JP4587139B2 - アミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法。 - Google Patents
アミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法。 Download PDFInfo
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Description
本発明は、アミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造する方法に関する。
アミノ化合物を製造する方法としては、フタルイミド誘導体を酸や塩基性触媒存在下に加水分解させる方法、塩基性触媒存在下に加水分解させてフタルアミド酸にけん化後塩酸で加水分解する方法、あるいはヒドラジンと交換反応させる方法が知られている（例えば、非特許文献１参照。）。
しかしながら、アミノアルコキシカルボスチリルの製造方法としては、例えば、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルとヒドラジン１水和物をエタノール中で８時間加熱還流させたのち冷却してから析出結晶をろ別する工程、ろ液を水で希釈してから濃塩酸で酸性とし、１時間撹拌後に不溶物を再度ろ別する工程、次いでろ液を濃縮してエタノールを除去後、改めて水で希釈してからｐＨ７に調整して結晶を析出させる工程、析出結晶をエタノール、ジエチルエーテルの順に洗浄する工程からなる製造方法しか知られていない（例えば、特許文献１参照。）。しかしながら、この方法では安全性に問題のあるヒドラジン水和物を使用し、生成したアミノ化合物とフタルヒドラジドを分離するために種々の薬品を使用して繁雑な操作が必用であるなど、工業的に有利な方法とは言い難い。
特開平９−１５７２５８号公報（第２３頁の参考例２）
アンゲバンテ・ケミ・インターナショナル・エディション（Ａｎｖｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｅｄｉｔ．）７巻、１２号、９１９−９３０頁、１９６８年
本発明の目的は、安全性に問題のあるヒドラジン水和物を使用しない、工業的に生産可能な簡便な操作で、フタルイミドアルコキシカルボスチリル誘導体からアミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造する方法を提供することにある。
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、フタルイミドアルコキシカルボスチリル誘導体をアルカリ金属水酸化物存在下で加熱し、次いで鉱酸を加えて加熱することにより、収率良く目的とするアミノアルコキシカルボスチリル誘導体が生成することを見出した。更に、不溶物を濾過したのちに反応液に有機溶媒を加えて晶析することによって工業的に生産可能な簡便な操作で高純度のアミノアルコキシカルボスチリル誘導体を収率良く製造できることを見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明は式（１）
本発明によれば、安全性に問題のあるヒドラジンを使用しないで、フタルイミドアルコキシカルボスチリル誘導体を塩基性化合物存在下で加熱し、次いで酸性化合物を加えて加熱したのち、反応液に有機溶媒を加えて晶析させる工業的に生産可能な簡便な操作で高純度のアミノアルコキシカルボスチリル誘導体を製造することができる。
本発明を具体的に述べる。原料の一般式（１）で表されるフタルイミドアルコキシカルボスチリル誘導体は、例えば６−ヒドロキシカルボスチリルに（３−ブロモプロピル）フタルイミドを反応させることによって製造できる（特開平９−１５７２５８号公報、参考例１）。
フタルイミドアルコキシカルボスチリル誘導体を加水分解してフタルアミド酸誘導体にする際に使用するアルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が好適に使用できる。
アルカリ金属水酸化物の使用量は、原料であるフタルイミドアルコキシカルボスチリル誘導体に対して０．８倍モル以上が好ましく、より好ましくは１．０〜２．０倍モルである。
フタルアミド酸誘導体を加水分解してアミノアルコキシカルボスチリル誘導体にする際に使用する鉱酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等が好適に使用できる。
鉱酸の使用量は、アルカリ金属水酸化物を中和するのに必用な量に加えて更に原料であるフタルイミドアルコキシカルボスチリル誘導体に対して０．８倍当量以上が好ましく、より好ましくは１．０〜２．０倍当量である。
反応溶媒は水が好ましいが、反応を阻害しない有機溶媒が少量混入していても実施できる。使用量に制限は無いが、フタルイミドアルコキシカルボスチリル誘導体に対して２〜１０倍重量が好ましい。使用量が多いと反応終了後の濃縮操作で除去する水の量が多くなるので好ましくない。
フタルイミドアルコキシカルボスチリル誘導体を加水分解してフタルアミド酸誘導体にする際の反応温度は３０℃以上であり、好ましくは５０℃〜１００℃である。この範囲であれば副反応もほとんど生起せず、短時間で反応が終結する。
フタルアミド酸誘導体を加水分解してアミノアルコキシカルボスチリル誘導体にする際の反応温度は５０℃以上であり、好ましくは７０℃〜１００℃である。この範囲であれば副反応もほとんど生起せず、短時間で反応が終結する。
反応終了後、反応液を濃縮して溶媒である水の一部を除去したのち、有機溶媒を加えて晶析させることによってアミノアルコキシカルボスチリル誘導体の塩の結晶が取得できる。反応に使用した水の使用量によって濃縮で除去する水の量は異なり、使用量を選択すれば濃縮操作を省略することもできる。また、反応液をろ過して析出したフタル酸等の不溶物を予め取り除いて、高純度のアミノアルコキシカルボスチリル誘導体の塩を収率良く得ることができる。
晶析に際して加える有機溶媒は、水と任意に混和し、副生するフタル酸を溶解するものであれば良く、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混合物である。
有機溶媒の使用量は、反応液に含まれるフタル酸や無機塩の量によって調整する。反応液に含まれるフタル酸や無機塩を充分に溶解せるように調整すれば高純度のアミノアルコキシカルボスチリル誘導体の塩を得ることができる。
以下、実施例で詳しく説明するが、本発明はこの範囲に限定されるものではない。なお、実施例において、反応液の組成や晶析品の純度はＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣ分析条件を記載する。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム ：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ ＧＰ １５０ｍｍ−４．６ｍｍφ （５μｍ）
移動相 ：５ｍｍｏｌ／Ｌ ラウリル硫酸ナトリウム水溶液／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（７００ｍｌ：３００ｍｌ：１ｍｌ）
