JP2964029B2 - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、カルボスチリル誘
導体に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、医薬品とし
て有用な新規カルボスチリル誘導体を提供することを課
題とする。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明のカルボスチリル
誘導体は、文献未記載の新規化合物であって、下記一般
式（１）で表される。

【０００４】

【化２】

【０００５】〔式中、Ａは低級アルキレン基を示す。Ｒ
¹及びＲ²は、同一又は異なって、置換基として水酸基、
低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは
低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アル
キル基、置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキ
シ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有し
ないシクロアルキル基或いは置換基として低級アルキル
基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基を
示す。Ｒ³は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基又は水酸基置換低級アルキル基を示す。Ｒは水素原
子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示す。但し、
Ｒ³及びＲが水素原子を示す場合、Ｒ¹及びＲ²は、置換
基を有しない低級アルキル基又は置換基を有しないシク
ロアルキル基であってはならない。カルボスチリル骨格
の３位及び４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を
示す。〕 （１）本発明によれば、上記一般式（１）で表わされる
カルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。

【０００６】（２）本発明によれば、Ｒ及びＲ³が水素
原子である上記（１）のカルボスチリル誘導体又はその
塩が提供される。

【０００７】（３）本発明によれば、Ｒが水素原子であ
り、Ｒ³が低級アルキル基、低級アルケニル基又は水酸
基置換低級アルキル基である上記（１）のカルボスチリ
ル誘導体又はその塩が提供される。

【０００８】（４）本発明によれば、Ｒがハロゲン原子
又は低級アルコキシ基であり、Ｒ³が水素原子である上
記（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供され
る。

【０００９】（５）本発明によれば、Ｒがハロゲン原子
又は低級アルコキシ基であり、Ｒ³が低級アルキル基、
低級アルケニル基又は水酸基置換低級アルキル基である
上記（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供さ
れる。

【００１０】（６）本発明によれば、Ｒ¹及びＲ²が同一
で、置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル
低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を
有し又は有しない低級アルキル基、置換基として水酸
基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカ
ノイルオキシ基を有し又有しないシクロアルキル基、置
換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有す
ることのあるアミノ基である上記（２）のカルボスチリ
ル誘導体又はその塩が提供される。

【００１１】（７）本発明によれば、Ｒ¹が置換基とし
て水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ
基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しな
い低級アルキル基であり、Ｒ²が置換基として水酸基、
水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカノイ
ルオキシ基を有し又有しないシクロアルキル基、置換基
として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有するこ
とのあるアミノ基である上記（２）のカルボスチリル誘
導体又はその塩が提供される。

【００１２】（８）本発明によれば、Ｒ¹が置換基とし
て水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級
アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキ
ル基であり、Ｒ²が置換基として低級アルキル基又はシ
クロアルキル基を有することのあるアミノ基である上記
（２）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供され
る。

【００１３】（９）本発明によれば、Ｒ¹及びＲ²が同一
で、置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル
低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を
有し又は有しない低級アルキル基、置換基として水酸
基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカ
ノイルオキシ基を有し又有しないシクロアルキル基、置
換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有す
ることのあるアミノ基である上記（３）のカルボスチリ
ル誘導体又はその塩が提供される。

【００１４】（１０）本発明によれば、Ｒ¹が置換基と
して水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキ
シ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有し
ない低級アルキル基であり、Ｒ²が置換基として水酸
基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカ
ノイルオキシ基を有し又有しないシクロアルキル基、置
換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有す
ることのあるアミノ基である上記（３）のカルボスチリ
ル誘導体又はその塩が提供される。

【００１５】（１１）本発明によれば、Ｒ¹が置換基と
して水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低
級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアル
キル基であり、Ｒ²が置換基として低級アルキル基又は
シクロアルキル基を有することのあるアミノ基である上
記（３）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供され
る。

【００１６】（１２）本発明によれば、Ｒ¹及びＲ²が同
一で、置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニ
ル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基
を有し又は有しない低級アルキル基、置換基として水酸
基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカ
ノイルオキシ基を有し又有しないシクロアルキル基、置
換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有す
ることのあるアミノ基である上記（４）のカルボスチリ
ル誘導体又はその塩が提供される。

【００１７】（１３）本発明によれば、Ｒ¹が置換基と
して水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキ
シ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有し
ない低級アルキル基であり、Ｒ²が置換基として水酸
基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカ
ノイルオキシ基を有し又有しないシクロアルキル基、置
換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有す
ることのあるアミノ基である上記（４）のカルボスチリ
ル誘導体又はその塩が提供される。

【００１８】（１４）本発明によれば、Ｒ¹が置換基と
して水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低
級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアル
キル基であり、Ｒ²が置換基として低級アルキル基又は
シクロアルキル基を有することのあるアミノ基である上
記（４）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供され
る。

【００１９】（１５）本発明によれば、Ｒ¹及びＲ²が同
一で、置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニ
ル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基
を有し又は有しない低級アルキル基、置換基として水酸
基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカ
ノイルオキシ基を有し又有しないシクロアルキル基、置
換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有す
ることのあるアミノ基である上記（５）のカルボスチリ
ル誘導体又はその塩が提供される。

【００２０】（１６）本発明によれば、Ｒ¹が置換基と
して水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキ
シ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有し
ない低級アルキル基であり、Ｒ²が置換基として水酸
基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカ
ノイルオキシ基を有し又有しないシクロアルキル基、置
換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有す
ることのあるアミノ基である上記（５）のカルボスチリ
ル誘導体又はその塩が提供される。

【００２１】（１７）本発明によれば、Ｒ¹が置換基と
して水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低
級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアル
キル基であり、Ｒ²が置換基として低級アルキル基又は
シクロアルキル基を有することのあるアミノ基である上
記（５）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供され
る。

【００２２】（１８）本発明によれば、カルボスチリル
骨格の３位及び４位の炭素間結合が一重結合である上記
（６）〜（１７）のカルボスチリル誘導体又はその塩が
提供される。

【００２３】（１９）本発明によれば、カルボスチリル
骨格の３位及び４位の炭素間結合が二重結合である上記
（６）〜（１７）のカルボスチリル誘導体又はその塩が
提供される。

【００２４】血栓症や動脈硬化症等の虚血性疾患は、血
流成分の変化、血流の異常及び血管壁の障害の三者の複
雑な相互作用により発症、進展する。血栓症の発生要因
は多様であるが、主に粥状動脈硬化時の様な血管内皮細
胞の障害、それに引き続いて血小板が活性化され、粘
着、凝集を起こし発症する。

【００２５】また動脈硬化症は前記三者の複雑な相互作
用の結果、血管平滑筋細胞が増殖し、血管内膜が肥厚
し、発症する。

【００２６】従って、血栓症、動脈硬化症の様な虚血性
疾患の治療剤及び予防剤は、抗血栓作用及び血管内膜肥
厚抑制作用の両作用を有することが極めて重要である。

【００２７】本発明者らの研究によれば、上記一般式
（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩は、
インビボ（invivo）での強い抗血栓作用及び血管内膜肥
厚抑制作用の両作用を有する物質であり、血小板凝集抑
制作用、血小板塊解離作用、脳及び末梢血流増加作用等
をも有している。

【００２８】本発明化合物は、上記作用の持続時間が長
い上に、心拍数増加作用、血圧降下作用等の循環作用は
非常に弱く、毒性（特に心臓に対する毒性）は低い。ま
た本発明化合物は、消化管での吸収はよく血中移行性が
優れている。

【００２９】従って、本発明化合物は、血栓性疾患や動
脈硬化性疾患の治療、予防に有用である。臨床適用とし
ては、脳粥状硬化、脳梗塞、一過性脳虚血発作（ＴＩ
Ａ）、回復型虚血性神経脱落症（ＲＩＮＤ）等の脳疾
患、心筋梗塞、狭心症等の心疾患、バージャー病、閉塞
性動脈硬化症、間欠性跛行等の慢性動脈閉塞症、糖尿病
性神経症、糖尿病性皮膚潰瘍、糖尿病性腎症等の糖尿病
合併症、ＰＴＣＡ、ＤＣＡやステントのインターベンシ
ョン処置後の再狭窄防止、人工血管等の人工臓器や腎等
の移植処置後の再閉塞の防止、また手術後、人工腎透析
等の体外循環時の血栓、塞栓の発生防止等の虚血性疾患
に広く使用できる。

【００３０】また本発明化合物は、Molecular Pharmaco
logy，第４６巻，第３９９頁〜第４０５頁（１９９４
年）に記載されているホスホジエステラーゼ（以下「Ｐ
ＤＥ」と省略する）の分類方法でＰＥＤ３（cyclic-Ｇ
ＭＰ inhibited cyclic-ＡＭＰＰＤＥ）に対して強い阻
害活性を有している。

【００３１】このcyclic-ＡＭＰ（サイクリックアデノ
シン一リン酸）は生体内における代表的なセカンドメッ
センジャーであり、このcyclic-ＡＭＰ分解酵素である
ＰＤＥに対して阻害活性を示す物質はcyclic-ＡＭＰの
代謝異常によりその低下の認められる各種疾病の予防又
は治療に有用な物質となり得る。

【００３２】従ってＰＤＥ阻害作用を有する本発明化合
物は、Pharmacology＆Therapeutics，第５１巻，第１３
頁〜第３３頁（１９９１年）、Trends in Pharmacologi
calScience，第１１巻，第１５０頁〜第１５５頁（１９
９０年）、Trends in Pharmacological Science，第１
２巻，第１９頁〜第２７頁（１９９１年）等に記載され
ているように、上記の抗血栓作用及び血管内膜肥厚抑制
作用に基づく臨床適応を含め、脂質代謝の促進による肥
満の予防及び治療、炎症時のケミカルメディエーターの
遊離を抑制することによるアレルギー性疾患及び気管支
喘息の治療等にも有用である。

【００３３】本発明によれば、上記一般式（１）で表わ
されるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少
なくとも１種を有効成分とする抗血栓剤が提供される。

【００３４】本発明によれば、上記一般式（１）で表わ
されるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少
なくとも１種を有効成分とする血管内膜肥厚抑制剤が提
供される。

【００３５】本発明によれば、上記一般式（１）で表わ
されるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少
なくとも１種を有効成分とする血小板凝集抑制剤が提供
される。

【００３６】本発明によれば、上記一般式（１）で表わ
されるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少
なくとも１種を有効成分とする血小板塊解離剤が提供さ
れる。

【００３７】本発明によれば、上記一般式（１）で表わ
されるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少
なくとも１種を有効成分とする脳及び抹消血流増加剤が
提供される。

【００３８】

【発明の実施の形態】上記一般式（１）において示され
る各基は、各々次の通りである。

【００３９】低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、２−メ
チルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−
エチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を挙げるこ
とができる。

【００４０】低級アルカノイルオキシ基としては、例え
ばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ｔｅｒ
ｔ−ブチルカルボニルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等
の炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカノイルオキ
シ基を挙げることができる。

【００４１】置換基として水酸基、低級アルコキシ基、
フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオ
キシ基を有し又は有しない低級アルキル基としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、
２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、５−ヒ
ドロキシペンチル、２−ヒドロキシペンチル、３−ヒド
ロキシペンチル、４−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロ
キシヘキシル、２−ヒドロキシヘキシル、３−ヒドロキ
シヘキシル、４−ヒドロキシヘキシル、１−メチル−２
−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１，１
−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロ
キシエチル、２，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジ
ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、
１，２，３−トリヒドロキシプロピル、１，４−ジヒド
ロキシブチル、２，４−ジヒドロキシブチル、３，４−
ジヒドロキシブチル、１，２−ジヒドロキシブチル、
２，３−ジヒドロキシブチル、１，３−ジヒドロキシブ
チル、２，２−ジヒドロキシブチル、１，２，３−トリ
ヒドロキシブチル、２，３，４−トリヒドロキシブチ
ル、２，３−ジヒドロキシペンチル、３，４−ジヒドロ
キシペンチル、３，５−ジヒドロキシペンチル、２，
３，４−トリヒドロキシペンチル、３，４，５−トリヒ
ドロキシペンチル、２，４，５−トリヒドロキシペンチ
ル、２，３−ジヒドロキシヘキシル、２，５−ジヒドロ
キシヘキシル、２，６−ジヒドロキシヘキシル、３，４
−ジヒドロキシヘキシル、４，５−ジヒドロキシヘキシ
ル、４，６−ジヒドロキシヘキシル、５，６−ジヒドロ
キシヘキシル、２，３，４−トリヒドロキシヘキシル、
３，４，５−トリヒドロキシヘキシル、４，５，６−ト
リヒドロキシヘキシル、３，４−ジアセチルオキシ−５
−ヒドロキシヘキシル、アセチルオキシメチル、２−ア
セチルオキシエチル、３−アセチルオキシプロピル、２
−アセチルオキシブチル、５−プロパノイルオキシペン
チル、６−ブチリルオキシヘキシル、ペンタノイルオキ
シメチル、４−ヘキサノイルオキシブチル、３，４，５
−トリアセチルオキシヘキシル、２，３−ジアセチルオ
キシプロピル、２−エトキシプロピル、２−ベンジルオ
キシプロピル、２−エトキシブチル、２−ベンジルオキ
シブチル、２−メトキシエチル、４−プロポキシブチ
ル、２−ブトキシブチル、３−ペンチルオキシブチル、
５−ヘキシルオキシペンチル、２−エトキシペンチル、
３−メトキシペンチル、４−エトキシペンチル、６−メ
トキシヘキシル、２−エトキシヘキシル、３−エトキシ
ヘキシル、４−メトキシヘキシル、１−メチル−２−エ
トキシエチル、１，１−ジメチル−２−エトキシエチ
ル、２，３−ジエトキシプロピル、２−（２−フェニル
エトキシ）エチル、４−（１−フェニルエトキシ）ブチ
ル、２−（３−フェニルプロポキシ）ブチル、３−（４
−フェニルブトキシ）ブチル、５−（５−フェニルペン
チルオキシ）ペンチル、２−（６−フェニルヘキシルオ
キシ）ペンチル、３−ベンジルオキシペンチル、４−ベ
ンジルオキシペンチル、６−（２−フェニルエトキシ）
ヘキシル、２−（１−フェニルエトキシ）ヘキシル、３
−ベンジルオキシヘキシル、４−ベンジルオキシヘキシ
ル、１−メチル−２−ベンジルオキシエチル、１，１−
ジメチル−２−（２−フェニルエトキシ）エチル、２，
３−ジベンジルオキシプロピル基等の置換基として水酸
基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ
基、アルコキシ基部分の炭素数が１〜６の直鎖もしくは
分枝鎖状アルコキシ基であるフェニルアルコキシ基又は
炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルカノイルオキ
シ基を１〜３個有し或いは有しない炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

