JP4791729B2

JP4791729B2 - インドール−３−硫黄誘導体

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Publication number: JP4791729B2
Application number: JP2004521364A
Authority: JP
Inventors: ロジャー・ボナート; マーク・ディッキンソン; ルクサナ・ラスル; ヒテシュ・サンガニー; サイモン・ティーグ
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-07-17
Filing date: 2003-07-15
Publication date: 2011-10-12
Anticipated expiration: 2023-07-15
Also published as: SE0203713D0; CN1678579A; IL166121A0; US20100197756A1; NO20050828L; SE0202241D0; JP2010280680A; JP2011116770A; US20060111426A1; ES2335491T3; ATE450506T1; AU2003251260A1; SI1551802T1; NZ537606A; PT1551802E; TW200404778A; WO2004007451A1; AU2003251260B2; US7723373B2; CA2492445A1

Description

発明の詳細な説明

本発明は、呼吸器疾患を処置するための医薬化合物として有用な置換インドール類、それらを含む医薬組成物、およびそれらの製造方法に関するものである。

欧州特許出願第１１７０５９４号は、オーファン受容体ＣＲＴｈ２についてのリガンド、プロスタグランジンＤ２が介在する病状の処置に有用な化合物の同定方法を開示している。英国特許第１３５６８３４号は、抗炎症、鎮痛および解熱活性を有すると言われている一連の化合物を開示している。驚くべきことに、ある種のインドール酢酸は、ＣＲＴｈ２受容体において活性を呈することが見出され、その結果として喘息およびＣＯＰＤを含む様々な呼吸器疾患の処置に有用な可能性があると予測されている。

従って、第一の局面において、本発明は、
式（Ｉ）

（Ｉ）
［式中、
ｎは１または２を表し、
Ｒ^１は、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ_２Ｒ^４、ＯＲ^４、ＳＲ^４、ＳＯＲ^４、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^４、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^４、ＮＲ^９ＣＯＲ^４、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であって、後の方の５基は、所望によりハロゲン、ＯＲ^７およびＮＲ^８Ｒ^９、ＮＲ^８Ｒ^９、Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^７（式中、ｘは０、１または２である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ_２Ｒ^４またはＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＲ^４またはＣ_１−Ｃ_７アルキルであって、後の方の基は、所望によりハロゲン原子、ＯＲ^８およびＮＲ^５Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^７（式中、ｘは０、１または２である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^３は、アリールまたは５〜７員ヘテロアリール環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、各々所望によりハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ_２Ｒ^４、ＯＨ、ＯＲ^４、ＳＲ^４、ＳＯＲ^４、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^４、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^４、ＮＲ^９ＣＯＲ^４、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、後の方の３基は、所望によりハロゲン原子、ＯＲ^７およびＮＲ^８Ｒ^９、Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^７（式中、ｘは０、１または２である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、
Ｒ^４は、アリール、ヘテロアリールまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、それらは全て所望により、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^１０およびＮＲ^１１Ｒ^１２Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１３（式中、ｘ＝０、１または２）、ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５、ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１５、ＣＮ、ニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得るものとし、
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、アリールまたはヘテロアリールを表し、後の方の３基は、所望によりハロゲン原子、アリール、ＯＲ^１３およびＮＲ^１４Ｒ^１５、ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５、ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１５、ＣＮ、ニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得るものとし、
または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ（Ｏ）_ｘ（式中、ｘは０、１または２である）、ＮＲ^１６から選択される１個またはそれ以上の原子等を含んでいてもよい３〜８員飽和複素環を形成し得、そして環それ自体所望によりＣ_１−Ｃ_３アルキルにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ^７およびＲ^１３は、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル基、アリールまたはヘテロアリール基を表し、それらは全て所望によりハロゲン原子により置換され得るものとし、
Ｒ^８は、水素原子、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（所望によりハロゲン原子、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよく、それらはまた両方とも所望により１個またはそれ以上のフッ素原子により置換され得る）、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらは所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るものとし、
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５は各々、独立して水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基（それらは全て、所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得る）を表し、そして
Ｒ^１６は、水素、Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＹＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ＹはＯまたはＮＲ^７である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

本明細書の文脈において、特記しない場合、アルキルまたはアルケニル基または置換基におけるアルキルまたはアルケニル部分は、線状、分枝状または環状であり得る。

アリールはフェニルおよびナフチルである。

Ｒ^３がヘテロアリールである場合、例としては、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソオキサゾール、ピロール、イソチアゾールおよびアズレンが挙げられる。

Ｒ^４がヘテロアリールであるとき、これは５〜７員芳香族環を含むかまたは６,６−または６,５−縮合二環式の環系であり得、各環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み得る。例としては、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソオキサゾール、ピロール、イソチアゾールおよびアズレン、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリジン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１,８−ナフチリジン、プテリジン、キノロンが挙げられる。

Ｒ^５およびＲ^６について定義された複素環の環は飽和複素環を意味し、例としてはモルホリン、チオモルホリン、アゼチジン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンが挙げられる。

好ましくは、ｎは２である。
好ましくは、Ｒ^１は、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−６アルキルまたはＳＯ_２Ｒ^４、ＮＯ_２、ＮＲ^９ＣＯＲ^４、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^４、アリール、ＮＲ^５Ｒ^６である。さらに好ましくは、Ｒ^１は、メチル、ニトリル、クロロ、ＳＯ_２ＭＥ、ＳＯ_２Ｅｔ、ＮＯ_２、ＮＨＣＯＲ^４、ＮＨＳＯ_２Ｒ^４、フェニル、ＮＨ（アルキル）である。

Ｒ^１基（複数も可）はインドール環におけるいずれかの適切な位置に存在し得、好ましくは、Ｒ^１基（複数も可）は５位および／または４位に位置する。好ましくは、水素以外の置換基Ｒ^１の数は１または２である。
好ましくは、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、さらに好ましくはメチルである。

好ましくは、Ｒ^３は、所望によりハロゲン、アルキル、アルコキシまたはニトリルにより置換されていてもよいフェニルである。さらに好ましくは、Ｒ^３は、クロロ、メチル、エチル、シアノまたはメトキシである。
置換基は、Ｒ^３基のいずれかの適切な位置に存在し得る。

好ましい本発明化合物には以下のものがある：
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
５−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
６−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
７−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
５−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−４−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
５−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−６−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(４−クロロフェニル)スルフィニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−４−(エチルスルホニル)−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(４−クロロフェニル)スルフィニル]−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
５−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、ナトリウム塩；
４−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(４−メトキシフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(２−クロロフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(３−クロロフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(４−シアノフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(２−メチルフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(２−エチルフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
４−(アセチルアミノ)−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−４−(エチルアミノ)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(２,６−ジクロロフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸,
３−[(３−クロロフェニル)スルホニル]−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸,
５−フルオロ−２−メチル−３−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
およびその医薬上許容される塩類。

さらなる局面において、本発明は、式（ＩＡ）：

（ＩＡ）
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルまたはＣＯＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^３はハロゲンにより置換されたフェニルである］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩のサブクラスを提供する。

化合物（ＩＡ）について好ましくは、Ｒ^１は水素またはＣ_１−６アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ^１はメチルである。Ｒ^１基は、インドール環におけるいずれかの適切な位置に存在し得、好ましくは、Ｒ^１基は５位にある。

化合物（ＩＡ）について好ましくは、Ｒ^２はＣ_１−６アルキル、さらに好ましくはメチルである。
化合物（ＩＡ）について好ましくは、Ｒ^３はクロロにより置換されたフェニルである。

好ましい化合物（ＩＡ）には、｛３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸およびその医薬上許容される塩類がある。

