DE69706114T2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Piperazinylisothiazolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-PiperazinylisothiazolenInfo
- Publication number
- DE69706114T2 DE69706114T2 DE69706114T DE69706114T DE69706114T2 DE 69706114 T2 DE69706114 T2 DE 69706114T2 DE 69706114 T DE69706114 T DE 69706114T DE 69706114 T DE69706114 T DE 69706114T DE 69706114 T2 DE69706114 T2 DE 69706114T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- benzisothiazole
- reaction
- piperazine
- ethylene glycol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- IBPLDCISFHRINE-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-1,2-thiazole Chemical class C1CNCCN1C1=NSC=C1 IBPLDCISFHRINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 2-cyanobenzenesulfenyl halide Chemical class 0.000 claims description 26
- KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N ID11614 Chemical compound C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- SWMDHFVWHCGNMU-UHFFFAOYSA-N (2-cyanophenyl) thiohypochlorite Chemical compound ClSC1=CC=CC=C1C#N SWMDHFVWHCGNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BCPVKLRBQLRWDQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NSC2=C1 BCPVKLRBQLRWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- BCPVUACRTZGZNC-UHFFFAOYSA-N (2-cyanophenyl) thiohypobromite Chemical compound BrSC1=CC=CC=C1C#N BCPVUACRTZGZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKSVXVKIYYQWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butylpiperazine Chemical compound CCCCN1CCNCC1 YKSVXVKIYYQWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSVIGWWTBGPBAS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-butylpiperazin-1-yl)-1,2-benzothiazole Chemical compound C1CN(CCCC)CCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 SSVIGWWTBGPBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOQGVGJYKAWPKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-1,2-benzothiazole Chemical compound C1CCCCC1N1CCN(C=2C3=CC=CC=C3SN=2)CC1 AOQGVGJYKAWPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNMRTFQVQXSPG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethylpiperazin-1-yl)-1,2-benzothiazole Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 CYNMRTFQVQXSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUCHIQDYILFAQZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=NSC2=C1 KUCHIQDYILFAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005156 substituted alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Piperazinylbenzisothiazolen, die nützliche Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten sind.
- Zur Herstellung von 3-Piperazinylbenzisothiazol-Derivaten werden zwei bekannte Verfahren hauptsächlich verwendet. Eines von diesen ist ein Verfahren, bei dem 3-Halo-1,2- benzisothiazol mit einer Piperazin-Verbindung entsprechend dem folgenden Reaktionsschema (1) reagiert wird:
- (JP-A-63-083067; JP-A-63-083085; EP-A-0196096; J. Chem. Soc. Perkin. Trans., (1988), 1(8), 2141; DE-A-35 30 089; J. Med. Chem., (1986), 29(3), 359), und das andere ist ein Verfahren, das durch die frühere JP-A-08-291134 der Anmelder offenbart ist, das durch das Reaktionsschema (2) dargestellt werden kann:
- worin X, Cl oder Br und R H, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Alkylen-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
- Jedoch erfordern die oben bekannten Techniken eine exzessive Menge von Piperazin und eine sehr lange Reaktionszeit und führen zu einer geringen Ausbeute. Daher werden sie nicht als industriell wirksame Verfahren angesehen.
- Angesichts dessen war es schwierig, 3-Piperazinylbenzisothiazole durch irgendein bekanntes Verfahren auf industriell wirksame Weise herzustellen.
- Diese Erfindung betrifft das Problem, ein industriell wirksames Verfahren zur Herstellung von 3-Piperazinylbenzisothiazolen anzugeben.
- Angesichts der obigen Umstände haben wir somit intensive Untersuchungen durchgeführt, um ein einfaches Verfahren zum ökonomisch wirksamen Herstellen von 3-Piperazinylbenzisothiazolen anzugeben und somit das genannte Problem zu lösen. Als Ergebnis haben wir überraschenderweise festgestellt, daß bei einer Reaktion zur Herstellung von 3-Piperazinylbenzisothiazolen durch Reaktion von 3-Halo-1,2-benzisothiazol oder 2-Cyanobenzolsulfenylhalogenid mit einer Piperazin-Verbindung bei Durchführung der Reaktion in der Gegenwart eines Alkylenglycol-Derivates Vorteile wie eine Verminderung der Menge an zu verwendendem Piperazin, eine Verbesserung der Ausbeute und eine Verminderung der Reaktionszeit erreicht werden können.
