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KR20050023400A - 무스카린 수용체 길항제로서의 아자비시클로 유도체 - Google Patents

무스카린 수용체 길항제로서의 아자비시클로 유도체 Download PDF

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Publication number
KR20050023400A
KR20050023400A KR10-2005-7000402A KR20057000402A KR20050023400A KR 20050023400 A KR20050023400 A KR 20050023400A KR 20057000402 A KR20057000402 A KR 20057000402A KR 20050023400 A KR20050023400 A KR 20050023400A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
hydroxy
alkyl
azabicyclo
Prior art date
Application number
KR10-2005-7000402A
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English (en)
Inventor
살맨모하매드
메타아니타
사르마파카라쿠마라사비트루
쉬티시안카르자이람
드하르마라잔산카라나라야난
쿠마르나레시
실람코티아룬듀트비스와나탐
추그아니타
Original Assignee
랜박시 래보러터리스 리미티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 무스카린 수용체(muscarinic receptor)를 통해 매개되는 호흡기계, 비뇨기계 및 위장계 시스템의 다양한 질병의 치료용으로 사용되는 것 중에서 특히 유용한 무스카린 수용체 길항제(antagonist)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 예를 들어, 6-치환된 아자비시클로[3.1.0] 헥산, 및 2,4,6-삼치환된 유도체를 포함하는 아자비시클로 화합물 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 무스카린 수용체를 통해 매개되는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

무스카린 수용체 길항제로서의 아자비시클로 유도체 {AZABICYCLO DERIVATIVES AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명의 일반적으로 무스카린 수용체(muscarinic receptor)를 통해 매개되는 호흡기, 비뇨기 및 위장 시스템의 다양한 질병의 치료용으로 사용되는 것 중에서 특히 유용한 무스카린 수용체 길항제(antagonist)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 예를 들어, 6-치환된 아자비시클로[3.1.0] 헥산, 2,6- 및 4,6-이치환된 유도체, 및 2,4,6-삼치환된 유도체를 포함하는 아자비시클로 화합물 유도체 뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 무스카린 수용체를 통해 매개되는 질환 치료의 방법에 관한 것이다.
G 단백질에 연결된 수용체들(GPCRs)의 멤버로서의 무스카린 수용체는 5개의 수용체 서브-타입 군(M1, M2, M3, M4 및 M5)으로 구성되며, 신경전달물질인 아세틸콜린에 의해서 활성화된다. 상기 수용체들은 다중 장기 및 조직에 광범위하게 분포되어 있으며, 중추 및 말초 콜린성 신경전달의 유지에 중요하다. 뇌와 다른 장기내의 상기 수용체 서브-타입의 국부적 분포가 입증되었다. 예를 들어, M1 서브타입은 본래 신경 조직, 예컨대 대뇌 피질과 자율 신경절에 위치하며, M2 서브타입은 주로 심장(심장에서 상기는 콜린성으로 유도된 서맥을 매개함)에 존재하고, M3 서브타입은 평활근과 침샘에 주로 위치한다(Nature, 323,p.411(1986); Science, 237, p.527(1987)).
Eglen 등의 Trends in Pharmacological Sciences,22, p.409(2001)에서 뿐만 아니라 Current opinions in Chemical Biology, 3, p.426(1999)의 연구는 알쯔하이머 질환, 통증, 비뇨기 질환 상태, 만성 폐쇄성 폐질환 등과 같은 다른 질환 상태에서의 리간드에 의해 무스카린 수용체 서브타입을 조정하는 생물학적 잠재성이 기재되어 있다.
Felder 등의 J. Med. Chem., 43, p.4333(2000)의 연구는 중추 신경 시스템에서의 무스카린 수용체에 대한 치료 기회를 기재하고 있으며, 무스카린 수용체 구조와 작용, 약학 및 이들의 치료 용도를 설명하고 있다.
아세틸콜린성 작용제와 길항제의 무스카린 부류의 약학 및 의학적 측면은 Molecules, 6, p.142(2001)의 연구에서 기재하고 있다.
Trends in Pharmacological Sciences, 22, p.215(2001)에서 Birdsall 등은 또한 넉 아웃시킨 쥐의 다른 무스카린 수용체를 사용하여 다른 무스카린 수용체 서브타입의 역활에 대한 최근의 개발을 요약하였다.
무스카린과 필로카르핀과 같은 무스카린 작용제, 및 아트로핀과 같은 길항제는 100 년 동안 공지되었지만, 개별 수용체에 특이 작용을 활당하기 어렵게 만드는 수용체 서브타입-선택성 화합물의 개발에는 진전이 없다. 아트로핀과 같은 전통적인 무스카린 길항제는 기관지확장에 효력이 있지만, 이들의 임상적 유용성은 빈맥, 시력 저하, 구강 건조, 변비, 치매 등과 같은 말초 역 효과와 중추 역 효과의 발생이 높기 때문에 제한이 있다. 이프라트로피움 브로마이드와 같은 아트로핀의 4 등분의 유도체의 이후 개발은 비경구성 투여 옵션 보다 더 내성이 있지만, 이들 중 대부분은 무스카린 수용체 서브타입에 대한 선택도가 없기 때문에 항-콜린성 기관지확장제로 이상적이지 않다. 현존하는 화합물은 이들의 선택도 부족으로 인해서 갈증, 구역질, 산동, 및 M2 수용체에 의해 매개되는 빈맥과 같은 심장 관련 질환과 같은 역효과로 투여가 제한되어 제한된 치료 잇점을 제공한다.
Pharmacological Toxicol., 41,p. 691(2001)의 연례 연구는 낮은 요로 감염의 약학을 기재하고 있다. 무스카린 수용체가 비-선택적으로 활성이 있는 옥시부티닌(oxybutynin)과 톨테로딘(tolterodine)과 같은 항 무스카린제는 수 년 동안 방광활동항진증을 치료하기 위해 사용되었지만, 상기 제제의 임상적인 효능은 구강 건조, 시력 저하 및 변비와 같은 역효과 때문에 제한되었다. 돌테로딘은 일반적으로 옥시부티닌 보다 더 내성이 있는 것으로 사료된다.(Steers et. al. in Curr. Opin. Invest. Drugs, 2, 268; Chapple et. al. in Urology, 55, 33; Steers et al., Adult and Pediatric Urology, ed. Gillenwatter al., pp 1220-1325, St. Louis, MO; Mosby. 3rd edition(1996))
확실한 서브타입과 상호작용하여 역효과의 발생을 필할 수 있는 신규의 높은 선택성 무스카린 길항제의 개발이 필요하다.
무스카린 수용체에 대한 길항성 활성을 갖는 화합물은 일본특허출원 공개 제92921/1994호 및 제135958-1994호; WO 93/16048; U.S. Patent No. 3,176,019; GB 940,540; EP 0325 571; WO 98/29402; EP 0801067; EP 0388054; WO 9109013; U.S. Patent No. 5,281,601에 기재되어 있다. U.S. Patent Nos. 6,174,900, 6,130,232, 및 5,948,792; WO 97/45414는 1,4-이치환된 피페리딘 유도체에 관한 것이며; WO 98/05641에서는 플루오르화, 1,4-이치환된 피페리딘 유도체를 기재하고 있으며; WO 93/16018과 WO 96/33973에서는 기타 근접한 참고 문헌이다.
J. Med. Chem., 44, p.984(2002)의 연구에서는 기타 수용체 서브타입에 식별력이 있는 선택성 M3 길항제로서 시클로헥실메틸 피페리디닐 트리페닐프로피오아미드를 기재하고 있다.
발명의 요약
한 실시양태에서, 아자비시클로 유도체(예컨데 6-치환된 아자비시클로[3.1.0] 헥산, 2,6- 및 4,6-이치환된 유도체 및 2,4,6-삼치환된 유도체)가 호흡기, 비뇨기 및 위장 시스템의 다양한 질환에 대한 안전하고 효과적인 치료제 및 예방제(prophylactic agent)로서의 사용될 수 있는 무스카린 수용체 길행제로서 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물은 호흡기, 비뇨기 및 위장 시스템의 다양한 질환 치료용으로 유용한 수용성 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 제공한다.
상기 화합물의 에난티오머(enantiomer), 다이아스테레오머(diastereomer), N-산화물, 다형(polymorph), 약학적 허용 염, 및 약학적 허용 용매화물 뿐만아니라 동일한 타입의 활성을 갖는 대사산물(metabolite)을 제공하며, 또한 상기 화합물, 이의 대사산물, 에난티오머, 다이아스테레오머, N-산화물, 다형, 용매 또는 약학적 허용 염을 함유하는 약학 조성물과 약학적 허용 담체 및 선택적으로 부형제와 배합된다.