さらなる局面において、本発明は、式（ＩＢ）：

（ＩＢ）
［式中、
ｎは１または２を表し、
Ｒ^１は、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ_２Ｒ^４、ＯＲ^４、ＳＲ^４、ＳＯ_２Ｒ^４、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^４、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^４、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであって、後の方の３基は、所望によりハロゲン、−ＯＲ^７および−ＮＲ^８Ｒ^９、Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^７（式中、ｘは０、１または２である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
ｐは０〜４であり、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ_２Ｒ^４またはＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＲ^４またはＣ_１−Ｃ_７アルキルであって、後の方の３基は、所望によりハロゲン原子、−ＯＲ^７および−ＮＲ^８Ｒ^９、Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^７（式中、ｘは０、１または２である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^３は、所望によりハロゲンにより置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^４は、水素または所望により、ハロゲン原子、アリール、−ＯＲ^１０および−ＮＲ^１１Ｒ^１２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得るＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはフェニル基を表し、後の方の２基は、所望によりハロゲン原子、アリール、−ＯＲ^１３および−ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５、−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１５から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得るものとし、
または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ^１６から選択される１個またはそれ以上の原子等を含んでいてもよい３〜８員飽和複素環を形成し得、そして環それ自体所望によりＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロゲンにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５は各々、独立して水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはアリール基を表し、そして
Ｒ^１６は、水素、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＯＹＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、Ｙ＝ＯまたはＮＲ^７である］
で示される化合物のさらなるサブクラスを提供する。

化合物（ＩＢ）について好ましくは、Ｒ^１は、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−６アルキルまたはＳＯ_２Ｒ^４である。さらに好ましくは、Ｒ^１は、メチル、ニトリル、クロロ、ＳＯ_２Ｍｅ、ＳＯ_２Ｅｔである。好ましくは、ｐは１または２である。

Ｒ^１基は、インドール環におけるいずれかの適切な位置に存在し得る。好ましくは、Ｒ^１基（複数も可）は、５位および／または４位にある。

化合物（ＩＢ）について好ましくは、Ｒ^２はＣ_１−６アルキル、さらに好ましくはメチルである。

化合物（ＩＢ）について好ましくは、Ｒ^３は、所望によりハロゲン、さらに好ましくはクロロにより置換されていてもよいフェニルである。

好ましい化合物（ＩＢ）には以下のものがある：
｛３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸;
５−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
６−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
７−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
５−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−４−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
５−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−6−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(４−クロロフェニル)スルフィニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−４−(エチルスルホニル)−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(４−クロロフェニル)スルフィニル]−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸;
５−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸ナトリウム塩、
およびそれらの医薬上許容される塩類。

さらなる局面において、本発明は、ＣＲＴｈ２の阻害が有益である疾患を処置するための医薬の製造における式（ＩＣ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する：

（ＩＣ）
［式中、
ｎは１または２を表し、
Ｒ^１は、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ_２Ｒ^４、ＯＲ^４、ＳＲ^４、ＳＯＲ^４、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^４、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^４、ＮＲ^９ＣＯＲ^４、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であって、後の方の５基は、所望によりハロゲン、ＯＲ^７およびＮＲ^８Ｒ^９、ＮＲ^８Ｒ^９、Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^７（式中、ｘは０、１または２である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ_２Ｒ^４またはＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＲ^４またはＣ_１−Ｃ_７アルキルであって、後の方の基は、所望によりハロゲン原子、ＯＲ^８およびＮＲ^５Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^７（式中、ｘは０、１または２である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^３は、アリールまたは６,６−または６,５−縮合二環式芳香族環であって、各々Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、各々所望によりハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ_２Ｒ^４、ＯＨ、ＯＲ^４、ＳＲ^４、ＳＯＲ^４、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^４、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^４、ＮＲ^９ＣＯＲ^４、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、後の方の３基は、所望によりハロゲン原子、ＯＲ^７およびＮＲ^８Ｒ^９、Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^７（式中、ｘは０、１または２である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、
Ｒ^４は、アリール、ヘテロアリールまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、それらは全て所望により、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^１０およびＮＲ^１１Ｒ^１２Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１３（式中、ｘ＝０、１または２）、ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５、ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１５、ＣＮ、ニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得るものとし、
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、アリールまたはヘテロアリールを表し、後の方の３基は、所望によりハロゲン原子、アリール、ＯＲ^１３およびＮＲ^１４Ｒ^１５、ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５、ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１５、ＣＮ、ニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得るものとし、
または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ（Ｏ）_ｘ（式中、ｘは０、１または２である）、ＮＲ^１６から選択される１個またはそれ以上の原子等を含んでいてもよい３〜８員飽和複素環を形成し得、そして環それ自体所望によりＣ_１−Ｃ_３アルキルにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ^７およびＲ^１３は、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル基、アリールまたはヘテロアリール基を表し、それらは全て所望によりハロゲン原子により置換され得るものとし、
Ｒ^８は、水素原子、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（所望によりハロゲン原子、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよく、それらはまた両方とも所望により１個またはそれ以上のフッ素原子により置換され得る）、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらは所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るものとし、
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５は各々、独立して水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基（それらは全て、所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得る）を表し、そして
Ｒ^１６は、水素、Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＹＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ＹはＯまたはＮＲ^７である］。

下記で使用されている、「式（Ｉ）の化合物」の語は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）で示される上記化合物を包含する。

式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、立体異性体形態で存在し得る。本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の幾何および光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物を全て包含するものと理解すべきである。互変異性体およびその混合物もまた、本発明の一局面を形成する。

上記式（Ｉ）の化合物は、その医薬上許容される塩または溶媒和物、好ましくは塩基性付加塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンまたはプロカイン、または酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、しゅう酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。好ましい塩類にはナトリウム塩が含まれる。

当業者であれば、本発明方法において、出発試薬または中間体化合物におけるある種の官能基が、保護基により保護される必要があり得ることは容易に理解できるはずである。すなわち、式（Ｉ）の化合物の製造は、適切な段階で、１個またはそれ以上の保護基の除去を必然的に伴い得る。官能基の保護および脱保護は、Protective Groups in Organic Chemistry', J. W. F. McOmie編、プレナム・プレス (1973)、および Protective Groups in Organic Synthesis', 第３版、 T. W. Greene & P. G. M. Wuts, ワイリー-インターサイエンス (1999)に詳細に記載されている。

式（Ｉ）の化合物は、
（ａ）式（II）：

（II）
［式中、Ｒ^１７は水素またはアルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式（Ｉ）の場合と同じ意味であるかまたはその保護誘導体である］
で示される化合物の酸化、または
（ｂ）式（III）

（III）
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式（Ｉ）の場合と同じ意味であるかまたはその保護誘導体である］
で示される化合物と式（IV）：
Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８（IV）
［式中、Ｒ^１８はアルキル基であり、Ｌは塩基の存在下における脱離基である］
で示される化合物の反応、次いで所望により（ａ）または（ｂ）の後いずれかの順で：
・エステル基Ｒ^１７またはＲ^１８を対応する酸に加水分解する
・保護基があれば除去する
・医薬上許容される塩を形成する
ことにより製造され得る。

工程（ａ）について、適切な酸化剤には、ＭＣＰＢＡ、Ｈ_２Ｏ_２またはオキソンがある。Ｒ^１７がアルキルであるとき、エチル、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。Ｒ^１７が水素であるとき、式（Ｉ）の化合物は、所望により保護基を除去し、適切な塩を形成させることにより直接得られる。

Ｒ^１７がアルキルである場合、対応するエステルは加水分解され得る。エステル基Ｒ^１７の加水分解は、常用手順を用いて、例えば塩基、好ましくは水酸化ナトリウムまたはリチウム水溶液と攪拌するか、または酸、例えばＴＦＡと攪拌することにより実施され得、所望により保護基を除去し、適切な塩を形成させてもよい。