- Der Mechanismus dieser Reaktion ist nicht vollständig klar, aber solche Vorteile können erhalten werden, weil das Alkylenglycol-Derivat eine Aktivität wie ein Phasentransfer- Katalysator entfaltet und die Löslichkeit der Piperazin- Verbindung im Reaktionssystem verstärkt.
- Somit wird erfindungsgemäß ein Verfahren angegeben, das ökonomisch und effektiv zur Herstellung eines 3-Piperazinylbenzisothiazols mit der allgemeinen Formel (IV) durchgeführt werden kann:
- worin R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Verfahren umfaßt:
- Reaktion eines 3-Halo-1,2-benzisothiazols mit der allgemeinen Formel (I):
- worin X Cl oder Br ist, oder eines 2-Cyanobenzolsulfenylhalogenides mit der allgemeinen Formel (V):
- worin X wie oben definiert ist, mit einer Piperazin- Verbindung mit der allgemeinen Formel (II):
- worin R&sub1; wie oben definiert ist, in der Gegenwart eines Alkylenglycol-Derivates mit der allgemeinen Formel (III):
- R&sub2;O-(-CH&sub2;-)-nOH (III)
- worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und n 2 bis 4 ist.
- Merkmale dieser Erfindung werden nachfolgend detailliert erläutert.
- Das erfindungsgemäß verwendete 3-Halo-1,2-benzisothiazol wird durch die allgemeine Formel (I) dargestellt, und Beispiele davon sind 3-Chlor-1,2-benzisothiazol und 3-Brom-1,2- benzisothiazol.
- Die 2-Cyanobenzolsulfenylhalogenid-Verbindung, die erfindungsgemäß als Alternative zum obigen 3-Halo-1,2- benzisothiazol verwendet werden kann, wird durch die allgemeine Formel (V) dargestellt und kann leicht durch Halogenieren eines 2-Cyanophenylthio-Derivates gemäß einem Verfahren erhalten werden, das in der früheren JP-A-08-291134 vom Anmelder beschrieben ist, und Beispiele davon sind 2-Cyanobenzolsulfenylchlorid und 2-Cyanobenzolsulfenylbromid.
- Die erfindungsgemäß verwendete Piperazin-Verbindung wird durch die allgemeine Formel (II) dargestellt, und Beispiele davon sind 1-Alkylpiperazine wie 1-Methylpiperazin, 1-Ethylpiperazin und 1-n-Butylpiperazin. Insbesondere wird Piperazin bevorzugt verwendet.
- Die Menge der zu verwendenden Piperazin-Verbindung ist bevorzugt in dem Bereich von 1 bis 10 mol, mehr bevorzugt 2 bis 4 mol, bezogen auf 1 mol 3-Halo-1,2-benzisothiazol, dargestellt durch die allgemeine Formel (I) oder 2-Cyanobenzolsulfenylhalogenid mit der allgemeinen Formel (V).
- Weiterhin wird das Alkylenglycol-Derivat, das erfindungsgemäß verwendet wird, durch die allgemeine Formel (III) dargestellt, und Beispiele davon sind Ethylenglycol, Propylenglycol, Ethylenglycolmonomethylether und Ethylenglycolmonoethylether. Insbesondere wird Ethylenglycol bevorzugt verwendet.
- Die Menge des zu verwendenden Alkylenglycol-Derivates ist bevorzugt in dem Bereich von 0,1 bis 10 Gew.-Teilen, mehr bevorzugt 0,5 bis 5 Gew.-Teilen, bezogen auf 1 Gew.-Teil 3-Halo-1,2-benzisothiazol mit der allgemeinen Formel (I) oder 2-Cyanobenzolsulfenylhalogenid mit der allgemeinen Formel (V).
- Wenn die Menge des zu verwendenden Alkylenglycol-Derivates unterhalb dieses Bereiches ist, kann seine Wirkung nicht ausreichend beobachtet werden, und wenn die Menge diesen Bereich übersteigt, kann seine Wirkung nicht weiter beobachtet werden, und führt im Gegensatz dazu zu Nachteilen bei der Durchführung der jeweiligen Reaktionsvorgänge.
