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CN1030251C - 取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的制备方法 - Google Patents

取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的制备方法 Download PDF

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CN1030251C
CN1030251C CN89103512A CN89103512A CN1030251C CN 1030251 C CN1030251 C CN 1030251C CN 89103512 A CN89103512 A CN 89103512A CN 89103512 A CN89103512 A CN 89103512A CN 1030251 C CN1030251 C CN 1030251C
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Abstract

取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物能从相应的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸酯来制备。该类新的化合物能用作5-脂肪氧合酶的抑制剂。

Description

本发明涉及新的取代的4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸及其酯和酰胺，并涉及它们的制备方法及其在医药上的用途。
已知3-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸和2-〔3-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕丙酸及其甲酯和乙酯具有消炎和抗过敏作用〔参见EP-All181，568〕。
我们提供新的具有通式（Ⅰ）的4-）喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸及其酯和酰胺和它们的盐类：
Figure 891035125_IMG14
其中R1表示下式基团：
Figure 891035125_IMG15
其中R2和R3可以相同也可以不同，并且表示为氢、烷基、芳基、芳烷基或下式基团：
Figure 891035125_IMG16
其中R4表示为氢、能被羟基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、杂芳基或氨基甲酰基任意取代的烷基、芳烷基或芳基，
R5表示为氢、烷基、芳基或芳烷基，
R6表示式-COR5或-CO2R5基团，其中R5具有上述定义，
R7表示为氢、烷基或芳基，
Y表示下式基团
Figure 891035125_IMG17
其中R8表示为氢、烷基或芳基和n代表从0至5的一个数字。
Z表示降冰片基（norbornyl）或表示为下式基团：
其中R9和R10可以相同或不同，并且表示为氢、烷基或芳基，或
R9和R10能合起来形成一个具有直至6个碳原子的饱和碳环和
m代表从1至6的一个数字，和
A和B可以相同或不同，并且表示为氢、低级烷基或卤素。
按本发明的通式（Ⅰ）喹啉同EP-A    181，568中揭示的已知化合物相比较，意想不到的是前者具有高于白三烯合成抑制剂的体外活性，并且通过口服给药在体内的作用更有效。
烷基通常表示为具有1至12个碳原子的直链或支链烃基，优选的是具有1至约6个碳原子的低级烷基。它们的实例可以是提到的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基、异辛基。
卤素通常表示为氟、氯、溴或碘，优选是氟、氯或溴，特别优选的是氟或氯。
芳基通常表示为具有6至约12个碳原子的芳香基，优选的芳基是苯基、萘基和联苯基。
芳烷基通常表示为具有7至14个碳原子的芳基并且是通过亚烷基链连接的。优选的是在脂族部份具有1至6个碳原子和在芳族部份具有6至12个碳原子的芳烷基。下列芳烷基可以提作为实例：苄基、萘甲基、苯乙基和苯丙基。
烷硫基通常表示为具有1至12个碳原子的直链或支链烃基，并且是通过硫原子连接的。优选的是具有1至约6个碳原子的低级烷硫基，特别优选的是具有1至4个碳原子的烷硫基。可以提到的实例为甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基、异己硫基、庚硫基、异庚硫基、辛硫基和异辛硫基。
烷氧羰基例如能表示为下式基团：
在上述中的烷基表示为具有1至12个碳原子的直链或支链的烃基。 优选的是在该烷基部分中具有1至约6个碳原子的低级烷硫羰基，特别优选的是在该烷基部分具有1至4个碳原子的烷氧羰基。下列烷氧羰基可以提为实例：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基和异丁氧羰基。
在上文已经提到的定义中杂芳基通常表示为含有氧、硫和/或氮作为杂原子的5元至6元的芳环，并且能在该杂芳环上稠合另一个芳环。优选的是含有一个氧原子、一个硫原子和/或直至2个氮原子并能任意地进行苯并稠合的5元和6元芳环。可以提到的特别优选的杂芳基是：噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲哚基和异吲哚基。
在本发明的范围里优选的是生理上可接受的盐。取代的4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸、酯和胺的生理上可接受的盐可以是按本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐例如是那些与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸等所形成的盐。
本发明范围的盐还包括一价金属盐，例如碱金属盐和铵盐。优选的是钠盐、钾盐和铵盐。
优选的通式（Ⅰ）化合物为如下所定义的化合物及其盐类：其中R1表示为下式基团：
Figure 891035125_IMG20
其中R2和R3可以相同或不同，并可以表示为氢、低级烷基、苄基、苯基或下式基团：
Figure 891035125_IMG21
其中R4表示为氢、能被羟基、低级烷氧羰基、羧基、低级烷硫基、杂芳基或氨基甲酰基任意取代的低级烷基、苄基或苯基，
R5表示为氢、低级烷基、苯基或苄基，
R6表示为式-COR5或-CO2R5基团，其中R5如上述定义，和
R7表示为氢、低级烷基或苯基，
Y表示为下式基团：
Figure 891035125_IMG22
