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JP3076003B2 - 置換された４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル酢酸誘導体及びその塩 - Google Patents

置換された４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル酢酸誘導体及びその塩

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JP3076003B2
JP3076003B2 JP09148420A JP14842097A JP3076003B2 JP 3076003 B2 JP3076003 B2 JP 3076003B2 JP 09148420 A JP09148420 A JP 09148420A JP 14842097 A JP14842097 A JP 14842097A JP 3076003 B2 JP3076003 B2 JP 3076003B2
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quinolin
phenyl
acid
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エリーザベト・ペルツボルン
ロマニス・フルフトマン
クリスチヤン・コールスドルフアー
ライナー・ミユラー−ペデイングハウス
ピア・タイゼン
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バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規な置換された４−（キノリン
−２−イル−メトキシ）フエニル酢酸、そのエステル及
びアミドに関する。
【０００２】３−（キノリン−２−イル−メトキシ）フ
エニル酢酸及び２−［３−（キノリン−２−イル−メト
キシ）フエニル］プロピオン酸並びにそのメチル及びエ
チルエステルは抗炎症及び抗アレルギ−作用を有するこ
とが公知である（ヨーロツパ特許出願公開明細書第１８
１,５６８号参照）。
【０００３】一般式（I）
【０００４】
【化６】
【０００５】式中、Ｒ1は式
【０００６】
【化７】
【０００７】の基を表わし、ここで、Ｒ2及びＲ3は同一
もしくは相異なるものであり、水素、アルキル、アリー
ル、アラルキルまたは式
【０００８】
【化８】
【０００９】の基を表わし、ここで、Ｒ4は水素、アル
キル、アラルキルまたはアリールを表わし、該基は随時
ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、
アルキルチオ、ヘテロアリールまたはカルバモイルで置
換されていてもよく、Ｒ5は水素、アルキル、アリール
またはアラルキルを表わし、Ｒ6は式 -COR5 または -CO
2R5 の基を表わし、ここで、Ｒ5は上記の意味を有し、
Ｒ7は水素、アルキルまたはアリールを表わし、Ｙは式
【００１０】
【化９】
【００１１】の基を表わし、ここで、Ｒ8は水素、アル
キルまたはアリールを表わし、そしてｎは０〜５の数を
表わし、Ｚはノルボルニルを表わすか、或いは式
【００１２】
【化１０】
【００１３】の基を表わし、ここで、Ｒ9及びＲ10は同
一もしくは相異なるものであり、水素、アルキルまたは
アリールを表わすか、或いはＲ9及びＲ10は一緒になつ
て、炭素原子６個までを有する飽和炭素環式環を形成す
ることができ、そしてｍは１〜６の数を表わし、そして
Ａ及びＢは同一もしくは相異なるものであり、水素、低
級アルキルまたはハロゲンを表わす、の新規な置換され
た４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル酢酸
並びにそのエステル及びアミド並びにその塩が見い出さ
れた。なお、上式中のＣ−Ｃ結合に沿う丸点の連続（丸
点線）は、例えば後記の実施例１２および２５における
シクロヘキシ−２−エニル基のように、環のどこかに少
なくとも１つの２重結合が存在することを意味する（特
許請求の範囲および以下の記載についても同様であ
る）。
【００１４】ヨーロツパ特許出願公開明細書第１８１,
５６８号から公知の化合物と比較して、本発明における
一般式（I）のキノリンはロイコトリエン合成阻害剤よ
りも試験管内で驚くほど高い活性及び経口投与によるよ
り有効な生体内作用を有している。
【００１５】アルキルは一般に炭素原子１〜１２個を有
する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を表わす。炭素原
子１〜約６個を有する低級アルキルが好ましい。挙げ得
る例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、tert.−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチ
ル、オクチル及びイソオクチルである。
【００１６】ハロゲンは一般にフツ素、塩素、臭素また
はヨウ素、好ましくはフツ素、塩素または臭素を表わ
す。ハロゲンは殊に好ましくはフツ素または塩素を表わ
す。
【００１７】アリールは一般に炭素原子６〜約１２個を
有する芳香族基を表わす。好ましいアリール基はフエニ
ル、ナフチル及びビフエニルである。
【００１８】アラルキルは一般に炭素原子７〜１４個を
有し且つアルキレン鎖を介して結合するアリール基を表
わす。脂肪族部分に炭素原子１〜６個及び芳香族部分に
炭素原子６〜１２個を有するアラルキル基が好ましい。
例として次のアラルキル基を挙げることができる：ベン
ジル、ナフチルメチル、フエネチル及びフエニルプロピ
ル。
【００１９】アルキルチオは一般に炭素原子１〜１２個
を有し且つ硫黄原子を介して結合する直鎖状または分枝
鎖状炭化水素基を表わす。炭素原子１〜約６個を有する
低級アルキルが好ましい。炭素原子１〜４個を有するア
ルキルチオ基が殊に好ましい。挙げ得る例は次のもので
ある：メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチ
オ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチ
オ、ヘプチルチオ、イソヘプチルチオ、オクチルチオ及
びイソオクチルチオ。
【００２０】アルコキシカルボニルは例えば式
【００２１】
【化１１】
【００２２】によつて表わすことができる。
【００２３】上記式におけるアルキルは炭素原子１〜１
２個を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を表わ
す。アルキル部分に炭素原子１〜約６個を有する低級ア
ルコキシカルボニルが好ましい。アルキル部分に炭素原
子１〜４個を有するアルコキシカルボニルが殊に好まし
い。例として次のアルコキシカルボニル基を挙げること
ができる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル及びイソブトキシカルボニル。
【００２４】ヘテロアリールは、上記定義に関連して、
一般に５−乃至６−員の芳香族環を表わし、該環はヘテ
ロ原子として酸素、硫黄及び／または窒素を含んでいて
もよく、そして該環には更に芳香族が融合していてもよ
い。酸素、硫黄及び／または２個までの窒素原子を含み
且つ随時ベンゾ−融合していてもよい５−及び６−員の
芳香族環が好ましい。挙げ得る殊に好ましいヘテロアリ
ール基は次のものである：チエニル、フリル、ピリジ
ル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリ
ル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、チアゾ
リル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、ベンズオキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、インドリル及び
イソインドリル。
【００２５】本発明に関して生理学的に許容し得る塩が
好ましい。置換された４−（キノリン−２−イル−メト
キシ）フエニル酢酸、エステル及びアミドの生理学的に
許容し得る塩は無機酸、カルボン酸またはスルホン酸に
よる本発明における物質の塩であることができる。殊に
好ましい塩は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、
酢酸、プロピオン酸、乳酸、洒石酸、クエン酸、フマル
酸、マレイン酸または安息香酸による塩である。
【００２６】更に本発明に関する塩は１価の金属の塩、
例えばアルカリ金属及びアンモニウム塩である。ナトリ
ウム、カリウム及びアンモニウム塩が好ましい。
【００２７】一般式（I）の好ましい化合物は、Ｒ1が式
【００２８】
【化１２】
【００２９】の基を表わし、ここで、Ｒ2及びＲ3は同一
もしくは相異なるものであり、水素、低級アルキル、ベ
ンジル、フエニル或いは式
【００３０】
【化１３】
【００３１】の基を表わし、ここでＲ4は水素、低級ア
ルキル、フエニルまたはベンジルを表わし、該基は随時
ヒドロキシル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ
ル、低級アルキルチオ、ヘテロアリールまたはカルバモ
イルで置換されていてもよく、Ｒ5は水素、低級アルキ
ル、フエニルまたはベンジルを表わし、Ｒ6は式 -COR5
または -CO2R5 の基を表わし、ここで、Ｒ5は上記の意
味を有し、そしてＲ7は水素、低級アルキルまたはフエ
ニルを表わし、Ｙが式
【００３２】
【化１４】
【００３３】の基を表わし、ここで、Ｒ8は水素、低級
アルキルまたはフエニルを表わし、そしてｎは０〜５の
数を表わし、Ｚはノルボルニルを表わすか、或いは式
【００３４】
【化１５】
【００３５】の基を表わし、ここで、Ｒ9及びＲ10は同
一もしくは相異なるものであり、水素、低級アルキルま
たはフエニルを表わすか、或いはＲ9及びＲ10は一緒に
なつて、炭素原子６個までを有する飽和炭素環式環を形
成することができ、そしてｍは１〜６の数を表わし、Ａ
及びＢが同一もしくは相異なるものであり、水素、メチ
ル、エチル、フツ素、塩素または臭素を表わす化合物及
びその塩である。
【００３６】一般式（I）の殊に好ましい化合物はＲ1が
式
【００３７】
【化１６】
【００３８】の基を表わし、ここで、Ｒ2及びＲ3は同一
もしくは相異なるものであり、水素、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、tert.−ブチル、フ
エニルまたはベンジルを表わすか、或いは式
【００３９】
【化１７】
【００４０】の基を表わし、ここで、Ｒ4は水素、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert.