- 3-Piperazinylbenzisothiazole, die ein Endprodukt des Verfahren gemäß dieser Erfindung sind, werden durch die allgemeine Formel (IV) dargestellt, und Beispiele davon sind 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol, 3-(4-Ethyl-1- piperazinyl)-1,2-benzisothiazol, 3-(4-n-Butyl-1-piperazinyl)- 1,2-benzisothiazol und 3-(4-Cyclohexyl-1-piperazinyl)-1,2- benzisothiazol. Alternativ können diese Verbindungen als Salz einer Mineralsäure wie das Hydrochlorid oder Sulfat unter sauren Bedingungen in der Gegenwart von z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure isoliert werden.
- Eine Reaktionstemperatur im Verfahren zur Herstellung von 3-Piperazinylbenzisothiazolen liegt normalerweise in dem Bereich von etwa 70 bis etwa 150ºC, bevorzugt etwa 100 bis etwa 130ºC. Wenn die Reaktionstemperatur weniger als 70ºC ausmacht, kann die Reaktionsrate niedrig werden. Wenn auf der anderen Seite die Reaktionstemperatur höher als 150ºC ist, können Nebenreaktionen auftreten, wodurch eine Verminderung der Ausbeute verursacht wird.
- Ein Lösungsmittel ist nicht notwendig für die Reaktion erforderlich, und eine Nicht-Lösungsmittel-Reaktion wird bevorzugt angewandt, obwohl die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt werden kann. In diesem Fall sind Beispiele des zu verwendenden Lösungsmittels Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan und Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol und Trichlorbenzol und polare Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Normalerweise ist die zu verwendende Menge 0,1 bis 10 Gew.-Teile bezogen auf 1 Gew.-Teil des 3-Halo-1,2-benzisothiazols mit der allgemeinen Formel (I) oder 2-Cyanobenzolsulfenylhalogenid mit der allgemein Formel (V), ist aber darauf nicht beschränkt.
- Das somit erhalten 3-Piperazinylbenzisothiazol mit der allgemeinen Formel (IV) kann leicht isoliert und von der Reaktionsmischung entsprechend einem konventionellem Verfahren wie Kristallisation gereinigt werden.
- Durch Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens können überraschend 3-Piperazinylbenzisothiazole, die ein Endprodukt sind, in etwa 1/2 bis 1/12 der Reaktionszeit mit etwa 1/2 bis 1/6 der Menge der Piperazin-Verbindung und mit einer um etwa 20 bis etwa 50% höheren Ausbeute im Vergleich zu bisher bekannten Verfahren erhalten werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern Merkmale dieser Erfindung detailliert.
- 215,4 g (2,50 mol) Piperazin, 50,0 g Chlorbenzol und 100,0 g Ethylenglycol wurden in einen 1000 ml-Vierhalskolben gegeben, ausgerüstet mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Kondensator, und 169,5 g (1,00 mol) 3-Chlor-1,2- benzisothiazol wurden tropfenweise in geschmolzenem Zustand bei etwa 120ºC über 1 h unter Rühren zugegeben, danach wurde das Rühren für 2 h fortgesetzt, zur Vollendung der Reaktion. Nach der Entfernung von überschüssigem Piperazin mit Wasser wurde die Reaktionsmischung mit Salzsäure sauer gemacht und in eine wäßrige Phase extrahiert, die mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht wurde, unter Erhalt von 202,4 g (Smp. 89-90ºC) 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol in Form von Kristallen. Die Ausbeute von 3-Chlor-1,2- benzisothiazol war 92,4%.
- 215,4 g (2,50 mol) Piperazin, 50,0 g Chlorbenzol und 100,0 g Ethylenglycol wurden in einen 1000 ml-Vierhalskolben gegeben, der mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Kondensator ausgerüstet war, und 214,1 g (1,00 mol) 2-Cyanobenzolsulfenylchlorid wurden tropfenweise im geschmolzenen Zustand bei etwa 120ºC über 1 h unter Rühren zugegeben, und danach wurde das Rühren für 2 h fortgesetzt, zur Vollendung der Reaktion. Nach Entfernung von überschüssigem Piperazin mit Wasser wurde die Reaktionsmischung mit Salzsäure sauer gemacht und in eine wäßrige Schicht extrahiert, die mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht wurde, unter Erhalt von 199,5 g (Smp. 89-90ºC) 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol in Form von Kristallen. Die Ausbeute von 2-Cyanobenzolsulfenylchlorid war 91,1%.
- 304,2 g (3,53 mol) Piperazin, 7,5 g Chlorbenzol und 39,8 g (0,235 mol) 3-Chlor-1,2-benzisothiazol wurden in einen 1000 ml-Vierhalskolben gegeben, der mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Kondensator ausgerüstet war, und die Mischung wurde unter Rühren bei etwa 120ºC für 20 h erwärmt. Nach Entfernung von überschüssigem Piperazin mit Wasser wurde die Reaktionsmischung mit Salzsäure sauer gemacht und in eine wäßrige Schicht extrahiert, die mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht wurde, unter Erhalt von 24,4 g (Smp. 89-90ºC) 3-(1-Piperazinyl)-1,2- benzisothiazol in Form von Kristallen. Die Ausbeute von 3-Chlor-1,2-benzisothiazol war 47,4%.
- 86,2 g (1,00 mol) Piperazin und 7,5 g Chlorbenzol wurden in einen 500 ml-Vierhalskolben gegeben, der mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Kondensator ausgerüstet war, und 53,3 g (0,25 mol) 2-Cyanobenzolsulfenylchlorid wurden tropfenweise im geschmolzenen Zustand bei etwa 130ºC über 1 h unter Rühren zugegeben, danach wurde das Rühren für 4 h fortgesetzt, zur Vollendung der Reaktion. Nach Entfernung von überschüssigem Piperazin mit Wasser wurde die Reaktionsmischung mit Salzsäure sauer gemacht und in eine wäßrige Schicht extrahiert, die mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht wurde, unter Erhalt von 40,9 g (Smp. 89-90ºC) 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol in Form von Kristallen. Die Ausbeute von 2-Cyanobenzolsulfenylchlorid war 74,7
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung eines
3-Piperazinylbenzisothiazols mit der allgemeinen Formel
(IV):
worin R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, umfassend:
Reaktion von
(a) einem 3-Halo-1,2-benzisothiazol mit der allgemeinen
Formel (I):
worin X Cl oder Br ist; oder
(b) einem 2-Cyanobenzolsulfenylhalogenid mit der
allgemeinen Formel (V):
worin X wie oben definiert ist; mit einer Piperazin-
Verbindung mit der allgemeinen Formel (II):
worin R&sub1; wie oben definiert ist, in der Gegenwart eines
Alkylenglycol-Derivates mit der allgemeinen Formel
(III):
R&sub2;O-(-CH&sub2;-)-nOH (III)
worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder
verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und n 2 oder 4 sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Piperazin-
Verbindung mit der allgemeinen Formel (II) Piperazin
ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das
3-Piperazinylbenzisothiazol mit der allgemeinen Formel
(IV) 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das
Alkylenglycol-Derivat mit der allgemeinen Formel (III)
ausgewählt wird aus Ethylenglycol, Propylenglycol,
Ethylenglycolmonomethylether und
Ethylenglycolmonoethylether.