다른 실시양태는 이후에 명시되어 있으며, 일부는 명세서에서 명백하거나 또는 본 발명의 실시예에 의해 알 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에 따르면, 하기 화학식 1로 나타내는 화합물, 및 상기의 약학적 허용 염, 약학적 허용 용매화물, 에스테르, 에난티오머, 다이아스테레오머, N-산화물, 다형, 대사산물이 제공되며:
(상기 화학식 1에서,
Ar은 아릴 고리, 또는 산소, 황 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴 고리를 나타내며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 저급 알킬(C1-C4), 저급 퍼할로 알킬(C1-C4 ), 시아노, 히드록시, 니트로, 저급 알콕시(C1-C4), 저급 퍼할로 알콕시(C1-C4), 비치환된 아미노, N-저급 알킬(C1-C4) 아민, 또는 N-저급 알킬(C1-C4) 아미노 카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 것이며;
R1은 수소, 히드록시, 히드록시 메틸, 치환 또는 비치환의 아미노, 알콕시, 카르바모일 또는 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)을 나타내고;
R2는 알킬, C3-C7 시클로알킬 고리, C3-C7 시클로 알케닐 고리, 아릴 고리, 또는 산소, 황 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로 고리 또는 헤테로아릴 고리를 나타내며; 상기 아릴 또는 헤테로아릴, 헤테로고리 또는 시클로알킬 고리는 저급 알킬(C1-C4), 저급 퍼할로 알킬(C1-C4), 시아노, 히드록시, 니트로, 저급 알콕시(C1-C4), 저급 퍼할로 알콕시(C1-C4), 비치환된 아미노, N-저급 알킬(C1-C4) 아민, 또는 N-저급 알킬(C1 -C4) 아미노 카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 것이며;
W는 (CH2)p를 나타내고(여기서, p는 0 내지 1를 나타냄);
X는 산소, 황, -NR 또는 원자가 없는 것을 나타내고(R은 수소 또는 (C1-6) 알킬임);
Y는 CHR5CO 또는 (CH2)q를 나타내며[여기서, R5은 수소 또는 메틸이고, q는 0 내지 4를 나타냄)을 나타냄];
Z는 산소, 황, NR10(여기서, R10은 수소 또는 C1-6 알킬을 나타냄)이고;
Q는 (CH2)n(여기서, n은 0 내지 4를 나타냄), 또는 CHR8(여기서, R8 은 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알콕시) 또는 CH2CHR9(여기서, R9은 H, OH, 저급 알킬(C1-C4) 또는 저급 알콕시 (C1-C4))]를 나타내며;
R6 및 R7은 H, CH3, COOH, CONH2, NH2, CH2 NH2를 나타낸다]
본 발명에 따른 2번째 실시양태에 따르면, 하기 화학식 2로 나타내는 구조를 갖는 화합물, 및 이것의 약학적 허용 염, 약학적 허용 용매화물, 에스테르, 에난티오머, 다이아스테레오머, N-산화물, 다형, 프로드러그, 대사산물을 제공한다:
(상기 화학식 2에서,
Ar, R1, R2, W, X, Y, Z 및 Q는 화학식 1에 규정된 것과 동일하다)
본 발명에 따른 3번째 실시양태에 따르면, 하기 화학식 3[화학식 1에서, W는 (CH2)p(여기서, p는 0임)이며, X는 원자가 아니고, Y는 (CH2)q(여기서, q는 0임)이며, R6은 H이고, R7은 H임]의 구조로 나타내는 화합물, 및 이것의 약학적 허용 염, 약학적 허용 용매화물, 에스테르, 에난티오머, 다이아스테레오머, N-산화물, 다형, 대사산물을 제공한다:
(상기 화학식 3에서,
Ar, R1, R2, Z 및 Q는 화학식 1에 규정된 것과 동일하다)
본 발명의 4번째 실시양태에 따르면, 하기 화학식 4[화학식 1에서, W는 (CH2)p(여기서, p는 0임)이며, X는 원자가 아니고, Y는 (CH2)q(여기서, q는 0임)이며, R6은 H이고, R7은 H이며, R2은 임]의 구조로 나타내는 화합물, 및 이들의 약학적 허용 염, 약학적 허용 용매화물, 에스테르, 에난티오머, 다이아스테레오머, N-산화물, 다형, 대사산물을 제공한다:
(상기 화학식 4에서,
Ar, R1, Z 및 Q는 화학식 1에 규정된 것과 동일하며, r은 1 내지 4이다)
본 발명의 5번째 실시양태에 따르면, 하기 화학식 5[화학식 1에서, W는 (CH2)p(여기서, p는 0임)이며, X는 원자가 아니고, Y는 (CH2)q(여기서, q는 0임)이며, R6은 H이고, R7은 H이며, R2은 이고, R1은 히드록시이며, Ar은 페닐임]의 구조로 나타내는 화합물, 및 이들의 약학적 허용 염, 약학적 허용 용매화물, 에스테르, 에난티오머, 다이아스테레오머, N-산화물, 다형, 대사산물을 제공한다:
(상기 화학식 5에서,
Z 및 Q는 화학식 1에 규정된 것과 동일하며, s는 1 또는 2이다)
본 발명의 6번째 실시양태에 따르면, 소화기, 비뇨기 및 위장 시스템 질환 또는 질병으로 고통받는 동물 또는 인간의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 상기 질환 또는 질병은 무스카닌 수용체로 매개된다. 상기 방법은 화학식 1의 구조를 갖는 1개 이상의 화합물의 투여를 포함한다.
본 발명의 7번째 실시양태에 따르면, 상기에서 기재된 것과 같은 무스카린 수용체 길항제 화합물에 대한 유효량을 필요에 따라 환자에게 투여하는 방법을 포함하면, 무스카린 수용체와 관련된 질환 또는 질병으로부터 고통받는 동물 또는 인간의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 8번째 실시양태에 따르면, 기관지천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐 섬유증 등과 같은 소화기 시스템; 요실금, 하부 요로 증상(LUTS), 등으로서 요로 질환을 유도하는 요로 시스템; 및 과민성 대장 증상, 비만, 당뇨 및 위장 운동 과다증과 같은 위장 시스템의 질환 또는 질병으로 고통받는 동물 또는 인간의 치료 또는 예방 방법과 상기에서 기재된 것과 같은 화합물을 제공하며, 상기 질환 또는 질병은 무스카린 수용체와 관련이 있다.
본 발명의 9번째 실시양태에 따르면, 상기에서 기재된 화합물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 활성 측면에서 현저한 효능을 나타내며, 상기는 생체외 수용체 결합과 작용 분석, 및 마취 토끼를 사용한 생체내 실험에 의해 결정하였다. 생체외에서 활성이 있는 화합물을 생체내에서 시험하였다. 일부 본 발명의 화합물은 M3 수용체에 대한 친화력이 높은 무스카린 수용체 길항제로 효능이 있는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명은 무스카린 수용체와 관련한 질병 또는 질환에 대한 치료가 가능한 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구 투여가 가능하다.
본 발명의 화합물들은 이하의 반응식 1으로 표시된 방법들에 의해 제조될 수 있다:
화학식 1의 화합물들은 반응식 1로 표시되는 반응 순서에 의해 제조될 수 있다. 상기 제조 방법은 화학식 7의 화합물과 화학식 6 화합물을 반응시키는 단계를 포함하며,
Ar은 아릴 고리; 또는 1개 내지 2개의 헤테로 원자(산소, 황 및 질소 원자들로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 갖는 헤테로아릴 고리[아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리는 저급(C1-C4) 알킬, 저급(C1-C4) 퍼할로 알킬, 시아노, 히드록시, 니트로, 저급(C1-C4) 알콕시, 저급(C1-C4) 퍼할로 알콕시, 비치환 아미노, N-저급(C1-C4) 알킬 아미노 또는 N-저급(C1-C4) 아릴 아미노, 및 N-저급(C1-C4) 알킬아미노 카르보닐 또는 N-저급(C1-C4) 아릴아미노 카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있음]이고;
R1은 수소, 히드록시, 히드록시 메틸, 치환 또는 비치환 아미노, 알콕시, 카르바모일 또는 할로겐(할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함함)이며;
R2는 알킬; C3-C7 시클로알킬 고리; C3-C7 시클로알케닐 고리; 아릴 고리; 또는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로환형 고리 또는 헤테로아릴 고리[아릴 고리, 헤테로아릴 고리, 헤테로환형 고리 또는 시클로알킬 고리는 저급(C1-C4) 알킬, 저급(C1-C4) 퍼할로 알킬, 시아노, 히드록시, 니트로, 저급 알콕시카르보닐, 저급(C1-C4) 알콕시, 저급(C1-C4) 퍼할로 알콕시, 비치환 아미노, N-저급(C1-C4) 알킬 아미노 또는 N-저급(C1-C4) 아릴 아미노, 및 N-저급(C1-C4) 알킬아미노 카르보닐 또는 N-저급(C1-C4) 아릴아미노 카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있음]이고;
W는 (CH2)p(p는 0 내지 1임)이며;
X는 산소, 황, 또는 -NR(R은 수소 또는 (C1-6) 알킬임)이거나, 또는 아무 원자도 아니고;
Y는 CHR5CO[R5는 수소, 메틸 또는 (CH2)q(q는 0 내지 4임)임]이며;
Z는 산소, 황 또는 NR10(R10은 수소 또는 C1-C6 알킬임)이고;
Q는 (CH2)n(n은 0 내지 4임) 또는 CHR8[R8은 H, OH, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알콕시임] 또는 CH2CHR9[R9는 H, OH, 저급(C1-C 4) 알킬 또는 저급(C1-C4) 알콕시임]이며;
R6 및 R7은 독립적으로 H, CH3, COOH, CONH2, NH2 및 CH2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
P는 아미노기를 위한 보호기(예컨대, 벤질 카르보닐기 또는 t-부틸옥시 카르보닐기임)이다.
화학식 7의 화합물과 화학식 6의 화합물 사이의 반응은 축합제(예컨대, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU))의 존재하에, 용매(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 톨루엔 또는 크실렌, 온도 범위 약 0 ℃ ~ 약 140 ℃) 중에서 실시될 수 있어서 탈보호제(예컨대, 탄소상 팔라듐, 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 염산)의 존재하에, 유기 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴, 온도 범위 약 10 ℃ ~ 약 50 ℃) 중에서 탈보호시에 화학식 1의 탈보호된 화합물을 제공하는 화학식 8의 보호된 화합물을 제공하였다.
상기 반응식 1에서, 특정 염기들, 축합제들, 보호기들, 탈보호제, 용매, 촉매, 온도 등이 언급되어 있으며, 당업자에게 공지되어 있는 다른 염기들, 축합제들, 보호기들, 탈보호제들, 용매들, 촉매들, 온도 등도 사용될 수 있다. 이와 유사하게, 반응 온도 및 지속 시간은 필요에 따라 조정할 수 있다.
화학식 1로 나타내는 화합물의 적당한 염을 제조하여, 생물학적 평가를 위해 수성 매질에 상기 화합물을 용해시킬 뿐만 아니라 여러 제형 제제들과 상용성이 되도록 하고, 화합물들의 생체이용율에 도움을 주었다. 상기 염의 예는 무기 산 염(예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트 및 포스페이트), 유기 산 염(예를 들어 아세테이트, 타르타레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레이트, 톨루네설포네이트 및 메탄설포네이트)와 같은 약학적 허용 염을 포함한다. 카르복실기가 치환체로서 화학식 1에 포함되는 경우, 상기는 알칼리성 또는 알칼리 금속 염(예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등)의 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 적당한 염 중의 무기 또는 유기, 산 또는 염기의 균등량으로 상기 화합물을 처리하는 것과 같은 통상적인 종래의 기술로 제조될 수 있다.