−ブチル、ベンジルまたはフエニルを表わし、該基は随
時ヒドロキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、カルボキシル、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イミダゾリルまたはカ
ルバモイルで置換されていてもよく、Ｒ5は水素、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert.
−ブチル、フエニルまたはベンジルを表わし、Ｒ6は式
-COR5 または -CO2R5 の基を表わし、ここで、Ｒ5は上
記の意味を有し、そしてＲ7は水素、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、tert.−ブチルまた
はフエニルを表わし、Ｙが式
【００４１】
【化１８】
【００４２】の基を表わし、ここでＲ8は水素、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert.
−ブチルまたはフエニルを表わし、そしてｎは０〜５の
数を表わし、Ｚがノルボルニルを表わすか、或いは式
【００４３】
【化１９】
【００４４】の基を表わし、ここで、Ｒ9及びＲ10は同
一もしくは相異なるものであり、水素、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチルまたはtert.
−ブチルを表わすか、或いはＲ9及びＲ10は一緒になつ
て、炭素原子６個までを有する飽和炭素環式環を形成す
ることができ、ｍは１〜６の数を表わし、そしてＡ及び
Ｂは同一もしくは相異なるものであり、水素、メチル、
エチル、フツ素または塩素を表わす化合物及びその塩で
ある。
【００４５】一般式（I）の特に好ましい化合物はＲ1が
式
【００４６】
【化２０】
【００４７】の基を表わし、ここで、Ｒ2及びＲ3は同一
もしくは相異なるものであり、水素またはメチルを表わ
すか、或いは式
【００４８】
【化２１】
【００４９】の基を表わし、ここで、Ｒ4は水素、メチ
ルまたはフエニルを表わし、Ｒ5は水素、メチル、エチ
ル、tert.−ブチルまたはベンジルを表わし、Ｒ6は式 -
COR5 の基を表わし、ここで、Ｒ5は上記の意味を有し、
そしてＲ7はメチルを表わし、Ｙが式
【００５０】
【化２２】
【００５１】の基を表わし、ここで、Ｒ8は水素または
メチルを表わし、そしてｎは数０または１を表わし、Ｚ
はノルボルニルを表わすか、或いは式
【００５２】
【化２３】
【００５３】の基を表わし、ここでＲ9及びＲ10は同一
もしくは相異なるものであり、水素またはメチルを表わ
すか、或いはＲ9及びＲ10は一緒になつて、シクロヘキ
シル環を形成し、ｍは数１、２、３、４または５を表わ
し、そしてＡ及びＢが水素またはフツ素を表わす化合物
及びその塩である。
【００５４】本発明における化合物は立体異性体型であ
ることができ、該異性体は実物及び鏡像としてふるまう
（エナンチオマー）か、或いは実物及び鏡像としてふる
まわない（ジアステレオマー）。本発明は対掌体及びラ
セミ型の双方、並びにジアステレオマー混合物に関す
る。ジアステレオマー同様に、ラセミ型を公知の方法に
おいて立体異性体的に均一成分に分割することができる
［イー・エル・エリエル（E.L.Eliel）、炭素化合物の
立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）、
マツクグロー・ヒル（McGraw Hill）、１９６２］。
【００５５】特に次の活性化合物を挙げることができ
る： ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−３−シクロプロピル−プロピオン酸メチル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−３−シクロヘキシル−プロピオン酸メチル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル−酢酸メチル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロヘキシル−酢酸メチル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロヘプチル−酢酸メチル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−３−シクロプロピル−プロピオン酸 ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−３−シクロヘキシル−プロピオン酸 ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル−酢酸 ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロヘキシル−酢酸 ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロヘプチル−酢酸 ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−（シクロヘキシル−２−エニル）−酢酸メチ
ル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロプロピル−プロピオン酸ベンジルオキ
シカルボニルメチル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル−酢酸ベンジルオキシカルボ
ニルメチル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル酢酸メトキシカルボニルメチ
ルアミド ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−（１−デカリニル）−酢酸メチル２−［４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル］−２−シ
クロペンチルtert.−ブトキシカルボニルメチル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル−酢酸ピバロイルオキシメチ
ル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル−酢酸メトキシカルボニルメ
チル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−（１−デカリニル）−酢酸 ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル−酢酸カルボキシメチルアミ
ド ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル−酢酸ナトリウム２−［４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル］−３−シ
クロペンチル−プロピオン酸メチル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−３−シクロペンチル−プロピオン酸 ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−（シクロヘキシ−２−エニル）−酢酸 ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル−酢酸カルボキシメチル ２−［４−（６−フルオロキノリン−２−イル−メトキ
シ）フエニル−２−シクロペンチル−酢酸メチル ２−［４−（６−フルオロキノリン−２−イル−メトキ
シ）フエニル−２−シクロペンチル−酢酸２−［４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル］−２−ノ
ルボルニル−酢酸メチル ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−ノルボルニル−酢酸 ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル−酢酸［（Ｌ）−２−ヒドロ
キシ−１−フエニルエチル］アミド （双方ジアステレオマー） （＋）−４−［２−（キノリン−２−イル−メトキシ）
フエニル］−２−シクロペンチル−酢酸及び （−）−４−［２−（キノリン−２−イル−メトキシ）
フエニル］−２−シクロペンチル−酢酸 本発明において、［Ａ］一般式（Iａ）
【００５６】
【化２４】
【００５７】式中Ｒ11はアルキルを表わし、そしてＡ及
びＢは上記の意味を有する、の４−（キノリン−２−イ
ル−メトキシ）フエニル酢酸エステルを一般式（II） Y-Z-X (II) 式中、Ｙ及びＺは上記の意味を有し、そしてＸは塩素、
臭素またはヨウ素を表わす、の化合物でアルキル化し、
そして酸の場合には、エステルを加水分解するか、
［Ｂ］一般式（Iｂ）
【００５８】
【化２５】
【００５９】式中、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＺは上記の意味を有
する、の酸を一般式（III） X-R12 (III) 式中、Ｒ12は式
【００６０】
【化２６】
【００６１】の基を表わし、ここで、Ｒ4′はアルキ
ル、アラルキルまたはアリールを表わし、該基は随時ヒ
ドロキシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ア
ルキルチオ、ヘテロアリールまたはカルバモイルで置換
されていてもよく、Ｒ5′はアルキル、アリールまたは
アラルキルを表わし、Ｒ6′は式 -COR5′または -CO
2R5′の基を表わし、ここで、Ｒ5′は上記の意味を有
し、Ｒ7′はアルキルまたはアリールを表わし、そして
Ｘは上記の意味を有する、の化合物でエステル化し、そ
して酸の場合には、エステルを水添分解的開裂に付す
か、［Ｃ］一般式（Iｂ）
【００６２】
【化２７】
【００６３】式中、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＺは上記の意味を有
する、の酸を普通の活性化試薬の存在下において一般式
（IV）
【００６４】
【化２８】
【００６５】式中、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する
が、条件として、Ｒ2またはＲ3が基
【００６６】
【化２９】
【００６７】を表わす場合、Ｒ5は水素を表わさぬもの
とし、ここでＲ4及びＲ5は上記の意味を有する、のアミ
ンでアミド化し、そして酸の場合には、エステルを加水
分解するか、或いは［Ｄ］一般式（V）
【００６８】
【化３０】
【００６９】式中、Ｒ1、Ｙ及びＺは上記の意味を有す
る、のフエノールを式
【００７０】
【化３１】
【００７１】式中、Ａ、Ｂ及びＸは上記の意味を有す
る、の２−ハロゲノメチルキノリンでエーテル化するこ
とを特徴とする一般式（I）
【００７２】
【化３２】
【００７３】式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｙ及びＺは上記の意味
を有する、の化合物の製造方法が見い出された。
【００７４】本発明における方法を次の反応式によつて
説明することができる：
【００７５】
【化３３】
【００７６】
【化３４】
【００７７】
【化３５】
【００７８】
【化３６】
【００７９】Ｃ−Ｈ酸化合物（式Iａ）のアルキルハラ
イドによるアルキル化は一般に塩基の存在下において不
活性溶媒中で行われる。
【００８０】この反応に対する適当な溶媒は、アルキル
化剤の性質に応じて、全ての不活性有機溶媒である。こ
れらの溶媒には、好ましくはエーテル、例えばジエチル
エーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、炭化
水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン、ジメ
チルホルムアミドまたはヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、或いは上記溶媒の混合物が含まれる。
【００８１】適当な塩基は普通の塩基性化合物である。
これらの塩基には、好ましくはアルカリ金属水素化物、
例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属アミド、例えば
ナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピルアミ
ド、アルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメチ
レート、ナトリウムエチレート、カリウムメチレート、
カリウムエチレートまたはカリウムtert.−ブチレー
ト、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例えばト
リエチルアミン、或いは有機リチウム化合物、例えばブ
チルリチウムまたはフエニルリチウムが含まれる。
【００８２】一般に、ＣＨ−酸化合物のアルキル化は０
℃乃至１５０℃、好ましくは１０℃乃至１００℃の温度
範囲で行われる。
【００８３】一般にＣＨ−酸化合物のアルキル化は常圧
下で行われる。しかしながら、また該方法で減圧下また
は昇圧下（例えば０.５〜５バールの範囲）で行うこと
もできる。
【００８４】一般に、反応相手１モル当りハライド０.
