JPH05262736A - フェノキシ酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式化１で示される（式中Ｘは水素，
ハロゲン原子，低級アルキル，トリフルオロメチル，ア
ルコキシ，ヒドロキシ又はシアノの基を表し、Ｒ₁はカ
ルボキシル基，アルコキシカルボニル基（ここでアルコ
キシ基は炭素原子数１〜４を有し、直鎖又は分枝鎖であ
る）又はテトラゾールの基を表し、Ａは酸素又は下記式
化２又は化３を表し、ｍ及びｎは０又は１の整数を表
す）で表されるフェノキシ酢酸誘導体又はその生理学的
に許容しうる塩。 【化１】 【化２】 【化３】 【効果】 本発明の化合物は、トロンボキサンＡ₂拮抗
作用及びロイコトリエン拮抗作用を有するため、トロン
ボキサンＡ₂やロイコトリエンが関与する疾患である血
栓症や喘息などのアレルギー症に対して有効な予防薬と
して使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なフェノキシ酢酸
誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】トロンボキサンＡ₂やロイコトリエン類
は、脳梗塞や心筋梗塞などの重篤な虚血性疾患や気管支
喘息などのアレルギー性炎症と深い関わりが示唆されて
おり、これまで幾つものトロンボキサンＡ₂拮抗剤やロ
イコトリエン拮抗剤、合成酵素阻害剤が次々と開発され
ているが実際の病態においては複数のケミカルメディエ
ーターの関与が明かにされており、既存の単一の酵素阻
害剤や受容体拮抗剤などでは充分な治療効果が得られて
いない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、以上のこ
とからトロンボキサンＡ₂拮抗作用に加えロイコトリエ
ン拮抗作用をも併せ持つ薬剤の開発を検討した。

【０００４】その結果、フェノキシ酢酸誘導体を種々合
成し、それらの生理作用を鋭意研究した結果、本発明に
係わるフェノキシ酢酸誘導体がトロンボキサンＡ₂拮抗
作用とともにロイコトリエン拮抗作用を有することを見
い出し、このことにより上述した単一の合成酵素阻害剤
や受容体拮抗剤が持つ問題点を解決できる事を見いだし
た。

【０００５】従って、本発明は新規なフェノキシ酢酸誘
導体を提供し、更に当該フェノキシ酢酸誘導体がトロン
ボキサンＡ₂とロイコトリエンに拮抗することにより、
これを含有する医薬製剤を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記目的を解決する本発
明は、下記一般式化４で示される（式中Ｘは水素，ハロ
ゲン原子，低級アルキル，トリフルオロメチル，アルコ
キシ，ヒドロキシ又はシアノの基を表し、Ｒ₁はカルボ
キシル基，アルコキシカルボニル基（ここでアルコキシ
基は炭素原子数１〜４を有し、直鎖又は分枝鎖である）
又はテトラゾールの基を表し、Ａは酸素又は下記式化５
又は化６を表し、ｍ及びｎは０又は１の整数を表す）で
表されるフェノキシ酢酸誘導体またはその生理学的に許
容しうる塩。

【０００７】

【化４】

【０００８】

【化５】

【０００９】

【化６】

【００１０】また本発明は、前記フェノキシ酢酸誘導体
を含有するトロンボキサンＡ₂拮抗剤である。

【００１１】また本発明は、前記フェノキシ酢酸誘導体
を含有するロイコトリエン拮抗剤である。

【００１２】また本発明は、前記フェノキシ酢酸誘導体
を含有する抗アレルギー剤である。

【００１３】なお本発明においてトロンボキサンＡ₂拮
抗剤とはトロンボキサンＡ₂受容体でトロンボキサンＡ₂
と拮抗する製剤を意味し、ロイコトリエン拮抗剤とはロ
イコトリエン受容体でロイコトリエンと拮抗する製剤を
意味する。