流量 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器 ：ＵＶ ２５４ｎｍ
分析時間：３０ｍｉｎ
温度 ：３０℃
ＨＰＬＣ分析条件
カラム ：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ ＧＰ １５０ｍｍ−４．６ｍｍφ （５μｍ）
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実施例１
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量２０００ｍｌの４口フラスコに、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリル１１０ｇ（化学純度９５％、０．３０モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液３０ｇ（０．３６モル）、水６２０ｇを仕込み、９０〜９５℃で１時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルの転化率は９９％以上であった。次いで、３５％塩酸７８ｇ（０．７５モル）を加え、９０〜９５℃で３時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、フタルアミド酸の転化率は９９％以上であった。反応液を５５℃に冷却して熱時にろ過した。ろ液を、残液が３９０ｇになるまで、減圧下に濃縮したのち、メタノール２８０ｇを加えて６０〜６５℃で０．５時間撹拌した。２０℃まで冷却してからろ過し、ケークを６０ｇのメタノールを用いて洗浄した。４０〜５０℃で減圧下に乾燥し６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル塩酸塩６７．８ｇを得た。化学純度９９．７ａｒｅａ％、含量９３．１％、水分６．６％。収率８３％。
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量２０００ｍｌの４口フラスコに、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリル１１０ｇ（化学純度９５％、０．３０モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液３０ｇ（０．３６モル）、水６２０ｇを仕込み、９０〜９５℃で１時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルの転化率は９９％以上であった。次いで、３５％塩酸７８ｇ（０．７５モル）を加え、９０〜９５℃で３時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、フタルアミド酸の転化率は９９％以上であった。反応液を５５℃に冷却して熱時にろ過した。ろ液を、残液が３９０ｇになるまで、減圧下に濃縮したのち、メタノール２８０ｇを加えて６０〜６５℃で０．５時間撹拌した。２０℃まで冷却してからろ過し、ケークを６０ｇのメタノールを用いて洗浄した。４０〜５０℃で減圧下に乾燥し６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル塩酸塩６７．８ｇを得た。化学純度９９．７ａｒｅａ％、含量９３．１％、水分６．６％。収率８３％。
参考例１
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリル１１．０ｇ（化学純度９５％、０．０３０モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．０ｇ（０．０３６モル）、水３０ｇを仕込み、９０〜９５℃で１時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルの転化率は９９％以上であった。次いで、３５％塩酸７．８ｇ（０．０７５モル）を加え、９０〜９５℃で３時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、フタルアミド酸の転化率は９９％以上であった。反応液にメタノール４０ｇを加えて６０〜６５℃で０．５時間撹拌した。２０℃まで冷却してからろ過し、ケークを６ｇのメタノールを用いて洗浄した。４０〜５０℃で減圧下に乾燥し６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル塩酸塩６．４ｇを得た。化学純度９９．１ａｒｅａ％、含量９２．５％、水分６．４％。収率７７％。
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリル１１．０ｇ（化学純度９５％、０．０３０モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．０ｇ（０．０３６モル）、水３０ｇを仕込み、９０〜９５℃で１時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルの転化率は９９％以上であった。次いで、３５％塩酸７．８ｇ（０．０７５モル）を加え、９０〜９５℃で３時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、フタルアミド酸の転化率は９９％以上であった。反応液にメタノール４０ｇを加えて６０〜６５℃で０．５時間撹拌した。２０℃まで冷却してからろ過し、ケークを６ｇのメタノールを用いて洗浄した。４０〜５０℃で減圧下に乾燥し６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル塩酸塩６．４ｇを得た。化学純度９９．１ａｒｅａ％、含量９２．５％、水分６．４％。収率７７％。
実施例２
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、６−（４−フタルイミドブトキシ）カルボスチリル１１．６ｇ（化学純度９４％、０．０３０モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．０ｇ（０．３６モル）、水６２ｇを仕込み、９０〜９５℃で１時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、６−（４−フタルイミドブトキシ）カルボスチリルの転化率は９９％以上であった。次いで、３５％塩酸７．８ｇ（０．０７５モル）を加え、９０〜９５℃で３時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、フタルアミド酸の転化率は９９％以上であった。反応液を６０℃に冷却して熱時にろ過した。ろ液を、残液が４１ｇになるまで、減圧下に濃縮したのち、メタノール２８ｇを加えて６０〜６５℃で０．５時間撹拌した。２０℃まで冷却してからろ過し、ケークを６ｇのメタノールを用いて洗浄した。４０〜５０℃で減圧下に乾燥し６−（４−アミノブトキシ）カルボスチリル塩酸塩７．１ｇを得た。化学純度９９．５ａｒｅａ％、含量９３．２％、水分６．３％。収率８２％。
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、６−（４−フタルイミドブトキシ）カルボスチリル１１．６ｇ（化学純度９４％、０．０３０モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．０ｇ（０．３６モル）、水６２ｇを仕込み、９０〜９５℃で１時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、６−（４−フタルイミドブトキシ）カルボスチリルの転化率は９９％以上であった。次いで、３５％塩酸７．８ｇ（０．０７５モル）を加え、９０〜９５℃で３時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、フタルアミド酸の転化率は９９％以上であった。反応液を６０℃に冷却して熱時にろ過した。ろ液を、残液が４１ｇになるまで、減圧下に濃縮したのち、メタノール２８ｇを加えて６０〜６５℃で０．５時間撹拌した。２０℃まで冷却してからろ過し、ケークを６ｇのメタノールを用いて洗浄した。４０〜５０℃で減圧下に乾燥し６−（４−アミノブトキシ）カルボスチリル塩酸塩７．１ｇを得た。化学純度９９．５ａｒｅａ％、含量９３．２％、水分６．３％。収率８２％。
比較例１
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリル１１．０ｇ（化学純度９５％、０．０３０モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液９．０ｇ（０．１０８モル）、水６２ｇを仕込み、９０〜９５℃で４時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルの転化率は９９％以上であり、６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル塩酸塩の収率は３％以下であった。
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリル１１．０ｇ（化学純度９５％、０．０３０モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液９．０ｇ（０．１０８モル）、水６２ｇを仕込み、９０〜９５℃で４時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルの転化率は９９％以上であり、６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル塩酸塩の収率は３％以下であった。
比較例２
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量１００ｍｌの４口フラスコに、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリル１１．０ｇ（化学純度９５％、０．０３０モル）、３５％塩酸水溶液１１．２ｇ（０．１０８モル）、水６２ｇを仕込み、９０〜９５℃で４時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルの転化率は３％以下であり、６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル塩酸塩の収率は３％以下であった。
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量１００ｍｌの４口フラスコに、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリル１１．０ｇ（化学純度９５％、０．０３０モル）、３５％塩酸水溶液１１．２ｇ（０．１０８モル）、水６２ｇを仕込み、９０〜９５℃で４時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルの転化率は３％以下であり、６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル塩酸塩の収率は３％以下であった。
比較例３
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリル１１．０ｇ（化学純度９５％、０．０３０モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．０ｇ（０．０３６モル）、水６２ｇを仕込み、９０〜９５℃で１時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルの転化率は９９％以上であった。次いで、３５％塩酸７．８ｇ（０．０７５モル）を加え、９０〜９５℃で３時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、フタルアミド酸の転化率は９９％以上であった。反応液を５５℃に冷却して熱時にろ過した。ろ液を、残液が４０ｇになるまで、減圧下に濃縮したのち、６０〜６５℃で０．５時間撹拌した。ろ液を２０℃まで冷却してからろ過し、ケークを６ｇの水を用いて洗浄した。４０〜５０℃で減圧下に乾燥し６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル塩酸塩９．０ｇを得た。含量７２．２％、水分５．１％、フタル酸含量２２．０％。収率８５％。
攪拌機、ジムロート、温度計を装着した容量２００ｍｌの４口フラスコに、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリル１１．０ｇ（化学純度９５％、０．０３０モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．０ｇ（０．０３６モル）、水６２ｇを仕込み、９０〜９５℃で１時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルの転化率は９９％以上であった。次いで、３５％塩酸７．８ｇ（０．０７５モル）を加え、９０〜９５℃で３時間撹拌した。反応液の一部を採取してＨＰＬＣ分析したところ、フタルアミド酸の転化率は９９％以上であった。反応液を５５℃に冷却して熱時にろ過した。ろ液を、残液が４０ｇになるまで、減圧下に濃縮したのち、６０〜６５℃で０．５時間撹拌した。ろ液を２０℃まで冷却してからろ過し、ケークを６ｇの水を用いて洗浄した。４０〜５０℃で減圧下に乾燥し６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル塩酸塩９．０ｇを得た。含量７２．２％、水分５．１％、フタル酸含量２２．０％。収率８５％。
本発明により製造された高純度アミノアルコキシカルボスチリルは、医薬原料として有用である。
Claims (4)
- 一般式（１）
- 一般式（１）のフタルイミドアルコキシカルボスチリル誘導体が式（４）
- 反応溶媒が水であることを特徴とする請求項１または２に記載の高純度アミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法。
- 有機溶媒がメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の高純度アミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法。
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