５〜５モル、好ましくは１〜２モルを用いる。一般に、
ハライドを基準にして塩基を０.５〜５モル、好ましく
は１〜３モル量で用いる。
【００８５】カルボン酸エステルの加水分解は普通の方
法によつて、該エステルを不活性溶媒中にて普通の塩基
で処理することによつて行われ、最初に生じた塩を酸で
処理して遊離カルボン酸に転化することができる。
【００８６】加水分解に対する適当な塩基は普通の無機
塩基である。これらの塩基には、好ましくはアルカリ金
属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウ
ム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムまたは重炭酸ナトリウム、或いはアルカリ金属
アルコレート、例えばナトリウムエチレート、ナトリウ
ムメチレート、カリウムエチレート、カリウムメチレー
トまたはカリウムtert.−ブチレートが含まれる。殊に
好ましくは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを
用いる。
【００８７】加水分解に対する適当な溶媒は水または加
水分解に対する普通の有機溶媒である。これらの溶媒に
は、好ましくはアルコール、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノー
ル、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキ
サン、或いはジメチルホルムアミドまたはジメチルスル
ホキシドが含まれる。殊に好ましくは、アルコール、例
えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソ
プロパノールを用いる。また上記溶媒の混合物を用いる
こともできる。
【００８８】一般に、加水分解は０℃乃至＋１００℃、
好ましくは＋２０℃乃至＋８０℃の温度範囲で行われ
る。
【００８９】一般に、加水分解は常圧下で行われる。し
かしながら、また加水分解を減圧下または昇圧下（例え
ば０.５〜５バ−ルの範囲）で行うこともできる。
【００９０】加水分解を行う際に、一般にエステルまた
はラクトン１モル当り塩基を１〜３モル、好ましくは１
〜１.５モル量で用いる。殊に好ましくは、反応体の当
モル量を用いる。
【００９１】加水分解を行う際に、本発明における化合
物の塩を最初の工程において、単離し得る中間生成物と
して生成させる。本発明における酸は塩を普通の無機酸
で処理することによつて得られる。これらの酸には、好
ましくは鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリ
ン酸が含まれる。カルボン酸を製造する際に、加水分解
する塩基性反応混合物を第二工程において、塩を単離せ
ずに酸性にすることが有利であることがわかつた。次に
この酸を普通の方法で単離することができる。
【００９２】カルボン酸のエステル化は普通の方法によ
つて、適当ならば塩基の存在下において、酸を不活性溶
媒中にてアルキルハライドで処理することによつて行わ
れる。
【００９３】適当な塩基は普通の有機アミンである。こ
れらのアミンには、好ましくはアルキルアミン、例えば
トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン及びエチルジイソプロピルアミンが含まれ
る。
【００９４】適当な溶媒全ての不活性有機溶媒である。
これらの溶媒には、好ましくはエーテル、例えばジエチ
ルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、炭
化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン、ジ
メチルホルムアミド、或いは上記溶媒の混合物が含まれ
る。
【００９５】一般に、カルボン酸のエステル化は０℃乃
至１５０℃、好ましくは１０℃乃至１００℃の温度範囲
で行われる。
【００９６】一般に、カルボン酸のエステル化は常圧下
で行われる。しかしながら、該方法を減圧下または昇圧
下（例えば０.５〜５バ−ルの範囲）で行うことができ
る。
【００９７】一般に、反応相手１モル当りハライド０.
５〜５モル、好ましくは１〜２モルを用いる。一般にハ
ライドを基準にして塩基を０.５〜５モル、好ましくは
１〜３モル量で用いる。
【００９８】一般に、反応相手１モル当り触媒０.０１
〜１モル、好ましくは０.０５〜０.５モルを用いる。
【００９９】ベンジルエステルの水添分解的開裂は普通
の方法によつて、触媒の存在下においてベンジルエステ
ルを不活性溶媒中にて水素ガスで水素添加することによ
つて行われる。
【０１００】適当な触媒は普通の金属触媒であり、この
金属を適当ならば不活性担体、例えば木炭に種々な濃度
で担持させる。これらの触媒には、好ましくはパラジウ
ム、ニツケル及び白金、殊に好ましくは活性炭に担持さ
せた５〜１５％パラジウムが含まれる。
【０１０１】この場合の適当な溶媒は全ての不活性有機
溶媒である。これらの溶媒には、好ましくはエーテル、
例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒド
ロフラン、炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたは
キシレン、アルコール、例えばメタノール、エタノール
またはプロパノール、低沸点エステル、例えば酢酸エチ
ル、アミン、例えばトリエチルアミン、或いは上記溶媒
の混合物が含まれる。
【０１０２】一般に、水添分解的開裂は０℃乃至１５０
℃、好ましくは１０℃乃至１００℃の温度範囲で行われ
る。
【０１０３】一般に、水添分解的開裂は常圧下で水素を
用いて行われる。しかしながら、また該方法を減圧下ま
たは昇圧下（例えば１〜１０バールの範囲）で行うこと
もできる。
【０１０４】一般に、反応相手１モル当り触媒０.０１
〜１モル、好ましくは０.０５〜０.５モルも用いる。
【０１０５】化合物（Iｂ）のアミンによるアミノ化は
一般に塩基の存在下において不活性溶媒中で行われる。
【０１０６】この場合に適当な溶媒は、アミンの性質に
応じて、全ての不活性有機溶媒である。これらの溶媒に
は、好ましくはエーテル、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサンまたはテトラヒドロフラン、炭化水素、例えば
ベンゼン、トルエンまたはキシレン、ジメチルホルムア
ミド、或いは上記溶媒の混合物が含まれる。ジメチルホ
ルムアミドが殊に好ましい。
【０１０７】適当な塩基は普通の塩基性化合物である。
これらの塩基には、好ましくは有機アミン、例えばトリ
アルキルアミン、例えばトリエチルアミンが含まれる。
【０１０８】普通のアミンに加えて、適当なアミン成分
は例えばプロピルアミン、ジメチルアミンまたはジエチ
ルアミン、また光学的活性アミノ酸エステル、例えばア
ラニン、ロイシン、メチオニン、スレオニン、チロシ
ン、シスチン、グリシン、イソロイシン、リジン、フエ
ニルアラニン、フエニルグリシンまたはバリンのエステ
ル、或いはアミノアルコール、例えば２−アミノエタノ
ールまたはフエニルグリシノール／アラミンであり、後
者を公知の方法で対応するアミノ酸の還元によつて光学
的に純粋な型で製造することができる［ジー・シー・バ
レツト（G.C.Barrett）、アミノ酸の化学及び生化学（C
hemistry and Biochemistry of the AminoAcids）、チ
ヤプマン・アンド・ホール（Chapman and Hall）、１９
８５、参照］。
【０１０９】かくして、式（I）の化合物のジアステレ
オマーアミンを上記方法［Ｃ］と同様の方法で、上記の
アミン成分を用いて製造することができる。上記の普通
の方法によつてジアステレオマーを分割し、そして次に
加水分解した後、本発明における式（I）の化合物の純
粋なエナンチオマーが得られる。
【０１１０】用いる活性化試薬は一般に普通のペプチド
−カツプリング試薬である。これらの試薬には、好まし
くはカルボジイミド、例えばジイソプロピルカルボジイ
ミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−（３
−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩、カルボニル化合物、例えばカルボニル
ジイミダゾール、１,２−オキサゾリウム化合物、例え
ば２−エチル−５−フエニル−１,２−オキサゾリウム
−３−スルホネート、或いは無水プロパンホスホン酸、
クロロギ酸イソブチル、ベンゾトリアゾリルオキシ−ト
リス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフエート、リン酸ジフエニルエステル−アミドま
たはメタンスルホニルクロライドが含まれ、適当ならば
これらを塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルモ
ルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはジシクロヘキシ
ルカルボジイミド及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミドの
存在下において用いる。
【０１１１】一般に、加水分解は無機酸または有機酸、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロ酢
酸、或いは上記酸の混合物を用いて行われる。
【０１１２】一般に、本発明における一般式（I）の化
合物のアミド化は０℃乃至＋１５０℃、好ましくは０℃
乃至＋５０℃の温度範囲で行われる。
【０１１３】一般に、アミド化は常圧下で行われる。し
かしながら、また該方法を減圧下または昇圧下（例えば
０.５〜５バールの範囲）で行うこともできる。
【０１１４】出発化合物として用いる一般式（Iａ）の
エステルは、また方法［Ｄ］と同様にして、公知の４−
ヒドロキシフエニル酢酸から、一般式（VI）の２−ハロ
ゲノメチルキノリンでエーテル化することによつて製造
される。
【０１１５】このエーテル化は、適当ならば塩基の存在
下において、不活性有機溶媒中で行うことができる。
【０１１６】エーテル化に対する溶媒は反応条件下で変
化せぬ不活性有機溶媒であることができる。これらの溶
媒には、好ましくはエーテル、例えばジオキサン、テト
ラヒドロフランまたはジエチルエーテル、ハロゲン化さ
れた炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエ
チレン、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエ
ン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分、ニトロ
メタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセ
トン或いはヘキサメチルリン酸トリアミドが含まれる。
また溶媒の混合物を用いることもできる。
【０１１７】エーテル化に対する塩基として無機または
有機塩基を用いることができる。これらの塩基には、好
ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、
例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭
酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭
酸塩例えば炭酸カルシウム、或いは有機アミン（トリア
ルキル(Ｃ1〜Ｃ6）アミン）、例えばトリエチルアミ
ン、または複素環式化合物、例えばピリジン、メチルピ
ペリジン、ピペリジンまたはモルホリンが含まれる。
【０１１８】また塩基としてアルカリ金属、例えばナト
リウム、及びその水素化物、例えば水素化ナトリウムを
用いることもできる。
【０１１９】一般に、式(Iａ)の化合物を製造するエー
テル化は０℃乃至１５０℃、好ましくは１０℃乃至１０
０℃の温度範囲及び常圧下で行われる。しかしながら、
また該方法を減圧下または昇圧下（例えば０.５〜５バ
ールの範囲）で行うこともできる。
【０１２０】一般に、反応相手１モル当りハライド０.