其中R8表示为氢、低级烷基或苯基，n代表从0至5的一个数字。
Z表示为降冰片基（norbornyl）或表示为下式基团：
Figure 891035125_IMG23
其中R9和R10可以相同或不同，表示为氢、低级烷基或苯基，或者R9 和R10合起来形成一个具有直至6个碳原子的饱和碳环，m表示从1至6的一个数字。
A和B可以相同或不同，表示为氢、甲基、乙基、氟、氯或溴。
特别优选的通式（Ⅰ）化合物为如下所定义的化合物及其盐类：
其中R1表示为下式基团：
Figure 891035125_IMG24
其中R2和R3可以相同或不同，表示为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基或苄基，或表示为下式基团：
Figure 891035125_IMG25
其中R4表示为氢、能被羟基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、羧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、咪唑基或氨基甲酰基任意取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基或苯基，
R5表示为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基或苄基，
R6表示为式-COR5或-CO2R5基团，其中R5具有上述定义，和
R7表示为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或苯基，
Y表示下式基团：
其中R8表示为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或苯基，n代表从0至5的一个数字，
Z表示降冰片基，或表示为下式基团：
其中R9和R10可以相同或不同，并表示为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基或叔丁基，或R9和R10能合起来形成一个具有直至6个碳原子的饱和碳环和m表示从1至6的一个数字，
A和B可以相同或不同，表示为氢、甲基、乙基、氟或氯。
最优选的通式（Ⅰ）化合物为如下所定义的化合物及其盐类：其中R1表示为下式基团：
Figure 891035125_IMG28
其中R2和R3可以相同或不同，表示为氢或甲基，或表示为下式基团：
Figure 891035125_IMG29
R4表示为氢、甲基或苯基，
R5表示为氢、甲基、乙基、叔丁基或苄基，
R6表示为式-COR5基团，其中R5具有上述定义，和
R7表示为甲基，
Y表示为下式基团：
其中R8表示为氢或甲基，n表示数字0或1，
Z表示降冰片基或表示为下式基团：
Figure 891035125_IMG31
其中R9和R10可以相同或不同，表示为氢或甲基，或R9和R10合起来形 成一个环己烷环，m表示数字1、2、3、4或5，和
A和B表示为氢或氟。
按本发明的化合物能存在立体异构形式，该形式可以表现为像和镜像（对映体）或不成像和镜象的（非对映体）形式。
本发明涉及对映体，并涉及外消旋形式以及非对映体混合物。按已知方法（参见E.L.Eliel，Stereochemistry    of    Carbon    Compounds，McGraw    Hill，1962）能将该外消旋形式例如非对映体折解为立体化学的相同组成。
特别提出下列活性化合物：
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-3-环丙基丙酸甲酯，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-3-环己基丙酸甲酯，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸甲酯，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环己基乙酸甲酯，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环庚基乙酸甲酯，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-3-环丙基丙酸，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-3-环己基丙酸，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环己基乙酸，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环庚基乙酸，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-（环己烯-2-基）乙酸甲酯，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环丙基-丙酸苄氧羰基甲酯，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸苄氧羰基甲酯，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸甲氧羰基甲 酰胺，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-（1-萘烷基）乙酸甲酯，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸叔丁氧羰基甲酯，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸新戊酰氧基甲酯，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸甲氧羰基甲酯，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-（1-萘烷基）乙酸，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基-乙酸羧甲酰胺，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸钠，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-3-环戊基丙酸甲酯，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-3-环戊基丙酸，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-（环己烯-2-基）乙酸，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸羧甲酯，
