JP3996228B2 - ３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品の製造中間体として有用な化合物である３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の新規な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、３−ピペラジニルベンズイソチアゾール誘導体の製造には、主に２つの方法が知られている。そのうちの１つは、反応式（１）：
【０００３】
【化９】
【０００４】
に従って、３−ハロ−１,２−ベンズイソチアゾールとピペラジン化合物とを反応させる方法（特開昭６３−８３０６８７号；特開昭６３−８３０８５号；ＥＰ−Ａ １９６０９６；Ｊ.Ｃhem.Ｓoc., Ｐerkin.Ｔrans.,１（８）,２１４１,１９８８；Ｇer.Ｏffen.,３５３００８９；Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,２９（３）,３５９,１９８６）であり、もう１つは、反応式（２）：
【０００５】
【化１０】
（式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表し、ＲはＨ、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６の置換アルキレン基を表す）に従う、本出願人らが先に出願した特願平７−０９８３８７号に開示の方法である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の公知技術では大過剰のピペラジン量を必要とすること、非常に長い反応時間を必要とすること、また収率が低いという理由から、工業的に有利な方法とは言いがたい。
このように、公知のいずれの方法によっても、３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類を工業的に有利に製造することは困難であった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の状況に鑑み、容易かつ経済的に有利に３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類を製造する方法を提供すべく鋭意検討した。その結果、本発明者らは、３−ハロ−１,２−ベンズイソチアゾールまたは２−シアノベンゼンスルフェニルハライドとピペラジン化合物とを反応させて、３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類を製造する反応において、アルキレングリコール誘導体の存在下で該反応を行うと、ピペラジン使用量削減、収率向上、反応時間の短縮の効果を示すことを見い出した。
【０００８】
この原因については定かではないが、アルキレングリコール誘導体が相間移動触媒的な作用を示し、ピペラジン化合物の反応系内への溶解を促進する作用を有するためと思われる。
【０００９】
すなわち、本発明は、本発明者らのかかる新たな知見に基づいて完成されたもので、一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化１１】
【００１１】
（式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表す）
で示される３−ハロ−１,２−ベンズイソチアゾール、または、一般式（Ｖ）：
【００１２】
【化１２】
【００１３】
（式中、Ｘは前記定義に同じ）
で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドと、一般式（ＩＩ）：
【００１４】
【化１３】
【００１５】
（式中、Ｒ1は水素、または炭素数１〜６のアルキル基もしくは置換アルキレン基を表す）
で示されるピペラジン化合物とを、一般式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化１４】
【００１７】
（式中、Ｒ2およびＲ3は、各々、水素、または炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、ｎ＝２〜４である）
で示されるアルキレングリコール誘導体の存在下で反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）：
【００１８】
【化１５】
【００１９】
（式中、Ｒ1は前記定義に同じ）
で示される３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の経済的に有利な製造法を提供するものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明で用いる３−ハロ−１,２−ベンズイソチアゾールは、一般式（Ｉ）で示され、その具体例としては、３−クロロ−１,２−ベンズイソチアゾール、３−ブロモ−１,２−ベンズイソチアゾール等が挙げられる。
【００２１】
また、上記の３−ハロ−１,２−ベンズイソチアゾールに換えて本発明で用いることができる２−シアノベンゼンスルフェニルハライド化合物は、一般式（Ｖ）で示され、例えば、本出願人らによる特願平７−９８３８７号に記載の方法に従って、２−シアノフェニルチオ誘導体をハロゲン化することにより容易に得ることができ、その具体例としては、２−シアノベンゼンスルフェニルクロライド、２−シアノベンゼンスルフェニルブロマイド等が挙げられる。
【００２２】
本発明で用いるピペラジン化合物は、一般式（ＩＩ）で示され、例えば、ピペラジン、１−メチル−ピペラジン、１−エチル−ピペラジン、１−ｎ−ブチル−ピペラジン等の１−アルキル−ピペラジン類、１−イミドブチレン−ピペラジン、１−アミドブチレン−ピペラジン、１−（（５−インドール）エチレン）−ピペラジン等の１−置換アルキレン−ピペラジン類が挙げられ、特にピペラジンが好ましく用いられる。
【００２３】
ピペラジン化合物の使用量は、一般式（Ｉ）で示される３−ハロ−１,２-ベンズイソチアゾールまたは一般式（Ｖ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドに対し、通常、１〜１０倍モルの範囲、好ましくは２〜４倍モルの範囲である。
【００２４】
さらに、本発明で用いるアルキレングリコール誘導体は、一般式（ＩＩＩ）で示され、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル等が挙げられる。特にエチレングリコールが好ましく用いられる。
【００２５】
アルキレングリコール誘導体の使用量は、一般式（Ｉ）で示される３−ハロ−１,２−ベンズイソチアゾールまたは一般式（Ｖ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドに対して、通常、０.１〜１０倍重量の範囲、好ましくは０.５〜５倍重量の範囲である。
アルキレングリコール誘導体の使用量がこの範囲より少ない場合には、その効果が現れず、またこの範囲より多く用いても、もはやそれに見合う効果が得られず、却って反応操作上、不都合となる。
【００２６】
本発明の目的生成物である３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類は、一般式（ＩＶ）で示され、その具体例としては、３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール、３−（４−エチル−１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール、３−（４−ｎ−ブチル−１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール、３−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール等を挙げることができる。また、これらの化合物は塩酸、硫酸等の存在下、酸性条件で塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩として単離することもできる。
【００２７】
前記のごとき３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法における反応温度は、通常約７０℃〜約１５０℃、好ましくは約１００℃〜約１３０℃の範囲である。反応温度が７０℃よりも低い場合には反応速度が遅くなり、反対に１５０℃よりも高い場合には副反応が起こり、収率低下の原因となるので好ましくない。
【００２８】
反応に用いる溶媒は特に必要ではなく、無溶媒反応が好ましく用いられるが、該反応は溶媒中でも行うことができる。この場合に用いる溶媒としては、例えば、シクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等を挙げることができる。その使用量は、特に限定されるものではないが、通常、一般式（Ｉ）で示される３−ハロ−１,２−ベンズイソチアゾールまたは一般式（Ｖ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドに対して０.１〜１０倍重量である。
かくして得られる一般式（ＩＶ）で示される３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類は、反応混合物から常法に従い、晶析等により容易に単離精製することができる。
【００２９】
驚くべきことに、本発明の製造法を用いることにより、従来の方法に比して、約１／２〜１／１２の反応時間で、約１／２〜１／６のピペラジン化合物量で、しかも約２０％〜５０％上回る収率で、目的生成物である３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類を得ることができる。
【００３０】
【実施例】
つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
実施例１
撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた１０００ｍｌ四つ口フラスコに、ピペラジン２１５.４ｇ（２.５０モル）、クロロベンゼン５０.０ｇ、エチレングリコール１００.０ｇを仕込み、撹拌下、約１２０℃で３−クロロ−１,２−ベンズイソチアゾール１６９.５ｇ（１.００モル）を溶融状態で１時間かけて滴下し、その後２時間撹拌して反応を終了した。水で過剰のピペラジンを除去した後、塩酸酸性とした水層に抽出し、このものを水酸化ナトリウム水でアルカリ性にすることにより、３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾールの結晶２０２.４ｇ（融点８９〜９０℃）を得た。３−クロロ−１,２−ベンズイソチアゾールに対する収率は９２.４％であった。
【００３１】
実施例２
撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた１０００ｍｌ四つ口フラスコに、ピペラジン２１５.４ｇ（２.５０モル）、クロロベンゼン５０.０ｇ、エチレングリコール１００.０ｇを仕込み、撹拌下、約１２０℃で２−シアノベンゼンスルフェニルクロライド２１４.１ｇ（１.００モル）を溶融状態で１時間かけて滴下し、その後２時間撹拌して反応を終了した。水で過剰のピペラジンを除去した後、塩酸酸性とし水層に抽出し、このものを水酸化ナトリウム水でアルカリ性にすることにより、３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾールの結晶１９９.５ｇ（融点８９〜９０℃）を得た。２−シアノベンゼンスルフェニルクロライドに対する収率は９１.１％であった。