특정 화합물들은 하기를 포함한다:
(2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드(화합물 1);
(2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드 히드로클로라이드 염(화합물 2);
(2R)-(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드(화합물 3);
(2R)-(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드 히드로클로라이드 염(화합물 4);
(2S)-(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드(화합물 5);
(2S)-(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드 히드로클로라이드 염(화합물 6);
(2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-메톡시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드(화합물 7);
(2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로헵틸-2-페닐 아세트아미드(화합물 8);
(2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로부틸-2-페닐 아세트아미드(화합물 9);
(2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로부틸-2-페닐 아세트아미드 타르타레이트 염(화합물 10);
(2R)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-2-페닐 아세트아미드(화합물 11);
(2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-(3-플루오로시클로펜틸)-2-페닐 아세트아미드(화합물 12);
(2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-2-페닐 아세트아미드(화합물 13);
(2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-2-페닐 아세트아미드 타르타레이트 염(화합물 14);
(2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2,2-디페닐 아세테이트(화합물 15);
(2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2,2-디페닐 아세트아미드(화합물 16);
(2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로헥실-2-페닐 아세트아미드(화합물 17); 및
(2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일 메틸)-2-시클로펜틸-2-히드록시-N-메틸-2-페닐 아세트아미드(화합물 18).
이들의 다양한 약학적 특성들 때문에, 본 발명의 화합물들은 경구 치료에 있어서, 또는 비경구 경로를 통해적 동물에 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 제형 단위(dosage unit)로 제조되고 투여되는 것이 바람직하며, 각 단위는 1개 이상의 본 발명의 화합물 및/또는 이것의 1개 이상의 약학적 허용 부가 염의 특정 양을 함유한다. 제형은 낮은 제형 수준에서 상기 화합물이 효과적이며 비교적 독성이 없는 화합물로서 매우 광범위한 제한 상에서 다양할 수 있다. 상기 화합물은 적은 마이크로 몰 농도로 투여될 수 있으며, 상기 농도는 치료학적으로 효과적이며, 상기 제형은 환자에 내성이 있는 최대의 제형까지 증가될 수 있다.
여기에 개시된 화합물은 이들의 에난티오머, 다이아스테레오머, N-산화물, 다형, 용매화물 및 약학적 허용 염 뿐만아니라 동일한 타입의 활성을 갖는 대사산물을 제조 및 제제화할 수 있다. 상기 화학식 1, 2, 3, 4 및 5의 분자를 포함하는 약학 조성물 또는 대사산물, 에난티오머, 다이아스테레오머, N-산화물, 다형, 용매화물 및 약학적 허용 염이 선택적으로 부형제를 포함하는 약학적 허용 담체와 배합하여 제조될 수 있다.
표 Ⅰ에서 개시되어 있는 화합물은 하기에 제공되는 특정 실시예에서와 유사하게 적당한 아세트산으로부터 제조될 수 있다. 상기 아세트산의 제조는 당분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있으며, 하기에 제공되는 인용된 특정 실시예를 참고로 인정될 것이다. 본 발명의 범주내의 다른 화합물, 가령 R6 및/또는 R7을 메틸, 카르복실산, 아미드, 아미노 또는 메틸아미노로서 갖는 화합물은 하기에 특정 실시예에서 제공되는 특정 방법과 유사하게하여 공지된 방법을 사용하여 합성되는 적당한 아자비시클로[3.1.0]헥산을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다. 본 발명의 범주 내의 다른 화합물, 가령 X가 산소, 황, 또는 2차 또는 3차 아민을 갖는 화합물이 하기의 특정 실시예에 제공된 특정 방법과 유사하게하여 당분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있는 적당한 에스테르, 티오화합물 또는 아미드를 사용하여 제조될 수 있다. 유사하게 본 발명의 범주내의 화합물로, 가령 Y가 CHR5CO(R5는 수소 또는 메틸)를 갖는 화합물이 하기 특정 실시예에 제공된 특정 방법과 유사하게 당분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법으로 제조된 적당한 무수물, 이미드 또는 티오무수물을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 범주내의 다른 화합물, 가령 Z이 산소, 황, 또는 2차 또는 3차 아미노기를 갖는 화합물이 하기의 특정 실시예에 제공된 특정의 방법과 유사하게, 당분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법으로 제조된 적당한 개시 물질을 사용하여 제조될 수 있다.
하기에 개시된 실시예는 특정 화합물의 특정 제조 뿐만 아니라 일반적인 합성 절차를 하기에 설명하였다. 실시예는 본 발명을 상세하게 설명하기 위해 제공하였으며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
문헌에 개시되어 있는 방법에 따라서 다양한 용매(예컨대, 아세톤, 메탄올, 피리딘, 에테르, 테트라히드로푸란, 헥산 및 디클로로메탄)가 다양한 건조 시약을 사용하여 건조된다. IR 스펙스럼은 Perkin Elmer Paragon instrument상에 누졸법(nujol mull) 또는 적절한 박막으로서 기록되고, 핵자기 공명(NMR)은 Varian XL-300 ㎒ 장치상에서 내부 표준으로 테트라메틸실란을 사용하여 기록된다.
실시예 1: (2R,2S)(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드(화합물 1)
단계 a: (2R,2S)(1α, 5α, 6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드
디메틸 포름아미드 중에 (1α, 5α, 6α)-6-아미노메틸-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산(EP 0413455 A2에 기술된 바와 같이 제조됨)(29.9 m㏖, 6.05 gm)의 용액에 2-(R,S)-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트산(J. Amer Chem. Soc., 1953; 75:2654)(28.2 m㏖, 6.0 gm)을 첨가하고, 0 ℃로 냉각한다. 상기 반응 혼합물이 히드록시 벤조트리아졸(29.9 m㏖, 4.04 gm)로 처리되고, 그 후 N-메틸 모르폴린(54.4 m㏖, 5.2 gm)으로 처리하여, 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한다. EDC(1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드(29.9 m㏖, 5.7 gms)가 첨가되고, 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간동안 교반하고, 추가로 실온(RT)에서 한밤동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층이 물로 세척되고, 황산나트륨 상에서 건조되고 감압하에 농축된다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 용출된 화합물은 93~95 %의 순조를 갖는다. 화합물의 더 높은 순도(약 99 %)를 수득하기위해서, 톨루엔으로 트리터레이션(trituration)하여 여과한다.
단계 b: (2R,2S)(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드
메탄올(25.0 ㎖) 중의 실시예 1의 단계 a로부터의 (2R,2S)(1α, 5α, 6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드의 용액에, 5 %의 Pd-C(0.2 g), (50% 습윤)가 N2 하에 첨가된다. 그 후 뭇 암모늄 포르메이트(0.8 g, 12.38 m㏖)가 교반하에서 첨가되고, 상기 반응 혼합물이 N2 분위기하에 30분동안 환류(reflux)된다. 상기 혼합물이 실온으로 냉각되고, 반응 혼합물이 하이플로 층(bed of hyflo)을 통해 여과된다. 하이플로 층이 메탄올(75.0 ㎖), 에틸 아세테이트(25.0 ㎖) 및 물(25.0 ㎖)로 세척된다. 여과물이 진공하에 농축된다. 잔류물이 물로 희석되고, 생성된 용액의 pH는 1N의 NaOH로 pH ~14로 적정된다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(2×50 ㎖)로 추출하고, 에틸 아세테이트 층이 물 및 브라인(brine) 용액으로 세척된다. 상기 층이 무수 Na2SO4 상에서 건조되고, 농축되어, HPLC에 의해 순도 98% 이상인 96.2 %(0.75 g, 2.39 m㏖) 수득율의 고형물로서 표제의 화합물이 제공된다.
상기 화합물은 149~151 ℃의 용융점을 가지며, 3410, 2915.5, 2868.3, 및 1652.5 ㎝-1의 적외선 흡광도(KBr)를 갖는다. 1HNMR(CDCl3) 스펙트럼 데이터는 하기와 같다: δ7.59-7.62(m,2H), 7.23-7.36(m,3H), 6.56(brs,1H), 3.03-3.15(m,3H), 2.78-2.90(m,4H, OH 포함), 1.51-1.71(m,8H), 1.19-1.27(m,4H), 0.70-0.72(m,1H). 질량 스펙트럼은 315(MH+), 297(M-OH)의 m/e에서 피크를 나타낸다.
실시예 2: (2R,2S)(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드.히드로클로라이드 염의 제조(화합물 2)
디클로로메탄(4.0 ㎖) 중의 (2R,2S)(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드(실시예 1에서 제조됨)의 용액에, 에탄올성 HCL(1.45 N, 0.5 ㎖, 0.725 mmol)이 실온에서 첨가되어 10분동안 교반된다. 동일한 온도에서 디에틸 에테르(100ml)가 반응 혼합물에 첨가되고, 5분동안 교반되고, 가열 없이 진공하에 농축된다. 잔류물이 에테르로 트리터레이션하여 고형 물질을 수득한다. 에테르 층을 따라버리고, 고형물을 진공하에 건조하여, HPLC로 순도 98% 이상으로 수득율 94 %(0.21 g, 0.6 mmol)의 흡습성(hygroscopic) 고형물로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 3: (2R)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드의 제조(화합물 3)
단계 a: (2R)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드의 합성
상기 화합물은 실시예 1의 단계 a의 방법에 따라서, 2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트산 대신에 (2R)-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트산(Grover 등의 J.Org.Chem., 2000; 65:6283-6287에서와 같이 합성됨)을 사용하여 합성된다.
단계 b: (2R)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드의 합성
상기 화합물이 실시예 1의 단계 b에 따라서, (2R,2S)(1α, 5α, 6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드 대신에 (2R)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드를 사용하여 합성된다. 에난티오머(enantiomer) 과량(ee)은 HPLC(Chinacel OD, 이동상 90% 헥산/10% EtOH/0.1% TFA)로 (S) 이성질체 및 (R) 이성질체가 결정된다. 상기 (S)이성질체는 대략 11.11분에서 용출된다. (R) 이성질체는 약 11.81분에서 용출된다. 광학적 순도(optical purity)는 99% 이상이다.