2-〔4-（6-氟喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸甲酯，
2-〔4-（6-氟喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-降冰片基乙酸甲酯，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-降冰片基乙酸，
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸〔（L）-2-羟-1-苯乙基〕酰胺，
（两个非对映体）
（+）-4-〔2-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸，和
（-）-4-〔2-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸。
此外，本发明提供了制备下列通式（Ⅰ）的化合物的方法：
其中A、B、R、Y和Z具有上述定义，
该方法的特征在于：
〔A〕通式（Ⅰa）的4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸酯用式（Ⅱ）化合物烷基化，并就生成酸来说可以将该酯进行水解：
Figure 891035125_IMG33
其中R11表示为烷基，A和B具有上述定义，
Y-Z-X    （Ⅱ）
其中Y和Z具有上述定义，X表示氯、溴或碘，或
〔B〕通式（Ⅰb）的酸用通式（Ⅲ）的化合物酯化，并就形成酸来说可将该酯进行氢解解离。
Figure 891035125_IMG34
其中A、B、Y和Z具有上述定义。
X-R12（Ⅲ）
其中R12表示为下式基团：
Figure 891035125_IMG35
其中R4′表示为能被羟基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、杂芳基或氨基甲酰基任意取代的烷基、芳烷基或芳基，
R5′表示为烷基、芳基或芳烷基，
R6′表示为式-COR5′或-CO2R5′基团，其中R5′具有上述定义，
R7′表示为烷基或芳基，
X具有上述定义，或
〔C〕在常用的活性剂存在下，将式（Ⅰb）的酸用通式（Ⅳ）的胺酰胺化，并就形式酸来说，可将该酯进行水解：
Figure 891035125_IMG36
其中A、B、Y和Z具有上述定义，
Figure 891035125_IMG37
其中R2和R3如上述定义，其附带条件是如果R2或R3表示下式基团时，R5不能表示氢，
Figure 891035125_IMG38
其中R4和R5具有上述定义，或
〔D〕通式（Ⅴ）的酚用式（Ⅵ）的2-卤代甲基喹啉进行醚化，并在酸条件下，该酯发生水解。
Figure 891035125_IMG39
其中R1、Y和Z具有上述定义，
Figure 891035125_IMG40
其中A、B和X具有上述定义。
按本发明的方法能通过下列反应式来说明：
（见后页）
[A]
Figure 891035125_IMG41
[B]
Figure 891035125_IMG42
[C]
Figure 891035125_IMG43
[D]
Figure 891035125_IMG44
通常该C-H酸化合物（式Ⅰa）用烷基卤化物的烷化反应是在惰性溶剂中并在碱的存在下进行的。用于该反应的合适溶剂是所有的惰性有机溶剂，具体取决于烷化剂的性质，这些溶剂优选的是包括醚类例如乙醚、二噁烷或四氢呋喃或烃类如苯、甲苯或二甲苯，或二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺，或上述溶剂的混合物。
合适的碱是常用的碱性化合物，这类碱优选的是包括碱金属氢化物如氢化钠，碱金属酰胺如氨基钠或二异丙基酰胺锂，碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾，或有机胺如三烷基胺如三乙胺或有机锂化合物如丁基锂或苯基锂。
通常CH-酸化合物的烷基化是在从0℃至150℃的温度范围，优选是从10℃至100℃温度下进行。
通常CH-酸化合物的烷基化是在常压下进行的。然而，也可能在减压或加压（如从0.5至5巴的范围）条件下进行。
通常，每摩尔反应物使用0.5至5并最好是1至2摩尔的卤化物。一般使用基于卤化物为0.5至5摩尔并最好是1至3摩尔量的碱。
按常规方法可以进行羧酸酯的水解，即可以在惰性溶剂中用常规的碱处理酯;另外将最初形成的盐用酸处理转化为游离羧酸也是可能的。
用于水解的合适碱是常用的无机碱，它们优选的是包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠，或碱金属醇盐例如乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾、甲醇钾或叔丁醇钾。特别优选使用的是氢氧化钠或氢氧化钾。
用于水解的合适溶剂是水或用于水解的常规有机溶剂。它们优选的是包括醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或醚类如四氢呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺或二甲亚砜。特别优选使用的是醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。也可以使用上述溶剂的混合物。
通常水解是在从0°至+100℃并优选在从+20℃至+80℃的温度范 围内进行的。一般在常压下进行水解，然而，也可能在减压或加压（如从0.5至5巴）条件下进行。
通常每摩尔酯或内酯使用1至3摩尔并优选是1至1.5摩尔量的碱来进行水解，特别优选使用与酯等摩尔量的碱进行水解。
在进行上述水解中，按本发明化合物的盐在第一步骤时形成中间体产物并可将其分离。
本发明的盐通过用常规的无机酸处理能得到本发明的酸。这类无机酸优选包括矿物酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。在羧酸的制备中，证实在第二步骤水解的碱性反应混合物进行酸化时不用分离盐是有利的。然后可以按常规方法分离酸。羧酸的酯化通过常规方法进行，即在惰性溶剂中，如适当的在碱存在下，用烷基卤化物处理酸。
合适的碱是常用的有机胺，它们优选的是包括烷基胺如三乙胺、二异丙胺、二环己基胺和乙基二异丙胺。
合适的溶剂是所有的惰性有机溶剂，它们优选的是包括醚类如乙醚、二噁烷或四氢呋喃，或烃类如苯、甲苯或二甲基甲酰胺或上述溶剂的混合物。
通常，羧酸的酯化在从0°至150℃并最好从10℃至100℃的温度范围内进行。一般，该羧酸的酯化在常压下进行，然而，也可以在减压或加压（如从0.5至5巴的范围）条件下进行。
