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JP2010504346A - インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル - Google Patents

インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル Download PDF

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JP2010504346A JP2009529341A JP2009529341A JP2010504346A JP 2010504346 A JP2010504346 A JP 2010504346A JP 2009529341 A JP2009529341 A JP 2009529341A JP 2009529341 A JP2009529341 A JP 2009529341A JP 2010504346 A JP2010504346 A JP 2010504346A
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Abstract

本発明は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)のモジュレーターであるN-ヒドロキシアミジノ化合物、ならびにその組成物および医薬方法に関する。

Description

発明の分野
本発明は、インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO)のモジュレーター、ならびにその組成物および医薬方法に関する。
発明の背景
トリプトファン (Trp)は、タンパク質、ナイアシンおよび神経伝達物質 5-ヒドロキシトリプタミン (セロトニン)の生合成に必要な必須アミノ酸である。酵素、インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (INDOまたはIDOとしても知られる)は、L-トリプトファンのN-ホルミル-キヌレニンへの分解における第一段階かつ律速段階を触媒する。ヒト細胞において、IDO 活性に起因するTrpの枯渇は顕著なガンマインターフェロン (IFN-γ)-誘導性抗菌エフェクター機構である。IFN-γ 刺激はIDOの活性化を誘導し、それがTrpの枯渇を導き、それによってTrp-依存性細胞内病原体、例えば、Toxoplasma gondiiおよびChlamydia trachomatisの増殖を抑止する。IDO活性はまた、多くの腫瘍細胞に対する抗増殖効果も有しており、IDO 誘導が同種間腫瘍の拒絶の際にインビボで観察されており、この酵素の腫瘍拒絶工程における可能性のある役割を示している(Daubener、et al.、1999、Adv. Exp. Med. Biol.、467: 517-24; Taylor、et al.、1991、FASEB J.、5: 2516-22)。
末梢血リンパ球(PBL)と共培養されたHeLa 細胞が、IDO 活性の上方制御を介して免疫抑制性表現型を獲得することが観察された。インターロイキン-2 (IL2)での処理によるPBL 増殖の低下は、PBLによるIFNG 分泌に応答して腫瘍細胞により放出されたIDOに起因すると考えられていた。この効果は特異的IDO阻害剤である1-メチル-トリプトファン (1MT)による処理により逆転した。腫瘍細胞におけるIDO 活性は、抗腫瘍応答を損なう役割を果たしている可能性があると提案された(Logan、et al.、2002、Immunology、105: 478-87)。
最近、Trp 枯渇の免疫調節性の役割が注目を集めるようになってきた。いくつかの証拠により、IDOが免疫寛容の誘導に関与していることが示唆されている。哺乳類の妊娠、腫瘍抵抗性、慢性感染症および自己免疫疾患の研究により、IDOを発現する細胞は、T-細胞応答を抑制し、寛容を促進することが出来ることが示された。Trp 異化の加速が、細胞性免疫活性化に関連する疾患および障害、例えば、感染症、悪性腫瘍、自己免疫疾患およびAIDS、ならびに妊娠中において観察されている。例えば、IFNのレベル上昇および尿中 Trp 代謝産物のレベル上昇が自己免疫疾患において観察された;自己免疫疾患において起こっている全身的または局所的Trp枯渇が、これら疾患の変性および消耗性症候に関連している可能性があると提案されている。この仮説を支持して、高レベルの IDOが関節炎関節の滑液から単離された細胞において観察された。IFNもヒト免疫不全ウイルス(HIV)患者において上昇しており、IFNのレベル上昇は悪化予後と関連している。したがって、IDOはHIV 感染症によって慢性的に誘導され、日和見性感染症によってさらに上昇すること、およびTrpの慢性的欠損が、悪液質、認知症および下痢およびおそらくはAIDS 患者の免疫抑制の関与し得る機構を惹起することが提案された(Brown、et al.、1991、Adv. Exp. Med. Biol.、294: 425-35)。この目的のため、IDO 阻害が、ウイルス-特異的T細胞レベルを上昇させ、同時にHIVのマウスモデルにおいてウイルスに感染したマクロファージの数を低減させることができることが最近示された(Portula et al.、2005、Blood、106:2382-90)。
IDOは子宮内での胎児の拒絶を妨げる免疫抑制プロセスに役割を果たしていると考えられている。40年以上前に、妊娠中に、遺伝的に異なる哺乳類の受胎産物が組織移植免疫学による予測に反して生存することが観察された (Medawar、1953、Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38)。 母体と胎児の解剖学的分離および胎児の抗原的未熟性だけでは胎児同種移植片生存を完全に説明することは出来ない。母体の免疫学的寛容に最近注目がなされている。ヒトシンシチウム栄養芽層細胞によって発現されるIDOおよび全身トリプトファン濃度は正常の妊娠中に低下するため、母体と胎児のインターフェイスにおけるIDO 発現が、胎児同種移植片の免疫拒絶を防ぐために必要であると仮定された。この仮定を試験するために、妊娠中マウス (同系間または同種間胎児を有する)を1MTに曝したところ、すべての同種間受胎産物の迅速なT 細胞-誘導性拒絶が観察された。したがって、トリプトファンを異化することにより、哺乳類受胎産物は、T-細胞活性を抑制し、拒絶から自己防御しており、マウス妊娠中のトリプトファン異化の阻害は母体のT 細胞に胎児同種移植片拒絶を起こさせたようである (Munn、et al.、1998、Science 281: 1191-3)。
IDOによるトリプトファン分解に基づく腫瘍免疫抵抗性機構のさらなる証拠が、ほとんどのヒト腫瘍が構成的にIDOを発現するという観察、およびIDO の免疫原性マウス腫瘍細胞による発現が、あらかじめ免疫された(preimmunized) マウスによるその拒絶を妨げるという観察から得られている。この効果には腫瘍部位における特異的T細胞の蓄積の欠損が伴い、この効果はマウスのIDO阻害剤による全身処置により、検知可能な毒性をもたらさずに部分的に逆転しうる。したがって、癌患者の治療的ワクチン接種の有効性は、IDO 阻害剤の同時投与により改良されうることが示唆された(Uyttenhove et al.、2003、Nature Med.、9: 1269-74)。IDO 阻害剤である、1-MTは、化学療法薬と協同してマウスにおける腫瘍増殖を低減させることが出来ることも示され、IDO 阻害はまた、従来の細胞障害療法の抗腫瘍活性を増強しうることが示唆される(Muller et al.、2005、Nature Med.、11:312-9)。
腫瘍に対する免疫学的無応答性に寄与する１つの機構は免疫寛容原性宿主 APCによる腫瘍抗原の提示であり得る。CD123 (IL3RA) およびCCR6 を共発現しT-細胞増殖を阻害するヒト IDO-発現抗原提示細胞(APC)のサブセットも記載されている。成熟および非成熟 CD123-陽性樹状細胞の両方がT-細胞活性を抑制し、このIDO 抑制活性は1MTによりブロックされた (Munn、et al.、2002、Science 297: 1867-70)。マウス腫瘍-流入領域リンパ節 (TDLN)は、構成的に免疫抑制性レベルのIDOを発現する形質細胞様樹状細胞(pDC)のサブセットを含むということも示された。リンパ節細胞の0.5%のみを構成するにも拘わらず、インビトロでこれらのpDCは、pDC自体によって提示される抗原に対するT 細胞応答を強力に抑制し、また優性的に、非抑制性 APCによって提示されるサードパーティー抗原に対するT 細胞応答を抑制した。pDC集団のなかで、機能性 IDO-媒介サプレッサー活性の大部分はB-系統マーカー CD19を共発現するpDCの新規なサブセットにより分離された。したがって、TDLNにおけるpDCによるIDO-媒介抑制は、宿主抗腫瘍 T細胞応答を強力に抑制する局所微小環境を作っていると仮定された(Munn、et al.、2004、J. Clin. Invest.、114(2): 280−90)。
IDOは、トリプトファン、セロトニンおよびメラトニンのインドール部分を分解し、キヌレニンと総称される向神経活性および免疫調節性代謝産物の産生を開始する。樹状細胞(DC)により発現されるIDOは、局所的にトリプトファンを枯渇させ、アポトーシス促進性キヌレニンを上昇させることにより、T-細胞増殖および生存に大幅に影響を与えうる。DC におけるIDO 誘導は、調節性 T 細胞により駆動される欠損(deletional)寛容の共通の機構であり得る。かかる免疫寛容原性応答は様々な生理病理学的状態において作動していると予測できるため、トリプトファン代謝およびキヌレニン産生は免疫系および神経系の間の重要なインターフェイスを表している可能性がある (Grohmann、et al.、2003、Trends Immunol.、24: 242-8)。持続性の免疫活性化状態において、遊離血清 Trpのアベイラビリティーは低減し、セロトニン産生の低減の結果、セロトニン作動性機能にも影響が及びうる(Wirleitner、et al.、2003、Curr. Med. Chem.、10: 1581-91)。
興味深いことに、インターフェロン-αの投与は、精神神経性副作用、例えば、うつ病性症候および認知機能の変化を誘導することが観察されている。セロトニン作動性神経伝達に対する直接の影響がかかる副作用に寄与している可能性がある。さらに、IDO 活性化はセロトニン (5-HT) 前駆体であるトリプトファンレベルの低下を導くので、IDOは中枢5-HT合成の低下によりかかる精神神経性副作用において役割を果たしている可能性がある。さらに、キヌレニン代謝産物、例えば、 3-ヒドロキシ-キヌレニン (3-OH-KYN)およびキノリン酸 (QUIN)は脳機能に対する毒性作用を有する。3-OH-KYNは活性酸素種 (ROS)の産生の上昇により酸化ストレスを生み出すことができ、QUINは海馬 N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体の過剰刺激をもたらし得、それによってアポトーシスおよび海馬萎縮が導かれる。NMDA 過剰刺激により起こされるROS 過剰産生および海馬萎縮の両方が抑欝と関連していた(Wichers and Maes、2004、J. Psychiatry Neurosci.、29: 11-17)。したがって、IDO 活性は抑欝において役割を果たしている可能性がある。
IDOの低分子阻害剤が、例えば上記のようなIDO-関連疾患の治療または予防のために開発されている。例えば、PCT 公開 WO 99/29310号は、トリプトファンおよびトリプトファン代謝産物の局所細胞外濃度をIDO阻害剤、例えば、 1-メチル-DL-トリプトファン、p-(3-ベンゾフラニル)-DL- アラニン、p-[3 -ベンゾ(b)チエニル] -DL-アラニン、および6-ニトロ-L-トリプトファン)を用いて変化させることを含むT 細胞-媒介免疫を変化させる方法を報告している(Munn、1999)。WO 03/087347は欧州特許 1501918としても公表されており、T 細胞寛容の上昇または低下のための抗原-提示細胞の作成方法を報告している(Munn、2003)。インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO) 阻害活性を有する化合物はWO 2004/094409においても報告されている;米国特許出願公開第 2004/0234623は、癌または感染症を患う対象を、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤をその他の治療法と組合せて投与することにより治療する方法に関する。
免疫抑制、腫瘍抵抗性および/または拒絶、慢性感染症、HIV-感染症、AIDS (その症状、例えば、悪液質、認知症および下痢を含む)、自己免疫疾患または障害(例えば、関節リウマチ)、および免疫学的寛容および子宮内での胎児の拒絶の防止におけるIDOの役割を示す実験データに鑑み、IDO 活性を阻害することによるトリプトファン分解の抑制を目的とした治療薬が望まれている。IDOの阻害剤はT 細胞の活性化に利用することが出来、それゆえ、T 細胞が妊娠、悪性腫瘍またはウイルス、例えば、 HIVにより抑制されている場合にT 細胞活性化を促進することができる。IDOの 阻害は、神経学的または精神神経性疾患または障害、例えば、抑欝の患者のための重要な治療戦略でもあり得る。本明細書に開示する化合物、組成物および方法はIDO モジュレーターの現在の必要性を満たすことを助ける。
（発明の概要）
本発明は、とりわけ、式Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供するものであり、ここで構成成分が本明細書において提供される。
Figure 2010504346
 式I
本発明は、式Iの化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容し得る担体を含む組成物を提供する。
本発明はさらに、式Iの化合物またはその医薬上許容される塩とIDOとを接触させることを含むIDOの酵素活性を調節する方法をさらに提供する。
本発明は、患者に治療上有効量の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、IDO-関連疾患を治療する方法をさらに提供するもので、疾患には癌、ウイルス感染症および抑欝が含まれる。
本発明は、哺乳類に有効量の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、哺乳類における細胞外トリプトファンレベルを変化させる方法をさらに提供する。
本発明は、患者に有効量の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、患者における免疫抑制、例えばIDO-媒介免疫抑制を阻害する方法をさらに提供する。
本発明は、治療に用いるための式Iの化合物またはその医薬上許容される塩をさらに提供する。
本発明はさらに、治療に用いるための医薬の調製における使用のための式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩をさらに提供する。
（詳細な説明）
本発明は、式Iを有するIDOのモジュレーターである化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する:
Figure 2010504346
 式I
式中、
Wは、O、SまたはNR1であり;
Uは、CR3またはNであり;
Xは、CR4またはNであり;
Qは、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、ペンタハロスルファニル、Cy4、-(C1-4アルキル)-Cy4、CN、NO2、ORa4、-(C1-4アルキル)-ORa4、SRa4、-(C1-4アルキル)-SRa4、C(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、-(C1-4アルキル)-C(O)ORa4、OC(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-NRc4CORb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、-(C1-4アルキル)-NRc4C(O)ORa4、C(=NRi4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、-(C1-4アルキル)-S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、-(C1-4アルキル)-NRc4S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4および−(C1-4アルキル)-S(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
R1は、H、C1-10アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり;
R2は、ハロ、C1-10 アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、ペンタハロスルファニル、Cy3、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3またはS(O)2NRc3Rd3であり; ここで、該C1-10アルキル、C2-10アルケニルまたはC2-10アルキニルは、ハロ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10ハロアルキル、C1-10ヒドロキシアルキル、C1-10シアノアルキル、ペンタハロスルファニル、Cy3、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3およびS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
R3およびR4は、H、ハロ、C1-4アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから独立して選択される;
R5は、H、C(O)R6、C(O)OR7またはC(O)NR8NR9である;
R6およびR7は、H、C1-8 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから独立して選択される1、2または3つの置換基により各々置換されていてもよい;
R8およびR9は、H、C1-8 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択されており、ここでハロ、CN、NO2、OH、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから独立して選択される1、2または3つの置換基により各々置換されていてもよい；
またはR1およびR2は、それらが結合している原子と共に、ヘテロアリールまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルを形成する、ここで該ヘテロアリールまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、Cy、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択さ1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい;
またはR2およびR3は、それらが結合している原子と共に、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi1)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、Cy1、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi1)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい;または
R1およびR4は、それらが結合している原子と共に、ヘテロアリールまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロアリールまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、Cy2、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2または3つの置換基sによって置換されていてもよい;
Ra3およびRa4は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy5およびCy5-(C1-6アルキル)- から独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy5、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
Rb3およびRb4は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy5およびCy5-(C1-6アルキル)-から独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy5、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
Rc3およびRc4は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy5およびCy5-(C1-6アルキル)-から独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy5、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
Rd3およびRd4は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy5およびCy5-(C1-6アルキル)-から独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy5、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;または
Rc3およびRd3は、それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、これらはハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy5、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよい; または
Rc4およびRd4は、それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、これらは1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよいハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy5、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択された;
Cy、Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5 は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらはハロ、C1-4アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ペンタハロスルファニル、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRi6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRi6)NRc6Rd6、P(Rf6)2、P(ORe6)2、P(O)Re6Rf6、P(O)ORe6ORf6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6およびS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよい;
Ra、Ra1、Ra2、Ra5およびRa6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
Rb、Rb1、Rb2、Rb5およびRb6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
Rc、Rc1、Rc2、Rc5およびRc6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
Rd、Rd1、Rd2、Rd5およびRd6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;または
RcおよびRdは、それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;または
Rc1およびRd1は、それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;または
Rc2およびRd2は、それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;または
Rc5およびRd5は、それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;または
Rc6およびRd6は、それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
Re、Re1、Re2、Re3、Re4、Re5およびRe6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
Rf、Rf1、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5およびRf6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;および
Ri、Ri1、Ri2、Ri3、Ri4、Ri5およびRi6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい。
いくつかの実施態様において、U、XおよびWを含有する環がオキサゾールまたはチアゾールを形成する場合には、Qは、置換または非置換アゼチジン-2-オンまたは置換または非置換5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-8-オン以外である。
いくつかの実施態様において、WはOである。
いくつかの実施態様において、UはCR3である。
いくつかの実施態様において、XはNである。
いくつかの実施態様において、WはSである。
いくつかの実施態様において、UはNである。
いくつかの実施態様において、XはCR4である。
いくつかの実施態様において、WはOであり、XはNである。
いくつかの実施態様において、WはSであり、UはNである。
いくつかの実施態様において、Qは、アリールまたはヘテロアリールであって、これはハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy4、-(C1-4アルキル)-Cy4、CN、NO2、ORa4、-(C1-4アルキル)-ORa4、SRa4、-(C1-4アルキル)-SRa4、C(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、-(C1-4アルキル)-C(O)ORa4、OC(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-NRc4CORb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、-(C1-4アルキル)-NRc4C(O)ORa4、C(=NRi4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、-(C1-4アルキル)-S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、-(C1-4アルキル)-NRc4S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4および−(C1-4アルキル)-S(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよい。
いくつかの実施態様において、Qは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy4、-(C1-4アルキル)-Cy4、CN、NO2、ORa4、-(C1-4アルキル)-ORa4、SRa4、-(C1-4アルキル)-SRa4、C(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、-(C1-4アルキル)-C(O)ORa4、OC(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-NRc4CORb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、-(C1-4アルキル)-NRc4C(O)ORa4、C(=NRi4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、-(C1-4アルキル)-S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、-(C1-4アルキル)-NRc4S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4および−(C1-4アルキル)-S(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよいアリールである。
いくつかの実施態様において、Qは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよいフェニルである。
いくつかの実施態様において、Qは、ハロ、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよいフェニルである。
いくつかの実施態様において、Qは、1、2、3、4または5つのハロにより置換されていてもよいフェニルである。
いくつかの実施態様において、Qは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、ペンタハロスルファニル、Cy4、-(C1-4アルキル)-Cy4、CN、NO2、ORa4、-(C1-4アルキル)-ORa4、SRa4、-(C1-4アルキル)-SRa4、C(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、-(C1-4アルキル)-C(O)ORa4、OC(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-NRc4CORb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、-(C1-4アルキル)-NRc4C(O)ORa4、C(=NRi4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、-(C1-4アルキル)-S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、-(C1-4アルキル)-NRc4S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4および−(C1-4アルキル)-S(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよいC1-6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Qは、Cy4により置換されるC1-6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Qは、フェニルにより置換されるC1-6アルキルであり、ここで該フェニルはC1-4アルキルにより置換されている。
いくつかの実施態様において、R2は、ハロ、C1-10 アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy3、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3またはS(O)2NRc3Rd3である；ここで該C1-10アルキル、C2-10アルケニルまたはC2-10アルキニルは、ハロ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10ハロアルキル、C1-10ヒドロキシアルキル、C1-10シアノアルキル、Cy3、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3およびS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい。
いくつかの実施態様において、R2は、ハロ、C1-10 アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキルまたはCy3であり、ここで該C1-10アルキル、C2-10アルケニルまたはC2-10アルキニルは、ハロ、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy3、CN、NO2、ORa3、SRa3 、C(O)R、C(O)ORa6、C(O)NR6R7、NRc3Rd3、SORb6、S(O)NRc6Rd6およびSO2Rから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい。
いくつかの実施態様において、R2は、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ハロ、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3 、C(O)R、C(O)ORa6、C(O)NR6R7、NRc3Rd3、SORb6、S(O)NRc6Rd6およびSO2Rから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよい。
いくつかの実施態様において、R2は、C1-10アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ハロ、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキルおよびNRc3Rd3から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよい。
いくつかの実施態様において、R2およびR3は、それらが結合している原子と共に、シクロアルキルまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルを形成し、これはハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi1)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、Cy1、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi1)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい。
いくつかの実施態様において、R2およびR3は、それらが結合している原子と共に、シクロアルキルまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルを形成し、これらはハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi1)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよい。
いくつかの実施態様において、R2およびR3は、それらが結合している原子と共に、シクロアルキルを形成し、これはハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi1)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい。
いくつかの実施態様において、R2およびR3は、それらが結合している原子と共に、シクロアルキルを形成し、これはハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、CN、NO2、ORa1およびSRa1から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい。
いくつかの実施態様において、R5はHである。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、式IIを有する:
Figure 2010504346
式II
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は式IIIを有する:
Figure 2010504346
 式III。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は式IVを有する:
Figure 2010504346
 式IV。
いくつかの実施態様において、本発明は、式IIの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する:
Figure 2010504346
 式II
式中:
Wは、O、SまたはNR1であり;
Uは、CR3またはNであり;
Xは、CR4またはNであり;
Qは、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであって、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy4、-(C1-4アルキル)-Cy4、CN、NO2、ORa4、-(C1-4アルキル)-ORa4、SRa4、-(C1-4アルキル)-SRa4、C(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、-(C1-4アルキル)-C(O)ORa4、OC(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-NRc4CORb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、-(C1-4アルキル)-NRc4C(O)ORa4、C(=NRi4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、-(C1-4アルキル)-S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、-(C1-4アルキル)-NRc4S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4および−(C1-4アルキル)-S(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよく;
R1は、H、C1-10アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり;
R2は、ハロ、C1-10 アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy3、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3またはS(O)2NRc3Rd3であり；ここで該C1-10アルキル、C2-10アルケニルまたはC2-10アルキニルは、ハロ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10ハロアルキル、C1-10ヒドロキシアルキル、C1-10シアノアルキル、Cy3、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3およびS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
