JP4803946B2 - 置換フェニルプロピオン酸誘導体 - Google Patents

Description

技術分野
本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲと略す）アゴニスト、特にヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対するアゴニストとして脂質代謝異常の治療に有効な置換フェニルプロピオン酸誘導体とその付加塩及びこれらの製造方法並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
背景技術
ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）はステロイド受容体、レチノイド受容体やサイロイド受容体等と同様核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子であり、これまでに組織分布を異にする三つのアイソフォーム（α型、β（又はδ）型、γ型）がヒトをはじめ種々の動物種で同定されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，８９，４６５３）。この内ＰＰＡＲαは脂肪酸の異化能の高い肝臓や腎臓等に分布しており、特に肝臓において高発現が認められ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１３７，３５４）、脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関連する遺伝子（例えばアシルＣｏＡ合成酵素、脂肪酸結合タンパク質やリポ蛋白リパーゼ）及びコレステロールや中性脂質の代謝に関連するアポリポ蛋白（ＡＩ、ＡＩＩ、ＣＩＩＩ）遺伝子の発現を正や負に制御している。ＰＰＡＲβは神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現している。現時点ではＰＰＡＲβの生理的意義については不明である。ＰＰＡＲγは脂肪細胞に高発現していて脂肪細胞の分化に関与している（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，１９９６，３７，９０７）。この様にＰＰＡＲの各アイソフォームは特定の臓器や組織において特異的な機能を果たしている。
又、ＰＰＡＲαのノックアウトマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症を呈し、白色脂肪細胞の増加を主とした肥満になることが報告されており（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２７３，２９５７７）、ＰＰＡＲαの活性化と血中脂質（コレステロール及び中性脂質）低下作用との関連が強く示唆されている。
一方、従来より高脂血症治療薬としてはフィブラート系薬剤やスタチン系薬剤が汎用されている。しかしフィブラート系薬剤ではコレステロール低下作用が弱く、一方スタチン系薬剤では遊離脂肪酸やトリグリセライドの低下作用は弱い。またフィブラート系薬剤に関しては胃腸障害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の種々の副作用が報告されていて、その原因としてフィブラート系薬物の示す非特異的な作用が考えられており、特異的なメカニズムによる高脂血症治療薬の開発が望まれている。
このような従来の高脂血症治療薬の現状及びこれまでに判明したＰＰＡＲαという転写因子の脂質代謝調節機構に関する役割及び高脂血症の病態との関わりを考えると、ＰＰＡＲα特にヒトのＰＰＡＲαリガンドとして直接結合しヒトＰＰＡＲαを活性化しうる化合物を創製することができれば極めて特異的なメカニズムによる血中脂質（コレステロール及び中性脂質の双方）低下作用を示す化合物としての医薬用途が期待される。
ＰＰＡＲαのリガンドとしてＰＰＡＲαに対する親和性を有する化合物にはアラキドン酸の代謝物であるＬＴＢ_４の他にシトクロームＰ−４５０による酸化を介して生じるＨＥＴＥ（ヒドロキシエイコサテトラエン酸）群のエイコサノイド、特に８−ＨＥＴＥ、８−ＨＥＰＥ等が報告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９７，９４，３１２）。しかしこれらの内因性の不飽和脂肪酸誘導体は代謝的にも化学的にも不安定であり、医薬として供することはできない。
一方、本発明の置換フェニルプロピオン酸誘導体の類似構造化合物としては以下に示す化合物群等が報告されている。
公開特許公報 特開平 １１−１５８１４４号（エスエス製薬株式会社）に血糖低下作用及び脂質低下作用を有するα−置換フェニルプロピオン酸誘導体として
一般式（Ａ）
（式中、Ｗは（置換）ラクタム環を表し、Ａはアルキレン基又はアルキレンオキシ基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ_２を表し、Ｙ^１はアミノ基、水酸基又はアルコキシ基を表し、Ｒ^１はＨ又はアルキル基等を表し、Ｒ^２はアルキル基又はフェニル基等を表し、Ｒ^３はＨ、アルキル基又はアルコキシ基等を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分のＡにカルボニル基やアミド基を含まない点及び末端置換基であるＷにラクタム環を含む点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有することは記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９８／２８２５４号（日本ケミファ株式会社）に血糖降下作用を有する化合物として
一般式（Ｂ）
（式中、Ａ^１は置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、Ｙ^２は炭素数１から５のアルキレン鎖を表し、Ｘ^４は結合手、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｗ^１は置換基を有していても良いナフタレン環、キノリン環、インドール環、ベンズイソキサゾール環又はベンゾ「ｂ］チオフェン環を表し、Ｒ^４は水素原子又は炭素数１から８のアルキル基を表し、Ｘ^５は酸素原子又は硫黄原子を表し、そしてＲ^５は置換基を有していても良い炭素数１から８のアルキル基、アラルキル基又はアリール基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物は連結部分のＹ^２及びＸ^４にカルボニル基やアミド基を含まない点及びプロピオン酸の３位に結合するＷ^１は複素環である点で本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有することは記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９８／０７６９９号（日本たばこ産業株式会社）に血糖降下作用及び脂質低下作用を有するプロピオン酸誘導体として
一般式（Ｃ）
（式中、ＲはＤ_１及びＤ_２で示される置換基を表し、Ｒ^１は芳香族環、シクロアルキル基及び複素芳香族環を表し、Ｒ^５はアルキル基を表し、Ｒ^４は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ^６は水素原子又はＲ^９と連結して二重結合を形成していても良く、Ｒ^７はカルボキシル基、アシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、アルキル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、ＮＨＲ^８基及びＯＲ^８基を表し、Ｒ^８は置換基を有していても良いアシル基及びアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ^９は水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ^１０は水素原子、アミノ基、アルコキシ基、アルキル基、アリールオキシ基及びアラルキルオキシ基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物もベンゼン環上の置換基が１位と４位の二置換体である点で本発明の化合物とは構造が異なり，またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有することは記述されていない。
公開特許公報 昭６３−９１３５４号（山之内製薬株式会社）にロイコトリエン受容体作動作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式（Ｅ）
（式中、Ａは水素原子またはフェニル基を表し、ｍは３から１０の整数を表し、ｎは１から６の整数を表し、ＸはＣＯＮＨ基或いはＮＨＣＯ基を表し、Ｒはカルボキシ低級アルキル基又はカルボキシ低級アルキルカルバモイル基（但し、Ａがフェニル基の時はＲはカルボキシ低級アルキルカルバモイル低級アルキル基である）を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はプロピオン酸の２位に置換基を有さず、又Ｒ基部分には全てにカルボニル基が存在するので本発明の化合物とは構造が異なり，またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有することは記述されていない。
ＵＳ５２２７４９０号（メルク株式会社）にフィブリノーゲン受容体拮抗作用を有するカルボン酸誘導体として
一般式（Ｆ）
（式中、Ｒ^１は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、アリールＣ_４−１０アルキル基、アリール基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、カルボキシＣ_０−６アルキル基、カルボキシＣ_０−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−４アルキルスルホニルＣ_０−６アルキル基、Ｃ_０−４アルキルアミノＣ_０−６アルキル基、アリールＣ_０−１０アルキルアミノＣ_０−６アルキル基、Ｃ_２−１０アシルアミノＣ_０−６アルキル基、Ｃ_１−４カルボアルコキシＣ_０−６アルキル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ^２は同一又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アリールＣ_０−４アルキル基、アリールＣ_０−６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ_１−６アルキル基を表し、Ｒ^３は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基又はアリールＣ_１−１０アルキル基を表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＳＯ基、ＳＯ_２基、ＣＯ基、ＮＲ^４ＣＯ基、ＣＯＮＲ^４基、ＣＨ_２基、ＣＨ＝ＣＨ基、ＮＲ^４ＣＳ基を表し、Ｙは無置換又は置換基を有していても良いＣ_１−１０アルキル基、Ｃ_４−８シクロアルキル基、アリール基、Ｃ_０−３アルキルアリールＣ_０−３アルキル基、Ｃ_０−３アルキルアリールＣ_０−３アルキルカルボニル基、Ｃ_０−３アルキルアリールＣ_０−３アルキルカルボキシアミド基、Ｃ_０−３アルキルアリールオキシＣ_０−３アルキル基、ＣＯＮＨ基、ＮＨＣＯ基又は（ＣＨ_２）ｍ−Ｑ−（ＣＨ_２）ｎ基（但し、Ｑは酸素又は硫黄から選ばれる１から３種類のヘテロ原子を含むＣ_３−８員環複素環を表し、ｍとｎは０から４である）を表し、ＺはＮＲ^４Ｒ^５基（但し、Ｒ^４とＲ^５は同一又は相異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、アリールＣ_１−１０アルキル基でアルキル基は無置換又はＣ_１−４アルコキシ基、カルボキシＣ_０−６アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子又は窒素、酸素及び硫黄より選択される１−３のヘテロ原子を含む４−９員環の単環又はビシクロ環で置換されていても良い）又は置換基を有していても良いグアニジノ基を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はＺ基部分に全て置換基を有していても良いアミノ基を必ず含むアミノ酸誘導体であることから本発明の化合物とは構造が異なり、またこれらの化合物がヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有することは記述されていない。
ＰＰＡＲα作動作用を報告している特許に関しては、国際公開番号ＷＯ９７／２５０４２号（スミスクラインビーチャム株式会社）にＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγ作動作用を有する化合物として
一般式（Ｇ）
（式中、Ｒ^ａは２−ベンズオキサゾリル基又は２−ピリジル基を表し、Ｒ^ｂはメトキシメチル基又はトリフルオロメチル基を表す）で表される化合物が報告されている。しかしながらこれらの化合物はベンゼン環上の置換基は１位及び４位の二置換誘導体である点で本発明の化合物とは構造が異なり、更にヒトＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有することは記述されていない。
国際公開番号ＷＯ９７／３６５７９（グラクソウェルカム株式会社）にＰＰＡＲα作動作用を有する化合物として
一般式（Ｈ）
（式中、Ｘは水素原子又はフッ素原子を表す）で表される化合物が報告されている。
しかしながらこれらの化合物はフェノキシ酢酸誘導体であり、またベンゼン環上の置換基の位置関係は１位及び４位の二置換体である点で本発明の化合物とは構造が異なる。又ＰＰＡＲαの転写活性化作用も決して満足のいく強さではない。
高脂血症は動脈硬化の危険因子であり、動脈硬化性疾患、特に冠動脈硬化症の予防という観点から有効で安全性の高い高脂血症治療薬の開発が臨床上望まれている。
発明の開示
本発明者らは、高脂血症治療薬として有効性及び安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的としてかかるヒトＰＰＡＲαの脂質代謝に関する特異的な役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果下記一般式（１）で表される新規置換フェニルプロピオン酸誘導体が優れたヒトＰＰＡＲα結合活性並びに転写活性化作用を有し、血中脂質（コレステロール及び中性脂質）低下作用を示すことを見出し本発明を完成した。
即ち本発明は一般式（１）
［式中、Ｒ^１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ａ部分の結合様式は−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ_２ＮＨ−及び−ＮＨＣＨ_２ＣＯ−を表す］で表される置換フェニルプロピオン酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにその水和物に関する。
本発明における一般式（１）で表される化合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩が挙げられる。また本発明における一般式（１）で表される化合物の中には酸付加塩とすることができる化合物が存在するが、その場合の酸としては薬理学的に許容し得る無機酸、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、あるいは有機酸、例えばマレイン酸、フマル酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられる。