５〜５モル、好ましくは１〜２モルを用いる。一般にハ
ライドを基準にして、塩基を０.５〜５モル、好ましく
は１〜３モル量で用いる。
【０１２１】４−ヒドロキシフエニル酢酸エステルは公
知のものであるか、或いは対応するフエノールから普通
の方法によつて、適当な保護基を分裂させて製造するこ
とができる[エイチ・ベイアー(H.Beyer)、有機化学の教
科書（Lehrbuch der organischen Chemie）、エス・ヒ
ルゼル・フエアラーク、シユタツトガルト（S.HirzelVe
rlag、Stuttgart)；有機合成における保護基（Protectiv
e Groups in OrganicSynthesis)、ジヨン・ウイリイ・
アンド・サンズ（J.Wiley & Sons）、１９８１、New Yo
rk、参照］。
【０１２２】一般式（V）の置換された４−ヒドロキシ
フエニル酢酸エステルはほとんどの場合に新規なもので
あり、上記の４−ヒドロキシフエニル酢酸から普通の方
法によつてアルキル化して製造することができる［フエ
リイ（Ferri)、有機合成反応(Reaktionen der organisc
hen Synthese)、GeorgThieme Verlag、 Stuttgart、１９
７８、参照］。
【０１２３】式（VI）の２−ハロゲノメチルキノリン、
例えば２−クロロメチルキノリンは公知のものであり、
普通の方法によつて製造することができる［ヘミツシエ
・ベリヒテ（Chem.Berichte.) １２０、６４９、１９８
７、参照］。
【０１２４】式（II）及び（III）の化合物は公知のも
のであるか、或いは普通のハロゲン化法によつて製造す
ることができる［オルガニカム・ブイ・イー・ビー・ド
イチエル・フエアラーク・デア・ビツセンシヤフテン
（Organikum VEB Deutscher Verlag der Wissenschafte
n）、ベルリン（Berlin）、１９７７、参照］。
【０１２５】本発明における酸、エステル及びアミドを
薬剤における活性化合物として用いることができる。該
物質は殊にアラキドン酸代謝に関する酵素反応、特に５
−リポキシゲナーゼの阻害剤としての作用を有する。
【０１２６】本発明における化合物はリポキシゲナーゼ
ー敏感試験モデルにおいて経口投与後、良好な作用を示
す。
【０１２７】従つて、本化合物は気道の病気、例えばア
レルギー／端息、気管支炎、気腫、シヨツク肺(shocklu
ng）、肺性高血圧症、炎症／リウマチ及び水腫、血栓症
及び血栓塞栓症、虚血（末梢、心臓及び脳、循環障
害）、心臓及び脳梗塞、心搏における障害、狭心症及び
動脈硬化症の処置及び予防に、組織移植、皮ふ病、例え
ば乾癬、転移並びに胃腸管における細胞保護によく適す
る。
【０１２８】新規活性化合物をそれ自体公知の方法にお
いて、不活性な無毒性の製薬学的に適する賦形剤または
溶媒を用いて、普通の調製物、例えば錠剤、カプセル
剤、被覆した錠剤、丸剤、粉剤、エアロゾル、シロツ
プ、乳液、懸濁液及び溶液に変えることができる。各々
の場合に、治療的活性物質は全混合物中に約０.５〜９
０重量％、好ましくは１０〜７０重量％の濃度、即ち、
示された投薬量範囲を達成するために十分な量で存在す
べきである。
【０１２９】調製物は例えば活性化合物を、適当ならば
乳化剤及び／または分散剤を用いて、溶媒及び／または
賦形剤で伸展することによつて製造され、そして例えば
希釈剤として水を用いる場合、適当ならば補助溶媒とし
て有機溶媒を用いることができる。
【０１３０】挙げ得る補助剤の例は次のものである：
水、無毒性の有機溶媒、例えばパラフイン（例えば石油
留分）、植物油（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコー
ル（例えばエチルアルコール及びグリセリン）及びグリ
コール（例えばプロピレングリコール及びポリエチレン
グリコール）、固体の賦形剤、例えば天然岩石粉末（例
えばカオリン、アルミナ、タルク及びチヨーク）、合成
岩石粉末（例えば高分散性ケイ酸及びシリケート）、糖
（例えばスクロース、ラクトース及びグルコース）、乳
化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ジアルキル
スルホネート及びアリ−ルスルホネート）、分散剤（例
えばリグニン−スルフアイト廃液、メチルセルロース、
殿粉及びポリビニルピロリドン）並びに潤滑剤（例えば
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及び
ラウリル硫酸ナトリウム）。
【０１３１】投与は普通の方法で、好ましくは経口的或
いは非経口的、殊に舌下的または静脈内に行うことがで
きる。経口用途の場合、勿論、錠剤には上記の賦形剤に
加えて、種々な添加物質、例えば殿粉、好ましくはポテ
ト殿粉、ゼラチン等と共に、添加物、例えばクエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウム及びリン酸ニカルシウムを含
ませることができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム及びタルクを共に用いることができる。経口用
途を意図する水性懸濁液及び／またはエリキシルの場
合、上記の補助剤に加えて、味を改善する種々な試薬ま
たは染料を活性化合物に加えることができる。
【０１３２】非経口用途の場合、適当な液体賦形剤を使
用して、活性化合物の溶液を用いることができる。
【０１３３】一般に、効果的な成果を達成するために、
静脈内投与の場合、約０.０１〜１０mg／kg体重、好ま
しくは０.０１〜５mg／kg体重の量を投与することが有
利であることがわかつた。経口投与の場合、一般に投薬
量は約０.１〜２００mg／kg体重、好ましくは１〜１０
０mg／kg体重である。
【０１３４】それにもかかわらず、時には上記の量から
はずれる必要があり、殊にこれは体重または投与径路の
特質、薬剤に対する個々の反応、その調製物の性質及び
投与を行う時期または間隔に依存する。かくして、ある
場合には、上記の最少量よりも少なく用いて十分であ
り、一方他の場合には、上記の上限を越えなければなら
ない。多量に投与する場合、これを１日に数回に分けて
投与することが望ましい。
【０１３５】本発明における酸及びエステルを医薬及び
獣医薬の双方に用いることができる。
【０１３６】
【実施例】製造実施例 実施例１（出発化合物） ４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル酢酸メ
チル
【０１３７】
【化３７】
【０１３８】４−ヒドロキシフエニル酢酸メチル２００
ｇ（１.２モル）及び炭酸カリウム１６６ｇ（１.２モ
ル）をジメチルホルムアミド２ l中にて２５℃で１時間
撹拌した。２−クロロメチルキノリン２１４ｇ（１.２
モル）の添加後、混合物を５０℃に１５時間加熱した。
真空下で濃縮後、残渣を水及び酢酸エチルに分配し、有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残
つた生成物をメタノールから再結晶させた。
【０１３９】収量：２９３ｇ（理論量の７９％） 融点：７１〜７３℃ 実施例２ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−３−シクロプロピルプロピオン酸メチル
【０１４０】
【化３８】
【０１４１】４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フ
エニル酢酸メチル１５.４ｇ（５０ミリモル）を不活性
ガス下にて０℃でジメチルホルムアミド６０ml中の水素
化ナトリウム１.５ｇ（５５ミリモル）の懸濁液に滴下
した。水素の発生が終了した際、混合物を２５℃で１時
間撹拌し、氷で冷却しながら、ジメチルホルムアミド６
０ml中の（ブロモメチル）−シクロプロパン７.４ｇ
（５５ミリモル）を滴下し、混合物を２５℃で１６時間
撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、残渣を酢酸エ
チル及び水に分配し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして濃縮した。残渣をメタノールから再結晶させ
た。
