FI91635C - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91635C FI91635C FI892603A FI892603A FI91635C FI 91635 C FI91635 C FI 91635C FI 892603 A FI892603 A FI 892603A FI 892603 A FI892603 A FI 892603A FI 91635 C FI91635 C FI 91635C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- quinolin
- acid
- formula
- ylmethoxy
- Prior art date
Links
- MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical class C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 quinolin-2-ylmethoxy Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100496169 Arabidopsis thaliana CLH1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100044057 Mesocricetus auratus SYCP3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100080600 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) nse6 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 101150111293 cor-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 21
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- NRTSOSDHOMCICH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 NRTSOSDHOMCICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- ZEYYDOLCHFETHQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)O)C1CCCC1 ZEYYDOLCHFETHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SORNWQHFAMHBJY-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)O)CC1CCCC1 SORNWQHFAMHBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 3
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMINOYFQBBLFJK-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)O)C1CCCCCC1 CMINOYFQBBLFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical group BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N diphenyl hydrogen phosphate;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUWFDISHMBDYON-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OUWFDISHMBDYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYYDQGBLIGKHBL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclohexyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCC1 IYYDQGBLIGKHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHCXRLZGZQJEQT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCC1 QHCXRLZGZQJEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQHPMUIJJUBABO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclohexyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OC)CC1CCCCC1 OQHPMUIJJUBABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRWLSIZXUVQKS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclopropyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OC)CC1CC1 OVRWLSIZXUVQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- HRYAFMFTGSAUKK-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-2-oxoethyl) 2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OCC(=O)OC)C1CCCC1 HRYAFMFTGSAUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNRBJSFUFXUOF-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-2-phenylmethoxyethyl) 2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)COC(=O)C(C=1C=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=CC=1)C1CCCC1 LNNRBJSFUFXUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHXDNQWAATVEE-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-2-phenylmethoxyethyl) 2-cyclopropyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)COC(=O)C(C=1C=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=CC=1)(C)C1CC1 PJHXDNQWAATVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](C(=O)O)C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CCCC1 ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGMUTZRDXIRAR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalene Chemical compound C1CCCC2C(Cl)CCCC21 YWGMUTZRDXIRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LANGTPCKWMAYFL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-1-yl)-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC3=CC=C(C=C3)C(C3C4CCCCC4CCC3)C(=O)O)=CC=C21 LANGTPCKWMAYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODJMBRQQBRCCMG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC3=CC=C(C=C3)C(C(=O)O)C34CCC(CC3)C4)=CC=C21 ODJMBRQQBRCCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLAXVCCIGSMHK-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-fluoroquinoline Chemical compound N1=C(CCl)C=CC2=CC(F)=CC=C21 TYLAXVCCIGSMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZGLGXOKCXIQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]cyclopentyl]acetyl]oxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1CCCC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 LFZGLGXOKCXIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICPNKXFLGFDCZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetyl]oxyacetic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OCC(=O)O)C1CCCC1 BICPNKXFLGFDCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIBBBPGSNVMXNH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 QIBBBPGSNVMXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STFVRLSMTLIUIG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]cyclopentyl]acetic acid Chemical compound C1C(CC(=O)O)CCC1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 STFVRLSMTLIUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCGVZRUPMCMONF-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohex-2-en-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC=C1 ZCGVZRUPMCMONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOAVURAHYDENBX-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)O)C1CCCCC1 HOAVURAHYDENBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPPBEDBKXWYDNE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-[4-[(6-fluoroquinolin-2-yl)methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC(F)=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)O)C1CCCC1 YPPBEDBKXWYDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium-3-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=[N+](CC)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKDUJRRWLQXHM-UHFFFAOYSA-N 3-bromocyclohexene Chemical compound BrC1CCCC=C1 AJKDUJRRWLQXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJWBUKHIZPKRJF-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2C(Cl)CC1C2 PJWBUKHIZPKRJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYHRVHPUKGQQV-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)O)CC1CC1 OAYHRVHPUKGQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- FFDVDUPNAVESIE-UHFFFAOYSA-N COC(C(C12CCC(CC1)C2)C2=CC=C(C=C2)OCC2=NC1=CC=CC=C1C=C2)=O.FC=2C=C1C=CC(=NC1=CC2)COC2=CC=C(C=C2)C(C(=O)O)C2CCCC2 Chemical compound COC(C(C12CCC(CC1)C2)C2=CC=C(C=C2)OCC2=NC1=CC=CC=C1C=C2)=O.FC=2C=C1C=CC(=NC1=CC2)COC2=CC=C(C=C2)C(C(=O)O)C2CCCC2 FFDVDUPNAVESIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLXUGDJDLWTTCB-UHFFFAOYSA-N COC(C(C1CCCC1)C1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)=O.COC(C(CC1CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)=O Chemical compound COC(C(C1CCCC1)C1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)=O.COC(C(CC1CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)=O VLXUGDJDLWTTCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRQKGGNRGNBQON-UHFFFAOYSA-N COC(C(C1CCCCCC1)C1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)=O.COC(C(C1CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)=O Chemical compound COC(C(C1CCCCCC1)C1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)=O.COC(C(C1CCCCC1)C1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)=O FRQKGGNRGNBQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N Methyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHOPRUINNKDFM-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)COC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)C1CCCC1.N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)COC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)CC1CCCCC1 Chemical compound N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)COC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)C1CCCC1.N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)COC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)CC1CCCCC1 FAHOPRUINNKDFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019714 Triticale Nutrition 0.000 description 1
- GTSYNSCSLBQEDV-UHFFFAOYSA-M [Na+].N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)COC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)C1CCCC1.C(=O)([O-])CNC(C(C1CCCC1)C1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)=O Chemical compound [Na+].N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)COC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)C1CCCC1.C(=O)([O-])CNC(C(C1CCCC1)C1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)=O GTSYNSCSLBQEDV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium glycinate Chemical compound O[Al+]O.NCC([O-])=O BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N bromo-Cycloheptane Chemical compound BrC1CCCCCC1 LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopentane Chemical compound BrCC1CCCC1 XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical class OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUCOMWZKWIEKRK-UHFFFAOYSA-N iodocyclohexane Chemical compound IC1CCCCC1 FUCOMWZKWIEKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- SPMCKBCOPHCSDN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-1-yl)-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(COC3=CC=C(C=C3)C(C3C4CCCCC4CCC3)C(=O)OC)=CC=C21 SPMCKBCOPHCSDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXZCUJJZOBDLQK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)NCC(=O)OC)C1CCCC1 CXZCUJJZOBDLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQKYBQULIPYJO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclohex-2-en-1-yl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCC=C1 UCQKYBQULIPYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSOOQSGXWGTDJI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclohex-2-en-1-ylacetate Chemical compound COC(=O)CC1CCCC=C1 WSOOQSGXWGTDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXDCNKYEJLYXTK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclopentyl-2-[4-[(6-fluoroquinolin-2-yl)methoxy]phenyl]acetate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC(F)=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCC1 IXDCNKYEJLYXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLEWASWPFZSELY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclopentyl-2-[4-[fluoro(quinolin-2-yl)methoxy]phenyl]acetate Chemical compound C=1C=C(OC(F)C=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCC1 HLEWASWPFZSELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTWBZCVUKSXZGC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OC)CC1CCCC1 PTWBZCVUKSXZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BVWVFFUVVWEGNB-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(2,2-dimethylhydrazinyl)propyl]-n-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCNN(C)C BVWVFFUVVWEGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 241000228158 x Triticosecale Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
91635
Menetelma uusien, terapeuttisesti kayttOkelpoisten 4-(ki-nolin-2-yylimetoksi)fenyylietikkahappojohdannaisten val-mistamiseksi 5 KeksintiJ koskee menetelmaa uusien, terapeuttisesti kayttOkelpoisten 4-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyylietikka-happojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaa-va (I) 10 (I) 15 0^r1 jossa R1 on ryhma, jolla on kaava R2
20 -OR2 tai -N
^ H
jolloin R2 merkitse vetya, C^-alkyylia tai ryhmaa, jolla on kaava : 25 R4 R4 R4 -CH-C02R5, -CH-CH2-OR5 tai -CH-0-R6 jolloin 30 R4 on vety tai fenyyli, .* R5 on vety, C^-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli ja R6 on ryhma, jolla on kaava -COR5, jossa R5 merkitsee samaa kuin edelia, 35 Y on ryhma, jolla on kaava 2 91635 Η -- (-CH) η
5 L
jossa η on 0 tai 1, Ζ on norbornyyli tai ryhma, jolla on kaava ryhma, jolla on kaava
10 .CH H
/-j-R9
\ — Rl° S
\ tai \ / ' CH Nr- Λ
CH
[— —1 m 15 --lm« jolloin R9 ja R10 merkitsevat molemmat vetya tai R9 ja R10 voivat muodostaa yhdessa tyydytetyn 20 karbosyklisen renkaan, jossa on kor- keintaan 6 hiiliatomia, m on luku 1-6 da m1 on luku 1-5, .· 25 ja A merkitsee vetya tai halogeenia, mahdollisesti isomeerin muodossa, seka niiden suo-lojen valmistamiseksi.
Tiedetaan, etta 3-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyyli-30 etikkahapolla ja 2-[3-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyyli]pro- • pionihapolla ja niiden metyyli- ja etyyliestereilia on tulehdusta ehkaiseva ja yliherkkyysreaktiota estava vaiku-tus [vrt. EP-A 181 568].
Patenttijulkaisusta EP-A 181 568 tunnettuihin yh-35 disteisiin verrattuna on yleisen kaavan (I) mukaisilla 3 91635 uusilla kinoliineilla yliattaen parempi in vitro -aktivi-teetti leukotrieenisynteesin estajina ja parempi in vivo -vaikutus suun kautta tapahtuvaa annostelua kaytettaessa.
C1.4-alkyyli on suoraketjuinen tai haarautunut hii-5 livetyryhma, jossa on 1 - 4 hiiliatomia. Esimerkkina mai-nittakoon metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, tert.butyyli ja isobutyyli.
Halogeeni on yleensa fluori, kloori, bromi tai jodi, edullisesti fluori, kloori tai bromi. Erityisen 10 edullisesti halogeeni on fluori tai kloori.
Esilia olevan keksinnOn yhteydessa edullisina pi-detaan fysiologisesti hyvaksyttavia suoloja. Substituoitu-jen 4-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyylietikkahappojen, -es-terien ja -amidien fysiologisesti hyvaksyttavia suoloja 15 voivat olla mineraalihappojen, karboksyylihappojen tai sulfonihappojen kanssa muodostettavat suolat. Erityisen edullisina pidetaan esim. kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, metaanisulfonihapon, etaanisul-fonihapon, tolueenisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, 20 naftaliinidisulfonihapon, etikkahapon, propionihapon, mai-tohapon, viinihapon, sitruunahapon, fumaarihapon, male-iinihapon tai bentsoehapon kanssa muodostettavia suoloja.