通常，每摩尔反应物使用0.5至5并最好是1至2摩尔的卤化物。一般使用基于卤化物为0.5至5摩尔并最好是1至3摩尔量的碱。
通常，每摩尔反应物使用0.01至1并最好是0.05至0.5摩尔的催化剂。
按常规方法可以进行苄酯的氢解，即通过在惰性溶剂中在催化剂存在下，用氢气进行苄酯的氢解。合适的催化剂是常用的金属催化剂，如果适当的它们可以对于惰性载体例如炭以不同的浓度一起进行使用。这 些催化剂优选的是包括钯、镍和铂，特别优选的是5至15%浓度的钯-活性炭。
合适的溶剂是所有的惰性有机溶剂，它们中优选的是包括醚类如乙醚、二噁烷或四氢呋喃，或烃类如苯、甲苯或二甲苯，或醇类如甲醇、乙醇或丙醇，或低沸点酯类如乙酸乙酯，或胺类如三乙胺或上述溶剂的混合物。
通常在从0至150℃并最好从10℃至100℃的温度范围进行氢解。一般是在常压条件下用氢进行氢解的，然而，也可以在加压（如从1至10巴范围）条件下进行氢解。
通常每摩尔反应物使用0.01至1并最好是0.05至0.5摩尔的催化剂。
通常化合物（Ⅰb）用胺进行酰胺化是在惰性溶剂中并在碱的存在下进行的。合适的溶剂是所有的惰性有机溶剂，具体取决于胺的性质。这类优选的溶剂包括醚类如乙醚、二噁烷或四氢呋喃，烃类如苯、甲苯或二甲苯，或二甲基甲酰胺或上述溶剂的混合物。特别优选的是二甲基甲酰胺。合适的碱是常用的碱性化合物，这类优选的碱包括有机胺类如三烷基胺如三乙胺。除了常用的胺之外，还可以使用合适的胺组分例如丙胺、二甲胺或二乙胺，旋光性氨基酸酯如丙氨酸酯、白氨酸酯、蛋氨酸酯、苏氨酸酯、酪氨酸酯、胱氨酸酯、甘氨酸酯、异白氨酸酯、赖氨酸酯、苯丙氨酸酯、苯甘氨酸酯、或缬氨酸酯，或氨基醇类如2-氨基乙醇或苯甘氨醇/叔胺，后者可按已知方法（参见G.C.Barrett，Chemistry    and    Biochemistry    of    the    Amino    Acids，Chapman    and    Hall，1985）通过还原相应的氨基酸来制备纯的旋光形式。
因此式（Ⅰ）化合物的非对映体酰胺能按类似于上述〔C〕的方法，通过使用上述胺组份来制备。按上述说明的常用方法解拆该非对映体再通过水解以后可以得到按本发明的式（Ⅰ）化合物的纯的对映体。
通常使用的活性试剂是常用的肽偶合剂。优选的这类试剂例如包括：二异丙基碳二亚胺，二环己基碳二亚胺或N-（3-二甲氨基异丙基）-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐，或羰基化合物如羰基二咪唑或1，2-噁唑鎓化合物如：2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑-3-磺酸盐，或丙烷磷酸酐或氯甲酸异丁酯或苯并三唑基氧-三-（二甲氨基）鏻六氟磷酸盐或磷酸二苯酯酰胺或甲磺酰氯，如适当的可以在碱存在条件下，这类碱例如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二环己基碳二亚胺或N-羟基琥珀酰亚胺。
通常用无机酸或有机酸进行水解，这类酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸或三氟乙酸或上述酸的混合物。
按本发明通式（Ⅰ）化合物的酰胺化一般在从0℃至+150℃并最好从0℃至+50℃的温度范围内进行，该酰胺化一般在常压下进行，然而，还可以在减压或加压（如从0.5至5巴范围）条件下进行。
用作起始物的通式（Ⅰa）的酯也可以按类似于D的方法，从已知的4-羟苯乙酸用2-卤代甲基喹啉（Ⅵ）醚化来制备。该醚化能在惰性有机溶剂中进行，如适当的也可以在碱存在的条件下进行。能用作醚化溶剂的惰性有机溶剂在反应条件下不会发生变化，优选的这类溶剂包括醚类例如二噁烷、四氢呋喃或乙醚，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷或三氯乙烷，烃类如类、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、或六甲基磷酸二酰胺。也可以使用上述溶剂的混合物。
无机碱或有机碱能作为碱用于醚化。优选的这类碱包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物例如氢氧化钡，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱土金属碳酸盐如碳酸钙或有机胺〔三烷基（C1-C6）胺〕如三乙胺或杂环化合物如吡啶、甲基吡啶、哌啶或吗啉。碱金属如钠及其氢化物如氢化钠也可以作为碱来使用。
通常制备式（Ⅰa）化合物的醚化反应是在从0℃至150℃并最好从 10℃至100℃的温度范围内进行，并且一般在常压下进行，但是也可以在减压或加压（如在从0.5至5巴）条件下进行。
对于每摩尔反应物一般使用0.5至5摩尔并最好是1至2摩尔的卤化物。并且通常使用基于卤化物为0.5至5摩尔，并最好是1至3摩尔量的碱。
4-羟苯乙酸酯是已知的，或能按常规方法从相应的酚并裂解适当的保护基来制备〔参见H.Beyer，Lehrbuch    der    organischen    Chemie（Textbook    of    Organic    Chemistry），S.Hirzel    Verlag，Stuttgart;Protective    Groups    in    Organic    Synthesis，J.Wiley    &    Sons，1981，New    York〕。
通式（Ⅴ）的取代的4-羟苯乙酸酯一般是新的，并能按已知方法从上述4-羟苯乙酸酯通过烷基化来制备（参见Ferri，Reaktionen    der    organischen    Synthese，Georg    Thieme    Verlag，Stuttgart，1978）。
式（Ⅵ）的2-卤代甲基喹啉如2-氯代甲基喹啉是已知的，并能按常规方法〔参见Chem.Berichte.120，649，1987〕来制备。
式（Ⅱ）和（Ⅲ）化合物是已知的或能按常规的卤化方法〔参见Organikum    VEB    Deutscher    Verlag    der    Wisseuschaften，Berlin1977〕来制备。
本发明的酸、酯和酰胺能用作医药上的活性化合物。该物质尤其具有在花生四烯酸代谢物特别是5-脂肪氧合酶的酶反应的抑制剂作用。
按本发明的化合物在脂肪氧合酶的试验模型中通过口服给药显示了很好的作用。因此，它们优选地适用于治疗和预防呼吸道的疾病如过敏性的气喘、支气管炎、肺气肿、肺性休克、肺动脉高血压、炎性风湿病和水肿、血栓和血栓栓塞、局部缺血（外表面的、心脏的和脑循环障碍）、心脏和脑部感染、心律失常、心绞痛和小动脉硬化，用于组织移值、皮肤病如牛皮癣，和转移（metastases）以及用于胃肠道细胞保护。