상기 화합물의 용융점은 150.2 ℃이다. 적외선 스펙트럼 데이터는(DCM) 1653.8cm-1을 나타낸다. 1HNMR 스펙트럼 데이터는 (CDCl3) δ7.61(d, J=9Hz, 2H), 7.30-7.38(m,2H), 6.70(s,1H), 3.61-3.68(m,2H), 3.08-3.28(m,5H), 1.49-1.68(m,10H), 1.11-1.26(m,2H), 0.75-0.85(m,1H)를 나타낸다.
실시예 4: (2R)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드.히드로클로하이드염의 제조(화합물 4)
히드로클라이드 염이 실시예 2에서와 동일한 방법으로 (2R,2S)(1α, 5α, 6α)-N-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드 대신에 (2R)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드를 사용하여 합성된다.
실시예 5: (2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드의 제조(화합물 5)
단계 a: (2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드의 합성
상기 화합물은 실시예 1의 단계 a의 방법에 따라서, 2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트산 대신에 (2S)-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트산(Grover 등의 J.Org.Chem., 2000; 65:6283-6287에서와 같이 합성됨)을 사용하여 합성된다.
단계 b: (2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드의 합성
상기 화합물은 실시예 1의 단계 b에 따라서 (2R, 2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드 대신에 (2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드를 사용하여 합성된다. 상기 ee가 HPLC(Chanacel OD, 이동상 90% 헥산/10% EtOH/0.1% TFA)로 결정하여 (s) 이성질체 및 (R) 이성질체가 관찰된다. 상기 (S) 이성질체는 약 11.11분에서 용출되고, (R) 이성질체는 약 11.81분에서 용출된다. 광학적 순도는 99% 이상이다.
상기 화합물의 용융점은 62.6~63.3 ℃이다. 적외선 스펙트럼 데이터는 (KBr) 1653.7 cm-1을 나타낸다. 1HNMR 스펙트럼 데이터는 (CDCl3)에서 δ7.59-7.62(m,2H), 7.29-7.37(m,3H), 3.58-3.65(m,2H), 3.02-3.24(m,4H), 1.11-1.34(m,11H), 0.75-0.95(m,1H)를 나타낸다.
실시예 6: (2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드.히드로클로라이드 염의 제조(화합물 6)
히드로클로라이드 염은 실시예 2에 따라서 (2R,2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드 대신에 (2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드를 사용하여 수득율 90%로 합성된다.
실시예 7: (2R,2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-메톡시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드의 제조(화합물 7)
단계 a: (2R,2S)-2-메톡시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트산 에틸 에스테르의 제조
디메틸 포름아미드 중의 (2R,2S)-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트산 에틸 에스테르(J.Am.Chem.Soc., 1953; 75:2654)(4.5 mmol)의 차가운 용액에 0 ℃에서 수소화나트륨(9.08mmol) 일부에 첨가하고, 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물이 0℃로 냉각되고, 요오도메탄(18.0mml)이 첨가된다. 그 후 반응 혼합물이 실온에서 2시간동안 교반된다. TLC로 개시 물질이 존재하지 않는다는 것을 볼 수 있더. 에틸아세테이트로 추출된 반응 혼합물에 물이 첨가된다. 유기 층이 무수 황산나트륨상에서 건조되고, 농축된다. 조 화합물(crude compound)이 컬럼 크로마토그래피로 정제되고, 목적하는 생성물이 2%의 EtOAc/헥산으로 용출된다.
1H NMR(CDCl3) 스펙트럼 데이터는 하기와 같다: δ7.47-7.36(5H,m), 4.31(2H,q), 3.26(3H,s), 2.43(1H,m), 1.66-1.46(11H,m).
단계 b: (2R,2S) 2-메톡시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트산의 합성
메탄올 중에 (2R,2S) 2-메톡시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트산 에틸 에스테르(1.8mmol)의 용액에, 수산화칼륨(KOH)(2.2mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물이 7시간동안 환류된다. TLC로 개시 물질이 존재하지 않는다는 것을 나타내고, 그후 3mole 당량의 KOH가 첨가되고, 반응 혼합물이 3시간동안 환류된다. TLC로 개시물질이 존재하지 않는다는 것을 보여준다. 반응 혼합물이 농축되고, 잔류물이 물중에서 채취하고, 진한 염산으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층이 물, 브라인으로 세척되고, 무수 황산나트륨상에서 건조되고, 감압하에 농축되어 목적하는 화합물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) 스펙트럼 데이터는 하기와 같다: δ7.48-7.35(5H,m), 3.20(3H,s), 2.94-2.86(1H,m) 1.86-1.50(8H,m)
단계 c: (2R,2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-메톡시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드의 제조
상기는 실시예 1의 단계 a의 방법에 따라서 2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 에스트산 대신에 2-메톡시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트산을 사용하여 제조된다.
단계 d: (2R,2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-메톡시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드의 제조
상기는 실시예 1의 단계 b에 따라서 (2R,2S)(1α, 5α, 6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드 대신에 (2R,2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-메톡시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드를 사용하여 제조된다.
1H NMR(CDCl3) 스펙트럼 데이터는 하기와 같다: 7.45-7.30(5H,m), 7.03(1H,m), 3.25-3.02(9H,m), 2.00-0.86(12H,m).
실시예 8: (2R,2S)(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로헵틸-2-페닐 아세트아미드의 제조(화합물 8)
단계 a: (2R,2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로헵틸-2-페닐 아세트아미드의 합성
상기 화합물은 실시예 1의 단계 a에 따라서 2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트산 대신에 (2R,2S)-2-히드록시-2-시클로헵틸-2-펜틸 아세트산(Grover 등의 J.Org.Chem., 2000; 65:6283-6287)을 사용하여 합성하였다.
단계 b: (2R,2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로헵틸-2-페닐 아세트아미드의 합성
상기 화합물은 실시예 1의 단계 b에 따라서(2R,2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드 대신에 (2R,2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로헵틸-2-페닐 아세트아미드를 사용하여 90%의 수득율로 합성된다.
상기 화합물은 하기와 같이 개시된 1H NMR 스펙트럼 데이터(CDCl3)를 갖는다: δ7.59-7.61(m,2H), 7.13-7.36(m,3H), 6.76(brs, 1H), 3.00-3.20(m,2H), 2.80-2.92(m,2H), 2.50-2.80(m,1H), 2.40(brs,2H), 1.28-1.73(m,12H), 1.00-1.20(m,2H), 0.80-0.90(m,1H).
적외선 흡광도(DCM)은 1655.7cm-1이다.
질량 스펙트럼은 343(MH+)의 m/e에서 피크를 나타낸다.
실시예 9: (2R,2S)(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로부틸-2-페닐 아세트아미드의 제조(화합물 9)
단계 a: (2R,2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로부틸-2-페닐 아세트아미드의 합성
상기 화합물은 실시예 1의 단계 a에 따라서 2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트산 대신에 (2R,2S) 2-히드록시-2-시클로부틸-2-페닐 아세트산(Saul B. Kadin 및 Joseph G.Cannon., J.Org.Chem., 1962; 27:240-245에 보고된 방법에 따라 합성됨)을 사용하여 합성된다.
단계 b: (2R,2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로부틸-2-페닐 아세트아미드의 합성
상기 화합물이 실시예 1의 단계 b에 따라서 (2R,2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드 대신에 (2R,2S)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로부틸-2-페닐 아세트아미드를 사용하여 합성하여 HPLC에 의해 순도 90.6%의 표제의 화합물을 제공한다.
1HNMR(CDCl3) 스펙트럼 데이터는 하기와 같다: δ7.50(2H,m), 7.30(3H,m), 6.60(1H,m), 3.60-3.00(9H,m), 2.04(1H,m), 1.96-1.74(6H,m), 1.45(1H,m), 1.00(1H,m).
실시예 10: (2R,2S)(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로부틸-2-페닐 아세트아미드 타르타르산 염의 제조(화합물 10)
에탄올 중의 화합물 9의 용액에, 고형 타르타르산을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 상기 용매는 증발시켰다. 에테르가 상기에 첨가되고 상기 염을 침전시켰다. 에테르로 세척하여 상청액을 따라버리고 HPLC로 순도 95.66%의 분체로서의 염을 제공한다.
1H NMR(CDCl3) 스펙트럼 데이터는 하기와 같다: δ7.45(2H,m), 7.21(3H,m), 4.36(2H,s), 3.42(2H,m), 3.20(3H,m), 3.05(2H,m), 1.97(1H,m), 1.90-1.60(7H,m), 1.10(1H,m).
실시예 11: (2R)-(1α, 5α, 6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-(3,3-디플루오로 시클로펜틸)-2-페닐 아세트아미드)의 제조(화합물 11)
단계 a: (2R,5R)-2-tert-부틸-5-페닐-1,3-디옥살란-4-온의 제조
상기 화합물은 J. Org.Chem. 2000;65:6283-6287에 기술된 방법에 따라 합성된다.
단계 b: (2R,5R)-2-tert-부틸-5-[(1R 또는 1S)-3-옥소시클로펜틸]-5-페닐-1,3-디옥살란-4-온의 제조
테트라히드로푸란(THF)(12ml) 중의 단계 a의 화합물 현탁액에 질소 분위기하에 -78℃에서 THF 중의 리튬 디이소프로필 아미드(LDA)(1.5mmol)를 적상으로 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 동일 온도에서 2시간동안 교반한다. THF(2ml) 중의 2-시클로펜텐-1-온(1.52mmol) 용액을 반응 혼합물에 적상으로 첨가하고, 추가 3시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 퀸칭(quenching)하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 건조하고, 진공하에 용매를 제거한 후에 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다(100~200 메쉬 실리카 겔). 상기 생성물을 10%의 EtOAc-헥산 혼합물로 용출한다.
1HNMR(CDCl3): δ값:7.70-7.26(m,5Ar-H), 5.43-5.37(d,1H), 2.91-2.88(m,1H), 2.37-1.77(m,6H), 0.92(s,9H).