Esilia olevan keksinndn yhteydessa suoloja ovat ta-man lisaksi yksiarvoisten metallien, kuten alkalimetallien : 25 suolat ja ammoniumsuolat. Edullisina pidetaan natrium-, kalium- ja ammoniumsuoloja.
Edullisina pidettyja yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteita ovat sellaiset, joissa R1 ryhma, jolla on kaava 30 R2 .· -OR2 tai -N jolloin
^ H
R2 merkitsee vetya tai metyylia, tai 35 ryhmaa, jolla on kaava 4 91635 R4 R4 R4 -CH-C02R5, -CH-CH2-OR5 tai -CH-O-R6 5 jolloin R4 on vety tai fenyyli, R5 on vety, metyyli, etyyli, tert.- bu-tyyli tai bentsyyli, ja R6 on ryhma, jolla on kaava -COR5 jol-10 loin R5 merkitsee samaa kuin edelia, Y on ryhma, jolla on kaava
H
<-CH)n
15 I
jossa n on 0 tai 1, Z on norbornyyli tai ryhma, jolla on kaava
H
20 _XC\c “c\ i R tai \ /
^(C)m v S
CH
; 25 jolloin m R9 ja R10 merkitsevat molemmat vetya tai R9 ja R10 voivat muodostaa yhdessa sykloheksyyli-renkaan, m on luku 1, 2, 3, 4 tai 5, ja 30 A merkitsee vetya tai fluoria, seka niiden suolat.
Keksinnttn mukaisesti valmistettavat yhdisteet voivat esiintya stereoisomeerisina muotoina, jotka ovat toi-siinsa nahden joko kuten kuva ja peilikuva (enantiomeerit) 35 tai, jotka eivat ole toisiinsa nahden kuten kuva ja peili- 5 91635 kuva (diastereomeerit). KeksintO koskee seka antipodeja etta mytts raseemisia muotoja seka diastereomeeriseoksia. Raseemiset muodot samoin kuin diastereomeerit voidaan erottaa tunnetulla tavalla stereoisomeerisesti yhtenai-5 siksi osiksi ( vrt. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Combounds, McGraw Hiil, 1962).
Esimerkkina mainittakoon yksittain seuraavat vai-kuttavat aineet: 2-[4-( kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli] -3-syklopropyyli-10 propionihappometyyliesteri 2- [4- (kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli] -3-sykloheksyyli-propionihappometyy li ester i 2- [4- (kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli]-2-syklopentyyli-etikkahappometyyliesteri 15 2- [4-(kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli] -2-sykloheksyyli- etikkahappometyyliesteri 2- [4-(kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli] -2-sykloheptyyli-etikkahappometyyliesteri 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-3-syklopropyyli— 20 propionihappo 2- [ 4- (kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli ] -3-sykloheksyyli-pro-pionihappo 2- [4-(kinolin-2-yyli-metoksi ) fenyyli]-2-syklopentyyli-etikkahappo : 25 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-sykloheksyyli- etikkahappo 2- [4-(kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli] -2-sykloheptyyli-etikkahappo 2- [4-( kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli] -2-( sykloheks-2-enyy-30 li)-etikkahappometyyliesteri .* 2- [4-( kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli] -2-syklopropyyli-pro- pionihappobentsyylioksikarbonyylimetyyliesteri 2 - [ 4- (kinol in- 2 -yy 1 i -metoks i ) f enyy 1 i ] - 2 - syklopentyy 1 i -etikkahappobentsyylioksikarbonyylimetyyliesteri 35 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli]-2-syklopentyyli- etikkahappometyy1ioksikarbonyy1imetyy1iamidi 6 91635 2- [4-(kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli] -2-( 1-dekalinyyli)-etikkahappometyyliesteri 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-syklopentyyli-etikkahappo-tert.-butyylioksikarbonyylimetyyliesteri 5 2- [4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-syklopentyyli- etikkahappopivaloyylioksimetyyliesteri 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-syklopentyyli-et ikkahappometoksikarbonyy1imetyyliesteri 2- [4-(kinolin-2-yyli-metoksi Jfenyyli] -2-(1-dekalinyyli)-10 etikkahappo 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-syklopentyyli-etikkahappokarboksimetyyliamidi 2- [ 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-syklopentyyli-etikkahappo-natriumsuola 15 2- [4-(kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli] -3-syklopentyyli-pro- pionihappometyyliesteri 2- [4-(kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli] -3-syklopentyyli-pro-pionihappo 2- C 4— (kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli] -2- (sykloheks-2-enyy-20 li)-etikkahappo 2- [4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-syklopentyyli-etikkahappokarboksimetyyliesteri 2-[4-(6-fluorikinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-syklopen-tyyli-etikkahappometyy1iesteri : 25 2-[4-(6-fluorikinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-syklopen- tyylietikkahappo 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-norbornyyli-etik-kahappometyyliesteri 2- [4- (kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli ] 2-norbornyyli-etikka-30 happo ·' 2- [4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-syklopentyyli- etikkahappo[(L)-2-hydroksi-l-fenyylietyyli]amidi (molemmat diastereomeerit) (+) -4- [ 2- (kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli ] -2-syklopentyyli-35 etikkahappo (-) -4- [ 2- (kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli ] -2-syklopentyyli-etikkahappo.
7 91635
KeksinnOn mukaiselle menetelmalle uusien, yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen val-mistamiseksi on tunnusomaista, etta [A] 4-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyylietikkahappoes-5 teri, jolla on yleinen kaava (la) (la) 10 C02Rj1 jossa R11 on C^-alkyyli ja A merkitsee samaa kuin edelia, 15 alkyloidaan yhdisteelia, jolla on yleinen kaava (II), Y-z-x (II) jossa 20 Y ja Z merkitsevat samaa kuin edelia, ja X on kloori, bromi tai jodi ja happoa valmistettaessa esteri saippuoidaan, tai [B] happo, jolla on yleinen kaava (Ib) : 25 {Ib) 30 .· co2h jossa A, Y ja Z merkitsevat samaa kuin edelia, esterttidaan yhdisteelia, jolla on yleinen kaava (III) 8 91635 X-R12 (III) jossa R12 on ryhmS, jolla on kaava 5 R4' R4' R4' 1 .. I 5. I ,, -CH-C02R5 , -CH-CH2-OR5 tai -CH-O-R6 jolloin 10 R4 on fenyyli, R5 on C^-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli ja R6' on ryhmS, jolla on kaava -COR5 , jossa R5 merkitsee samaa kuin edelia, 15 ja X merkitsee samaa kuin edelia, ja happoa valmistettaessa esteri lohkaistaan hydrogeno- lyyttisesti, tai 20 [C] happo, jolla on yleinen kaava (lb) ^ (Ib) : 25 co2h jossa A, Y ja Z merkitsevat samaa kuin edelia, 30 amidoidaan tavanomaisen aktivointireagenssin lasnaollessa • amiinilla, jolla on yleinen kaava (IV), HN (IV) 35
II
9 91635 jossa R2 merkitsee samaa kuin edelia, silia edellytykselia, etta R5 ei ole vety, jos R2 merkit-see ryhmaa, jolla on kaava 5 R4 I 5 -ch-co2r5 jossa 10 R4 ja R5 merkitsevat samaa kuin edelia, ja happoa valmistettaessa ester! saippuoidaan tai [D] fenoli, jolla on yleinen kaava (V) 15 (V) COR1 jossa 20 R1, Y ja Z merkitsevat samaa kuin edelia, eetterOidaan 2-halogeenimetyylikinoliinilla, jolla on kaava (VI) : 25 A-f If j (VI) jossa A ja X merkitsevat samaa kuin edelia, 30 ja happoa valmistettaessa esteri saippuoidaan, : ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste otetaan talteen isomeerinaan tai fysiologisesti hyvaksyttavana suolana.
10 91635
Keksinndn mukaisia menetelmia voidaan selvent&å seu-raavilla kaavloilla: [A] 5 + Br-(CH2)H co2ch3 10 Alkylointi 15 co2h • · 11 91635 C02H + Br-CH2-C02-CH2—<^ ^
EsteriJinti co2-ch2-co2ch2-^^>
Hydrogenolyysi co2-ch2-co2h 20 [ C ^ co2h ♦ h2h-ch2-co2-ch3 25 • > C0HH-CH2-C02“CH3 conh-ch2-co2h 12 91635 [D] , '"Όγυ · OCu co2-ch3 O-alkylointi i-1 10 _ co2-ch3
Saippuointi 15 __>> kJLJC^ co2h 20 C-H-happamien yhdlstelden (kaava la) alkylointi tapahtuu yleensa inerteissa lluottlmlssa alkyylihalogeni-della emaksen lasna ollessa.
Liuottimiksi soveltuvat tailOin kulloinkin alna : 25 alkylolntlalneen lajin mukaan kalkki Inertit orgaanlset liuottimet. Naihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaanl tal tetrahydrofuraani, tai hii-livedyt, kuten bentseeni, tolueenl tai ksyleeni, tai dime-tyyliformamidi tai heksametyylifosforihappotriamidi, tai 30 mainittujen liuottimien seokset.
* Emaksiksi soveltuvat tavanomaiset emaksiset yhdis- teet. Naihin kuuluvat edullisesti alkalihydridit, kuten natriumhydridi, alkaliamidit, kuten natriumamidi tai li-tiumdi-isopropyyliamidi, alkalialkoholaatit, kuten natri-35 ununetanolaatti, natriumetanolaatti, kaliummetanolaatti,
II
13 91635 kaliumetanolaatti tai kalium-tert.-butylaatti, tai orgaa-niset amiinit, kuten trialkyyliamiinit, esim. trietyyli-amiini, tai litiumorgaaniset yhdisteet, kuten butyylili-tium tai fenyylilitium.
5 C-H-happamien yhdisteiden alkylointi tapahtuu yleenså 0 °C:een ja 150 °C:een vålisellå låmpiJtila-alueel-la, edullisesti 10 °C:ssa - 100 °C:ssa.
C-H-happamien yhdisteiden alkylointi tapahtuu yleenså normaalipaineessa. Mutta on my5s mahdollista suo-10 rittaa menetelmå alipaineessa tai ylipaineessa ( esim. alueella: 0,5 - 5 bar).
Yleenså kåytetåån 0,5 - 5, edullisesti 1-2 moolia halogenidia 1 moolia reaktiopartneria kohti. Emåstå kåyte-tåån yleenså 0,5-5 moolia, edullisesti 1-3 moolia halo-15 genidiin nåhden.
Karboksyylihappoesterien saippuointi tapahtuu ta-vanomaisten menetelmien mukaisesti, siten, ettå estereitå kåsitellåån inerteisså liuottimissa tavanomaisilla emåk-sillå, jolloin ensiksi muodostuvat suolat voidaan muuttaa 20 kåsittelemållå hapolla vapaiksi karboksyylihapoiksi.