该新的活性化合物能用已知惰性及无毒的医药上适用的赋形剂或溶剂按已知方法转化成常规的配制剂例如片剂、胶囊、包衣片剂、药丸、颗粒、气溶胶、糖浆、乳剂、悬浮液和溶液。在各种情况下，该治疗活性化合物存在于总混合物中的浓度为约0.5至90%（重量），最好为10至70%（重量），也就是能足以达到指定剂量范围的用量。这些配制剂是可以制得的，例如通过将活性化合物用溶剂或赋形剂补充，如适当的情况，可以使用乳化剂和/或分散剂，并且例如在这种情况下水可以用作稀释剂，如适当的情况，有机溶剂可以用作辅助溶剂。
可以作为辅助剂的实例是：水、无毒的有机溶剂例如石蜡（如石油馏分）、植物油（如花生油/芝麻油）、醇类（如乙醇和甘油）和甘醇（如丙二醇和聚乙二醇），固体赋形剂如天然岩石粉（如高岭土、铝土、滑石和白垩）、合成的岩石粉（如高分散的硅酸和硅酸盐），糖类（如蔗糖、乳糖和葡萄糖），乳化剂（如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇酯、烷基磺酸盐和芳烷基磺酸盐），分散剂（如木素磺酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮）和润滑剂（如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基磺酸钠。
用药能按常规方法进行，优选的是口服或非胃肠道的给药，特别优选的是经舌下或经静脉给药。就口服使用来说，该片剂中除了上述赋形剂外，自然还能含有辅助剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙，并与各种添加剂如淀粉最好是马铃薯淀粉、明胶等相结合。此外，如硬脂酸镁、十二烷基磺酸钠和滑石等润滑剂能共用于制片。就用于口服使用的悬浮水液和/或酏剂来说，除了上述辅助剂外，用于改进性能的各种试剂或着色剂能加至该活性化合物中。
就非胃肠道使用来说，能使用该活性化合物的溶液并使用合适的液体赋形剂。
通常，就经静脉给药来说，已证实对于受药者按体重计使用约0.01 至10mg/kg，最好为0.01至5mg/kg的剂量来达到有效的治疗是有利的。就口服给药来说，一般的剂量为按体重计约0.1至200mg/kg，最好是1至100mg/kg。然而，有时必须改变上述剂量，尤其按下列因素如体重或给药途径的特点、个体对医药的反应性，该配制剂的性质和在进行给药时的时间或周期来改变剂量。因此，在某些情况下能使用低于上述的最小剂量满足要求，而在另一些情况必须使用超过上述的限制剂量。在相对大量用药时，可以每天将它们分成若干独立的剂量用药。
按本发明的酸和酯能用作人体药剂和兽用药剂。
制备实施例
实施例1（起始化合物）
4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯
200g（1.2摩尔）4-羟苯乙酸甲酯和166g（1.2摩尔）碳酸钾在2升二甲基甲酰胺中于25℃搅拌1小时。在加入214g（1.2摩尔）2-氯甲基喹啉后，混合物加热至50℃保持15小时。真空浓缩后，残余物于水和乙酸乙酯之间分配，该有机相用硫酸钠干燥并浓缩，剩余的产物从甲醇中重结晶。
产量：293g（79%理论量）
熔点：71-73℃
实施例2
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-3-环丙基丙酸甲酯
Figure 891035125_IMG46
于0℃在惰性气氛下，将4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯15.4g（50毫摩尔）滴加至1.5g（55毫摩尔）氢化钠在60ml二甲基甲酰胺的悬浮液中。当停止放出氢气时，接着将混合物在25℃搅拌1小时，然后在用冰冷却的同时，向其滴加7.4g（55毫摩尔）（溴甲基）环丙烷在60ml二甲基甲酰胺中的溶液，该混合物在25℃搅拌16小时。于真空条件下蒸除溶剂后，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物从甲醇中重结晶。
产量：15g（83%理论量）
熔点：47℃
实施例3
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-3-环己基丙酸甲酯
Figure 891035125_IMG47
按类似于实施例2的程序，从15.4g（50毫摩尔）4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯和9.74g（55毫摩尔）（溴甲基）-环己烷进行制备。
产量：15.9g（79%理论量）
熔点：69℃
实施例4
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸甲酯
方法（a）
按类似于实施例2的程序，从15.4g（50毫摩尔）4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯和8.2g（55毫摩尔）环戊基溴进行制备。
产量：12.8g（68%理论量）
熔点：94℃
方法（b）
2.3g（10毫摩尔）2-（环戊基-2-（4-羟苯基）乙酸甲酯溶于30ml二甲基甲酰胺，在加入1.4g（10毫摩尔）碳酸钾后，该混合物在60℃搅拌1小时，向其加入2.3g（10毫摩尔）2-氯甲基喹啉在20ml二甲基甲酰胺中的溶液，混合物在60℃搅拌15小时。冷却后，将混合物进行浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯，混合物用水洗涤二次，该混合物经硫酸钠干燥后进行浓缩，剩余物从甲醇中重结晶。
产量：3.18g（85%理论量）
实施例5
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环己基乙酸甲酯
Figure 891035125_IMG49
按类似于实施例2的程序，从15.4g（50毫摩尔）4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯和11.55g（55毫摩尔）环己基碘进行制备。
产量：11.74g（60%理论量）
熔点：92℃
实施例6
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环庚基乙酸甲酯
Figure 891035125_IMG50
按类似于实施例2的程序，从15.4g（50毫摩尔）4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯和9.07g（55毫摩尔）环庚基溴进行制备。
产量：16g（80%理论量）
熔点：81℃
实施例7
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-3-环丙基丙酸