R3およびR4は、H、ハロ、C1-4アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから独立して選択される;
R6およびR7は、H、C1-8 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから独立して選択される1、2または3つの置換基により各々置換されていてもよい;
R8およびR9は、H、C1-8 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、これらはハロ、CN、NO2、OH、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから独立して選択される1、2または3つの置換基により各々置換されていてもよい;または
R1およびR2は、それらが結合している原子と共に、ヘテロアリールまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロアリールまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、Cy、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい; または
R2およびR3は、それらが結合している原子と共に、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルを形成しており、ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi1)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、Cy1、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi1)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい;または
R1およびR4は、それらが結合している原子と共に、ヘテロアリールまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロアリールまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、Cy2、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい;
Ra3およびRa4は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy5およびCy5-(C1-6アルキル)- から独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy5、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい；
Rb3およびRb4は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy5およびCy5-(C1-6アルキル)- から独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy5、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
Rc3およびRc4は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy5およびCy5-(C1-6アルキル)-から独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy5、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
Rd3およびRd4 は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy5およびCy5-(C1-6アルキル)- から独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy5、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい; または
Rc3およびRd3は、それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、これはハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy5、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよい;または
Rc4およびRd4は、それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成しており、これらはハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy5、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよい;
Cy、Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらはハロ、C1-4アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRi6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRi6)NRc6Rd6、P(Rf6)2、P(ORe6)2、P(O)Re6Rf6、P(O)ORe6ORf6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6およびS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよい;
Ra、Ra1、Ra2、Ra5およびRa6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
Rb、Rb1、Rb2、Rb5およびRb6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
Rc、Rc1、Rc2、Rc5およびRc6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
Rd、Rd1、Rd2、Rd5およびRd6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい; または
RcおよびRd それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する; または
Rc1およびRd1 それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する; または
Rc2およびRd2 それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する; または
Rc5およびRd5 それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する; または
Rc6およびRd6 それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
Re、Re1、Re2、Re3、Re4、Re5およびRe6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
Rf、Rf1、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5およびRf6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;および
Ri、Ri1、Ri2、Ri3、Ri4、Ri5およびRi6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
但し、U、XおよびWを含有する環が、オキサゾールまたはチアゾールを形成する場合には、Qは、置換または非置換アゼチジン-2-オンまたは置換あるいは非置換5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-8-オン以外である。
本明細書の様々な部分において、本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルを具体的に開示する意図である。
本発明の化合物は安定であることがさらに意図される。本明細書において用いる場合、「安定」とは、反応混合物から有用な純度への単離に耐える程度に十分に堅固な化合物をいい、好ましくは有効な治療薬へと製剤できる化合物である。
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
本明細書において用いる場合、「アルキル」の語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1〜約20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約 3の炭素原子を含みうる。
本明細書において用いる場合、「アルケニル」の語は、１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニルなどが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「アルキニル」とは、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、などが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、などが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。
本明細書において用いる場合、「シクロアルキル」とは、非芳香族炭素環をいい、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基が含まれる。シクロアルキル基は単環または多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する) 環系、例えば、スピロ環を含んでいてもよい。ある態様において、シクロアルキル基は、 3 から約 20の炭素原子、3 から約 14の炭素原子、3 から約 10の炭素原子または3から7の炭素原子を有しうる。シクロアルキル基はさらに、0、1、2、または3の二重結合 および/または0、1、または2の三重結合を有していてもよい。シクロアルキルの定義にはまた、シクロアルキル環に縮合(即ち、結合を共有) した１以上の芳香族環を有する部分も含まれ、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン等のベンゾ誘導体等が挙げられる。１以上の縮合芳香環を有するシクロアルキル基は、芳香族または非芳香族部分のいずれかを介して結合されていてもよい。シクロアルキル基の１以上の環形成炭素原子は酸化されていてもよく、例えば、オキソまたはスルフィド置換基を有していてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル等が挙げられる。
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリール」基とは、少なくとも１つのヘテロ原子環メンバー、例えば、硫黄、酸素または窒素を有する芳香族ヘテロ環をいう。ヘテロアリール基には単環式および多環式 (例えば、2、3 または4の縮合環を有する)系が含まれる。ヘテロアリール基におけるいずれの環形成 N原子も酸化されてN-オキソ部分を形成していてもよい。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、N-オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル等が挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール基は1 から約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3 から約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は、3 から約 14、3 から約 7、または5から6の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1 から約 4、1 から約 3、または1から2のヘテロ原子を含む。
本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」は、１以上の環形成原子がヘテロ原子 、例えば、 O、N、またはS原子である非芳香族ヘテロ環をいう。ヘテロシクロアルキル基は単環または多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する) 環系およびスピロ環を含みうる。「ヘテロシクロアルキル」 基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合(即ち、非芳香族ヘテロ環と結合を共有)した１以上の芳香環を有する部分も含まれ、例えば、ヘテロ環のフタリミジル、ナフタリミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。１以上の縮合芳香環を有するヘテロシクロアルキル基は、芳香族または非芳香族部分のいずれかを介して結合されていてもよい。またヘテロシクロアルキルの定義には、いずれの環形成C、NまたはS原子も1または2つのオキソ置換基を担持する部分も含まれる。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約 3 〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約 20、3〜約 14、3〜約 7、または5〜 6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を含む。 ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の三重結合を含む。
本明細書において用いる場合、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
本明細書において用いる場合、「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基によって置換されたアルキル基をいう。
本明細書において用いる場合、「シアノアルキル」は、シアノ基によって置換されたアルキル基をいう。
本明細書において用いる場合、「アルコキシ」は、-O-アルキル基をいう。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシおよびイソプロポキシ)、t-ブトキシ等が含まれる。
本明細書において用いる場合、「アリールアルキル」はアリールにより置換されたアルキルをいい、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例はベンジルである。
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールにより置換されたアルキルをいい、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。
本明細書において用いる場合、「ペンタハロスルファニル」は、式-SX5の部分をいい、式中Xは、F、Cl、BrまたはIから独立して選択される。ペンタハロスルファニル基を含有する化合物の調製方法については、例えばOrg. Lett. 2002、4、3013を参照されたい。ペンタハロスルファニルの例はSF5である。
本明細書において用いる場合、「アミノ」はNH2をいう。
本明細書において用いる場合、「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。
本発明の化合物は互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合の隣接する二重結合との交換(swapping)とともに、随伴するプロトンの移動の結果として起こる。互変異性形態は、同じ実験式と総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック(prototropic)互変異性体も含む。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン-エノール対、アミド- イミド酸対、ラクタム- ラクチム対、アミド-イミド酸対、エナミン-イミン対、およびプロトンがヘテロ環系の２以上の位置を占めうる環状形態、例えば、1H-および 3H-イミダゾール、1H-、2H-および 4H- 1,2,4-トリアゾール、1H-および2H- イソインドール、および1H-および2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は平衡にあってもよいし、適当な置換によって立体的に一方の形態に固定されていてもよい。
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
本明細書において用いる、用語「化合物」は、示された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含む意味である。
本発明の化合物は、他の物質、例えば水和物または溶媒和物の形態にある水または溶媒と共に存在しても、または単離形態でも存在していてもよい。
ある態様において、本発明の化合物およびその塩は、単離されている。「単離」とは、化合物が少なくとも部分的または実質的にそれが形成または検出された環境から分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば、本発明の化合物に富む組成物が含まれうる。実質的分離には、少なくとも約 90重量%の本発明の化合物またはその塩を含有する組成物を含みうる。化合物およびその塩を単離する方法は当該技術分野において常套的である。
本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩; 等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる; 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’s Phermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、p. 1418およびJournal of Phermaceutical Sciences、66、2 (1977)に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。
「医薬上許容される」という表現は、通常の医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題または合併症をもたらさずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて好適に用いられる、合理的な利益/危険比にみあう化合物、材料、組成物、および/または用量形態をいう。
本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、T. Higuchi and V. Stella、”Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。
合成
本発明の新規化合物は有機合成の当業者に知られている様々な方法で調製することが出来る。本発明の化合物は以下に記載する方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に理解されるその改変とともに用いて合成することが出来る。
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から以下の一般方法および手順を用いて調製することが出来る。典型的または好ましい工程の条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、等)が与えられる場合、その他の工程の条件も特に断りのない限り用いることが出来ることが理解されよう。最適反応条件は特定の反応物または使用する溶媒に応じて変わりうるが、かかる条件は常套の最適化手順により当業者によって決定されうる。
本明細書に記載する方法は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1H または13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、Green、et al.、Protective Group in Organic Chemistry、2d. Ed.、Wiley ＆ Sons、1991にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
本明細書に記載する方法の反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、即ち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択すればよい。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸である「キラル分割酸」を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸である。ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
本発明の化合物は、例えば、以下に記載の反応経路および技術を用いて調製することが出来る。
N-ヒドロキシアミジン(例えば、実施例1)の合成のための2つの方法が、スキーム1に示され、ここでアミド1-2は、好適なカップリグ剤、例えば、HBTU、HATU、DCC等を用いて、アミン(Q-NH2)と酸1-1とのカップリングにより形成される。次いで、アミド1-2を、A)適当な塩素化試薬(例えば、PCl5、POCl3、SO2Cl2等)の後にNH2OHを用いて塩素化するか、またはB)硫化(好適な硫化剤、例えばLawesson試薬を用いて)に続くS-アルキル化(好適なアルキル化剤、例えばMeI または MeOTfを用いて)の後にNH2OHを添加することにより、所望の生成物1-3を得る。
Figure 2010504346
使用方法
本発明の化合物は、酵素 インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、酵素または受容体の活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、IDOを、該酵素を本明細書に記載する１以上の化合物または組成物と接触させることにより調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は、IDOの阻害剤として作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、酵素の調節を必要とする細胞または個体において、IDOの活性を調節(例えば、阻害）する量の本発明の化合物を投与することにより、IDOの活性の調節にも使用できる。
本発明はさらに、IDOを発現する細胞を含む系、例えば、組織、生体または細胞培養におけるトリプトファンの分解を阻害する方法を提供する。ある態様において、本発明は、有効量の本明細書において提供する組成物の化合物を投与することによる、哺乳類における細胞外トリプトファンレベルを変化(例えば、上昇)させる方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解を測定する方法は当該技術分野において常套的である。
本発明はさらに、本明細書に記載する有効量の化合物または組成物を患者に投与することにより患者における免疫抑制 、例えば、 IDO-媒介免疫抑制を阻害する方法を提供する。IDO-媒介免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍増殖、転移、ウイルス感染症、ウイルス複製等に関連している。
本発明はさらに個体(例えば、患者)におけるIDOの活性または発現、例えば、異常な活性および/または過剰発現に関連する疾患の治療方法を提供する。該方法は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物をかかる治療を必要とする個体に投与することによる。例示的な疾患には、IDO酵素発現または活性、例えば、過剰発現または異常活性に直接的または直接的に関連する疾患、障害または症状が含まれる。 IDO-関連疾患には、該酵素活性を調節することにより、予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含まれる。IDO-関連疾患の例としては、以下が挙げられる：癌、ウイルス感染症 、例えば、 HIV 感染症、抑欝、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病およびハンチントン病、外傷、加齢性白内障、臓器移植(例えば、臓器移植拒絶)、および自己免疫疾患、例えば、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデス。本明細書における方法によって治療可能な例示的な癌としては、結腸、膵臓、乳房、前立腺、肺、脳、卵巣、子宮頸部、精巣、腎臓、頭頸部の癌、リンパ腫、白血病、黒色腫等が挙げられる。
本明細書において用いる場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エキソビボまたはインビボの細胞を意味する。ある態様において、エキソビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類から切り出した組織サンプルの一部であってもよい。ある態様において、インビトロの細胞は、細胞培養物中の細胞であってもよい。ある態様において、インビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類中の生細胞である。
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、IDO酵素と本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、IDOを有するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、IDO 酵素を含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいう。
本明細書において用いる場合、「処置」という用語は、
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防;
(2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害;および、
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)、例えば、疾患の重篤度の低下、
をいう。
併用療法
１以上のさらなる医薬品または治療方法、例えば、抗ウイルス薬、化学療法薬またはその他の抗癌剤、免疫賦活薬、免疫抑制薬、放射線、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法 (例えば、IL2、GM-CSF、等)、および/またはチロシンキナーゼ阻害剤を、IDO-関連疾患、障害または症状の治療のための本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。かかる医薬は本発明の化合物と単回用量形態にて組み合わせてもよいし、かかる医薬は別個の用量形態として同時または逐次投与してもよい。
本発明の化合物との併用が考えられる好適な抗ウイルス薬としては、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤 (NRTI)、非-ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 (NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤およびその他の抗ウイルス薬が含まれうる。
好適な NRTIの例としては、以下が挙げられる：ジドヴジン (AZT); ジダノシン (ddl); ザルシタビン (ddC); スタヴジン (d4T); ラミヴジン (3TC); アバカビル (1592U89); アデフォビル ジピヴォキシル [ビス(POM)-PMEA]; ロブカビル (BMS-180194); BCH-10652; エミトリシタビン [(-)-FTC]; ベータ-L-FD4 (ベータ-L-D4Cとも称され、ベータ-L-2',3'-ジクレオキシ-5-フルオロ-シチジンと命名される); DAPD、((-)-ベータ-D-2,6,-ジアミノ-プリン ジオキソラン); およびロデノシン (FddA)。典型的な好適な NNRTIとしては、以下が挙げられる： ネヴィラピン (BI-RG-587); デラヴィラジン (BHAP、U-90152); エファヴィレンズ (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(エトキシ-メチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-(2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン);および(+)-カラノリド A (NSC-675451) およびB。典型的な好適なプロテアーゼ阻害剤としては以下が挙げられる：サキナヴィル (Ro 31-8959); リトナヴィル (ABT-538); インジナヴィル (MK-639); ネルフナヴィル (AG-1343); アンプレナヴィル (141W94); ラシナヴィル (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378;および AG-1 549。その他の抗ウイルス薬としては、ヒドロキシウレア、リバヴィリン、IL-2、IL-12、ペンタフシドおよび Yissum Project No.11607が挙げられる。
好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としては、例えば、アルキル化剤(これらに限定されないが、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホナート、ニトロソウレアおよびトリアジンを含む）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド (CytoxanTM)、イフォファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドが挙げられる。
好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としては、例えば、代謝拮抗薬(これらに限定されないが、葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む)、例えば、 メトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロクスリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン ホスファート、ペントスタチン、およびゲムシタビンが挙げられる。
好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としてはさらに、例えば、特定の天然物およびその誘導体 (例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン) 、例えば、 ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラ-C、パクリタキセル (TaxolTM)、ミトラマイシン、デオキシコ-フォルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン (特にIFN-a)、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。
その他の細胞傷害性薬物としては、 ナベルベン、CPT-11、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォサミドおよび ドロロキサフィンが挙げられる。
好適な細胞傷害性薬物としてはさらに、例えば、 エピドフィロトキシン;抗悪性腫瘍性酵素; トポイソメラーゼ阻害剤; プロカルバジン; ミトキサントロン; プラチナ配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン; 生理学的応答修飾物質；成長阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフルおよび造血性増殖因子が挙げられる。
その他の抗癌剤としては、抗体医薬、例えばトラスツズマブ (ハーセプチン)、共刺激分子に対する抗体、例えばCTLA-4、4-1BBおよびPD-1、またはサイトカイン(IL-10、TGF-β等)に対する抗体が挙げられる。
その他の抗癌剤としてはまた、免疫細胞遊走を阻害するもの、例えばケモカイン受容体、例えばCCR2およびCCR4に対するアンタゴニストが挙げられる。
その他の抗癌剤としてはまた、免疫系を増強するもの、例えばアジュバントまたは養子 T 細胞移入が挙げられる。
抗癌ワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、DNAワクチンおよび組換えウイルスが挙げられる。
これらの化学療法薬のほとんどの安全かつ効果的な投与方法は当業者に知られている。さらに、それらの投与は標準的文献に記載されている。例えば、多くの化学療法薬の投与については "Physicians' Desk Reference" (PDR、例えば、1996 edition、Medical Economics Company、Montvale、NJ)に記載されており、その開示内容を全体が示されているかのように引用により本明細書に含める。
医薬製剤および剤形
医薬として用いる場合、本発明の化合物は、本発明の化合物と医薬上許容される担体との組合せである医薬組成物の形態において投与できる。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては、例えば局所投与(点眼)、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。従来の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。
本発明は、１以上の医薬上許容される担体と組み合わせて１以上の上記の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は、典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
本発明の化合物は、錠剤形成および他の剤形に適切な粒子サイズを得るために、既知の粉砕方法、例えば湿式粉砕法を用いて粉砕され得る。微粉化した(ナノ粒子状の)本発明の化合物の調製物は当該技術分野において知られている方法によって調製することが出来、例えば、国際特許出願WO 2002/000196を参照されたい。
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル; 甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約 100 mg、より通常には約 10〜約 30 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、0.1〜 約 500 mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約 1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重 /日〜約 100 mg/kg体重 /日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
本発明の化合物は、あらゆる医薬品を含みうる１以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤してもよく、例えば、抗ウイルス薬、ワクチン、抗体、免疫賦活薬、免疫抑制剤、抗炎症剤等が挙げられる。
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は蛍光色素、スピンラベル、重金属または放射-標識された本発明の化合物に関し、それはイメージングのみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおけるIDO酵素の局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるIDO 酵素リガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むIDO酵素アッセイも包含する。
本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、 2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロIDO 酵素標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
「放射標識化合物」または「標識化合物」は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は3H、14C、125I 、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
放射性同位体を有機化合物に組込むための合成方法は、本発明の化合物に適用でき、当該技術分野において周知である。
本発明の放射標識化合物は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイにおいて利用することが出来る。一般に、新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、IDO 酵素への本発明の放射標識化合物の結合を低下させるその能力について評価することが出来る。したがって、IDO 酵素に対する結合について放射標識化合物と競合する被験化合物の能力は直接その結合親和性と相関する。
キット
本発明はまた、例えば、IDO-関連疾患または障害、肥満、糖尿病 およびその他の本明細書にて言及する疾患の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に提供する１以上のアッセイによると、IDOの阻害剤であることが判明した。実施例の化合物がトリフルオロ酢酸(TFA)または他の酸の存在下において分取HPLCにより単離された場合には、該化合物は対応する塩として得られ得る。
実施例1
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-5-[2-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]イソオキサゾール-3-カルボキシミドアミド(carboximidamide)
Figure 2010504346
工程A: エチル-3-[2-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]イソオキサゾール-3-カルボキシレート
Figure 2010504346
酢酸(3.0 mL)中のエチル 3-(ブロモアセチル)イソオキサゾール-3-カルボキシレート(100 mg、0.40 mmol)およびメチルチオウレア(69 mg、0.76 mmol)の溶液を、マイクロ波で150℃で15分間加熱した。溶媒を真空留去し、粗生成物を得て、これを精製せずに使用した。MF = C10H11N3O3S; LCMS C10H11N3O3Sについて計算 (M+H)+: m/z = 254.
工程B: 3-[2-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]イソオキサゾール-3-カルボン酸
Figure 2010504346
エタノール(3.0 mL)中のエチル-3-[2-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]イソオキサゾール-3-カルボキシレート(65 mg、0.26 mmol)溶液を、1N 水酸化ナトリウム水溶液(0.30 mL、0.28 mmol)で処理し、該混合物を室温にて2時間攪拌した。該混合物を1N 塩酸水溶液で中和し、真空で濃縮し、粗生成物を得て、精製せずに使用した。MF = C8H7N3O3S; LCMS C8H7N3O3S について計算 (M+H)+: m/z = 226。
工程C: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-[2-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]イソオキサゾール-3-カルボキサミド
Figure 2010504346
ピリジン (1.5 mL)中の3-[2-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]イソオキサゾール-3-カルボン酸 (21 mg、0.095 mmol)および3-クロロ-4-フルオロアニリン(41 mg、0.28 mmol)の溶液を、完全に溶解するまで室温にて攪拌した。該溶液を、-30℃(アセトニトリル/氷)に冷却し、塩化ホスホリル(30 μL、0.30 mmol)を滴加した。該混合物を、1時間氷浴中で攪拌した。該混合物を、真空で蒸発させ、逆相クロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、所望の生成物を得た(22 mg、60%)。MF = C14H10ClFN4O2S; LCMS C14H10ClFN4O2Sについて計算 (M+H)+ : m/z = 353.
工程D: N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-5-[2-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]イソオキサゾール-3-カルボキシミドアミド(carboximidamide)
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-[2-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]イソオキサゾール-3-カルボキサミド (22 mg、0.062 mmol)をベンゼン (1.5 mL)に懸濁し、五塩化リン(33 mg、0.16 mmol)を加えた。該混合物を、3時間80℃で攪拌し、真空で蒸発させ、黄褐色の固体を得た。ベンゼン (2.0 mL)を加え、該混合物を2回再蒸発させた。該固体を、テトラヒドロフラン(1.5 mL)に溶解させ、20 M ヒドロキシルアミン水溶液(70 μL、1.0 mmol)を加え、該混合物を2時間攪拌した。該混合物を、真空で蒸発させ、メタノールで磨砕し、濾過した白色沈殿物を得、メタノールで洗浄して、所望の生成物を得た(12 mg、35%)。MF = C14H11ClFN5O2S；LCMS C14H11ClFN5O2Sについて計算 (M+H)+: m/z = 368.
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ: 11.20 (s、1H)、8.75 (s、1H)、7.82 (m、1H)、7.32 (s、1H)、7.20 (m、1H)、6.92 (m、1H)、6.65 (m、1H)、2.82 (m、3H).
さらなる実施例の本発明の化合物を表1に示す。該化合物を、実施例1の方法に従って調製した。
表1
Figure 2010504346
Figure 2010504346
実施例4についてのNMR
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 11.2 (s、1 H)、8.80 (s、1 H)、7.95 - 7.85 (m、2 H)、7.56 - 7.51 (m、3 H)、7.21 - 7.15 (m、2 H)、6.96 (dd、J = 6.4、2.6 Hz、1 H)、6.69 - 6.64 (m、1 H).
実施例5についてのNMR
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 8.81 (s、0.8 H)、8.41 (s、0.2 H)、8.38 - 8.30 (s、0.2 H)、8.06 (dd、J = 6.5、2.2 Hz、0.2 H)、7.71 (s、0.8 H)、7.49 - 7.47 (m、0.2 H)、7.25 (dd、J = 9.2、9.0 Hz、0.2 H)、7.11 (dd、J = 9.0、9.0 Hz、0.8 H)、6.82 (dd、J = 6.2、2.1 Hz、0.8 H)、6.57 - 6.55 (m、0.8 H)、2.72 (s、0.6 H)、2.55 (s、2.4 H).
実施例6についてのNMR
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6):δ 11.1 (bs、0.9 H)、10.1 (s、0.1 H)、8.69 (s、0.9 H)、8.66 (s、0.1 H)、7.97 (dd、J = 6.7、2.6 Hz、0.1 H)、7.45 - 7.40 (m、0.1 H)、7.27 (dd、J = 9.1、9.1 Hz、0.1 H)、7.17 (dd、J = 9.1、9.1 Hz、0.9 H)、6.84 (dd、J = 6.4、2.6 Hz、0.9 H)、6.66 - 6.60 (m、1 H)、6.31 (s、0.9 H)、3.17 - 3.00 (m、1 H)、1.27 (d、J = 7.0 Hz、0.7 H)、1.21 (d、J = 6.7 Hz、5.3 H).
実施例7についてのNMR
1H NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ 11.1 (s、1 H)、8.78 (s、0.1 H)、8.72 (s、0.9 H)、7.98 (dd、J = 6.9、2.8 Hz、0.1 H)、7.41 - 7.35 (m、0.1 H)、7.27 (dd、J = 9.4、8.8 Hz、0.1 H)、7.16 (dd、J = 9.1、9.1 HZ、0.9 H)、6.89 (dd、J = 6.4、2.6 Hz、0.9 H)、6.61 - 6.55 (m、0.9 H)、2.72 - 2.63 (m、2 H)、2.28 - 2.25 (m、2 H)、1.79 - 1.71 (m、2 H)、1.62 - 1.59 (m、2 H).
実施例8についてのNMR
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ: 8.81 (s、1H)、8.21 (s、1H)、7.17 (m、1H)、6.95 (m、1H)、6.85 (s、1H)、6.65 (m、1H)、2.82 (m、3H).