단계 c: (2R,5R)-2-tert-부틸-5-[(1R 또는 1S)-3,3-디플루오로시클로펜틸]-5-페닐-1,3-디옥살란-4-온의 제조
클로로포름(15ml) 중의 단계 b의 화합물(1mmol)의 용액에 질소 분위기하에 0 ℃에서 디에틸아미노 설퍼트리플루오라이드(DAST)(3.3 mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물이 동일한 온도에서 30분동안 교반되고, 그 후 실온에서 3일동안 교반한다. 0℃로 냉각한 이후에 반응 혼합물(RM)이 물을 조심스럽게 물을 첨가함으로써 퀸칭한다. 유기 층이 분리되고, 수성 층이 클로로포름으로 추출된다. 조합된 유기 층이 건조되고, 용매를 제거한 후에 수득된 잔류물이 컬럼 크로마토그래피에 의해(100-200 메쉬 크기 실리카 겔) 5%의 EtOAc-헥산 혼합물로 상기 화합물을 용출시킴으로써 정제된다.
1HNMR(CDCl3): δ값:7.73-7.35(m,5Ar-H), 5.49(s,1H), 2.86-2.82(m,1H), 2.27-1.80(m,6H), 0.98(s,H).
IR(DCM):1793cm-1
단계 d: (2R)-[(1S 또는 1R)-3,3-디플루오로시클로펜틸]-2-히드록시-2-페닐아세트산의 제조
MeOH(10ml) 중의 단계 c의 화합물(1mmol)의 용액이 실온에서 한밤동안 3N의 수산화나트륨 수용액으로 교반된다. 반응 혼합물이 감압하에서 농축된다. 잔류물이 물로 희석되고, 디클로로메탄으로 추출된다. 수성 층이 진한 염산으로 산성화되고, EtOAc로 추출된다. 유기 층이 건조되고, 감압하에 농축되어 상기 생성물을 제공한다.
m.pt.: 123℃
1H NMR(CDCl3): δ-값: 7.69-7.37(m,5Ar-H), 3.29-3.20(m,1H), 2.39-1.68(m,6H).
단계 e: (1α,5α,6α)-6-아미노메틸-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 제조
상기 화합물은 EP 0413455A2의 방법에 같이 합성된다.
단계 f: (2R)-(1α,5α,6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-[(1R 또는 1S)-3,3-디플루오로시클로펜틸]-2-히드록시-2-페닐아세트아미드의 제조
실시예 1의 단계 a의 방법에 따라서 2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트산 대신에 단계 d에서 합성된 산을 사용하여 제조된다.
단계 g: (2R)-(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-2-페닐 아세트아미드의 합성
실시예 1의 단계 b에 따라서 (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드 대신에 (2R)-(1α,5α,6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-2-페닐 아세트아미드를 사용하여 제조한다. 광학적 순도는 87.27%(HPLC)이다.
1H NMR(CDCl3) 스펙트럼 데이터는 하기와 같다: δ7.59-7.55(2H,m), 7.35-7.31(3H,m), 7.03(1H,m), 3.18-3.11(7H,m), 1.87-1.62(9H,m).
실시예 12: (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-(3-플루오로시클로펜틸)-2-페닐 아세트아미드의 제조(화합물 12)
단계 a: (2R,2S)-2-tert-부틸-5-[(1R 또는 1S, 3R 또는 3S)-3-히드록시 시클로펜틸]-5-페닐-1,3-디옥살란-4-온의 제조
0℃로 냉각시킨 메탄올(10ml) 중의 (2R,2S,5R)-2-tert-부틸-5-[1R 또는 1S]-3-옥소시클로펜틸]-5-페닐-1,3-디옥살란-4-온(1mmol)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(2mmol)를 교반하면서 작은 부분에 첨가한다. 상기 RM이 0 ℃에서 1시간동안 교반된다. 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 건조시키고, 용매를 제거한 후에 수득된 잔류물이 컬럼 크로마토그래피에 의해 20%의 EtOAc-헥산 혼합물로 상기 화합물을 용출시킴으로써 정제한다.
1H NMR(CDCl3); δ값: 7.68-7.29(m,5H,ArH), 5.45(d,1H), 4.30(m,1H), 3.25(m,1H), 2.65-2.63(m,1H), 1.80-1.63(m,6H), 0.92(s,9H)
IR(DCM):1789cm-1, 3386cm-1
단계 b: (2R,2S)-2-tert-부틸-5-[(1R 또는 1S, 3R 또는 3S)-3-플루오로시클로펜틸]-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-온의 제조
클로로포름(10ml) 중의 단계 a의 화합물(1mmol)의 용액이 0 ℃로 냉각되고, 디에틸아미노 황 트리플루오라이드(DAST)(1.5mmol)이 질소 분위기하에 적상으로 첨가된다. RM은 30분동안 0℃에서 교반되고, 그리고 실온에서 3일동안 교반된다. 상기 RM은 냉각되고, 조심스럽게 암모늄 클로라이드 수용액으로 퀸칭한다. 유기 층이 분리되고, 수층이 EtOAc로 추출된다. 배합된 유기 층이 건조되고, 상기 용매를 제거한 후에 수득된 잔류물이 컬럼 크로마토그래피(100~200 메쉬, 실리카 겔)에 의해 5%의 EtOAc-헥산 혼합물로 상기 화합물을 용출시킴으로써 정제된다.
1HNMR(CDCl3): δ값:7.68-7.28(m,5H,Ar-H), 5.46(d,1H), 5.39(m,1H), 2.90(m,1H), 1.98-1.25(m,6H), 0.93(s,9H)
단계 c: (2R,2S)-[(1R 또는 1S, 3R 또는 3S)-3-플루오로시클로펜틸]-2-히드록시-2-페닐아세트산의 제조
상기 화합물이 실시예 11의 단계 d의 방법에 따라서 (2R,5R)-2-tert-부틸-5-[(1R 또는 1S)-3,3-디플루오로시클로펜틸]-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-온 대신에 (2R,2S,5R)-2-tert-부틸-5-[(1R 또는 1S, 3R 또는 3S)-3-플루오로시클로펜틸]-5-페닐-1,3-디옥솔란-4-온을 사용하여 합성된다.
1HNMR(CDCl3): δ값:7.66-7.27(m,5Ar-H), 5.30-5.00(m,H), 3.32-3.16(m,1H), 2.05-1.26(m,6H).
IR(DCM):1710cm-1
단계 d: (2R,2S)-(1α,5α,6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-[1R 또는 1S, 3R 또는 3S]-3-플루오로시클로펜틸]-2-히드록시-2-페닐아세트아미드의 제조
상기 화합물은 실시예 1의 단계 a에 따라서 2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트산 대신에 상기 단계 c에서 합성된 산을 사용하여 합성된다.
단계 e: (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-(3-플로오로시클로펜틸)-2-페닐 아세트아미드의 제조
본 화합물은 실시예 1의 단계 b에 따라서 (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드 대신에 (2R,2S)-(1α,5α,6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-[1R 또는 1S, 3R 또는 3S)-3-플루오로시클로펜틸]-2-히드록시-2-페닐아세트아미드를 사용하여 합성된다. 광학적 순도는 87.27%(HPLC)이다.
1H NMR(CDCl3) 스펙트럼 데이터는 하기와 같다: δ7.56(2H,m), 7.35(3H,m), 6.08(1H,m), 5.30-5.03(1H,m), 3.27(1H,m), 3.11(2H,m), 2.91(4H,m), 2.04-1.48(9H,m), 0.71(1H,m).
실시예 13: (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-(3,3-디플루오로 시클로펜틸)-2-페닐 아세트아미드의 제조(화합물 13)
본 화합물은 실시예 11의 방법에 따라서 실시예 11의 단계 g에서 (2R)[(1α,5α,6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-2-페닐 아세트아미드 대신에 (2R,2S)[(1α,5α,6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-2-페닐 아세트아미드]를 사용하여 제조된다. 광학적 순도는 83.77%(HPLC)이다.
1H NMR 스펙트럼 데이터(CDCl3) δ: 7.57-7.30(5H,m), 6.49-6.44(1H,m), 3.33(1H,m), 3.10(2H,m), 6.49-6.44(1H,m), 3.33(1H,m), 3.10(2H,m), 2.87(3H,m), 2.23-1.80(8H,m), 1.79-1.20(2H,m).
IR(KBr):3410,1654cm-1
실시예 14: (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-2-페닐 아세트아미드 타르타르산 염의 제조(화합물 14)
에탄올 중의 화합물 13의 용액에 타르타르산을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후 상기 반응 혼합물이 감압하에 농축되고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 유기 층이 제거되어 목적하는 화합물로서 밝은 갈색 고형물을 수득한다. 광학적 순도는 98.14%(HPLC)이다.
1H NMR 스펙트럼 데이터(CD3OD) δ: 7.50(2H,m), 7.20(3,m), 4.40(2H, s), 3.60-3.00(6H,m), 2.10-1.60(8H,m), 1.19(1H,m), 0.90(1H,m)
IR(KBr):3407, 1653 cm-1
실시예 15: (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(메틸)-일]-2-히드록시-2,2-디페닐 아세테이트의 제조(화합물 15)
단계 a: (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(메틸)-일]-2-히드록시-2,2-디페닐 아세테이트의 합성
단계(i): (1α,5α,6α)-3-벤질-6-히드록시메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 제조
EP 0 413 455 A2에 보고된 방법으로 합성된다.
단계(ii): (1α,5α,6α)-3-벤질-6-(메탄설포닐옥시)메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 제조:
에틸 아세테이트(25ml) 중의 트리에틸 아민(0.21gms, 2mmol) 및 단계(i)(0.203g; 1mmol)의 제조의 표제 화합물의 용액을 -10 ℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.17gms, 1.5mmol)로 처리한다. -10℃에서 1시간동안 교반한 후에, 상기 반응을 포화된 중탄산나트륨 수용액에 붓는다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과 및 진공하에 용매의 제거로 표제의 화합물을 노란색 오일로서 제공하며, 추가의 정제가 필요없이 사용될 수 있다.