【００４２】置換基として水酸基、水酸基置換低級アル
コキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は
有しないシクロアルキル基としては、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル、２−ヒドロキシシクロヘ
キシル、２−ヒドロキシシクロプロピル、３−ヒドロキ
シシクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、４−
ヒドロキシシクロヘプチル、３−ヒドロキシシクロオク
チル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシ
シクロヘキシル、２，３−ジヒドロキシシクロヘキシ
ル、３，４−ジヒドロキシシクロヘキシル、２，４，６
−トリヒドロキシシクロヘキシル、２−プロピオニルオ
キシシクロプロピル、２−ブチリルオキシシクロブチ
ル、３−ペンタノイルオキシシクロペンチル、３−アセ
チルオキシシクロヘキシル、４−アセチルオキシシクロ
ヘキシル、３−ヘキサノイルオキシシクロヘプチル、５
−アセチルオキシシクロオクチル、２，４−ジアセチル
オキシシクロヘキシル、２，３，４−トリアセチルオキ
シシクロヘキシル、２−ヒドロキシ−４−アセチルオキ
シシクロヘキシル、２−（３−ヒドロキシプロポキシ）
シクロヘキシル、２−ヒドロキシメトキシシクロプロピ
ル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブチル、２
−（１−ヒドロキシエトキシ）ペンチル、４−（３−ヒ
ドロキシプロポキシ）シクロヘプチル、３−（４−ヒド
ロキシブトキシ）シクロオクチル、３−（５−ヒドロキ
シペンチルオキシ）シクロヘキシル、４−（２−ヒドロ
キシエトキシ）シクロヘキシル、２，３−ジヒドロキシ
メトキシシクロヘキシル、２，３，４−トリヒドロキシ
メトキシシクロヘキシル基等の置換基として水酸基、水
酸基を１〜３個有する炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝
鎖状アルコキシ基又は炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝
鎖状アルカノイルオキシ基を１〜３個有し或いは有しな
い炭素数３〜８のシクロアルキル基を例示できる。

【００４３】低級アルキル基としては、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。

【００４４】低級アルケニル基としては、例えばビニ
ル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル
アリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル基等の炭素数
２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることが
できる。

【００４５】低級アルコキシ基としては、例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基を例示できる。

【００４６】フェニル低級アルコキシ基としては、例え
ば、ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェ
ニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニル
ブトキシ、５−フェニルペンチルオキシ、６−フェニル
ヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−フェニルエト
キシ、２−メチル−３−フェニルプロポキシ基等のアル
コキシ部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコ
キシであるフェニルアルコキシ基を例示できる。

【００４７】水酸基置換低級アルキル基としては、ヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
プロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチ
ル、３−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、
２−ヒドロキシペンチル、３−ヒドロキシペンチル、４
−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、２−
ヒドロキシヘキシル、３−ヒドロキシヘキシル、４−ヒ
ドロキシヘキシル、１−メチル−２−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−
ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，
２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピ
ル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，２，３−トリ
ヒドロキシプロピル、１，４−ジヒドロキシブチル、
２，４−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブ
チル、１，２−ジヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロ
キシブチル、１，３−ジヒドロキシブチル、２，２−ジ
ヒドロキシブチル、１，２，３−トリヒドロキシブチ
ル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、２，３−ジヒ
ドロキシペンチル、３，４−ジヒドロキシペンチル、
３，５−ジヒドロキシペンチル、２，３，４−トリヒド
ロキシペンチル、３，４，５−トリヒドロキシペンチ
ル、２，４，５−トリヒドロキシペンチル、２，３−ジ
ヒドロキシヘキシル、２，５−ジヒドロキシヘキシル、
２，６−ジヒドロキシヘキシル、３，４−ジヒドロキシ
ヘキシル、４，５−ジヒドロキシヘキシル、４，６−ジ
ヒドロキシヘキシル、５，６−ジヒドロキシヘキシル、
２，３，４−トリヒドロキシヘキシル、３，４，５−ト
リヒドロキシヘキシル、４，５，６−トリヒドロキシヘ
キシル基等の水酸基を１〜３個有する炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

【００４８】ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、
塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる 置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有
することのあるアミノ基としては、例えばアミノ、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピ
ルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペ
ンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペ
ンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エ
チルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メ
チル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルア
ミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シ
クロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘ
プチルアミノ、シクロオクチルアミノ、Ｎ−シクロプロ
ピル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロオクチル
アミノ基等の置換基として炭素数１〜６の直鎖もしくは
分枝鎖状アルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル
基を１〜２個有することのあるアミノ基を挙げることが
できる。

【００４９】本発明の化合物には、以下の化合物が包含
される。

【００５０】（１）Ｒ¹及びＲ²が置換基として水酸基、
低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは
低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アル
キル基であり、Ｒ³が水素原子であり、Ａが低級アルキ
レン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又は
その塩。

【００５１】（２）Ｒ¹が置換基として水酸基、低級ア
ルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級ア
ルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基
であり、Ｒ²が置換基として水酸基、水酸基置換低級ア
ルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又
は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ³が水素原子で
あり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカル
ボスチリル誘導体又はその塩。

【００５２】（３）Ｒ¹及びＲ²が置換基として水酸基、
低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは
低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アル
キル基であり、Ｒ³が低級アルキル基であり、Ａが低級
アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導
体又はその塩。

【００５３】（４）Ｒ¹が置換基として水酸基、低級ア
ルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級ア
ルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基
であり、Ｒ²が置換基として水酸基、水酸基置換低級ア
ルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又
は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ³が低級アルキ
ル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）
のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００５４】（５）Ｒ¹及びＲ²が置換基として水酸基、
低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは
低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アル
キル基であり、Ｒ³が低級アルケニル基であり、Ａが低
級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘
導体又はその塩。

【００５５】（６）Ｒ¹が置換基として水酸基、低級ア
ルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級ア
ルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基
であり、Ｒ²が置換基として水酸基、水酸基置換低級ア
ルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又
は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ³が低級アルケ
ニル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式
（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００５６】（７）Ｒ¹及びＲ²が置換基として水酸基、
水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイル
オキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、
Ｒ³が水素原子であり、Ａが低級アルキレン基である一
般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００５７】（８）Ｒ¹及びＲ²が置換基として水酸基、
水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイル
オキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、
Ｒ³が低級アルキル基であり、Ａが低級アルキレン基で
ある一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００５８】（９）Ｒ¹及びＲ²が置換基として水酸基、
水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイル
オキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、
Ｒ³が低級アルケニル基であり、Ａが低級アルキレン基
である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその
塩。

【００５９】（１０）Ｒ¹及びＲ²が置換基として水酸
基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もし
くは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級
アルキル基であり、Ｒ³が水酸基置換低級アルキル基で
あり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカル
ボスチリル誘導体又はその塩。

【００６０】（１１）Ｒ¹が置換基として水酸基、低級
アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級
アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル
基であり、Ｒ²が置換基として水酸基、水酸基置換低級
アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し
又は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ³が水酸基置
換低級アルキル基であり、Ａが低級アルキレン基である
一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００６１】（１２）Ｒ¹及びＲ²が置換基として水酸
基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノ
イルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であ
り、Ｒ³が水酸基置換低級アルキル基であり、Ａが低級
アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導
体又はその塩。

【００６２】（１３）Ｒ¹及びＲ²が置換基として低級ア
ルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミ
ノ基であり、Ｒ³が水素原子であり、Ａが低級アルキレ
ン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はそ
の塩。

【００６３】（１４）Ｒ¹が置換基として低級アルキル
基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基で
あり、Ｒ²が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、
フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオ
キシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ³
が水素原子であり、Ａが低級アルキレン基である一般式
（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００６４】（１５）Ｒ¹が置換基として低級アルキル
基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基で
有り、Ｒ²が置換基として水酸基、水酸基置換低級アル
コキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は
有しないシクロアルキル基であり、Ｒ³が水素原子であ
り、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボ
スチリル誘導体又はその塩。

【００６５】（１６）Ｒ¹及びＲ²が置換基として低級ア
ルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミ
ノ基であり、Ｒ³が低級アルキル基であり、Ａが低級ア
ルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体
又はその塩。

【００６６】（１７）Ｒ¹が置換基として低級アルキル
基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基で
あり、Ｒ²が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、
フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオ
キシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ³
が低級アルキル基であり、Ａが低級アルキレン基である
一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００６７】（１８）Ｒ¹が置換基として低級アルキル
基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基で
あり、Ｒ²が置換基として水酸基、水酸基置換低級アル
コキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は
有しないシクロアルキル基であり、Ｒ³が低級アルキル
基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）の
カルボスチリル誘導体又はその塩。

【００６８】（１９）Ｒ¹及びＲ²が置換基として低級ア
ルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミ
ノ基であり、Ｒ³が低級アルケニル基であり、Ａが低級
アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導
体又はその塩。

【００６９】（２０）Ｒ¹が置換基として低級アルキル
基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基で
あり、Ｒ²が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、
フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオ
キシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ³
が低級アルケニル基であり、Ａが低級アルキレン基であ
る一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００７０】（２１）Ｒ¹が置換基として低級アルキル
基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基で
あり、Ｒ²が置換基として水酸基、水酸基置換低級アル
コキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は
有しないシクロアルキル基であり、Ｒ³が低級アルケニ
ル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）
のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００７１】（２２）Ｒ¹及びＲ²が置換基として低級ア
ルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミ
ノ基であり、Ｒ³が水酸基置換低級アルキル基であり、
Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチ
リル誘導体又はその塩。

【００７２】（２３）Ｒ¹が置換基として低級アルキル
基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基で
あり、Ｒ²が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、
フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオ
キシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ³
が水酸基置換低級アルキル基であり、Ａが低級アルキレ
ン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はそ
の塩。

【００７３】（２４）Ｒ¹が置換基として低級アルキル
基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基で
あり、Ｒ²が置換基として水酸基、水酸基置換低級アル
コキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は
有しないシクロアルキル基であり、Ｒ³が水酸基置換低
級アルキル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般
式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。

【００７４】（２５）６−｛３−〔３−（トランス−２
−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウ
レイド〕プロポキシ｝カルボスチリル。

【００７５】（２６）（Ｓ，Ｓ）−（＋）−６−｛３−
〔３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロ
プロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル。

【００７６】（２７）（Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−
〔３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロ
プロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル。

【００７７】（２８）６−｛３−〔３−（２−ヒドロキ
シシクロブチル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロ
ポキシ｝カルボスチリル。

【００７８】上記一般式（１）で表わされるカルボスチ
リル誘導体は、種々の方法により製造され得るが、その
一例を示せば下記反応式で示される方法に従い容易に製
造される。

【００７９】

【化３】

【００８０】〔式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ並びにカ
ルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に
同じ。Ｘはハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキ
シ基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスル
ホニルオキシ基を示す。〕 一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応
は、適当な溶媒中、好ましくは塩基性化合物を脱ハロゲ
ン化水素剤とし、通常室温〜２００℃、好ましくは室温
〜１５０℃の温度条件下、１〜７５時間程度で行なわれ
る。上記において適当な溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等を例示できる。また脱ハロゲン化水素剤として利用で
きる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナト
リウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウ
ムエトキサイド、水素化ナトリウム、金属カリウム、ナ
トリウムアミド等の無機塩基、ピリジン、キノリン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン等の有機塩基等を
例示できる。該反応においては、反応促進剤として沃化
カリウム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物
を反応系内に添加することもできる。一般式（３）の化
合物の使用量は、特に制限はないが、一般式（２）の化
合物に対して通常等モル〜５倍モル量、好ましくは等モ
ル〜３倍モル量とするのがよい。

【００８１】前記反応式−１において、Ｘで示されるハ
ロゲン原子としては、具体的には弗素原子、塩素原子、
臭素原子、沃素原子等を例示でき、低級アルカンスルホ
ニルオキシ基としては、具体的にはメタンスルホニルオ
キシ、エタンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニ
ルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニ
ルオキシ、tert−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンス
ルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例示
でき、アリールスルホニルオキシ基としては、具体的に
はフェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスル
ホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、
４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフ
ェニルスルホニルオキシ、３−クロルフェニルスルホニ
ルオキシ、α−ナフチルフェニルスルホニルオキシ基等
の置換もしくは未置換のアリールスルホニルオキシ基を
例示でき、またアラルキルスルホニルオキシ基として
は、具体的にはベンジルスルホニルオキシ、２−フェニ
ルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホ
ニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２
−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジ
ルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニル
オキシ、３−クロルベンジルスルホニルオキシ、α−ナ
フチルメチルスルホニルオキシ基等の置換もしくは未置
換のアラルキルスルホニルオキシ基を例示できる。