実施例A
N-末端 Hisタグを有するヒトインドールアミン(idoleamine) 2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO)を大腸菌で発現させ、均一になるまで精製した。IDOはトリプトファンのインドール核のピロール環の酸化的切断を触媒してN’-ホルミルキヌレニンを生じる。アッセイは文献に記載のように室温で95 nM IDOおよび2 mM D-Trpを用いて50 mM リン酸カリウム緩衝液 (pH 6.5)中の20 mM アスコルビン酸、5 μM メチレンブルーおよび0.2 mg/mL カタラーゼの存在下で行った。初発反応速度をN’-ホルミルキヌレニンの形成に起因する321 nmでの吸光度の上昇にしたがって連続的に記録した。Sono、M.、Taniguchi、T.、Watanabe、Y.およびHayaishi、O. (1980) J. Biol. Chem. 255、1339-1345を参照。本発明の化合物は、このアッセイに従ってIDOの阻害剤であることが判明した。データを、下記表2に示した。記号「＋」はIC50 ＜ 1000 μMを示す。記号「＋＋」は、1000 ＜ IC50 ＜ 10,000μMを示す。記号「＋＋＋」は、IC50 ＞ 10,000μMを示す。
表2
Figure 2010504346
実施例B
HeLa 細胞に基づくインドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO)/キヌレニンアッセイにおける阻害剤活性の測定
HeLa 細胞(#CCL-2) をAmerican Type Tissue Culture Collection (ATCC、Manassas、VA) から得て、常套的に2 mM L-グルタミン および Earle's BSSを含み、1.5 g/L 重炭酸ナトリウム、0.1 mM 非必須アミノ酸、1 mM ピルビン酸ナトリウムおよび10 % ウシ胎児血清 (いずれもInvitrogenより)を含むよう調整した最小必須培地 (イーグル)に維持した。細胞を5 % CO2を追加した加湿インキュベーター中で37℃で維持した。アッセイは以下のように行った: HeLa 細胞をウェル当たり5 x 103 の密度で96 ウェル培養プレートに播き一晩培養した。翌日、IFN-γ (50 ng/mL 終濃度)および段階希釈の化合物(200 μL 培地の総容積中)を細胞に添加した。48 時間のインキュベーションの後、ウェル当たり140 μLの上清を新しい96 ウェルプレートに移した。10 μLの6.1 N トリクロロ酢酸 (#T0699、Sigma)を各ウェルに混合し、50℃で30分間インキュベートし、インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼにより生じたN-ホルミルキヌレニンを加水分解してキヌレニンとした。該反応混合物を次いで2500 rpmで10分間遠心分離して沈渣を除いた。ウェル当たり100 μLの上清を別の96 ウェルプレートに移し、酢酸中の100 μlの2% (w/v) p-ジメチルアミノベンズアルデヒド (#15647-7、Sigma-Aldrich)と混合した。キヌレニンに起因する黄色を480 nmでPECTRAmax 250 マイクロプレートリーダー (Molecular Devices)を用いて測定した。L-キヌレニン (#K8625、Sigma)を標準として用いた。標準(240、120、60、30、15、7.5、3.75、1.87 μM)を100 μL 培地中に調製し、等体積の 2 % (w/v) p-ジメチルアミノベンズアルデヒドと混合した。個々の濃度でのパーセント阻害を測定し、二回の平均値を得た。データを非線形回帰を用いて分析し、IC50 値 (Prism Graphpad)を得た。Takikawa O、et al. (1988). Mechanism of Interferon-gamma action. Characterization of Indoleamine 2,3-dioxigenase in cultured human cells induced by interferon-gamma and evaluation of the enzyme-mediated tryptophan degradation in its anticellular antivity. J. Biol. Chem. 263(4):2041-8を参照。
実施例C
IDO-発現樹状細胞により抑制されるT 細胞増殖に対するIDO 阻害剤の効果の測定
白血球分析法により単球をヒト末梢単核細胞から収集した。単球を次いで10 % ウシ胎児血清および2 mM L-グルタミン (すべてInvitrogenから)を追加したRPMI 1640 培地を用いて、96 ウェルプレート中に1 x 106 細胞/ウェルの密度で播いた。接着細胞を一晩 37℃で培養した後プレートに保持した。接着単球を次いで 5-7 日間100 ng/ml GM-CSF (# 300-03、PeproTech)および250 ng/ml IL-4 (#200-04、PeproTech)で刺激し、次いでネズミチフス菌からの 5μg/mL LPS (#437650、Sigma) および50 ng/mL IFN-γ(# 285-IF、R&D Systems)でさらに2 日間活性化して樹状細胞成熟を誘導した。
樹状細胞活性化の後、培地を100-200 U/mL IL-2 (#CYT-209、ProSpec-Tany TechnoGene) および100 ng/mL 抗-CD3 抗体 (#555336、PharMingen)、T 細胞 (2-3 x 105 細胞/ウェル)、および段階希釈の IDO 化合物を追加した完全 RPMI 1640と交換した。さらに2日間のインキュベーションの後、T 細胞増殖を、製造業者の指示にしたがって比色細胞増殖 ELISAキット (#1647229、Roche Molecular Biochemicals)を用いてBrdU 取り込みアッセイにより測定した。細胞を連続的に16-18 時間 10 μM BrdU 標識溶液の存在下で培養した。次いで、標識培地を除き、ウェル当たり200 μL FixDenat を細胞に添加し、30分間室温でインキュベートした。FixDenat 溶液を除去し100 μL/ウェル 抗-BrdU-POD 抗体結合体(conjugate) ワーキング溶液を添加した。該反応を90 分間室温で行った。抗体結合体を次いで除去し、細胞を200 μL/ウェルの洗浄溶液で3回すすいだ。最後に、100 μL/ウェルの基質溶液を添加し、結果をマイクロプレートリーダー (Spectra Max PLUS、Molecular Devices)を用いて着色の際に得た。様々な時点での複数の読みを得て、データが線形範囲にあることを確認した。データを常套的に複数回の実験から得て、適当な対照を含めた。Terness P、et al. (2002). Inhibition of allogeneic T cell proliferation by indoleamine 2,3-dioxgenase-expressing dendritic cells: mediation of supression by tryptohan metabolites. J. Exp. Med. 196(4):447-57; および Hwu P、et al. (2000). Indoleamine 2,3-dioxgenase production by human dendric cells results in the inhibition of T cell proliferation. J. Immunol. 164(7):3596-9を参照。
実施例D
抗腫瘍活性についてのIDO 阻害剤のインビボ試験
インビボ抗腫瘍効力は改変腫瘍同種移植片/異種移植プロトコールを用いて試験することが出来る。例えば、IDO 阻害は免疫適格性マウスにおいて細胞傷害性化学療法と協同作用(syngerize)しうる(Muller、A.J.、et al)ということが文献に記載されている。この相乗作用は、免疫適格性同質遺伝子的マウスにおいて増殖したマウス腫瘍異種移植モデル(例えば、B16および関連変異体、CT-26、LLC)における被験IDO阻害剤の相乗効果の、中和抗-CD4 抗体で処理した同質遺伝子的 マウスにおいて観察されたもの、または免疫低下マウス (例えば、nu/nu)中で増殖した同じ腫瘍において観察されたものとの比較により、T-細胞に依存することが示された。
免疫適格性マウスと免疫低下マウスとで抗腫瘍効果が異なるという概念により単剤としての被験 IDO 阻害剤の試験も可能となる。例えば、LLC 腫瘍はその同質遺伝子的宿主株、C57Bl/6において良好に増殖する。しかし、これらマウスがIDO 阻害剤 1-MT (対プラセボ) で処理された場合、腫瘍の形成は顕著に遅くなり、IDO 阻害が増殖阻害性であることを示す (Friberg、M.、et al)。この論理にしたがって、C57Bl/6 免疫適格性マウスで増殖したLLC 異種移植腫瘍モデルにおけるIDO 阻害の有効性を調べることが出来、ヌードマウスまたはSCID マウス(またはT-細胞活性を中和する抗体で処理したC57Bl/6 マウス)におけるLLC 腫瘍増殖に対するIDO 阻害剤の効果と比較することが出来る。 IDOの腫瘍-媒介免疫抑制活性を軽減する効果は異なる腫瘍モデルの免疫原性強度に依存して異なるようであるので、遺伝的改変を腫瘍細胞に施して免疫原性強度を上昇させることが出来る。例えば、B16.F10 細胞におけるGM-CSFの発現はその免疫原性強度を上昇させる (Dranoff、G.、et al)。したがっていくつかの腫瘍モデル (例えば、B16.F10)においては、免疫刺激性タンパク質、例えば、GM-CSFを発現する[ポリ]クローンを作成することが出来、免疫適格性および免疫低下性マウスの両方におけるこれら腫瘍細胞から確立された腫瘍に対するIDO 阻害剤の増殖阻害効果を試験することが出来る。
インビボでIDO 阻害剤の有効性を評価する第三の手段は「予備免疫(preimmunization)」マウス腫瘍同種移植片/異種移植モデルを用いる。かかるモデルにおいては、免疫適格性マウスは1または複数の特異的腫瘍抗原に対して感作され、治療的抗腫瘍ワクチン接種を模倣する。これはマウスが異種移植実験においてマウス腫瘍細胞株(免疫化に用いたものと類似の腫瘍抗原を有する株)によって後で攻撃された場合に免疫系により媒介される抗腫瘍応答をマウスに開始させる。IDOの発現は抗腫瘍応答を鈍らせることが示されており、異種移植のより迅速な増殖を可能とする。重要なことに、このモデルにおける腫瘍の増殖はIDO 阻害剤 1-MTにより阻害される (Uyttenhove、C.、et al)。このモデルは特にIDO 活性がP815 腫瘍増殖に対して許容的であるときに魅力的であり、IDOの特異的阻害はそれゆえ増殖阻害性であるはずである。
最後に、治療的免疫化をインビボでのIDO 阻害剤の影響を評価するために用いることが出来る。例えば、B16-BL6 細胞を用いて、腫瘍細胞の静脈内注射、次いで、よく特徴決定された腫瘍細胞により発現される免疫原性ペプチド (例えばTRP-2; SVYDFFVWL)による処理によりBlk/6 マウスを攻撃することが出来ることが示されている (Ji、et al.、J. Immunol、2005、175:1456-63)。重要なことに、免疫系修飾因子、例えば、 抗-CTL-4 抗体は、かかる治療的免疫化に対する応答を改善しうる。IDO 阻害剤の影響は同様にして評価できる。即ち、IDO 阻害剤を用いるか用いない腫瘍ペプチド免疫化による。有効性は動物生存 (罹患(morbididity)までの時間)または肺および/またはその他の臓器への決められた時点での腫瘍転移の測定によって評価される。
上記モデルのいずれか/すべてにおいて、腫瘍反応性免疫細胞の数および/または活性を直接的および/または間接的に測定することも可能でありうる。腫瘍反応性免疫細胞の数および/または活性の測定方法はよく確立されており当業者によく知られた技術を用いて行うことが出来る (Current Protocols in Immunology、vol 4、Coligan、J.E.、et al; Immunotherapy of Cancer、Human Press、2006、Disis、M.L. およびそのなかの引用文献)。概念的には、IDOの免疫抑制効果の低下の結果、腫瘍特異的免疫細胞の数または反応性が上昇しうる。さらに、IDO 阻害は、その他の治療法、例えば、化学療法薬および/または免疫モジュレーター(例えば、抗-CTLA4 抗体)と組み合わせた場合、さらに腫瘍反応性免疫細胞の数または反応性を上昇させうる。
すべての同種移植片/異種移植実験は、標準的腫瘍技術を用いて行うことが出来る(Corbett、et alにより概説)。遺伝子(例えば. IDO、GM-CSF)のクローニングおよび腫瘍細胞株への導入は当業者に周知の技術を用いて行うことが出来る (Sambrook、J、et alにおいて概説)。Corbett、T.、Polin、L.、et al. In vivo methods for screening and preclinical trial. Cancer Drug Discovery and Development: Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening、Clinical Trials、and Approval、2nd Ed. Teicher、B.A. and Andrews、P.A.、Gumana Press Inc.、Totowa、NJ、2004; Dranoff、G.、Jaffee、E.、et al. Vactination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent、specific、and long-lasting antitumor immunity. Proc. Natl. Acad. Sci、USA. 90:3539-3543、1993; Friberg、M.、Jennings、R.、et al. Indolamine 2,3-dioxgenase contributes to tumor cell evasion of T cell-mediated rejection. Int. J. Cancer: 101:151-155、2002; Muller、A. J.、DuHadaway、J.B. et al. Inhibition of indolamine 2,3-dioxgenase、an immunoregulatory target of the cancer supression gene Bin1、potentiates cancer chemotherapy Nat. Med. 11:312-319、2005; Sambrook、J、Russel、D. Molecular Cloning: A laboratory Manual (3rd edition). Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor、NY、USA. 2001; および Uyttenhove、C.、Pilotte、L.、et al. Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indolamine 2,3-dioxgenase. Nat. Med. 9:1269-1274、2003参照。
実施例E
ヒト免疫不全ウイルス-1 (HIV-1) 脳炎モデルにおけるIDO 阻害剤のインビボ試験
1. 細胞単離およびウイルス感染
単球およびPBLはHIV-1、2およびB型肝炎血清陰性ドナーからの白血球フェレーシスパックの向流遠心水簸によって得ることが出来る。単球を10 % 熱不活性化プール化ヒト血清、1 % グルタミン、50 μg/mL ゲンタマイシン、10 μg/mL シプロフロキサシン (Sigma)、および1000 U/mL高度精製組換えヒトマクロファージコロニー刺激因子を追加したダルベッコ改変イーグル培地 (DMEM、Sigma-Aldrich)中にてテフロン（登録商標）フラスコを用いた懸濁培養にて培養した。7日間の培養後、MDMをHIV-1ADAで感染効率0.01にて感染させた。
2. Hu-PBL-NOD/SCID HIVE マウス
4週齡雄性NOD/C.B-17 SCID マウスは購入できる(Jackson Laboratory)。動物を無菌小型隔離飼育器ケージで病原体非含有条件下で維持した。すべての動物にPBL 移植の3日前にラット抗-CD122 (0.25 mg/マウス)を腹腔内注射し、PBL 注射 (20ｘ106 細胞/マウス)の1日前と3日間後の2回、ウサギ アシアロ-GM1 抗体 (0.2 mg/マウス) (Wako)を腹腔内注射した。HIV-1ADA-感染MDM (10 μL 中3 ｘ105 細胞)を hu-PBL-NOD/SCID HIVE マウスを生じるPBL 再構成の8日後に頭蓋内 (i.c.)注射した。HIV-1 感染MDMのi.c. 注射の直後にhu-PBL-NOD/SCID HIVE マウスに対照 (媒体)または化合物ペレット(14または28 日間徐放、Innovative Research)を皮下に (s.c) 移植した。最初の実験は、IDO 化合物で処理したhu PBL-NOD/SCID HIVE 動物におけるウイルス-特異的CTLの誘導を確認するよう計画した。これは脳組織からのMDM 排除の四量体染色および神経病理学的分析により確認した。次いで、実験をヒトリンパ球再構成、体液性免疫応答、および神経病理学的的変化を分析するよう計画した。これらの実験において、動物を7日目に出血させ、ヒト MDMのi.c. 注射の14および21 日後に屠殺した。EDTA-含有チューブに収集した血液をフローサイトメトリーに用い、血漿をELISA (Beckman CoulterTM)を用いたHIV-1 p24の検出に用いた。HIV-1-特異的抗体を製造業者の指示に従ってウェスタンブロット試験により検出した(Cambridge Biotech HIV-1 Western blot kit、Calypte Biomedical)。同様の量のウイルス-特異的抗体が対照および化合物処理動物において検出された。全部で3回の独立した実験を３種類のヒト白血球ドナーを用いて行うことが出来た。