1H NMR (CDCl3): δ값: 7.45(m,5H,arom.), 4.29(s,2H), 3.81(m,2H), 3.13(m,4H), 2.84(s,3H), 1.38(m,3H)
단계(iii): (1α,5α,6α)-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(메틸)-일]-2-히드록시-2,2-디페닐 아세테이트의 제조
크실렌 중의 2-히드록시-2,2-디페닐 아세트산(Vogel's textbook of "Practical Organic Chemistry," page 1046(5th Ed); J.Am.Chem.Soc., 1953; 75:2654 및 EP 613232)(1mmol, 0.228gms)의 용액에 (1α,5α,6α)-3-벤질-6-(메탄살포닐옥시)메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산(0.28gms, 1mmol)을 첨가하고, DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데-7-센(2mmol, 0.305gms)을 첨가하여 상기 반응 혼합물을 6시간동안 환류시킨다. 그 후 RM은 물 및 브라인으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매가 증발되고, 이와 같이 수득된 예비 화합물이 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100~200 메쉬)에 의해서 20-80의 에틸아세테이트 헥산으로 상기 화합물을 용출시킴으로써 정제된다.
1H NMR (CDCl3): δ값: 7.46-7.22(m,15H,arom), 4.24(s,1H), 4.11-4.09(d,2H), 3.56(s,2H), 2.91-2.89(d,2H), 2.31-2.29(d,2H), 1.67-1.62(m,1H), 1.3(s,2H)
IR (DCM):1724cm-1
단계 b:(2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(메틸)-일]-2-히드록시-2,2-디페닐 아세테이트의 합성
실시예 1의 단계 b의 방법에 따라서 탈벤젠화하여(debenzylation) 수득율 60%의 표제의 화합물을 제공한다.
IR(KBr): 1731.6cm-1
1H NMR (CDCl3) 스펙트럼 데이타는 δ7.33-7.47(m,10H), 4.17(d,2H,J=6Hz), 2.72-2.92(m,4H), 0.94-0.99(m,2H), 0.88(t,1H)
질량 스펙트럼은 324(M+1)의 m/e에서 피크를 나타낸다.
실시예 16: (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2,2-디페닐 아세트아미드의 제조(화합물 16)
단계 a: (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2,2-디페닐 아세트아미드의 제조
실시예 1의 단계 a에 따라서 2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트산 대신에 2-히드록시-2,2-디페닐 아세트산(Vogel's textbook of "Practical Organic Chemistry," page 1046(5th Ed), J.Am.Chem. Soc., 1953; 75:2654 및 EP 613232)을 사용하여 제조된다.
단계 b: (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-2페닐 아세트아미드
상기 화합물은 실시예 1의 단계 b에 따라서 (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드 대신에 (1α,5α,6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2,2-디페닐아세트아미드를 사용하여 제조되어 수득율 70%로 표제의 화합물을 제공한다.
IR(KBr): 1658.0cm-1
1H NMR (CDCl3) 스펙트럼 데이타는 δ7.34-7.44(m,10H), 6.53(S, 1H), 3.17-3.26(m,2H), 2.87-3.01(m,4H), 1.38(s,2H), 0.88(t,1H)
질량 스펙트럼은 323(M+1), 305(M-OH)의 m/e에서 피크를 나타낸다.
실시예 17: (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로헥실-2-페닐 아세트아미드의 제조(화합물 17)
단계 a: (1α,5α,6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로헥실-2-페닐 아세트아미드의 합성
실시예 1의 단계 a의 방법에 따라서 2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트산 대신에 2-히드록시-2-시클로헥실-2-페닐 아세트산(J.Amer. Chem.Soc., 1953; 75:2564)을 사용하여 제조된다.
단계 b: (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-시클로헥실-2-페닐 아세트아미드의 제조
본 화합물은 (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드 대신에 (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로헥실-2-페닐 아세트아미드를 제조하여 수득율 80%의 표제의 화합물을 제공한다.
IR(KBr): 1654.7cm-1
1H NMR (CDCl3) 스펙트럼 데이타는 δ7.59-7.62(m,2H), 7.29-7.37(m,3H), 6.71(s, 1H), 3.03-3.14(m,2H), 2.80-2.92(m,4H), 2.42(m,1H), 1.13-1.35(m,12H), 0.88(m,1H)
질량 스펙트럼은 329(M+1), 311(M-OH)의 m/e에서 피크를 나타낸다.
실시예 18: (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일 메틸)-2-시클로펜틸-2-히드록시-N-메틸-2-페닐 아세트아미드의 제조(화합물 18)
단계 a: (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-tert-부틸옥시카르보닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-일 메틸]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드의 제조
0 ℃에서 (1α,5α,6α)-3N-벤질-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산(Braish T.F.등의 Synlett, 1996; 1100)(2.5g, 7.96mole)의 용액(50.0mmol)에 트리에틸아민(3.9ml, 28mmol) 및 Boc-무수물(5.2g, 23.9mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고, 실온에서 12시간동안 교반한다. 디클로로메탄(50ml)로 희석시키고, 물 및 브라인 용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해서 헥산 중의 25%의 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 수득율 86%(2.85g, 6.9mmol)의 표제 화합물을 고형물로서 제공한다. 상기 화합물의 용융점은 179.5~182.9 ℃이다.
단계 b: (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-tert-부틸옥시카르보닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-일 메틸)-2-(3-실일트리메틸옥시)-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드의 제조
디메틸포름아미드(10.0ml) 중의 Boc-유도체(2.0g, 4.8mmol)의 용액에 이미다졸(1.2g,16.9mmol) 및 트리메틸실일 클로라이드(1.54ml,12.0mmol)가 첨가되고, 상기 반응 혼합물이 실온에서 12시간 동안 교반된다. 물(50.0ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층이 물 및 브라인 용액으로 세척된다. 건조 및 농축시킨다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중의 15%의 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 수득율 85%의 표제의 화합물을 제공한다(2.0g, 4.1mmol).
단계 c: (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-tert-부틸옥시카르보닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일 메틸)-2-시클로펜틸-2-히드록시-N-메틸-2-페닐 아세트아미드의 제조
0℃에서 건조 테트라히드로푸란(THF)(20.9ml) 중의 트리메틸실일 유도체(2.0g,4.1mmol) 및 n-테트라부틸 암모늄 아이오다이드(0.11gm, 0.3mmol)의 용액에 수소화나트륨(0.6g,12.3mmol)이 일부에 첨가되고, 생성된 용액을 0℃에서 15분동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 실온에서 1시간동안 교반한다. 다시 0℃로 냉각하고, 건조 THF(2.0ml) 중의 메틸 아이오다이드(2.3ml,36.8mmol)가 적상으로 첨가된다. 실온에서 12시간 동안 교반한다. 포화 NaHCO3 수용액(10.0ml)이 첨가되고, 유기 층이 분리되어 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 농축시키고, 잔류물은 헥산 중의 15%의 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제되어 수득율 61%(1.25g, 2.49mmol)의 표제의 화합물이 반고형으로 제공된다.
단계 d: (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일메틸)-2-시클로펜틸-2-히드록실-N-메틸-2-페닐 아세트아미드의 제조
에탄올(5.0ml) 중의 상기 단계로부터의 화합물(0.2g, 0.4mmol)의 용액에 진한 HCl을 반응 혼합물의 pH가 2에 이를때까지 적상으로 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 실온에서 24시간동안 교반된다. 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨다. 진공하에 농축하고, 잔류물이 디클로로메탄(10.0ml)중에서 채취하고, 물 및 브라인 용액으로 세척한다. 유기 층이 무수 황산나트륨 상에서 건조되고, 농축되어 수득율 54%(0.07g,0.21mmol)의 표제의 화합물이 고형으로 제공된다.
용융점: 91.5℃
1H NMR (CDCl3) 스펙트럼 데이타는 δ7.29-7.42(m,5H), 5.39(m,1H), 2.81-3.52(m,10H), 1.11-1.82(m,12H)
IR(DCM): 1621.9cm-1
질량 스펙트럼은 329(MH+)에서 피크를 나타낸다.
생물학적 활성
방사리간드 결합 분석: M2 및 M3 무스카린 수용체 서브타입에 대한 시험 화합물들의 친화도는 Moriya 외 다수의 (Life Sci, 1999, 64(25):2351-2358)에 기술된 바와 같이 약간의 변형으로 쥐 심장 및 악하선을 각각 사용하여 [3H]-N-메틸스코폴아민 결합 연구에 의해 측정하였다. 막제 중 하기의 변형된 방법으로 실시된다: 4℃에서 10분동안 500g의 저스핀 단계가 사용되고; 완충액은 20mM의 HEPES, 10mM의 EDTA이고, pH 7.4이며; 고속 스핀을 40,000g에서 실시하고, 호모지네이트(homogenate)가 스피닝하기 전에 필터 게이지를 통과시킨다. 분석 조건은 하기와 같이 변형된다: 분석 체적은 250㎕이고; 인큐베이션 시간은 3시간이며; PE 농도는 0.1%이고; 사용된 필터메트(filtermat)는 GF/B(Wallac제)이며; 사용된 신틸런트(scintillant)는 Supermix(Wallac제)이며; 신틸런트의 양은 500㎕/웰이며; 사용된 카운터(counter)는 1450 microbeta PLUS(Wallac제)이다.
막 제조: 희생시킨 직후 악하선과 심장을 분리하여 희생빙냉 균질화 완충액(HEPES 20 mM, 10 mM EDTA, pH 7.4)에 넣었다. 균질화 완충액 10 체적에서 상기 조직들을 균질화시키고, 2개의 습식 게이지(wet gauze) 층을 통해 호모지네이트(homogenate)를 여과하고, 그 여과물을 500 g에서 10 분간 원심분리하였다. 상청액을 40,000 g에서 20 분간 원심분리하였다. 그후 수득된 펠릿을 동일한 체적의 분석 완충액(HEPES 20 mM, EDTA 5 mM, pH 7.4) 중에 현탁시키고, 분석 시간까지 - 70 ℃에서 저장하였다.