【００１４】また本発明の一般式化４で表される化合物
は、生理学的に許容される塩であってもよく、このよう
な塩としては無機あるいは有機酸との塩、例えば塩酸，
硫酸，クエン酸，コハク酸，メタンスルホン酸等や、無
機あるいは有機塩基との塩、例えばナトリウム塩，カリ
ウム塩のごときアルカリ金属塩，カルシウム塩，マグネ
シウム塩のごときアルカリ土類金属塩，亜鉛塩のごとき
重金属塩，アンモニウム塩，トリエチルアミン塩，トロ
メタミン塩のごとき有機アミン塩，アルギニン，リジン
などのアミノ酸塩等が含まれる。

【００１５】本発明の一般式化４で示されるフェノキシ
酢酸誘導体は、下記一般式化７で示されるスルホンアミ
ド誘導体（式中Ｘは水素，ハロゲン原子，低級アルキ
ル，トリフルオロメチル，アルコキシ，ヒドロキシ又は
シアノの基を表し、Ｒ₁はカルボキシル基又はアルコキ
シカルボニル基（ここでアルコキシ基は炭素原子数１〜
４を有し、直鎖又は分枝鎖である），テトラゾールの基
を表し、Ｒ₂はアミノまたはヒドロキシの基を表わす）
と下記一般式化８又は化９で示されるキノリン誘導体
（式中ｎは０又は１の整数を表し、Ｂは−ＮＣＳ又は−
ＣＯＹ、Ｙはハロゲン原子を示す）を必要ならば適当な
塩基の存在下、不活性有機溶媒中０乃至１００℃間の温
度で反応させ、必要に応じてエステル部分の加水分解を
行うことによって得られる（方法Ａ）。

【００１６】

【化７】

【００１７】

【化８】

【００１８】

【化９】

【００１９】なお一般式化７で示されるスルホンアミド
誘導体は、下記一般式化１０（式中Ｒ₁はカルボキシル
基，アルコキシカルボニル基（ここでアルコキシ基は炭
素原子数１〜４を有し、直鎖又は分枝鎖である）又はテ
トラゾールの基を表し、またＲ₃はニトロ又はベンジル
オキシの基を表わす）で示されるフタルイミド誘導体を
ヒドラジン分解し、生成したアミン誘導体と各種のベン
ゼンスルホニルクロライドとの縮合反応後、接触還元を
行なうことによって得られる。

【００２０】

【化１０】

【００２１】また一般式化８又は化９で示されるキノリ
ン誘導体は、２−クロロメチルキノリンと各異性体のヒ
ドロキシベンジルアルコール又はヒドロキシ安息香酸ア
ルキルエステルとを適当な塩基存在下、不活性有機溶媒
中０及至５０℃間の温度で反応させ、得られたベンジル
アルコール誘導体を安息香酸エステル誘導体の場合は加
水分解してカルボン酸誘導体に変換後ハロゲン化するこ
とによって得られる。

【００２２】またイソチオシアネート誘導体は２−クロ
ロメチルキノリンと各異性体のニトロフェノールとの縮
合反応後ラネーニッケルで処理して得られたアミン誘導
体をチオホスゲンと反応させることによって得られる。

【００２３】更に一般式化４は下記一般式化１１（式中
Ｒ₁はカルボキシル基，アルコキシカルボニル基（ここ
でアルコキシ基は炭素原子数１〜４を有し、直鎖又は分
枝鎖である）又はテトラゾールの基を表し、Ａは酸素又
は式化５又は化６を表し、ｍ及びｎは０又は１の整数を
表す）で示されるフタルイミド誘導体をヒドラジン分解
してアミン誘導体に変換後、各種のスルホニルクロライ
ドとの反応を適当な塩基存在下、不活性有機溶媒中０及
至１００℃間の温度で行なうことによっても得られる
（方法Ｂ）。

【００２４】

【化１１】

【００２５】なお一般式化１１で示されるフタルイミド
誘導体は、一般式化１０で示されるフタルイミド誘導体
を接触還元後、一般式化８又は化９で示されるキノリン
誘導体と適当な塩基存在下、不活性有機溶媒中０及至５
０℃間の温度で反応させることによって得られる。

【００２６】本発明の一般式化４で表されるフェノキシ
酢酸誘導体においてＸは水素、ハロゲン原子で好ましく
は塩素又はフッ素、低級アルキルで好ましくはメチル
基、トリフルオロメチル、アルコキシで好ましくはメト
キシ又はエトキシの基、ヒドロキシ又はシアノの基を表
し、Ｒ₁はカルボキシル基、アルコキシカルボニル基
（ここでアルコキシ基は炭素原子数１〜４を有し、直鎖
又は分枝鎖、好ましくはエチル又はｔ−ブチルの基）又
はテトラゾールの基を表し、Ａは酸素又は式化５又は化
６で好ましくは一般式化５を表し、ｍ，ｎは０又は１で
好ましくはｍは０、ｎは１の整数を表す。

【００２７】本発明の化合物の合成時に用いる塩基とし
ては、例えばトリエチルアミンや炭酸カリウム、炭酸セ
シウム、水素化ナトリウムが良く、また不活性有機溶媒
としては例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、
エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、塩化メチレン、メタノール、エタノール、
アセトン、ジオキサンが良いが、特に何ら限定されるも
のではない。

【００２８】本発明を行う際に方法Ａ、方法Ｂのいずれ
の場合も、一般式化７で表されるスルホンアミド誘導体
及び一般式化１０で表されるアミン誘導体の１モルを、
必要に応じて塩基１．０〜１．５モル好ましくは１．０
〜１．１モルの存在下において、一般式化８又は９で表
されるキノリン誘導体及び各種のスルホニルクロライド
の１．０〜２．０モル好ましくは１．１モルと反応させ
る。

【００２９】反応温度は一般に０乃至１５０℃間好まし
くは０乃至１００℃間で行われ、反応時間は温度に依存
し３０分乃至１５時間である。

【００３０】必要に応じて本発明にしたがって得られる
一般式化４を通常の方法において加水分解する。この加
水分解に適するものには、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、
トリフルオロ酢酸などが含まれる。

【００３１】本発明の一般式化４で示されるフェノキシ
酢酸誘導体の代表例を下記の通り示す。

【００３２】４−［２−（ベンゼンスルホンアミド）エ
チル］−２−［３−（２−キノリンメトキシ）ベンゾイ
ルアミノ］フェノキシ酢酸、

【００３３】４−［２−（４−クロロベンゼンスルホン
アミド）エチル］−２−［３−（２−キノリンメトキ
シ）ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢酸、

【００３４】４−［２−（４−メトキシベンゼンスルホ
ンアミド）エチル］−２−［３−（２−キノリンメトキ
シ）ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢酸、

【００３５】４−［２−（４−ヒドロキシベンゼンスル
ホンアミド）エチル］−２−［３−（２−キノリンメト
キシ）ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢酸、

【００３６】４−［２−（ベンゼンスルホンアミド）エ
チル］−３−（２−キノリンメトキシ）フェノキシ酢
酸、

【００３７】４−［２−（４−クロロベンゼンスルホン
アミド）エチル］−３−（２−キノリンメトキシ）フェ
ノキシ酢酸、

【００３８】４−［２−（４−メトキシベンゼンスルホ
ンアミド）エチル］−３−（２−キノリンメトキシ）フ
ェノキシ酢酸、

【００３９】４−［２−（４−ヒドロキシベンゼンスル
ホンアミド）エチル］−３−（２−キノリンメトキシ）
フェノキシ酢酸、

【００４０】４−［２−（ベンゼンスルホンアミド）エ
チル］−３−［３−（２−キノリンメトキシ）ベンジル
オキシ］フェノキシ酢酸、

【００４１】４−［２−（４−クロロベンゼンスルホン
アミド）エチル］−３−［３−（２−キノリンメトキ
シ）ベンジルオキシ］フェノキシ酢酸、

【００４２】４−［２−（４−メトキシベンゼンスルホ
ンアミド）エチル］−３−［３−（２−キノリンメトキ
シ）ベンジルオキシ］フェノキシ酢酸、

【００４３】４−［２−（４−ヒドロキシベンゼンスル
ホンアミド）エチル］−３−［３−（２−キノリンメト
キシ）ベンジルオキシ］フェノキシ酢酸、

【００４４】５−｛＜４−［２−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）エチル］−２−［３−（２−キノリン
メトキシ）ベンゾイルアミノ］フェノキシ＞メチル｝−
１Ｈ−テトラゾール、

【００４５】５−｛＜４−［２−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）エチル］−３−（２−キノリンメトキ
シ）フェノキシ＞メチル｝−１Ｈ−テトラゾール、

【００４６】５−｛＜４−［２−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）エチル］−３−［３−（２−キノリン
メトキシ）ベンジルオキシ］フェノキシ＞メチル｝−１
Ｈ−テトラゾール、

【００４７】４−［２−（ベンゼンスルホンアミド）エ
チル］−２−｛３−［３−（２−キノリンメトキシ）フ
ェニル］チオウレイド｝フェノキシ酢酸、

【００４８】４−［２−（４−クロロベンゼンスルホン
アミド）エチル］−２−｛３−［３−（２−キノリンメ
トキシ）フェニル］チオウレイド｝フェノキシ酢酸、

【００４９】４−［２−（４−メトキシベンゼンスルホ
ンアミド）エチル］−２−｛３−［３−（２−キノリン
メトキシ）フェニル］チオウレイド｝フェノキシ酢酸、

【００５０】４−［２−（４−ヒドロキシベンゼンスル
ホンアミド）エチル］−２−｛３−［３−（２−キノリ
ンメトキシ）フェニル］チオウレイド｝フェノキシ酢酸
等が挙げられる。

【００５１】本発明のフェノキシ酢酸誘導体はトロンボ
キサンＡ₂拮抗剤及びロイコトリエン拮抗剤として使用
され、投与量は症状により異なるが一般に成人一日量１
０〜２０００ｍｇ好ましくは２０〜６００ｍｇであり、
症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与するのが
よい。投与方法は投与に適した任意の形態を取ることが
でき、特に経口投与が望ましいが静注も可能である。

【００５２】本発明の化合物は有効成分もしくは有効成
分の一つとして単独または通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル
剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液などに製剤化された
種々の形態で適用できる。

【００５３】担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カル
シウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳
糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトール、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる。

【００５４】

【実施例】次に実施例及び試験例を示して本発明を更に
具体的に説明するが、本発明はこれらになんら限定され
るものではない。

【００５５】（実施例１） （１） ３−ニトロチラミンの塩酸塩６．０１ｇの水１
８０ｍｌ溶液に室温にて炭酸カリウム７．５８ｇ，Ｎ−
カルボエトキシフタルイミド６．０２ｇをそれぞれ加え
１５時間撹拌した。反応混合物に０℃にて６規定塩酸を
徐々に加え、ｐＨを１に調整し析出した結晶を濾過後、
メタノールから再結晶して４−［２−（フタルイミド）
エチル］−２−ニトロフェノールを７．７９ｇ得た（収
率９１％，黄色結晶）。

【００５６】（２） アルゴン気流下、４−［２−（フ
タルイミド）エチル］−２−ニトロフェノール２．０３
ｇのアセトン４０ｍｌ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
４０ｍｌ溶液に室温にて炭酸カリウム９７３ｍｇ，ブロ
ム酢酸ｔ−ブチルエステル１．３７ｇのアセトン５ｍｌ
溶液をそれぞれ加え１２時間撹拌した。

【００５７】反応混合物を酢酸エチルで希釈後、氷水中
にあけ酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して得
られた残渣をクロロホルム−ヘキサンから再結晶して４
−［２−（フタルイミド）エチル］−２−ニトロフェノ
キシ酢酸ｔ−ブチルエステルを２．４６ｇ得た（収率９
０％，黄色結晶）。

【００５８】（３） アルゴン気流下、４−［２−（フ
タルイミド）エチル］−２−ニトロフェノキシ酢酸ｔ−
ブチルエステル４．３６ｇのエタノール３５ｍｌ溶液に
包水ヒドラジン１．０２ｇのエタノール５ｍｌ溶液を加
え１００℃にて２時間加熱還流した。冷却後セライトを
用いて濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られた４−（２
−アミノエチル）−２−ニトロフェノキシ酢酸ｔ−ブチ
ルエステル（黄色結晶）を精製することなく次の反応に
用いた。

【００５９】アルゴン気流下、４−（２−アミノエチ
ル）−２−ニトロフェノキシ酢酸ｔ−ブチルエステルの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ溶液に０℃にて
トリエチルアミン１．４ｍｌを加え５分間撹拌後、ｐ−
クロロベンゼンスルホニルクロライド２．３７ｇのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を加え室温にて１
０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、氷
水中にあけ酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

【００６０】減圧下濃縮後して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン−酢酸エチ
ル（２：１ｖ／ｖ）溶出画分より４−［２−（４−クロ
ロベンゼンスルホンアミド）エチル］−２−ニトロフェ
ノキシ酢酸ｔ−ブチルエステルを４．２０ｇ得た（収率
８７％，黄色油状物質）。

【００６１】（４） ４−［２−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）エチル］−２−ニトロフェノキシ酢酸
ｔ−ブチルエステル３．６１ｇの酢酸エチル１５ｍｌ溶
液に１０％パラジウム炭素３６０ｍｇを加え、水素ガス
存在下１気圧にて撹拌した。反応混合物を濾過後、減圧
下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１ｖ／
ｖ）溶出画分より４−［２−（４−クロロベンゼンスル
ホンアミド）エチル］−２−アミノフェノキシ酢酸ｔ−
ブチルエステルを２．２３ｇ得た（収率６６％，黄色油
状物質）。

【００６２】（５） アルゴン気流下、３−（２−キノ
リンメトキシ）安息香酸８７４ｍｇに氷冷下、塩化チオ
ニル２ｍｌを加え２時間撹拌した。反応混合物を減圧下
濃縮後乾燥して得られた３−（２−キノリンメトキシ）
ベンゾイルクロライド（白色結晶）を精製することなく
次の反応に用いた。

【００６３】アルゴン気流下、３−（２−キノリンメト
キシ）ベンゾイルクロライド（白色結晶）のクロロホル
ム５ｍｌ溶液に氷冷下トリエチルアミン２．２ｍｌを加
え１０分間撹拌後、４−［２−（４−クロロベンゼンス
ルホンアミド）エチル］−２−アミノフェノキシ酢酸ｔ
−ブチルエステル１．３８ｇのクロロホルム３ｍｌ溶液
を加え室温にて１１時間撹拌した。反応混合物を塩化メ
チレンで希釈後、氷水中にあけ塩化メチレンで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。

【００６４】減圧下濃縮して得られた残渣を塩化メチレ
ン−ヘキサンから再結晶して４−［２−（４−クロロベ
ンゼンスルホンアミド）エチル］−２−［３−（２−キ
ノリンメトキシ）ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢酸ｔ
−ブチルエステルを１．８３ｇ得た（収率８３％，白色
結晶）。

【００６５】（６） アルゴン気流下、４−［２−（４
−クロロベンゼンスルホンアミド）エチル］２−［３−
（２−キノリンメトキシ）ベンゾイルアミノ］フェノキ
シ酢酸ｔ−ブチルエステル３６０ｍｇの塩化メチレン５
ｍｌ溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸１．０ｍｌを加え
室温にて１６時間撹拌した。

【００６６】反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣
をテトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して４−
［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチル］
−２−［３−（２−キノリンメトキシ）ベンゾイルアミ
ノ］フェノキシ酢酸を１１０ｍｇ得た（収率６１％，白
色結晶）。

【００６７】このものの分光学的なデーターは下記式化
１２の構造を支持する。

【００６８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ） δ：
２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９３−３．７
４（２Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．５３（２
Ｈ，ｓ），６．８０−８．４４（１７Ｈ，ｍ）。

【００６９】

【化１２】

【００７０】（実施例２） （１） ４−［２−（フタルイミド）エチル］−２−ニ
トロフェノキシ酢酸ｔ−ブチルエステル３０２ｍｇの酢
酸エチル１５ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素３０ｍｇ
を加え、水素ガス存在下１気圧にて撹拌した。反応混合
物を濾過後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチ
ル（３：１ｖ／ｖ）溶出画分より４−［２−（フタルイ
ミド）エチル］−２−アミノフェノキシ酢酸ｔ−ブチル
エステルを２４０ｍｇ得た（収率８７％，黄色油状物
質）。

【００７１】（２） アルゴン気流下、３−（２−キノ
リンメトキシ）安息香酸 １７０ｍｇに氷冷下、塩化チ
オニル２ｍｌを加え２時間半撹拌した。反応混合物を減
圧下濃縮後、乾燥して得られた３−（２−キノリンメト
キシ）ベンゾイルクロライド（白色結晶）を精製するこ
となく次の反応に用いた。アルゴン気流下、３−（２−
キノリンメトキシ）ベンゾイルクロライド（白色結晶）
のクロロホルム３ｍｌ溶液に氷冷下トリエチルアミン
０．４ｍｌを加え１０分間撹拌後、４−［２−（フタル
イミド）エチル］−２−アミノフェノキシ酢酸ｔ−ブチ
ルエステル２４０ｍｇのクロロホルム２ｍｌ溶液を加え
室温にて１０時間撹拌した。

【００７２】反応混合物を塩化メチレンで希釈後、氷水
中にあけ塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１ｖ／ｖ）溶出画
分より４−［２−（フタルイミド）エチル］−２−［３
−（２−キノリンメトキシ）ベンゾイルアミノ］フェノ
キシ酢酸ｔ−ブチルエステルを２４０ｍｇ得た（収率６
０％，白色結晶）。

【００７３】（３） アルゴン気流下、４−［２−（フ
タルイミド）エチル］−２−［３−（２−キノリンメト
キシ）ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢酸ｔ−ブチルエ
ステル２４０ｍｇのエタノール５ｍｌ溶液に包水ヒドラ
ジン３６ｍｇのエタノール３ｍｌを加え、１００℃にて
２時間加熱還流した。

【００７４】冷却後、セライトを用いて濾過し、濾液を
減圧下濃縮して得られた４−（２−アミノエチル）−２
−［３−（２−キノリンメトキシ）ベンゾイルアミノ］
フェノキシ酢酸ｔ−ブチルエステル（黄色油状物質）を
精製することなく次の反応に用いた。

【００７５】アルゴン気流下、４−（２−アミノエチ
ル）−２−［３−（２−キノリンメトキシ）ベンゾイル
アミノ］フェノキシ酢酸ｔ−ブチルエステル（黄色油状
物質）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液に氷
冷下トリエチルアミン０．１ｍｌを加え５分間撹拌後、
ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロライド８４ｍｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌを加え室温にて１
２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、氷
水中にあけ酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

【００７６】減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチ
ル（２：１ｖ／ｖ）溶出画分より４−［２−（４−クロ
ロベンゼンスルホンアミド）エチル］−２−［３−（２
−キノリンメトキシ）ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢
酸ｔ−ブチルエステルを１８０ｍｇ得た（収率７１％，
白色結晶）。

【００７７】（実施例３）アルゴン気流下、４−（２−
アミノエチル）−２−ニトロフェノキシ酢酸ｔ−ブチル
エステルとベンゼンスルホニルクロライドを用い以下実
施例１と同様な手順に従い、４−［２−（ベンゼンスル
ホンアミド）エチル］−２−［３−（２−キノリンメト
キシ）ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢酸を得た。この
ものの分光学的なデーターは下記式化１３の構造を支持
する。

【００７８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ） δ：
２．３７−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），５．５２
（２Ｈ，ｓ），６．８１−８．４４（１８Ｈ，ｍ）。

【００７９】

【化１３】

【００８０】（実施例４） （１） アルゴン気流下、４−［２−（フタルイミド）
エチル］−３−（２−キノリンメトキシ）フェノキシ酢
酸エチルエステル３４０ｍｇのエタノール２ｍｌ溶液に
室温にて包水ヒドラジンのエタノール１ｍｌ溶液を加
え、１００℃にて２時間加熱還流した後に析出した沈澱
を濾去し、減圧下濃縮して乾燥した。

【００８１】アルゴン気流下、残渣のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２ｍｌ溶液に氷冷下にてトリエチルアミン
７３μｌを加え、１０分間撹拌後ｐ−クロロベンゼンス
ルホニルクロライド１１１ｍｇを加えた。室温で１６時
間撹拌後、反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した有
機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。

【００８２】減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチ
ル（１：１ｖ／ｖ）溶出画分より４−［２−（４−クロ
ロベンゼンスルホンアミド）エチル］−３−（２−キノ
リンメトキシ）フェノキシ酢酸エチルエステルを１３０
ｍｇ得た（収率３５％，黄色油状物質）。

【００８３】（２） アルゴン気流下、４−［２−（４
−クロロベンゼンスルホンアミド）エチル］−３−（２
−キノリンメトキシ）フェノキシ酢酸エチルエステル１
３０ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に室温にて２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌを加え４時間撹拌
した後に、減圧下溶媒を留去し希塩酸でｐＨを１に調整
した。

【００８４】析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥した後
にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１０％
メタノール／クロロホルム溶出画分より４−［２−（４
−クロロベンゼンスルホンアミド）エチル］−３−（２
−キノリンメトキシ）フェノキシ酢酸を８０ｍｇ得た
（収率６６％，白色結晶）。

【００８５】このものの分光学的なデーターは下記式化
１４の構造を支持する。

【００８６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ） δ：
２．７０（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），４．３
０（２Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．２３−
８．１０（１３Ｈ，ｍ） 。

【００８７】

【化１４】

【００８８】（実施例５）アルゴン気流下、４−［２−
（フタルイミド）エチル］−３−［３−（２−キノリン
メトキシ）ベンジルオキシ］フェノキシ酢酸エチルエス
テルと包水ヒドラジンを用い、以下実施例４と同様の手
順に従い４−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−３−［３−（２−キノリンメトキシ）ベ
ンジルオキシ］フェノキシ酢酸エチルエステル（下記式
化１５に示す）、さらに４−［２−（４−クロロベンゼ
ンスルホンアミド）エチル］−３−［３−（２−キノリ
ンメトキシ）ベンジルオキシ］フェノキシ酢酸（下記式
化１６に示す）を得た。

【００８９】このものの分光学的なデーターは下記式化
１５の構造を支持する。

【００９０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．３１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｍ），３．２
０（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．５３（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．４
０（２Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２０
−８．２３（１７Ｈ，ｍ）。

【００９１】

【化１５】

【００９２】

【化１６】

【００９３】（実施例６） （１） チオホスゲン０．２６ｍｌに室温にて３−（２
−キノリンメトキシ）アミノフェノール８６０ｍｇの塩
化メチレン５ｍｌ溶液及び無水炭酸ナトリウム７２８ｍ
ｇの水溶液５ｍｌを同時に滴下し、１時間撹拌した。反
応混合物に水を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン
−酢酸エチル（２：１ｖ／ｖ）溶出画分より３−（２−
キノリンメトキシ）フェニルイソチオシアネートを８９
０ｍｇ得た（白色結晶，収率９４％）。

【００９４】（２） アルゴン気流下、４−［２−（４
−クロロベンゼンスルホンアミド）エチル］−２−アミ
ノフェノキシ酢酸ｔ−ブチルエステル５７０ｍｇのクロ
ロホルム３ｍｌ溶液に室温にて３−（２−キンノリンメ
トキシ）フェニルイソチオシアネート３５６ｍｇを加え
１２時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え塩化メチレ
ンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。

【００９５】減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチ
ル（２：１ｖ／ｖ）溶出画分より４−［２−（４−クロ
ロベンゼンスルホンアミド）エチル］−２−｛３−［３
−（２−キノリンメトキシ）フェニル］チオウレイド｝
フェノキシ酢酸ｔ−ブチルエステルを７４０ｍｇ得た
（淡黄色油状物質，収率８０％）。

【００９６】以下（実施例１）と同様の手順に従い、４
−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチ
ル］−２−｛３−［３−（２−キノリンメトキシ）フェ
ニル］チオウレイド｝フェノキシ酢酸を６００ｍｇ得た
（淡黄色結晶，収率７８％）。

【００９７】このものの分光学的なデーターは下記一般
式化１６の構造を支持する。

【００９８】ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃−ＣＤ₃ＯＤ） δ：
２．３５−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．２０
（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２０
（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１０−９．２５（１７Ｈ，
ｍ）。

【００９９】

【化１７】

【０１００】（試験例）本発明化合物はＴＸＡ₂および
ＬＴＤ₄に対し、下記に示すｉｎ ｖｉｔｒｏの系にお
いて次表に示されるような拮抗作用を示した。

【０１０１】Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける本発明化合物の
ＴＸＡ₂およびＬＴＤ₄に対する拮抗作用のＩＣ₅₀値は以
下の実験系を用いて求めた。

【０１０２】体重３００〜５００ｇのハートレイ系雄性
モルモットより摘出した気管切片を３７℃のＴｙｒｏｄ
ｅ液中、酸素（９５％）−二酸化炭素（５％）の混合ガ
ス通気のマグヌス槽にそれぞれ０．３ｇの負荷をかけて
懸垂した。約１時間安定させた後マグヌス槽にＴＸＡ₂
（カイマン（Ｃａｙｍａｎ）社製）もしくはＬＴＤ
₄（カイマン（Ｃａｙｍａｎ）社製）をそれぞれ１０^-7
Ｍ，１０^-8Ｍの濃度で加えた。この時の収縮反応に対し
て本発明化合物を加えた際の収縮反応を測定し、ＩＣ₅₀
値を算出した。結果を下記表１に示す。

【０１０３】

【表１】

【０１０４】表１にその結果を示すように、ＴＸＡ₂及
びＬＴＤ₄に対し本発明の化合物は優れた拮抗作用を示
した。なお、表１には示さないが本発明に係わる他の化
合物も、ＴＸＡ₂及びＬＴＤ₄に対し優れた拮抗作用を示
した。

【０１０５】

【急性毒性】ＩＣＲ系雄性マウス（５週齢）を用いて経
口投与による急性毒性試験を行った。本発明化合物のＬ
Ｄ₅₀値は３００ｍｇ／ｋｇ以上であり、有効量に比べて
高い安全性が確認された。

【０１０６】

【発明の効果】本発明によれば新規なフェノキシ酢酸誘
導体が提供される。

【０１０７】本発明の上記化合物は、トロンボキサンＡ
₂拮抗剤でありしかもロイコトリエン拮抗剤であるた
め、トロンボキサンＡ₂やロイコトリエンが関与する疾
患である血栓症や喘息などのアレルギー症に対して有効
な予防薬として使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＥＤ (72)発明者 阿部 賢一 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内 (72)発明者 小沢 慎司 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 【化１】 上記一般式化１で示される（式中Ｘは水素，ハロゲン原
   子，低級アルキル，トリフルオロメチル，アルコキシ，
   ヒドロキシ又はシアノの基を表し、Ｒ₁はカルボキシル
   基，アルコキシカルボニル基（ここでアルコキシ基は炭
   素原子数１〜４を有し、直鎖又は分枝鎖である）又はテ
   トラゾールの基を表し、Ａは酸素又は下記式化２又は化
   ３を表し、ｍ及びｎは０又は１の整数を表す）で表され
   るフェノキシ酢酸誘導体又はその生理学的に許容しうる
   塩。 【化２】 【化３】