【００８２】

【化４】

【００８３】〔式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、Ｘ並び
にカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前
記に同じ。Ｘ¹はハロゲン原子を示す。〕 一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物との反応
は、無溶媒又は適当な溶媒中、塩基性化合物の存在又は
非存在下に行なわれる。該反応は、通常室温〜２００
℃、好ましくは室温〜１５０℃にて行なわれ、一般に１
〜３０時間程度にて終了する。ここで使用される溶媒と
しては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、エチ
レングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等
のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール類、水、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、ピリジン、アセトン、アセトニト
リル等の極性溶媒又はこれらの混合溶媒等を例示でき
る。また使用される塩基性化合物としては、例えば炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ナ
トリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等
の無機塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、
ピリジン、キノリン等の有機塩基等を例示できる。該反
応の反応系内には、沃化カリウム、沃化ナトリウム等の
アルカリ金属沃化物等を添加すれば、上記反応は有利に
進行する。一般式（５）の化合物は、一般式（４）の化
合物に対して通常少なくとも等モル量、好ましくは大過
剰量使用するのがよい。一般式（５）の化合物が気体の
場合には、該反応は封管中で行ってもよい。

【００８４】前記反応式−２において、Ｘ¹で示される
ハロゲン原子としては、具体的には弗素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子等を例示できる。

【００８５】一般式（６）の化合物と一般式（７）の化
合物との反応は、前記反応式−１における一般式（２）
と一般式（３）の化合物との反応と同様の反応条件下に
行われる。

【００８６】

【化５】

【００８７】〔式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、Ｘ¹並びにカ
ルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に
同じ。Ｒ^3'は低級アルキル基、低級アルケニル基又は水
酸基置換低級アルキル基を示す。〕 一般式（８）の化合物と一般式（９）の化合物との反応
は、適当な溶媒中イミダゾールの存在下で行われる。こ
こで溶媒としては、前記反応式−２における化合物
（４）と化合物（５）との反応で用いられる溶媒をいず
れも使用することができる。一般式（９）の化合物の使
用量は、一般式（８）の化合物に対して通常少なくとも
等モル、好ましくは等モル〜１．５倍モル量とするのが
よい。またイミダゾールの使用量は、一般式（８）の化
合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル
〜４倍モル量とするのがよい。該反応は、通常−２０〜
１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃付近にて行なわ
れ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。

【００８８】一般式（１０）の化合物と一般式（１１）
の化合物との反応は、適当な溶媒中で行われる。ここで
溶媒としては、前記反応式−２における化合物（４）と
化合物（５）との反応で用いられる溶媒をいずれも使用
することができる。一般式（１１）の化合物の使用量
は、一般式（１０）の化合物に対して通常少なくとも等
モル、好ましくは等モル〜１．５倍モル量とするのがよ
い。該反応は、通常室温〜１５０℃、好ましくは室温〜
１００℃付近にて行なわれ、一般に１〜１５時間程度に
て終了する。

【００８９】一般式（１ａ）の化合物と一般式（１２）
の化合物との反応は、一般式（１２）の化合物の使用量
を一般式（１ａ）の化合物に対して通常少なくとも等モ
ル、好ましくは等モル〜５倍モル量とする以外は、前記
反応式−１における一般式（２）と一般式（３）の化合
物との反応と同様の反応条件下に行われる。

【００９０】

【化６】

【００９１】〔式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³'、Ａ及びＸは
前記に同じ。Ｘ²はハロゲン原子を示す。〕 一般式（１３）の化合物と一般式（９）の化合物との反
応は、前記反応式−３における一般式（８）と一般式
（９）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われ
る。

【００９２】一般式（１４）の化合物と一般式（１１）
の化合物との反応は、前記反応式−３における一般式
（１０）と一般式（１１）の化合物との反応と同様の反
応条件下に行われる。

【００９３】一般式（１５）の化合物と一般式（１２）
の化合物との反応は、前記反応式−３における一般式
（１ａ）と一般式（１２）の化合物との反応と同様の反
応条件下に行われる。

【００９４】一般式（１６）の化合物を一般式（１ｂ）
の化合物に導く反応及び一般式（１５）の化合物を一般
式（１ａ）の化合物に導く反応は、一般式（１６）の化
合物又は一般式（１５）の化合物を例えば塩酸、臭化水
素酸等のハロゲン化水素酸類、硫酸、リン酸等の無機酸
類、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金
属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
カリウム等の無機アルカリ化合物、酢酸等の有機酸等の
存在下に、通常５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１２
０℃にて、０．５〜２４時間程度加熱することにより行
われる。

【００９５】

【化７】

【００９６】〔式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、Ｘ¹並び
にカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前
記に同じ。〕 一般式（１ｃ）の化合物と一般式（１７）の化合物との
反応及び一般式（１ｄ）の化合物と一般式（１８）の化
合物との反応は、いずれも前記反応式−３における一般
式（１ａ）と一般式（１２）の化合物との反応と同様の
反応条件下に行われる。

【００９７】

【化８】

【００９８】〔式中、Ｒ、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、Ｘ¹並びにカ
ルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に
同じ。Ｒ^1aは置換基として水酸基を有する低級アルキル
基を示す。Ｒ^1bは置換基として低級アルカノイルオキシ
基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ^1cは置換基として
水酸基を有するシクロアルキル基を示す。Ｒ^1dは置換基
として低級アルカノイルオキシ基を有するシクロアルキ
ル基を示す。Ｒ⁴は低級アルカノイル基を示す。〕 一般式（１ｅ）の化合物と一般式（１９）の化合物との
反応及び一般式（１ｇ）の化合物と一般式（１９）の化
合物との反応は、一般に適当な不活性溶媒中、塩基性化
合物の存在下又は非存在下にて行なわれる。用いられる
不活性溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエー
テル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等
の低級アルコール類、酢酸、酢酸エチル、アセトン、ア
セトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド又は
これらの混合溶媒等を挙げることができる。また塩基性
化合物としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、水
素化ナトリウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムア
ミド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等
の金属アルコラート、ピリジン、Ｎ−エチルジイソプロ
ピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミ
ン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５
（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウ
ンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基等
を挙げることができる。一般式（１ｅ）の化合物と一般
式（１９）の化合物との使用割合及び一般式（１ｇ）の
化合物と一般式（１９）の化合物との使用割合として
は、特に限定がなく広い範囲で適宜選択すればよいが、
前者に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ましく
は等モル〜１０倍モル量程度用いるのがよい。該反応は
通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１００℃程度に
て行なわれ、一般に３０分〜７５時間程度で反応は終了
する。該反応系内には沃化ナトリウム、沃化カリウム等
のアルカリ金属ハロゲン化合物、銅粉等を添加してもよ
い。

【００９９】一般式（１ｅ）の化合物と一般式（２０）
の化合物との反応及び一般式（１ｇ）の化合物と一般式
（２０）の化合物との反応は、無溶媒又は適当な溶媒
中、塩基性化合物の存在下もしくは非存在下、好ましく
は存在下に行なわれる。ここで適当な溶媒としては例え
ば前述した芳香族炭化水素類、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等の低級アルコール類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の他、クロロホル
ム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、アセト
ン、ピリジン等を使用できる。塩基性化合物としては例
えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水素化ナトリウム等やこれらの混合物を例示で
きる。上記反応はまた酢酸等の溶媒中、硫酸等の鉱酸の
存在下に実施することもできる。化合物（２０）の使用
割合は出発原料に対して等モル量〜大過剰量とすればよ
く、反応は通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１５
０℃程度下に、０．５〜２０時間程度で完結する。

【０１００】一般式（１ｆ）の化合物及び一般式（１
ｈ）の化合物の加水分解反応は、適当な溶媒中又は無溶
媒で、酸又は塩基性化合物の存在下に実施することがで
きる。用いられる溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメ
チルエーテル等のエーテル類、酢酸、ギ酸等の脂肪酸
類、之等の混合溶媒等を挙げることができる。酸として
は例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸やギ酸、酢
酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等を挙げることがで
き、また塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩や水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム等
の金属水酸化物等を挙げることができる。該反応は、通
常室温〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃程度
にて好適に進行し、一般に１０分〜２５時間程度で終了
する。

【０１０１】上記各反応式において出発原料として用い
られる一般式（３）の化合物、一般式（７）の化合物、
一般式（８）の化合物、一般式（１１）の化合物及び一
般式（１３）の化合物は、例えば下記反応式に示す方法
により容易に製造される。

【０１０２】

【化９】

【０１０３】〔式中、Ｒ、Ａ、Ｘ¹、Ｘ²並びにカルボス
チリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。
Ｍはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子を示
す。〕 一般式（２）の化合物と一般式（２１）の化合物との反
応及び一般式（２）の化合物と一般式（２３）の化合物
との反応は、いずれも前記反応式−１における一般式
（２）と一般式（３）の化合物との反応と同様の反応条
件下に行われる。

【０１０４】一般式（２４）の化合物と一般式（２５）
の化合物との反応は、適当な溶媒中、通常室温〜２００
℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下、１〜１５
時間程度で行われる。ここで溶媒としては、前記反応式
−１における化合物（２）と化合物（３）との反応で用
いられる溶媒をいずれも使用することができる。一般式
（２５）の化合物の使用量は、一般式（２４）の化合物
に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２
倍モル量とするのがよい。該反応においては、反応系内
に反応促進剤として沃化ナトリウム、沃化カリウム等の
沃化アルカリ金属化合物、銅粉等を添加してもよい。

【０１０５】一般式（２４）の化合物と一般式（２６）
の化合物との反応は、いずれも前記一般式（２４）と一
般式（２５）の化合物との反応と同様の反応条件下に行
われる。

【０１０６】一般式（２２）の化合物を一般式（８）の
化合物に導く反応は、適当な溶媒中で一般式（２２）の
化合物にヒドラジンを反応させるか、又は一般式（２
２）の化合物を加水分解することにより行われる。

【０１０７】一般式（２２）の化合物にヒドラジンを反
応させる際に使用される溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等
のアルコール類、水、酢酸、酢酸エチル、アセトン、ア
セトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を挙げること
ができる。ヒドラジンの使用量は、一般式（２２）の化
合物に対して通常少なくとも等モル量程度、好ましくは
等モル〜５倍モル量とするのがよい。該反応は、通常室
温〜１２０℃、好ましくは０〜１００℃付近にて行なわ
れ、一般に０．５〜１５時間程度にて終了する。

【０１０８】一般式（２２）の化合物の加水分解は、前
記反応式−６における一般式（１ｆ）の加水分解と同様
の反応条件下に行われる。

【０１０９】一般式（２７）の化合物を一般式（８）の
化合物に導く反応は、例えば適当な溶媒中接触還元触媒
を用いて一般式（２７）の化合物を還元することにより
行なわれる。使用される溶媒としては、例えば水、酢
酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素
類、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテ
ル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等や
これらの混合溶媒等が挙げられる。使用される接触還元
触媒としては、例えばパラジウム、パラジウム黒、パラ
ジウム炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネ−ニ
ッケル等が用いられる。触媒の使用量としては、化合物
（２７）に対して０．０２〜１倍重量とするのがよい。
反応は、通常−２０〜１００℃付近、好ましくは０〜８
０℃付近、水素圧は１〜１０気圧で行なわれ、反応は
０．５〜２０時間程度で終了する。

【０１１０】また 一般式（２７）の化合物を一般式
（８）の化合物に導くには、水素化還元剤を用いる還元
法も適用される。用いられる水素化還元剤としては、例
えば水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素リチウ
ム、水素化硼素ナトリウム、ジボラン等が挙げられ、そ
の使用量は一般式（２７）の化合物に対して少なくとも
等モル、好ましくは等モル〜１０倍モルの範囲である。
この還元反応は、通常適当な溶媒、例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、ジグライム等のエーテル類やこれらの
混合溶媒等を用い、通常約−６０〜１５０℃、好ましく
は−３０℃〜室温程度にて、約１０分間〜５時間程度で
行なわれる。尚、還元剤として水素化アルミニウムリチ
ウムやジボランを用いた場合は、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライ
ム等の無水の溶媒を用いるのがよい。

【０１１１】

【化１０】

【０１１２】〔式中、Ａ、Ｘ¹及びＸ²は前記に同じ。〕 一般式（２）の化合物を一般式（２８）の化合物に導く
反応は、適当な不活性溶媒中又は無溶媒下、一般式
（２）の化合物にハロゲン化剤を作用させることにより
行い得る。用いられるハロゲン化剤としては、例えば
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２，２−トリクロルビニルアミ
ド、五塩化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、チオニ
ルクロリド等が挙げられる。不活性溶媒としては、例え
ばジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。一般式
（２）の化合物とハロゲン化剤との使用割合は、前者に
対して後者を少なくとも等モル、通常は過剰量とするの
がよい。該反応は、通常室温〜１５０℃、好ましくは室
温〜１２０℃付近にて行なわれ、一般に１〜６時間程度
にて終了する。

【０１１３】一般式（２８）の化合物と一般式（２１）
の化合物との反応は、前記反応式−１における一般式
（２）と一般式（３）の化合物との反応と同様の反応条
件下に行われる。

【０１１４】一般式（２９）の化合物を一般式（１３）
の化合物に導く反応は、前記反応式−７における一般式
（２２）の化合物を一般式（８）の化合物に導く反応と
同様の反応条件下に行われる。

【０１１５】

【化１１】

【０１１６】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸ¹は前記に同
じ。〕 一般式（１１）の化合物を一般式（７）の化合物に導く
反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に一般式
（１１）の化合物とカルボニル化剤とを反応させること
により実施される。ここで使用される溶媒としては例え
ばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ｐ−ク
ロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢
酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール、３−メトキシ−
１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ
等のアルコール類、水、アセトン、アセトニトリル、ピ
リジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶
媒等を挙げることができる。また塩基性化合物としては
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等の無機塩基、ピリジン、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、１−
メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルモル
ホリン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン
−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシク
ロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基
等を挙げることができる。使用されるカルボニル化剤と
しては、ホスゲン、ダイホスゲン、トリホスゲン等を例
示できる。カルボニル化剤の使用量は、化合物（１１）
に対して、通常０．０５〜１０倍モル、好ましくは０．
１〜等モル量とするのがよい。該反応は、通常室温〜２
００℃、好ましくは室温〜１５０℃付近にて、１〜１０
時間程度にて終了する。

【０１１７】

【化１２】

【０１１８】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は前記に同じ。Ｒ^1e及
びＲ^2aは、それぞれ置換基として水酸基、低級アルコキ
シ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノ
イルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基を示
す。Ｒ⁵は水素原子を示す。またＲ^1e及びＲ⁵並びにＲ^2a
及びＲ⁵は、これらが結合する基−ＣＯ−を介して、置
換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もしく
は低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロ
アルキル基を形成してもよい。〕 一般式（３０）の化合物と一般式（３１）の化合物との
反応及び一般式（３３）の化合物と一般式（３４）の化
合物との反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、脱水剤の不
存在下又は存在下に行なわれる。ここで使用される溶媒
としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロト
ン性極性溶媒等が挙げられる。脱水剤としては、例えば
モレキュラーシーブ等の通常の溶媒の脱水に用いられる
乾燥剤、塩酸、硫酸、三弗化硼素等の鉱酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等の有機酸等を挙げることができる。該反
応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５
０℃程度にて行なわれ、一般に１〜４８時間程度で終了
する。一般式（３１）の化合物又は一般式（３４）の化
合物の使用量は、特に限定されないが、通常一般式（３
０）の化合物又は一般式（３３）の化合物に対して少な
くとも等モル量程度、好ましくは等モル〜１５倍モル量
程度とするのがよい。また脱水剤の使用量は、乾燥剤の
場合には通常大過剰量、酸を用いる場合には触媒量とす
るのがよい。斯くして得られた一般式（３２）の化合物
又は一般式（３５）の化合物は、単離されることなく、
次の還元反応に供される。

【０１１９】一般式（３２）の化合物又は一般式（３
５）の化合物の還元反応には、種々の方法が適用できる
が、例えば水素化還元剤を用いる還元法が好適に利用さ
れる。用いられる水素化還元剤としては、例えば水素化
アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウム、ジボラ
ン等を挙げることができる。還元剤の使用量は、一般式
（３２）の化合物又は一般式（３５）の化合物に対して
少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜１０倍モ
ル量程度とするのがよい。この還元反応は、通常適当な
溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ジグライム等のエーテル類等を用い、
通常−６０〜５０℃程度、好ましくは−３０℃〜室温程
度にて、１０分〜５時間程度で行なわれる。尚、還元剤
として水素化アルミニウムリチウムやジボランを使用す
る場合には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジグライム等の無水の溶媒を使用するのがよい。

【０１２０】一般式（３２）の化合物又は一般式（３
５）の化合物の還元は、適当な溶媒中触媒の存在下、接
触水素添加することによっても行なうことができる。使
用される溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ヘキ
サン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコ
ールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢
酸メチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド等の非
プロトン性極性溶媒等が挙げられる。また使用される触
媒としては、例えばパラジウム、パラジウム−黒、パラ
ジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネー
ニッケル等を挙げることができる。触媒の使用量は、一
般式（３２）の化合物又は一般式（３５）の化合物に対
して、一般に０．０２〜１倍量程度とするのがよい。該
反応の反応温度は通常−２０〜１５０℃付近、好ましく
は０〜１００℃付近、水素圧は通常１〜１０気圧程度と
するのがよく、該反応は一般に０．５〜１０時間程度で
完結する。

【０１２１】

【化１３】

【０１２２】〔式中、Ｒ¹は前記に同じ。ｎは１〜６の
整数を示す。Ｒ⁶は低級アルキル基を示す。〕 一般式（３６）の化合物と一般式（３４）の化合物との
反応及び一般式（３７）の化合物と一般式（３４）の化
合物との反応は、適当な溶媒中で行われる。ここで溶媒
としては、前記反応式−１における化合物（２）と化合
物（３）との反応で用いられる溶媒をいずれも使用する
ことができる。一般式（３４）の化合物の使用量は、一
般式（３６）の化合物又は一般式（３７）の化合物に対
して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜１．５
倍モル量とするのがよい。該反応は、通常室温〜１５０
℃、好ましくは室温〜１００℃付近にて行なわれ、一般
に１〜１０時間程度にて終了する。

【０１２３】

【化１４】

【０１２４】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸ¹は前記に同
じ。〕 一般式（３４）の化合物と一般式（１８）の化合物及び
一般式（３１）の化合物と一般式（１７）の化合物との
反応は、各々前記反応式−２における一般式（４）と一
般式（５）の化合物との反応と同様の反応条件下に行わ
れる。

【０１２５】

【化１５】

【０１２６】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ及びＡは前記に同
じ。〕 一般式（３８）の化合物と一般式（１１）の化合物との
反応は、前記反応式−２における化合物（４）と化合物
（５）との反応で用いられる溶媒と同様の溶媒中、通常
室温〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃付近にて行な
われ、一般に０．５〜５時間程度で該反応は完結する。
一般式（１１）の化合物の使用量は、一般式（３８）の
化合物に対して通常等モル〜２倍モル量、好ましくは等
モル〜１．５倍モル量とするのがよい。

【０１２７】一般式（１１）の化合物において、Ｒ¹及
びＲ²の少なくとも一つが置換基として水酸基を有する
低級アルキル基又は置換基として水酸基を有するシクロ
アルキル基を示す化合物は、適当な溶媒中、酸の存在下
に光学活性化合物を反応させ、一般式（１１）の化合物
の水酸基と光学活性体との付加体とし、得られた光学活
性な化合物を加水分解するか、又は適当な溶媒中、光学
活性化合物と反応させ光学分割することにより、光学活
性化合物（１１）に誘導され得る。ここで溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジグライム等のエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタ
ン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、アセトン、メ
チルエチルケトン等のケトン類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、アセトニトリル等の極性溶媒又はこれらの混合溶
媒等を挙げることができる。酸としては、例えば塩酸、
硫酸、臭化水素酸等の鉱酸や蟻酸、酢酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げること
ができる。また光学活性化合物としては、例えば（＋）
及び（−）の酒石酸、（＋）及び（−）のジパラトルオ
イル酒石酸、（＋）及び（−）のリンゴ酸、（＋）及び
（−）のマンデル酸、Ｄ及びＬのカンファー−１０−ス
ルホン酸等の光学活性な酸を挙げることができる。光学
活性化合物の使用量は、原料化合物に対して通常少なく
とも等モル、好ましくは等モル〜１．５倍モル量とする
のがよい。該反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは
室温〜１５０℃付近にて行なわれ、一般に１〜１０時間
程度にて終了する。引き続き行われる加水分解反応は、
前記反応式−６における一般式（１ｆ）の化合物の加水
分解反応と同様の反応条件下に行われる。

【０１２８】光学分割は、例えば適当な溶媒中、該化合
物に光学活性化合物を反応させて一般式（１１）の化合
物の塩を形成させ、これを分別結晶後、得られた光学活
性な一般式（１１）の化合物の塩を脱塩化することによ
り行われる。

【０１２９】塩形成反応で使用される光学活性化合物
は、一般式（１１）の化合物と塩を形成し得る化合物で
ある限り公知のものを広く使用でき、例えば前記光学活
性化合物を例示できる。

【０１３０】塩形成反応で使用される溶媒としては、通
常の光学分割において使用される溶媒がいずれも使用可
能であり、前記化合物（１１）の水酸基と光学活性体と
の付加体との反応で用いた溶媒をいずれも使用可能であ
る。

【０１３１】一般式（１１）の化合物に対する光学活性
化合物の使用量としては、通常０．３〜３倍モル程度、
好ましくは０．５倍モル〜等モル程度とするのがよい。
該反応は、通常１〜１００℃程度、好ましくは室温〜５
０℃付近にて好適に進行する。

【０１３２】上記で形成された一般式（１１）の化合物
の塩を分別結晶する方法としては、従来公知の方法をい
ずれも適用でき、斯くして光学活性な一般式（１１）の
塩を単離することができる。

【０１３３】引続き行なわれる光学活性な一般式（１
１）の塩の脱塩化反応は、塩基性化合物の存在下、適当
な溶媒中で行われる。ここで使用される溶媒としては、
水に加えて前記塩形成反応で使用される溶媒をいずれも
使用することができる。また塩基性化合物としては、例
えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の無機塩基等を挙げることができる。斯かる塩基
性化合物は、通常大過剰量使用するのがよい。

【０１３４】

【化１６】

【０１３５】〔式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＡは前
記に同じ。〕 一般式（１ｉ）の化合物の還元には、通常の接触還元条
件が適用される。用いられる触媒としてはパラジウム、
パラジウム−炭素、プラチナ、ラネ−ニッケル等の金属
を例示でき、かかる金属は通常の触媒量で用いられる。
また用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ヘキサン、シ
クロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル等のエ
ステル類、酢酸等の脂肪酸を挙げることができる。該還
元反応は常圧及び加圧下のいずれでも行うことができる
が、通常常圧〜２０ｋｇ／ｃｍ²程度、好ましくは常圧
〜１０ｋｇ／ｃｍ²にて行うのがよい。また反応温度は
通常０〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃程度
とするのがよい。

【０１３６】また一般式（１ｊ）の化合物の脱水素反応
は、適当な溶媒中、酸化剤を使用して行われる。用いら
れる酸化剤としては例えば２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノベンゾキノン、クロラニル（２，３，５，６−
テトラクロロベンゾキノン）等のベンゾキノン類、Ｎ−
ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭
素等のハロゲン化剤、二酸化セレン、パラジウム−炭
素、パラジウム−黒、酸化パラジウム、ラネ−ニッケル
等の水素化触媒等を挙げることができる。ハロゲン化剤
の使用量としては特に限定されず広い範囲から適宜選択
すればよいが、通常一般式（１ｊ）の化合物に対して通
常１〜１５倍モル量程度、好ましくは１〜１０倍モル量
程度使用するのがよい。また水素化触媒を用いる場合に
は、通常の触媒量とするのがよい。溶媒としては、例え
ばジオキサン、テトラヒドロフラン、メトキシエタノー
ル、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン、クメン等の芳香族炭化水素類、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素類、ブタノール、アミルアルコ
ール、ヘキサノール等のアルコール類、酢酸等の極性プ
ロトン溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極性非プロト
ン溶媒類等を例示できる。該反応は通常室温〜３００℃
程度、好ましくは室温〜２００℃程度にて行われ、一般
に１〜４０時間で完結する。

【０１３７】

【化１７】

【０１３８】〔式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹及びＡは前記
に同じ。〕 化合物（８）と化合物（３９）との反応は、適当な溶媒
中、塩基性化合物の存在下に行われる。ここで溶媒及び
塩基性化合物としては、前記反応式−２における化合物
（４）と化合物（５）との反応で用いられる溶媒及び塩
基性化合物をいずれも使用することができる。該反応
は、通常−２０〜５０℃、好ましくは−２０〜室温付近
にて行われ、一般に３０分〜５時間程度にて終了する。
化合物（３９）の使用量は、化合物（８）に対して通常
少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２倍モル量と
するのがよい。

【０１３９】化合物（４０）と化合物（１１）との反応
は、前記反応式−３における化合物（１０）と化合物
（１１）との反応と同様の反応条件下に行われる。

【０１４０】

【化１８】

【０１４１】〔式中、Ｒ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^1c、Ａ、Ｘ¹並
びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は
前記に同じ。Ｒ^1fは置換基としてテトラヒドロピラニル
オキシ低級アルコキシ基を有するシクロアルキル基を示
す。Ｒ⁷はテトラヒドロピラニルオキシ低級アルキル基
を示す。Ｒ^1gは水酸基置換低級アルコキシ基を有するシ
クロアルキル基を示す。〕 化合物（１ｋ）と化合物（４１）との反応は、前記反応
式−６における化合物（１ｇ）と化合物（１９）との反
応と同様の反応条件下に行われる。

【０１４２】化合物（４２）を化合物（１ｌ）に導く反
応は、前記反応式−６における化合物（１ｈ）の加水分
解反応と同様の反応条件下に行われる。該反応は、酸の
存在下行うのがよい。

【０１４３】

【化１９】

【０１４４】〔式中、Ｒ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^1c、Ａ、Ｒ^1f、
Ｘ¹、Ｘ²及びＲ^1gは前記に同じ。Ｒ⁸は低級アルコキシ
低級アルキル基を示す。〕 化合物（１ｋ）と化合物（４３）との反応は、前記反応
式−６における化合物（１ｇ）と化合物（１９）との反
応と同様の反応条件下に行われる。

【０１４５】化合物（４４）と化合物（４１）との反応
は、前記反応式−６における化合物（１ｇ）と化合物
（１９）との反応と同様の反応条件下に行われる。

【０１４６】化合物（４５）を化合物（１ｌ）に導く反
応は、前記反応式−１６における化合物（４２）を化合
物（１ｌ）に導く反応と同様の反応条件下に行なわれ
る。

【０１４７】

【化２０】

【０１４８】〔式中、Ｒ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^1a、Ｘ¹、Ａ並
びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は
前記に同じ。Ｒ^1hは低級アルコキシ基もしくはフェニル
低級アルコキシ基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ⁹
は低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基を示
す。〕 化合物（１ｍ）と化合物（４６）との反応は、前記反応
式−６における化合物（１ｅ）と化合物（１９）との反
応と同様の反応条件下に行われる。