Saippuoinnissa kåytettåviksi emåksiksi soveltuvat tavanomaiset epåorgaaniset emåkset. Nåihin kuuluvat edullisesti alkalihydroksidit tai maa-alkalihydroksidit, kuten esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai bari-: 25 umhydroksidi, tai alkalikarbonaatit, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti tai natriumvetykarbonaatti, tai alkali-alkoholaatit, kuten natriumetanolaatti, natriummetanolaat-ti, kaliumetanolaatti, kaliummetanolaatti tai kalium-tert.butanolaatti. Erityisen edullisesti kåytetåån nat-30 riumhydroksidia tai kaliumhydroksidia.
Liuottimiksi saippuoinnissa soveltuvat vesi tai saippuoinnissa tavallisesti kåytetyt orgaaniset liuotti-met. Nåihin kuuluvat edullisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli tai butanoli, tai 35 eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani, tai dime- 14 91635 tyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi. Erityisen edulli-sesti kéytetaan alkoholeja, kuten metanolia, etanolia, propanolia tai isopropanolia. Samoin on mahdollista kåyt-taa mainittujen liuottimien seoksia.
5 Saippuointi suoritetaan yleensa 0 °C:een ja +100 °C:een vålisesså låmpOtilassa, edullisesti +20 °C:ssa-+80 °C:ssa.
Saippuointi suoritetaan yleenså normaalipaineessa. Mutta on myOs mahdollista tydskennellå alipaineessa tai 10 ylipaineessa ( esim. 0,5-5 bar).
Saippuointia suoritettaessa emåstå kåytetåån yleen-så 1 - 3 moolia, edullisesti 1- 1,5 moolia 1 moolia este-riå tai laktonia kohti. Erityisen edullisesti kåytetåSn molaarisia mådriå reagoivia aineita.
15 Saippuointia suoritettaessa ensimmåisesså vaiheessa muodostuvat keksinnOn mukaisten yhdisteiden suolat vSli-tuotteina, jotka voidaan er is t aa. KeksinnOn mukaisia happo-ja saadaan kasittelemållå suoloja tavanomaisilla epåor-gaanisilla hapoilla. Naihin kuuluvat edullisesti mineraa-20 lihapot, kuten esimerkiksi kloorivetyhappo, bromivetyhap-po, rikkihappo tai fosforihappo. Karboksyylihappojen val-mistuksessa on tållOin osoittautunut edulliseksi, etta saippuoinnin emåksinen reaktioseos saatetaan happameksi toisessa vaiheessa suoloja eriståmåttå. Hapot voidaan : 25 sitten eristaa tavanomaisella tavalla.
• ·
Karboksyylihappojen esterOinti tapahtuu tavanomais-ten menetelmien mukaisesti, siten, etta happoja kåsitel-laan inerteissa liuottimissa, mahdollisesti emaksen låsna ollessa, alkyylihalogenideilla.
30 Emaksiksi soveltuvat tavanomaiset orgaaniset amii- nit. Naihin kuuluvat edullisesti alkyyliamiinit, kuten trietyyliamiini, di-isopropyyliamiini, disykloheksyyli-amiini ja etyylidi-isopropyyliamiini.
Liuottimiksi soveltuvat tållOin kaikki inertit or-35 gaaniset liuottimet. Naihin kuuluvat edullisesti eetterit, 15 91635 kuten dietyylieetteri, dloksaanl tal tetrahydrofuraani, tai hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, tai dimetyyliformamidi tai mainittujen liuottimien seok-set.
5 Karboksyylihappojen esterOinti tapahtuu yleenså 0 °C:een ja 150 °C:een vaiisessa lampiitilassa, edullisesti 10 °C:ssa - 100 °C:ssa.
Karboksyylihappojen esterbinti suoritetaan yleenså normaalipaineessa. Mutta on mybs mahdollista suorittaa 10 menetelmå alipaineessa tai ylipaineessa (esim. alueella: 0,5-5 bar).
Yleenså kåytetaan 0,5 - 5, edullisesti 1-2 moolia halogenidia 1 moolia reaktiopartneria kohti. Emåstå kåyte-taan yleenså 0,5 - 5 moolia, edullisesti 1-3 moolia ha-15 logenidiin nåhden.
Yleenså kaytetaan 0,01 - 1, edullisesti 0,05 - 0,5 moolia katalysaattoria 1 moolia reaktiopartneria kohti.
Bentsyyliesterien hydrogenolyyttinen lohkaisu tapahtuu tavanomaisten menetelmien mukaisesti siten, etta 20 bentsyyliesterit hydrataan inertisså liuottimessa vety- kaasulla katalysaattorin lasnaollessa.
Katalysaattoreiksi soveltuvat tavanomaiset metalli-katalysaattorit, joita kaytetaan mahdollisesti inertin kantaja-aineen, kuten esim. hiilen kanssa vaihtelevissa '· 25 konsentraatioissa. Nåihin kuuluvat edullisesti palladium, nikkeli, platina, erityisen edullisesti 5 - 15 % palladiu-mia aktiivihiilen pinnalla.
Liuottimiksi soveltuvat tailbin kaikki inertit or-gaaniset liuottimet. Nåihin kuuluvat edullisesti eetterit, 30 kuten dietyylieetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraani, * tai hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, tai alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai propanoli, tai alhaalla kiehuvat esterit, kuten etikkaesteri, tai amii-nit, kuten trietyyliamiini, tai mainittujen liuottimien 35 seokset.
Hydrogenolyyttinen lohkaisu tapahtuu yleensa 0 °C: 16 91635 een ja 150 °C:een valisessa lSmpOtilassa, edullisesti 10 °C:ssa - 100 °C:ssa.
Hydrogenolyyttinen lohkaisu suoritetaan yleensa vedylia normaallpaineessa. Mutta on myOs mahdollista suo-5 rlttaa menetelmå ylipaineessa (esim. alueella: 1-10 bar).
Yleensa kaytetaan 0,01 - 1, edullisesti 0,05 - 0,5 moolia katalysaattoria 1 moolia reaktiopartneria kohti.
Yhdisteiden (Ib) amidointi tapahtuu yleensa iner-10 teissa liuottimissa amiineilla emåksen lasnaollessa.
Liuottimiksi soveltuvat taildin kulloinkin aina amiinin lajin mukaan kaikki inertit orgaaniset liuottimet. Naihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten dietyylieette-ri, dioksaani tai tetrahydrofuraani, hiilivedyt, kuten 15 bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, tai dimetyyliformamidi tai mainittujen liuottimien seokset. Dimetyyliformamidia pidetaan tailiSin erityisen edullisena.
Emaksiksi soveltuvat tavanomaiset emaksiset yhdis-teet. Naihin kuuluvat edullisesti orgaaniset amiinit, ku-20 ten trialkyyliamiinit, esim. trietyyliainiini.
Amiinikomponenteiksi soveltuvat tavanomaisten amii-nien, kuten esimerkiksi propyyliamiinin, dimetyyliamiinin tai dietyyliamiinin ohella mytts optisesti aktiiviset ami-nohappoesterit, kuten esimerkiksi alaniinin, leusiinin, : 25 metioniinin, treoniinin, tyrosiinin, kystiinin, glysiinin, isoleusiinin, lysiinin, fenyylialaniinin, fenyyliglysiinin tai valiinin esterit, tai aminoalkoholit, kuten esimerkiksi 2-aminoetanoli tai fenyyli-glysinoli/alamiini, jolloin viimeksimainittua voidaan valmistaa optisesti puhtaassa 30 muodossa pelkistamaiia vastaava aminohappo tunnetun mene-• telman mukaisesti (vrt. G.C. Barret, Chemistry and Bioche mistry of the Amino Acids, Chapman and Hall, 1985).
Edelia mainittuja amiinikomponentteja kaytt&en voidaan taten valmistaa vastaavasti kuten edeliakuvatussa 35 menetelmdssa [C] kaavan (I) mukaisten yhdisteiden diaste- 17 91635 reomeerisiå amideja. Sen jaikeen kun diastereomeerit on erotettu edelia esitettyja tavanomaisia menetelmia kayt-t3en ja lopuksi on suoritettu saippuointi saadaan keksin-nOn mukaisten, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita 5 enantiomeereja.
Aktivointireagensseina kaytetaan yleensa tavanomaisia peptidikytkentareagensseja. Naihin kuuluvat edullises-ti karbodi-imidit, kuten esimerkiksi di-isopropyylikarbo-di-imidi, disykloheksyylikarbodi-imidi tai N-(3-dimetyy-10 liaminoisopropyyli)-N'-etyylikarbodi-imidi hydrokloridi tai karbonyyliyhdisteet, kuten karbonyylidi-imidatsoli tai 1,2-oksatsoliumyhdisteet, kuten 2-etyyli-5-fenyyli-l,2-oksatsolium-3-sulfonaatti tai propaanifosfonihappoanhydri-di tai isobutyyliklooriformaatti tai bentsotriatsolyyliok-15 si-tris-(dimetyyliamino)-fosfonium-heksafluorifosfaatti tai fosforihappodifenyyliesteriamidi tai metaanisulfoni-happokloridi, mahdollisesti emasten, kuten trietyyliamii-nin tai N-etyylimorfoliinin tai N-metyylipiperidiinin tai disykloheksyylikarbodi-imidin ja N-hydroksisukkinimidin 20 lasna ollessa.
Hydrolyysi tapahtuu yleensa kayttaen epaorgaanisia tai orgaanisia happoja, kuten suolahappoa, bromivetyhap-poa, rikkihappoa, fosforihappoa, muurahaishappoa, etikka-happoa, propionihappoa, metaanisulfonihappoa tai trifluo-,< 25 rietikkahappoa tai mainittujen happojen seoksia.
Yleisen kaavan (I) mukaisten keksinnbn mukaisten yhdisteiden amidointi tapahtuu yleensa 0 °C:een ja +150 °C:een vaiisessa lampdtilassa, edullisesti 0 °C:ssa -+50 °C:ssa.
30 Amidointi suoritetaan yleensa normaalipaineessa.
Mutta on mytts mahdollista suorittaa menetelma alipaineessa tai ylipaineessa ( esim. alueella: 0,5 - 5 bar).
LahtOyhdisteina kaytettyja, yleisen kaavan (la) mukaisia estereita voidaan valmistaa tunnetuista 4-hydrok-35 si-fenyylietikkahapoista eetterdimaiia yleisen kaavan (VI) 18 91635 mukaisilla 2-halogeenimetyylikinolii.neilla vastaavasti kilten menetelnråssa D.
Eetterdinti voidaan suorittaa inerteissa orgaani-slssa liuottimissa mahdollisesti emaksen lasnaollessa.