Figure 891035125_IMG51
13.33g（37毫摩尔）的2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-3-环丙基-丙酸甲酯在200ml甲醇和55.4ml    1摩尔氧氧化钠溶液中加热回流10小时。冷却后，混合物用浓盐酸酸化，通过抽滤滤出沉淀的产物并进行干燥。
产量：12.5g（98%理论量）
熔点：146℃
实施例8
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-3-环己基丙酸
按类似于实施例7的程序，从6.25g（15.5毫摩尔）2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-3-环己基丙酸甲酯进行制备。
产量：5g（83%理论量）
熔点：148-151℃
实施例9
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸
按类似于实施例7的程序，从10.87g（29毫摩尔）2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸甲酯进行制备。
产量：8.8g（84%理论量）
熔点：183-185℃
实施例10
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环己基乙酸
Figure 891035125_IMG54
按类似于实施例7的程序，从10g（26毫摩尔）2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环己基乙酸甲酯进行制备。
产量：8.7g（90%理论量）
熔点：201-207℃
实施例11
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环庚基乙酸
Figure 891035125_IMG55
按类似于实施例7的程序，从11g（27毫摩尔）2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环庚基乙酸甲酯进行制备。
产量：9.3g（87%理论量）
熔点：176℃
实施例12
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-（环己烯-2-基）乙酸甲酯
Figure 891035125_IMG56
按类似于实施例2的程序，从15.4g（50毫摩尔）4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯和8.86g（55毫摩尔）3-溴环己烯进行制备。
产量：14.74g（74%理论量）
熔点：102-104℃。
实施例13
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-3-环丙基丙酸苄氧羰基甲酯
Figure 891035125_IMG57
7g的2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-3-环丙基丙酸，5g溴乙酸苄酯和4g二环己基胺在100ml四氢呋喃中加热回流15小时。冷却至0℃后，滤去沉淀的盐，在真空条件下蒸发溶剂，剩余物通过硅胶色谱法，使用二氯甲烷洗脱，得到油状物。
产量：9.27g（93%理论量）
Rt（HPLC）＝4.30分钟（RP8，7μm;乙腈/水70∶30）。
实施例14
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸苄氧羰基甲酯
Figure 891035125_IMG58
按类似于实施例13的程序，从7.22g（20毫摩尔）2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸和5g（22毫摩尔）溴乙酸苄酯制备。
产量：8.03g（79%理论量）
熔点：63-65℃（盐酸盐）
实施例15
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸甲氧羰基甲酰胺
Figure 891035125_IMG59
7.22g（20毫摩尔）2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸和3.0g（24毫摩尔）甘氨酰甲酯盐酸盐溶于75ml二甲基甲酰胺。冷却至0后，向其中滴加6.6g（24毫摩尔）磷酸二苯酯叠氮化物溶于25ml二甲基甲酰胺的溶液，接着将混合物搅拌30分钟。再滴加7.3g（72毫摩尔）三乙胺，然后将混合物在0℃搅拌4小时，再在25℃搅拌15小时。将反应液倒入300g冰内，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用1N盐酸洗涤一次，再用水洗涤一次，用硫酸钠干燥并浓缩。产物从甲醇中重结晶。
产量：5.34g（62%理论量）
熔点：134-136℃
实施例16
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-（1-萘烷基）乙酸甲酯
Figure 891035125_IMG60
按类似于实施例2的程序，从15.4g（50毫摩尔）4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯和9.55g（55毫摩尔）1-氯代萘烷进行制备。
产量：3.11g（14%理论量）
熔点：118℃
实施例17
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸叔丁氧羰基甲酯
Figure 891035125_IMG61
按类似于实施例13的程序，从3g（8.3毫摩尔）2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸和1.77g（9.1毫摩尔）溴乙酸叔丁酯进行制备。
产量：3.18g（80.5%理论量）
熔点：88-91℃。
实施例18
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸新戊酰氧甲酯
Figure 891035125_IMG62
按类似于实施例13的程序，从3g（8.3毫摩尔）的2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基-乙酸和1.37g（9.1毫摩尔）新戊酰氯甲酯进行制备。
产量：1.38g（35%理论量）
熔点：30-32℃
实施例19
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸甲氧羰基甲酯
Figure 891035125_IMG63