【０１４９】

【化２１】

【０１５０】〔式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ並びにカルボス
チリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。
Ｒ^3aは低級アルケニル基を示す。Ｒ^3bは低級アルキル基
を示す。〕 化合物（１ｏ）の還元反応は、前記反応式−７における
化合物（２７）を化合物（８）に導くときの接触還元触
媒を用いる反応と同様の反応条件下に行われる。

【０１５１】

【化２２】

【０１５２】〔式中、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ^1h、Ｒ⁹及びＸ¹は
前記に同じ。〕 化合物（４７）と化合物（４６）との反応は前記反応式
−６における化合物（１ｅ）と化合物（１９）との反応
と同様の反応条件下に行われる。

【０１５３】

【化２３】

【０１５４】〔式中、Ｒ¹⁰は置換基として低級アルキル
基又はシクロアルキル基を有するアミノ基を示す。〕 化合物（４９）を化合物（１ｅ）に導く反応は、第１
に、水等の適当な溶媒中、酸の存在下、亜硝酸ナトリウ
ムや亜硝酸カリウム等の亜硝酸金属類と反応させた後、
第２に、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下ホルムア
ミジンスルフィン酸と反応させることにより行われる。

【０１５５】第１の反応で使用される酸としては、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、テトラフルオロホウ酸、
ヘキサフルオロリン酸等の酸を例示できる。該反応は、
通常室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃付近に
て行われ、一般に１〜５時間程度で終了する。亜硝酸金
属の使用量は、化合物（４９）に対して通常１〜５倍モ
ル、好ましくは１〜３倍モル程度とするのがよい。

【０１５６】第２の反応で使用される溶媒及び塩基性化
合物としては、前記反応式−２における化合物（４）と
化合物（５）との反応で使用した溶媒及び塩基性化合物
をいずれも使用することができる。該反応は、通常室温
〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃付近にて行わ
れ、一般に１〜５時間程度にて終了する。ホルムアミジ
ンスルフィン酸の使用量は、化合物（４９）に対して通
常１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モル程度とするの
がよい。

【０１５７】本発明の一般式（１）で表わされるカルボ
スチリル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬的
に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易
に塩を形成させることができる。該塩基性化合物として
は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げ
ることができる。

【０１５８】斯くして得られる各々の工程での目的化合
物は、通常の分離手段により容易に単離精製することが
できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈
法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラテ
イブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。

【０１５９】尚本発明は幾何異性体、光学異性体も当然
に包含するものである。

【０１６０】一般式（１）の化合物は通常、一般的な医
薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、潤
沢剤等の稀釈剤或いは賦形剤を用いて調製される。この
医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液
剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形する
に際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広
く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プ
ロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼ
ラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、
メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリ
ドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステ
アリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第
四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸
収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、
ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更
に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖
衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティン
グ錠或いは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の
形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来
公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
ンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の
賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エ
タノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等
が例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体
として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アル
コールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げられる。注射剤として調製される場合には液剤及
び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好まし
く、これら液剤、丸剤及び懸濁剤の形態に成形するのに
際しては、稀釈剤としてこの分野において慣用されてい
るものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、
プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げら
れる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量
の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有
せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保
存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該製剤中
に含有せしめてもよい。

【０１６１】本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般
式（１）の化合物の量は特に限定されず広範囲に選択さ
れるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１
〜３０重量％である。

【０１６２】本発明の医薬製剤の投与方法には特に制限
はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条
件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤
の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独
で或いはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して
静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直
腸内投与される。

【０１６３】本発明の医薬製剤の投与量は、用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分である一般式（１）の化合物
の量は１日当り体重１ｋｇ当り約０．１〜１０ｍｇとす
るのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を１〜２
００ｍｇ含有するのがよい。

【０１６４】

【実施例】以下に製剤例、参考例、実施例及び薬理試験
例を掲げる。

【０１６５】製剤例１ 錠剤の調製 配 合 量（ｇ） ６−｛３−〔３−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）− ３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル ５ 乳糖（日本薬局方品） ５０ コーンスターチ（日本薬局方品） ２５ 結晶セルローズ（日本薬局方品） ２５ メチルセルローズ（日本薬局方品） １．５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ 上記本発明の化合物、乳糖、コーンスターチ及び結晶セ
ルローズを充分混合し、メチルセルローズの５％水溶液
で顆粒化し、２００メッシュの篩に通して注意深く乾燥
し、これを常法により打錠して錠剤１０００錠を調製す
る。

【０１６６】製剤例２ カプセル剤の調製 配 合 量（ｇ） ６−〔３−（１，３−ジメチル−３−シクロヘキシルウレイド） プロポキシ〕カルボスチリル １０ 乳糖（日本薬局方品） ８０ 澱粉（日本薬局方品） ３０ 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるように
充分撹拌したのち所望の寸法を有する経口投与用のゼラ
チンカプセルに充填し、カプセル１０００個を調製す
る。

【０１６７】製剤例３ 注射剤の調製 配 合 量（ｇ） ６−｛３−シクロヘキシル−〔３−（２−アセチルオキシブチル） ウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル １ ポリエチレングリコール（分子量：４０００）（日本薬局方品） ０．３ 塩化ナトリウム（日本薬局方品） ０．９ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（日本薬局方品） ０．４ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ メチル−パラベン（日本薬局方品） ０．１８ プロピル−パラベン（日本薬局方品） ０．０２ 注射用蒸留水 １００（ｍｌ ） 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解し、その溶液を４０℃まで冷却し、本発明の化合
物、ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエートをその溶液中に溶解し、その溶
液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当な
フィルターペーパーを用いて滅菌濾過することにより滅
菌して注射剤を調製する。

【０１６８】参考例１ ６−ヒドロキシカルボスチリル３００ｇ及び炭酸カリウ
ム３０８ｇのジメチルホルムアミド懸濁液２リットルを
７０〜８０℃で１時間加熱撹拌する。この懸濁液にＮ−
（３−ブロモプロピル）フタルイミド４９８ｇを加え、
更に同温度にて９時間撹拌する。反応液を氷水にあけ、
得られた結晶を濾取し、水、エタノール、ジエチルエー
テルの順に洗浄後、乾燥し、４１０ｇの６−（３−フタ
ルイミドプロポキシ）カルボスチリルを得る。

【０１６９】白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．００−
２．１８（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．４７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７
５−７．９４（５Ｈ，ｍ），１２．０８（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。

【０１７０】参考例２ ６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリル３
００ｇのエタノール懸濁液３リットルにヒドラジン１水
和物４６ｇを加え８時間加熱還流する。放冷後、析出晶
を濾取し、更に水に懸濁させ濃塩酸で酸性にし、１時間
撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去する。残
渣に１５％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝７にな
るよう中和する。析出晶を濾取し、エタノール、ジエチ
ルエーテルの順に洗浄後、乾燥し、１４０ｇの６−（３
−アミノプロポキシ）カルボスチリルを得る。

【０１７１】白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．０２−
２．２０（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．０８（２Ｈ，
ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．１
５−８．５０（３Ｈ，ｍ），１１．７５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。

【０１７２】参考例３ Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール１３９ｇ及びイミダ
ゾール１１７ｇのジメチルスルホキシド２リットル溶液
に氷冷撹拌下、６−（３−アミノプロポキシ）カルボス
チリル２００ｇを少量ずつ添加する。更に室温にて１日
撹拌後、氷水にあけ析出晶を濾取、水洗する。エタノー
ル、ジエチルエーテルの順に洗浄後、乾燥し、１６２ｇ
の６−〔３−（１−イミダゾリル）カルボニルアミノプ
ロポキシ〕カルボスチリルを得る。

【０１７３】白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．９４−
２．１８（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．６３（２Ｈ，
ｍ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，
ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９
Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．
２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，
ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．２
６（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ），１１．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【０１７４】参考例４ ６−ヒドロキシカルボスチリル５０ｇ及び１−ブロモ−
３−クロロプロパン１２０ｍｌのジメチルホルムアミド
懸濁液６００ｍｌに室温で炭酸カリウム６５ｇを少量ず
つ添加する。室温で３日間撹拌後、不溶物を濾取し、ｎ
−ヘキサンにて洗浄する。得られた結晶を更に水、アセ
トン、ｎ−ヘキサンの順に洗浄後、乾燥して５０．７ｇ
の６−（３−クロロプロポキシ）カルボスチリルを得
る。

【０１７５】白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．１９（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２０−
７．３２（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
５Ｈｚ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒ）。

【０１７６】参考例５ ６−（３−クロロプロポキシ）カルボスチリル１７０ｇ
及び沃化ナトリウム１２９．５ｇのジメチルホルムアミ
ド１．７リットル懸濁液を６０℃で１時間加熱撹拌す
る。更にフタルイミドカリウム１５９ｇを加え、７０℃
で６時間加熱撹拌する。放冷後、析出晶を濾取、水洗す
る。エタノール、ジエチルエーテルの順に洗浄後、乾燥
し、２２２ｇの６−（３−フタルイミドプロポキシ）カ
ルボスチリルを得る。

【０１７７】白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．００−
２．１８（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．４７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７
５−７．９４（５Ｈ，ｍ），１２．０８（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。

【０１７８】参考例６ ６−（３−クロロプロポキシ）カルボスチリル１００ｇ
及びアジ化ナトリウム３３ｇのジメチルホルムアミド懸
濁液を８０℃で４時間加熱還流する。放冷後、氷水を加
え析出晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し
て１００ｇの６−（３−アジドプロポキシ）カルボスチ
リルを得る。

【０１７９】白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．００（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１２−
７．３５（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
５Ｈｚ），１１．６９（１Ｈ，ｓ）。

【０１８０】参考例７ ６−（３−アジドプロポキシ）カルボスチリル１７．５
ｇの酢酸エチル−メタノール（１：１）混液７００ｍｌ
の溶液に１０％パラジウム−炭素１．７５ｇを加え室
温、常圧にて水素を吸収させる。反応終了後、触媒を濾
去し溶媒を留去する。得られた残渣をジエチルエーテル
で洗浄し、１４．７ｇの ６−（３−アミノプロポキ
シ）カルボスチリルを得る。

【０１８１】白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．０２−
２．２０（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．０８（２Ｈ，
ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．１
５−８．５０（３Ｈ，ｍ），１１．７５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。

【０１８２】参考例８ 水素化アルミニウムリチウム１．９ｇの無水テトラヒド
ロフラン５０ｍｌ懸濁液に６−（３−アジドプロポキ
シ）カルボスチリル１０ｇの無水テトラヒドロフラン２
００ｍｌの溶液を氷冷撹拌下、滴下する。室温にて更に
１時間撹拌後、水２ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム２ｍ
ｌ及び水６ｍｌを滴下する。不溶物を濾取し、クロロホ
ルム−メタノール（８：１）混合溶媒に加え加熱し、冷
後不溶物を濾去する。溶媒を留去し残渣にジエチルエー
テルを加え、析出晶を濾取し、６．２ｇの６−（３−ア
ミノプロポキシ）カルボスチリルを得る。

【０１８３】白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．０２−
２．２０（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．０８（２Ｈ，
ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．１
５−８．５０（３Ｈ，ｍ），１１．７５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。

【０１８４】参考例９ シクロヘキセンオキシド１４３ｍｌ及びシクロプロピル
アミン８２ｇをメタノール１リットルに溶解し５時間加
熱還流する。溶媒を留去し、減圧蒸留し、１２６ｇのト
ランス−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−
シクロプロピルアミンを得る。

【０１８５】無色油状、沸点：７９−８５℃／０．５−
１ｍｍＨｇ。

【０１８６】参考例１０ トランス−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ
−シクロプロピルアミン１５０ｇ、（Ｒ）−（−）−マ
ンデル酸１４７ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和
物２０３ｇをトルエン１．５リットルに加えディーンス
タークの装置で水を抜きながら６時間、加熱還流する。
氷水にあけ炭酸水素ナトリウム９８ｇの水溶液を加え１
時間撹拌する。トルエン層を分取し、水層を酢酸エチル
で抽出する。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製後、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（１：１）で結晶化させる。酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（１：２）で再結晶し、２５ｇの
（Ｓ，Ｓ）−（＋）−トランス−Ｎ−（２−マンデロイ
ルオキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミン
を得る。

【０１８７】無色柱状、融点：１０２−１０３℃。

【０１８８】参考例１１ （Ｓ）−（＋）−マンデル酸を用い、参考例１０と同様
にして、（Ｒ，Ｒ）−（−）−トランス−Ｎ−（２−マ
ンデロイルオキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピ
ルアミンを得る。

【０１８９】酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）で再
結晶、無色柱状、融点：１０１−１０３℃。

【０１９０】参考例１２ （Ｓ，Ｓ）−（＋）−トランス−Ｎ−（２−マンデロイ
ルオキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミン
２５ｇのメタノール２５０ｍｌ懸濁液に３Ｎ−水酸化カ
リウム溶液８７ｍｌを室温撹拌下、滴下する。更に室温
下、０．５時間撹拌後、塩化メチレンで抽出し、水、飽
和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、減圧蒸留して１３．４ｇの（Ｓ，
Ｓ）−（＋）−トランス−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミンを得る。

【０１９１】無色油状、沸点：８７℃／２ｍｍＨｇ 放置後、結晶化。無色柱状、融点：４３−４５℃ 〔α〕_D ²⁴＝＋５９．４°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）。

【０１９２】参考例１３ （Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ−トランス−（２−マンデロイ
ルオキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミン
を用い、参考例１２と同様にして、（Ｒ，Ｒ）−（−）
−トランス−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−
Ｎ−シクロプロピルアミンを得る。