【００３２】
比較例１
撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた１０００ｍｌ四つ口フラスコに、ピペラジン３０４.２ｇ（３.５３モル）、クロロベンゼン７.５ｇ、３−クロロ−１,２−ベンズイソチアゾール３９.８ｇ（０.２３５モル）を仕込み、約１２０℃で２０時間加熱撹拌した。水で過剰のピペラジンを除去した後、塩酸酸性とし水層に抽出し、このものを水酸化ナトリウム水でアルカリ性にすることにより、３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾールの結晶２４.４ｇ（融点８９〜９０℃）を得た。３−クロロ−１,２−ベンズイソチアゾールに対する収率は４７.４％であった。
【００３３】
比較例２
撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた５００ｍｌ四つ口フラスコに、ピペラジン８６.２ｇ（１.００モル）、クロロベンゼン７.５ｇを仕込み、撹拌下、約１３０℃で２−シアノベンゼンスルフェニルクロライド５３.５ｇ（０.２５モル）を溶融状態で１時間かけて滴下し、その後、４時間撹拌して反応を終了した。水で過剰のピペラジンを除去した後、塩酸酸性とし水層に抽出し、このものを水酸化ナトリウム水でアルカリ性にすることにより、３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾールの結晶４０.９ｇ（融点８９〜９０℃）を得た。２−シアノベンゼンスルフェニルクロライドに対する収率は７４.７％であった。
【００３４】
【発明の効果】
３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造において、ピペラジン化合物と他の原料との反応をアルキレングリコール誘導体の存在下で行う。その結果、ピペラジンの使用量の削減が図られたうえ、収率が向上し、かつ反応時間の短縮が可能となった。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品の製造中間体として有用な化合物である３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の新規な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、３−ピペラジニルベンズイソチアゾール誘導体の製造には、主に２つの方法が知られている。そのうちの１つは、反応式（１）：
【０００３】
【化９】
に従って、３−ハロ−１,２−ベンズイソチアゾールとピペラジン化合物とを反応させる方法（特開昭６３−８３０６８７号；特開昭６３−８３０８５号；ＥＰ−Ａ １９６０９６；Ｊ.Ｃhem.Ｓoc., Ｐerkin.Ｔrans.,１（８）,２１４１,１９８８；Ｇer.Ｏffen.,３５３００８９；Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,２９（３）,３５９,１９８６）であり、もう１つは、反応式（２）：
【０００５】
【化１０】
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の公知技術では大過剰のピペラジン量を必要とすること、非常に長い反応時間を必要とすること、また収率が低いという理由から、工業的に有利な方法とは言いがたい。
このように、公知のいずれの方法によっても、３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類を工業的に有利に製造することは困難であった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の状況に鑑み、容易かつ経済的に有利に３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類を製造する方法を提供すべく鋭意検討した。その結果、本発明者らは、３−ハロ−１,２−ベンズイソチアゾールまたは２−シアノベンゼンスルフェニルハライドとピペラジン化合物とを反応させて、３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類を製造する反応において、アルキレングリコール誘導体の存在下で該反応を行うと、ピペラジン使用量削減、収率向上、反応時間の短縮の効果を示すことを見い出した。
【０００８】
この原因については定かではないが、アルキレングリコール誘導体が相間移動触媒的な作用を示し、ピペラジン化合物の反応系内への溶解を促進する作用を有するためと思われる。
【０００９】
すなわち、本発明は、本発明者らのかかる新たな知見に基づいて完成されたもので、一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化１１】
（式中、ＸはＣｌまたはＢｒを表す）
で示される３−ハロ−１,２−ベンズイソチアゾール、または、一般式（Ｖ）：
【００１２】
【化１２】
（式中、Ｘは前記定義に同じ）
で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドと、一般式（ＩＩ）：
【００１４】
【化１３】
（式中、Ｒ1は水素、または炭素数１〜６のアルキル基もしくは置換アルキレン基を表す）
で示されるピペラジン化合物とを、一般式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化１４】
（式中、Ｒ2およびＲ3は、各々、水素、または炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、ｎ＝２〜４である）