按类似于实施例13的程序，从3g（8.3毫摩尔）的2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸和1.39g（9.1毫摩尔）溴乙酸甲酯制备。
产量：3.37g（94%理论量）
熔点：90-93℃。
实施例20
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-（1-萘基）乙酸
Figure 891035125_IMG64
按类似于实施例7的程序，从610mg（1.37毫摩尔）2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-（1-萘基）乙酸甲酯进行制备。
产量：470mg（80%理论量）
熔点：200-207℃
实施例21
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸羧甲酰胺
Figure 891035125_IMG65
按类似于实施例7的程序，从3g（69毫摩尔）2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸甲酰羰基-甲酰胺进行制备。
产量：2.47g（85%理论量）
熔点：182-185℃
实施例22
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸钠
10g（27.7毫摩尔）2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸溶于100ml水，向其中加入27.7ml    1N氢氧化钠溶液，混合物在25℃搅拌1小时，然后进行浓缩，残余物在真空和100℃条件下进行干燥。
产量：定量。
熔点：＞230℃
实施例23
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-3-环戊基丙酸甲酯
按类似于实施例2的程序，从6.2g（20毫摩尔）4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯和3.3g（20毫摩尔）溴甲基环戊烷进行制备。
产量：5.1g（65.5%理论量）
熔点：66-68℃
实施例24
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-3-环戊基丙酸
按类似于实施例7的程序，从5g（12.8毫摩尔）2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-3-环戊基丙酸甲酯进行制备。
产量：2.5g（52%理论量）
熔点：126-128℃
实施例25
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-（环己烯-2-基）乙酸
Figure 891035125_IMG69
按类似于实施例7的程序，从24.34g（62.8毫摩尔）2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-（环己基-2-基）乙酸甲酯进行制备。
产量：18.3g（78%理论量）
熔点：188-192℃
实施例26
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-3-环戊基乙酸羧甲酯
Figure 891035125_IMG70
6.91g（13.5毫摩尔）的2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸苄氧羰基甲酯溶于100ml乙酸乙酯和10ml三乙胺，加入0.5g钯催化剂（在炭上的浓度为10%），在常压和25℃条件下进行氢解。在吸收完理论量的氢后，滤去催化剂，真空条件下浓缩后，剩余物从甲醇中重结晶。
产量：3.15g（55.6%理论量）
熔点：168-171℃
实施例27
2-〔4-（6-氟喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸甲酯
Figure 891035125_IMG71
4.68g（20.4毫摩尔）的2-〔4-羟苯基）-2-环戊基乙酸甲酯溶于50ml二甲基甲酰胺，向其中加入2.82g（20.4毫摩尔）碳酸钾后，该混合物在50℃搅拌1小时，然后加入4g（20.4毫摩尔）2-氯甲基-6-氟-喹啉，该混合物在50℃再搅拌15小时。在真空条件下进行浓缩，剩余物在水和乙酸乙酯之间进行分配，有机相用硫酸钠干燥并浓缩，剩余物从甲醇中重结晶。
产量：7.36g（91.6%理论量）
熔点：117-119℃
实施例28
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸
按类似于实施例7的程序，从7g（17.8毫摩尔）2-〔4-（氟喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸甲酯进行制备。
产量：4.51g（67%理论量）
熔点：182-184℃
实施例29
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-降冰片基乙酸甲酯
按类似于实施例2的程序，从6.2g（20毫摩尔）2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕乙酸甲酯和3.5g（20毫摩尔）外-2-降冰片基氯进行制备。产物通过硅胶60色谱法（洗脱液：甲苯/乙酸乙酯9∶1）进行纯化。
产量：0.2g（2.5%理论量）
熔点：123-125℃
实施例30
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-降冰片基-乙酸
Figure 891035125_IMG74
按类似于实施例7的程序，从0.4g（1毫摩尔）2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-降冰片基乙酸甲酯进行制备。
产量：0.36g（93%毫摩尔）
熔点：158-160℃。
实施例31
4-苄氧基苯乙酸甲酯
Figure 891035125_IMG75
397g4-羟苯乙酸甲酯和330g碳酸钾在2升二甲基甲酰胺中，于25℃搅拌1小时。加入苄基氯302g，该混合物在50℃加热15小时，在真空条件下浓缩，剩余物于水和乙酸乙酯之间进行分配，有机相用硫酸钠干燥并浓缩。产物从甲醇中重结晶。
产量：511g（83%理论量）
熔点：60℃
实施例32
2-（4-苄氧苯基）-2-环戊基乙酸甲酯
Figure 891035125_IMG76