리간드 결합 분석: 화합물들을 DMSO에 용해 및 희석시켰다. 막 호모지네이트(150 ㎍ ~ 250 ㎍ 단백질)를 24 ℃ ~ 25 ℃에서 3시간동안 분석 완충액(HEPES 20 mM, pH 7.4) 250 ㎕에서 배양하였다. 1 μM 아트로핀의 존재하에 비-특이적 결합을 측정하였다. GF/B 섬유 필터(Wallac) 상에서 진공 여과함으로써 배양을 종결시켰다. 그후, 필터를 빙냉 50 mM 트리스 HCl 완충액(pH 7.4)에 의해 세척하였다. 필터 매트(mat)를 건조시키고, 필터 상에 남은 결합된 방사능을 계수하였다. IC50 및 Kd는 G 패드 프리즘(Pad Prism) 소프트웨어를 사용한 비-선형 곡선 핏팅 프로그램(non-linear curve fitting program)을 사용하여 측정하였다. 억제율 상수 값(Ki)은 Cheng & Prusoff 식(Biochem Pharmacol, 1973, 22:3099-3108), Ki=IC50/(1+L/Kd)[여기에서, L은 특정 실험에 사용된 [3H]NMS의 농도임]을 사용하여 경쟁적 결합 연구로부터 계산하였다.
적출된 쥐 방광을 사용한 기능 실험:
방법: 우레탄을 과잉투여하여 동물들을 안락사시키고, 전체 방광을 적출하고, 신속하게 제거하여, 하기의 조성(mMol/L)을 갖는 빙냉 티로드(Tyrode) 완충액에 넣고; 95 % O2 및 5 % CO2로 연속해서 가스공급했다: NaCl 137; KCl 2.7; CaCl2 1.8; MgCl2 0.1; NaHCO3 11.9; NaH2PO4 0.4; 글루코스 5.55.
방광을 세로방향 스트립(3 ㎜ 폭 및 5 ㎜ ~ 6 ㎜ 길이)으로 절단하고, 30 ℃에서 10 ㎖ 장기 배쓰(organ bath)에 넣고, 한쪽 끝은 조직 홀더의 기부에 연결시키고, 다른 한쪽 끝은 강제 변위 변환계(force displacement transducer)를 통해 복사기에 연결하였다. 각 조직을 2 g의 일정한 기부 장력에서 유지하고, PSS가 매 15분마다 변하는 동안 1 시간동안 평형(equilibrate)시켰다. 평형화 종반에, 조직 수축 반응의 안정화는 2 분 ~ 3 분동안 연속적으로 카르바콜(Carbachol) 1 μmol/L 로 평가하였다. 그후, 카르바콜(10-9 몰/L ~ 3 ×10-5 몰/L)에 대한 누적 농축 반응 곡선을 수득하였다. 수회 세척한 후, 일단 기준선이 수득되면, 누적 농축 반응 곡선이 NCE(제2 CRC 이전에 NCE를 20분 첨가함)의 존재하에서 수득되었다.
수축 결과들은 대조군 E 최대의 %로 표시하였다. ED50 값은 비-선형 회귀 곡선(그래프 패드 프리즘)을 핏팅하여 계산하였다. pKB 값들은 식 pKB = -log[(길항제의 몰 농도/(투여 속도-1))](여기에서, 투여 속도 = 길항제의 존재하의 ED50/길항제의 부재하의 ED50임)에 의해 계산하였다.
마취된 토끼를 사용한 생체내 실험: 방광 압력, 심박동수 및 타액 분비의 변화를 발생시키는 카르바콜에 있어서 시험 물질의 영향을 연구하였다. 1.2~3 kg의 수컷 토끼를 귀 가장자리의 혈관을 통해 우레탄 1.5 g/㎏을 정맥내로 마취시켰다. 기관을 삽관(cannulated)시켜서 기도 개방을 유지시켰다. 혈압이 Grass model 7D Polygraph에 연결된 Statham P10 EZ에 의해서 대퇴골 동맥에서 기록된다. 심박동수는 혈압의 맥동에 의해서 야기되는 기록회전계(tachograph)에 의해 모니터된다. 다른 대퇴골 동맥은 카르바콜의 투여를 위해 삽관시켰다. 시험 화합물 및 식염수가 대퇴골 동맥을 통해 투여된다.
방광은 중간선 개복술(midline laparotomy)을 통해 노출시켜서 요관들을 확인하고, 조심스럽게 분리하여 결찰시켰다. 요관의 기부를 절단하여 신장으로부터 들어오는 소변을 배출시켰다. 방광이 조심스럽게 유지하고, 요도를 찾아서, 인접 조직으로부터 분리시켰다. PE 카눌라(canula)가 방광으로 도입되고, 결합시켰다. 방광을 꺼내서, 15ml의 따뜻한(37℃)의 식염수로 채웠다. 방광내 카테터의 다른 단부가 Statham P10 EZ를 통한 Grass model 7D Polygraph에 연결되어 방광 압력을 모니터한다. 노출된 부위는 습윤 및 따뜻함을 유지시킨다. 외과적 과정으로부터 변수들을 안정화시키기 위해, 30-60 안정화시켰다. 타액 분비 반응은 카르바콜 투여후 구강내에서 미리 중량을 잰 면 게이지(cotton gauze)를 2분간 유지시킨 후 중량을 측정하여 평가하였다.
혈압, 심박동수 및 방광 압력에 있어서 변화를 유도하는 카르바콜(1.5 ㎍/㎏ 동맥내)에 대한 상기 화합물의 효과가 관찰된다. 2개 이상의 안정한 반응이 수득되었다. 상기 반응은 100%로 간주되었다. 그후 시험 화합물 또는 부형제(즉, 카르바콜 시도하기 12분 내지 15분전)의 투여를 증가시키는 것의 효과를 시험하였다.
서맥(bradycardia)을 유도하는 작용제, 방광 압력 및 타액 분비의 변화는 전처리 대조군 평균들로부터 변화율(%)로 표현하였다. ID50값(50%의 반응을 억제하는데 요구되는 투여량)이 그래프 패드 프리즘(Pad Prism) 소프트웨어를 사용한 비-선형 곡선 핏팅 프로그램(non-linear curve fitting program)을 사용하여 계산되었고, 그 값은 ㎍/kg으로 표시된다. 시험관내 및 생체내 시험 결과가 표 Ⅱ 및 표 Ⅲ에 개시되었다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 약학적 허용 용매화물, 에스테르, 에난티오머(enantiomer), 다이아스테레오머(diastereomer), N-산화물, 다형(polymorph) 또는 대사산물(metabolite):
    (화학식 1)
    (상기 화학식 1에서,
    Ar은 아릴 고리, 또는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴 고리(아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리는 저급(C1-C4) 알킬, 저급(C1-C4 ) 퍼할로 알킬, 시아노, 히드록시, 니트로, 저급(C1-C4) 알콕시, 저급(C1-C4) 퍼할로 알콕시, 비치환 아미노, N-저급(C1-C4) 알킬 아미노, N-저급(C1-C4) 아릴 아미노, 아미노 카르보닐, N-저급(C1-C4) 알킬 아미노 카르보닐 및 N-저급(C1-C4) 아릴 아미노 카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있음)이고;
    R1은 수소, 히드록시, 히드록시 메틸, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노, 알콕시, 카르바모일 또는 할로겐이며;
    R2는 알킬, C3-C7 시클로알킬 고리, C3-C7 시클로 알케닐 고리, 아릴 고리, 헤테로시클로 고리, 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴 고리[아릴 고리, 헤테로아릴 고리, 헤테로시클로 고리 또는 시클로알킬 고리는 저급(C1-C4) 알킬, 저급(C1-C4) 퍼할로 알킬, 시아노, 히드록시, 니트로, 저급 알콕시카르보닐, 할로겐, 저급(C1-C4) 알콕시, 저급(C1-C4) 퍼할로 알콕시, 비치환 아미노, N-저급(C1-C4) 알킬 아미노, N-저급(C1-C4) 아릴 아미노, 아미노 카르보닐, N-저급(C1-C4 ) 알킬 아미노 카르보닐, N-저급(C1-C4) 아릴 아미노 카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있음]이고;
    W는 (CH2)p(p는 0 내지 1임)이며;
    X는 산소, 황, -NR[R은 수소 또는 (C1-C6) 알킬임] 또는 아무 원자도 아니고;
    Y는 CHR5CO(R5는 수소 또는 메틸임) 또는 (CH2)q(q는 0 내지 4임)이며;
    Z는 산소, 황 또는 NR10(R10은 수소 또는 C1-C6 알킬임)이고;
    Q는 -(CH2)n-(n은 0 내지 4임) 또는 CHR8(R8은 H, OH, C1 -C6 알킬, C1-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕시임)이며, Q는 CH2CHR9[R9는 H, OH, 저급(C1-C4) 알킬 또는 저급(C1-C4) 알콕시임]이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, CH3, COOH, CONH2, NH2 및 CH2NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 약학적 허용 용매화물, 에스테르, 에난티오머, 다이아스테레오머, N-산화물, 다형 또는 대사산물.
    (화학식 2)
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 약학적 허용 용매화물, 에스테르, 에난티오머, 다이아스테레오머, N-산화물, 다형 또는 대사산물.
    (화학식 3)
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 약학적 허용 용매화물, 에스테르, 에난티오머, 다이아스테레오머, N-산화물, 다형 또는 대사산물:
    (화학식 4)
    (상기 화학식 4에서,
    r은 1 내지 4이다.)
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 5의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르, 에난티오머, N-산화물 또는 대사산물:
    (화학식 5)
    (상기 화학식 5에서,
    s는 1 내지 2이다.)
  6. 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드(화합물 1);
    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드 히드로클로라이드 염(화합물 2);
    (2R)-(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드(화합물 3);
    (2R)-(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드 히드로클로라이드 염(화합물 4);
    (2S)-(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드(화합물 5);
    (2S)-(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드 히드로클로라이드 염(화합물 6);
    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-메톡시-2-시클로펜틸-2-페닐 아세트아미드(화합물 7);
    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로헵틸-2-페닐 아세트아미드(화합물 8);
    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로부틸-2-페닐 아세트아미드(화합물 9);
    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로부틸-2-페닐 아세트아미드 타르타레이트 염(화합물 10);
    (2R)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-2-페닐 아세트아미드(화합물 11);
    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-(3-플루오로시클로펜틸)-2-페닐 아세트아미드(화합물 12);
    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-2-페닐 아세트아미드(화합물 13);
    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-2-페닐 아세트아미드 타르타레이트 염(화합물 14);
    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2,2-디페닐 아세테이트(화합물 15);
    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2,2-디페닐 아세트아미드(화합물 16);
    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥실-6-(아미노메틸)-일]-2-히드록시-2-시클로헥실-2-페닐 아세트아미드(화합물 17); 및
    (2R,2S)(1α,5α,6α)-N-[3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일 메틸)-2-시클로펜틸-2-히드록시-N-메틸-2-페닐 아세트아미드(화합물 18).