で示されるアルキレングリコール誘導体の存在下で反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）：
【００１８】
【化１５】
（式中、Ｒ1は前記定義に同じ）
で示される３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の経済的に有利な製造法を提供するものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明で用いる３−ハロ−１,２−ベンズイソチアゾールは、一般式（Ｉ）で示され、その具体例としては、３−クロロ−１,２−ベンズイソチアゾール、３−ブロモ−１,２−ベンズイソチアゾール等が挙げられる。
【００２１】
また、上記の３−ハロ−１,２−ベンズイソチアゾールに換えて本発明で用いることができる２−シアノベンゼンスルフェニルハライド化合物は、一般式（Ｖ）で示され、例えば、本出願人らによる特願平７−９８３８７号に記載の方法に従って、２−シアノフェニルチオ誘導体をハロゲン化することにより容易に得ることができ、その具体例としては、２−シアノベンゼンスルフェニルクロライド、２−シアノベンゼンスルフェニルブロマイド等が挙げられる。
【００２２】
本発明で用いるピペラジン化合物は、一般式（ＩＩ）で示され、例えば、ピペラジン、１−メチル−ピペラジン、１−エチル−ピペラジン、１−ｎ−ブチル−ピペラジン等の１−アルキル−ピペラジン類、１−イミドブチレン−ピペラジン、１−アミドブチレン−ピペラジン、１−（（５−インドール）エチレン）−ピペラジン等の１−置換アルキレン−ピペラジン類が挙げられ、特にピペラジンが好ましく用いられる。
【００２３】
ピペラジン化合物の使用量は、一般式（Ｉ）で示される３−ハロ−１,２-ベンズイソチアゾールまたは一般式（Ｖ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドに対し、通常、１〜１０倍モルの範囲、好ましくは２〜４倍モルの範囲である。
【００２４】
さらに、本発明で用いるアルキレングリコール誘導体は、一般式（ＩＩＩ）で示され、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル等が挙げられる。特にエチレングリコールが好ましく用いられる。
【００２５】
アルキレングリコール誘導体の使用量は、一般式（Ｉ）で示される３−ハロ−１,２−ベンズイソチアゾールまたは一般式（Ｖ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドに対して、通常、０.１〜１０倍重量の範囲、好ましくは０.５〜５倍重量の範囲である。
アルキレングリコール誘導体の使用量がこの範囲より少ない場合には、その効果が現れず、またこの範囲より多く用いても、もはやそれに見合う効果が得られず、却って反応操作上、不都合となる。
【００２６】
本発明の目的生成物である３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類は、一般式（ＩＶ）で示され、その具体例としては、３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール、３−（４−エチル−１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール、３−（４−ｎ−ブチル−１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール、３−（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール等を挙げることができる。また、これらの化合物は塩酸、硫酸等の存在下、酸性条件で塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩として単離することもできる。
【００２７】
前記のごとき３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法における反応温度は、通常約７０℃〜約１５０℃、好ましくは約１００℃〜約１３０℃の範囲である。反応温度が７０℃よりも低い場合には反応速度が遅くなり、反対に１５０℃よりも高い場合には副反応が起こり、収率低下の原因となるので好ましくない。
【００２８】
反応に用いる溶媒は特に必要ではなく、無溶媒反応が好ましく用いられるが、該反応は溶媒中でも行うことができる。この場合に用いる溶媒としては、例えば、シクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等を挙げることができる。その使用量は、特に限定されるものではないが、通常、一般式（Ｉ）で示される３−ハロ−１,２−ベンズイソチアゾールまたは一般式（Ｖ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドに対して０.１〜１０倍重量である。
かくして得られる一般式（ＩＶ）で示される３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類は、反応混合物から常法に従い、晶析等により容易に単離精製することができる。
【００２９】
驚くべきことに、本発明の製造法を用いることにより、従来の方法に比して、約１／２〜１／１２の反応時間で、約１／２〜１／６のピペラジン化合物量で、しかも約２０％〜５０％上回る収率で、目的生成物である３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類を得ることができる。
【００３０】
【実施例】
つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
実施例１
撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた１０００ｍｌ四つ口フラスコに、ピペラジン２１５.４ｇ（２.５０モル）、クロロベンゼン５０.０ｇ、エチレングリコール１００.０ｇを仕込み、撹拌下、約１２０℃で３−クロロ−１,２−ベンズイソチアゾール１６９.５ｇ（１.００モル）を溶融状態で１時間かけて滴下し、その後２時間撹拌して反応を終了した。水で過剰のピペラジンを除去した後、塩酸酸性とした水層に抽出し、このものを水酸化ナトリウム水でアルカリ性にすることにより、３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾールの結晶２０２.４ｇ（融点８９〜９０℃）を得た。３−クロロ−１,２−ベンズイソチアゾールに対する収率は９２.４％であった。
【００３１】
実施例２
撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた１０００ｍｌ四つ口フラスコに、ピペラジン２１５.４ｇ（２.５０モル）、クロロベンゼン５０.０ｇ、エチレングリコール１００.０ｇを仕込み、撹拌下、約１２０℃で２−シアノベンゼンスルフェニルクロライド２１４.１ｇ（１.００モル）を溶融状態で１時間かけて滴下し、その後２時間撹拌して反応を終了した。水で過剰のピペラジンを除去した後、塩酸酸性とし水層に抽出し、このものを水酸化ナトリウム水でアルカリ性にすることにより、３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾールの結晶１９９.５ｇ（融点８９〜９０℃）を得た。２−シアノベンゼンスルフェニルクロライドに対する収率は９１.１％であった。
【００３２】
比較例１
撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた１０００ｍｌ四つ口フラスコに、ピペラジン３０４.２ｇ（３.５３モル）、クロロベンゼン７.５ｇ、３−クロロ−１,２−ベンズイソチアゾール３９.８ｇ（０.２３５モル）を仕込み、約１２０℃で２０時間加熱撹拌した。水で過剰のピペラジンを除去した後、塩酸酸性とし水層に抽出し、このものを水酸化ナトリウム水でアルカリ性にすることにより、３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾールの結晶２４.４ｇ（融点８９〜９０℃）を得た。３−クロロ−１,２−ベンズイソチアゾールに対する収率は４７.４％であった。
【００３３】
比較例２
撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた５００ｍｌ四つ口フラスコに、ピペラジン８６.２ｇ（１.００モル）、クロロベンゼン７.５ｇを仕込み、撹拌下、約１３０℃で２−シアノベンゼンスルフェニルクロライド５３.５ｇ（０.２５モル）を溶融状態で１時間かけて滴下し、その後、４時間撹拌して反応を終了した。水で過剰のピペラジンを除去した後、塩酸酸性とし水層に抽出し、このものを水酸化ナトリウム水でアルカリ性にすることにより、３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾールの結晶４０.９ｇ（融点８９〜９０℃）を得た。２−シアノベンゼンスルフェニルクロライドに対する収率は７４.７％であった。
【００３４】
【発明の効果】
３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造において、ピペラジン化合物と他の原料との反応をアルキレングリコール誘導体の存在下で行う。その結果、ピペラジンの使用量の削減が図られたうえ、収率が向上し、かつ反応時間の短縮が可能となった。
Claims (8)
- 一般式（Ｉ）：
で示される３−ハロ−１,２−ベンズイソチアゾールと、一般式（ＩＩ）：
で示されるピペラジン化合物とを、一般式（ＩＩＩ）：
で示されるアルキレングリコール誘導体の存在下で反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）：
で示される３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法。 - 一般式（Ｖ）：
で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドと、一般式（ＩＩ）：
で示されるピペラジン化合物とを、一般式（ＩＩＩ）：
で示されるアルキレングリコール誘導体の存在下で反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）：
で示される３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法。 - 一般式（ＩＩ）で示されるピペラジン化合物がピペラジンである請求項１記載の方法。
- 一般式（ＩＩ）で示されるピペラジン化合物がピペラジンである請求項２記載の方法。
- 一般式（ＩＶ）で示される３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類が３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾールである請求項１記載の方法。
- 一般式（ＩＶ）で示される３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類が３−（１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾールである請求項２記載の方法。
- 一般式（ＩＩＩ）で示されるアルキレングリコール誘導体がエチレングリコールである請求項１記載の方法。
- 一般式（ＩＩＩ）で示されるアルキレングリコール誘導体がエチレングリコールである請求項２記載の方法。
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