5 EetteriJinnissS kaytettaviksi liuottimiksi soveltu- vat sellaiset inertit orgaaniset liuottimet, jotka eivat muutu reaktio-olosuhteissa. Naihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten esimerkiksi dioksaani, tetrahydrofuraani tai dietyylieetteri, halogeenihiilivedyt, kuten dikloori-10 metaani, trikloorimetaani, tetrakloorimetaani, 1,2-dikloo-rietaani tai trikloorietyleeni, hiilivedyt, kuten bentsee-ni, ksyleeni, tolueeni, heksaani, sykloheksaani tai maadl-jyfraktiot, nitrometaani, dimetyyliformamidi, asetonitrii-li, asetoni tai heksametyylifosforihappotriamidi. Samoin 15 on mahdollista kayttaa mainittujen liuottiraien seoksia.
EetterOinnissa voidaan emaksina kåyttaa epMorgaani-sia tai orgaanisia emåksiå. Nåihin kuuluvat edullisesti alkalihydroksidit, kuten esimerkiksi natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, maa-alkalihydroksidit, kuten esimerkiksi 20 bariumhydroksidi, alkalikarbonaatit, kuten natriumkarbo- naatti tai kaliumkarbonaatti, maa-alkalikarbonaatit, kuten kalsiumkarbonaatti, tai orgaaniset amiinit (trialkyyliiC!-Cgjamiinit), kuten trietyyliamiini, tai heterosyklit, kuten pyridiini, metyylipiperidiini, piperidiini tai morfo- .25 liini.
« « «
On mybs mahdollista kåyttåia emSksinå alkalimetalle-ja, kuten natriumia, ja niiden hydrideja, kuten natriumhy-dridia.
Kaavan (la) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 30 tapahtuva eetterOinti suoritetaan yleensS 0 °C:een ja * 150 °C:een vSlisessS lampOtilassa, edullisesti 10 °C:ssa - 100 °C:ssa, ja yleensa normaalipaineessa. Mutta on myOs mahdollista suorittaa menetelma alipaineessa tai ylipai-neessa (esim. alueella: 0,5-5 bar).
35 Yleensa kaytetaan 0,5 - 5, edullisesti 1-2 moolia halogenidia 1 moolia reaktiopartneria kohti. Emasta kayte- 19 91635 taan yleensé 0,5-5 moolia, edullisesti 1-3 moolia halo-genidiin nåhden.
4-hydroksifenyylietikkahappoesterit ovat tunnettuja ja niita voidaan valmistaa tavanomalsten menetelmien mu-5 kaisestl vastaavista fenoleista lohkaisemalla sopivat suo-jaryhmat [vrt. H. Beyer, Lehrbuch der organischen Chemie, S. Hirzel Verlag Stuttgart; Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons, 1981, New York].
Yleisen kaavan (V) mukaiset substituoidut 4-hydrok-10 sifenyylietikkahappoesterit ovat suurimmaksi osaksi uusia ja niita voidaan valmistaa edeliamainituista 4-hydroksi-fenyylietikkahappoestereista alkyloimalla tunnetun mene-telmån mukaisesti (vrt. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978).
15 Kaavan (VI) mukaiset 2-halogeenimetyylikinoliinit, kuten esimerkiksi 2-kloorimetyylikinoliini, ovat tunnettuja ja niita voidaan valmistaa tavanomaisten menetelmien mukaisesti [vrt. Chem. Berichte. 120, 649, 1987].
Kaavojen (II) ja (III) mukaiset yhdisteet ovat tun-20 nettuja tai niita voidaan valmistaa tavanomaisten haloge-nointimenetelmien mukaisesti [vrt. Organikum VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1977].
Kaavan (I) mukaisia happoja, estereita ja amideja voidaan kayttaa vaikuttavina aineina laakeaineissa. Aineet J 25 vaikuttavat entsymaattisten reaktioiden estajina araki-donihappo-aineenvaihdunnassa, erityisesti lipoksigenaasin estajina.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteilia havaitaan suun kautta tapahtuvan annostelun jaikeen lipoksigenaasi-herk-30 kia testimalleja kaytettaessa hyva vaikutus.
’ Mittana lipoksigenaasin estymiselle maaritettiin leukotrieeni B4:n (LTB4) vapautuminen liuskatumaisista ro-tan leukosyyteista (PMN), sen jaikeen kun oli lisatty ai-neita ja Ca-ionoforia kaanteisfaasi-nestekromatografiaa 35 (HPLC) kayttaen julkaisussa "Borgeat, P. et al., Proc.
20 91635
Nat. Acad Sci. (USA), 76, 2148-2152 (1979)" kuvatun raene-telman mukaisesti.
Taulukossa 1 on esltetty eslmerkkiné taman testin mukaan saadut joidenkin kaavan (I) mukaisten yhdistelden 5 arvot:
Taulukko 1 Lipoksigenaasin estyminen
Eslmerkkl no LO-estyminen IC50 (μΜ) 10 - 6 0,10 7 0,14 8 0,01 9 0,04 15 14 0,13 18 0,04 19 0,06 20 0,02 22 0,03 20 25 0,02 28 0,03 29 0,15 30 0,02 36 0,03 : 25
• I
KeksinndJn mukaisesti valmistettavat yhdlsteet so-veltuvat taten erlttain hyvin hengitysteiden sairauksien kuten allergioiden/astman, keuhkoputkentulehduksen ell bronkiitin, emfyseeman ell keuhkolaajentuman, shokkikeuh-30 kon, keuhkovaltimoiden ylipaineen, tulehdusten/reuman ja ' Odeeman ell turvotuksen, tromboosien ell verisuonitukosten ja tromboembolioiden eli hyytymasta liikkeelle lahteneen veritulpan, iskemian eli paikallisen verettOmyyden (peri-feeristen -, sydamen-, aivojen verenkiertohairiOiden), I! 21 91635 sydSn-ja aivoinfarktien, sydamen rytmihairididen, angina pectoriksen eli sepelvaltimotaudissa esiintyvfln rasitus-rintakivun, arterioskleroosin eli valtimoiden seinåmien kovetustaudin hoitoon ja ennaltaehkSisyyn,lisaksi kaytet-5 tfivSksi kudosten siirroissa, ihotaudeissa, kuten psoriasis- eli hilsetystaudissa, metastaaseissa eli etapesak-keissM sekå solujen suojaamiseen gastrointestinaali-seud-ulla.
Uudet vaikuttavat aineet voidaan muuttaa sinansa 10 tunnetulla tavalla inertteja, ei-toksisia, farmaseuttises-ti soveltuvia kantaja-aineita tai liuottimia kayttaen ta-vanomaisiksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi, laakerakeiksi, pillereiksi, rakeiksi, aerosoleiksi, siira-peiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi. TMllOin 15 terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistetta tulee valmisteessa olla kulloinkin konsentraatiossa: noin 0,5 - 90 painopro-senttia, edullisesti 10 - 70 painoprosenttia, s.o. maaris-sa, jotka riittavat ilmoitetun annostusalueen saavuttami-seen.
20 Valmisteita valmistetaan esimerkiksi sekoittamalla vaikuttaviin aineisiin liuottimia ja/tai kantaja-aineita, mahdollisesti kayttaen emulgointiaineita ja/tai disper-gointiaineita, jolloin esimerkiksi kaytettaessa vetta lai-mennusaineena, voidaan myds mahdollisesti kdyttaa orgaani-25 sia liuottimia apuliuottimina.
Apuaineina mainittakoon esimerkiksi:, vesi, myrkyt-tdmat, orgaaniset liuottimet kuten parafiini (esim. maa-Oljyfraktiot), kasvisdljyt (esim. maapahkina/seesamdljy), alkoholit (esim. etyylialkoholi, glyseroli), glykolit 30 (esim. propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli), kiinteat kantaja-aineet, kuten luonnon kivijauheet (esim. kaoliini, savimaat, talkki, liitu), synteettiset kivijauheet (esim.
22 91635 korkeadispersinen piihappo, silikaatit), sokerit (esim. ruoko-, maito- ja rypaiesokeri), emulgointiaineet (esim. polyoksietyleeni-rasvahappoesterit, polyoksietyleeni-ras-va-alkoholi-eetterit, alkyylisulfonaatit ja aryylisulfo-5 naatit), dispergointiaineet (esim. ligniini-sulfiittijate-lipeSt, metyyliselluloosa, tSrkkelys ja polyvinyylipyrro-lidoni) ja liukuaineet (esim. magnesiumstearaatti, talk-ki, steariinihappo ja natriumlauryylisulfaatti).
Annostelu tapahtuu tavanomaisella tavalla, edulli-10 sesti suun kautta tai parenteraalisesti, erityisesti kie-len pinnan kautta tai ruiskeena laskimoon. Suun kautta tapahtuvassa annostelussa tabletit voivat luonnollisesti sisaitaa mainittujen kantaja-aineiden lisaksi myOs lisSai-neita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja 15 dikalsiumfosfaattia yhdessS erilaisten lisSaineiden, kuten tarkkelyksen, edullisesti perunatérkkelyksen, gelatiinin ja vastaavien kanssa. Edelleen voidaan kSyttaa liukuainei-ta, kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia tabletointiin.Suun kautta tapahtuvaan annoste-20 luun tarkoitettujen, vesipitoisten suspensioiden ja/tai eliksiirien ollessa kyseessa voidaan vaikuttaviin ainei-siin lisSta edellåmainittujen apuaineiden lisåksi erilai-sia makua parantavia aineita tai vdriaineita.
Parenteraalisessa kaytdssM vaikuttavien aineiden . 25 liuoksiin voidaan lisdta sopivia nestemSisia kantaja-ai neita.
Yleensa intravenddsissa kdytdssa on osoittautunut edulliseksi annostella noin 0,01 - 10 mg/kg, edullisesti noin 0,01 - 5 mg/kg painokilo tehokkaiden tulosten saavut-30 tamiseksi. Suun kautta tapahtuvassa annostelussa annostus : on yleensa noin 0,1 - 200 mg/kg, edullisesti 1- 100 mg/kg painokilo.
Siita huolimatta voi mahdollisesti olla tarpeellis-ta poiketa mainituista maarista, ja nimittain riippuen 35 potilaan ruumiinpainosta tai laakkeen annostelutavasta,
II
23 91635 potilaan yksilOllisesta reaktiosta laakeaineeseen, valmis-teen lajista ja ajankohdasta tai aikavaiista, jonka aikana annostelu tapahtuu. Niinpa voi joissakin tapauksissa riit-taa, etta kaytetaan pienempaa maaraa kuin mita edeliamai-5 nittu vahimmaismaara on, kun taas toisissa tapauksissa taytyy edeliamainittu yiaraja ylittaa. Laaketta suurempia maaria annosteltaessa voi olla suositeltavaa jakaa ne use-ampiin, paivan aikana annosteltaviin kerta-annoksiin.
Keksinnbn mukaisia happoja ja estereita voidaan 10 kayttaa seka laaketieteessa etta mytts eiainiaaketieteessa.