また、本発明における一般式（１）で表される化合物には、プロピオン酸部分に基づく光学異性体が含まれることがある。また一般式（１）で表される化合物の合成の過程で得られる化合物の中には幾何異性体の混合物が含まれる場合がある。そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
各光学異性体は立体選択的な合成法により製造することができる。またそれらは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なオキサゾリジノン誘導体と反応させて得られるジアステレオマリックなエステル誘導体やオキサゾリジノン誘導体を分別結晶又はクロマトグラフィーの手法により分離した後加水分解することにより製造することもできる。さらにそれらはキラル支持体を使用するクロマトグラフィーの手法により製造することもできる。
本発明の一般式（１）において、「炭素数１から４の低級アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の直鎖もしくは分岐した炭素数１から４のものが挙げられる。
「炭素数１から３の低級アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ等の直鎖もしくは分岐した炭素数１から３のものが挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基で許容される置換基は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
本発明によれば上記一般式（１）である化合物のうちＡ部分の結合様式が−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−である一般式（１ｂ）の化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム １）。
すなわち一般式（１ｂ）
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表す］で示される化合物は一般式（２）
［式中、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表す］で表される化合物と一般式（６）
［式中、Ｒ^２は前述の通りであり、Ｒ^４は炭素数１から４の低級アルキル基であり、ＸはＰＰｈ_３基またはＰＯ（ＯＣ_２Ｈ_５）_２基を表す］で表される化合物を塩基存在下作用させる（Ｗｉｔｔｉｇ反応又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応；第一工程）ことにより合成することができる一般式（３）
［式中、Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物を還元及び水素化分解する（第二工程）ことにより合成することができる一般式（４）
［式中、Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物に一般式（７）
［式中、Ｒ^１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表す］で表される化合物を反応させる（第三工程）ことにより合成することができる一般式（５）
［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ^４部位を加水分解する（第四工程）ことにより製造することができる。
第一工程の反応はテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを用いることができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施することができる。
第二工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施することができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施することができる。
第三工程の縮合反応はカルボキシル基をそのままで、または反応性の誘導体に変換して実施することができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施することができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非存在下実施することができる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施することができる。
第四工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から８０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施することができる。
また本発明によれば上記一般式（１）である化合物のうちＡ部分の結合様式が−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−である一般式（１ｂ）の化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム ２）。
すなわち一般式（１ｂ）
［式中、Ｒ^１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表す］で示される化合物は一般式（８）
［式中、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表す］で表される化合物と一般式（６）
［式中、Ｒ^２は前述の通りであり、Ｒ^４は炭素数１から４の低級アルキル基であり、ＸはＰＰｈ_３またはＰＯ（ＯＣ_２Ｈ_５）_２を表す］で表される化合物を塩基存在下作用させる（第五工程）ことにより合成することができる一般式（９）
［式中、Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物を還元する（第六工程）ことにより合成することができる一般式（１０）
［式中、Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物をニトロ化する（第七工程）ことにより合成することができる一般式（１１）
［式中、Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物を還元して合成することができる（第八工程）一般式（４）
［式中、Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物に一般式（７）
［式中、Ｒ^１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表す］で表される化合物を反応させる（第九工程）ことにより合成することができる一般式（５）
［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ^４部位を加水分解する（第１０工程）ことにより製造することができる。
第五工程の反応はテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを用いることができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施することができる。
第六工程の反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施することができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施することができる。
第七工程の反応は硝酸中や硝酸と硫酸、硝酸と無水酢酸中等の混合溶媒中にて実施することができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から１００℃にて実施することができる。
第八工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１Ｋｐａで実施することができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施することができる。
第九工程の縮合反応はカルボキシル基をそのままで、または反応性の誘導体に変換して実施することができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施することができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非存在下実施することができる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施することができる。
第十工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から８０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施することができる。
次に本発明の上記一般式（１）である化合物のうちＡ部分の結合様式が−ＮＨＣＯＣＨ_２−である一般式（１ｃ）の化合物は以下の方法により合成することができる（スキーム ３）
すなわち、一般式（１ｃ）
［式中、Ｒ^１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表す］で示される化合物は一般式（８）
［式中、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表す］で表される化合物に公知の２−クロロ−２−メチルチオ酢酸エチル（例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８２，３０，９１５）をルイス酸存在下反応させる（第十一工程）ことにより合成することができる一般式（１２）
［式中、Ｒ^３は前述の通りである］で表される化合物を加水分解後得られたカルボン酸誘導体にベンジルブロミドを作用させて（第十二工程）合成することができる一般式（１３）
［式中、Ｒ^３は前述の通りである］で表される化合物と一般式（６）
［式中、Ｒ^２は前述の通りであり、Ｒ^４は炭素数１から４の低級アルキル基であり、ＸはＰＰｈ_３またはＰＯ（ＯＣ_２Ｈ_５）_２を表す］で表される化合物を塩基存在下作用させる（第十三工程）ことにより合成することができる一般式（１４）
［式中、Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物のメチルチオ基を除去する（第十四工程）ことにより合成することができる一般式（１５）
［式中、Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物を還元及び水素化分解する（第十五工程）ことにより合成することができる一般式（１６）
［式中、Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物に一般式（１８）
［式中、Ｒ^１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表す］で表される化合物を反応させる（第十六工程）ことにより合成することができる一般式（１７）
［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ^４部位を加水分解する（第十七工程）ことにより製造することができる。
第十一工程の反応は塩化メチレン、クロロホルム、ニトロベンゼン等の溶媒中にて実施することができる。ルイス酸としては塩化アルミニウムや塩化すず、三フッ化ホウ素等を用いることができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には溶媒の還流温度にて実施することができる。
第十二工程の反応はまず、加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から８０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施することができる。次のベンジルエステル化反応はジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施することができる。反応温度としては０℃から１５０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施することができる。
第十三工程の反応はテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを用いることができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施することができる。
第十四工程の反応は酢酸や塩酸等の溶媒中金属亜鉛や亜鉛アマルガム、亜鉛−銅合金を作用させることにより実施することができる。反応温度としては−１０℃から１００℃にて、好適には０℃から室温にて実施することができる。
第十五工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施することができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施することができる。
第十六工程の縮合反応はカルボキシル基をそのままで、または反応性の誘導体に変換して実施することができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施することができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非存在下実施することができる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施することができる。
第十七工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から８０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施することができる。
また、本発明によれば上記一般式（１）である化合物のうちＡ部分の結合様式が−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である一般式（１ｄ）及び（１ｅ）の化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム ４）。
すなわち、一般式（１ｄ）
［式中、Ｒ^１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表す］で示される化合物及び一般式（１ｅ）
［式中、Ｒ^１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表す］で示される化合物は一般式（１０）
［式中、Ｒ^２は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^４は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物にルイス酸存在下塩化アセチルを反応させる（第十八工程）ことにより合成することができる一般式（１９）
［式中、Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物に塩基存在下炭酸ジエチルを反応させること（第十九工程）により合成することができる一般式（２０）
［式中、Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物に塩基存在下一般式（２２）
［式中、Ｒ^１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表す］で表される化合物を反応させる（第二十工程）ことにより合成することができる一般式（２１）
［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物を加水分解及び脱炭酸する（第二十一工程）ことにより一般式（１ｄ）で表される化合物を、さらに一般式（１ｄ）で表される化合物を水素添加する（第二十二工程）ことにより一般式（１ｅ）で表される化合物を製造することができる。
第十八工程の反応は塩化メチレン、クロロホルム、ニトロベンゼン等の溶媒中にて実施することができる。ルイス酸としては塩化アルミニウムや塩化すず、三フッ化ホウ素等を用いることができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から溶媒の還流温度にて実施することができる。
第十九工程の反応はテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒及びそれらの混合溶媒中、塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを用いることができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から溶媒の還流温度にて実施することができる。
第二十工程の反応はテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを用いることができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から溶媒の還流温度にて実施することができる。
第二十一工程の反応は酢酸、塩酸、硫酸等の溶媒及びそれらの混合溶媒中にて又エタノール等との有機溶媒との混合溶媒にて実施することができる。反応温度としては室温から１５０℃にて実施することができる。
第二十二工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施することができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施することができる。
また、本発明によれば上記一般式（１）である化合物のうちＡ部分の結合様式が−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−である一般式（１ｆ）の化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム ５）。
すなわち、一般式（１ｆ）
［式中、Ｒ^１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表す］で示される化合物は一般式（２３）
［式中、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表す］で表される化合物に一般式（２７）
［式中、Ｒ^１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換又は置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表す］で表される化合物を反応させる（第二十三工程）ことにより合成することができる一般式（２４）
［式中、Ｒ^１，Ｒ^３は前述の通り］で表される化合物に一般式（６）
［式中、Ｒ^２は前述の通りであり、Ｒ^４は炭素数１から４の低級アルキル基であり、ＸはＰＰｈ_３またはＰＯ（ＯＣ_２Ｈ_５）_２を表す］で表される化合物を塩基存在下作用させる（第二十四工程）ことにより合成することができる一般式（２５）
［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物の二重結合を還元（第二十五工程）することにより合成することができる一般式（２６）
［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ^４部位を加水分解する（第二十六工程）ことにより製造することができる。
第二十三工程の反応はエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサンベンゼン及びトルエン等の溶媒中塩基トリフェニルホスフィン又はトリ（ο−トリルホスフィン）とアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル存在下（光延反応）にて実施することができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から１００℃にて実施することができる。
第二十四工程の反応はエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中塩基存在下にて実施することができる。塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシドを用いることができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施することができる。
第二十五工程の反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施することができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施することができる。
第二十六工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から８０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施することができる。
また、本発明によれば上記一般式（１）である化合物のうちＡ部分の結合様式が−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−及び−ＣＯＮＨＣＨ_２−である一般式（１ｇ）及び（１ｈ）の化合物は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム ６）。
すなわち、一般式（１ｇ）
［式中、Ｒ^１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表す］で示される化合物は一般式（１０）
［式中、Ｒ^２は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^４は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物にルイス酸存在下クロロメチルメチルエーテルを反応させる（第二十七工程）ことにより合成することができる一般式（２８）
［式中、Ｒ^２は炭素数１から４の低級アルキル基、トリフルオロエチル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^４は炭素数１から４の低級アルキル基を表す］で表される化合物にヒドロキシルアミンを反応させる（第二十八工程）ことにより合成することができる一般式（２９）
［式中、Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物を還元する（第二十九工程）ことにより合成することができる一般式（３０）
［式中、Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物に一般式（２２）
［式中、Ｒ^１は前述の通り］で表される化合物を反応させる（第三十工程）ことにより合成することができる一般式（３２）
［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ^４部位を加水分解する（第三十一工程）ことにより製造することができる。
また一般式（１ｈ）
［式中、Ｒ^１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表す］で示される化合物は一般式（３０）
［式中、Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物に一般式（３３）
［式中、Ｒ^１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換又は置換基を有していても良いフェニル基、無置換又は置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換又は置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表す］で表される化合物を反応させる（第三十二工程）ことにより合成することができる一般式（３１）
［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４は前述の通り］で表される化合物のＣＯＯＲ^４部位を加水分解する（第三十一工程）ことにより製造することができる。
第二十七工程の反応は塩化メチレン、クロロホルム、ニトロベンゼン等の溶媒中にて実施することができる。ルイス酸としては塩化アルミニウムや塩化すず、三フッ化ホウ素、四塩化チタン等を用いることができる。反応温度としては−５０℃から１５０℃にて、好適には−２０℃から溶媒の還流温度にて実施することができる。
第二十八工程の反応は水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ピリジン等の有機塩基等塩基存在下メタノールやエタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中にて実施することができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から１００℃にて実施することができる。
第二十九工程の反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで塩酸や酢酸等の酸の存在下又は非存在下にて実施することができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施することができる。
第三十工程の反応はエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基としては例えば水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ピリジン等の有機塩基等を用いることができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から溶媒の還流温度にて実施することができる。
第三十一工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から８０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施することができる。
第三十二工程の縮合反応はカルボキシル基をそのままで、または反応性の誘導体に変換して実施することができる。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施することができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非存在下実施することができる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施することができる。
第三十三工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から８０℃にて、好適には室温から６０℃にて実施することができる。
また上記一般式（１）である化合物のうち Ａ部分の結合様式が−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−である一般式（１ｂ）の化合物の光学活性体（１ｂ’）は例えば以下の方法により製造することができる（スキーム ７）。
すなわち、一般式（１ｂ’）
［式中、Ｒ^１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表す］で表される光学活性な化合物は一般式（２）
［式中、Ｒ^３は前述の通り］で表される化合物を還元（第三十四工程）することにより合成することができる一般式（３４）
［式中、Ｒ^３は前述の通り］で表される化合物を臭素化（第三十五工程）することにより合成することができる一般式（３５）
［式中、Ｒ^３は前述の通り］で表される化合物に一般式（３９’）
［式中、Ｒ^２は前述の通りであり、Ｘｐ’は（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−３−イル基、（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン−３−イル基、（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル基等の絶対配置が（Ｒ）のキラルオキサゾリジノンやキラルイミダゾリジノン、キラル環状ラクタム、キラルスルタム等を表す］で表される化合物を塩基存在下作用させる（第三十六工程）ことにより合成することができる一般式（３６）
［式中、Ｒ^２，Ｒ^３及びＸｐ’は前述の通り］で表される化合物の還元（第三十七工程）により合成することができる一般式（３７）
［式中、Ｒ^２，Ｒ^３及びＸｐ’は前述の通り］で表される化合物に一般式（７）
［式中、Ｒ^１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表す］で表される化合物を反応させる（第三十八工程）ことにより合成することができる一般式（３８）
［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＸｐ’は前述の通り］で表される化合物のＣＯＸｐ’部位を加水分解する（第三十九工程）ことにより製造することができる。
第三十四工程の反応はテトラヒドロフランやジエチルエーテル、ヘキサン等の溶媒中還元剤としては例えば水素化ジイイソブチルアルミニウム、ボラン、アルキルボラン、水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができる。反応温度としては−１００℃から１００℃にて、好適には−８０℃から室温にて実施することができる。
第三十五工程の反応は塩化メチレン、ベンゼン、トルエン等の溶媒中三臭化リン、臭化チオニル、臭化水素酸、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素等の臭素化剤を用いて実施することができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から１００℃にて実施することができる。
第三十六工程の反応はテトラヒドロフランやジエチルエーテル、ヘキサン等の溶媒中塩基としては例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような金属アミド用いることができる。反応温度としては−１００℃から室温にて、好適には−８０℃から０℃にて実施することができる。
第三十七工程の反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧９８．１ｋＰａから４９１ｋＰａで実施することができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施することができる。
第三十八工程の反応はカルボキシル基をそのままで、または反応性の誘導体に変換して実施することができる。「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。
反応性誘導体を用いた反応の場合には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。
カルボン酸体のままで反応を行う場合には塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下で更には添加剤の存在下又は非存在下実施することができる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施することができる。
第三十九工程の反応はアルカリ性条件下で実施することができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムと過酸化水素の混合物等が用いられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施することができる。
また本発明の上記一般式（１）である化合物のうちＡ部分の結合様式が−ＮＨＣＯＣＨ_２−である一般式（１ｃ）の化合物の光学活性体（１ｃ’）は例えば以下の方法により合成することができる（スキーム ８）。
すなわち、一般式（１ｃ’）
［式中、Ｒ^１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表す］で表される光学活性な化合物は一般式（１ｃ）
［式中、Ｒ^１は炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３の低級アルコキシ基を表す］で表される化合物とピバロイルクロライドを塩基存在下反応させることにより合成することができる一般式（４１）
［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３は前述の通り］と一般式（４２）
［式中、Ｘｐ’’は光学活性な４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−３−イル基、４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン−３−イル基、４−フェニル−２−オキサゾリジノン−３−イル基等の光学活性なキラルオキサゾリジノン誘導体やアミド誘導体、スルタム誘導体等を表す］で表される化合物を塩基存在下作用させる（第三十九工程）ことにより合成することができる一般式（３９）
［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＸｐ’’は前述の通り］で表される化合物の各ジアステレオマーを再結晶またはカラムクロマトグラフィーにより分別することにより得ることができる一般式（４０）
［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＸｐ’’は前述の通り］で表される化合物のＸｐ’部を加水分解すること（第四十工程）により製造することができる。
第三十九工程の反応において、まず一般式（４１）
［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３は前述の通り］で示される化合物の合成はテトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジエチルエーテル等の溶媒中、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、エチルジメチルアミン、ピリジン等の三級アミンを用いて実施することができる。反応温度としては−１００℃から室温にて好適には−４０℃から０℃にて実施することができる。
次に一般式（４１）
［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３は前述の通り］と一般式（４２）
［式中、Ｘｐ’’は前述の通り］との反応はテトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジエチルエーテル等の溶媒中、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウムｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド等の塩基を作用させることにより実施することができる。反応温度としては−１００℃から室温にて好適には−４０℃から０℃にて実施することができる。
第四十工程の反応はアルカリ性条件下で実施することができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムと過酸化水素の混合物等が用いられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施することができる。
本発明の新規化合物の投与形態としては、経口投与のための固体組成物、液体組成物及びその他の組成物及び非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等を挙げることができる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。経口投与のための液体組成物は薬剤的に許容される乳濁剤、シロップ剤等が含まれる。経口投与のためのその他の組成物としてはスプレー剤が含まれる。また非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。
＜実施例１＞：３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−メトキシプロピオン酸エチル
アルゴン雰囲気、氷冷撹拌下６０％水素化ナトリウム油性（７９５ｍｇ，１９．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）液に２−ホスホノ酪酸トリエチル（５．００ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）液をゆっくり滴下した。０℃にて１時間撹拌した後４−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（３．２６ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）液を滴下し、０℃で１時間、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し残留物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→２：１ｖ／ｖ）で精製し、４．６９ｇ（９３％）の２−エチル−３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アクリル酸エチルを無色結晶として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ２８１（Ｍ^＋）．
次に２−エチル−３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アクリル酸エチル（４．５０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム担持活性炭（１．５０ｇ）及びテトラヒドロフランとエタノールの１：１混合溶媒（１５０ｍＬ）を混合し、室温にて初気圧２９４．３ｋＰａで水素添加を行った。反応終了後触媒を濾過し、濾液を濃縮して、３．８４ｇ（９５％）の表題化合物を無色結晶として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ２５３（Ｍ^＋）．
＜実施例２−３＞
実施例１と同様にして表１に示す化合物を合成した。
＜実施例４＞：３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸メチル
１００ｍＬの濃硝酸を氷冷し、攪拌下公知［例えばＬｅｂｅｄｅｖ．Ｓ．Ａ．等 Ｊ．Ｏｒｇａｎｏ−ｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８８，２５３］の４−メトキシフェニルプロピオン酸（５．００ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加終了後更に氷冷下４時間攪拌した。反応液を氷水中に注加し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 塩化メチレン→塩化メチレン：メタノール＝１５：１ｖ／ｖ）にて精製し、２．７０ｇ（４４％）の表題化合物を微黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
＜実施例５＞：３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル
４−メトキシ−３−ニトロフェニルプロピオン酸メチル（２．７０ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム担持活性炭（２００ｍｇ）、酢酸エチルとエタノール（１：１ｖ／ｖ）の混合溶媒（１００ｍＬ）を混合し、初気圧２９４．３ＫＰａで水素添加を行った。。添加終了後触媒を濾過し、濾液を濃縮して、２．３５ｇ（９５％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．５３−６．５７（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
＜実施例６＞：２−メトキシ−３−［４−メトキシ−３−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチルアミノ］フェニル］プロピオン酸エチル
４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（３１６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル（２５３ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ｀−メチルポリスチレン（１．４６ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０．５時間撹拌した。不溶物を濾取し、濾液を減圧下濃縮して目的物を褐色結晶として定量的に得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ４３９（Ｍ^＋）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．８Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．４Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．９１−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
＜実施例７−３８＞
実施例６と同様にして表２の化合物を得た。
＜実施例３９＞：２−メトキシ３−［４−メトキシ−３−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチルアミノ］フェニル］プロピオン酸
２−メトキシ−３−［４−メトキシ−３−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチルアミノ］フェニル］プロピオン酸エチル（４４２ｍｇ，０．９８６ｍｍｏｌ）、メタノール（９ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。室温で５時間撹拌後反応液を減圧下濃縮した。残留物を水に溶かしエーテルで洗浄した後希塩酸で酸性とし、生じた沈殿を濾過、乾燥し、３７９ｍｇ（９３％）の目的化合物を淡黄色結晶として得た。
融点１２４〜１２５℃．
質量分析値 ｍ／ｚ ４１１（Ｍ^＋）．
元素分析値 Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_３ＮＯ_５（４１１．３７）：
計算値（％） Ｃ，５８．３９；Ｈ，４．９０；Ｎ，３．４０．
実測値（％） Ｃ，５８．３９；Ｈ，４．８３；Ｎ，３．５２．
＜実施例４０−７１＞
実施例３９と同様にして表３の化合物を得た。
＜実施例７２＞：２−メチルチオ−２−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）酢酸エチル
４−メトキシベンズアルデヒド（７．４６ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、氷冷撹拌下無水塩化すず（ＩＶ）（６．４９ｍＬ，５４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した。室温で１５分撹拌後２−クロロ−２−メチルチオ酢酸エチル（９．２４ｇ，５４．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレンと四塩化炭素（１：１）混合溶液（５０ｍＬ）溶液を滴下した。２４時間加熱還流後放冷し、反応液を氷水中に注ぎ、有機層を分別後水層を塩化メチレン抽出した。各有機層を合わせた後水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１ｖ／ｖ）にて精製し、７．５９ｇ（５２％）の表題化合物を黄色油状物として得た。質量分析値 ｍ／ｚ ２６８（Ｍ^＋）．
＜実施例７３＞：２−メチルチオ−２−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）酢酸ベンジル．
２−メチルチオ−２−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）酢酸エチル（４．８０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を混合し、室温にて３時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、濃塩酸で酸性とした後酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗製の４．００ｇの２−メチルチオ−２−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）酢酸を黄色結晶として得た（この化合物は更に精製することなく次の反応に用いた）。次に２−メチルチオ−２−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）酢酸（４．００ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を混合し、室温攪拌下無水炭酸カリウム（３．７１ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（３．０６ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を加え５時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、エーテル抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１ｖ／ｖ）にて精製し、４．５０ｇ（７６％）の表題化合物を淡褐色油状物として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ３３０（Ｍ^＋）．
＜実施例７４＞：２−メチルチオ−２−［５−［１−（２−エトキシカルボニル）ブテニル］−２−メトキシフェニル］酢酸ベンジル
アルゴン雰囲気下にてトリエチル２−ホスホノ酪酸トリエチル（３．７７ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かし氷冷撹拌下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後１時間撹拌した。次に２−メチルチオ−２−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）酢酸ベンジル（４．４９ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かして加えた後室温で６時間撹拌した。反応液を濃縮し氷水を加え１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性とした。反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１ｖ／ｖ）にて精製し、４．５５ｇ（７８％）の表題化合物を無色油状物として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ４２８（Ｍ^＋）．
＜実施例７５＞：２−［５−［１−（２−エトキシカルボニル）ブテニル］−２−メトキシフェニル］酢酸ベンジル
２−メチルチオ−２−［５−［１−（２−エトキシカルボニル）ブテニル］−２−メトキシフェニル］酢酸ベンジル（２．１４ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）と氷酢酸（１００ｍＬ）を混合し室温攪拌下亜鉛粉末（１３．０ｇ，１９９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて６時間攪拌後不溶物を濾過し濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル５０ｍｌに溶かし、水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して１．８６ｇ（９７％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ３８２（Ｍ^＋）．
＜実施例７６＞：２−［５−（２−エトキシカルボニル）ブチル−２−メトキシフェニル］酢酸
２−［５−［１−（２−エトキシカルボニル）ブテニル］−２−メトキシフェニル］酢酸ベンジル（１．８５ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）、５％パラジウム担持活性炭（４００ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及びエタノール（５０ｍＬ）を混合し、室温にて８時間水素添加した。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、１．４２ｇ（１００％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ２９４（Ｍ^＋）．
＜実施例７７＞：２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］メチル］フェニル］プロピオン酸エチル
２−［５−（２−エトキシカルボニル）ブチル−２−メトキシフェニル］酢酸（５００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルアニリン（３００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６０μＬ，１．８７ｍｍｏｌ）及び脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を混合し、アルゴン雰囲気、氷冷攪拌下シアノリン酸ジエチル（２８３μＬ，１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌後一晩放置した。反応液に氷水を加えた後酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１ｖ／ｖ）にて精製し、２１０ｍｇ（２８％）の表題化合物を黄色油状物として得た。質量分析値 ｍ／ｚ ４３７（Ｍ^＋）．
＜実施例７８−８７＞
実施例７７と同様にして表４の化合物を得た。
＜実施例８８＞：２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］メチル］フェニル］プロピオン酸
２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］メチル］フェニル］プロピオン酸エチル（２０６ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を混合し、室温にて６時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性とした後酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１−＞１：１ｖ／ｖ）にて精製し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒で再結晶し１４２ｍｇ（７３％）の表題化合物を無色粉末として得た。
融点１３６−１３７℃．
質量分析値 ｍ／ｚ ４０９（Ｍ^＋）．
元素分析値 Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３ＮＯ_４（４０９．４０）：
計算値（％） Ｃ，６１．６１；Ｈ，５．４２；Ｎ，３．４２．
実測値（％） Ｃ，６１．４８；Ｈ，５．３９；Ｎ，３．５１．；
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５４−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．９Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．８Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ）．
＜実施例８９−９８＞
実施例８８と同様にして表５の化合物を得た。
＜実施例９９＞：２−エチル−３−（４−メトキシフェニル）アクリル酸エチル
アルゴン雰囲気、氷冷撹拌下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４７ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）液に２−ホスホノ酪酸トリエチル（５．５５ｇ，２２．０ｍｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）液を滴下した後２０分撹拌した。次にｐ−アニスアルデヒド（２．７２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）液を滴下し後氷冷で１時間、室温で４時間撹拌した。反応液に冷却した０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１ｖ／ｖ）で精製し、４．５８ｇ（９８％）の表題化合物を無色油状物として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ２３４（Ｍ^＋）．
＜実施例１００＞：２−エチル−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エ チル
２−エチル−３−（４−メトキシフェニル）アクリル酸エチル（４．５８ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）５％パラジウム担持活性炭（５００ｍｇ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）を混合し、室温にて８時間水素添加した。触媒を濾取した後濾液を濃縮し４．６３ｇ（１００％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ２３６（Ｍ^＋）．
＜実施例１０１＞：３−（３−アセチル−４−メトキシフェニル）−２−エチルプロピオン酸エチル
氷冷撹拌下、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（１．７８ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液に塩化アセチル（１．００ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）を滴下した後３０分撹拌した。次に２−エチル−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（２．１０ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）液を滴下した。氷冷で１時間撹拌した後、室温で一晩放置した。反応液を氷水に注ぎ、ジクロロメタン層を分取し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１ｖ／ｖ）で精製し、１．２１ｇ（４９％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ２７８（Ｍ^＋）．
＜実施例１０２＞：３−［３−（２−エトキシカルボニルアセチル）−４−メトキシフェニル］−２−エチルプロピオン酸エチル
無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）に氷冷撹拌下６０％水素化ナトリウム油性（１．２７ｇ，５２．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで炭酸ジエチル（２．２５ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分撹拌した。次いで３−（３−アセチル−４−メトキシフェニル）−２−エチルプロピオン酸エチル（３．５３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）、無水エタノール（０．２４ｍＬ）の混合物を２０分かけて滴下した後６時間加熱還流した。冷後、反応液を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４５ｍＬ）、酢酸エチル（８０ｍＬ）の混合液に氷冷撹拌下ゆっくり加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１ｖ／ｖ）で精製し、２．５９ｇ（５８％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ３５０（Ｍ^＋）．
＜実施例１０３＞：３−［３−［２−エトキシカルボニル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオニル］−４−メトキシフェニル］−２−エチルプロピオン酸エチル
アルゴン雰囲気、氷冷撹拌下３−［３−（２−エトキシカルボニルアセチル）−４−メトキシフェニル］−２−エチルプロピオン酸エチル（２．５９ｇ，７．３９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）液に６０％水素化ナトリウム油性（２９６ｍｇ，７．４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、氷冷で２０分、室温で３０分撹拌した。次いで４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．７７ｇ，７．４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）液を滴下した。滴下終了後６時間加熱還流した。冷後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５ｍＬ）、氷水（１００ｍＬ）の混合物を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１ｖ／ｖ）で精製し、３．７０ｇ（９８％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ５０８（Ｍ^＋）．
＜実施例１０４＞：２−エチル−３−［３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオニルル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸
３−［３−［２−エトキシカルボニル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオニル］−４−メトキシフェニル］−２−エチルプロピオン酸エチル（２．６２ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１０ｍＬ）、濃塩酸（５ｍＬ）の混合物を５時間加熱還流した。冷後、氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝４００：１００：１．５ｖ／ｖ／ｖ）で精製し、１．４７ｇ（７０％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ４０８（Ｍ^＋）．
元素分析値 Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｏ_４（４０８．４１）：
計算値（％） Ｃ，６４．７０；Ｈ，５．６８．
実測値（％） Ｃ，６４．４２；Ｈ，５．７１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５４−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．８Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２−７．５４（３Ｈ，ｍ）．
＜実施例１０５＞：２−エチル−３−［３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸
２−エチル−３−［３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオニル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸（２２４ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）液を室温、３９２ｋＰａ水素加圧下１０％パラジウム担持活性炭（２５０ｍｇ）で７時間水素添加した。触媒を濾取し濾液を濃縮した。残留物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝２００：１００：２ｖ／ｖ／ｖ）で精製し、１８５ｍｇ（８６％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ３９４（Ｍ^＋）．
元素分析値 Ｃ_２２Ｈ_２５Ｆ_３Ｏ_３（３９４．４３）：
計算値（％） Ｃ，６６．９９；Ｈ，６．３９．
実測値（％） Ｃ，６６．９２；Ｈ，６．３９．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５２−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．７１（６Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１３．７Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
＜実施例１０６＞：２−エチル−３−（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル
アルゴン雰囲気、−２０℃冷却撹拌下、２−エチル−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（１０．０ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）液に塩化チタン（ＩＶ）（３５．０ｍＬ，３１８ｍｍｏｌ）、ジクロロメチルメチルエーテル（１３．４ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ）を順次滴下した。−２０℃〜−５℃で６時間撹拌した。反応液を氷（６００ｇ）、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４００ｍｌ）の混合物に注ぎ、ジクロロメタン層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１ｖ／ｖ）で精製し、１０．９ｇ（９７％）の表題化合物を淡褐色油状物として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ２６４（Ｍ^＋）．
＜実施例１０７＞：２−エチル−３−［３−（ヒドロキシイミノ）−４−メトキシフェニル］プロピオン酸エチル
２−エチル−３−（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（１．０６ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）、塩酸 ヒドロキシルアミン（２９３ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）の混合物を６時間加熱還流した。冷後、濃縮し残留物を酢酸エチルに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１ｖ／ｖ）で精製し、１．００ｇ（８９％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ２７９（Ｍ^＋）．
＜実施例１０８＞：３−［３−（アミノメチル）−４−メトキシフェニル］−２−エチルプロピオン酸エチル 塩酸塩
２−エチル−３−［３−（ヒドロキシイミノ）−４−メトキシフェニル］プロピオン酸エチル（１．００ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍｌ）液に１０％パラジウム担持活性炭（５００ｍｇ）、濃塩酸（４ｍＬ）を加え、室温、３９２ｋＰａ水素加圧下２時間水素添加した。反応液に水（８０ｍＬ）を加えた後、触媒を濾取し５０％含水エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に懸濁した。結晶を濾取しジエチルエーテルで洗浄後乾燥し、９１４ｍｇ（８５％）の表題化合物を無色結晶として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ２６５（Ｍ^＋）．
＜実施例１０９＞：２−エチル−３−［３−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルアミノメチル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸エチル
４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１１４ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）液に氷冷撹拌下クロロ炭酸エチル（０．０６３ｍＬ，０．６５９ｍｍｏｌ）を加え、そのまま２０分撹拌した。次に２−エチル−３−［３−（アミノメチル）４−メトキシフェニル］プロピオン酸エチル 塩酸塩（２００ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷で１時間、室温で３時間撹拌した。反応液にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた後１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１ｖ／ｖ）で精製し、２４５ｍｇ（９３％）の表題化合物を無色結晶として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ４３７（Ｍ^＋）．
＜実施例１１０−１１１＞
実施例１０９と同様にして表６に示す化合物を合成した。
＜実施例１１２＞：２−エチル−３−［３−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルアミノメチル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸
２−エチル−３−［３−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルアミノメチル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸エチル（２４０ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）、メタノール（６ｍＬ）、２．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）の混合物を５０℃加熱下４時間撹拌した。冷後、水（２０ｍＬ）を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性とした後酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し２２２ｍｇ（９９％）の表題化合物を無色結晶として得た。更にジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶し精製した表題化合物を無色針状晶として１６１ｍｇ（７２％）得た。
融点 １３２−１３３℃．
質量分析値 ｍ／ｚ ４０９（Ｍ^＋）．
元素分析値 Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３ＮＯ_４（４０９．４０）：
計算値（％） Ｃ，６１．６１；Ｈ，５．４２；Ｎ，３．４２．
実測値（％） Ｃ，６１．７０；Ｈ，５．５６；Ｎ，３．４７．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５４−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．３Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．３Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７８−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
＜実施例１１３−１１４＞
実施例１１２と同様にして表７に示す化合物を合成した。
＜実施例１１５＞：２−エチル−３−［３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノメチル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸エチル
３−［３−（アミノメチル）−４−メトキシフェニル］−２−エチルプロピオン酸エチル 塩酸塩（２０３ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）液に炭酸カリウム（２３２ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１６９ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間、６０℃加熱下４時間撹拌した。冷後、反応液を氷水に注ぎジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ｖ／ｖ）で精製し、９２．３ｍｇ（３２％）の表題化合物を無色油状物として得た。
質量分析値（ＦＡＢ＋） ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）．
＜実施例１１６＞：２−エチル−３−［３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノメチル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸 塩酸塩
２−エチル−３−［３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノメチル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸エチル（９０．２ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、２．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）の混合物を６０℃加熱下５時間撹拌した。冷後、氷水（２０ｍＬ）を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性とした後塩化ナトリウムを飽和させた。酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ジクロロメタン：メタノール＝１０：１ｖ／ｖ）で精製し、７８．０ｍｇ（８５％）の表題化合物を褐色油状物として得た。
質量分析値 Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_３ＮＯ_３として ｍ／ｚ ３９４（Ｍ−１）^＋．
元素分析値 Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_３ＮＯ_３・ＨＣｌ（４３１．８８）：
計算値（％） Ｃ，５８．４０；Ｈ，５．８３；Ｎ，３．２４．
実測値（％） Ｃ，５８．４８；Ｈ，６．０７；Ｎ，３．０３．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５４−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９８（４Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
＜実施例１１７＞：４−メトキシ−３−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］ベンズアルデヒド
アルゴン雰囲気氷冷撹拌下、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１．５９ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）、イソバニリン（１．２８ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．２０ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）液にアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液３．８０ｍＬ，８．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後氷冷で１時間撹拌した後室温で一晩放置した。反応液を濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１ｖ／ｖ）で精製し、１．９６ｇ（７２％）の表題化合物を無色結晶として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ３２４（Ｍ^＋）．
＜実施例１１８＞：２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］フェニル］アクリル酸エチル
アルゴン雰囲気氷冷撹拌下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５０ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）液に２−ホスホノ酪酸トリエチル（５５５ｍｇ，２．２０ｍｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）液を滴下した後２０分撹拌した。次に４−メトキシ−３−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］ベンズアルデヒド（６５０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）液を滴下した後氷冷で１時間、室温で４時間撹拌した。反応液に冷却した０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１ｖ／ｖ）で精製し、８４２ｍｇ（９９％）の表題化合物を無色油状物として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ４２２（Ｍ^＋）．
＜実施例１１９＞：２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸エチル
２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］フェニル］アクリル酸エチル（８４０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、５％パラジウム担持活性炭（１００ｍｇ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）を混合し、室温で６時間水素添加した。触媒を濾取した後濾液を濃縮し８０３ｍｇ（９５％）の表題化合物を無色結晶として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ４２４（Ｍ^＋）．
＜実施例１２０＞：２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸
２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸エチル（７９３ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合物を６０℃加熱下４時間撹拌した。冷後、氷水（５０ｍＬ）を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性とした後酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１ｖ／ｖ）で精製し、６５４ｍｇ（８８％）の表題化合物を無色結晶として得た。更にジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶し精製した表題化合物を無色針状晶として３９１ｍｇ得た。
融点 ６４−６６℃．
質量分析値 ｍ／ｚ ３９６（Ｍ^＋）．
元素分析値 Ｃ_２１Ｈ_２３Ｆ_３Ｏ_４（３９６．４０）：
計算値（％） Ｃ，６３．６３；Ｈ，５．８５．
実測値（％） Ｃ，６３．６６；Ｈ，５．８０．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５１−１．６８（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．８Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
＜実施例１２１＞：（＋）−２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］メチル］フェニル］プロピオン酸と（−）−２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバモイル］フェニル］プロピオン酸
（±）−２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］メチル］フェニル］プロピオン酸（実施例８８の化合物：１４．２ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）と脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）をアルゴン雰囲気下混合し、氷冷撹拌下トリエチルアミン（４．８６ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロライド（４．２７ｍＬ，３４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で１時間撹拌して混合酸無水物を合成した。一方、別の容器にて氷冷下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．６７ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）と脱水テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下混合し、（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（７．３８ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶かして滴下した。滴下終了後３０分撹拌した。次に先に合成した混合酸無水物の懸濁液をアルゴン気流下濾過しながら滴下した。滴下終了後反応液を濃縮後水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液は５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液 イソプロピルエーテル）にて精製し、高極性を示す（４Ｓ）−３−［２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］メチル］フェニル］プロピオニル］−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンを油状物として２．６５ｇ（１３％）得た。また、低極性を示す（４Ｓ）−３−［２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］メチル］フェニル］プロピオニル］−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後さらにｎ−ヘキサンとイソプロピルエーテルの混合溶媒より再結晶を行い無色粉末として３．８４ｇ（２０％）を得た。
高極性を示す（４Ｓ）−３−［２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］メチル］フェニル］プロピオニル］−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（２．６５ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合溶媒（４：１ｖ／ｖ）（２３ｍＬ）に溶解し、アルゴン置換後氷冷した。撹拌下３０％過酸化水素水（１．８９ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）を５分で滴下した。次に水酸化リチウム・一水和物（３１３ｍｇ，７．４６ｍｍｏｌ）を水（７．８ｍＬ）に溶かし５分で滴下した。更に氷冷下４時間撹拌した。反応液に６４％亜硫酸水素ナトリウム（２．９８ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を水（１２ｍＬ）に溶かし滴下した。反応液を濃縮し、残留物を氷水中に注ぎ、５％塩酸を加え酸性とした後塩化メチレン抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残留物をイソプロピルエーテルに加熱溶解させ放置した。析出した結晶を濾取し乾燥した。更に濾液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 塩化メチレン：メタノール＝２０：１→１５：１ ｖ／ｖ）で精製し１．３７ｇ（７２％）の（＋）−２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］メチル］フェニル］プロピオン酸を無色結晶性粉末として得た。
融点１１９−１２０℃．
質量分析値 ｍ／ｚ ４０９（Ｍ^＋）．
元素分析値（％） Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３ＮＯ_４（４０９．４０）：
計算値 Ｃ，６１．６１；Ｈ，５．４２；Ｎ，３．４２．
実測値 Ｃ，６１．４８；Ｈ，５．４６；Ｎ，３．４５．；
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．３Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．３Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
比旋光度 ［α］_Ｄ ^２６＋２１°（Ｃ ０．８，ＭｅＯＨ）；
光学純度９９％ ｅ．ｅ．（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ ０．００４６×０．２５ｍ，溶出液；ｎ−ヘキサン：イソプロパノール：トリフルオロ酢酸＝９５：５：０．２ｖ／ｖ／ｖ，検出波長；２５４ｎｍ，カラム温度；４０℃，流速；１．００ｍＬ／ｍｉｎ）．
一方、低極性を示す（４Ｓ）−３−［２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］メチル］フェニル］プロピオニル］−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（３．８４ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を用い高極性を示す（４Ｓ）−３−［２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］メチル］メチル］フェニル］プロピオニル］−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンの加水分解と同様の操作を行い（−）−２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］メチル］フェニル］プロピオン酸（１．５５ｇ，５６％）を無色結晶性粉末として得た。
融点１２１−１２３℃．
質量分析値 ｍ／ｚ ４０９（Ｍ^＋）．
元素分析値（％） Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３ＮＯ_４（４０９．４０）：
計算値 Ｃ，６１．６１；Ｈ，５．４２；Ｎ，３．４２．
実測値 Ｃ，６１．５１；Ｈ，５．４７；Ｎ，３．５０．；
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．４Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．３Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
比旋光度 ［α］_Ｄ ^２６−２２°（Ｃ ０．８，ＭｅＯＨ）；
光学純度９８％ ｅ．ｅ．（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ ０．００４６×０．２５ｍ，溶出液；ｎ−ヘキサン：イソプロパノール：トリフルオロ酢酸＝９５：５：０．２ｖ／ｖ／ｖ，検出波長；２５４ｎｍ，カラム温度；４０℃，流速；１．００ｍＬ／ｍｉｎ）．
＜実施例１２２＞：（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）メタノール
アルゴン雰囲気氷冷下、４−メトキシ−３−ニトロ安息香酸（１５．３ｇ，７６．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．００ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液 １００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を攪拌下滴下した。滴下終了後室温で一晩放置した。反応液を再度氷冷し６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）を滴下した。３０分間撹拌後減圧下濃縮した。残留物を１Ｌの氷水中に注ぎ３０分間撹拌後、生じた沈殿を濾取、水洗、乾燥して、１２．５ｇ（９０％）の表題化合物を淡黄色結晶として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ １８３（Ｍ^＋）．
＜実施例１２３＞：４−（ブロモメチル）−２−ニトロアニソール
アルゴン雰囲気氷冷下、（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）メタノール（１２．２ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）の無水エーテル（３５０ｍＬ）溶液に攪拌下三臭化リン（２．３６ｍＬ，２４．７ｍｍｍｏｌ）を滴下した後３．５時間撹拌した。反応液に氷水（３００ｍＬ）を加え、有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１ｖ／ｖ）で精製し、８．３６ｇ（５１％）の表題化合物を淡黄色結晶として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ２４５（Ｍ^＋）．
＜実施例１２４＞：［３（２Ｓ），４Ｒ］−３−［２−エチル−３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）プロピオニル］−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン
アルゴン雰囲気下（Ｒ）−３−（１−ブチリル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（２．４７ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に−７８℃にて攪拌下ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（１．００ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液 １１．１ｍＬ，１１．１ｍｍｍｏｌ）を滴下した後１時間撹拌した。次に４−（ブロモメチル）−２−ニトロアニソール（２．７２ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃から−６０℃の温度で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１ｖ／ｖ）で精製し、３．４０ｇ（８２％）の表題化合物を淡黄色結晶として得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ４１２（Ｍ^＋）．
＜実施例１２５＞：［３（２Ｓ），４Ｒ］−３−［２−エチル−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）プロピオニル］−４−ベンジルオキサゾリジン−２ −オン
［３（２Ｓ），４Ｒ］−３−［２−エチル−３−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）プロピオニル］−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（３．３９ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン−エタノール（１：１ｖ／ｖ）混合溶媒（１００ｍＬ）および１０％パラジウム担持活性炭（０．３４ｇ）を加え２９４ｋＰａ水素加圧下室温で７．５時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を黄褐色アモルファスとして定量的に得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ３８２（Ｍ^＋）．
＜実施例１２６＞：［３（２Ｓ），４Ｒ］−３−［２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチルアミノ］フェニル］プロピオニル］−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン
４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（０．８８９ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）および［３（２Ｓ），４Ｒ］−３−［２−エチル−３−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）プロピオニル］−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１．１１ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液にＮ−シクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ’−メチル ポリスチレン ＨＬ（１．６５ｍｍｏｌ／ｇ；３．８４ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：２：１ｖ／ｖ）で精製し、１．５７ｇ（９８％）の表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ５６８（Ｍ^＋）．
＜実施例１２７＞：（Ｓ）−（＋）−２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［ ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチルアミノ］フェニル］プロピオン酸
［３（２Ｓ），４Ｒ］−３−［２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチルアミノ］フェニル］プロピオニル］−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１．５５ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−エタノール（４：１）（１５ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下、３０％過酸化水素水（１．１１ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）、次いで、水酸化リチウム一水和物水（５ｍＬ）溶液を滴下した。３．５時間撹拌後、亜硫酸水素ナトリウム水（７ｍＬ）溶液を滴下して１０分間撹拌後、濃縮した。残留物を酢酸エチル抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残留物をイオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４１０）を用いたカラムクロマトグラフィー（溶出液 メタノール→メタノールと１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（９：１）の混合溶媒）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２ｖ／ｖ）にて精製し、６７２ｍｇ（６０％）の表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
質量分析値 ｍ／ｚ ４０９（Ｍ^＋）．
元素分析値 Ｃ_２１Ｈ_２２Ｆ_３ＮＯ_４（４０９．４０）：
計算値（％） Ｃ，６１．６１；Ｈ，５．４２；Ｎ，３．４２．
実測値（％） Ｃ，６１．３９；Ｈ，５．４２；Ｎ，３．４６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５０−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．８Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８４（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
比旋光度 ［α］_Ｄ ^２６＋３０°（Ｃ ０．８０，ＭｅＣＮ）；
光学純度９９％ ｅ．ｅ．（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ，０．００４６×０．２５ｍ，溶出液；ｎ−ヘキサン：イソプロパノール：トリフルオロ酢酸＝９５：５：０．２，検出波長；２５４ｎｍ，カラム温度；４０℃，流速；１．００ｍｌ／ｍｉｎ）．
（生物活性）
＜試験例１＞：ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体αに対する転写活性化試験 １０％脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＦＣＳ／ＤＭＥＭ）にて培養したＣＨＯ細胞に、酵母の転写因子のＤＮＡ結合領域とヒト型ＰＰＡＲαのリガンド結合領域（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２，５５９８）との融合蛋白質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社）、及び内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼプラスミド（ＰＲＯＭＥＧＡ社）をリポフェクトアミンにて無血清状態にてコトランスフェクションした。その後１０％ＳＦＣＳ／ＤＭＥＭ中で被検化合物を添加して２４時間後に両ルシフェラーゼ活性を測定し、内部標準により補正した。
結果を表８に示す。これらの結果より、本発明化合物は強力なヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体αに対して強力な転写活性化作用を有することが示された。
＜結果＞
上述の結果から、本発明の置換フェニルプロピオン酸誘導体は優れたＰＰＡＲα結合活性、転写活性化作用を有する新規な化合物群である。
これら本発明の化合物では、ＰＰＡＲαに対する強い作動活性を有することから前述した脂質低下薬、特に肝臓における脂質の低下薬、動脈硬化の進展に対する抑制薬として有効な化合物と言える。

Claims (33)

1. 一般式（１）
   ［式中、Ｒ^１は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は水素原子、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３のアルコキシ基を表し、Ａ部分の結合様式は−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ_２ −、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ_２ＮＨ−または−ＮＨＣＨ_２ＣＯ−を表し、Ｒ ^１ におけるフェニル基、フェノキシ基またはベンジルオキシ基が置換基を有する場合、当該置換基は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基、またはハロゲン原子である］で表される置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
2. Ｒ^１がトリフルオロメチル基である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
3. Ｒ^１がベンジルオキシ基である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
4. Ｒ^１がフェノキシ基である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
5. Ｒ^１が４−フルオロフェノキシ基である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
6. Ｒ^２がエチル基である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
7. Ｒ^２がｎ−プロピル基である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
8. Ｒ^２がメトキシ基である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
9. Ａ部分の結合様式が−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
10. Ａ部分の結合様式が−ＮＨＣＯＣＨ_２−である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
11. Ａ部分の結合様式が−ＣＯＮＨＣＨ_２−である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
12. ２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチルアミノ］フェニル］プロピオン酸である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
13. ２−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−３−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチルアミノ］フェニル］プロピオン酸である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
14. ２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［２−（４−フェノキシフェニル）アセチルアミノ］フェニル］プロピオン酸である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
15. ２−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−３−［２−（４−フェノキシフェニル）アセチルアミノ］フェニル］プロピオン酸である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
16. ２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アセチルアミノ］フェニル］プロピオン酸である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
17. ２−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−３−［２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］アセチルアミノ］フェニル］プロピオン酸である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
18. ２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］メチル］フェニル］プロピオン酸である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
19. ２−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］メチル］フェニル］プロピオン酸である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
20. ２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルバモイル］メチル］フェニル］プロピオン酸である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
21. ２−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルバモイル］メチル］フェニル］プロピオン酸である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
22. ２−エチル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］カルバモイル］メチル］フェニル］プロピオン酸である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
23. ２−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−３−［［Ｎ−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］カルバモイル］メチル］フェニル］プロピオン酸である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
24. ２−エチル−３−［３−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルアミノメチル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
25. ２−エチル−３−［３−［４−（フェノキシ）ベンゾイルアミノメチル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
26. ２−エチル−３−［３−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイルアミノメチル］−４−メトキシフェニル］プロピオン酸である請求項１記載の置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
27. 一般式（１ａ）
    ［式中、Ｒ ^１ は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ ^２ は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基を表し、Ｒ ^３ は炭素数１から３のアルコキシ基を表し、Ａ部分の結合様式は−ＣＨ _２ ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＯ−、−ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ−、−ＣＯＮＨＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ ＮＨＣＨ _２ −、−ＣＯＣＨ _２ Ｏ−、−ＯＣＨ _２ ＣＯ−、−ＣＯＣＨ _２ ＮＨ−または−ＮＨＣＨ _２ ＣＯ−を表し、Ｒ ^１ におけるフェニル基、フェノキシ基またはベンジルオキシ基が置換基を有する場合、当該置換基は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基、またはハロゲン原子である］で表される置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物。
28. 一般式（１）
    ［式中、Ｒ^１は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は水素原子、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３のアルコキシ基を表し、Ａ部分の結合様式は−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ_２ＮＨ−または−ＮＨＣＨ_２ＣＯ−を表し、Ｒ ^１ におけるフェニル基、フェノキシ基またはベンジルオキシ基が置換基を有する場合、当該置換基は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基、またはハロゲン原子である］で表される置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする脂質低下薬。
29. 一般式（１）
    ［式中、Ｒ^１は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は水素原子、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３のアルコキシ基を表し、Ａ部分の結合様式は−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ_２ＮＨ−または−ＮＨＣＨ_２ＣＯ−を表し、Ｒ ^１ におけるフェニル基、フェノキシ基またはベンジルオキシ基が置換基を有する場合、当該置換基は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基、またはハロゲン原子である］で表される置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とするヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニスト。
30. 一般式（１）
    ［式中、Ｒ^１は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は水素原子、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３のアルコキシ基を表し、Ａ部分の結合様式は−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ_２ＮＨ−または−ＮＨＣＨ_２ＣＯ−を表し、Ｒ ^１ におけるフェニル基、フェノキシ基またはベンジルオキシ基が置換基を有する場合、当該置換基は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基、またはハロゲン原子である］で表される置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする動脈硬化治療薬。
31. 一般式（１ａ）
    ［式中、Ｒ^１は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３のアルコキシ基を表し、Ａ部分の結合様式は−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ_２ＮＨ−または−ＮＨＣＨ_２ＣＯ−を表し、Ｒ ^１ におけるフェニル基、フェノキシ基またはベンジルオキシ基が置換基を有する場合、当該置換基は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基、またはハロゲン原子である］で表される置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする脂質低下薬。
32. 一般式（１ａ）
    ［式中、Ｒ^１は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３のアルコキシ基を表し、Ａ部分の結合様式は−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ_２ＮＨ−または−ＮＨＣＨ_２ＣＯ−を表し、Ｒ ^１ におけるフェニル基、フェノキシ基またはベンジルオキシ基が置換基を有する場合、当該置換基は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基、またはハロゲン原子である］で表される置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とするヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニスト。
33. 一般式（１ａ）
    ［式中、Ｒ^１は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表し、Ｒ^２は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基を表し、Ｒ^３は炭素数１から３のアルコキシ基を表し、Ａ部分の結合様式は−ＣＨ_２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＯＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−、−ＣＯＣＨ_２Ｏ−、−ＣＯＨ_２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ_２ＮＨ−または−ＮＨＣＨ_２ＣＯ−を表し、Ｒ ^１ におけるフェニル基、フェノキシ基またはベンジルオキシ基が置換基を有する場合、当該置換基は炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から３のアルコキシ基、またはハロゲン原子である］で表される置換フェニルプロピオン酸誘導体またはその薬剤上許容される塩またはその水和物の少なくとも１種類以上を有効成分とする動脈硬化治療薬。