3. hu PBL-NOD/SCID HIVE マウスにおける末梢血および脾臓のFACScan
２色FACS 分析はヒト MDMのi.c. 注射の第1-3週目に末梢血に対して行うことが出来、脾細胞に対しては2および3週間後に行うことが出来た。細胞をヒト CD4、CD8、CD56、CD3、IFN-γ (eBioscience)に対する蛍光色素-結合モノクローナル Abs (mAbs)とともに30分間4℃でインキュベートした。細胞性免疫応答を評価するために、IFN-γ細胞内染色をマウス細胞を排除するために抗-ヒト CD8およびFITC-結合抗-マウス CD45と組みあわせて用いて行った。Ag-特異的CTLを判定するために、HIV-1gag (p17 (aa77-85) SLYNTVATL、SL-9)および HIV-1pol [(aa476-485) ILKEPVHGV、IL-9]についてのアロフィコシアニン-結合四量体染色を植物性血球凝集素/インターロイキン-2 (PHA/IL-2)- 刺激脾細胞に対して行った。細胞をNIH/National Institute of Allergy and Infectious Disease、National Tetoramer Core Facilitiesの推奨にしたがって染色した。データはFACS CaliburTM によりCellQuest ソフトウェア (Becton Dickinson Immunocytometry System)を用いて分析した。
4. 組織病理学および画像分析
脳組織を MDMのi.c. 注射の14および21日後に収集し、4 % リン酸緩衝パラホルムアルデヒドで固定し、パラフィン包埋するか後で使用するために-80℃で凍結した。包埋ブロックからの冠状切片を注射部位を同定するために切った。各マウスについて、30-100 (5-μm-厚) 連続切片をヒト MDM注射部位から切り出し、3-7 のスライド (10 切片離れている)を分析した。脳切片をキシレンで脱パラフィンし、アルコール勾配中で水和させた。免疫組織化学染色は基本的間接的プロトコールに従い、95 ℃で0.01 mol/Lクエン酸バッファーで30分間抗原修復のために加熱することによる抗原修復を用いた。マウス脳中のヒト細胞を同定するために、すべてのヒト白血球を同定するビメンチンに対するmAb (1:50、クローン 3B4、Dako Corporation)を用いた。ヒト MDMおよびCD8+リンパ球はCD68 (1:50 希釈、クローン KP 1)およびCD8(1:50 希釈、クローン 144B) 抗体でそれぞれ検出した。ウイルス-感染細胞を HIV-1 p24に対するmAb (1:10、クローン Kal-1、すべてDako)により標識した。反応性マウス小膠細胞をIba-1 抗体 (1:500、Wako)で検出した。ヒト IDO (huIDO)の発現はDepartment of Cell Pharmacology、Central Research Institute、Graduate School of Medicine、Hokkaido University、Sapporo、Japanから得たAbsを用いて可視化した。一次抗体を適当なビオチン化二次抗体で検出し、アビジン・ビオチン複合体 (Vectastain Elite ABC kit、Vector Laboratories)およびセイヨウワサビペルオキシダーゼ (HRP) 結合デキストランポリマー(EnVision、Dako Corporation) により可視化した。免疫染色切片をMayerヘマトキシリンで対比染色した。一次抗体が除かれたか無関係なIgG アイソタイプが導入された切片を対照として用いた。2名の独立の観察者が盲検でCD8+ リンパ球、CD68+ MDMおよびHIV-1 p24+ 細胞を各マウスからの各切片において計数した。光学顕微鏡的検査をNikonEclipse 800 顕微鏡(Nikon Instruments Inc)で行った。Iba1についての半定量的分析(免疫染色によって占有された面積のパーセンテージ)をコンピュータ支援画像分析 (Image-Pro（登録商標）Plus、Media Cybernetics)によって以前に記載されたようにして行った。
5. 統計分析
データは比較のためのスチューデントt検定およびANOVAを用いてPrism (Graph Pad)を用いて分析できた。P-値 < 0.05 を有意であるとみなした。
6. 参考文献
Poluektova LY、Munn DH、Persidsky Y、and Gendelman HE (2002). Generation of cytotoxic T cells against virus-infected human brain macrophages in a murine model of HIV-1 encephalitis. J. Immunol. 168(8):3941-9
本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な改変が上記記載から当業者に明らかであろう。かかる改変は、添付の請求項の範囲内に含まれると意図される。すべての特許、特許出願および刊行物を含む本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。

Claims (36)

  1. 式Iの化合物:
    Figure 2010504346
     式I
    またはその医薬上許容される塩
    [式中、
    Wは、O、SまたはNR1であり;
    Uは、CR3またはNであり;
    Xは、CR4またはNであり;
    Qは、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、ペンタハロスルファニル、Cy4、-(C1-4アルキル)-Cy4、CN、NO2、ORa4、-(C1-4アルキル)-ORa4、SRa4、-(C1-4アルキル)-SRa4、C(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、-(C1-4アルキル)-C(O)ORa4、OC(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-NRc4CORb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、-(C1-4アルキル)-NRc4C(O)ORa4、C(=NRi4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、-(C1-4アルキル)-S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、-(C1-4アルキル)-NRc4S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4および−(C1-4アルキル)-S(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
    R1は、H、C1-10アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり;
    R2は、ハロ、C1-10 アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、ペンタハロスルファニル、Cy3、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3またはS(O)2NRc3Rd3であり;ここで該C1-10アルキル、C2-10アルケニルまたはC2-10アルキニルは、ハロ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10ハロアルキル、C1-10ヒドロキシアルキル、C1-10シアノアルキル、ペンタハロスルファニル、Cy3、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3およびS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよく;
    R3およびR4は、H、ハロ、C1-4アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから独立して選択されており;
    R5は、H、C(O)R6、C(O)OR7またはC(O)NR8NR9であり;
    R6およびR7は、H、C1-8 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択されており、これらはハロ、CN、NO2、OH、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから独立して選択される1、2または3つの置換基により各々置換されていてもよい;
    R8およびR9は、H、C1-8 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、これらはハロ、CN、NO2、OH、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから独立して選択される1、2または3つの置換基により各々置換されていてもよい; または
    R1およびR2は、それらが結合している原子と共に、ヘテロアリールまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロアリールまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、Cy、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(O)ReRf、P(O)OReORf、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbおよびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい; または
    R2およびR3は、それらが結合している原子と共に、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi1)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、Cy1、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi1)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい；または
    R1およびR4は、それらが結合している原子と共に、ヘテロアリールまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロアリールまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、Cy2、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRi2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい;
    Ra3およびRa4は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy5およびCy5-(C1-6アルキル)-から独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy5、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
    Rb3およびRb4は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy5およびCy5-(C1-6アルキル)-から独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy5、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
    Rc3およびRc4は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy5およびCy5-(C1-6アルキル)-から独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy5、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
    Rd3およびRd4は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy5およびCy5-(C1-6アルキル)-から独立して選択されており、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy5、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい; または
    Rc3およびRd3は、それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、これらはハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy5、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよい; または
    Rc4およびRd4は、それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、これらはハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy5、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよい;
    Cy、Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらはハロ、C1-4アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ペンタハロスルファニル、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、C(=NRi6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRi6)NRc6Rd6、P(Rf6)2、P(ORe6)2、P(O)Re6Rf6、P(O)ORe6ORf6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6およびS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよい;
    Ra、Ra1、Ra2、Ra5およびRa6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
    Rb、Rb1、Rb2、Rb5およびRb6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
    Rc、Rc1、Rc2、Rc5およびRc6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
    Rd、Rd1、Rd2、Rd5およびRd6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい; または
    RcおよびRdは、それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する; または
    Rc1およびRd1は、それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する; または
    Rc2およびRd2は、それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する; または
    Rc5およびRd5は、それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する; または
    Rc6およびRd6は、それらが結合するN原子と共に、4-、5-、6-または7-員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
    Re、Re1、Re2、Re3、Re4、Re5およびRe6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
    Rf、Rf1、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5およびRf6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;および