Valmistusesimerkit
Esimerkki 1 (LahtOyhdiste) 4-(kinolln-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappometyy-liesteri 15 20 co2ch3 200 g (1,2 moolia) 4-hydroksifenyylietikkahappome-25 tyyliesteria ja 166 g (1,2 moolia) kaliumkarbonaattia se-koitetaan 2 litrassa dimetyyliformamidia 1 tunnin ajan 25 °C:ssa. Sen jaikeen kun on lisatty 214 g ( 1,2 moolia) 2-kloorimetyylikinoliinia lammitetaan 15 tunnin ajan 50 °C:ssa. Sen jaikeen kun on haihdutettu vakuumissa, jaan-30 niis jaetaan veden ja etikkaesterin vaiilia, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jai-jelle jaava tuote kiteytetaan uudelleen metanolista.
Saanto: 293 g ( 79 % teoreettisesta maarasta). jahmettymispiste: 71 - 73 °C.
. 91635
Esimerkkl 2 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi ) f enyyli]-3-syklopro- pyyli-propionihappometyyliesteri 24 10
Suspensioon, jossa on 1,5 g ( 55 mmol) natriumhy-dridia 60 ml:ssa dlmetyyllformamldla tiputetaan suojakaa-suatmosfaårisså 0 °C:ssa 15,4 g ( 50 mmol) 4-(kinolin-2-15 yyli-metoksi)fenyylietikkahappometyyliesteria. Vedynkehit-tymisen paatyttya sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan 25 °C:ssa, sitten tiputetaan jaaiia jaahdyttaen 7,4 g (55 mmol) (bromimetyyli)-syklopropaania 60 ml:ssa dimetyyli-formamldla ja sekoitetaan edelleen 16 tuntla 25 °C:ssa. Sen 20 jaikeen kun liuotin on haihdutettu vakuumlssa, jaanntts jaetaan etikkaesterln ja veden vaiilia, orgaaninen faasl kulvataan natrlumsulfaatllla ja halhdutetaan. jaannOs kl-teytetaan uudelleen metanollsta.
Saanto: 15 g (83 % teoreettlsesta maarasta).
25 Jahmettymlsplste: 47 °C.
Esimerkkl 3 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli]-3-syklohek-syyli-propionlhappometyyllesteri 30 35 li 25 91635
Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta (50 mmol) 4-(kinolin- 2-yyli-metoksi) f enyy lietikkahappometyyliester ia ja 9,74 g:sta (55 mmol) (bromimetyyli)-sykloheksaania esimerkln 2. ohjeen mukaisesti.
5 Saanto: 15,9 g (79 % teoreettisesta mååråstå) jahmettymispiste: 69 °C.
Eslmerkki 4 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-syklopen-tyyll-etikkahappometyyllesteri co2ch3 15
MenetelmM a)
Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta (50 mmol) 4-(kinolin- 2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappometyyliesteria ja 8,2 g:sta (55 mmol) syklopentyylibromidia esimerkin 2. ohjeen 20 mukaisesti.
Saanto: 12,8 g (68 % teoreettisesta maardsta). jahmettymispiste: 94 °C.
Menetelma b) 2,3 g (10 mmol) 2-(syklopentyyli-2(4-hydroksifenyy-*. 25 li )-etikkahappometyyliesteria liuotetaan 30 ml:aan dimetyy- liformamidia. Sen jélkeen kun on lisatty 1,4 g (10 mmol) kaliumkarbonaattia sekoitetaan 1 tunnin ajan 60 °C:ssa, sitten tiputetaan liuos, jossa on 2,3 g (10 nunol) 2-kloo-rimetyylikinoliinia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia ja se-30 koitetaan 15 tuntia 60 °C:ssa. Jaahdyttamisen jaikeen haih-: dutetaan, jaannOs liuotetaan etikkaesteriin ja pestaan kaksi kertaa vedella.Sen jaikeen kun on kuivattu natrium-sulfaatilla, haihdutetaan ja jaannOs kiteytetaan uudelleen metanolista, 35 Saanto: 3,18 g (85 % teoreettisesta maarasta).
Esimerkki 5 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli]-2-syklohek- syylietikkahappometyyliesteri 26 91635 10 co2ch3
Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta (50 mmol) 4-(kinolin- 2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappometyyliesteria ja 11,55 g:sta (55 mmol) sykloheksyylijodidia eslmerkin 2. ohjeen 15 mukaisesti.
Saanto: 11,74 g (60 % teoreettisesta maarasta) jahmettymispiste: 92 °C.
Esimerkki 6 2- [4- (kinolin-2-yyli-metoksi ) fenyyli] -2-syklohep-20 tyyli-etikkahappometyyliesteri
Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta (50 mmol) 4-(kinolin-30 2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappometyyliesteriå ja 9,07 ! g:sta (55 mmol) sykloheptyylibromidia esimerkin 2. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 16 g (80 % teoreettisesta m33rdst3) jahmettymispiste: 81 °C.
Esimerkki 7 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli]-3-syklopro- pyyli-propionihappo 27 91635 5
C02H
10 2 13,33 g (37 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fe-nyyli]-3-syklopropyyli-propionihappometyyliesteria lSmmi-tetaan 200 ml:ssa metanolia ja 55,4 ml:ssa 1 molaarista 15 natriumhydroksidiliuosta 10 tunnin ajan paluujaahdyttaen. jaahdyttamisen jaikeen saatetaan konsentroidulla suolaha-polla happameksi, saostunut tuote imusuodatetaan ja kuiva-taan.
Saanto: 12,5 g (98 % teoreettisesta maaråstå).
20 Jahmettymispiste: 146 °C.
Esimerkki 8 2- [4- (kinolin-2-yylimetoksi )fenyyli] -3-sykloheksyy- 11-propionihappo 25 30 co2h N/ «
Valmistus tapahtuu 6,25 g:sta (15,5 mmol) 2-[4-(ki-nolin-2-yyli-metoksi )fenyyli] -3-sykloheksyyli-propionihap-pometyyliesteria esimerkin 7. ohjeen mukaisesti.
35 Saanto: 5 g (83 % teoreettisesta maarasta).
Jahmettymispiste: 148-151 °C.
Esimerkki 9 2- [4-( kinolin-2-yylimetoksi )fenyyli] -2-syklopentyy- li-etikkahappo 28 91635 5
10 C02H
Valmistus tapahtuu 10,87 g:sta (29 mmol) 2-[4-(ki-nolin-2-yyli-metoksi )fenyyli] -2-syklopentyyli-etikkahappo-metyyliesteriS esimerkin 7. ohjeen mukaisesti.
15 Saanto: 8,8 g (84 % teoreettlsesta maarasta). Jahmettymispiste: 183 - 185 °C.
Esimerkki 10 2- [4-( kinolin-2-yylimetoksi )fenyyli] -2-sykloheksyy- li-etikkahappo 20
Valmistus tapahtuu 10 g:sta (26 mmol) 2-[4-(kino- 30 lin-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-sykloheksyyli-etikkahappome- Γ tyyliesteria esimerkin 7. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 8,7 g (90% teoreettisesta maarasta). jahmettymispiste: 201-207 °C.
II
Esimerkki 11 2- [ 4- (kinolin- 2-yyllmetoksi) f enyyli ] -2-sykloheptyy- li-etikkahappo 29 91635 5 ^ co2h 10
Valmistus tapahtuu 11 g:sta (27 mmol) 2-[4-(kino-lin-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-sykloheptyyli-etikkahappome-15 tyyliesteria esimerkin 7. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 9,3 g (87 % teoreettisesta må&rastå) jahmettymispiste: 176 °C.
Esimerkki 12 2-[4-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-(sykloheks-20 2-enyyli)etikkahappometyyliesteri : 25 co2ch3 30 Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta (50 mmol) 4-(kinolin- 2-yyli-metoksiJfenyylietikkahappometyyliesteriS ja 8,86 g:sta (55 mmol) 3-bromisyklohekseenia esimerkin 2. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 14,74 g (76 % teoreettisesta maarasta).
35 jahmettymispiste: 102-104 °C.
30 91635
Eslmerkki 13 2- [4-( kinolin-2-yylimet:oksi )fenyyll] -2-syklopropyy-li-propionihappobentsyylioksikarbonyylimetyyliesteri 10 7 g:aa 2-[4-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-syk-lopropyyli-propionihappoa, 5 g:aa bromietikkahappobentsyy-15 liesteria ja 4 g:aa disykloheksyyliamiinia lammitetaan 100 ml:ssa tetrahydrofuraania 15 tunnin ajan paiuujaahdyttaen.
Sen jalkeen, kun on jaahdytetty 0 °C:een suodatetaan saos-tuneesta suolasta erilleen ja liuotin halhdutetaan vakuu-mlssa. jaannds kromatografioidaan silikageelilia kayttåen 20 metyleenikloridia. Saadaan 61jy.
Saanto: 9,27 g (93 % teoreettisesta maarasta) R^ (HPLC) = 4,30 min (RP 8,7 pm; asetonitriili/vesi 70:30)).
Esimerkki 14 • 25 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli]-2-syklopen- tyyli-etikkahappobentsyylioksikarbonyylimetyyliesteri 30 i-1
II
31 91635
Valmistus tapahtuu 7,22 g:sta (20 mmol) 2-[4-(ki-nolin-2-yylimetoksi)fenyyli]-2-syklopentyyli-etikkahappoa ja 5 g:sta (22 mmol) bromietikkahappobentsyyliesteria esi-merkin 13. ohjeen mukaisesti.
5 Saanto: 8.03 g (79 % teoreettisesta mååråstå). J&hmettymispiste: 63 - 65 °C (hydrokloridi).
Esimerkki 15 2-[4- ( kinolin-2-yyli-metoksi ) fenyyli]-2-syklopen-tyyli-etikkahappometyylioksikarbonyylimetyyliamidi 10 15 7,22 g 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-syk-20 lopentyyli-etikkahappoa ja 3,0 g (24 mmol) glysiinimetyy-liesteri-hydrokloridia liuotetaan 75 ml:aan dimetyylifor-mamidia. Sen jaikeen kun on jaahdytetty 0 °C:een, tipute-taan 6,6 g (24 mmol) fosforihappodifenyyliesteriatsidia, liuotettuna 25 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitetaan : 25 edelleen 30 min. ajan. Lopuksi tiputetaan 7,3 g (72 mmol) trietyyliamiinia ja sekoitetaan edelleen 4 tuntia 0 °C:ssa ja 15 tuntia 25 °C:ssa. Reaktioliuos kaadetaan 300 g:aan jaita ja uutetaan kolme kertaa etikkaesterilia. Orgaaniset faasit pestaan 1 kerran 1 n suolahapolla, 1 kerran vedel-30 la, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Tuote * kiteytetaan uudelleen metanolista.