将256.3g（1摩尔）的4-苄氧基苯乙酸甲酯溶于1升二甲基甲酰胺，于惰性气体（氩气）和0℃条件下，将该溶液加至24g（1摩尔）氢化钠在100ml二甲基甲酰胺中的悬浮液里。当停止放出氢气时，将混合物在0℃搅拌2小时，然后于同样温度，向其中滴加149g（1摩尔）环戊基溴溶于400ml二甲基甲酰胺的溶液，加完后将混合物在室温搅拌15小时。在真空条件下浓缩溶剂，向剩余物中加入热水（80℃），混合物在搅拌同时（KPG搅拌器）慢慢进行冷却。通过抽滤滤出结晶产物，用水洗涤、干燥从甲醇中重结晶。
产量：276g（85%理论量）
熔点：77-78℃（甲醇）
实施例33
2-环戊基-2-（4-羟苯基）乙酸甲酯
Figure 891035125_IMG77
65g（0.2摩尔）的2-（4-苄氧基苯基）-2-环戊乙酸甲酯溶于100ml四氢呋喃、200ml乙醇和100ml三乙胺中。向溶液中加入1.5g钯催化剂（在碳上浓度为10%）后，该混合物在3巴氢气条件下氢化2小时。滤去催化剂，浓缩滤液，剩余物通过硅胶色谱法（洗脱液：二氯甲烷），得到粘性油状物。
产量：43.7g（93%理论量）
实施例34A和34B
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸〔（L）-2-羟基-1-苯乙基〕酰胺的非对映体
Figure 891035125_IMG78
7.2g（20毫摩尔）2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸和3.3g（24毫摩尔）（L）-苯基甘氨醇溶于100ml二甲基甲酰胺，冷却至-10℃，慢慢滴加6.6g（24毫摩尔）磷酸二苯酯叠氮化物在25ml二甲基甲酰胺中的溶液，再加入4.8g（48毫摩尔）三乙胺，该混合物在-10℃搅拌15小时。将反应混合物倒入冰中，滤出粗产物，用水洗涤并 干燥，从乙醇中重结晶三次得到非对映体34A。合并上述母液从二氯甲烷中重结晶三次得到非对映体34B。
34A产量：1.93g（20.1%理论量），熔点：201-203℃（乙醇）
34B产量：1.52g（15.8%理论量），熔点：158-159℃（二氯甲烷）
实施例35
（+）-4-〔2-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-2-环戊基乙酸
取从实施例34制得的4.8g（10毫摩尔）非对映体在50ml二噁烷和50ml    5N硫酸中加热回流24小时。冷却至0℃后，用5N氢氧化钠溶液将其pH调节至3，通过抽滤滤出产物并从乙醇重结晶。
产量：2.38g（65.8%理论量）
α25 D＝+40.9（c＝1，CHCl3）
熔点：170-172℃，（EtOH）
实施例36
（-）-4-〔2-（喹啉-2-基-甲氧基）-苯基〕-2-环戊基乙酸
Figure 891035125_IMG80
（-）-非对映体
按类似于实施例35的程序，用4.8g（10毫摩尔）由实施例34制得的非对映体B来制备化合物36。
产量：2.28g（63.2%理论量）
α25 D＝-40.7（c＝1，CHCl3）
熔点：170-172℃（EtOH）
实施例37（用途实例）
通过加入试验物从大鼠白细胞的多形核白细胞（PMN）释放出白三烯B4（LTB4），并按Borgeat，P.et.al.，Proc.Nat.Acad，Sci.（USA）76，2148-2152（1979）的方法，通过逆相HPLC测定钙离子载体（Ca-ionophor）以测量脂肪氧合酶抑制作用。用本发明的一些化合物在该试验中得到的数值作为说明实例列于表1中：
表1脂肪氧合酶抑制作用
实例号 脂肪氧合酶抑制作用IC50（μM）
7    0.14
8    0.01
9    0.04

Claims (2)

1、一种具有下式的取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其盐类的制备方法：
Figure 891035125_IMG1
其中R1表示下式基团：
其中R2和R3可以相同或不同，并可以表示为氢、低级烷基、苄基、苯基或下式基团：
Figure 891035125_IMG3
其中R4表示为氢、能被羟基、低级烷氧羰基、羧基、低级烷硫基、杂芳基或氨基甲酰基任意取代的低级烷基、苯基或苄基，
R5表示为氢、低级烷基、苯基或苄基，
R6表示为式-COR5或-CO2R5基团，其中R5如上述定义，和
R7表示为氢、低级烷基或苯基，
Y表示为下式基团：
Figure 891035125_IMG4
其中R8表示为氢、低级烷基或苯基，n代表从0至5的一个数字，
Z表示为降冰片基(norbornyl)或表示为下式基团：
Figure 891035125_IMG5
其中R9和R10可以相同或不同，表示为氢、低级烷基或苯基，或者R9和R10合起来形成一个具有直至6个碳原子的饱和碳环，m表示从1至6的一个数字，
A和B可以相同或不同，表示为氢、甲基、乙基、氟、氯或溴，
该方法的特征在于：
[A]通式(Ⅰa)的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸酯用式(Ⅱ)化合物烷基化，并就生成酸来说可以将该酯进行水解；
Figure 891035125_IMG6
其中R11表示为低级烷基，A和B具有上述定义，
Y-Z-X  (Ⅱ)
其中Y和Z具有上述定义，X表示氯、溴或碘，或
[B]通式(Ⅰb)的酸用通式(Ⅲ)的化合物酯化，并就形成酸来说可将该酯进行氢解解离。
Figure 891035125_IMG7
其中A、B、Y和Z具有上述定义。
X-R12(Ⅲ)
其中R12表示为下式基团：
其中R4′表示为能被羟基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、杂芳基或氨基甲酰基任意取代的低级烷基、苯基或苄基，
R5′表示为低级烷基、苯基或苄基，
R6′表示为式-COR5′或-CO2R5′基团，其中R5′具有上述定义，
R7′表示为低级烷基或苯基，
X具有上述定义，或
[C]在常用的活化剂存在下，将式(Ⅰb)的酸用通式(Ⅳ)的胺酰胺化，并就形成酸来说，可将该酯进行水解：
Figure 891035125_IMG9
其中A、B、Y和Z具有上述定义，
其中R2和R3如上述定义，其附带条件是如果R2或R3表示下式基团时，R5不能表示氢，
Figure 891035125_IMG11
其中R4和R5具有上述定义，或
[D]通式(Ⅴ)的酚用式(Ⅵ)的2-卤代甲基喹啉进行醚化，并在酸条件下，该酯发生水解，
Figure 891035125_IMG12
其中R1、Y＊和Z具有上述定义，
其中A、B和X具有上述定义，以及
[E]需要时，可由所得式(Ⅰ)产物与无机酸、羧酸或磺酸形成盐，或与适当的碱形成一价金属盐或铵盐。
2、按权利要求1的方法，其特征在于该方法的反应温度为：
水解：0-100℃，
酯化：0-150℃，
烷基化：0-150℃，
氢解解离：0-150℃，
酰胺化：0-150℃，
醚化：0-150℃。
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