    Ri、Ri1、Ri2、Ri3、Ri4、Ri5およびRi6は、H、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで該C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい;
    但し、U、XおよびWを含有する環が、オキサゾールまたはチアゾールを形成する場合、Qは置換または非置換アゼチジン-2-オンまたは置換または非置換5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-8-オン以外である]。
  2. WがOである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. UがCR3である、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. XがNである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. WがSである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. UがNである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  7. XがCR4である、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  8. WがOであり、XがNである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  9. WがSであり、UがNである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  10. Qが、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy4、-(C1-4アルキル)-Cy4、CN、NO2、ORa4、-(C1-4アルキル)-ORa4、SRa4、-(C1-4アルキル)-SRa4、C(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、-(C1-4アルキル)-C(O)ORa4、OC(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-NRc4CORb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、-(C1-4アルキル)-NRc4C(O)ORa4、C(=NRi4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、-(C1-4アルキル)-S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、-(C1-4アルキル)-NRc4S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4および−(C1-4アルキル)-S(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよい、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  11. Qが、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy4、-(C1-4アルキル)-Cy4、CN、NO2、ORa4、-(C1-4アルキル)-ORa4、SRa4、-(C1-4アルキル)-SRa4、C(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、-(C1-4アルキル)-C(O)ORa4、OC(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-NRc4CORb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、-(C1-4アルキル)-NRc4C(O)ORa4、C(=NRi4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、-(C1-4アルキル)-S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、-(C1-4アルキル)-NRc4S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4および−(C1-4アルキル)-S(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよいアリールである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  12. Qが、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  13. Qが、ハロ、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  14. Qが、1、2、3、4または5つのハロにより置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  15. Qが、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、ペンタハロスルファニル、Cy4、-(C1-4アルキル)-Cy4、CN、NO2、ORa4、-(C1-4アルキル)-ORa4、SRa4、-(C1-4アルキル)-SRa4、C(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、-(C1-4アルキル)-C(O)ORa4、OC(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-NRc4CORb4、NRc4C(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)ORa4、-(C1-4アルキル)-NRc4C(O)ORa4、C(=NRi4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4、P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(O)Re4Rf4、P(O)ORe4ORf4、S(O)Rb4、-(C1-4アルキル)-S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、-(C1-4アルキル)-S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、-(C1-4アルキル)-S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、-(C1-4アルキル)-NRc4S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4および−(C1-4アルキル)-S(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよいC1-6アルキルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  16. Qが、Cy4により置換されているC1-6アルキルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  17. Qが、フェニルにより置換されているC1-6アルキルであって、該フェニルはC1-4アルキルにより置換されている、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  18. R2が、ハロ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy3、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3またはS(O)2NRc3Rd3である;ここで該C1-10アルキル、C2-10アルケニルまたはC2-10アルキニルは、ハロ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10ハロアルキル、C1-10ヒドロキシアルキル、C1-10シアノアルキル、Cy3、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(=NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(O)Re3Rf3、P(O)ORe3ORf3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3およびS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜17いずれかに記載された化合物またはその医薬上許容される塩。
  19. R2が、ハロ、C1-10 アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキルまたはCy3であり、ここで該C1-10アルキル、C2-10アルケニルまたはC2-10アルキニルは、ハロ、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy3、CN、NO2、ORa3、SRa3 、C(O)R、C(O)ORa6、C(O)NR6R7、NRc3Rd3、SORb6、S(O)NRc6Rd6およびSO2Rから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜17いずれかに記載された化合物またはその医薬上許容される塩。
  20. R2が、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、これらはハロ、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)R、C(O)ORa6、C(O)NR6R7、NRc3Rd3、SORb6、S(O)NRc6Rd6およびSO2Rから独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよい、請求項1〜17いずれかに記載された化合物またはその医薬上許容される塩。
  21. R2が、C1-10アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、これらは、ハロ、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキルおよびNRc3Rd3から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよい、請求項1〜17いずれかに記載された化合物またはその医薬上許容される塩。
  22. R2およびR3は、それらが結合している原子と共に、シクロアルキルまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルを形成し、これらはハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi1)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルは、Cy1、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi1)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜17いずれかに記載された化合物またはその医薬上許容される塩。
  23. R2およびR3は、それらが結合している原子と共に、シクロアルキルまたは4-20員環ヘテロシクロアルキルを形成し、これらはハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi1)NRc1Rd1、P(Rf1)2、P(ORe1)2、P(O)Re1Rf1、P(O)ORe1ORf1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により各々置換されていてもよい、請求項1〜17いずれかに記載された化合物またはその医薬上許容される塩。
  24. R2およびR3は、それらが結合している原子と共に、シクロアルキルを形成し、これはハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、C(=NRi1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi1)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい、請求項1〜17いずれかに記載された化合物またはその医薬上許容される塩。
  25. R2およびR3は、それらが結合している原子と共に、シクロアルキルを形成し、これはハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6シアノアルキル、CN、NO2、ORa1およびSRa1から独立して選択される1、2、3、4または5つの置換基により置換されていてもよい、請求項1〜17いずれかに記載された化合物またはその医薬上許容される塩。
  26. R5がHである、請求項1〜25のいずれか一つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  27. 式IIを有する、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩:
    Figure 2010504346
     式II。
  28. 式IIIを有する、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩:
    Figure 2010504346
     式III。
  29. 式IVを有する、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩:
    Figure 2010504346
     式IV。
  30. N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-5-(2-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-4-イル)イソオキサゾール-3-カルボキシミドアミド;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシミドアミド;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(フラン-2-イル)-N'-ヒドロキシイソオキサゾール-3-カルボキシミドアミド;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-5-フェニルイソキサゾール-3-カルボキシミドアミド;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシミドアミド;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-5-イソプロピルイソオキサゾール-3-カルボキシミドアミド;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-カルボキシミドアミド;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)イソオキサゾール-3-カルボキシミドアミド;
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-yl)イソオキサゾール-3-カルボキシミドアミド; および
    N'-ヒドロキシ-5-メチル-N-(2-メチルベンジル)イソオキサゾール-3-カルボキシミドアミド
    から選択される請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  31. 請求項1〜30のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容し得る担体を含んでいる組成物。
  32. インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼを、請求項1〜30のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの活性を調節する方法。
  33. 調節が阻害である、請求項32の方法。
  34. 有効量の請求項1〜30のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、患者における免疫抑制を阻害する方法。
  35. 治療上有効量の請求項1〜30のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩形態を患者に投与することを含む、患者における癌、ウイルス感染症、抑欝、神経変性障害、外傷、加齢性白内障、臓器移植拒絶、または自己免疫疾患を処置する方法
  36. 抗-ウイルス剤、化学療法剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法剤またはチロシンキナーゼ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項35記載の方法。
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