【０１４２】収量：１５ｇ（理論量の８３％） 融点：４７℃ 実施例３ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−３−シクロヘキシルプロピオン酸メチル
【０１４３】
【化３９】
【０１４４】実施例２に示した方法と同様にして、４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル酢酸メチル
１５.４ｇ（５０ml）及び（ブロモメチル）−シクロヘ
キサン９.７４ｇ（５５ミリモル）から製造を行つた。
【０１４５】収量：１５.９ｇ（理論量の７９％） 融点：６９℃ 実施例４ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル酢酸メチル
【０１４６】
【化４０】
【０１４７】方法 ａ） 実施例２に示した方法と同様にして、４−（キノリン−
２−イル−メトキシ）フエニル酢酸メチル１５.４ｇ
（５０ミリモル）及びシクロペンチルブロマイド８.２
ｇ（５５ミリモル）から製造を行つた。
【０１４８】収量：１２.８ｇ（理論量の６８％） 融点：９４℃方法 ｂ） ２−（シクロペンチル−２（４−ヒドロキシフエニル）
酢酸メチル２.３ｇ（１０ミリモル）をジメチルホルム
アミド３０mlに溶解した。炭酸カリウム１.４ｇ（１０
ミリモル）の添加後、混合物を６０℃で１時間撹拌し、
ジメチルホルムアミド２０ml中の２−クロロメチルキノ
リン２.３ｇ（１０ミリモル）の溶液を加え、この混合
物を６０℃で１５時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮
し、残渣を酢酸エチルに採入れ、混合物を水で２回洗浄
した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、混合物を濃縮
し、残渣をメタノールから再結晶させた。
【０１４９】収量：３.１８ｇ（理論量の８５％） 実施例５ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロヘキシル酢酸メチル
【０１５０】
【化４１】
【０１５１】実施例２に示した方法と同様にして、４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル酢酸メチル
１５.４ｇ（５０ミリモル）及びシクロヘキシルアイオ
ダイド１１.５５ｇ（５５ミリモル）から製造を行つ
た。
【０１５２】収量：１１.７４ｇ（理論量の６０％） 融点：９２℃ 実施例６ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロヘプチル酢酸メチル
【０１５３】
【化４２】
【０１５４】実施例２に示した方法と同様にして、４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル酢酸メチル
１５.４ｇ（５０ミリモル）及びクロロペンチルブロマ
イド９.０７ｇ（５５ミリモル）から製造を行つた。
【０１５５】収量：１６ｇ（理論量の８０％） 融点：８１℃ 実施例７ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−３−シクロプロピルプロピオン酸
【０１５６】
【化４３】
【０１５７】２−［４−（キノリン−２−イル−メトキ
シ）フエニル］−３−シクロプロピルプロピオン酸メチ
ル１３.３３ｇ（３７ミリモル）をメタノール２００ml
及び１Ｍ水酸化ナトリウム溶液５５.４ml中にて還流下
で１０時間加熱した。冷却後、混合物を濃塩酸で酸性に
し、沈殿した生成物を吸引濾別し、そして乾燥した。
【０１５８】収量：１２.５ｇ（理論量の９８％） 融点：１４６℃ 実施例８ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−３−シクロヘキシルプロピオン酸
【０１５９】
【化４４】
【０１６０】実施例７に示した方法と同様にして、２−
［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル］−
３−シクロヘキシルプロピオン酸６.２５ｇ（１５.５ミ
リモル）から製造を行つた。
【０１６１】収量：５ｇ（理論量の８３％） 融点：１４８〜１５１℃ 実施例９ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル酢酸
【０１６２】
【化４５】
【０１６３】実施例７に示した方法と同様にして、２−
［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル］−
２−シクロペンチル酢酸メチル１０.８７ｇ（２９ミリ
モル）から製造を行つた。
【０１６４】収量：８.８ｇ（理論量の８４％） 融点：１８３〜１８５℃ 実施例１０ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロヘキシル酢酸
【０１６５】
【化４６】
【０１６６】実施例７に示した方法と同様にして、２−
［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル］−
２−シクロヘキシル酢酸メチル１０ｇ（２６ミリモル）
から製造を行つた。
【０１６７】収量：８.７ｇ（理論量の９０％） 融点：２０１〜２０７℃ 実施例１１ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロヘプチル酢酸
【０１６８】
【化４７】
【０１６９】実施例７に示した方法と同様にして、２−
［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル］−
２−シクロヘプチル酢酸メチル１１ｇ（２７ミリモル）
から製造を行つた。
【０１７０】収量：９.３ｇ（理論量の８７％） 融点：１７６ｇ 実施例１２ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−（シクロヘキシ−２−エニル）酢酸メチル
【０１７１】
【化４８】
【０１７２】実施例２に示した方法と同様にして、４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル酢酸メチル
１５.４ｇ（５０ミリモル）及び３−ブロモシクロヘキ
セン８.８６ｇ（５５ミリモル）から製造を行つた。
【０１７３】収量：１４.７４ｇ（理論量の７６％） 融点：１０２〜１０４℃ 実施例１３ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−３−シクロプロピルプロピオン酸ベンジルオキシ
カルボニルメチル
【０１７４】
【化４９】
【０１７５】２−［４−（キノリン−２−イル−メトキ
シ）フエニル］−３−シクロプロピルプロピオン酸７
ｇ、ブロモ酢酸ベンジル５ｇ及びジシクロヘキシルアミ
ン４ｇをテトラヒドロフラン１００ml中にて還流下で１
５時間加熱した。０℃に冷却後、沈殿した塩を吸引濾別
し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、塩化メチレンを用いてクロマトグラフイーにかけ
た。油が得られた。収量：９.２７ｇ（理論量の９３
％） Rt(HPLC)＝４.３０分（RP ８、７μm；アセトニトリル／
水 ７０：３０） 実施例１４ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル酢酸ベンジルオキシカルボニ
ルメチル
【０１７６】
【化５０】
【０１７７】実施例１３に示した方法と同様にして、２
−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル］
−２−シクロペンチル酢酸７.２２ｇ（２０ミリモル）
及びブロモ酢酸ベンジル５ｇ（２２ミリモル）から製造
を行つた。
【０１７８】収量：８.０３ｇ（理論量の７９％） 融点：６３〜６５℃（塩酸塩） 実施例１５ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル酢酸メチルオキシカルボニル
メチルアミド
【０１７９】
【化５１】
【０１８０】２−［４−（キノリン−２−イル−メトキ
シ）フエニル］−２−シクロペンチル酢酸７.２２ｇ
（２０ミリモル）及びグリシンメチルエステル塩酸塩
３.０ｇ（２４ミリモル）をジメチルホルムアミド７５m
lに溶解した。０℃に冷却後、ジメチルホルムアミド２
５mlに溶解したリン酸ジフエニルエステル−アジド６.
６ｇ（２４ミリモル）を滴下し、次に混合物を３０分間
撹拌した。次いでトリエチルアミン７.３ｇ（７２ミリ
モル）を滴下し、混合物を０℃で４時間、そして２５℃
で１５時間撹拌した。反応溶液を氷３００ｇ上に注ぎ、
酢酸エチルで３回抽出した。有機相を１Ｎ塩酸で１回、
そして水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して濃縮した。生成物をメタノールから再結晶させた。
【０１８１】収量：５.３４ｇ（理論量の６２％） 融点：１３４〜１３６℃ 実施例１６ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−（１−デカリニル）−酢酸メチル
【０１８２】
【化５２】
【０１８３】実施例２に示した方法と同様にして、４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル酢酸メチル
１５.４ｇ（５０ミリモル）及び１−クロロ−デカリン
９.５５ｇ（５５ミリモル）から製造を行つた。
【０１８４】融点：３.１１ｇ（理論量の１４％） 収量：１１８℃ 実施例１７ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル酢酸 tert.−ブチルオキシカ
ルボニルメチル
【０１８５】
【化５３】
【０１８６】実施例１３に示した方法と同様にして、２
−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル］
−２−シクロペンチル酢酸３ｇ（８.３ミリモル）及び
ブロモ酢酸 tert.−ブチル１.７７ｇ（９.１ミリモル）
から製造を行つた。
【０１８７】収量：３.１８ｇ（理論量の８０.５％） 融点：８８〜９１℃ 実施例１８ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル酢酸ピバロイルオキシメチル
【０１８８】
【化５４】
【０１８９】実施例１３に示した方法と同様にして、２
−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル］
−２−シクロペンチル酢酸３ｇ（８.３ミリモル）及び
クロロメチルピバレート１.３７ｇ（９.１ミリモル）か
ら製造を行つた。
【０１９０】収量：１.３８ｇ（理論量の３５％） 融点：３０〜３２℃ 実施例１９ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル酢酸メトキシカルボニルメチ
ル
【０１９１】
【化５５】
【０１９２】実施例１３に示した方法と同様にして、２
−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル］
−２−シクロペンチル酢酸３ｇ（８.３ミリモル）及び
ブロモ酢酸メチル１.３９ｇ（９.１ミリモル）から製造
を行つた。
【０１９３】収量：３.３７ｇ（理論量の９４％） 融点：９０〜９３℃ 実施例２０ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−（１−デカリニル）−酢酸
【０１９４】
【化５６】
【０１９５】実施例７に示した方法と同様にして、２−
［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル］−
２−（１−デカリニル）酢酸メチル６１０mg（１.３７
ミリモル）から製造を行つた。
【０１９６】収量：４７０mg（理論量の８０％） 融点：２００〜２０７℃ 実施例２１ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル酢酸カルボキシメチルアミド
【０１９７】
【化５７】
【０１９８】実施例７に示した方法と同様にして、２−
［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル］−
２−シクロペンチル酢酸メトキシカルボニル−メチルア
ミド３ｇ（６９ミリモル）から製造を行つた。
【０１９９】収量：２.４２ｇ（理論量の８５％） 融点：１８２〜１８５℃ 実施例２２ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロペンチル酢酸ナトリウム
【０２００】
【化５８】
【０２０１】２−［４−（キノリン−２−イル−メトキ
シ）フエニル］−２−シクロペンチル酢酸１０ｇ（２
７.７ミリモル）を水１００mlに溶解した。１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液２７.７mlの添加後、混合物を２５℃で
１時間撹拌し、次に濃縮し、残渣を真空下にて１００℃
で乾燥した。
【０２０２】収量：定量的 融点：＞２３０℃ 実施例２３ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−３−シクロペンチルプロピオン酸メチル
【０２０３】
【化５９】
【０２０４】実施例２に示した方法と同様にして、４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル酢酸メチル
６.２ｇ（２０ミリモル）及びブロモメチル−シクロペ
ンタン３.３ｇ（２０ミリモル）から製造を行つた。
【０２０５】収量：５.１ｇ（理論量の６５.５％） 融点：６６〜６８℃ 実施例２４ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−３−シクロペンチルプロピオン酸
【０２０６】
【化６０】
【０２０７】実施例７に示した方法と同様にして、２−
［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル］−
３−シクロペンチンプロピオン酸メチル５ｇ（１２.８
ミリモル）から製造を行つた。
【０２０８】収量：２.５ｇ（理論量の５２％） 融点：１２６〜１２８℃ 実施例２５ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−（シクロヘキシ−２−エニル）−酢酸
【０２０９】
【化６１】
【０２１０】実施例７に示した方法と同様にして、２−
［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル］−
２−（シクロヘキシ−２−エニル）−酢酸メチル２４.
３４ｇ（６２.８ミリモル）から製造を行つた。
【０２１１】収量：１８.３ｇ（理論量の７８％） 融点：１８８〜１９２℃ 実施例２６ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−３−シクロフエニル酢酸カルボキシメチル
【０２１２】
【化６２】
【０２１３】２−［４−（キノリン−２−イル−メトキ
シ）フエニル］−２−シクロペンチル酢酸ベンジルオキ
シカルボニルメチル６.９１ｇ（１３.５ミリモル）を酢
酸エチル１００ml及びトリエチルアミン１０mlに溶解
し、パラジウム触媒（木炭に担持させた１０％）０.５
ｇを加え、水素添加を常圧下にて２５℃で行つた。理論
量の水素を吸収した後、触媒を濾別した。真空下で濃縮
後、残渣をメタノールから再結晶させた。
【０２１４】収量：３.１５ｇ（理論量の５５.６％） 融点：１６８〜１７１℃ 実施例２７ ２−［４−（６−フルオロキノリン−２−イル−メトキ
シ）フエニル］−２−シクロペンチル酢酸メチル
【０２１５】
【化６３】
【０２１６】２−（４−ヒドロキシフエニル）−２−シ
クロペンチル酢酸メチル４.６８ｇ（２０.４ミリモル）
をジメチルホルムアミド５０mlに溶解した。炭酸カリウ
ム２.８２ｇ（２０.４ミリモル）の添加後、混合物を５
０℃で１時間撹拌し、２−クロロメチル−６−フルオロ
−キノリン４ｇ（２０.４ミリモル）を加え、この混合
物を５０℃で更に１５時間撹拌した。真空下で濃縮後、
残渣を水及び酢酸エチルに分配し、有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮し、残渣をメタノールから再結晶
させた。
【０２１７】収量：７.３６ｇ（理論量の９１.６％） 融点：１１７〜１１９℃ 実施例２８ ２−［４−（６−フルオロキノリン−２−イル−メトキ
シ）フエニル］−２−シクロペンチル酢酸
【０２１８】
【化６４】
【０２１９】実施例７に示した方法と同様にして、２−
［４−（フルオロキノリン−２−イル−メトキシ）フエ
ニル］−２−シクロペンチル酢酸メチル７ｇ（１７.８
ミリモル）から製造を行つた。
【０２２０】収量：４.５１ｇ（理論量の６７％） 融点：１８２〜１８４℃ 実施例２９ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−ノルボルニル酢酸メチル
【０２２１】
【化６５】
【０２２２】実施例２に示した方法と同様にして、２−
［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル］−
酢酸メチル６.２ｇ（２０ミリモル）及びエキソ−２−
ノルボルニルクロライド３.５ｇ（２０ミリモル）から
製造を行つた。精製するために、生成物をシリカゲル６
０上でクロマトグラフイーにかけた（溶離剤：トルエン
／酢酸エチル９：１）。
【０２２３】収量：０.２ｇ（理論量の２.５％） 融点：１２３〜１２５℃ 実施例３０ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−ノルボルニル−酢酸
【０２２４】
【化６６】
【０２２５】実施例７に示した方法と同様にして、２−
［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル］−
２−ノルボルニル−酢酸メチル０.４ｇ（１ミリモル）
から製造を行つた。
【０２２６】収量：０.３６ｇ（理論量の９３％） 融点：１５８〜１６０℃ 実施例３１ ４−ベンジルオキシフエニル酢酸メチル
【０２２７】
【化６７】
【０２２８】４−ヒドロキシフエニル酢酸メチル３９７
ｇ及び炭酸カリウム３３０ｇをジメチルホルムアミド２
l中にて２５℃で１時間撹拌した。次にベンジルクロラ
イド３０２ｇを加え、混合物を５０℃に１５時間加熱し
た。真空下で濃縮後、残渣を水及び酢酸エチル間に分配
し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し
た。生成物をメタノールから再結晶させた。
【０２２９】収量：５１１ｇ（理論量の８３％） 融点：６０℃ 実施例３２ ２−（４−ベンジルオキシフエニル）−２−シクロペン
チル酢酸メチル
【０２３０】
【化６８】
【０２３１】４−ベンジルオキシフエニル酢酸メチル２
５６.３ｇ（１モル）をジメチルホルムアミド１ lに溶
解し、この溶液を不活性ガス（アルゴン）下にて０℃
で、ジメチルホルムアミド１００ml中の水素化ナトリウ
ム２４ｇ（１モル）の懸濁液に滴下した。水素の発生が
終了した際、続いて混合物を０℃で２時間撹拌した。次
に同一温度で、ジメチルホルムアミド４００mlに溶解し
たシクロペンチルブロマイド１４９ｇ（１モル）を滴下
した。
【０２３２】添加終了後、混合物を室温で１５時間撹拌
した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣に熱水（８０℃）
を加えた。混合物を撹拌しながら（ＫＰＧ撹拌機）、徐
々に冷却した。晶出した生成物を吸引濾別し、水で十分
に洗浄し、乾燥し、メタノールから再結晶させた。
【０２３３】収量：２７６ｇ（理論量の８５％） 融点：７７〜７８℃（メタノール） 実施例３３ ２−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシフエニル）
【０２３４】
【化６９】
【０２３５】２−（４−ベンジルオキシフエニル）−２
−シクロペンチル酢酸メチル６５ｇ（０.２モル）をテ
トラヒドロフラン１００ml、エタノール２００ml及びト
リエチルアミン１００mlに溶解した。ハラジウム触媒
（炭素に担持させた１０％）１.５ｇの添加後、混合物
を水素圧３バ−ル下で２時間水素添加した。触媒を濾別
し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フイーにかけた（溶離剤：塩化メチレン）。粘性油が得
られた。収量：４３.７ｇ（理論量の９３％） 実施例３４Ａ及び３４Ｂ ２−［４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニ
ル］−２−シクロぺンチル酢酸［（Ｌ）−２−ヒドロキ
シ−１−フエニルエチル］アミドのジアステレオマー
【０２３６】
【化７０】
【０２３７】２−［４−（キノリン−２−イル−メトキ
シ）フエニル］−２−シクロヘキシル酢酸７.２ｇ（２
０ミリモル）及び（Ｌ）−フエニルグリシノール３.３
ｇ（２４ミリモル）をジメチルホルムアミド１００mlに
溶解した。−１０℃に冷却したこの溶液に、ジメチルホ
ルムアミド２５ml中のリン酸ジフエニルエステル−アジ
ド６.６ｇ（２４ミリモル）を滴下し、次にトリエチル
アミン４.８ｇ（４８ミリモル）を加え、混合物を−１
０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、粗
製の生成物を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。エ
タノールから３回再結晶させ、ジアステレオマー３４Ａ
を得た。合液した母液を塩化メチレンから３回再結晶さ
せ、ジアステレオマー３４Ｂが得られた。
【０２３８】 実施例３４Ａ：収量：１.９３ｇ（理論量の２０.１％） 融点：２０１〜２０３℃（EtOH）実施例３４Ｂ：収量：１.５２ ｇ（理論量の１５.８％） 融点：１５８〜１５９℃(CH2Cl2) 実施例３５ （＋）−４−（２−キノリン−２−イル−メトキシ）フ
エニル］−２−シクロペンチル酢酸
【０２３９】
【化７１】
【０２４０】実施例３４によるジアステレオマ−Ａ ４.
８ｇ（１０ミリモル）をジオキサン５０ml及び５Ｎ硫酸
５０ml中にて還流下で２４時間加熱した。０℃に冷却
後、ｐＨ値を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液によつて３にし
た。生成物を吸引濾別し、エタノールから再結晶させ
た。
【０２４１】収量：２.３８ｇ（理論量の６５.８％） α25 D＝＋４０.９（ｃ＝１、CHCl3） 融点：１７０〜１７２℃（EtOH） 実施例３６ （−）−４−［２−（キノリン−２−イル−メトキシ）
フエニル］−２−シクロペンチル酢酸
【０２４２】
【化７２】
【０２４３】実施例３５に示した方法と同様にして、実
施例３４によるジアステレオマーＢ４.８ｇ（１０ミリ
モル）を用いて化合物３６の製造を行つた。
【０２４４】収量：２.２８ｇ（理論量の６３.２％） α25 D＝−４０.７（ｃ＝１、CHCl3） 実施例３７（使用実施例） リポキシゲナ−ゼ阻害のＲ度として、物質の投与後、多
形核ラツト白血球（ＰＭＮ）からロイコトリエンＢ
4（ＬＴＢ4）の放出及びＣａ- イオノフオアをボルギー
ト（Borgeat,P.）等、プロスイーデングス・オブ・ナシ
ヨナル・アカデミイ・オブ・サイエンシス（Proc.Nat.A
cad.Sci.）(USA)７６、２１４８−２１５２（１９７
９）に記載の方法によつて逆相ＨＰＬＣを用いて測定し
た。
【０２４５】本発明におけるある化合物を用いてこの試
験で得られた値を第１表に例として示した：
【０２４６】
【表１】
【０２４７】本発明の主なる特徴及び態様は以下のとお
りである。
【０２４８】１．一般式（I）
【０２４９】
【化７３】
【０２５０】式中、Ｒ1は式
【０２５１】
【化７４】
【０２５２】の基を表わし、ここで、Ｒ2及びＲ3は同一
もしくは相異なるものであり、水素、アルキル、アリー
ル、アラルキルまたは式
【０２５３】
【化７５】
【０２５４】の基を表わし、ここで、Ｒ4は水素、アル
キル、アラルキルまたはアリールを表わし、該基は随時
ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、
アルキルチオ、ヘテロアリールまたはカルバモイルで置
換されていてもよく、Ｒ5は水素、アルキル、アリール
またはアラルキルを表わし、Ｒ6は式 -COR5 または -CO
2R5 の基を表わし、ここで、Ｒ5は上記の意味を有し、
Ｒ7は水素、アルキルまたはアリールを表わし、Ｙは式
【０２５５】
【化７６】
【０２５６】の基を表わし、ここで、Ｒ8は水素、アル
キルまたはアリールを表わし、そしてｎは０〜５の数を
表わし、Ｚはノルボルニルを表わすか、或いは式
【０２５７】
【化７７】
【０２５８】の基を表わし、ここで、Ｒ9及びＲ10は同
一もしくは相異なるものであり、水素、アルキルまたは
アリールを表わすか、或いはＲ9及びＲ10は一緒になつ
て、炭素原子６個までを有する飽和炭素環式環を形成す
ることができ、そしてｍは１〜６の数を表わし、そして
Ａ及びＢは同一もしくは相異なるものであり、水素、低
級アルキルまたはハロゲンを表わす、の置換された４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル酢酸誘導体
及びその塩。
【０２５９】２．Ｒ1が式
【０２６０】
【化７８】
【０２６１】の基を表わし、ここで、Ｒ2及びＲ3は同一
もしくは相異なるものであり、水素、低級アルキル、ベ
ンジル、フエニル或いは式
【０２６２】
【化７９】
【０２６３】の基を表わし、ここでＲ4は水素、低級ア
ルキル、フエニルまたはベンジルを表わし、該基は随時
ヒドロキシル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ
ル、低級アルキルチオ、ヘテロアリールまたはカルバモ
イルで置換されていてもよく、Ｒ5は水素、低級アルキ
ル、フエニルまたはベンジルを表わし、Ｒ6は式 -COR5
または -CO2R5 の基を表わし、ここで、Ｒ5は上記の意
味を有し、そしてＲ7は水素、低級アルキルまたはフエ
ニルを表わし、Ｙが式
【０２６４】
【化８０】
【０２６５】の基を表わし、ここで、Ｒ8は水素、低級
アルキルまたはフエニルを表わし、そしてｎは０〜５の
数を表わし、Ｚはノルボルニルを表わすか、或いは式
【０２６６】
【化８１】
【０２６７】の基を表わし、ここで、Ｒ9及びＲ10は同
一もしくは相異なるものであり、水素、低級アルキルま
たはフエニルを表わすか、或いはＲ9及びＲ10は一緒に
なつて、炭素原子６個までを有する飽和炭素環式環を形
成することができ、そしてｍは１〜６の数を表わし、Ａ
及びＢが同一もしくは相異なるものであり、水素、メチ
ル、エチル、フツ素、塩素または臭素を表わす 上記１に記載の式（I）の置換された４−（キノリン−
２−イル−メトキシ）フエニル酢酸誘導体またはその
塩。
【０２６８】３．Ｒ1が式
【０２６９】
【化８２】
【０２７０】の基を表わし、ここで、Ｒ2及びＲ3は同一
もしくは相異なるものであり、水素、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、tert.−ブチル、フ
エニルまたはベンジルを表わすか、或いは式
【０２７１】
【化８３】
【０２７２】の基を表わし、ここで、Ｒ4は水素、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert.
−ブチル、ベンジルまたはフエニルを表わし、該基は随
時ヒドロキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、カルボキシル、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イミダゾリルまたはカ
ルバモイルで置換されていてもよく、Ｒ5は水素、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert.
−ブチル、フエニルまたはベンジルを表わし、Ｒ6は式
-COR5 または -CO2R5 の基を表わし、ここで、Ｒ5は上
記の意味を有し、そしてＲ7は水素、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、tert.−ブチルまた
はフエニルを表わし、Ｙが式
【０２７３】
【化８４】
【０２７４】の基を表わし、ここでＲ8は水素、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert.
−ブチルまたはフエニルを表わし、そしてｎは０〜５の
数を表わし、Ｚがノルボルニルを表わすか、或いは式
【０２７５】
【化８５】
【０２７６】の基を表わし、ここで、Ｒ9及びＲ10は同
一もしくは相異なるものであり、水素、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチルまたはtert.
−ブチルを表わすか、或いはＲ9及びＲ10は一緒になつ
て、炭素原子６個までを有する飽和炭素環式環を形成す
ることができ、ｍは１〜６の数を表わし、そしてＡ及び
Ｂは同一もしくは相異なるものであり、水素、メチル、
エチル、フツ素または塩素を表わす 上記１に記載の式（I）の置換された４−（キノリン−
２−イル−メトキシ）フエニル酢酸誘導体及びその塩。
【０２７７】４．治療処置のための上記１〜３に記載の
置換された４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエ
ニル酢酸誘導体。
【０２７８】５．一般式（I）
【０２７９】
【化８６】
【０２８０】式中、Ｒ1は式
【０２８１】
【化８７】
【０２８２】の基を表わし、ここで、Ｒ2及びＲ3は同一
もしくは相異なるものであり、水素、アルキル、アリー
ル、アラルキルまたは式
【０２８３】
【化８８】
【０２８４】の基を表わし、ここで、Ｒ4は水素、アル
キル、アラルキルまたはアリールを表わし、該基は随時
ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、
アルキルチオ、ヘテロアリールまたはカルバモイルで置
換されていてもよく、Ｒ5は水素、アルキル、アリール
またはアラルキルを表わし、Ｒ6は式 -COR5 または -CO
2R5 の基を表わし、ここで、Ｒ5は上記の意味を有し、
Ｒ7は水素、アルキルまたはアリールを表わし、Ｙは式
【０２８５】
【化８９】
【０２８６】の基を表わし、ここで、Ｒ8は水素、アル
キルまたはアリールを表わし、そしてｎは０〜５の数を
表わし、Ｚはノルボルニルを表わすか、或いは式
【０２８７】
【化９０】
【０２８８】の基を表わし、ここで、Ｒ9及びＲ10は同
一もしくは相異なるものであり、水素、アルキルまたは
アリールを表わすか、或いはＲ9及びＲ10は一緒になつ
て、炭素原子６個までを有する飽和炭素環式環を形成す
ることができ、そしてｍは１〜６の数を表わし、そして
Ａ及びＢは同一もしくは相異なるものであり、水素、低
級アルキルまたはハロゲンを表わす、の置換された４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル酢酸誘導体
及びその塩を製造するにあたり、［Ａ］一般式（Iａ）
【０２８９】
【化９１】
【０２９０】式中Ｒ11はアルキルを表わし、そしてＡ及
びＢは上記の意味を有する、の４−（キノリン−２−イ
ル−メトキシ）フエニル酢酸エステルを一般式（II） Y-Z-X (II) 式中、Ｙ及びＺは上記の意味を有し、そしてＸは塩素、
臭素またはヨウ素を表わす、の化合物でアルキル化し、
そして酸の場合には、エステルを加水分解するか、
［Ｂ］一般式（Iｂ）
【０２９１】
【化９２】
【０２９２】式中、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＺは上記の意味を有
する、の酸を一般式（III） X-R12 (III) 式中、Ｒ12は式
【０２９３】
【化９３】
【０２９４】の基を表わし、ここで、Ｒ4′はアルキ
ル、アラルキルまたはアリールを表わし、該基は随時ヒ
ドロキシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ア
ルキルチオ、ヘテロアリールまたはカルバモイルで置換
されていてもよく、Ｒ5′はアルキル、アリールまたは
アラルキルを表わし、Ｒ6′は式 -COR5′または -CO
2R5′の基を表わし、ここで、Ｒ5′は上記の意味を有
し、Ｒ7′はアルキルまたはアリールを表わし、そして
Ｘは上記の意味を有する、の化合物でエステル化し、そ
して酸の場合には、エステルを水添分解的開裂に付す
か、［Ｃ］一般式（Iｂ）
【０２９５】
【化９４】
【０２９６】式中、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＺは上記の意味を有
する、の酸を普通の活性化試薬の存在下において一般式
（IV）
【０２９７】
【化９５】
【０２９８】式中、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する
が、条件として、Ｒ2またはＲ3が基
【０２９９】
【化９６】
【０３００】を表わす場合、Ｒ5は水素を表わさぬもの
とし、ここでＲ4及びＲ5は上記の意味を有する、のアミ
ンでアミド化し、そして酸の場合には、エステルを加水
分解するか、或いは［Ｄ］一般式（V）
【０３０１】
【化９７】
【０３０２】式中、Ｒ1、Ｙ及びＺは上記の意味を有す
る、のフエノールを式
【０３０３】
【化９８】
【０３０４】式中、Ａ、Ｂ及びＸは上記の意味を有す
る、の２−ハロゲノメチルキノリンでエ−テル化するこ
とからなる上記一般式（I）の置換された４−（キノリ
ン−２−イル−メトキシ）フエニル酢酸誘導体及びその
塩の製造方法。
【０３０５】６．反応を０〜１５０℃の温度範囲で行う
ことからなる上記５に記載の方法。
【０３０６】７．上記１〜３に記載の置換された４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル酢酸誘導体
を含有する薬剤。
【０３０７】８．置換された４−（キノリン−２−イル
−メトキシ）フエニル酢酸誘導体０.５〜９０重量％を
含有する上記７に記載の薬剤。
【０３０８】９．病気の処置のための置換された４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル酢酸誘導体
の使用。
【０３０９】１０．薬剤を製造するための置換された４
−（キノリン−２−イル−メトキシ）フエニル酢酸誘導
体の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 29/00 29/00 (72)発明者 エリーザベト・ペルツボルン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル１・アムテツシヤーブツシユ13 (72)発明者 ロマニス・フルフトマン ドイツ連邦共和国デー5000ケルン１・コ ンラートアデナウアー−ウーフアー79 (72)発明者 クリスチヤン・コールスドルフアー ドイツ連邦共和国デー5042エルフトシユ タツト・フランツ−シユトリツク−シユ トラーセ16 (72)発明者 ライナー・ミユラー−ペデイングハウス ドイツ連邦共和国デー5060ベルギツシユ −グラートバツハ２・クルトシユタイン 22アー (72)発明者 ピア・タイゼン ドイツ連邦共和国デー5060ベルギツシユ −グラートバツハ２・ヘルマン−レンス −シユトラーセ64−66 (56)参考文献 特開 平１−313466（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 215/14 C07D 215/18 C07D 405/12 A61K 31/47 A61K 31/4709 A61P 7/02 A61P 9/00 A61P 11/00 A61P 11/06 A61P 29/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（I） 【化１】 式中、Ｒ1は式 【化２】 の基を表わし、ここで、 Ｒ2及びＲ3は同一もしくは相異なるものであり、水素、
    アルキル、アリール、アラルキルまたは式 【化３】 の基を表わし、ここで、Ｒ4は水素、アルキル、アラル
    キルまたはアリールを表わし、該基は随時ヒドロキシ
    ル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルチ
    オ、ヘテロアリールまたはカルバモイルで置換されてい
    てもよく、 Ｒ5は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルを表
    わし、 Ｒ6は式 -COR5 または -CO2R5 の基を表わし、ここで、
    Ｒ5は上記の意味を有し、 Ｒ7は水素、アルキルまたはアリールを表わし、 Ｙは式 【化４】 の基を表わし、ここで、 Ｒ8は水素、アルキルまたはアリールを表わし、そして
    ｎは０〜５の数を表わし、 Ｚはノルボルニルを表わすか、或いは式 【化５】 の基を表わし、ここで、 Ｒ9及びＲ10は同一もしくは相異なるものであり、水
    素、アルキルまたはアリールを表わすか、或いはＲ9及
    びＲ10は一緒になつて、炭素原子６個までを有する飽和
    炭素環式環を形成することができ、そしてｍは１〜６の
    数を表わし、そしてＡ及びＢは同一もしくは相異なるも
    のであり、水素、低級アルキルまたはハロゲンを表わ
    す、 の置換された４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フ
    エニル酢酸誘導体及びその塩。
  2. 【請求項２】 ２−［４−（キノリン−２−イル−メト
    キシ）フエニル］−２−シクロペンチル酢酸。
  3. 【請求項３】 （−）−４−［２−（キノリン−２−イ
    ル−メトキシ）フエニル］−２−シクロペンチル酢酸。
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