Saanto: 5,34 g (62% teoreettisesta maarasta). jahmettymispiste: 134 - 136 °C.
Esimerkki 16 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-(1-dekali- nyyli)-etikkahappometyyliesteri 32 91635 5
H,COoC
10
Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta (50 mmol) 4-(kinolin- 2-yyli-metoksi)fenyyli]-etikkahappometyyliesteriå ja 9,55 15 g:sta (55 mmol) 1-kloori-dekaliinia esimerkin 2. ohjeen mukaisestl.
Saanto: 3,11 g (14 % teoreettisesta maarasta) jahmettymispiste: 118 °C.
Esimerkki 17 20 2- [4- (kinolin-2-yyli-metoksi ) fenyyli]-2-syklopen- tyyli-etikkahappo-tert. butyylioksikarbonyylimetyyliesteri 25 CH3 co2'v^co2—j—ch3 ch3 30 Valmistus tapahtuu 3 g:sta (8,3 mmol) 2-[4-(kino- : lin-2-yyli-metoksi ) fenyyli] -2-syklopentyyli-etikkahappoa ja 1,77 g:sta (9,1 mmol) bromietikkahappo-tert.-butyylies-teria esimerkin 13. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 3,18 g (80,5 % teoreettisesta maarasta).
35 Jahmettymispiste: 88 - 91 °C.
II
. 91635 33
Esimerkki 18 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi ) fenyyli]-2-syklopen-tyyli)-etikkahappo-pivaloyylioksimetyyliesteri 5 co,^o-co—ch3 10 Th3
Valmistus tapahtuu 3 g:sta (8,3 mmol) 2-[4-(kino-lin-2-yyli-metoksi )fenyyli] -2-syklopentyyli-etikkahappoa 15 ja 1,37 g:sta (9,1 mmol) pivaliinihappokloorimetyylieste-ria esimerkin 13. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 1,38 g (35 % teoreettisesta maarasta). Jahmettymispiste: 30 - 32 °C.
Esimerkki 19 20 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli]-2-syklopen- tyyli-etikkahappometoksikarbonyyllmetyyliesteri ; 25 ^ 30 : Valmistus tapahtuu 3 g:sta (8,3 mmol) 2-[4-(kino- lin-2-yyli-metoksi )fenyyli] -2-syklopentyyli-etikkahappoa ja 1,39 g:sta (9,1 mmol) bromietikkahappometyyliesteria esimerkin 13. ohjeen mukaisesti.
35 Saanto: 3,37 g (94% teoreettisesta maarasta). jahmettymispiste: 90 - 93 °C.
91635
Eslmerkkl 20 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-(1-dekali-nyyli)-etlkkahappo 10
Valmistus tapahtuu 610 mg:sta (1,37 mmol) 2-[4-(ki-nolin-2-yyli-metoksi)fenyyli] -2-( 1-dekalinyyli)-etikkahap-pometyyllesterié esimerkin 7. ohjeen mukaisesti.
15 Saanto: 470 mg (80 % teoreettisesta maarSstå). jahmettymispiste: 200 - 207 °C.
Eslmerkkl 21 2- [4-(kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli] -2-syklopen-tyyli)-etlkkahappokarboksimetyyllamldi 20
Valmistus tapahtuu 3 g:sta (69 mmol) 2-[4-(kinolin- 30 2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-syklopentyyli-etikkahappometyy-·' lioksikarbonyyli-metyyliamidia esimerkin 7. ohjeen mukai- sesti.
Saanto: 2,47 g (85 % teoreettisesta måSråstå). jahmettymispiste: 182 - 185 °C.
II
Esimerkki 22 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli]-2-syklopen- tyyli)-etikkahappo-natriumsuola 35 91635 5 10 C02Na 10 g (27,7 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fe-nyyli]-2-syklopentyyli-etikkahappoa liuotetaan 100 ml:aan vetta. Sen jaikeen kun on lisatty 27,7 ml 1 n natronlipe- 15 ata, sekoitetaan 1 tunnin ajan 25 °C:ssa, taman jaikeen haihdutetaan ja kuivataan vakuumissa 100 °C:ssa.
Saanto: kvantitatiivinen jahmettymispiste:> 230 °C.
Esimerkki 23 20 2-[4-( kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli]-3-syklopen- tyyli-propionihappometyyliesteri C02CH3 30
T
Valmistus tapahtuu 6,2 g:sta (20 mmol) 4-(kinolin- 2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappometyyliesteria j a 3,3 g:sta (20 mmol) bromimetyyli-syklopentaania esimerkin 2. ohjeen mukaisesti.
35 Saanto: 5,1 g (65,5 % teoreettisesta maarasta). jahmettymispiste: 66 - 68 °C.
Esimerkki 24 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli] -3-syklopen- tyyli-propionihappo 36 91635
C02H
10
Valmistus tapahtuu 5 g:sta (12,8 mmol) 2-[4-(ki-nolin-2-yyli-metoksi) fenyyli] -3-syklopentyyli-propionihap-pometyyliesteria esimerkin 7. ohjeen mukaisesti.
15 Saanto: 2,5 g (52 % teoreettisesta maarasta). Jahmettymispiste: 126 - 128 °C.
Esimerkki 25 2- [4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-(sykloheks- 2-enyyli-etikkahappo 20 30 Valmistus tapahtuu 24,34 g:sta (62,8 mmol) 2-[4- (kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-(sykloheks-2-enyyli-etikkahappometyyliesteria esimerkin 7. ohjeen mukaisesti. Saanto: 18,3 g (78 % teoreettisesta maarasta). jahmettymispiste: 188 - 192 °C.
37 91635
Esimerkki 26 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-3-syklopen-tyyli-etikkahappokarboksimetyyliesteri 10 6,91 g (13,5 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)-f enyyli ] -2-syklopentyyli-etikkahappobentsyylioksikarbonyy-limetyyliesteria liuotetaan 100 ml:aan etikkaesteriå ja 10 ml:aan trietyyliamiinia, lisataan 0,5 g palladiumi-kata-15 lysaattoria (10% hiilen pinnalla) ja hydrataan normaali-paineessa 25 °C:ssa. Sen jaikeen kun on otettu teoreetti-nen maåra vetya, katalysaattori suodatetaan erilleen. Sen jaikeen kun on haihdutettu vakuumlssa, jaannOs kiteytaan uudelleen metanollsta, 20 Saanto: 3,15 g (55,6 % teoreettisesta maarasta). jahmettymispiste: 168 - 171 °C.
Esimerkki 27 2-[4-(6-fluorikinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-syklopentyyli-etikkahappometyyliesteri 25 4,68 g (20,4 mmol) 2-[4-(hydroksifenyyli)-2-syklo-pentyyli-etikkahappometyyliesteria liuotetaan 50 ml:aan 35 dimetyyliformamidia. Sen jaikeen kun on lisatty 2,82 g 38 91635 (20,4 mmol) kaliumkarbonaattia, sekoitetaan 1 tunnin ajan 50 °C:ssa, lisataan 4 g (20,4 mmol) 2-kloorimetyyli-6-fluo-ri-kinoliinia ja sekoitetaan edelleen 15 tuntia 50 °C:ssa. Sen jaikeen kun on haihdutettu vakuumissa, jaannOs jaetaan 5 veden ja etikkaesterin vaiilia , orgaaninen faasi kuiva-taan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja jaannOs kiteyte-taan uudelleen metanolista.
Saanto: 7,36 g (91,6% teoreettisesta maarasta).
Jahmettymispiste: 117 - 119 °C.
10 Esimerkki 28 2- [4- ( 6-fluorikinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-2-syklopentyyli-etikkahappo co2h 20
Valmistus tapahtuu 7 g:sta (17,8 mmol) 2-[4-(fluo-ri-kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli] -2-syklopentyyli-etikka-happo-metyyliesteria esimerkin 7. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 4,51 g (67 % teoreettisesta maarasta).
•25 jahmettymispiste: 182 - 184 °C.
Esimerkki 29 2 - [4 - (kinolin-2-yyli-metoksi)-fenyyli] -2-norbomyy-1i-etikkahappometyy1iesteri 30 35 C02CH3 39 91635
Valmistus tapahtuu 6,2 g :sta (20 mmol) 2-[4-(kino-lin-2-yyli-metoksi)fenyyli]etikkahappometyyliesteriå ja 3,5 g:sta (20 mmol) ekso-2-norbornyylikloridia esimerkin 2. ohjeen mukaisesti. Puhdistusta vårten kromatografioi-5 daan silikageeli 60:llå (eluointiaine: tolueeni/etikkahappo 9:1).
Saanto: 0,2 g (2,5 % teoreettlsesta maåråstå). Jåhmettymispiste: 123 - 125 °C.
Eslmerkki 30 10 2- [4-( kinolin-2-yyli-metoksi )-fenyyli]-2-norbomyy- 11-etikkahappo 20 Valmistus tapahtuu 0,4 g:sta (1 mmol) 2-[4-(kino- lin-2-yyli-metoksi )fenyyli]-2-norbornyyli-etikkahappome-tyyliesteria esimerkin 7. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 0,36 g (93 % teoreettisesta maaråsta). Jéhmettymispiste:: 158 - 160 °C.
25 Esimerkki 31 4-bentsyylioksifenyylietikkahappometyyliesteri 30 397 g 4-hydroksifenyylietikkahappometyyliesteria ja 330 g kaliumkarbonaattia sekoitetaan 2 litrassa dime-35 tyyliformamidia 1 tunnin ajan 25 °C:ssa. Tåmån jålkeen li- 40 91635 satåån 302 g bentsyylikloridia ja lammitetaan 15 tuntia 50 °C:ssa. Sen jaikeen kun on haihdutettu vakuumissa, jåan-nds jaetaan veden ja etikkaesterin valillå, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Tuote 5 kiteytetåan uudelleen metanolista.
Saanto: 511 g (83 % teoreettisesta mååråsta). jahmettymispiste: 60 °C.
Esimerkki 32 2- (4-bentsyylioksifenyyli)-2-syklopentyylietikka-10 happometyy1iesteri 20 256,3 g (1 mooli) 4-bentsyylioksifenyylietikkahap- pometyyliesteriM liuotetaan 1 litraan dimetyyliformamidia ja suojakaasuatmosfaarissa (argon) tiputetaan 0 °C:ssa suspensioon, jossa on 24 g (1 mooli) natriumhydridiå 100 ml:ssa dimetyyliformamidia. H2~kehityksen paatyttya sekoi-25 tetaan edelleen 2 tuntia 0 °C:ssa. Lopuksi tiputetaan sa-massa lampOtilassa 149 g (1 mooli) syklopentyylibromidia, 400 mlraan dimetyyliformamidia liuotettuna. Lisayksen paa-tyttya sekoitetaan edelleen 15 tuntia huoneeniampdtilassa. Liuotin haihdutetaan vakuumissa ja jaannttkseen lisataan 30 kuumaa vettå (80 °C). Sekoittaen (KPG-sekoittimella) jaah-dytetaan hitaasti. Kiteytynyt tuote imusuodatetaan, pes-taan hyvin vedelia, kuivataan ja kiteytetaan uudelleen metanolista.