【０１９３】 無色油状、沸点：７９℃／０．５ｍｍＨ
ｇ放置後、結晶化。無色柱状、融点：４３−４５℃ 〔α〕_D ²⁴＝−５９．３°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）。

【０１９４】参考例１４ １−アミノ−２−ブタノール１２０ｇを室温下、シクロ
ヘキサノン１３２ｇのエタノール６００ｍｌの溶液に滴
下し、同温度で１日撹拌する。その後、反応液に１０％
パラジウム−炭素６ｇを加え６０℃、４気圧の水素圧で
接触水素添加する。触媒を濾去し、溶媒を留去し、減圧
蒸留して２２３ｇのＮ−（２−ヒドロキシブチル）−Ｎ
−シクロヘキシルアミンを得る。

【０１９５】無色油状、沸点：８７−９３℃／０．３５
−０．４ｍｍＨｇ。

【０１９６】参考例１５ １，２−エポキシブタン７２．２ｇ、シクロヘキシルア
ミン９９．２ｇをメタノール２００ｍｌに加え６時間加
熱還流する。溶媒を留去し減圧蒸留して１０５ｇのＮ−
（２−ヒドロキシブチル）−Ｎ−シクロヘキシルアミン
を得る。

【０１９７】無色油状、沸点：８７−９３℃／０．３５
−０．４ｍｍＨｇ。

【０１９８】参考例１６ トリフォスゲン４．３５ｇのトルエン７０ｍｌ溶液にＮ
−メチルシクロヘキシルアミン５ｇを滴下する。次いで
ピリジン３．５ｇを滴下し４時間加熱還流する。放冷
後、有機層を０．１Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、溶媒留去し、７．６２ｇのＮ−メチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニルクロリドを得る。

【０１９９】無色油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１．００−２．０
０（１０Ｈ，ｍ），２．９及び３．１（全３Ｈ，各
ｓ），４．１０（１Ｈ，ｍ）。

【０２００】参考例１７ ６−（３−クロロプロポキシ）カルボスチリル２０ｇを
４０％メチルアミンのメタノール溶液２００ｍｌに加え
封管中、１００℃で終夜加熱撹拌する。溶媒を留去後、
析出晶をクロロホルム／ジエチルエーテルの混合溶媒で
洗浄する。次いでシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
液；塩化メチレン／メタノール／アンモニア水＝５０／
１０／１）で精製し、クロロホルム−ジエチルエーテル
より再結晶し、１５．４ｇの６−（３−メチルアミノプ
ロポキシ）カルボスチリルを得る。

【０２０１】融点：１６０−１６１．５℃。

【０２０２】参考例１８ 適当な出発原料を用い、参考例１７と同様にして以下の
化合物を得る。

【０２０３】（１）６−（３−エチルアミノプロポキ
シ）カルボスチリル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．０８（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８５−２．０５（２Ｈ，
ｍ），２．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８３
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），
７．１０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

【０２０４】（２）６−（３−アリルアミノプロポキ
シ）カルボスチリル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．１５−
２．２０（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０
９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３５−５．５５（２
Ｈ，ｍ），５．８５−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．５０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１０−７．３０
（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ）。

【０２０５】参考例１９ ６−ヒドロキシカルボスチリル１００ｇをオキシ塩化リ
ン５００ｍｌに加え５時間、加熱還流する。オキシ塩化
リンを留去後、残渣を少量のクロロホルムに溶解させ氷
水にあける。析出晶を濾取、水、アセトン、ｎ−ヘキサ
ンの順に洗浄後、乾燥し、１２７ｇの２−クロロ−６−
ヒドロキシキノリン・塩酸塩を得る。

【０２０６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
７．５０−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，
ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０２０７】参考例２０ ２−クロロ−６−ヒドロキシカルボスチリル・塩酸塩２
５ｇ及び炭酸カリウム３８ｇのジメチルホルムアミド懸
濁液６００ｍｌにＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイ
ミド３１ｇを加え６０℃にて終夜、加熱撹拌する。反応
液を氷水にあけ、得られた結晶を濾取し、水で洗浄、乾
燥し、１９．３ｇの２−クロロ−６−（３−フタルイミ
ドプロポキシ）キノリンを得る。

【０２０８】白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．１０−
２．２５（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８
５（４Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０２０９】参考例２１ ２−クロロ−６−（３−フタルイミドプロポキシ）キノ
リン９．０ｇのエタノール懸濁液２５０ｍｌにヒドラジ
ン・１水和物１．４ｇを加え７．５時間加熱還流する。
放冷後、析出晶を濾取し、更に水に懸濁させ濃塩酸で酸
性にし、１時間撹拌する。１０％水酸化カリウム水溶液
を加えてアルカリ性にし、クロロホルムで抽出する。無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、４．７ｇ
の２−クロロ−６−（３−アミノプロポキシ）キノリン
を得る。

【０２１０】白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．８０−
１．９５（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４０−
７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．３２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０２１１】参考例２２ Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール２．１ｇ及びイミダ
ゾール１．９ｇのクロロホルム１００ｍｌ溶液に−１０
℃で撹拌下、２−クロロ−６−（３−アミノプロポキ
シ）キノリン３ｇのクロロホルム溶液４０ｍｌを滴下す
る。更に室温にて終夜撹拌後、Ｎ−（２−ヒドロキシブ
チル）−Ｎ−シクロヘキシルアミン２．９ｇのクロロホ
ルム溶液１０ｍｌを滴下する。室温で１時間撹拌後、
２．５時間加熱還流する。放冷後、クロロホルム溶液を
希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水の順に洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、６．８
ｇの２−クロロ−６−｛３−〔３−シクロヘキシル−３
−（２−ヒドロキシブチル）ウレイド〕プロポキシ｝キ
ノリンを得る。

【０２１２】無色油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；０．８７（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９０−１．８５（１１Ｈ，
ｍ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．９５−
３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（２Ｈ，
ｍ），３．３５−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６５−
３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．７６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４０−７．６０（３
Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０２１３】参考例２３ ２−クロロ−６−｛３−〔３−シクロヘキシル−３−
（２−ヒドロキシブチル）ウレイド〕プロポキシ｝キノ
リン６．３ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．１ｇ及
びトリエチルアミン２．３ｇの塩化メチレン８０ｍｌ溶
液に無水酢酸１．８ｇを室温撹拌下、滴下する。塩化メ
チレン層を希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水の順
に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去し、６．７ｇの２−クロロ−６−｛３−〔３−シクロ
ヘキシル−３−（２−アセチルオキシブチル）ウレイ
ド〕プロポキシ｝キノリンを得る。

【０２１４】無色油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；０．８１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９０−１．８０（１１Ｈ，
ｍ），１．８０−２．１０（５Ｈ，ｍ），３．００−
３．４５（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（１Ｈ，
ｍ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３５−
５．００（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），７．３５−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。

【０２１５】参考例２４ ２−クロロ−６−｛３−〔３−シクロヘキシル−３−
（２−アセチルオキシブチル）ウレイド〕プロポキシ｝
キノリン５．６ｇのジメチルホルムアミド８０ｍｌ溶液
に水素化ナトリウム（６０％油状）０．８ｇを加え室温
で１時間撹拌する。反応液に沃化メチル１．１ｍｌを加
え１時間撹拌する。更に沃化メチル２ｍｌを加え室温で
終夜撹拌する。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を水で洗浄し、無水酢酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン／メタノ
ール＝２０／１）で精製し、５．５ｇの２−クロロ−６
−｛３−〔１−メチル−３−シクロヘキシル−３−（２
−アセチルオキシブチル）ウレイド〕プロポキシ｝キノ
リンを得る。

【０２１６】無色油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；０．７９（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９０−１．８５（１１Ｈ，
ｍ），１．９０−２．１５（５Ｈ，ｍ），２．７５（３
Ｈ，ｓ），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．００
−３．４５（５Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６
Ｈｚ），４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ），７．３５−
７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．３０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０２１７】参考例２５ （Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−〔３−（トランス−２
−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウ
レイド〕プロポキシ｝カルボスチリル１０ｇ及びＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン５．６６ｇを無水塩化メ
チレン２００ｍｌに溶解させ、氷冷撹拌下にクロロメチ
ルメチルエーテル２．２８ｇを滴下し、氷冷下１時間撹
拌後、室温で終夜撹拌する。反応液に飽和重曹水を加え
塩化メチレンで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下、溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩
化メチレン：メタノール＝５０：１〜３０：１）で精製
後、ジエチルエーテル−石油エーテルで再結晶し、３．
３３ｇの（Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−〔３−（トラ
ンス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプ
ロピルウレイド〕プロポキシ｝−２−メトキシメトキシ
キノリンを得る。

【０２１８】白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；０．６７−１．０
２（４Ｈ，ｍ），１．１５−１．４０（３Ｈ，ｍ），
１．６３−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１８
（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．
３９−３．８３（８Ｈ，ｍ，３．５８（ｓ）），４．１
４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｓ），
５．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

【０２１９】参考例２６ （Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−〔３−（トランス−２
−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウ
レイド〕プロポキシ｝−２−メトキシメトキシキノリン
２．８３ｇをジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解さ
せ、アルゴン気流下、室温にて水素化ナトリウム（６０
％油性）０．３８３ｇを加え、室温にて１時間撹拌す
る。１−ブロモ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）プロパン２．１４ｇを加え７０〜９０℃で５時間加
熱撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、
水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：１）で精製し、１．７ｇの（Ｒ，Ｒ）−（−）−６
−｛３−〔３−｛トランス−２−〔３−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）プロポキシ〕シクロヘキシル｝−
３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝−２−メト
キシメトキシキノリンを得る 白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；０．６０−０．９
５（４Ｈ，ｍ），１．０２−１．４７（２Ｈ，ｍ），
１．４８−１．９５（１４Ｈ，ｍ），２．０２−２．２
６（５Ｈ，ｍ），２．４９−２．６３（１Ｈ，ｍ），
３．３３−３．５２（６Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，
ｓ），３．６０−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．１２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．４５−４．６０（１Ｈ，
ｍ），５．５２−５．６０（１Ｈ，ｍ），５．６７（２
Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２０−７．４５
（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０２２０】参考例２７ 適当な出発原料を用い、参考例９と同様にして以下の化
合物を得る。

【０２２１】（１）トランス−Ｎ−（２−ヒドロキシシ
クロヘキシル）−Ｎ−シクロヘプチルアミン 無色油状、沸点：１４０℃／３ｍｍＨｇ。

【０２２２】（２）トランス−Ｎ−（２−ヒドロキシシ
クロヘキシル）−Ｎ−シクロオクチルアミン 白色結晶、沸点：１５０℃／１ｍｍＨｇ。

【０２２３】参考例２８ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ア
ミン３ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶かし、氷冷
下撹拌しながら水素化ナトリウム（６０％油性）２．１
ｇを加え、６０℃にて１時間加熱撹拌する。次にこの溶
液を氷冷下撹拌しながら臭化エチル２．１ｇを滴下し、
室温にて４時間撹拌後、反応液に水を加えて酢酸エチル
で抽出する。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノール：
アンモニア水＝１００：１０：１）にて精製し、１．６
ｇのＮ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−エトキシブチル）
アミンを得る。

【０２２４】無色油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；０．９０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．００−１．９５（１１Ｈ，
ｍ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５４−
２．７４（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１Ｈ，
ｍ），３．４４−３．６４（２Ｈ，ｍ）。

【０２２５】参考例２９ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ア
ミン４９．２ｇのテトラヒドロフラン１リットル溶液
に、０℃撹拌下、水素化ナトリウム（６０％油性）１
２．６ｇを少しづつ加える。同温で１時間撹拌後、ベン
ジルブロマイド３４ｍｌを滴下する。室温で終夜撹拌
後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホルム
で抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝２０
０：１０：１）で精製し、２５．８ｇのＮ−シクロヘキ
シル−Ｎ−（２−ベンジルオキシブチル）アミンを得
る。

【０２２６】無色油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；０．９４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．００−１．３５（５Ｈ，
ｍ），１．５０−１．９５（８Ｈ，ｍ），２．３０−
２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（２Ｈ，
ｍ），３．４５−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．５０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１．５Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）。

【０２２７】参考例３０ ６−（３−クロロプロポキシ）カルボスチリル５ｇ及び
１−アミノ−２−プロパノール２４ｍｌを２−プロパノ
ール１００ｍｌに溶かし、４時間加熱還流する。放冷
後、析出晶を濾取し、エタノールで洗浄、乾燥して３．
１ｇの６−〔３−（２−ヒドロキシプロピル）アミノプ
ロポキシ〕カルボスチリルを得る。

【０２２８】白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．０３（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．８０−１．９０（２Ｈ，
ｍ），２．４０−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．６６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６０−３．７０（１
Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
４．４０−４．５０（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１１−７．２５（３Ｈ，
ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

【０２２９】参考例３１ ６−（３−クロロプロポキシ）カルボスチリル５．０ｇ
及び３−アミノ−１−プロパノール２４ｍｌのメタノー
ル２５ｍｌ溶液をオートクレーブ中、１００℃で４時間
加熱する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノー
ル：アンモニア水＝７０：１０：１）で精製し、メタノ
ール−ジエチルエーテルより再結晶し、４．４ｇの６−
〔３−（３−ヒドロキシプロピル）アミノプロポキシ〕
カルボスチリルを得る。

【０２３０】白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．４５−
１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（２Ｈ，
ｍ），２．４０−２．７５（４Ｈ，ｍ），３．４６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），７．１０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