工程（ｂ）について、反応は、塩基、例えば水素化ナトリウムなどを用いて適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で実施され得る。適切な基Ｒ^１８には、Ｃ_１−６アルキル基、例えばメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルがある。適切なＬは、脱離基、例えばハロ、特にブロモである。好ましくは、式（IV）の化合物はブロモ酢酸エチルである。

エステル基Ｒ^１８の加水分解は、Ｒ^１７について記載した常用手順を用いて実施され得る。

式（III）の化合物は、工程（ａ）を用いて式（Ｖ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）の場合と同じ意味であるかまたはそれらの保護誘導体である］
の化合物と酸化剤の反応により製造され得、所望によりその後保護基があればそれらを除去してもよい。

式（Ｖ）（ただし、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）の場合と同じ意味であるかまたはそれらの保護誘導体である）の化合物は、式（VI）の化合物を式（VII）の化合物と反応させることにより製造され得る：

（VI）（VII）（Ｖ）
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）の場合と同じ意味であるかまたはそれらの保護誘導体である］。
好ましくは、この反応は、加熱しながら酢酸中で実施される。

または、式（Ｖ）（ただし、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）の場合と同じ意味であるかまたはそれらの保護誘導体である）の化合物は、式（VIII）の化合物を式（VII）の化合物と反応させることにより製造され得る：

（VIII）（VII）（Ｖ）

式（VI）、（VII）および（VIII）の化合物は、市販されているか、または当業界でよく知られている標準的化学作用を用いて製造され得る。この場合、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）の場合と同じ意味であるかまたはそれらの保護誘導体である。好ましくは、この反応は、塩素化剤、例えばスルホニルクロリドまたは次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルの存在下、適切な溶媒例えばジクロロメタンまたはＴＨＦ中で実施される。

別法として、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させることにより製造され得る。この場合、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）の場合と同じ意味であるかまたはそれらの保護誘導体である。

（ＩＸ）（Ｘ）（Ｉ）

好ましくは、この反応は、ヨウ素の存在下、適切な溶媒、例えばエタノールまたはＤＭＦ中で実施される。

式（ＩＸ）の化合物は、上記で概説した要領で式（ＸＩ）および（ＩＶ）の化合物の反応により製造され得る。

（ＸＩ）

式（Ｘ）および（XI）の化合物は、市販されているか、または当業界でよく知られている標準的化学作用を用いて製造され得る。この場合、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（Ｉ）の場合と同じ意味であるかまたはそれらの保護誘導体である。

式（II）の化合物（ただし、Ｒ^１はアリールである）は、加熱しながら、スズキカップリング条件を用いて、好ましくは適切な有機溶媒、例えばトルエン中、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）を用いて、式（II）（ただし、Ｒ^１はハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である）の化合物から製造される。

（II）（II）
Ｒ^１＝ハロゲンＲ^１＝アリール

式（II）（ただし、Ｒ^１はＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^４である）の化合物は、適切な塩基、好ましくは水酸化ナトリウムと反応させることにより式（XII）の化合物から製造される。

（XII）（Ｉ）

式（XII）の化合物は、式（XIII）の化合物から製造される

（XIII）（XII）

式（XIII）の化合物を、酸性条件下、適切な触媒、例えば白金および(活性)炭の存在下で水素化する。次いで、この反応の生成物を、有機溶媒、例えばアセトニトリル中、塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下でスルホニルクロリド化合物と反応させる。

式（XIII）の化合物は、適切な酸化剤との反応により式（II）（ただし、Ｒ^１はＮＯ_２である）の化合物から製造される（工程Ａ）。

式（Ｉ）（ただし、Ｒ^１はＮＲＣＯＲである）の化合物は、上記式（XII）の化合物について概説した通り、式（II）（ただし、Ｒ^１はニトロである）の化合物の水素化により製造される。次いで、還元生成物を、塩基の存在下、アシルクロリド［ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ^４］で処理することにより、式（II）の化合物を得、それに続いてこれを加水分解および酸化することにより（工程ａおよびｂ）、前記で概説した通り式（Ｉ）の化合物を得る。

式（Ｉ）の化合物は、医薬として、特にＣＲＴｈ２受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、ＰＧＤ_２およびその代謝物の過度または無秩序な生産により増悪または誘発されるヒトおよびヒト以外の動物における状態／病気の処置（治療または予防的）において使用され得る。上記状態／病気の例には以下のものがある：

(１)（気道）閉塞性気道疾患、例えば喘息（例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息（例、遅発型喘息および気道過敏症））；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば不可逆性ＣＯＰＤ）；気管支炎（好酸性気管支炎を含む）；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎（例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎）、薬物性鼻炎、膜性鼻炎（クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎を含む）、腺病性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性鼻炎（神経性鼻炎（枯草熱）および血管神経性鼻炎を含む）；鼻ポリープ；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；肺線維症；特発性間質性肺炎；嚢胞性線維症；鎮咳活性；炎症に伴うかまたは医原性の慢性的な咳の処置；

(２)（骨および関節）リウマチ、感染性、自己免疫、血清反応陰性（arthrides）、脊椎関節症（例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病）、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症を含む関節炎；

（３）（皮膚および眼）乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、慢性皮膚潰瘍、ブドウ膜炎、円形脱毛、角膜潰瘍および春季結膜炎；

（４）（胃腸管）セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患；腸から遠位において影響を及ぼす食物関連アレルギー（例えば片頭痛、鼻炎および湿疹）；

（５）（中枢および末梢神経系）神経変性疾患および認知障害（例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、クロイツフェルト‐ヤコブ病および他のプリオン病、ＨＩＶ脳症（エイズ痴呆複合症）、ハンティングトン病、前頭側頭型痴呆、レビー小体型痴呆および血管性痴呆）、多発性神経障害（例えばギラン‐バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、多巣性運動ニューロパシー）、神経叢病、ＣＮＳ脱髄（例えば多発性硬化症、急性播種性／出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性汎脳炎）、神経筋疾患（例えば重症筋無力症およびランバート‐イートン症候群）、脊髄疾患（例えば熱帯性痙性不全対麻痺およびスティッフマン症候群）、新生物随伴症候群（例えば小脳変性および脳脊髄炎）、ＣＮＳ損傷、片頭痛および卒中；

（６）（他の組織および全身病）アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群（エイズ）、エリテマトーデス、全身エリテマトーデス；橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫型ハンセン病、特発性血小板減少性紫斑病；術後癒着、敗血症および心臓、脳、末梢肢における虚血性／再灌流損傷、肝炎（アルコール性、脂肪性肝炎および慢性ウイルス性）、糸球体腎炎、腎臓障害、慢性腎不全および他の臓器

（７）（同種移植片拒絶）例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性拒絶；および慢性移植片対宿主病；
（８）ＰＧＤ_２またはその代謝物のレベル上昇に伴う疾患。

すなわち、本発明は、治療での使用のための前述した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。

好ましくは、本発明化合物は、ケモカイン受容体がＣＲＴｈ２受容体サブファミリーに属する病気の処置に使用される。

本発明化合物により処置され得る特定の状態は、喘息、鼻炎およびＰＧＤ_２またはその代謝物のレベルが高い他の病気である。本発明化合物は喘息の処置に使用されるのが好ましい。

さらなる局面において、本発明は、治療で使用される医薬の製造において前述されている、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。

さらなる局面において、本発明は、喘息および鼻炎の処置に使用される薬剤（例えば吸入および経口ステロイド、吸入β２−受容体アゴニストおよび経口ロイコトリエン受容体アンタゴニスト）と組合わせた治療で使用される医薬の製造における前述されている、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。

さらなる局面において、本発明は、ＣＲＴｈ２受容体活性の調節が有益であるヒトの病気または状態の処置を目的とする医薬の製造における前述されている、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。