Saanto: 276 g (85 % teoreettisesta maarastå) 35 Jahmettymispiste: 77 - 78 °C (metanoli).
41 91635
Esimerkki 33 2-syklopentyyli-2-(4-hydroksifenyyli) "ΎΧρ co2ch3 65 g (0,2 moolia) 2-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-syk-10 lopentyylietikkahappometyyliesteriå liuotetaan 100 ml:aan tetrahydrofuraania, 200 ml:aan etanolia ja 100 ml:aan tri-et:yyliamiinia. Sen jSlkeen kun on lisatty 1,5 g palladium-katalysaattoria (10%:sta hiilen pinnalla), hydrataan 2 tunnin ajan 3 barin vebypaineessa. Katalysaattori suoda-15 tetaan erilleen, suodos haihdutetaan ja kromatografioidaan silikageelillå (kSyttSen eluointiaineena metyleeniklori-dia). Saadaan sitkeå oljy.
Saanto : 43,7 g (93 % teoreettisesta måårasta).
Esimerkit 34 A ja 34 B
20 2- [4-kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli] -2-syklopentyy- lietikkahappo[(L)-2-hydroksi-l-fenyylietyyli]amidin dia-stereomeerit ·· r- l! A A jx. xv (L) 30 : 7,2 g (20 mmol) 2-[4-kinolin-2-yyli-metoksi)fenyy- li]-2-syklopentyylietikkahappoa ja 3,3 g (24 mmol) (L)-fenyyli-glysinolia liuotetaan 100 ml:aan dimetyyliformami-dia. -10 °C:een jSShdytettyyn liuokseen tiputetaan hitaasti 35 6,6 g (24 mmol) fosforihappodifenyyliesteriatsidia 25 42 91635 ml:ssa dimetyyliformamidia, lopuksi lisataån 4,8 g (48 nunol) trietyyliamiinia ja sekoitetaan 15 tuntia -10 °C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jaihin, raakatuote suodatetaan eril-leen, pestaan vedelia ja kuivataan. Uudelleenkiteyttamållå 5 kolme kertaa etanolista saadaan tulokseksi diastereomeeri 34 A. Diastereomeeri 34 B saadaan uudelleenkiteyttamaiia yhdistetyt emåliuokset kolme kertaa dikloorimetaanista. Esimerkki 34 A: Saanto: 1,93 g (20,1 % teoreettisesta maa-råstå) 10 jahmettymispiste: 201 - 203 °C (EtOH)
Esimerkki 34 B: Saanto: 1,52 g (15,8 % teoreettisesta maa-rSsta) jahmettymispiste: 158 - 159 °C (CH2CI2) Esimerkki 35 15 ( + )-4-(2-kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli]-2-syklo- pentyylletikkahappo (+) -enantiomeeri co2h . 25 4,8 g (10 mmol) esimerkin 34. diastereomeeria A lammitetaan 50 ml:ssa dioksaania ja 50 ml:ssa 5 n rikki-happoa 24 tunnin ajan paluujaahdyttaen. Sen jalkeen kun on jaahdytetty 0 °C:een pH saatetaan 5 n natronlipealia 30 arvoon 3. Tuote imusuodatetaan ja kiteytetaan uudelleen : etanolista.
Saanto: 2,38 g (65,8 % teoreettisesta maarastå).
Op25 = +40,9 (c = 1, CHC13)
Sulamispiste: 170 - 172 °C.
II
35 43 91635
Esitnerkki 36 ( - )-4-[2-kinolin-2-yyli-nietoksl )fenyyli] -2-syklo-pentyylietikkahappo (-)-enantiomeeri co2h 10
Yhdisteen 36. valmistus tapahtuu esimerkin 35. oh-jeen mukaisesti kayttaen 4,8 g (10 mmol) esimerkin 34. diastereomeeria B.
Saanto: 2,28 g (63,2 % teoreettisesta maarasta).
15 o*25 = -40,7 (c- 1, CHC13)
Sulamispiste: 170 - 172 °C.
Eslmerkit 37 - 53
Esimerkkien 34, 35 ja 36 ohjeiden mukaisesti val-mistettiin seuraavat yhdisteet: 20 XX^x-z COOH Rl « 44 91635
Esim. no X-Z Enantiomeeri a1° Sp. [°C] 37 Γ J (-) ~36'9 (c=l,asetoni) 168 5 38 I ( + ) +36,2 (c=0,8,asetoni) 168 39 X) (-) -32,2 10 (c=0,7,asetoni) 169-170 40 X) (+) +33,2 (c=0,7,asetoni) 169-170 15 Esimerkin 2 ohjeen mukaisesti valmistettiin seuraa- vat yhdisteet:
20 I
’Oy- 25 COOCH3
Esim. no X-Z Sp. [°C] Saanto (%) 41 JO*) 110-113 33 30 42 90 25 35 « 91635 45
Esimerkin 7 ohjeen mukaisesti valmistettiin seuraa-vat yhdisteet: 5 XX^x-z 10
COOH
Esim. no A X-Z Sp. [°C] Saanto (%) 15 43 H -O 156 85 44 H 157 98 20 45 Cl 208-210 98 46 Br 211 78 . 25 e * 47 F jQ 166 58
Esimerkin 27 ohjeen mukaisesti valmistettiin seu-30 raavat yhdisteet: 46 91635 ^ il o
5 Π I
COOCH3 10
Esim. no R1 X-Z Sp. [°C] Saanto (%) 48 Cl 113-115 68 15 49 Br 145 74 so f xyy 127 80
Esimerkin 15 ohjeen mukaisesti valmistettiin seu-20 raavat yhdisteet: Ίζΐ^χ-ζ CO-R1
Esim. no X-Z R1 Sp. [°C] Saanto (%) 30 52 -NHz 178 23,9 53 ~Xj) -NH2 177 97
Claims (2)
1. Menetelma uusien, terapeuttisesti kayttttkelpois-ten 4-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyylietikkahappojohdan-5 naisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) 10 (I) jossa
15 R1 on ryhma, jolla on kaava /R2 -OR2 tai -N jolloin
20 R2 merkitse vetya, C^-alkyylia tai ryhmaa, jolla on kaava R4 R4 R4 I . I . I , -CH-C02R5, -CH-CHj-OR5 tai -CH-O-R6 *. 25 jolloin R4 on vety tai fenyyli, R5 on vety, C^-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli ja
30 R6 on ryhma, jolla on kaava -COR5, jossa *: R5 merkitsee samaa kuin edelia, Y on ryhma, jolla on kaava 48 91635 Η --(-CH) η
5 L jossa η on 0 tai 1, Ζ on norbornyyli tai ryhmS, jolla on kaava ryhmS, jolla on kaava
10 H , CH H --R9 -\ Ί-Rl° c \Γ~ *1 tai \ / CH N- ^ I CH 15 m , — —* rrr jolloin R9 ja R10 merkitsevSt molemmat vetyå tai R9 ja R10 voivat muodostaa yhdesså tyydytetyn 20 karbosyklisen renkaan, jossa on kor- keintaan 6 hiiliatomia, m on luku 1-6 ja in1 on luku 1-5, ;·. 25 ja A merkitsee vetyS tai halogeenia, mahdollisesti isomeerin muodossa, sekS niiden suo-lojen valmistamiseksi, tunnettu siita, ettå [A] 4-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyylietikkahappoes-30 teri, jolla on yleinen kaava (la) • ♦ (la) C02R11 35 49 91635 jossa Ru on Cj_4-alkyyli ja A merkitsee samaa kuin edelia, 5 alkyloidaan yhdisteelia, jolla on yleinen kaava (II), Y-Z-X (II) jossa 10. ja Z merkitsevåt samaa kuin edelia, ja X on kloori, bromi tai jodi ja happoa valmistettaessa esteri saippuoidaan, tai [B] happo, jolla on yleinen kaava (lb) 15 (ib)
20 Z co2h jossa A, Y ja Z merkitsevat samaa kuin edelia, esterOidaan yhdisteelia, jolla on yleinen kaava (III) : 25 X-R12 (III) jossa R12 on ryhma, jolla on kaava 30 R4' R4 R4' I I I -CH-C02R5 , -CH-CH2-OR5' tai -CH-O-R6' jolloin 35 r4 on fenyyli, 91635 50 H5 on C^-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli ja R6' on ryhma, jolla on kaava -COR5 , jossa R5 merkitsee samaa kuin edelia, 5 ja X merkitsee samaa kuin edelia, ja happoa valmistettaessa esteri lohkaistaan hydrogeno- lyyttisesti, tai 10 [C] happo, jolla on yleinen kaava (Ib) 15 <Ib> co2h 20 jossa A, Y ja Z merkitsevåt samaa kuin edelia, amidoidaan tavanomaisen aktivointireagenssin lasnSollessa amiinilla, jolla on yleinen kaava (IV), • 25 R2 : / HN (IV) jossa R2 merkitsee samaa kuin edelia, 30 silia edellytykselia, etta R5 ei ole vety, jos R2 merkit-: see ryhmaa, jolla on kaava R4 I 5 -CH-C02R5 35 II 51 91635 jossa R4 ja R5 merkitsevSt samaa kuin edelia, ja happoa valmistettaessa esteri saippuoidaan tai 5 [D] fenoli, jolla on yleinen kaava (V) (V) COR1 jossa R1, Y ja Z merkitsevSt samaa kuin edellS, eetterOidaan 2-halogeenimetyylikinoliinilla, jolla on kaa-15 va (VI) "OCX. <vi> 20 jossa A ja X merkitsevat samaa kuin edelia, ja happoa valmistettaessa esteri saippuoidaan, . 25 ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste otetaan talteen isomeerinaan tai fysiologisesti hyvSksyttSv&na suolana.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, 30 tunnettu siita, etta se suoritetaan l&npdtilassa : 0 - 150 °C. 52 91635
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3818443 | 1988-05-31 | ||
| DE3818443 | 1988-05-31 | ||
| DE3900261 | 1989-01-06 | ||
| DE3900261A DE3900261A1 (de) | 1988-05-31 | 1989-01-06 | Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI892603A0 FI892603A0 (fi) | 1989-05-29 |
| FI892603A FI892603A (fi) | 1989-12-01 |
| FI91635B FI91635B (fi) | 1994-04-15 |
| FI91635C true FI91635C (fi) | 1994-07-25 |
Family
ID=25868621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI892603A FI91635C (fi) | 1988-05-31 | 1989-05-29 | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4970215A (fi) |
| EP (1) | EP0344519B1 (fi) |
| JP (2) | JP2693576B2 (fi) |
| KR (1) | KR0131202B1 (fi) |
| CN (1) | CN1030251C (fi) |
| AT (1) | ATE88183T1 (fi) |
| AU (1) | AU616269B2 (fi) |
| CA (1) | CA1333802C (fi) |
| DE (2) | DE3900261A1 (fi) |
| DK (1) | DK169544B1 (fi) |
| ES (1) | ES2053864T3 (fi) |
| FI (1) | FI91635C (fi) |
| HK (1) | HK38895A (fi) |
| HU (2) | HU207719B (fi) |
| IE (1) | IE61922B1 (fi) |
| IL (1) | IL90435A (fi) |
| NO (1) | NO174889C (fi) |
| NZ (1) | NZ229310A (fi) |
| PT (1) | PT90675B (fi) |
| SG (1) | SG12795G (fi) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5232916A (en) * | 1988-06-27 | 1993-08-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Quinoline ether alkanoic acids |
| US5194438A (en) * | 1988-07-15 | 1993-03-16 | Basf Aktiengesellschaft | α-arylacrylates substituted by a trifluoromethylpyrimidinyloxy radical, fungicidal compositions and methods |
| DE3927931A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate |
| DE3927930A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essig-saeure-derivate |
| US5254581A (en) * | 1990-06-21 | 1993-10-19 | Imperial Chemical Industries Plc | Pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase |
| US5221678A (en) * | 1990-07-26 | 1993-06-22 | Merck Frosst Canada, Inc. | (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| US5187180A (en) * | 1990-07-26 | 1993-02-16 | Merck Frosst Canada, Inc. | (quinolin-2-ylmethoxy)heterotetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| US5856322A (en) * | 1990-10-12 | 1999-01-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| DE4105551A1 (de) * | 1991-02-22 | 1992-08-27 | Bayer Ag | 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4226649A1 (de) * | 1992-08-12 | 1994-02-17 | Bayer Ag | Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole |
| DE4139751A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | Thiazolyl substituierte chinolylmethoxyphenylessigsaeurederivate |
| US5304563A (en) * | 1991-02-22 | 1994-04-19 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-substituted quinolines, and their use in medicaments |
| DE4112533A1 (de) * | 1991-04-17 | 1992-10-22 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren |
| DE4129742A1 (de) * | 1991-09-06 | 1993-03-11 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte chinolylmethoxy-phenylacetamide |
| EP0540165A1 (en) * | 1991-10-03 | 1993-05-05 | Zeneca Limited | Alkanoic acid derivatives |
| US5391555A (en) * | 1991-11-12 | 1995-02-21 | Miles Inc. | Methods for treating inflammatory bowel disease with leukotriene synthesis inhibitors |
| DE4139749A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | Chinolylmethoxyphenyl-essigsaeureamide |
| DE4139750A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | Chinolylmethoxyphenylessigsaeure-acylamide und -harnstoffe |
| DE4142190A1 (de) * | 1991-12-20 | 1993-06-24 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven (alpha)-hydroxycarbonsaeuren |
| US5270324A (en) * | 1992-04-10 | 1993-12-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| DE4219765A1 (de) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Bayer Ag | Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate |
| DE4226519A1 (de) * | 1992-08-11 | 1994-02-17 | Bayer Ag | 3-Substituierte Chinolylmethoxy-phenylessigsäurederivate |
| DE4235133A1 (de) * | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
| US5358955A (en) * | 1992-10-30 | 1994-10-25 | Abbott Laboratories | Aryl and heteroarylmethoxyphenyl inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| ES2061406B1 (es) * | 1993-05-07 | 1995-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica. |
| US5512581A (en) * | 1994-07-18 | 1996-04-30 | Abbott Laboratories | Iminoxycarboxylates and derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| ES2103180B1 (es) * | 1994-08-01 | 1998-04-01 | Menarini Lab | Fenilacetamidas con accion antagonista de los leucotrienos. |
| DE4443891A1 (de) | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| DE19536378A1 (de) * | 1995-09-29 | 1997-04-03 | Bayer Ag | Heterocyclische Aryl-, Alkyl- und Cycloalkylessigsäureamide |
| US5795900A (en) * | 1995-10-03 | 1998-08-18 | Abbott Laboratories | Symmetrical bis-heteroaryl-methoxy-phenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5714488A (en) * | 1995-10-03 | 1998-02-03 | Abbott Laboratories | Bis-heteroarylylmethoxyphenyl ketone derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5668146A (en) * | 1995-10-03 | 1997-09-16 | Abbott Laboratories | Symmetrical bis-heteroarylmethoxyphenyliminoxyalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5691351A (en) * | 1996-02-06 | 1997-11-25 | Abbott Laboratories | Bis-(Heteroarylmethoxyphenyl)cycloalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US6774236B1 (en) | 1996-04-04 | 2004-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of enantiomerically pure cycloalkano-indol -and azaindol -and pyrimido [1,2A]indolcarbocyclic acids and their activated derivatives |
| DE19613549A1 (de) * | 1996-04-04 | 1997-10-09 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cycloalkano-indol- und azaindol-carbonsäuren und deren aktivierte Derivate |
| DE19615262A1 (de) | 1996-04-18 | 1997-10-23 | Bayer Ag | Heteroverknüpfte Phenylglycinolamide |
| DE19615263A1 (de) * | 1996-04-18 | 1997-10-23 | Bayer Ag | Benzyloxy-substituierte Phenylglycinolamide |
| US5668150A (en) * | 1996-07-26 | 1997-09-16 | Abbott Laboratories | Non-symmetrical bis-heteroarylmethoxyphenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5783586A (en) * | 1996-10-01 | 1998-07-21 | Abbott Laboratories | Heteroarylmethoxyphenylthioalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| GB2356138A (en) * | 1999-11-15 | 2001-05-16 | Bayer Ag | Use of substituted 4-(quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acetic acid derivatives for the treatment of diseases |
| AU2003301305A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-05-04 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| US7507531B2 (en) | 2002-10-17 | 2009-03-24 | Decode Genetics Chf. | Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction |
| US7851486B2 (en) | 2002-10-17 | 2010-12-14 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| US20050272051A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-12-08 | Decode Genetics Ehf. | Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction |
| US8158362B2 (en) | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| US20060257481A1 (en) * | 2005-04-21 | 2006-11-16 | Decode Genetics Ehf. | Sustained release formulation and dosing schedule of leukotriene synthesis inhibitor for human therapy |
| EP2086531A4 (en) | 2006-11-30 | 2009-09-30 | Amira Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND TREATMENTS COMPRISING 5-LIPOXYGENASE-ACTIVATING PROTEIN INHIBITORS AND NITRIC OXIDE MODULATORS |
| CA2938879C (en) | 2014-02-04 | 2023-05-09 | Bioscience Pharma Partners, Llc | Use of flap inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system |
| WO2016149126A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema |
| TW202128637A (zh) * | 2019-10-09 | 2021-08-01 | 美商百歐克斯製藥公司 | 口服補體因子d抑制劑 |
| EP4230196A1 (en) | 2022-02-21 | 2023-08-23 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of dystrophinopathies |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ213986A (en) * | 1984-10-30 | 1989-07-27 | Usv Pharma Corp | Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such |
| DK282986A (da) * | 1985-06-18 | 1987-02-24 | Merck Frosst Canada Inc | Substitueret quinolin og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse |
| DE3814504A1 (de) * | 1988-04-29 | 1989-11-09 | Bayer Ag | (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3927931A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate |
| US5035502A (en) * | 1989-08-28 | 1991-07-30 | Stokes William T | Transparent calculator for overhead projection |
-
1989
- 1989-01-06 DE DE3900261A patent/DE3900261A1/de not_active Withdrawn
- 1989-05-15 CN CN89103512A patent/CN1030251C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-16 NO NO891962A patent/NO174889C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 ES ES89108895T patent/ES2053864T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-18 DE DE8989108895T patent/DE58904042D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-18 AT AT89108895T patent/ATE88183T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 EP EP89108895A patent/EP0344519B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-19 US US07/354,536 patent/US4970215A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-26 NZ NZ229310A patent/NZ229310A/xx unknown
- 1989-05-29 PT PT90675A patent/PT90675B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-29 CA CA000600939A patent/CA1333802C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-29 FI FI892603A patent/FI91635C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-29 JP JP1132939A patent/JP2693576B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-29 IL IL90435A patent/IL90435A/xx unknown
- 1989-05-29 AU AU35270/89A patent/AU616269B2/en not_active Expired
- 1989-05-30 KR KR1019890007229A patent/KR0131202B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-30 DK DK263889A patent/DK169544B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-30 HU HU892733A patent/HU207719B/hu unknown
- 1989-06-12 IE IE178489A patent/IE61922B1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-26 SG SG12795A patent/SG12795G/en unknown
- 1995-03-16 HK HK38895A patent/HK38895A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 HU HU95P/P00147P patent/HU211570A9/hu unknown
-
1997
- 1997-05-23 JP JP09148420A patent/JP3076003B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91635C (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(kinolin-2-yylimetoksi)fenyylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| SK65499A3 (en) | Apo b-secretion/mtp inhibitory amides | |
| JP3004678B2 (ja) | 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―アシル―スルホンアミド類及び―シアナミド類 | |
| JPH0710838A (ja) | ｓＰＬＡ２阻害剤１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド | |
| US20050234096A1 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives | |
| KR20210082466A (ko) | 샤페론-매개 자가포식작용 조절제로서 유용한 벤족사졸 및 관련된 화합물 | |
| JPH08245593A (ja) | ４−（キノリン−２−イル−メトキシ）−フエニル−酢酸誘導体 | |
| CA2540231A1 (en) | Cetp inhibitors and metabolites thereof | |
| AU2004203454A1 (en) | New heterocyclic oxime compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2606521C (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| US5597833A (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
| US5830902A (en) | Quinuclidine derivative having tricyclic hetero condensed ring | |
| US5310744A (en) | Quinolylmethoxyphenyl-acetamides | |
| CA2202704A1 (en) | Benzyloxy-substituted phenylglycinolamides | |
| NZ245884A (en) | N-substituted-3-carboxylic acid pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FR2956401A1 (fr) | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| CN101189231B (zh) | 环状氨基苯基链烷酸衍生物 | |
| RU2103261C1 (ru) | Изобутилзамещенные амиды метансульфонилхинолилметоксифенилциклоалкилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемые соли | |
| RU2155748C2 (ru) | Производные циклогексадиена, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли и фармацевтическая композиция с избирательным модулирующим действием на зависимые от кальция калиевые канальцы высокой проводимости | |
| JPH0967331A (ja) | 芳香族ヒドロキサム酸誘導体、その製造法および剤 | |
| FR2753968A1 (fr) | Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPH01175962A (ja) | フェニル酢酸誘導体 | |
| DD283812A5 (de) | Messschaltung fuer schwache medienstroeme |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT Free format text: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| MA | Patent expired | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT Free format text: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT |