐
利用来自实施例95中的叔-丁基(((2S，3S)-3-甲基哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐和2-甲基-5-苯基噻唑-4-羧酸按照一般程序A制备题述化合物。MS(ESI)429.83(M+H)。
N-(((2S，3S)-3-甲基-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰利用TFA/CH2Cl2将上一步获得的化合物进行BOC去保护，接着按照一般程序A所述的标准步骤将其与喹啉-8-羧酸耦合制备得到题述化合物。分离得到米色固体的产物。MS(ESI)485.1(M+H)。
实施例138
N-(((2S，3R)-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)-3-(三氟甲基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
叔-丁基(((2S，3R)-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)-3-(三氟甲基)哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸 盐
利用来自实施例13的叔-丁基(((2S，3R)-3-(三氟甲基)哌啶-2-基)甲基)氨基甲酸盐和2-甲基-5-苯基噻唑-4-羧酸按照一般程序A制备题述化合物。MS(ESI)483.8(M+H)。
N-(((2S，3R)-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)-3-(三氟甲基)哌啶-2-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰利用TFA/CH2Cl2将上一步获得的化合物进行BOC去保护，接着按照一般程序A所述的标准步骤将其与喹啉-8-羧酸耦合制备得到题述化合物。分离得到几乎无色的固体的产物。MS(ESI)539.14(M+H)。
实施例139
N-(((2S，3R)-1-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)-3-(三氟甲基)哌啶-2-基)甲基)苯并呋喃-4-氨 甲酰
利用苯并呋喃-4-羧酸按照实施例138所述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)528.1(M+H)。
实施例140
N-(((1s，4s)-2-([1，1′-联苯]-2-羰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
(1s，4s)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基甲醇
以可商购的(1s，4s)-乙基2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸盐为起始反应物按照一般程序O制备题述化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.7-3.6(m，1H)，3.6-3.48(m，2H)，3.2(t，1H)，2.6-2.35(m，2H)，1.8-1.4(m，5H)，1.3-1.1(m，2H)，1.1-0.9(m，1H)。
[1，1′-联苯]-2-基((1s，4s)-3-(羟甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲酮
以上一步产物和[1，1′-联苯]-2-羧酸为起始反应物按照一般程序A制备题述化合物。
[1，1′-联苯]-2-基((1s，4s)-3-(氨甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲酮
以上一步产物为起始反应物按照一般程序C制备题述化合物。MS(ESI)321.1(M+H)。
N-(((1s，4s)-2-([1，1′-联苯-2-羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基)甲基)喹啉-8-氨甲酰
以上一步产物和喹啉-8-羧酸按照一般程序A制备题述化合物。MS(ESI)476.2(M+H)。
实施例141
N-(((1s，4s)-2-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-羰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基)甲基)喹啉-8-氨甲 酰
利用2-甲基-5-苯基噻唑-4-羧酸按照实施例140所述的一般步骤制备题述化合物。MS(ESI)497.2(M+H)。
食欲素受体基于细胞的功能检测
以每孔20000个细胞的密度将FLIPR：CHO-OX1或CHO-OX2细胞种植于黑壁透明底的384孔板(Costar)中的补充有10％FBS和选择性抗体(500ug/ml G418或15ug/ml灭瘟素)的F12-K培养基内并培养过夜，利用这些细胞测定[Ca2+]。将所述细胞与等量的含有丙磺舒的钙4上样缓冲液(美国分子仪器公司)在37℃下孵育30分钟，接着与公认的OX1或OX2受体拮抗剂(剂量范围为0.1nM-10μM)再孵育30分钟。然后将所述培养板置于FLIPR仪器(美国分子仪器公司)中，在加入[OXA]的EC90之前和之后分别检测荧光信号(激发光波长488nm，发射光波长540nm)。
表2：本发明关于OX 1 和OX 2 示例化合物的IC 50 生物活性
化合物 OX1(μM) OX2(μM)
1 0.001 0.008
2 0.001 0.007
3 0.002 0.036
4 0.088 1.0
5 0.006 0.040
6 0.030 0.70
7 0.15 0.075
8 0.003 0.060
9 0.015 0.085
10 ＜3.0 NT
11 0.008 4.9
12 0.004 0.45
13 0.009 0.22
14 0.009 0.46
15 0.001 ＞5.0
16 0.008 ＞10.0
17 0.052 1.8
18 0.016 1.5
19 0.27 ＞10
20 1.3 ＞10
21 0.024 0.52
22 0.082 ＞10
23 0.06 1.4
24 0.004 0.34
25 0.008 0.13
26 0.018 0.091
27 ＜0.10 NT
28 ＜0.01 NT
29 0.20 NT
30 0.22 NT
31 0.010 NT
32 0.002 0.014
33 0.020 NT
34 0.005 0.005
35 0.002 0.004
36 0.002 0.002
37 0.001 0.003
38 0.004 NT
39 0.030 0.16
40 0.60 1.5
41 1.5 NT
42 0.027 0.14
43 2.0 NT
44 NT 1.0
45 ＜10 NT
46 ＜10 NT
47 ＜10 NT
48 ＜10 NT
49 0.025 0.6
50 0.007 0.025
51 0.010 0.075
52 0.001 0.010
53 0.065 0.75
54 0.18 1.2
55 0.12 2.0
56 ＜0.10 NT
57 ＜0.10 NT
58 0.001 0.008
59 0.040 1.2
60 0.001 0.37
61 0.007 0.38
62 0.001 0.008
63 0.002 0.048
64 3.0 NT
65 ＞2.0 NT
66 0.35 NT
67 1.0 NT
68 0.12 NT
69 0.13 NT
70 0.17 NT
71 0.04 NT
72 0.006 ＞4.0
73 ＜0.010 ＞3.0
74 0.058 ＞5.0
75 0.003 3.3
76 0.30 ＞4.0
77 0.070 ＞10
78 0.002 ＞10
79 0.001 ＞10
80 0.14 ＞10
81 ＜0.010 ＞10
82 0.004 ＞10
83 0.030 ＞10
84 0.035 ＞10
85 0.100 ＞10
86 0.022 ＞10
87 0.22 0.070
88 0.042 ＞10
89 NT NT
90 NT NT
91 0.14 ＞10
92 0.56 ＞4.0
93 0.100 ＞1.0
94 0.076 1.0
95 0.029 0.253
96 0.018 1.4
97 0.009 ＞10
98 0.006 ＞10
99 0.082 5.0
100 0.008 ＞10
101 3.0 ＞10
102 ＞1.0 NT
103 0.004 6.0
104 0.001 8.8
105 0.109 1.6
106 0.040 ＞1.0
107 0.078 ＞10
108 0.013 ＞10
109 ＞1.0 NT
110 ＞1.0 NT
111 ＞1.0 NT
112 0.017 ＞10
113 0.025 0.190
114 0.003 ＞10
115 0.010 ＞10
116 ＜0.10 NT
117 0.038 ＞10
118 0.262 ＞10
119 0.400 ＞10
120 0.003 0.50
121 ＞1.0 NT
122 3.5 5
123 3.6 3.2
124 0.015 0.237
125 0.010 0.095
126 0.006 0.008
127 0.008 0.025
128 0.035 0.030
129 0.12 0.32
130 0.006 NT
131 0.053 0.040
132 0.23 1.4
133 0.012 1.4
134 0.005 ＞10
135 NT NT
136 ＜1.0 NT
137 0.003 0.10
138 0.008 0.040
139 0.003 0.017
140 ＜0.1 NT
141 0.002 NT
NT＝未检测
检测结果发现本发明的化合物具有作为调节剂，如OX1和OX2拮抗剂的生物活性。某些化合物，如化合物49，是OX1受体的选择性抑制剂(25倍的选择性)。
当本发明以足够的详细内容描述并示例使得本领域技术人员能制备和使用本发明时，在不脱离本发明权利要求范围和主题的情况下的各种替代方案、修改和改进对本领域技术人员来说都是显而易见的。
本文引用的所有专利文献和出版物在此以如同具体地和单独地指明将每份出版物的全部内容并入的程度并入本文。
本文使用的术语和表达方式是描述性而非限制性的词语，并且不存在排除其所示和所述特征或部分的任何等同物地使用这些术语和表达方式的意图，但可以意识到在本发明请求保护的范围内的各种修改是可以的。因此，应当被理解的是，尽管通过优选的实施方式和替代的特征具体公开了现有发明，但本领域技术人员可以诉诸于基于本文公开的主题的变动和修改，并且认为这种变动和修改落入如附加的权利要求中所限定的本发明的范围中。

Claims (28)

  1. 本发明请求保护的内容如下：
    1.式(I)的化合物，
    其中
    A包含芳基或杂芳基；
    B为空取代基，或包含芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基；
    其中A和/或B可以分别为非取代的或可以分别被J和/或R’一元取代或多元取代；
    D包含芳基、芳酰基、杂芳基或杂芳酰基，其中D可以为未被取代的或能被J和/或R’一元取代或分别多元取代；
    Z是N或O，条件是当Z是O，R2是空取代基时；
    R1在每次出现时分别包含卤基、氧基、羟基、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)酰氧基、(C1-4)丙烯酰胺基、卤代烷基、卤烷氧基、NRaRb，C(＝O)NRaRb，C(＝O)ORa，SO2Ra，SO2NRaRb、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基；
    或一个或多个R1基团与它们结合的环一起形成[2.2.2]，[3.3.0]，或[4.3.0]双环系统，其中任何双环系统能被顺式稠合或反式稠合，其中任何烷基、烷氧基、双环系统、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基能被一元取代或分别被J和/或R’多元取代；
    Ra和Rb在每次出现时分别为H、(C1-4)烷基、芳烷基、(C1-5)酰基，或Ra和Rb与它们结合的氮原子一起形成4-7元环的，选择性地进一步包含1或2个NRc，O，S，SO，或SO2，其中Rc是H或(C1-4)烷基，其中任何Ra，Rb，或Rc能被一元取代或被J和/或R分别多元取代；
    R2包含H、(C1-4)烷基、或(C1-5)酰基、或R2与D和它们结合的氮原子一起形成苯二(甲)酰亚氨基，其中任何烷基、酰基或苯二(甲)酰亚氨基能被选择性地一元取代或分别被J和/或R’多元取代；
    J是卤素、(C1-C6)烷基，OR′，CN，CF3，OCF3，＝O，＝S，C(O)，S(O)，亚甲二氧基，乙二氧基，(CH2)0-pN(R′)2，(CH2)0-pSR′，(CH2)0-pS(O)R′，(CH2)0-pS(O)2R′，(CH2)0-pS(O)2N(R′)2，(CH2)0-pSO3R′，(CH2)0-pC(O)R′，(CH2)0-pC(O)C(O)R′，(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R′，(CH2)0-pC(S)R′，(CH2)0-pC(O)OR′，(CH2)0-pOC(O)R′，(CH2)0-pC(O)N(R′)2，(CH2)0-pOC(O)N(R′)2，(CH2)0-pC(S)N(R′)2，(CH2)0-pNH-C(O)R′，(CH2)0-pN(R′)N(R′)C(O)R′，(CH2)0-pN(R′)N(R′)C(O)OR′，(CH2)0-pN(R′)N(R′)CON(R′)2，(CH2)0-pN(R′)SO2R′，(CH2)0-pN(R′)SO2N(R′)2，(CH2)0-pN(R′)C(O)OR′，(CH2)0-pN(R′)C(O)R′，(CH2)0-pN(R′)C(S)R′，(CH2)0-pN(R′)C(O)N(R′)2，(CH2)0-pN(R′)C(S)N(R′)2，(CH2)0-pN(COR′)COR′，(CH2)0-pN(OR′)R′，(CH2)0-pC(＝NH)N(R′)2，(CH2)0-pC(O)N(OR′)R′，或(CH2)0-pC(＝NOR′)R′；
    其中，每个R′在每次出现时分别为氢、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、[(C3-C10)环烷基或(C3-C10)-环烯基]-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、3-10元单环或双环杂环基、3-10元单环或双环杂环基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、5-10元单环或双环杂芳基、或5-10元单环或双环杂芳基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]，其中R′被分别选自JR的0-3个取代基所取代。
    或者，当两个R′结合氮原子或两个相邻的氮原子时，所述两个R′基团与它们结合的氮原子或两个相邻氮原子一起形成3至8元单环杂环或8-20元双环或三环杂环系统，其中任何环或环系统能进一步包括选自由N，NR′，O，S，S(O)和S(O)2组成的组的1-3个另外的杂原子，其中每个环被分别选自JR的0-3个取代基所取代；其中，在任何双环或三环系统中，每个环是线性稠合的、桥联的或螺环的，其中每个环是芳香的或非芳香的，其中每个环可以被稠合成(C6-C10)芳基、5-10元单环或双环杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-10元单环或双环杂环基；
    JR是卤素、OR，CN，CF3，OCF3，＝O，＝S，C(O)，S(O)，亚甲二氧基，乙二氧基，(CH2)0-pN(R)2，(CH2)0-pSR，(CH2)0-pS(O)R，(CH2)0-pS(O)2R，(CH2)0-pS(O)2N(R)2，(CH2)0-pSO3R，(CH2)0-pC(O)R，(CH2)0-pC(O)C(O)R，(CH2)0-pC(O)CH2C(O)R，(CH2)0-pC(S)R，(CH2)0-pC(O)OR，(CH2)0-pOC(O)R，(CH2)0-pC(O)N(R)2，(CH2)0-pOC(O)N(R)2，(CH2)0-pC(S)N(R)2，(CH2)0-pNH-C(O)R，(CH2)0-pN(R)N(R)C(O)R，(CH2)0-pN(R)N(R)C(O)OR，(CH2)0-pN(R)N(R)CON(R)2，(CH2)0-pN(R)SO2R，(CH2)0-pN(R)SO2N(R)2，(CH2)0-pN(R)C(O)OR，(CH2)0-pN(R)C(O)R，(CH2)0-pN(R)C(S)R，(CH2)0-pN(R)C(O)N(R)2，(CH2)0-pN(R)C(S)N(R)2，(CH2)0-pN(COR)COR，(CH2)0-pN(OR)R，(CH2)0-pC(＝NH)N(R)2，(CH2)0-pC(O)N(OR)R，或(CH2)0-pC(＝NOR)R；并且，
    R在每次出现时分别为羟基、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、[(C3-C10)环烷基或(C3-C10)-环烯基]-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、3-10元单环或双环杂环基、3-10元单环或双环杂环基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]、5-10元单环或双环杂芳基、或5-10元单环或双环杂芳基-[(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-烯基或(C2-C12)-炔基]；
    m是0，1，2，3，4，5，或6；n是1，2，或3；p＝0，1，或2；r＝0，1，2，或3；
    或任何其盐或水合物。
  2. 2.根据权利要求1所述的化合物，其中A包含苯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、或喹啉基，其中A可以分别为非取代的或可以分别被J和/或R’或其任意盐或水合物一元或多元取代。
  3. 3.根据权利要求1所述的化合物，其中B包含苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、恶二唑基、{1，2，3)-三唑基、(1，2，4)-三唑基，其中B可以分别为非取代的或可以分别被J和/或R’或其任意盐或水合物一元或多元取代。
  4. 4.根据权利要求1所述的化合物，其中D包含吡啶基、羰基吡啶基、哒嗪基、羰基哒嗪基、嘧啶基、羰基嘧啶基、吡嗪基、羰基吡嗪基、喹啉基、羰基喹啉基、苯并呋喃基、羰基苯并呋喃基、苯并恶唑基、羰基苯并噁唑基、苯并噻唑基或羰基苯并噻唑基；或其中结合了R2和氮原子的D包含酞酰亚胺基，其中D可以是非取代的或可以分别被J和/或R’或其任意盐或水合物一元取代或多元取代。
  5. 5.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是N。
  6. 6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2包含H、(C1-4)烷基或(C1-5)酰基。
  7. 7.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是O并且R2是空取代基。
  8. 8.包含下述式(IIA)，(IIB)，(IIC)，或(IID)或其任意的盐或水合物的任一的双环化合物的权利要求1所述的化合物：
  9. 9.包含式(IIIA)，(IIIB)，(IIIC)，(IIID)，(IIIE)，或(IIIF)的任一的式(I)的化合物：
    其中Z，D，R1，m，和R2如式(I)中所定义；
    N是1或2，q＝1，2，或3，r＝1或2；
    Het1是非取代的或J-取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、嘧啶基或吡啶基；
    Ar1是非取代的或J-取代的苯基；
    其中J-取代的表示存在1-3个J取代基；并且每个J分别选自由F、Cl和甲氧基组成的组；
    或其任意的盐或水合物。
  10. 10.根据权利要求9所述的化合物，其中n＝1或2，m＝1或2，并且R1是F、氧基、甲基、三氟甲基、羟基、乙酸基、甲氧基、NH2、N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基、N-异丙氨基、N-苄氨基、羟基乙氨基或乙酰氨基。
  11. 11.根据权利要求9所述的化合物，其中D包含吡啶基、羰基吡啶基、喹啉基、羰基喹啉基、或苯并呋喃基，或其中结合了R2和氮原子的D包含酞酰亚胺基；
    或其任意的盐或水合物。
  12. 12.包含了式(IVA)的化合物
    其中m＝1或2，n＝1或2；r＝1或2；
    或式(IVB)的化合物
    或式(IVC)的化合物
    或式(IVD)的化合物
    的式(I)的化合物，其中A，B，R1，和m如本文所定义，并且r＝1或2；并且Het2是非取代的或J-取代的喹啉基、吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并咪唑基或苯并噻唑基；其中J-取代的表示存在1-3个J取代基；
    或其任意的盐或水合物。
  13. 13.具有式(VA)结构
    或式(VB)结构
    的权利要求1的化合物，或其任意的盐或水合物。
  14. 14.包含下列任一结构的权利要求1的化合物，
    或其任意的盐或水合物。
  15. 15.包含权利要求1-14任一所述的化合物和药学上可用的赋形剂的药物组合物。
  16. 16.包含用有效剂量或浓度的权利要求1-14任一所述的化合物接触食欲素受体的调节所述受体的方法。
  17. 17.根据权利要求16所述的方法，其中调节食欲素受体是拮抗所述食欲素受体。
  18. 18.根据权利要求16所述的方法，其中接触发生在患者体内的系统或组织中。
  19. 19.治疗患者病症的方法，其在医学上表示为食欲素受体的调节，包括对患者按一定剂量一定频率施以权利要求1-14任一所述的化合物并持续一段时间，为患者提供有益的疗效。
  20. 20.根据权利要求19所述的方法，其中调节食欲素受体是对所述食欲素受体的拮抗。
  21. 21.根据权利要求19所述的方法，其中所述化合物是食欲素受体OX1的选择性调节剂。
  22. 22.根据权利要求19所述的方法，其中所述化合物是食欲素受体OX2的选择性调节剂。
  23. 23.根据权利要求19所述的方法，其中所述病症包括饮食失调、肥胖、酒精中毒或与酒精有关的病症、药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经系统失调的认知功能障碍、抑郁症、焦躁症、恐慌症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、头疼、偏头疼、疼痛、胃肠道疾病、癫痫、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病、高血压、行为障碍、情绪障碍、狂躁抑郁症、痴呆、性障碍、性心理障碍或肾脏疾病。
  24. 24.根据权利要求23所述的方法，其中所述药物成瘾包括对可卡因、鸦片或尼古丁的成瘾。
  25. 25.根据权利要求23所述的方法，其中调节食欲素受体是对所述食欲素受体的拮抗。
  26. 26.权利要求1-14任一所述的化合物用于治疗患者病症的用途。
  27. 27.根据权利要求26所述的用途，其中所述病症包含饮食失调、肥胖、酒精中毒或与酒精有关的病症、药物滥用或成瘾、睡眠障碍、精神或神经系统失调的认知功能障碍、抑郁症、焦躁症、恐慌症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、头疼、偏头疼、疼痛、胃肠道疾病、癫痫、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病、癌症、高血压、行为障碍、情绪障碍、狂躁抑郁症、痴呆、性障碍、性心理障碍或肾脏疾病。
  28. 28.根据权利要求27所述的用途，其中药物成瘾包括对可卡因、鸦片或尼古丁的成瘾。
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