本明細書の文脈において、「治療」の語はまた、対抗する具体的な指示が無い場合「予防」をも包含する。「治療の」および「治療的に」の語はそれに応じて解釈されるべきである。

さらに本発明は、ＰＧＤ２またはプロスタノイドがその受容体（特にＣＲＴｈ２受容体）に結合するその代謝物が介在する病気の処置方法であって、前述の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、病気に罹患しているかまたはその危険がある患者における炎症性疾患、特に乾癬の処置方法であって、前述の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。

上記治療用途について、投与用量は、勿論、使用される化合物、投与方法、所望の処置および示された疾患により異なる。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、そのままでも使用され得るが、一般的には、式（Ｉ）化合物／塩／溶媒和物（有効成分）を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物形態で投与される。投与方法によって、医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ（重量パーセント）、さらに好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、そしてさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの割合で有効成分を含み、この場合重量パーセントは全て組成物全体に基くものとする。

本発明はまた、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、前述の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエーロゾルおよび乾燥粉末処方物形態で局所的（例えば肺および／または気道または皮膚に対する）に、または全身的、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、散剤または顆粒形態での経口投与により、または溶液または懸濁液形態での非経口投与により、または皮下投与により、または坐剤形態での直腸投与によりまたは経皮的に投与され得る。好ましくは、本発明化合物は経口投与される。

以下、非限定的実施例により本発明について説明を行うが、ただし、特記しない場合
（ｉ）実施例および方法の標題および副題化合物は、カナダ国アドバンスト・ケミカル・デベロップメント・インコーポレイテッドによるＡＣＤ実験室／命名プログラム（バージョン６.０）を用いて命名された。

（ii）特記しない場合、シンメトリー、ＮｏｖａＰａｋまたはＥｘ−Ｔｅｒｒａ逆相シリカカラムを用いて逆相分取ＨＰＬＣを実施した。

（iii）フラッシュカラムクロマトグラフィーは、順相シリカクロマトグラフィーをいう。
（iv）溶媒をＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。

（ｖ）真空下での回転蒸発により蒸発を実施し、残留固体、例えば乾燥剤を濾過により除去後、後処理手順を実施した。

（vi）特記しない場合、周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で不活性気体、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下において操作を実施した。
（vii）収率は実例として与えられているに過ぎず、必ずしも到達可能な最大値ではない。

（viii）式（１）の最終生成物の構造は、核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量分析技術により確認された。プロトン磁気共鳴化学シフト値はデルタ目盛で測定され、ピーク多重度は以下の要領で示される：ｓ、一重；ｄ、二重；ｔ、三重；ｍ、多重；ｂｒ、幅広；ｑ、四重；ｑｕｉｎ、五重。

（ix）中間体は、全般的に完全には特性確認されておらず、純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、質量分析法（ＭＳ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により評価された。

（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）：これが与えられているとき、一般的に親質量を示すイオンのみ報告されているものとし、^１ＨＮＭＲデータは、主たる診断的プロトンについてのデルタ値形態で挙げられており、内部標準物としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して１００万部当たりの部分数（ｐｐｍ）で与えられている。

（xi）以下の略語を使用する：
ＥｔＯＡＣ酢酸エチル
ＤＭＦＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＭＰＮ−メチルピロリジン
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＲＴ室温
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＭＣＰＢＡメタ−クロロ過安息香酸

実施例１
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
（ａ）３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール
アセトニトリル（１００ｍｌ）中のメチルフェニルヒドラジン（７ｇ）の溶液に、１−［（４−クロロフェニル）チオ］アセトン（８.８４ｇ）および水（１０ｍｌ）を加えた。混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残さをジクロロメタンに溶かした。溶液を炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空下で濃縮した。残さを再結晶化（メタノール）することにより、副題化合物（６ｇ）を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ＋［Ｍ＋Ｈ］２８８

（ｂ）３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール
実施例１工程（ａ）の生成物（１.８５ｇ）を０℃のジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、この溶液にＭＣＰＢＡ（２.８５ｇ）を加え、２時間攪拌した。次いで、反応混合物を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、副題化合物（１.２７ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］３２０

（ｃ）３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、エチルエステル
工程（ｂ）の生成物（１.２７ｇ）を０℃のＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かし、ＮａＨ（０.１１５ｇ、油中６０％分散液）を加え、３０分間攪拌した。次いでブロモ酢酸エチル（０.６６ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。エタノールを加えて反応をクエンチングし、溶媒を除去し、生成物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、副題化合物（０.７１６ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］４０６

（ｄ）３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
工程（ｃ）の生成物をエタノール（１０ｍｌ）に溶かし、１０％ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。次いで反応混合物をＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＮＨ_２吸着剤（２ｇ）を用い、アセトニトリル、次いで１０％酢酸／アセトニトリルで溶離する固相抽出により精製し、標記化合物（０.３０１ｇ）を得た。
ＭＳ：ＥＳ−［Ｍ−Ｈ］３７６

実施例２
５−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
ａ）５−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール
酢酸（３０ｍｌ）中の（４−クロロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩（２ｇ）の懸濁液に、１−［（４−クロロフェニル）チオ］−アセトン（２.２４ｇ）、アセトニトリル（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残さをＥｔＯＡｃに懸濁し、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空下で濃縮した。残さを酢酸（２０ｍｌ）に溶かし、一晩８０℃に加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、ＮａＯＨを用いて塩基性にし、有機物をＥｔＯＡｃ中へ抽出した。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、副題化合物（２.２ｇ）を得た。

ｂ）５−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、メチルエステル
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の工程（ａ）の生成物（０.２ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（０.６５ｍｌ）中の１Ｍビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム溶液を加えた。混合物を３０分間攪拌した後、ブロモ酢酸、メチルエステル（６２μｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。さらなる０.３ｍｌのＴＨＦ中１.０Ｍのビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム溶液および３０μｌのブロモ酢酸メチルを混合物に加え、さらに３時間攪拌した。次いで、混合物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、副題化合物（０.２１ｇ）を得た。

ｃ）５−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、メチルエステル
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の工程（ｂ）の生成物（０.１ｇ）の溶液にＭＣＰＢＡ（１２１ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空下濃縮することにより、副題化合物（０.１ｇ）を得た。それ以上精製および特性確認せずに工程（ｄ）で使用した。

ｄ）５−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の工程（ｃ）からの生成物（０.０９ｇ）の溶液に、ＮａＯＨの１.２５Ｍ水溶液（０.２５ｍｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残さを水に溶解／懸濁した。希塩酸（水溶液）を用いてｐＨを２に調節し、沈澱した固体を濾過により分離し、４０℃で真空下乾燥し、標記化合物を得た。

実施例３
６−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
ａ）６−クロロ−３−［４−（クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール
（３−クロロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩を用いる実施例２（ａ）項の方法により副題化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて生成物を精製した。

ｂ）６−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、メチルエステル
（ａ）項からの生成物を用いて実施例２（ｂ）項の方法により副題化合物を製造した。

ｃ）６−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、メチルエステル
（ｂ）項からの生成物を用いて実施例２（ｃ）項の方法により副題化合物を製造した。それ以上精製または特性確認せずに工程（ｄ）で使用した。

ｄ）６−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
（ｃ）項からの生成物を用いて実施例２（ｄ）項の方法により標記化合物を製造した。

実施例４
７−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
ａ）７−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール
（２−クロロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩を用いる実施例２（ａ）項の方法により副題化合物を製造した。

ｂ）７−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、メチルエステル
（ａ）工程からの生成物を用いて実施例２（ｂ）項の方法により副題化合物を製造した。

ｃ）７−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、メチルエステル
（ｂ）項からの生成物を用いて実施例２（ｃ）項の方法により副題化合物を製造した。それ以上精製または特性確認せずに工程（ｄ）で使用した。

ｄ）７−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
（ｃ）項からの生成物を用いて実施例２（ｄ）項の方法により標記化合物を製造した。

実施例５
５−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
ａ）３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
−７８℃の乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の１−［（４−クロロフェニル）チオ］−アセトン（６.１４ｇ）の攪拌溶液を、スルフリルクロリド（２.２５ｍｌ）で処理した。３０分後、乾燥ジクロロメタン（８０ｍｌ）中のＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−１,８−ナフタレンジアミン（６.０１ｇ）および５−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（３.８９ｇ）の調製溶液を、３０分間にわたって滴下した。混合物をさらに２時間攪拌した後、トリエチルアミン（４.２６ｍｌ）を加え、反応物を室温に到達させた。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、水、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空下で蒸発させ、イソへキサンおよび酢酸エチル（１：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残さを精製することにより、副題化合物（１ｇ）を得、位置異性体（６００ｍｇ）を下記実施例６で使用した。

ｂ）３−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−シアノ−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、メチルエステル
（ａ）項の生成物を用いて実施例１（ｃ）項の方法により副題化合物を製造した。

ｃ）５−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、メチルエステル
（ｂ）項の生成物から実施例１（ｂ）項の方法により副題化合物を製造した。

ｄ）５−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
（ｃ）項の生成物を用いて実施例１（ｄ）項の方法により標記化合物を製造した。

実施例６
５−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
ａ）５−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
実施例５（ａ）項から得られた。

ｂ）５−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
実施例２（ｄ）項の方法により製造し、白色固体として標記化合物を得た。

実施例７
３−［（４−クロロフェニル）スルフィニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
ａ）３−［（４−クロロフェニル）スルフィニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、エチルエステル
ＭＣＰＢＡ（１.０７ｇ）を、０℃のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の実施例１ａ）項（１.７９ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を１時間攪拌した後、さらなるｍＣＰＢＡ（５３ｍｇ）を加え、さらに３０分間攪拌した。反応混合物を室温に到達させ、濾過後白色固体（０.６８ｇ）として副題化合物を得た。それ以上精製せずに次の工程で直接使用した。

ｂ）３−［（４−クロロフェニル）スルフィニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
ＮａＨ（０.１３ｇ、鉱油中６０％の分散液）を、０℃のＴＨＦ中の（ａ）項からの生成物（０.６８５ｇ）に加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでブロモ酢酸エチル（０.２６ｍｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。エタノールを加え、次いで真空下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空下で濃縮することにより、白色固体（７６１ｍｇ）を得た。固体をエタノール（１５ｍｌ）、ＮａＯＨ（１０％溶液、５ｍｌ）に溶かし、次いで溶液を一晩攪拌した。反応混合物を酸性化（希ＨＣｌ）し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空下で濃縮した。生成物を、ＭｅＣＮ、次いでＭｅＣＮ中５％の酢酸で溶離し、アミン樹脂で精製することにより、標記化合物（６０ｍｇ）を得た。

4.43 (2H, s), 2.57 (3H, s) および 2.21 (3H, s)。

実施例８
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（エチルスルホニル）−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
ａ）３−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（エチルスルホニル）−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール
５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンゼンアミンから実施例５（ａ）項の方法により製造した。

4.05 (3H, s), 3.46 (2H,q), 2.46 (3H, s) および 1.16 (3H, t)。

ｂ）３−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（エチルスルホニル）−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、メチルエステル
工程（ａ）の生成物を用いて、実施例５（ｂ）項の方法により製造した。

3.98 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.48 (2H, q), 2.38 (3H,s) および 1.18 (3H, t)。

ｃ）３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（エチルスルホニル）−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、メチルエステル
工程（ｂ）の生成物を用いて実施例５（ｃ）項の方法により製造した。
ＭＳ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］４３５

ｄ）３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（エチルスルホニル）−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
工程（ｃ）の生成物を用いて実施例５（ｄ）項の方法により製造した。

3.95 (3H, s), 3.58 (2H, q), 2.66 (3H,s) および 1.23 (3H, t)。

実施例９
３−［（４−クロロフェニル）スルフィニル］−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
ａ）３−［（４−クロロフェニル）チオ］−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール
−７０℃に冷却したジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の４−アミノベンゾニトリル（５ｇ）の攪拌溶液に、５分間にわたって次亜塩素酸ｔ−ブチル（４.６ｇ）を滴下した。反応物を１０分間攪拌した後、１−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−プロパノン（８.４９ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液として加えた。１時間後、トリエチルアミン（５.９ｍｌ）を加え、反応物を放置して室温に温めさせた。反応物をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ（水溶液）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮することにより、褐色固体を得た。メタノールからの再結晶化により精製し、副題化合物（７.５ｇ）を得た。

ｂ）３−［（４−クロロフェニル）チオ］−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、エチルエステル
（ａ）項からの生成物およびブロモ酢酸エチルを用いて実施例５（ｂ）項の方法により副題化合物を製造した。それ以上特性確認せずに生成物を（ｃ）工程で使用した。

ｃ）３−［（４−クロロフェニル）スルフィニル］−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、メチルエステル
ｍＣＰＢＡ（１２８ｍｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（ｂ）項の生成物（２００ｍｇ）に加え、一晩攪拌した。溶液を（ＮａＨＣＯ_３）ブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空下で濃縮することにより、白色固体（１７０ｍｇ）として副題化合物を得た。

ｄ）３−［（４−クロロフェニル）スルフィニル］−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
工程（ｃ）の生成物を用いて実施例５（ｄ）項の方法により標記化合物を製造した。

および2.63 (s, 3H).

実施例１０
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
ａ）１Ｈ−インドール−１−酢酸、３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、メチルエステル
実施例９（ｂ）項の生成物を用いて実施例５（ｃ）項の方法により副題化合物を製造した。

および1.18 (td, 3H).

ｂ）１Ｈ−インドール−１−酢酸、３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
工程（ａ）の生成物を用いて実施例５（ｄ）項の方法により標記化合物を製造した。

および2.67 (s, 3H).

実施例１１
５−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸ナトリウム
水酸化ナトリウム（１Ｍ、４.３ｍｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の実施例１（ｃ）項の生成物（１.７５ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残さを水から再結晶化することにより、白色固体として標記化合物を得た。

および2.4(s, 3H).

実施例１２
４−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸

ａ）４−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール
（３−クロロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩を用いて実施例２（ａ）項の方法により副題化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）を用いて生成物を精製した。

ｂ）４−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール
（ａ）項からの生成物を用いて実施例１（ｂ）項の方法により副題化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として３３％ＥｔＯＡｃ／へキサン）を用いて生成物を精製した。

ｃ）４−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、エチルエステル
（ｂ）項からの生成物を用いて実施例１（ｃ）項の方法により副題化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として３３％ＥｔＯＡｃ／へキサン）を用いて生成物を精製した。

ｄ）４−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
（ｃ）項からの生成物を用いて実施例２（ｄ）項の方法により標記化合物を製造した。逆相分取ＨＰＬＣ（溶離剤ＭｅＣＮ／ＮＨ_３（水溶液））を用いて生成物を精製した。

実施例１３
３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸

ａ）２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
６０％水素化ナトリウム／油（０.６４ｇ）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール（２.０ｇ）の溶液に加えた。１５分後、ブロモ酢酸エチル（２.７ｍｌ）を迅速に加え、反応物を２０分間攪拌した。混合物を１％酢酸水溶液（１００ｍｌ）によりクエンチングし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、水（２×５０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で蒸発させることにより、褐色固体を得た。固体をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０ｍｌ）を加えた。１時間後、溶液を塩酸水溶液（１Ｍ、〜１０ｍｌ）によりｐＨ６に調節し、次いで真空下で蒸発させた。残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ジクロロメタン中１〜１０％のメタノール）により精製した。副題化合物を赤色／褐色固体（１.３ｇ）として得た。

ｂ）３−［（４−メトキシフェニル）チオ］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、アンモニウム塩
ヨウ素（０.５１ｇ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−メトキシベンゼンチオール（０.２５ｇ）および実施例１３工程ａ）からの生成物（０.２ｇ）の溶液に加えた。１時間後、溶液を逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、油状残さをエーテルで処理することにより、固体を得た。濾過し、乾燥することにより、白色固体（０.２７ｇ）として標記化合物を得た。

ｃ）３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０.４４ｇ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）中の実施例１３工程ii）からの生成物（０.２ｇ）の溶液に加えた。反応物を１時間攪拌し、１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、さらに１５分間攪拌した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、真空下で蒸発させることにより、白色固体（９８ｍｇ）として標記化合物を得た。
MS: APCI- [M-H] 372

実施例１４
３−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸

ａ）３−［（３−メトキシフェニル）チオ］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
ヨウ素（０.５１ｇ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−メトキシベンゼンチオール（０.２５ｇ）および実施例１３工程ｉ）からの生成物（０.２ｇ）の溶液に加えた。１時間後、溶液を逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、油状残さをエーテルで処理することにより、固体を得た。濾過し、乾燥することにより、白色固体（０.２２ｇ）として標記化合物を得た。

ｂ）３−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０.４ｇ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）中の実施例１４工程ｉ）からの生成物（０.１８ｇ）の溶液に加えた。反応物を１時間攪拌し、１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、さらに１５分間攪拌した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、真空下で蒸発させることにより、白色固体（７０ｍｇ）として標記化合物を得た。

実施例１５
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸

ａ）３−［（２−クロロフェニル）チオ］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、ナトリウム塩
ヨウ素（０.２２ｇ）を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の２−クロロベンゼンチオール（０.１３ｇ）および実施例１３工程ａ）からの生成物（０.１５ｇ）の溶液に加えた。１時間後、溶液を逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を真空下で蒸発させることにより、無色油状物として生成物を得た。次いで、油状物を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、０.５２ｍｌ）で処理したＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かし、真空下で蒸発させることにより、白色固体（０.１３ｇ）としてナトリウム塩を得た。

ｂ）３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０.１４ｇ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）および水（０.５ｍｌ）中の実施例１３工程ａ）からの生成物（０.０７ｇ）の溶液に加えた。反応物を１時間攪拌し、１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、さらに１５分間攪拌した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、真空下で蒸発させることにより、白色固体（１１ｍｇ）として標記化合物を得た。

実施例１６
３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸

ａ）３−［（３−クロロフェニル）チオ］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、ナトリウム塩
ヨウ素（０.２９ｇ）を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の３−クロロベンゼンチオール（０.１７５ｇ）および実施例１３工程ａ）からの生成物（０.２ｇ）の溶液に加えた。１時間後、溶液を逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を真空下で蒸発させることにより、無色油状物として生成物を得た。次いで、油状物を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、０.５２ｍｌ）で処理したＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かし、真空下で蒸発させることにより、白色固体（０.１９ｇ）としてナトリウム塩を得た。

ｂ）３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０.３２ｇ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の実施例１６工程ａ）からの生成物（０.１６ｇ）の溶液に加えた。反応物を１時間攪拌し、１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、さらに１５分間攪拌した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、真空下で蒸発させることにより、白色固体（６５ｍｇ）として標記化合物を得た。

実施例１７
３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸

ａ）３−［（４−シアノフェニル）チオ］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、アンモニウム塩
ヨウ素（０.５１ｇ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−シアノベンゼンチオール（０.２７ｇ）および実施例１３工程ａ）からの生成物（０.２ｇ）の溶液に加えた。１時間後、溶液を逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、油状残さを、エーテルで処理して固体を得た。濾過し、乾燥することにより、白色固体（０.２５ｇ）として標記化合物を得た。

ｂ）３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０.４４ｇ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）中の実施例１３７工程ａ）からの生成物（０.２１ｇ）の溶液に加えた。反応物を１時間攪拌し、１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、さらに１５分間攪拌した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、真空下で蒸発させることにより、白色固体（５８ｍｇ）として標記化合物を得た。

実施例１８
３−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸

ａ）３−［（２−メチルフェニル）チオ］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、アンモニウム塩
ヨウ素（０.２９ｇ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−メチルベンゼンチオール（０.１６ｇ）および実施例１３工程ａ）からの生成物（０.２ｇ）の溶液に加えた。１時間後、溶液を逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、油状残さを、エーテルで処理して固体を得た。濾過し、乾燥することにより、白色固体（０.１９ｇ）として標記化合物を得た。

ｂ）３−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０.３２ｇ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）中の実施例１８工程ａ）からの生成物（０.１４ｇ）の溶液に加えた。反応物を１時間攪拌し、１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、さらに１５分間攪拌した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、真空下で蒸発させることにより、白色固体（６５ｍｇ）として標記化合物を得た。

実施例１９
３−［（２−エチルフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸

ａ）３−［（２−エチルフェニル）チオ］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、アンモニウム塩
ヨウ素（０.４４ｇ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−エチルベンゼンチオール（０.３２ｇ）および実施例１３工程ａ）からの生成物（０.２ｇ）の溶液に加えた。１時間後、溶液を逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、油状残さを、エーテルで処理して固体を得た。濾過し、乾燥することにより、白色固体（０.１８ｇ）として標記化合物を得た。

ｂ）３−［（２−エチルフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０.３２ｇ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）中の実施例１９工程ａ）からの生成物（０.１４ｇ）の溶液に加えた。反応物を１時間攪拌し、１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、さらに１５分間攪拌した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、真空下で蒸発させることにより、白色固体（４５ｍｇ）として標記化合物を得た。

実施例２０
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−酢酸

ａ）３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
−７８℃に冷却したＴＨＦ（７００ｍｌ）中の３−ニトロアニリン（８ｇ）の攪拌溶液に、５分間にわたって次亜塩素酸ｔ−ブチル（６.３ｇ）を滴下した。反応物を２０分間かけて−６５℃に温めた後、１−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−プロパノン（１１.６ｇ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液として加えた。２時間後、トリエチルアミン（８.１ｍｌ）を加え、反応物を室温に温めた。２ＭのＨＣｌ（水溶液）を反応混合物に加えた後、真空下で濃縮した。残さをメタノール中でスラリー化し、沈澱した固体を濾過により分離して、副題化合物（５.８ｇ）を得た。

ｂ）３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−酢酸、エチルエステル
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム、鉱油中６０％の分散液（０.８５ｇ）の攪拌懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液として（ａ）項からの生成物（５.６ｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル（２.３ｍｌ）を１０分間にわたって滴下した。２時間後、反応物を真空下で濃縮し、残さを酢酸エチルに溶かし、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空下で濃縮した。沸騰エタノールから再結晶化後、副題化合物（５ｇ）を得た。

ｃ）３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−酢酸、エチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（ｂ）項からの生成物（０.２ｇ）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（０.２４５ｇ）を加えた。一晩攪拌した後、さらに２０ｍｌのジクロロメタンを反応物に加えた後、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空下で濃縮した。残さをそれ以上特性確認せずに工程（ｄ）で使用した。

ｄ）３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−酢酸
（ｃ）項からの生成物を用いて実施例２（ｄ）項の方法により標記化合物を製造した。逆相分取ＨＰＬＣ（溶離剤ＭｅＣＮ／ＮＨ_３（水溶液））を用いて生成物を精製した。

実施例２１
４−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸

ａ）４−アミノ−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、エチルエステル
エタノール（１７０ｍｌ）中の実施例２０（ｂ）項からの生成物（２.２５ｇ）の懸濁液を、Ｈ_２の２バール圧力下、５％Ｐｔ／Ｃ（０.５ｇ）の存在下で攪拌した。一晩攪拌後、触媒を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、副題化合物（１.４ｇ）を得た。

また、３−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、エチルエステルを反応からの副産物（０.３３ｇ）として単離した。

ｂ）４−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、エチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（ａ）項からの生成物（０.５ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０.１８ｍｌ）およびアセチルクロリド（０.１ｍｌ）を加え、反応物を室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、副題化合物（０.５２ｇ）を得た。

ｃ）４−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、エチルエステル
（ｂ）項からの生成物を用いて実施例２０（ｃ）項の方法により副題化合物を製造した。それ以上特性確認せずに（ｄ）項で使用した。

ｄ）４−（アセチルアミノ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
（ｃ）項からの生成物を用いて実施例２（ｄ）項の方法により標記化合物を製造した。逆相分取ＨＰＬＣ（溶離剤ＭｅＣＮ／ＮＨ_３（水溶液））を用いて生成物を精製した。

実施例２２
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸

ａ）４−アミノ−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、エチルエステル
氷酢酸（５０ｍｌ）中の実施例２０（ｃ）項からの生成物（１ｇ）の懸濁液を、２４時間Ｈ_２の３バール圧力下、５％Ｐｔ／Ｃ（０.５ｇ）の存在下で攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、副題化合物（０.４５ｇ）を得た。

３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、エチルエステルを、反応からの副産物として単離した。

ｂ）３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸、エチルエステル
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（ａ）項からの生成物（０.２ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（７２μｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４１μｌ）を加え、反応物を一晩還流温度に加熱した。次いで、混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、副題化合物（０.１８ｇ）を得た。

ｃ）３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸
（ｂ）項の生成物を用いて実施例２（ｄ）項の方法により標記化合物を製造した。生成物を沸騰水性エタノールから再結晶化させた。

MS: APCI- [M-H] 455
m.p. 分解＞２３７℃

実施例２３
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸

ａ）３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（エチルアミノ）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
実施例２２（ａ）項からの副産物を用いて実施例２（ｄ）項の方法により標記化合物を製造した。生成物を、逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製した。

実施例２４
３−［（２,６−ジクロロフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸

ａ）３−［（２,６−ジクロロフェニル）チオ］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
ヨウ素（０.５１ｇ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２,６−ジクロロベンゼンチオール（０.３６ｇ）および実施例１３工程ａ）からの生成物（０.２ｇ）の溶液に加えた。１時間後、溶液を逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、油状残さを、エーテルで処理して固体を得た。濾過し、乾燥することにより、白色固体（０.２２ｇ）として標記化合物を得た。

ｂ）３−［（２,６−ジクロロフェニル）スルホニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０.３４ｇ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）および水（０.５ｍｌ）中の実施例２４工程ａ）からの生成物（０.１８ｇ）の溶液に加えた。反応物を１時間攪拌し、１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、さらに１５分間攪拌した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、真空下で蒸発させることにより、白色固体（４０ｍｇ）として標記化合物を得た。

実施例２５
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−インドール−１−酢酸

ａ）４−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール
（３−ブロモフェニル）−ヒドラジン塩酸塩を用いて実施例２（ａ）項の方法により副題化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて生成物を精製した。

ｂ）４−ブロモ−３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
（ａ）項の生成物およびブロモ酢酸ｔ−ブチルを用いて実施例２０（ａ）項の方法により副題化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて生成物を精製した。

ｃ）３−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
エタノール（０.８ｍｌ）およびトルエン（３ｍｌ）中の（ｂ）項の生成物（０.５ｇ）の溶液に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１.４ｍｌ）、フェニルボロン酸（０.１３１ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１.２ｇ）を加えた。反応物を２時間還流温度に加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。残さをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（０.４ｇ）を得た。

ｄ）３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、１,１−ジメチルエチルエステル
（ｃ）項からの生成物を用いて実施例２０（ｃ）項の方法により副題化合物を製造した。生成物をそれ以上特性確認せずに（ｅ）工程で使用した。

ｅ）３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
反応混合物を２０分間還流温度に加熱することを加えて実施例２（ｄ）項の方法により標記化合物を製造した。逆相分取ＨＰＬＣ（溶離剤ＭｅＣＮ／ＮＨ_３（水溶液））を用いて生成物を精製した。

実施例２６
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、アンモニウム塩

ａ）５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸メチルエステル
アセトン２４０ｍｌ中の５−フルオロ−２−メチルインドール（２.４ｇ）、炭酸セシウム（１６.６ｇ）およびブロモ酢酸メチル（５.４ｍｌ）の混合物を、攪拌し、還流下１６時間加熱した。溶媒を除去し、水および酢酸エチルを加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで再抽出し、有機溶液を合わせて乾燥し、濃縮乾固した。ジクロロメタン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体として副題化合物（２.９ｇ）を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ＋［Ｍ＋Ｈ］２２２

ｂ）５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
工程ａ）からの生成物をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かし、Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０.９１ｇ）の溶液を加えた。２４時間後、溶媒を除去し、１０％ＨＣｌ水溶液および酢酸エチルを加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで再抽出し、有機溶液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、油状物に濃縮した。ジクロロメタン：酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色粉末として副題化合物（１.２ｇ）を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ＋［Ｍ−Ｈ］⁻２０６

ｃ）３−［（４−クロロフェニル）チオ］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
ヨウ素（０.９８ｇ）を、ＮＭＰ（５ｍｌ）中の４−クロロベンゼンチオール（０.５５ｇ）および工程ｂ）からの生成物（０.４ｇ）の溶液に加えた。溶液を２４時間攪拌し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体（０.２９ｇ）として副題化合物を得た。

ｄ）３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、アンモニウム塩
３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０.４ｇ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）中の工程ｃ）からの生成物（０.１９ｇ）の溶液に加えた。反応物を３時間攪拌し、１Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、さらに１５分間攪拌し、１０％ＨＣｌ水溶液および酢酸エチルを加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで再抽出し、有機溶液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、固体に濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製することにより、固体（０.１２ｇ）として標記化合物を得た。

実施例２７
３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、アンモニウム塩

ａ）３−［（３−クロロフェニル）チオ］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
実施例２６工程ｂ）の生成物（０.５５ｇ）、ヨウ素（０.９８ｇ）および３−クロロベンゼンチオールを用いて実施例２６工程ｃ）の方法で製造することにより、固体として副題化合物を得た（０.２５ｇ）。

ｂ）３−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸、アンモニウム塩
実施例２７工程ａ）の生成物（０.１５ｇ）および３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０.３２ｇ）を用いて実施例２６工程ｄ）の方法で製造することにより、固体として標記化合物を得た（０.０９ｇ）。

実施例２８
５−フルオロ−２−メチル−３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−インドール−１−酢酸、アンモニウム塩

ａ）５−フルオロ−２−メチル−３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−１Ｈ−インドール−１−酢酸
実施例２６工程ｂ）の生成物（０.５５ｇ）、ヨウ素（０.９８ｇ）および４−トリフルオロメチルベンゼンチオール（０.６７ｇ）を用いて実施例２６工程ｃ）の方法で製造することにより、固体として副題化合物を得た（０.２５ｇ）。

ｂ）５−フルオロ−２−メチル−３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−インドール−１−酢酸、アンモニウム塩
実施例２８工程ａ）の生成物（０.１７ｇ）および３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０.３３ｇ）を用いて実施例２６工程ｄ）の方法で製造することにより、固体として標記化合物を得た（０.１１ｇ）。
MS: APCI [M-H]^- 414

薬理学的データ
リガンド結合検定法
［^３Ｈ］ＰＧＤ_２は、パーキン・エルマー・ライフ・サイエンシーズから購入され、比活性は１００〜２１０Ｃｉ／ｍｍｏｌであった。他の化学物質は全て分析等級に属していた。

ｒｈＣＲＴｈ２／Ｇα１６を発現するＨＥＫ細胞を、常用手順により１０％胎児ウシ血清（ハイクローン）、１ｍｇ／ｍｌのジェネティシン、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１％非必須アミノ酸を含むＤＭＥＭで維持した。膜の調製については、接着トランスフェクションＨＥＫ細胞を２層組織培養工場（フィッシャー、カタログ番号ＴＫＴ−１７０−０７０Ｅ）で密集成長させた。培養の最後の１８時間、５００ｍＭの酪酸ナトリウムを加えることにより、最大レベルの受容体発現を誘導した。接着細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、一細胞工場当たり５０ｍｌ）で１回洗浄し、一細胞工場につき５０ｍｌの氷冷膜ホモジナイゼーション緩衝液［２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）、０.１ｍＭのジチオトレイトール、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリドおよび１００μｇ／ｍｌのバシトラシン］を加えることにより脱離させた。細胞を、４℃で１０分間、２２０×ｇでの遠心分離により沈澱させ、もとの体積の半分の新鮮な膜ホモジナイゼーション緩衝液に再懸濁し、常に氷中に管を保ちながら２×２０秒バーストの間ポリトロンホモジナイザーを用いて破壊した。未破壊細胞を４℃で１０分間、２２０×ｇでの遠心分離により除去し、膜画分を、４℃で３０分間、９００００×ｇでの遠心分離により沈澱させた。最終ペレットを、使用した一細胞工場につき４ｍｌの膜ホモジナイゼーション緩衝液に再懸濁し、タンパク質含有量を測定した。膜を適切なアリコートで、−８０℃で貯蔵した。

コーニングの底が透明の白色９６ウェルＮＢＳプレート（フィッシャー）において全検定法を実施した。検定前、ＣＲＴｈ２を含むＨＥＫ細胞膜を、ＳＰＡＰＶＴＷＧＡビーズ（アマシャム）へコーティングした。コーティングについては、一晩一定して攪拌しながら、４℃でビーズ１ｍｇ当たり典型的には２５μｇの膜タンパク質で、膜をビーズとインキュベーションした。（最適コーティング濃度を膜の各バッチについて測定した）。ビーズを遠心分離（８００×ｇ、４℃で７分間）により沈澱させ、検定緩衝液（５ｍＭの塩化マグネシウムを含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳｐＨ７.４）で１回洗浄し、最後に１０ｍｇ／ｍｌのビーズ濃度で検定緩衝液に再懸濁した。

各検定は、検定緩衝液中に２０μｌの６.２５ｎＭ［^３Ｈ］ＰＧＤ_２、２０μｌの膜飽和ＳＰＡビーズの両方および１０μｌの化合物溶液または１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ_２（ＤＫ−ＰＧＤ_２、非特異的結合の測定用、カイマン・ケミカル・カンパニー）を含んでいた。化合物およびＤＫ−ＰＧＤ_２を、ＤＭＳＯに溶かし、同溶媒中で１００×必要最終濃度に希釈した。検定緩衝液を加えることにより、１０％ＤＭＳＯの最終濃度とし（化合物は、この時点で１０×必要最終濃度である）、これを検定プレートに加えられる溶液とした。検定プレートを室温で２時間インキュベーションし、ワラック・マイクロベータ液体シンチレーション計数管で計数した（１ウェルにつき１分）。

式（Ｉ）の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ_５０値を有する。具体的には、実施例２は、ｐＩＣ_５０＝８.１を有し、実施例６はｐＩＣ_５０＝７を有し、実施例７はｐＩＣ_５０＝６.６を有する。

Claims

式（Ｉ）

（Ｉ）
［式中、
ｎは１または２を表し、
Ｒ^１は、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ_２Ｒ^４、ＯＲ^４、ＳＲ^４、ＳＯＲ^４、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^４、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^４、ＮＲ^９ＣＯＲ^４、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基であって、後の方の５基は、所望によりハロゲン、ＯＲ^７およびＮＲ^８Ｒ^９、ＮＲ^８Ｒ^９、Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^７（式中、ｘは０、１または２である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^３は、アリールまたは５〜７員芳香族環であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、各々所望によりハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ_２Ｒ^４、ＯＨ、ＯＲ^４、ＳＲ^４、ＳＯＲ^４、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^４、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^４、ＮＲ^９ＣＯＲ^４、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、後の方の３基は、所望によりハロゲン原子、ＯＲ^７およびＮＲ^８Ｒ^９、Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^７（式中、ｘは０、１または２である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、
Ｒ^４は、アリール、ヘテロアリールまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、それらは全て所望により、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ^１０およびＮＲ^１１Ｒ^１２Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^１３（式中、ｘ＝０、１または２）、ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５、ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１５、ＣＮ、ニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得るものとし、
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、アリールまたはヘテロアリールを表し、後の方の３基は、所望によりハロゲン原子、アリール、ＯＲ^１３およびＮＲ^１４Ｒ^１５、ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５、ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５、ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１５、ＣＮ、ニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得るものとし、
または
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ（Ｏ）_ｘ（式中、ｘは０、１または２である）、ＮＲ^１６から選択される１個またはそれ以上の原子等を含んでいてもよい３〜８員飽和複素環を形成し得、そして環それ自体所望によりＣ_１−Ｃ_３アルキルにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ^７およびＲ^１３は、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル基、アリールまたはヘテロアリール基を表し、それらは全て所望によりハロゲン原子により置換され得るものとし、
Ｒ^８は、水素原子、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（所望によりハロゲン原子、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよく、それらはまた両方とも所望により１個またはそれ以上のフッ素原子により置換され得る）、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらは所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るものとし、
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５は各々、独立して水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基（それらは全て、所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得る）を表し、そして
Ｒ^１６は、水素、Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＹＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ＹはＯまたはＮＲ^７である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。
ｎが２である、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｒ^４、ＮＯ_２、ＮＲ^９ＣＯＲ^４、ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^４、アリールおよびＮＲ^５Ｒ^６から選択される、請求項１または２記載の化合物。
Ｒ^１がインドール環の４位または５位にある、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ^３がハロゲンにより置換されたフェニルである、請求項４記載の化合物。
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
５−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
６−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
７−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
５−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−４−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
５−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−6−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)スルフィニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−４−(エチルスルホニル)−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)スルフィニル]−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
５−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
４−クロロ−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−メトキシフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(３−メトキシフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(２−クロロフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(３−クロロフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−シアノフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(２−メチルフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(２−エチルフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
４−(アセチルアミノ)−３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−４−(エチルアミノ)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(２,６−ジクロロフェニル)スルホニル]−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(３−クロロフェニル)スルホニル]−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
５−フルオロ−２−メチル−３−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
およびその医薬上許容される塩類
から選択される、請求項１記載の化合物。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（II）：

（II）
［式中、Ｒ^１７は水素またはアルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は請求項１で定義した通りであるかまたはその保護誘導体である］
で示される化合物の酸化、次いで所望によりその後いずれかの順で：
・エステル基Ｒ^１７を対応する酸に加水分解する
・保護基があれば除去する、および／または
・医薬上許容される塩を形成する
ことを含む方法。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ｂ）式（III）

（III）
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は請求項１で定義した通りであるかまたはその保護誘導体である］
で示される化合物と式（IV）：
Ｒ^１８−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ_２−Ｌ（IV）
［式中、Ｒ^１８はアルキル基であり、Ｌは塩基の存在下における脱離基である］
で示される化合物の反応、次いで所望によりその後いずれかの順で：
・エステル基Ｒ ^１８を対応する酸に加水分解する
・保護基があれば除去する、および／または
・医薬上許容される塩を形成する
ことを含む方法。