【０２３１】参考例３２ 適当な出発原料を用い、参考例１と同様にして以下の化
合物を得る。

【０２３２】 （１）６−（３−フタルイミドプロポキ
シ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル 淡黄色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．０３（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３６−２．４８
（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．
７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．５
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
７．７４−７．９６（４Ｈ，ｍ），９．９１（１Ｈ，
ｓ）。

【０２３３】（２）６−（３−フタルイミドプロポキ
シ）−８−メトキシカルボスチリル 淡黄色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．０２−
２．１５（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７
９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．４
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），７．８５−７．８６（５Ｈ，ｍ），７．８０−
７．９０（５Ｈ，ｍ）。

【０２３４】参考例３３ 適当な出発原料を用い、参考例３と同様にして以下の化
合物を得る。

【０２３５】（１）６−〔３−（１−イミダゾリル）カ
ルボニルアミノプロポキシ〕−８−フルオロ−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．９７（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３８−２．５１
（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．
３３−３．４７（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．７１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．
０３（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．２３
（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），９．９３（１Ｈ，ｓ）。

【０２３６】（２）６−〔３−（１−イミダゾリル）カ
ルボニルアミノプロポキシ〕−８−フルオロカルボスチ
リル 白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．０２（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３５−３．５０
（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０３（１
Ｈ，ｓ），７．０５−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．６７
（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５９
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１１．６７（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）。

【０２３７】（３）６−〔３−（１−イミダゾリル）カ
ルボニルアミノプロポキシ〕−８−メトキシカルボスチ
リル 淡黄色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．００−
２．０５（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），
６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．６７
（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５５−８．６５（１
Ｈ，ｍ）。

【０２３８】（４）６−〔２−（１−イミダゾリル）カ
ルボニルアミノエトキシ〕カルボスチリル 白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；３．６０−
３．７２（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），
７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３０（３Ｈ，
ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．７０−
８．８５（１Ｈ，ｍ）。

【０２３９】（５）６−〔４−（１−イミダゾリル）カ
ルボニルアミノブトキシ〕カルボスチリル 白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．６２−
１．９０（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．５０（２Ｈ，
ｍ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．４９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，
ｓ），７．１０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．６７（１
Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），
８．２４（１Ｈ，ｓ），８．４８−８．６０（１Ｈ，
ｍ），１１．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【０２４０】参考例３４ 適当な出発原料を用い、参考例４と同様にして以下の化
合物を得る。

【０２４１】（１）６−（３−クロロプロポキシ）−８
−フルオロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル 白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．２２（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５０−６．６３（２Ｈ，ｍ），
７．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【０２４２】（２）６−（３−クロロプロポキシ）−８
−フルオロカルボスチリル 淡黄色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．１８（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．０７
−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１１．６５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。

【０２４３】（３）６−（２−ブロモエトキシ）カルボ
スチリル 白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；３．８１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），７．１４−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．８２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１１．６１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。

【０２４４】（４）６−（４−ブロモエトキシ）カルボ
スチリル 白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．７５−
２．１０（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１０−７．３５
（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），１１．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【０２４５】参考例３５ 適当な出発原料を用い、参考例５と同様にして以下の化
合物を得る。

【０２４６】（１）６−（３−フタルイミドプロポキ
シ）−８−フルオロカルボスチリル 淡黄色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．０８（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
６．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７６−７．９６（４
Ｈ，ｍ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【０２４７】（２）６−（２−フタルイミドエトキシ）
カルボスチリル 白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；３．９９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
７．１０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．７９
（５Ｈ，ｍ）。

【０２４８】（３）６−（４−フタルイミドブトキシ）
カルボスチリル 淡黄色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．６７−
１．９０（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．７６（２Ｈ，
ｍ），３．９１−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．４８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０８−７．３２（３
Ｈ，ｍ），７．７６−７．９５（５Ｈ，ｍ）。

【０２４９】参考例３６ 適当な出発原料を用い、参考例２と同様にして以下の化
合物を得る。

【０２５０】（１）６−（３−アミノプロポキシ）−８
−フルオロカルボスチリル塩酸塩 白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．０６（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８７−３．１０
（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０７−
７．２６（２Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ
＝１０Ｈｚ），８．０５−８．４５（３Ｈ，ｍ），１
１．４０−１１．８８（１Ｈ，ｍ）。

【０２５１】（２）６−（３−アミノプロポキシ）−８
−メトキシカルボスチリル塩酸塩 淡黄色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．０４−
２．１０（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．８１−６．８４
（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），８．１０−８．３５（３Ｈ，ｍ）。

【０２５２】（３）６−（２−アミノエトキシ）カルボ
スチリル 白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；２．８８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），７．１１−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．８３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

【０２５３】（４）６−（４−アミノブトキシ）カルボ
スチリル 淡黄色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．６７−
１．９７（４Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１０−７．３７
（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ）。

【０２５４】参考例３７ Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン１７ｇの６Ｎ塩酸水溶
液９０ｍｌに６０℃で亜硝酸ナトリウム２０．７ｇの水
溶液６０ｍｌを滴下する。同温で２時間撹拌後、メタノ
ール３００ｍｌで希釈し、水酸化ナトリウム４５ｇの水
溶液１００ｍｌ及び、ホルムアミジンスルフィン酸３９
ｇを加える。２時間加熱還流後、水４００ｍｌで希釈
し、塩化メチレンで３回抽出する。飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残渣を減圧蒸留して１０ｇの１−メチル−１−シク
ロヘキシルヒドラジンを得る。

【０２５５】 無色油状、沸点：７６−７８℃／１９ｍ
ｍＨｇ。

【０２５６】適当な出発原料を用い、参考例３７と同様
にして以下の化合物を得る。

【０２５７】１−シクロプロピル−１−シクロヘキシル
ヒドラジン 淡黄色油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；０．４６−０．６
０（４Ｈ，ｍ），１．０１−１．４３（５Ｈ，ｍ），
１．５６−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．８５
（２Ｈ，ｍ），１．８１−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．
４３−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）。

【０２５８】参考例３８ Ｎ−（トランス−２−ヒドロキンシクロヘキシル）−Ｎ
−シクロプロピルアミン２０ｇのメチルエチルケトン２
６０ｍｌ溶液に、室温撹拌下、Ｄ−ジパラトルオイル酒
石酸４９．８ｇのメチルエチルケトン２００ｍｌ溶液を
加える。更に室温で１．５時間撹拌後、析出晶を濾取し
メチルエチルケトン、アセトンの順に洗浄する。メタノ
ール−アセトニトリルで再結晶し、２２．０ｇの（Ｒ，
Ｒ）−（−）−トランス−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミン−Ｄ−ジパラト
ルオイル酒石酸塩を得る。

【０２５９】白色粉末状、融点：１６５℃。

【０２６０】参考例３９ 水酸化ナトリウム４ｇの水溶液８０ｍｌに、室温撹拌
下、（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロ
キシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミン−Ｄ
−ジパラトルオイル酒石酸塩２０ｇを加える。更に室温
で０．５時間撹拌後、酢酸エチル４０ｍｌで２回抽出す
る。水層に水４０ｍｌ加えた後、更に塩化メチレン２０
ｍｌで３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し５．２ｇの（Ｒ，
Ｒ）−（−）−トランス−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミンを得る。

【０２６１】無色柱状、融点：４３−４５℃ 〔α〕_D ²⁴＝−５９．３°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）。

【０２６２】参考例４０ ６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル塩酸塩
５．０ｇ及び炭酸カリウム３．４ｇを、水５０ｍｌとア
セトニトリル５０ｍｌとの混液に室温で加える。更に室
温で２時間撹拌後、−５℃に冷却し、クロル炭酸フェニ
ル３．９ｇを０℃を越えないように滴下する。同温で１
時間撹拌後、水１００ｍｌ加え更に０．５時間撹拌す
る。析出晶を濾取し、水、アセトンの順に洗浄して、
６．０ｇの６−（３−フェノキシカルボニルアミノプロ
ポキシ）カルボスチリルを得る。

【０２６３】白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；１．９５（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２０−３．３
５（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０
５−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．７５−７．９５（２
Ｈ，ｍ），１１．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【０２６４】実施例１ ６−〔３−（１−イミダゾリル）カルボニルアミノプロ
ポキシ〕カルボスチリル１００ｇ及びトランス−Ｎ−
（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピ
ルアミン４９．６ｇをクロロホルム１リットルに懸濁し
１０時間加熱還流する。不溶物をセライトで濾去し濾液
を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去する。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；塩化メチレン／酢酸エチル／メタノ
ール＝１０／１０／１）で精製後、エタノールより再結
晶して８３ｇの６−｛３−〔３−（トランス−２−ヒド
ロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイ
ド〕プロポキシ｝カルボスチリルを得る。

【０２６５】白色粉末状、融点：１６３．５−１６４．
５℃。

【０２６６】適当な出発原料を用い、実施例１と同様に
して後記実施例７〜３１の化合物を得る。

【０２６７】実施例２ ６−｛３−〔Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘ
キシル）−Ｎ−シクロプロピルアミノ〕カルボニルアミ
ノプロポキシ｝カルボスチリル５ｇ、トリエチルアミン
４．２ｍｌ及び４−ジメチルアミノピリジン０．４８ｇ
の塩化メチレン１００ｍｌ溶液に室温撹拌下、無水酢酸
３．１７ｍｌを滴下する。室温で更に２時間撹拌後、２
５％アンモニア水２０ｍｌ加え１時間撹拌する。有機層
を分取し水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン／メタノール
＝２０／１）で精製しエタノール−ジエチルエーテルよ
り再結晶し、４．２８ｇの６−｛３−〔３−（トランス
−２−アセチルオキシシクロヘキシル）−３−シクロプ
ロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリルを得る。

【０２６８】白色粉末状、融点：１８０−１８３℃。

【０２６９】適当な出発原料を用い、実施例２と同様に
して後記実施例１１及び１４の化合物を得る。

【０２７０】実施例３ ６−（３−メチルアミノプロポキシ）カルボスチリル３
ｇをジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解し、Ｎ−メ
チル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニルクロリド
２．３ｇ及び炭酸カリウム２ｇを加え終夜、室温で撹拌
する。更に８０℃で２時間加熱撹拌後、反応液を水にあ
け酢酸エチルで抽出する。溶媒を留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン
／メタノール＝３０／１）で精製し酢酸エチルより再結
晶し、２．３ｇの６−〔３−（１，３−ジメチル−３−
シクロヘキシルウレイド）プロポキシ〕カルボスチリル
を得る。

【０２７１】白色粉末状、融点：１１３−１１４℃。

【０２７２】実施例４ ２−クロロ−６−｛３−〔１−メチル−３−シクロヘキ
シル−３−（２−アセチルオキシブチル）ウレイド〕プ
ロポキシ｝キノリン５．５ｇを酢酸１００ｍｌに加え、
４時間加熱還流する。酢酸を留去後、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄する。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／
メタノール＝２０／１）で精製し、塩化メチレン−ジエ
チルエーテルより再結晶し、２．７ｇの６−｛３−〔１
−メチル−３−シクロヘキシル−３−（２−アセチルオ
キシブチル）ウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリルを
得る。

【０２７３】白色粉末状、融点：１６４−１６６℃。

【０２７４】実施例５ ６−｛３−〔１−メチル−３−シクロヘキシル−３−
（２−アセチルオキシブチル）ウレイド〕プロポキシ｝
カルボスチリル１．６３ｇをメタノール１０ｍｌに加
え、１０％水酸化カリウム１０ｍｌを滴下する。室温で
終夜撹拌後、メタノールを減圧下留去し、残渣を水にあ
けクロロホルムで抽出する。溶媒を留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メ
チレン／メタノール＝２０／１）で精製し、塩化メチレ
ン−ジエチルエーテルより再結晶し、０．６ｇの６−
｛３−〔１−メチル−３−シクロヘキシル−３−（２−
ヒドロキシブチル）ウレイド〕プロポキシ｝カルボスチ
リルを得る。

【０２７５】白色粉末状、融点：１７３−１７５℃。

【０２７６】適当な出発原料を用い、実施例５と同様に
して後記実施例６及び８〜１０の化合物を得る。

【０２７７】適当な出発原料を用い、前記実施例３又は
４と同様にして下記表１〜表７に示す各化合物を得る。

【０２７８】

【表１】

【０２７９】

【表２】

【０２８０】

【表３】

【０２８１】

【表４】

【０２８２】

【表５】

【０２８３】

【表６】

【０２８４】

【表７】

【０２８５】実施例３２ （Ｒ，Ｒ）−（−）−６−〔３−｛トランス−２−〔３
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロポキシ〕シ
クロヘキシル｝−３−シクロプロピルウレイド〕プロポ
キシ｝−２−メトキシメトキシキノリン１．７ｇをエタ
ノール１７ｍｌに溶解させ、室温撹拌下、２Ｎ−塩酸１
７ｍｌを滴下する。室温で２時間撹拌後、減圧下にエタ
ノールを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）
で精製し、塩化メチレン−ジエチルエーテルより再結晶
して１．２ｇの（Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−〔３−
｛トランス−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）シクロ
ヘキシル｝−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキ
シ｝カルボスチリルを得る。

【０２８６】白色粉末状、融点：１０５−１０８℃ 〔α〕_D ²¹＝−２１．９°（ｃ＝１．００，メタノー
ル）。

【０２８７】実施例３３ ６−〔３−（３−シクロヘキシル−３−メチル−１−ア
リルウレイド）プロポキシ〕カルボスチリル３．０ｇを
エタノール９０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ０．３ｇ
を加え常温、１気圧の水素雰囲気下、接触水素添加を行
う。反応終了後、触媒を濾去し、減圧下濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化
メチレン：メタノール＝２０：１）で精製し、エタノー
ル−ジエチルエーテルより再結晶して２．１ｇの６−
〔３−（３−シクロヘキシル−３−メチル−１−プロピ
ルウレイド）プロポキシ〕カルボスチリルを得る。

【０２８８】無色リン片状、融点：１１９−１１９．５
℃。

【０２８９】適当な出発原料を用い、実施例３３と同様
にして、前記実施物１５の化合物を得る。

【０２９０】実施例３４ ６−（３−フェノキシカルボニルアミノプロポキシ）カ
ルボスチリル５．０ｇ及び（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ−
（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−シ
クロプロピルアミン２．４ｇをジメチルホルムアミド４
５ｍｌ及び水５ｍｌの混液に加え、８５℃で６時間加熱
撹拌する。８０℃で水８０ｍｌを加え終夜撹拌しながら
放冷する。析出晶を濾取し水で洗浄する。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタ
ノール：酢酸エチル＝５：１：５）で精製し、エタノー
ルより再結晶し２．９ｇの（Ｒ，Ｒ）−（−）−６−
｛３−〔３−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カル
ボスチリルを得る。

【０２９１】白色粉末状、融点：１５８．５−１６０℃ 〔α〕_D ²⁴＝−１．３°（ｃ＝１．０，メタノール）。

【０２９２】適当な出発原料を用い、実施例３４と同様
にして、前記実施例６〜８及び１０〜３１の化合物を得
る。

【０２９３】薬理試験１（血小板凝集抑制作用） （１）多血小板血漿（ＰＲＰ）の調製 無麻酔下にて、雄性ウサギ（ＮＺＷ種，体重２〜３ｋ
ｇ）の頚動脈からクエン酸採血を行い、クエン酸と血液
とのボリューム比が１対９になるように調製した。この
抗凝固血をプラスチック試験管に約７ｍｌずつ分注し、
室温にて低速遠心（９００ｒｐｍ，１５分）後、その白
濁した上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。乏血小板
血漿（ＰＰＰ）はＰＲＰ採取後の残渣を３０００ｒｐｍ
で１０分遠心し、その上清を用いた。ＰＲＰは５×１０
⁵ｃｅｌｌｓ／μｌになるようにＰＰＰにて希釈し、凝
集能の測定に用いた。

【０２９４】（２）凝集測定方法 血小板の凝集は、Ｂｏｒｎの比濁法を用いて測定した。
ジメチルホルムアミドに溶解した薬物溶剤１μｌをキュ
ベットに入れ、更に２００μｌのＰＲＰを添加後、直ち
に血小板凝集能測定装置ＰＡＭ−８Ｔ（メバニクス社）
に入れ、３７℃で保温した。正確に３分間後、生理食塩
水に溶解したＡＤＰ（ＰＡテストＡＤＰ「ＭＣＭ」ＭＣ
メディカル社）又はコラーゲン溶液（コラーゲンリエー
ジエントホルム，ＭＣメディカル社）を２０μｌ添加し
た。ＡＤＰ溶液又はコラーゲン溶液の最終濃度は、それ
ぞれ７．５μＭ、２０μｇ／ｍｌであった。

【０２９５】また、最大凝集率、凝集抑制率の算出は以
下の式に従った。

【０２９６】

【数１】

【０２９７】

【数２】

【０２９８】ＩＣ₅₀は薬物濃度の異なる２点間の凝集抑
制率から求めた。結果を下記表８に示す。

【０２９９】

【表８】

【０３００】薬理試験２（抗血栓作用） 抗血栓作用は、マウスにコラーゲンを静脈内投与して誘
発される肺塞栓致死に対して薬物（経口投与）による抑
制作用（肺塞栓抑制作用）で判定した。

【０３０１】雄性ＩＣＲ系マウス（５週齢、体重約２５
ｇ）を１夜絶食し、群分け及びナンバリングを行った
（各群１５匹）。１％ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース２９１０ＴＣ−５（ＨＰＭＣ，信越化学工業株式会
社）に懸濁した薬物溶液を経口投与した後、１０分後に
尾静脈より一定速度でコラーゲン溶液（調製、用量は後
記）を注入した。その後１時間以内に死亡した個体数よ
り致死率を計算した。薬物の評価はこのマウスの致死率
の抑制％で行った。コラーゲン溶液は、コラーゲン（シ
グマケミカル社製、タイプIII）を２ｍＭ塩化カルシウ
ム及び５％グルコースを含む０．０５Ｍ酢酸溶液に２．
５ｍｇ／ｍｌになるように４℃にて溶解しておき、使用
する前日に水酸化ナトリウムでｐＨを７．４に合わせ
た。３７℃にて撹拌しながら２時間加温し、その後、室
温にて更に一夜撹拌した。使用する直前に再度ｐＨを
７．４に合わせて実験に供した。尾静脈注するコラーゲ
ン溶液の量は、肺塞栓による致死率が約７５％になるよ
うに予備実験を行って決定した。結果を下記表９に示
す。

【０３０２】

【表９】

【０３０３】薬理試験３（血管内膜肥厚抑制作用） 雄性ＳＤ系ラット（６週齢）を群分け（各群８匹）及び
ナンバリング後、１％ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース２９１０ＴＣ−５（ＨＰＭＣ，信越化学工業株式会
社）に懸濁した薬物溶液を経口投与した。またコントロ
ール群には１％ＨＰＭＣを経口投与した。１〜２時間後
に２フレンチバルーンカテーテル（バクスタートラベノ
ール社）を左総頚動脈に挿入し、５回擦過することによ
るバルーン傷害を行い、この日をＤａｙ０とした。次の
日（Ｄａｙ１）に朝夕２回薬物を経口投与した。Ｄａｙ
２に薬物投与約１時間後、バルーン傷害後の時間が各個
体間で正確に一定になるように、１．４８ＭＢｑ／ｍｌ
の³Ｈ−チミジン（ＮＥＮリサーチプロダクツ社製）を
体重１ｋｇ当たり５ｍｌ尾静脈注射した。正確に³Ｈ−
チミジン尾静脈注射後４５分に総頚動脈を摘出した。
尚、薬物投与群はバルーン傷害した左総頚動脈のみ、コ
ントロール群は左右の総頚動脈を摘出した。摘出した総
頚動脈は、正確に１ｃｍにカットし、外膜及び神経等不
要物をきれいに除去した。総頚動脈をガラスのバイアル
瓶に移し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍｌを添加
し、３７℃にて一夜加温し、可溶化を行った。５Ｎ塩酸
を０．０５ｍｌ加え中和し、更に過酸化水素水を０．１
ｍｌ添加した。１０ｍｌのアクアゾール２（デュポン社
製）を添加し、よく撹拌後３０分静置し、次いで液体シ
ンチレーションカウンターにてトリチウムのカウントを
測定した。肥厚抑制作用を、以下の式に従い調べた。

【０３０４】

【数３】

【０３０５】結果を下記表１０に示す。

【０３０６】

【表１０】

【０３０７】薬理試験４（ＰＤＥ３活性阻害作用） 本発明化合物のＰＤＥ３活性阻害作用を、バイオキミカ
・エ・バイオフィジカ・アクタ（Biochimica et Biophy
sica Acta），第４２９巻，第４８５頁〜第４９７頁
（１９７６年）及びバイオケミカル・メディスン（Bioc
hemical Medicine），第１０巻，第３０１頁〜第３１１
頁（１９７４年）に記載の方法に準じて測定した。ＰＤ
Ｅ酵素はＰＤＥ３のｃＤＮＡ３よりバキュロウィルスエ
クスプレッションシステムで昆虫細胞Ｓｆ９に発現させ
調製したリコンビナント酵素を使用した（Diabetes, 19
95,44:67）。使用したｃＤＮＡはヒト心筋のサイクリッ
クＧＭＰ抑制ＰＤＥ（hcGIP2, Proc. Natl. Acad. Sc
i., USA,1992,89:3721,GenBank M91667）である。

【０３０８】ＰＤＥ活性の測定は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ
−ＨＣｌ ｐＨ８．０，０．５ｍＭＭｇＣｌ₂，２ｍＭ
ＥＧＴＡ，０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ，０．４μＭ
〔８−³Ｈ〕ｃＡＭＰ，ＰＤＥ酵素及び試験化合物を含
む反応液（２００μｌ）で行った。３０℃、１５分間の
インキュベーションにより酵素を反応させた後、１００
℃、６分間のインキュベーションで反応を停止、ＰＤＥ
酵素を失活させた。反応液を冷却後、ヘビの毒物を終濃
度０．１ｍｇ／ｍｌになるよう添加し、３０℃、１０分
間のインキュベーションにより〔８−³Ｈ〕アデノシン
を生成させた。陽イオン交換カラムにより〔８−³Ｈ〕
アデノシンを回収し、その放射活性を液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定した。

【０３０９】 試験化合物は全てＤＭＦに溶解し、反応
液に対して終濃度０．５％になるように添加した。測定
結果より、各濃度での試験化合物のＰＤＥ活性値（Ｖ
ｓ）を求め、コントロール（試験化合物を含まないＤＭ
Ｆを添加したもの）の活性値（Ｖｃ）から、次式によっ
てＰＤＥ活性阻害率（％）を算出した。５０％阻害する
濃度をＩＣ₅₀値として求め、結果を表１１に示す。

【０３１０】

【数４】

【０３１１】

【表１１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 西 孝夫 徳島県板野郡北島町太郎八須字外開２番 地の28 (72)発明者 井上 佳宏 奈良県橿原市雲梯町593番地 (72)発明者 木村 征夫 徳島県徳島市住吉３丁目８番地29 (72)発明者 日高 弘義 愛知県名古屋市天白区八幡山1101番地の １ タウン上八事５−104 (72)発明者 福田 宣夫 徳島県徳島市川内町加賀須野1090番地の 11 (56)参考文献 特開 平５−194405（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 215/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ａは低級アルキレン基を示す。Ｒ¹及びＲ²は、
   同一又は異なって、置換基として水酸基、低級アルコキ
   シ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノ
   イルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基、置換
   基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは
   低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロア
   ルキル基或いは置換基として低級アルキル基又はシクロ
   アルキル基を有することのあるアミノ基を示す。Ｒ³は
   水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基又は水酸
   基置換低級アルキル基を示す。Ｒは水素原子、ハロゲン
   原子又は低級アルコキシ基を示す。但し、Ｒ³及びＲが
   水素原子を示す場合、Ｒ¹及びＲ²は、置換基を有しない
   低級アルキル基又は置換基を有しないシクロアルキル基
   であってはならない。カルボスチリル骨格の３位及び４
   位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕で表
   されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】 ６−｛３−〔３−（トランス−２−ヒド
   ロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイ
   ド〕プロポキシ｝カルボスチリル。
3. 【請求項３】 （Ｓ，Ｓ）−（＋）−６−｛３−〔３−
   （２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピ
   ルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル。
4. 【請求項４】 （Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−〔３−
   （２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピ
   ルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル。
5. 【請求項５】 ６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシク
   ロブチル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキ
   シ｝カルボスチリル。
6. 【請求項６】 一般式 【化２】 〔式中、Ａは低級アルキレン基を示す。Ｒ ¹ は置換基と
   して水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキ
   シ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有し
   ない低級アルキル基を示す。Ｒ ² は置換基として水酸
   基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノ
   イルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基を示
   す。Ｒ ³ は水素原子を示す。Ｒは水素原子、ハロゲン原
   子又は低級アルコキシ基を示す。但し、Ｒが水素原子を
   示す場合、Ｒ ¹ は置換基を有しない低級アルキル基であ
   ってはならず、またＲ ² は置換基を有しないシクロアル
   キル基であってはならない。カルボスチリル骨格の３位
   及び４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
   す。〕で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
7. 【請求項７】 一般式 【化３】 〔式中、Ａは低級アルキレン基を示す。Ｒ ¹ は置換基と
   して水酸基、低級アルコ キシ基、フェニル低級アルコキ
   シ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有し
   ない低級アルキル基を示す。Ｒ ² は置換基として水酸
   基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノ
   イルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基を示
   す。Ｒ ³ は低級アルキル基を示す。Ｒは水素原子、ハロ
   ゲン原子又は低級アルコキシ基を示す。カルボスチリル
   骨格の３位及び４位の炭素間結合は一重結合又は二重結
   合を示す。〕で表されるカルボスチリル誘導体又はその
   塩。
8. 【請求項８】 一般式 【化４】 〔式中、Ａは低級アルキレン基を示す。Ｒ ¹ は置換基と
   して水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキ
   シ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有し
   ない低級アルキル基を示す。Ｒ ² は置換基として水酸
   基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノ
   イルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基を示
   す。Ｒ ³ は低級アルケニル基を示す。Ｒは水素原子、ハ
   ロゲン原子又は低級アルコキシ基を示す。カルボスチリ
   ル骨格の３位及び４位の炭素間結合は一重結合又は二重
   結合を示す。〕で表されるカルボスチリル誘導体又はそ
   の塩。
9. 【請求項９】 一般式 【化５】 〔式中、Ａは低級アルキレン基を示す。Ｒ ¹ 及びＲ ² は、
   置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もし
   くは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシク
   ロアルキル基を示す。Ｒ ³ は水素原子を示す。Ｒは水素
   原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示す。但
   し、Ｒが水素原子を示す場合、Ｒ ¹ 及びＲ ² は、置換基を
   有しないシクロアルキル基であってはならない。カルボ
   スチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は一重結合又
   は二重結合を示す。〕で表されるカルボスチリル誘導体
   又はその塩。
10. 【請求項１０】 ６−｛３−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
    シクロヘキシルアミノ）ウレイド〕プロポキシ｝カルボ
    スチリル。
11. 【請求項１１】 ６−｛３−〔３−（Ｎ−シクロプロピ
    ル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）ウレイド〕プロポキ
    シ｝カルボスチリル。