  7. 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 및 또는 이의 약학적 허용 염, 약학적 허용 용매화물, 에스테르, 에난티오머(enantiomer), 다이아스테레오머(diastereomer), N-산화물, 다형(polymorph) 또는 대사산물(metabolite); 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  8. 동물 또는 인간의 무스카린 수용체를 통해 매개되는 호흡계, 비뇨기계 또는 위장관계의 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법으로서,
    치료 유효량의 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 약학적 허용 용매화물, 에스테르, 에난티오머, 다이아스테레오머, N-산화물, 다형 또는 대사산물을 동물 또는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (화학식 1)
    (상기 화학식 1에서,
    Ar은 아릴 고리, 또는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴 고리[아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리는 저급(C1-C4) 알킬, 저급(C1-C4 ) 퍼할로 알킬, 시아노, 히드록시, 니트로, 저급(C1-C4) 알콕시, 저급(C1-C4) 퍼할로 알콕시, 비치환 아미노, N-저급(C1-C4) 알킬 아미노, N-저급(C1-C4) 아릴 아미노, 아미노 카르보닐, N-저급(C1-C4) 알킬아미노 카르보닐 및 N-저급(C1-C4) 아릴 아미노 카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있음]이고;
    R1은 수소, 히드록시, 히드록시 메틸, 아미노, 알콕시, 카르바모일 또는 할로겐이며;
    R2는 알킬, C3-C7 시클로알킬 고리, C3-C7 시클로알케닐 고리, 아릴 고리, 헤테로시클로 고리, 또는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴 고리[아릴 고리, 헤테로아릴 고리, 헤테로시클로 고리 또는 시클로알킬 고리는 저급(C1-C4) 알킬, 저급(C1-C4) 퍼할로 알킬, 시아노, 히드록시, 니트로, 저급 알콕시카르보닐, 할로겐, 저급(C1-C4) 알콕시, 저급(C1-C4) 퍼할로 알콕시, 비치환 아미노, N-저급(C1-C4) 알킬 아미노, N-저급(C1-C4) 아릴 아미노, 아미노 카르보닐, N-저급(C 1-C4) 알킬아미노 카르보닐, 및 N-저급(C1-C4) 아릴아미노 카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있음]이고;
    W는 (CH2)p(p는 0 내지 1임)이며;
    X는 산소, 황, -NR[R은 수소 또는 (C1-C6) 알킬임], 또는 아무 원자도 아니고;
    Y는 CHR5CO(R5는 수소 또는 메틸임) 또는 (CH2)q(q는 0 내지 4임)이며;
    Z는 산소, 황 또는 NR10(R10은 수소 또는 C1-C6 알킬임)이고;
    Q는 -(CH2)n-(n은 0 내지 4임) 또는 CHR8(R8은 H, OH, C1 -C6 알킬, C1-C6 알케닐 또는 C1-C6 알콕시임)이며, Q는 CH2CHR9[R9는 H, OH, 저급(C1-C4) 알킬 또는 저급(C1-C4) 알콕시임]이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, CH3, COOH, CONH2, NH2 및 CH2NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.)
  9. 제 8 항에 있어서,
    치료 유효량의 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 약학적 허용 용매화물, 에스테르, 에난티오머, 다이아스테레오머, N-산화물, 다형 또는 대사산물을 동물 또는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (화학식 2)
  10. 제 8 항에 있어서,
    치료 유효량의 하기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 약학적 허용 용매화물, 에스테르, 에난티오머, 다이아스테레오머, N-산화물, 다형 또는 대사산물을 동물 또는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (화학식 3)
  11. 제 8 항에 있어서,
    치료 유효량의 하기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 약학적 허용 용매화물, 에스테르, 에난티오머, 다이아스테레오머, N-산화물, 다형, 프로드러그 또는 대사산물을 동물 또는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (화학식 4)
    (상기 화학식 4에서,
    r은 1 내지 4이다.)
  12. 제 8 항에 있어서,
    치료 유효량의 하기 화학식 5의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 약학적 허용 용매화물, 에스테르, 에난티오머, 다이아스테레오머, N-산화물, 다형 또는 대사산물을 동물 또는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (화학식 5)
    (상기 화학식 5에서,
    s는 1 내지 2이다.)
  13. 제 8 항에 있어서,
    상기 질병 또는 질환은 요실금, 하부 요로 증상(LUTS), 기관지 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 폐 섬유증, 과민성 대장 증후군, 비만, 당뇨병 또는 위장관 운동항진증인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 9 항에 있어서,
    상기 질병 또는 질환은 요실금, 하부 요로 증상(LUTS), 기관지 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 폐 섬유증, 과민성 대장 증후군, 비만, 당뇨병 또는 위장관 운동항진증인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 10 항에 있어서,
    상기 질병 또는 질환은 요실금, 하부 요로 증상(LUTS), 기관지 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 폐 섬유증, 과민성 대장 증후군, 비만, 당뇨병 또는 위장관 운동항진증인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 11 항에 있어서,
    상기 질병 또는 질환은 요실금, 하부 요로 증상(LUTS), 기관지 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 폐 섬유증, 과민성 대장 증후군, 비만, 당뇨병 또는 위장관 운동항진증인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 12 항에 있어서,
    상기 질병 또는 질환은 요실금, 하부 요로 증상(LUTS), 기관지 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 폐 섬유증, 과민성 대장 증후군, 비만, 당뇨병 또는 위장관 운동항진증인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 동물 또는 인간의 무스카린 수용체를 통해 매개되는 호흡계, 비뇨기계 또는 위장관계의 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법으로서,
    치료 유효량의 제 7 항에 따른 약학 조성물을 동물 또는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 질병 또는 질환은 요실금, 하부 요로 증상(LUTS), 기관지 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 폐 섬유증, 과민성 대장 증후군, 비만, 당뇨병 또는 위장관 운동항진증인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 약학적 허용 용매화물, 에스테르, 에난티오머, 다이아스테레오머, N-산화물, 다형 또는 대사산물의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 6의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 8의 보호된 화합물을 생성시키는 단계;
    (b) 탈보호제(deprotecting agent)의 존재하에서 하기 화학식 8의 화합물을 탈보호하여, 하기 화학식 1의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (화학식 1)
    화학식 1에서,
    Ar은 아릴 고리, 또는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴 고리[아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리는 저급(C1-C4) 알킬, 저급(C1-C4 ) 퍼할로 알킬, 시아노, 히드록시, 니트로, 저급(C1-C4) 알콕시, 저급(C1-C4) 퍼할로 알콕시, 비치환 아미노, N-저급(C1-C4) 알킬 아미노, N-저급(C1-C4) 아릴 아미노, 아미노 카르보닐, N-저급(C1-C4) 알킬 아미노 카르보닐, 및 N-저급(C1-C4) 아릴 아미노 카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있음]이고;
    R1은 수소, 히드록시, 히드록시 메틸, 아미노, 알콕시, 카르바모일 또는 할로겐이며;
    R2는 알킬, C3-C7 시클로알킬 고리, C3-C7 시클로알케닐 고리, 아릴 고리, 헤테로시클로 고리, 또는 산소, 황 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴 고리[아릴 고리, 헤테로아릴 고리, 헤테로시클로 고리 또는 시클로알킬 고리는 저급(C1-C4) 알킬, 저급(C1-C 4) 퍼할로 알킬, 시아노, 히드록시, 니트로, 저급 알콕시카르보닐, 할로겐, 저급(C1-C4) 알콕시, 저급(C1-C4) 퍼할로 알콕시, 비치환 아미노, N-저급(C1-C4) 알킬 아미노, N-저급(C1-C4) 아릴 아미노, 아미노 카르보닐, N-저급(C1-C4) 알킬 아미노 카르보닐, 및 N-저급(C1-C4) 아릴 아미노 카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있음]이고;
    W는 (CH2)p(p는 0 내지 1임)이며;
    X는 산소, 황, -NR[R은 수소 또는 (C1-C6) 알킬임], 또는 아무 원자도 아니고;
    Y는 CHR5CO(R5는 수소 또는 메틸임) 또는 (CH2)q(q는 0 내지 4임)이며;
    Z는 산소, 황 또는 NR10(R10은 수소 또는 C1-C6 알킬임)이고;
    Q는 (CH2)n(n은 0 내지 4임), CHR8(R8은 H, OH, C1-C 6 알킬, C1-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕시임), 또는 CH2CHR9[R9는 H, OH, 저급(C1-C4) 알킬 또는 저급(C1-C4) 알콕시임]이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, CH3, COOH, CONH2, NH2 및 CH2NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.)
    (상기 화학식 6 및 화학식 7에서,
    Ar, R1, R2, W, X, Y, Z 및 Q는 화학식 1에 정의된 바와 같고,
    P는 아미노기를 위한 보호기이다.)
    (상기 화학식 8에서,
    Ar, R1, R2, W, X, Y, Z 및 Q는 화학식 1에 정의된 바와 같다.)
  21. 제 20 항에 있어서,
    P는 아미노기를 위한 보호기이고, 벤질기 및 t-부틸옥시 카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 20 항에 있어서,
    화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 생성시키는 단계는 1-(3-디메틸 아미노 프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염(EDC) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU)로 이루어진 군으로부터 선택되는 축합제(condensing agent)의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 20 항에 있어서,
    화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물의 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 톨루엔 및 크실렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적당한 극성 비양자성 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 20 항에 있어서,
    화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물의 반응은 0-140℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 20 항에 있어서,
    화학식 8의 화합물의 탈보호는 탄소상의 팔라디움, 트리플루오로아세트산(TFA) 및 염산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 탈보호제로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 20 항에 있어서,
    화학식 8의 화합물을 탈보호하여 화학식 1의 화합물을 생성시키는 단계는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 적당한 유기 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법
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