5. Verfahren nach Anspruch, worin das Alkylenglycol-
Derivat mit der allgemeinen Formel (III) Ethylenglycol
ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26988896A JP3996228B2 (ja) | 1996-10-11 | 1996-10-11 | ３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69706114D1 DE69706114D1 (de) | 2001-09-20 |
| DE69706114T2 true DE69706114T2 (de) | 2001-11-22 |
Family
ID=17478619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69706114T Expired - Lifetime DE69706114T2 (de) | 1996-10-11 | 1997-10-09 | Verfahren zur Herstellung von 3-Piperazinylisothiazolen |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5861511A (de) |
| EP (1) | EP0835866B1 (de) |
| JP (1) | JP3996228B2 (de) |
| KR (1) | KR100491935B1 (de) |
| CN (1) | CN1073091C (de) |
| CA (1) | CA2217137C (de) |
| DE (1) | DE69706114T2 (de) |
| ES (1) | ES2162203T3 (de) |
| TW (1) | TW411341B (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE198071T1 (de) * | 1995-11-07 | 2000-12-15 | Pfizer | Verfahren und zwischenprodukte für die herstellung von 3-(1-piperazinyl)-1,2- benzisothiazolen |
| CN103889979B (zh) * | 2011-09-09 | 2017-03-01 | 桑多斯股份公司 | 用于制备头孢洛林酯的新方法 |
| CN114907531A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-08-16 | 西南石油大学 | 一种盐响应的疏水缔合聚合物的制备方法以及在压裂液上的应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4590196A (en) * | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
| JPH0625181B2 (ja) * | 1985-03-27 | 1994-04-06 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| JP3701044B2 (ja) * | 1995-04-24 | 2005-09-28 | 住友精化株式会社 | シアノベンゼンスルフェニルハライドおよびそれを用いる３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法 |
-
1996
- 1996-10-11 JP JP26988896A patent/JP3996228B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-26 US US08/938,845 patent/US5861511A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-01 CA CA002217137A patent/CA2217137C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-02 TW TW086114352A patent/TW411341B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-10-09 DE DE69706114T patent/DE69706114T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-09 ES ES97307982T patent/ES2162203T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-09 EP EP97307982A patent/EP0835866B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-10 KR KR1019970051995A patent/KR100491935B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-10 CN CN97121104A patent/CN1073091C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-04 US US09/128,540 patent/US5939548A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1073091C (zh) | 2001-10-17 |
| ES2162203T3 (es) | 2001-12-16 |
| CA2217137A1 (en) | 1998-04-11 |
| JPH10114762A (ja) | 1998-05-06 |
| CN1181379A (zh) | 1998-05-13 |
| TW411341B (en) | 2000-11-11 |
| CA2217137C (en) | 2006-07-11 |
| KR19980032725A (ko) | 1998-07-25 |
| DE69706114D1 (de) | 2001-09-20 |
| US5939548A (en) | 1999-08-17 |
| US5861511A (en) | 1999-01-19 |
| JP3996228B2 (ja) | 2007-10-24 |
| KR100491935B1 (ko) | 2005-08-04 |
| EP0835866B1 (de) | 2001-08-16 |
| EP0835866A1 (de) | 1998-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69522399T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,2-Benzisothiazol-3-onen | |
| DE2736408A1 (de) | Verfahren zur herstellung von sulfobetainen | |
| EP0264400B1 (de) | Syntheseverfahren | |
| DE69404615T2 (de) | Verfahren zur Herstellung 1,2-Benzisothiazol-3-one | |
| DE69706114T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Piperazinylisothiazolen | |
| DE69100196T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen. | |
| DE69412598T2 (de) | Formylierungsverfahren für aromatische aldehyde | |
| DE69603261T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,2-benzisothiazolonen | |
| EP0132733A2 (de) | Neue Fluorpivalsäurefluoride und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0005821B1 (de) | Indanaminderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE916168C (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinoalkylphenothiazinen | |
| DE69410031T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Lösungen von Dichlorglyoxime in organischen Lösungsmitteln | |
| DE69602802T2 (de) | Cyanophenylsulfenyl-Halid und seine Verwendung in Verfahren zur Herstellung von 3-substituiertem Benzoisothiazol | |
| EP0735016A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Alpha-Chloralkylarylketonen | |
| DE1912941C3 (de) | 1 -Phenyl^-amino-e-methoxypyridaziniumsalze | |
| EP0212301B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminophenyl-thioethern | |
| DE69025185T2 (de) | Verbesserter prozess zur darstellung von keton-verbindungen | |
| DE3876546T2 (de) | Ethanon-oxime. | |
| DE69428557T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Tris(tribromphenoxy)-s-triazin | |
| DE2654852C3 (de) | Verfahren zur Herstellung aromatischer Amine aus a, ß-ungesättigten cycloaliphatischen Ketoximen | |
| DE1620305A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoisoxazolderivaten | |
| EP0066246A2 (de) | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile | |
| DE69703422T2 (de) | Herstellung von Aminophenolen | |
| EP0110116B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Keten-O,N-acetalen | |
| DE4102337C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Zink-bis-(dibenzyldithiocarbamat) und dessen Derivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |