JP2003081832A - レチノイド関連受容体機能調節剤 - Google Patents
レチノイド関連受容体機能調節剤Info
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Abstract
療薬として有用なレチノイド関連受容体機能調節剤を提
供する。 【解決手段】一般式 【化1】 [式中、R1およびR2の一方は、それぞれ置換されて
いてもよい単環性芳香族炭化水素基またはヘテロ原子1
個を含む単環性芳香族複素環基を、他方は水素原子等
を;Bは5または6員の複素環(1,3−アゾールを除
く)を;Aはそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化
水素基または芳香族複素環基を;R3は水素原子等を示
す]で表される化合物またはその塩を含有してなるレチ
ノイド関連受容体(レチノイン酸受容体を除く)機能調
節剤。
Description
症、耐糖能不全などの予防・治療剤として有用なレチノ
イド関連受容体機能調節剤に関する。
は、下記文献に記載の化合物が知られている。 (1)WO 00/01679には、レチノイド関連受容体機
能調節剤として、式
化水素基または芳香族複素環基を;R2は水素原子また
は置換されていてもよい炭化水素基を;XはO、Sまた
は式 −NR4− (R4は水素原子または置換されて
いてもよいアルキル基を示す)で示される基を;Aはそ
れぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素基または芳
香族複素環基を;R3は式 −OR5(R5は水素原子
または置換されていてもよい炭化水素基を示す)または
−NR6R7(R6、R7は同一または異なって、水素
原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、R
6、R7は隣接する窒素原子と共に環を形成していても
よい)で表される基を示す]で表される1,3−アゾー
ル誘導体が記載されている。 (2)WO 97/34869には、レチノイン酸レセプター
アゴニスト作用を有する医薬として、式
中、X、Y、Z、P、Q、U、VおよびWは式−O−で
示される基、式−S−で示される基または
子、置換基を有していてもよい低級アルキル基等を意味
する。かつ、R7またはR8のいずれか一方は式
もよい芳香族炭化水素環または不飽和複素環を意味し、
Dは保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味す
る。)である。]で示される基を意味する。]で表され
る縮合環含有カルボン酸誘導体が記載されている。 (3)WO 97/02244には、レチノイン酸に代わる新
たなレチノイド関連化合物として、式:A−B−(D)
n1−(C=O)−M[式中、Aは少なくとも1個の窒
素原子を有し、置換基を有していてもよいヘテロアリー
ル基等、Bはヘテロアリーレン基、−CONH−基、または
−CR6=CR 7−( R6およびR7はH、低級アル
キル基等)で表される基等、Dはアリーレン基、ヘテロ
アリーレン基等、n1は0または1、Mは水酸基、低級
アルコキシ基等を示す。]で表されるヘテロ環含有カル
ボン酸誘導体が記載されている。
マ(PPARγ)は、ステロイドホルモン受容体や甲状
腺ホルモン受容体に代表される核内ホルモン受容体スー
パーファミリーの一員で、脂肪細胞分化のごく初期にそ
の発現が誘導され、マスターレギュレーターとして脂肪
細胞の分化に重要な役割を果たしている。PPARγ
は、リガンドと結合することによりレチノイドX受容体
(RXR)と二量体を形成し、核内で標的遺伝子の応答
性部位と結合して転写効率を直接制御(活性化)してい
る。近年、プロスタグランジンD2の代謝物である15
−デオキシ−△1 2.14プロスタグランジンJ2がP
PARγの内因性リガンドである可能性が示唆され、さ
らに、チアゾリジンジオン誘導体に代表される一種のイ
ンスリン感受性増強薬がPPARγのリガンド活性を有
し、その強さと血糖低下作用あるいは脂肪細胞分化促進
作用が平行することが判明した[セル(Cell)、83
巻、803頁(1995年);ザ・ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー(The Journal of Biolo
gical Chemistry)、270巻、12953頁(199
5年):ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー(Journal of Medicinal Chemistry)、39巻、65
5頁(1996年)]。さらに、最近、1)ヒト脂肪肉
腫由来の培養細胞にPPARγが発現し、PPARγリ
ガンドの添加によってその増殖が停止すること[プロシ
ーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ
・オブ・アメリカ(Proceedings of The National Acad
emy of Sciences of The United States of Americ
a)、94巻、237頁、(1997年)]、2)イン
ドメタシン、フェノプロフェンに代表されるノンステロ
イド抗炎症薬がPPARγリガンド活性を持つこと[ザ
・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
(The Journal of Biological Chemistry)、272
巻、3406頁(1997年)]、3)活性化されたマ
クロファージでPPARγが高発現し、そのリガンド添
加によって炎症に関与する遺伝子の転写が阻害されるこ
と[ネイチャー(Nature)、391巻、79頁(199
8年)]、4)PPARγリガンドが、単球による炎症
性サイトカイン(TNFα、IL−1β、IL−6)の
産生を抑制すること[ネイチャー(Nature)、391
巻、82頁(1998年)]などが判明している。
糖能不全などの予防・治療剤として有用であり、かつ副
作用が少ない等、医薬として優れた性質を有するレチノ
イド関連受容体機能調節剤の開発が望まれている。
6員の複素環(1,3−アゾールを除く)上に、R1、
R2および−A(C=O)R3 [R1およびR2の一方は、
それぞれ置換されていてもよい単環性芳香族炭化水素基
またはヘテロ原子1個を含む単環性芳香族複素環基を、
他方は水素原子、ハロゲン原子または置換されていても
よい炭化水素基を;Aはそれぞれ置換されていてもよい
芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を;R3は水素
原子、−OR4(R4は水素原子または置換されていて
もよい炭化水素基を示す)または−NR5R6(R5お
よびR6は同一または異なって、水素原子または置換さ
れていてもよい炭化水素基を示すか、またはR5および
R 6は隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい環
を形成していてもよい)を示す]という特定の置換基を
有する化合物が、意外にも優れたペルオキシソーム増殖
剤応答性受容体転写活性促進作用を有することを見出
し、この知見に基づいて、さらに研究した結果、本発明
を完成した。すなわち、本発明は、 1)一般式
いてもよい単環性芳香族炭化水素基またはヘテロ原子1
個を含む単環性芳香族複素環基を、他方は水素原子、ハ
ロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を;
Bは5または6員の複素環(1,3−アゾールを除く)
を;Aはそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素
基または芳香族複素環基を;R3は水素原子、−OR4
(R4は水素原子または置換されていてもよい炭化水素
基を示す)または−NR5R6(R 5およびR6は同一
または異なって、水素原子または置換されていてもよい
炭化水素基を示すか、またはR5およびR6は隣接する
窒素原子と共に置換されていてもよい環を形成していて
もよい)を示す]で表される化合物またはその塩を含有
してなるレチノイド関連受容体(レチノイン酸受容体を
除く)機能調節剤; 2)レチノイド関連受容体がペルオキシソーム増殖剤応
答性受容体である前記1)記載の剤; 3)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、糖尿病の予防・治療剤; 4)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、高脂血症の予防・治療剤; 5)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、脂質代謝改善剤; 6)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、肥満症の予防・治療剤; 7)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、インスリン感受性増強剤; 8)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、インスリン抵抗性改善剤; 9)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、耐糖能不全の予防・治療剤; 10)一般式(I)で表される化合物またはその塩を哺
乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけ
るレチノイド関連受容体(レチノイン酸受容体を除く)
の機能調節方法; 11)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性の
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を
哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物にお
ける糖尿病の予防または治療方法; 12)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性の
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を
哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物にお
ける高脂血症の予防または治療方法; 13)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性の
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を
哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物にお
ける脂質代謝の改善方法; 14)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性の
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を
哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物にお
ける肥満症の予防または治療方法; 15)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性の
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を
哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物にお
けるインスリン感受性の増強方法; 16)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性の
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を
を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物に
おけるインスリン抵抗性の改善方法; 17)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性の
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を
哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物にお
ける耐糖能不全の予防または治療方法; 18)レチノイド関連受容体(レチノイン酸受容体を除
く)機能調節剤を製造するための、一般式(I)で表さ
れる化合物またはその塩の使用; 19)糖尿病の予防・治療剤を製造するための、ペルオ
キシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルオキシソ
ーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使用; 20)高脂血症の予防・治療剤を製造するための、ペル
オキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルオキシ
ソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使用; 21)脂質代謝改善剤を製造するための、ペルオキシソ
ーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルオキシソーム増
殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使用; 22)肥満症の予防・治療剤を製造するための、ペルオ
キシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルオキシソ
ーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使用; 23)インスリン感受性増強剤を製造するための、ペル
オキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルオキシ
ソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使用; 24)インスリン抵抗性改善剤を製造するための、ペル
オキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルオキシ
ソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使用; 25)耐糖能不全の予防・治療剤を製造するための、ペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルオキ
シソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使用;な
どに関する。
としては、以下の化合物が挙げられる。 一般式
いてもよい単環性芳香族炭化水素基またはヘテロ原子1
個を含む単環性芳香族複素環基を、他方は水素原子、ハ
ロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を;
Aはそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素基ま
たは芳香族複素環基を;R3は水素原子、−OR4(R
4は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を
示す)または−NR5R6(R5およびR6は同一また
は異なって、水素原子または置換されていてもよい炭化
水素基を示すか、またはR5およびR6は隣接する窒素
原子と共に置換されていてもよい環を形成していてもよ
い)を示す]で表されるフラン誘導体(ただし、R1ま
たはR2で示される置換されていてもよい単環性芳香族
炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素基が、
3,4−ジメトキシフェニル基、4−ペンチルオキシフ
ェニル基、アルキルエステル化されていてもよいカルボ
キシル基で置換されたフェニル基でない)またはその
塩。一般式
いてもよい単環性芳香族炭化水素基またはヘテロ原子1
個を含む単環性芳香族複素環基を、他方は水素原子、ハ
ロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を;
A1はそれぞれエステル化されていてもよいカルボキシ
ル基を除く置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水
素基または芳香族複素環基を;R3は水素原子、−OR
4(R4は水素原子または置換されていてもよい炭化水
素基を示す)または−NR5R6(R5およびR6は同
一または異なって、水素原子または置換されていてもよ
い炭化水素基を示すか、またはR5およびR6は隣接す
る窒素原子と共に置換されていてもよい環を形成してい
てもよい)を示す]で表されるチオフェン誘導体(ただ
し、R1またはR2で示される置換されていてもよい単
環性芳香族炭化水素基または置換されていてもよい炭化
水素基が、4位に置換基を有していてもよいフェニル
基、アルキルエステル化されていてもよいカルボキシル
基で置換されたフェニル基でなく;R1またはR2で示
される置換されていてもよいヘテロ原子1個を含む単環
性芳香族複素環基が置換されたチエニル基でない)また
はその塩。一般式
いてもよい単環性芳香族炭化水素基またはヘテロ原子1
個を含む単環性芳香族複素環基を、他方は水素原子、ハ
ロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を;
Aはそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素基ま
たは芳香族複素環基を;R3は水素原子、−OR4(R
4は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を
示す。)または−NR5R6(R5およびR6は同一ま
たは異なって、水素原子または置換されていてもよい炭
化水素基を示すか、またはR5およびR6は隣接する窒
素原子と共に置換されていてもよい環を形成していても
よい)を;Rは置換されていてもよい炭化水素基を示
す]で表されるピロール誘導体(ただし、R1またはR
2の一方が、置換されていてもよいフェニル基であると
き、他方はピリジルでない)またはその塩。
2)、(I−3)などにおける各置換基の定義について
詳述する。R1およびR2で示される「置換されていて
もよい単環性芳香族炭化水素基」における「単環性芳香
族炭化水素基」としては、例えばフェニル基が挙げられ
る。R1およびR2で示される「置換されていてもよい
ヘテロ原子1個を含む単環性芳香族複素環基」における
「ヘテロ原子1個を含む単環性芳香族複素環基」として
は、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、
硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子1個を
含む5〜7員の単環性芳香族複素環基が挙げられる。該
単環性芳香族複素環基の具体例としては、例えばフリル
(2−フリル、3−フリル)、チエニル(2−チエニ
ル、3−チエニル)、ピロリル(1−ピロリル、2−ピ
ロリル、3−ピロリル)、ピリジル(2−ピリジル、3
−ピリジル、4−ピリジル)などが挙げられる。
炭化水素基」および「ヘテロ原子1個を含む単環性芳香
族複素環基」は、それぞれ置換可能な位置に1〜5個、
好ましくは1〜3個置換基を有していてもよい。このよ
うな置換基としては、例えば「ハロゲン原子」、「ニト
ロ基」、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換
されていてもよい芳香族複素環基」、「置換されていて
もよい非芳香族複素環基」、「アシル基」、「置換され
ていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒド
ロキシ基」、「置換されていてもよいチオール基」、
「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボ
キシル基」などが挙げられる。「ハロゲン原子」として
は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、なか
でもフッ素および塩素が好ましい。
ける炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基、脂環式炭
化水素基、脂環式−脂肪族炭化水素基、芳香脂肪族炭化
水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。これらの炭化
水素基における炭素数は、好ましくは1〜14である。
脂肪族炭化水素基としては、炭素数1〜10の脂肪族炭
化水素基が好ましい。該脂肪族炭化水素基としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニルなど炭素数1〜10の
飽和脂肪族炭化水素基(例、アルキル基など);例えば
エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテ
ニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−1−
プロペニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペ
ンテニル、4−ペンテニル、3−メチルー2−ブテニ
ル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、2,4−ヘキサ
ジエニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オク
テニル、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、
1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペン
チニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチ
ニル、1−ヘキシニル、3−ヘキシニル、2,4−ヘキ
サジイニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、1−オ
クチニルなど炭素数2〜10の不飽和脂肪族炭化水素基
(例、炭素数2〜10のアルケニル基、炭素数4〜10
のアルカジエニル基、炭素数2〜10のアルキニル基、
炭素数4〜10のアルカジイニル基等)が挙げられる。
の脂環式炭化水素基が好ましい。該脂環式炭化水素基と
しては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数
3〜7の飽和脂環式炭化水素基(例、シクロアルキル基
等);例えば1−シクロペンテニル、2−シクロペンテ
ニル、3−シクロペンテニル、1−シクロヘキセニル、
2−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、1−シ
クロヘプテニル、2−シクロヘプテニル、3−シクロヘ
プテニル、2,4−シクロヘプタジエニルなど炭素数5
〜7の不飽和脂環式炭化水素基(例、シクロアルケニル
基、シクロアルカジエニル基等)が挙げられる。脂環式
−脂肪族炭化水素基としては、上記脂環式炭化水素基と
脂肪族炭化水素基とが結合したもの(例、シクロアルキ
ル−アルキル基、シクロアルケニル−アルキル基等)が
挙げられ、なかでも炭素数4〜9の脂環式−脂肪族炭化
水素基が好ましい。該脂環式−脂肪族炭化水素基として
は、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチ
ル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2−
シクロペンテニルメチル、3−シクロペンテニルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、2−シクロヘキセニルメチ
ル、3−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチ
ル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、
シクロヘプチルエチルなどが挙げられる。
〜13の芳香脂肪族炭化水素基(例、炭素数7〜13の
アラルキル基、炭素数8〜13のアリールアルケニル基
等)が好ましい。該芳香脂肪族炭化水素基としては、例
えばベンジル、フェネチル、1−フェニルエチル、1−
フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニ
ルプロピルなど炭素数7〜9のフェニルアルキル;α−
ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメ
チル、β−ナフチルエチルなど炭素数11〜13のナフ
チルアルキル;スチリルなど炭素数8〜10のフェニル
アルケニル;2−(2−ナフチル)ビニルなど炭素数1
2〜13のナフチルアルケニルなどが挙げられる。芳香
族炭化水素基としては、炭素数6〜14の芳香族炭化水
素基(例、アリール基等)が好ましい。該芳香族炭化水
素基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリ
ル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル
などが挙げられ、なかでもフェニル、1−ナフチル、2
−ナフチルなどが好ましい。
ける置換基としては、例えば芳香族複素環基(例、チエ
ニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルな
ど)、非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニ
ル、ピペラジニルなど)、アミノ基、炭素数1〜4のア
ルキル基あるいは炭素数2〜8のアシル基(例、アルカ
ノイル基など)でモノあるいはジ置換されたアミノ基、
アミジノ基、炭素数2〜8のアシル基(例、アルカノイ
ル基など)、カルバモイル基、炭素数1〜4のアルキル
基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基、スルフ
ァモイル基、炭素数1〜4のアルキル基でモノあるいは
ジ置換されたスルファモイル基、カルボキシル基、炭素
数2〜8のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、1
〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など)で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコ
キシ基、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数2〜
5のアルケニルオキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキ
ルオキシ基、炭素数7〜9のアラルキルオキシ基、炭素
数6〜14のアリールオキシ基(例、フェニルオキシ、
ナフチルオキシなど)、チオール基、1〜3個のハロゲ
ン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換
されていてもよい炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素
数7〜9のアラルキルチオ基、炭素数6〜14のアリー
ルチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオなど)、ス
ルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、
ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)など
が挙げられる。置換基の数は、例えば1〜3個である。
における芳香族複素環基としては、例えば環構成原子と
して炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子
から選ばれるヘテロ原子を1ないし5個含有する、単環
式、2環式または3環式の芳香族複素環基などが挙げら
れる。単環式芳香族複素環基の好適な例としては、フリ
ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、オキサジアゾリル(1,2,3−オキサジア
ゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−
オキサジアゾリル)、フラザニル、チアジアゾリル
(1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジア
ゾリル、1,3,4−チアジアゾリル)、トリアゾリル
(1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリ
ル)、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが挙げられる。
2環式または3環式の芳香族複素環基の好適な例として
は、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
[b]チエニル、インドリル、イソインドリル、1H−
インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、キ
ノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キノ
キサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニ
ル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボニリル、
β−カルボニリル、γ−カルボニリル、アクリジニル、
フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、
フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニ
ル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ
[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリ
ジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ
[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]
ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]
ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリ
ダジニルなどが挙げられる。
基」における非芳香族複素環基としては、例えば環構成
原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒
素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する
炭素数2ないし10の非芳香族複素環基などが挙げられ
る。非芳香族複素環基の好適な例としては、オキシラニ
ル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリ
ジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、
モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロ
リジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノな
どが挙げられる。
基」および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」
における置換基としては、例えば1〜3個のハロゲン原
子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換され
ていてもよい炭素数1〜6のアルキル基、1〜3個のハ
ロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で
置換されていてもよい炭素数2〜6のアルケニル基、炭
素数3〜7のシクロアルキル基、炭素数6〜14のアリ
ール基(例、フェニル、ナフチルなど)、芳香族複素環
基(例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、
チアゾリルなど)、非芳香族複素環基(例、テトラヒド
ロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、
ピロリジニル、ピペラジニルなど)、炭素数7〜9のア
ラルキル基、アミノ基、炭素数1〜4のアルキル基ある
いは炭素数2〜8のアシル基(例、アルカノイル基な
ど)でモノあるいはジ置換されたアミノ基、アミジノ
基、炭素数2〜8のアシル基(例、アルカノイル基な
ど)、カルバモイル基、炭素数1〜4のアルキル基でモ
ノあるいはジ置換されたカルバモイル基、スルファモイ
ル基、炭素数1〜4のアルキル基でモノあるいはジ置換
されたスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数2〜
8のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、1〜3個
のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど)で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ
基、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など)で置換されていてもよい炭素数2〜5
のアルケニルオキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキル
オキシ基、炭素数7〜9のアラルキルオキシ基、炭素数
6〜14のアリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナ
フチルオキシなど)、チオール基、1〜3個のハロゲン
原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換さ
れていてもよい炭素数1〜6のアルキルチオ基、炭素数
7〜9のアラルキルチオ基、炭素数6〜14のアリール
チオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオなど)、スル
ホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハ
ロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)などが
挙げられる。置換基の数は、例えば1〜3個である。
13のアシル基、具体的にはホルミルの他、式: −C
OR7,−SO2R7,−SOR7または−PO3R7
R8[式中、R7およびR8は、同一または異なって、
置換されていてもよい炭化水素基または置換されていて
もよい芳香族複素環基を示す]で表される基などが挙げ
られる。R7またはR8で示される「置換されていても
よい炭化水素基」としては、例えば前記R1およびR2
における置換基として例示したものが挙げられる。該炭
化水素基は、好ましくは炭素数1〜10のアルキル基、
炭素数2〜10のアルケニル基、炭素数3〜7のシクロ
アルキル基、炭素数5〜7のシクロアルケニル基、炭素
数6〜14のアリール基である。R7またはR8で示さ
れる「置換されていてもよい芳香族複素環基」として
は、例えば前記R1およびR2における置換基として例
示したものが挙げられる。該芳香族複素環基は、好まし
くはチエニル、フリル、ピリジルである。R7またはR
8で示される「置換されていてもよい炭化水素基」およ
び「置換されていてもよい芳香族複素環基」における置
換基は、好ましくは1〜3個のハロゲン原子(例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など)で置換されていてもよい
C 1−6アルコキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、ヒドロキシ基、ア
ミノ基である。置換基の数は、例えば1〜3個である。
アシル基の好適な例としては、例えばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オク
タノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカ
ルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタン
カルボニル、クロトニル、2−シクロヘキセンカルボニ
ル、ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなど
が挙げられる。
は、例えば炭素数1〜10の脂肪族炭化水素基、炭素数
3〜7の脂環式炭化水素基、炭素数6〜14の芳香族炭
化水素基または炭素数1ないし13のアシル基でモノま
たはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。こ
れらの基としては、前記R1およびR2における置換基
としてそれぞれ例示したものが挙げられる。また、炭素
数1ないし13のアシル基は、好ましくは炭素数2ない
し10のアルカノイル基、炭素数7ないし13のアリー
ルカルボニル基等である。置換されたアミノ基の好適な
例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルア
ミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミ
ノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチル
アミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェ
ニルアミノ、N−メチル−N−フェニルアミノ等が挙げ
られる。
しては、例えばそれぞれ置換されていてもよい炭素数1
〜10の脂肪族炭化水素基、炭素数3〜7の脂環式炭化
水素基、炭素数7〜13の芳香脂肪族炭化水素基、炭素
数6〜14の芳香族炭化水素基または炭素数1〜13の
アシル基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げら
れる。これらの基としては、前記R1およびR2におけ
る置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられる。こ
れらの基が有していてもよい置換基としては、例えばハ
ロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、
1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ
基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基等が挙げられ
る。置換基の数は、例えば1ないし2個である。置換さ
れたヒドロキシ基としては、例えばそれぞれ置換されて
いてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロ
アルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アラル
キルオキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基等が
挙げられる。
1〜10のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、
イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシなどが挙げられ
る。アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数2
〜10のアルケニルオキシ基、例えばアリル(allyl)
オキシ、クロチルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−
ヘキセニルオキシなどが挙げられる。シクロアルキルオ
キシ基の好適な例としては、炭素数3〜7のシクロアル
キルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチル
オキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。シク
ロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数5〜
7のシクロアルケニルオキシ基、例えば、2−シクロペ
ンテニルオキシ、2−シクロヘキセニルオキシなどが挙
げられる。アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭
素数7〜10のアラルキルオキシ基、例えばフェニル−
C1−4アルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネ
チルオキシなど)等が挙げられる。アリールオキシ基の
好適な例としては、炭素数6〜14のアリールオキシ
基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられ
る。アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数2〜1
3のアシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数2〜4の
アルカノイルオキシ(例、アセチルオキシ、プロピオニ
ルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど)
等が挙げられる。
基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ
基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基およびアシ
ルオキシ基は、置換可能な位置に1ないし2個の置換基
を有していてもよく、このような置換基としては、例え
ばハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど)、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など)で置換されていてもよいC1−6アル
コキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基等が挙げ
られる。
は、例えば炭素数1〜10の脂肪族炭化水素基、炭素数
3〜7の脂環式炭化水素基、炭素数7〜13の芳香脂肪
族炭化水素基、炭素数6〜14の芳香族炭化水素基、炭
素数1〜13のアシル基またはヘテロアリール基で置換
されていてもよいチオール基が挙げられる。これらの基
としては、前記R1およびR2における置換基としてそ
れぞれ例示したものが挙げられる。ヘテロアリール基の
好適な例としては、ピリジル(例、2−ピリジル、3−
ピリジル)、イミダゾリル(例、2−イミダゾリル)、
トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−5−イ
ル)などが挙げられる。置換されたチオール基として
は、例えばアルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、ア
ラルキルチオ基、アリールチオ基、アシルチオ基、ヘテ
ロアリールチオ基などが挙げられる。アルキルチオ基の
好適な例としては、炭素数1〜10のアルキルチオ基、
例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−ブチ
ルチオ、t.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチル
チオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチ
オ、ノニルチオ等が挙げられる。シクロアルキルチオ基
の好適な例としては、炭素数3〜7のシクロアルキルチ
オ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、
シクロヘキシルチオ等が挙げられる。アラルキルチオ基
の好適な例としては、炭素数7〜10のアラルキルチオ
基、例えばフェニル−C1−4アルキルチオ(例、ベン
ジルチオ、フェネチルチオなど)等が挙げられる。アリ
ールチオ基の好適な例としては、炭素数6〜14のアリ
ールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ等が挙
げられる。アシルチオ基の好適な例としては、炭素数2
〜13のアシルチオ基、さらに好ましくは炭素数2〜4
のアルカノイルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニ
ルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオなど)等が挙
げられる。ヘテロアリールチオ基の好適な例としては、
ピリジルチオ(例、2−ピリジルチオ、3−ピリジルチ
オ)、イミダゾリルチオ(例、2−イミダゾリルチ
オ)、トリアゾリルチオ(例、1,2,4−トリアゾー
ル−5−イルチオ)等が挙げられる。
基において、エステル化されたカルボキシル基として
は、例えば炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基
(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど)、炭素数
8〜10のアラルキルオキシカルボニル基(例、ベンジ
ルオキシカルボニルなど)、1ないし2個の炭素数1〜
3のアルキル基で置換されていてもよい炭素数7〜15
のアリールオキシカルボニル基(例、フェノキシカルボ
ニル、p−トリルオキシカルボニルなど)等が挙げられ
る。
において、アミド化されたカルボキシル基としては、
式:−CON(R9)(R10)(式中、R9およびR
10は同一または異なって、水素原子、置換されていて
もよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基
を示す。)で表される基が挙げられる。ここで、R9お
よびR10で示される「置換されていてもよい炭化水素
基」としては、前記R1またはR2における置換基とし
て例示したものが挙げられる。また、R9およびR10
で示される「置換されていてもよい複素環基」として
は、前記R1またはR2における置換基として例示した
「置換されていてもよい芳香族複素環基」および「置換
されていてもよい非芳香族複素環基」が挙げられる。該
炭化水素基および複素環基における置換基は、好ましく
はハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど)、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など)で置換されていてもよいC1−6アル
コキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基である。
置換基の数は、例えば1〜3個である。
てもよい炭化水素基」としては、前記R1またはR2で
示される「単環性芳香族炭化水素基」などにおける置換
基として例示したものが挙げられる。該「置換されてい
てもよい炭化水素基」は、好ましくは炭素数1ないし4
のアルキル基(例、メチル)である。R1およびR2で
示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素などが挙げられる。なかでも、塩素が好ま
しい。
(I−3)などにおいて、R1およびR2の一方(好ま
しくはR2)が、置換されていてもよい単環性芳香族炭
化水素基であり、他方(好ましくはR1)が水素原子、
ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基で
あることが好ましい。ここで、「置換されていてもよい
単環性芳香族炭化水素基」は、好ましくはハロゲン原子
(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など);ハロゲン化
されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオ
ロメチル、t.-ブチル);ニトロ基;アミノ基;C
6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)などから
選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいフェニル基
である。また、「ハロゲン原子」は、好ましくは塩素で
あり、「置換されていてもよい炭化水素基」は、好まし
くは炭素数1ないし4のアルキル基(例、メチル)であ
る。
3)において、R1は、好ましくは水素原子また炭素数
1ないし4のアルキル基(例、メチル)であり、R
2は、好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC
1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル、t.-ブチ
ル)で置換されていてもよいフェニル基である。一般式
(I−1)において、R2は、さらに好ましくは、ハロ
ゲン化されたC 1−6アルキル基(例、トリフルオロメ
チル)で置換されたフェニル基である。一般式(I−
3)において、Rで示される「置換されていてもよい炭
化水素基」としては、前記R1またはR2で示される
「単環性芳香族炭化水素基」などにおける置換基として
例示したものが挙げられる。該「置換されていてもよい
炭化水素基」は、好ましくは炭素数1ないし4のアルキ
ル基(例、メチル)である。
(1,3−アゾールを除く)」としては、例えば環構成
原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒
素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する
5または6員の複素環(1,3−アゾールを除く)が挙
げられる。5または6員の複素環の好適な例としては、
フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イ
ソチアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール(1,
2,3−オキサジアゾール、1,2,4−オキサジアゾ
ール、1,3,4−オキサジアゾール)、フラザン、チ
アジアゾール(1,2,3−チアジアゾール、1,2,
4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール)、
トリアゾール(1,2,3−トリアゾール、1,2,4
−トリアゾール)、テトラゾールなどの5員芳香族複素
環;ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ト
リアジンなどの6員芳香族複素環;ピロリジン、イミダ
ゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロフラン、ピロリ
ン、イミダゾリン、ピラゾリンなどの5員非芳香族複素
環;モルホリニン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロ
リジニル、ピペリジン、テトラヒドロピランなどの6員
非芳香族複素環;などが挙げられる。Bは、好ましくは
5または6員の芳香族複素環であり、さらに好ましくは
フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、オ
キサジアゾール、トリアゾール、ピリジンなどである。
族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」として
は、例えば前記R1およびR2における置換基である
「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素
基として例示したものが挙げられる。該「置換されてい
てもよい芳香族炭化水素基」における置換基としては、
例えば前記R1およびR2における置換基である「置換
されていてもよい炭化水素基」における置換基として例
示したものが挙げられる。置換基の数は、例えば1〜3
個である。Aで示される「置換されていてもよい芳香族
複素環基」としては、例えば前記R1およびR2におけ
る置換基として例示したものが挙げられる。置換基の数
は、例えば1〜3個である。Aで示される「置換されて
いてもよい芳香族炭化水素基」および「置換されていて
もよい芳香族複素環基」における置換基は、好ましくは
ヒドロキシ基;炭素数7〜9のアラルキルオキシ基
(例、ベンジルオキシ);アミノ基;炭素数1〜4のア
ルキル基あるいは炭素数2〜8のアシル基(例、トリフ
ルオロアセチル)でモノあるいはジ置換されたアミノ
基;ニトロ基;ハロゲン原子;1〜3個のハロゲン原子
で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基;1
〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1
〜6のアルコキシ基;などである。Aは、好ましくは置
換されていてもよい芳香族炭化水素基であり、さらに好
ましくはヒドロキシ基;炭素数7〜9のアラルキルオキ
シ基(例、ベンジルオキシ);アミノ基;炭素数1〜4
のアルキル基あるいは炭素数2〜8のアシル基(例、ト
リフルオロアセチル)でモノあるいはジ置換されたアミ
ノ基;ニトロ基;ハロゲン原子;1〜3個のハロゲン原
子で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基;
および1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい
炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれる置換基を1〜
3個有していてもよい炭素数6〜14のアリール基
(例、フェニル、ナフチルなど)であり、特に好ましく
は炭素数6〜14のアリール基(例、フェニル、ナフチ
ルなど)である。一般式(I−2)において、A1は、
エステル化されていてもよいカルボキシル基を置換基と
して有しないという点を除いて、前記Aと同意義を示
す。
子または置換されていてもよい炭化水素基を示す)また
は−NR5R6(R5およびR6は同一または異なっ
て、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を
示すか、またはR5およびR6は隣接する窒素原子と共
に置換されていてもよい環を形成していてもよい)であ
る。R4で示される「置換されていてもよい炭化水素
基」としては、前記R1およびR2における置換基して
例示したものが挙げられる。該「置換されていてもよい
炭化水素基」は、好ましくは「炭素数1ないし4のアル
キル基(好ましくは、メチル、エチル)」、「炭素数7
〜13のアラルキル基(好ましくは、ベンジル)」など
である。
てもよい炭化水素基」としては、前記R1およびR2に
おける置換基として例示したものが挙げられる。R5と
R6とが隣接する窒素原子とともに形成する「置換され
ていてもよい環」における環としては、例えば5ないし
7員の含窒素複素環が挙げられる。該5ないし7員の含
窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、ピペリジ
ン、ヘキサメチレンイミン、モルホリン、チオモルホリ
ン、ピペラジンなどが挙げられる。該「置換されていて
もよい環」における置換基としては、例えば前記R1お
よびR2における置換基である「置換されていてもよい
芳香族複素環基」における置換基として例示したものが
挙げられる。R3は、好ましくは水素原子または−OR
4(記号は前記と同意義を示す)であり、さらに好まし
くは−OR4(記号は前記と同意義を示す)である。こ
こで、R4は、好ましくは水素原子または炭素数1ない
し4のアルキル基(例、メチル、エチル)である。
2で示される置換されていてもよい単環性芳香族炭化水
素基または置換されていてもよい炭化水素基は、3,4
−ジメトキシフェニル基、4−ペンチルオキシフェニル
基、アルキルエステル化されていてもよいカルボキシル
基で置換されたフェニル基でない。一般式(I−2)に
おいて、R1またはR2で示される置換されていてもよ
い単環性芳香族炭化水素基または置換されていてもよい
炭化水素基は、4位に置換基を有していてもよいフェニ
ル基、アルキルエステル化されていてもよいカルボキシ
ル基で置換されたフェニル基でなく;R1またはR2で
示される置換されていてもよいヘテロ原子1個を含む単
環性芳香族複素環基は、置換されたチエニル基でない。
一般式(I−3)において、R1またはR2の一方が、
置換されていてもよいフェニル基であるとき、他方はピ
リジルでない。
としては、例えば以下の化合物が挙げられる。R1およ
びR2の一方(好ましくはR2)が、ハロゲン原子(好
ましくは塩素);ハロゲン化されていてもよいC1−6
アルキル基(好ましくはトリフルオロメチル、t.-ブチ
ル);ニトロ基;アミノ基;およびC6−14アリール
オキシ基(好ましくはフェノキシ)から選ばれる置換基
を1〜3個有していてもよいフェニル基であり、他方
(好ましくはR1)が水素原子、ハロゲン原子(好まし
くは塩素)または炭素数1ないし4のアルキル基(好ま
しくはメチル);Bがフラン、チオフェン、ピロール、
イソオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾールま
たはピリジン(好ましくはフラン、チオフェン、ピロー
ル);Aがヒドロキシ基;炭素数7〜9のアラルキルオ
キシ基(好ましくはベンジルオキシ);アミノ基;炭素
数1〜4のアルキル基あるいは炭素数2〜8のアシル基
(好ましくはトリフルオロアセチル)でモノあるいはジ
置換されたアミノ基;ニトロ基;ハロゲン原子;1〜3
個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜6
のアルキル基;および1〜3個のハロゲン原子で置換さ
れていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ基から選ばれ
る置換基を1〜3個有していてもよい炭素数6〜14の
アリール基(好ましくはフェニル);かつR3が水素原
子または−OR4、かつ、R4が水素原子または炭素数
1ないし4のアルキル基(好ましくはメチル、エチル)
である化合物。
合物(I)と略記することがある)の塩としては、薬理
学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機
塩基との塩の好適な例としては、例えばリチウム塩、ナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ア
ルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機
塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチ
レンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の
好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好
適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げ
られる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例
えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げ
られる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例え
ばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ
る。一般式(I−1)、(I−2)、(I−3)などで
表される化合物の塩としては、化合物(I)の塩と同様
のものが挙げられる。
てもよい。化合物(I)のプロドラッグは、生体内にお
ける生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物
(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還
元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合
物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物(I)
に変化する化合物をいう。化合物(I)のプロドラッグ
としては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキ
ル化、りん酸化された化合物(例、化合物(I)のアミ
ノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノ
カルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジ
オキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラ
ヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジ
ルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブ
チル化された化合物など);化合物(I)の水酸基がア
シル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物
(例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイ
ル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、
フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボ
ニル化、テトラヒドロピラニル化された化合物など);
化合物(I)のカルボキシル基がエステル化、アミド化
された化合物(例、化合物(I)のカルボキシル基がエ
チルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチ
ルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバ
ロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオ
キシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−
メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イ
ル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物な
ど);等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方
法によって化合物(I)から製造することができる。ま
た、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990
年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から19
8頁に記載されているような、生理的条件で化合物
(I)に変化するものであってもよい。また、化合物
(I)は、同位元素(例、3H, 14C, 35S,125Iなど)な
どで標識されていてもよい。さらに、化合物(I)は、
無水物であっても、水和物であってもよい。一般式(I
−1)、(I−2)、(I−3)などで表される化合物
も、化合物(I)と同様のプロドラッグとして用いても
よく、同位元素(例、3H, 14C, 35S,125Iなど)などで
標識されていてもよく、さらに、無水物であっても、水
和物であってもよい。
2)、(I−3)を含む]またはその塩(以下、単に本
発明化合物と略記することがある)は、毒性が低く、そ
のまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合し
て医薬組成物とすることにより、哺乳動物(例、ヒト、
マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブ
タ、サル等)に対して、レチノイド関連受容体(レチノ
イン酸受容体を除く)機能調節剤として用いることがで
きる。
としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機
担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして
配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着
色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、D−マ
ンニトール、D−ソルビトール、デンプン、α化デンプ
ン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽
質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。滑沢剤の好適
な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙
げられる。結合剤の好適な例としては、例えばα化デン
プン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D−マ
ンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ
る。崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デ
ンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウ
ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケ
イ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙
げられる。
水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウ
モロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。溶
解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、D−マンニトール、ト
レハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスア
ミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナト
リウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の
好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールア
ミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピ
オン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼ
トニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性
剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの
親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油などが挙げられる。
ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール、D−ソル
ビトール、ブドウ糖などが挙げられる。緩衝剤の好適な
例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン
酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な
例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられ
る。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息
香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸
などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例え
ば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。着色
剤の好適な例としては、例えば水溶性食用タール色素
(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5
号、食用青色1号および2号などの食用色素)、水不溶
性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミ
ニウム塩など)、天然色素(例、β−カロチン、クロロ
フィル、ベンガラなど)などが挙げられる。甘味剤の好
適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチ
ルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなど
が挙げられる。
剤(舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)、カプセル剤(ソフ
トカプセル、マイクロカプセルを含む)、顆粒剤、散
剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口
剤;および注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋
肉内注射剤、腹腔内注射剤など)、外用剤(例、経鼻投
与製剤、経皮製剤、軟膏剤など)、坐剤(例、直腸坐
剤、膣坐剤など)、ペレット、点滴剤、点眼剤、経肺剤
(吸入剤)等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ
経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。また、こ
れらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出
制御製剤(例、徐放性マイクロカプセルなど)であって
もよい。医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方
法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造するこ
とができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳
述する。
形剤(例、乳糖,白糖,デンプン,D−マンニトールな
ど)、崩壊剤(例、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウムなど)、結合剤(例、α化デンプン,アラビアゴ
ム,カルボキシメチルセルロース,ヒドロキシプロピル
セルロース,ポリビニルピロリドンなど)または滑沢剤
(例、タルク,ステアリン酸マグネシウム,ポリエチレ
ングリコール6000など)などを添加して圧縮成形
し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるい
は持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体
公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性
フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティン
グ基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げら
れる。糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タ
ルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、
プルラン、カルナバロウなどから選ばれる1種または2
種以上を併用してもよい。水溶性フィルムコーティング
基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなど
のセルロース系高分子;ポリビニルアセタールジエチル
アミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコ
ポリマーE〔オイドラギットE(商品名)、ロームファ
ルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子;プ
ルランなどの多糖類などが挙げられる。
は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテ
ートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分
子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL
(商品名)、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポ
リマーLD〔オイドラギットL−30D55(商品
名)、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマー
S〔オイドラギットS(商品名)、ロームファルマ社〕
などのアクリル酸系高分子;セラックなどの天然物など
が挙げられる。徐放性フィルムコーティング基剤として
は、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分
子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS
〔オイドラギットRS(商品名)、ロームファルマ
社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合
体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)、ロームファ
ルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、2種以上を適宜の割合で
混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例
えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いて
もよい。
ルベート80,ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60,
ポリエチレングリコール,カルボキシメチルセルロー
ス,アルギン酸ナトリウムなど)、保存剤(例、メチル
パラベン,プロピルパラベン,ベンジルアルコール,ク
ロロブタノール,フェノールなど)、等張化剤(例、塩
化ナトリウム,グリセリン,D−マンニトール,D−ソ
ルビトール,ブドウ糖など)などと共に水性溶剤(例、
蒸留水,生理的食塩水,リンゲル液等)あるいは油性溶
剤(例、オリーブ油,ゴマ油,綿実油,トウモロコシ油
などの植物油;プロピレングリコール等)などに溶解、
懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、
所望により溶解補助剤(例、サリチル酸ナトリウム,酢
酸ナトリウム等)、安定剤(例、ヒト血清アルブミン
等)、無痛化剤(例、ベンジルアルコール等)等の添加
物を用いてもよい。
低下作用、血中インスリン低下作用、インスリン抵抗性
改善作用、インスリン感受性増強作用およびレチノイド
関連受容体(レチノイン酸受容体を除く)機能調節活性
を有する。ここでいう機能調節活性とは、レチノイド関
連受容体(レチノイン酸受容体を除く)の機能(すなわ
ち伝達系)を活性化または抑制することを意味する。レ
チノイド関連受容体とは、核内レセプターに含まれ、脂
溶性ビタミンなどのシグナル分子をリガンドとするDN
A結合性の転写因子であり、これらは単量体型受容体、
ホモ二量体型受容体およびヘテロ二量体型受容体のいず
れであってもよい。ここで、単量体型受容体としては、
例えばレチノイドO受容体(以下、RORと略記するこ
とがある)α(GenBank Accession No. L14611)、RO
Rβ(GenBank Accession No. L14160)、RORγ(Ge
nBank Accession No. U16997);Rev−erb α
(GenBank Accession No. M24898)、Rev−erb
β(GenBank Accession No. L31785);ERRα(GenB
ank Accession No. X51416)、ERRβ(GenBank Acce
ssion No. X51417);Ftz−FI α(GenBank Acce
ssion No. S65876)、Ftz−FI β(GenBank Acce
ssion No. M81385);TIx(GenBank Accession No.
S77482);GCNF(GenBank Accession No. U14666)
などが挙げられる。ホモ二量体型受容体としては、例え
ばレチノイドX受容体(以下、RXRと略記することが
ある)α(GenBank Accession No. X52773)、RXRβ
(GenBankAccession No. M84820)、RXRγ(GenBank
Accession No. U38480);COUPα(GenBank Acces
sion No. X12795)、COUPβ(GenBank Accession N
o.M64497)、COUPγ(GenBank Accession No. X127
94);TR2α(GenBankAccession No. M29960)、T
R2β(GenBank Accession No. L27586);またはHN
F4α(GenBank Accession No. X76930)、HNF4γ
(GenBank Accession No. Z49826)などが形成するホモ
二量体が挙げられる。
記したレチノイドX受容体(RXRα、RXRβまたは
RXRγ)と、甲状腺ホルモン受容体(以下、TRと略
記することがある)α(GenBank Accession No. M2474
8)、TRβ(GenBank Accession No. M26747);ビタ
ミンD受容体(VDR)(GenBank Accession No. JO32
58);ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(以下、P
PARと略記することがある)α(GenBank Accession
No. L02932)、PPARβ(PPARδ)(GenBank Ac
cession No. U10375)、PPARγ(GenBank Accessio
n No. L40904);LXRα(GenBank Accession No. U2
2662)、LXRβ(GenBank Accession No. U14534);
FXR(GenBank Accession No. U18374);MB67
(GenBank Accession No. L29263);ONR(GenBank
Accession No. X75163);およびNURα(GenBank Ac
cession No. L13740)、NURβ(GenBank Accession
No. X75918)、NURγ(GenBank Accession No. U127
67)から選ばれる1種の受容体とが形成するヘテロ二量
体が挙げられる。
受容体の中でも、とりわけレチノイドX受容体(RXR
α、RXRβ、RXRγ)およびペルオキシソーム増殖
剤応答性受容体(PPARα、PPARβ(PPAR
δ)、PPARγ)に対して優れた機能活性化作用を有
し、これら受容体に対する機能活性化剤として有用であ
る。さらに、本発明化合物は、レチノイドX受容体とペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体とが形成するヘテロ
二量体型受容体(例、RXRαとPPARδとが形成す
るヘテロ二量体型受容体、RXRαとPPARγとが形
成するヘテロ二量体型受容体など)におけるペルオキシ
ソーム増殖剤応答性受容体に対して優れた機能活性化作
用を有する。本発明化合物は、レチノイド関連受容体
(レチノイン酸受容体を除く)、とりわけペルオキシソ
ーム増殖剤応答性受容体(好ましくはPPARγ)に結
合することなく、これら受容体の転写活性を促進する。
したがって、本発明化合物は、併用薬剤として後述する
インスリン抵抗性改善剤などに代表されるPPARγリ
ガンドに比べて、体重増加作用を有しない優れた医薬
(例、糖尿病、高脂血症などの予防・治療剤など)とし
て有用である。また、本発明化合物は、インスリン抵抗
性改善剤などに代表されるPPARγリガンドが有する
PPARγ転写活性の増強作用を有するため、本発明化
合物とインスリン抵抗性改善剤などに代表されるPPA
Rγリガンドとを組み合わせて用いることによって、よ
り優れた血糖低下効果あるいは糖尿病の予防・治療効果
が得られる。
糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)の予防・治療剤;
高脂血症(例、高トリグリセリド血症、高コレステロー
ル血症、低HDL血症、食後高脂血症等)の予防・治療
剤;インスリン抵抗性改善剤;インスリン感受性増強
剤;耐糖能不全[IGT(Impaired Glucose Toleran
ce)]の予防・治療剤;および耐糖能不全から糖尿病へ
の移行抑制剤として用いることができる。
に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されてい
る。この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静
脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以
上、75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2
時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200m
g/dl以上、随時血糖値(静脈血漿におけるグルコー
ス濃度)が200mg/dl以上のいずれかを示す状態
である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時
血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110m
g/dl未満または75g経口ブドウ糖負荷試験(75
gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃
度)が140mg/dl未満を示す状態」(正常型)で
ない状態を、「境界型」と呼ぶ。
97年にADA(米国糖尿病学会)から、1998年に
WHOから、新たな判定基準が報告されている。これら
の報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿
におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上であ
り、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈
血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上
を示す状態である。また、上記報告によれば、耐糖能不
全とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃
度)が126mg/dl未満であり、かつ、75g経口
ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコー
ス濃度)が140mg/dl以上200mg/dl未満
を示す状態である。さらに、ADAの報告によれば、空
腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が11
0mg/dl以上126mg/dl未満の状態をIFG
(Impaired Fasting Glucose)と呼ぶ。一方、WHO
の報告によれば、該IFG(Impaired Fasting Gluco
se)のうち、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静
脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未
満である状態をIFG(Impaired Fasting Glycemi
a)と呼ぶ。本発明化合物は、上記した新たな判定基準
により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、IFG
(Impaired Fasting Glucose)およびIFG(Impair
edFasting Glycemia)の予防・治療剤としても用いら
れる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、
IFG(Impaired Fasting Glucose)またはIFG
(Impaired Fasting Glycemia)から糖尿病への進展
を防止することもできる。
[例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、
骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症(例、呼吸器
感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染
症、下肢感染症等)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚
の低下、脳血管障害、末梢血行障害等]、肥満、骨粗鬆
症、悪液質(例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性
悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染
症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液
質)、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患
(例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化
症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾
患等)、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管
障害(例、脳梗塞、脳卒中)、インスリン抵抗性症候
群、シンドロームX、高インスリン血症、高インスリン
血症における知覚障害、腫瘍(例、白血病、乳癌、前立
腺癌、皮膚癌等)、過敏性腸症候群、急性または慢性下
痢、炎症性疾患(例、アルツハイマー病、慢性関節リウ
マチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術
外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱
炎、肝炎(非アルコール性脂肪性肝炎を含む)、肺炎、
膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等)、内臓肥満症
候群などの予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、総コレステロール低下作用を有し、血
漿抗動脈硬化指数[(HDLコレステロール/総コレス
テロール)×100]を上昇させるため、動脈硬化症
(例、アテローム性動脈硬化症等)などの予防・治療剤
としても用いることができる。また、本発明化合物は、
消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジア
ー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感
などの症状の改善などにも用いることができる。
体組織におけるTNF−α産生量の低下効果およびTN
F−α活性低下効果)を有し、TNF−αが関与する炎
症性疾患の予防・治療薬としても用いられる。このよう
な炎症性疾患としては、例えば糖尿病性合併症(例、網
膜症、腎症、神経障害、大血管障害など)、慢性関節リ
ウマチ、変形性脊椎症、変形性関節炎、腰痛、痛風、手
術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀
胱炎、肝炎、肺炎、胃粘膜損傷(アスピリンにより引き
起こされた胃粘膜損傷を含む)などが挙げられる。本発
明化合物は、アポトーシス抑制作用を有し、アポトーシ
スの促進が関わる疾患の予防・治療薬としても用いられ
る。ここで、アポトーシスの促進が関わる疾患疾患とし
ては、例えばウイルス疾患(例、エイズ、劇症肝炎な
ど)、神経変性疾患(例、アルツハイマー病、パーキン
ソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性
など)、脊髄異形成疾患(例、再生不良性貧血など)、
虚血性疾患(例、心筋梗塞、脳卒中など)、肝疾患
(例、アルコール性肝炎、B型肝炎、C型肝炎など)、
関節疾患(例、変形性関節症など)、アテローム性動脈
硬化症などが挙げられる。本発明化合物は、内臓脂肪の
減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改
善、インスリン抵抗性改善、酸化LDL産生抑制、リポ
タンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予
防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント
低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高
アンドロゲン血症の予防・治療などにも用いられる。本
発明化合物は、上記した各種疾患(例、心筋梗塞などの
心血管イベント)の2次予防および進展抑制にも用いら
れる。
ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例え
ば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常1回量と
して約0.005ないし50mg/kg体重、好ましく
は0.01ないし10mg/kg体重であり、さらに好
ましくは0.1ないし2mg/kg体重であり、この量
を1日1回ないし3回投与するのが望ましい。
合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利
尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、悪液質改善
薬剤などの薬剤(以下、併用薬剤と略記する)と組み合
わせて用いることができる。この際、本発明化合物およ
び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象
に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与
してもよい。該併用薬剤は、低分子化合物であってもよ
く、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、
あるいはワクチン等であってもよい。併用薬剤の投与量
は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択す
ることができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合
比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合
わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与
対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、
併用薬剤を0.01ないし100重量部用いればよい。
製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インス
リン製剤;大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成
したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミン
インスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導
体(例、INS−1等)など)、インスリン抵抗性改善
剤[例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグ
リタゾンまたはそのマレイン酸塩、GI−26257
0、JTT−501、MCC−555、YM−440、
KRP−297、CS−011、FK−614、WO9
9/58510に記載の化合物(例えば(E)−4−
[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル
メトキシ)ベンジルオキシイミノ]−4−フェニル酪
酸)、NN−622、AZ−242、BMS−2985
85、ONO−5816、LM−4156、BM−13
−1258、MBX−102、GW−1536等]、α
−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボ
ース、ミグリトール、エミグリテート等)、ビグアナイ
ド剤(例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン
等)、インスリン分泌促進剤[スルホニルウレア剤
(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジ
ド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミ
ド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、
グリブゾール等)、レパグリニド、ナテグリニド、ミチ
グリニドまたはそのカルシウム塩水和物、GLP−1
等]、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、NV
P−DPP−278、PT−100、NVP−DPP−
728、LAF237等)、β3アゴニスト(例、CL
−316243、SR−58611−A、UL−TG−
307、SB−226552,AJ−9677、BMS
−196085、AZ−40140等)、アミリンアゴ
ニスト(例、プラムリンチド等)、ホスホチロシンホス
ファターゼ阻害剤(例、バナジン酸等)、糖新生阻害剤
(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース
−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等)、
SGLUT(sodium-glucose cotransporter)阻害剤
(例、T−1095等)等が挙げられる。
ス還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタ
ット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレス
タット、フィダレスタット(SNK−860)、CT−
112等)、神経栄養因子(例、NGF、NT−3、B
DNF等)、神経栄養因子産生・分泌促進剤[例、WO
01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分
泌促進剤(例えば4−(4−クロロフェニル)−2−
(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−[3−(2−
メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾールなど)]、
PKC阻害剤(例、LY−333531等)、AGE阻
害剤(例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチ
ン、N−フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT
766)、EXO−226等)、活性酸素消去薬(例、
チオクト酸等)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキ
シレチン等)が挙げられる。高脂血症治療剤としては、
例えばHMG−CoA還元酵素阻害薬(例、プラバスタ
チン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチ
ン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イ
タバスタチン、ZD−4522またはそれらの塩(例、
ナトリウム塩等)など)、フィブラート系化合物(例、
ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラー
ト、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフ
ィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フ
ェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラー
ト、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブ
ラート、テオフィブラートなど)、スクアレン合成酵素
阻害剤(例、WO97/10224に記載の化合物、例
えばN−[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプ
ロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキ
ソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-
イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸など)、ACAT
阻害剤(例、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマ
イブ(Eflucimibe)など)、陰イオン交換樹脂(例、コ
レスチラミンなど)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤
(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritr
ol)など)、イコサペント酸エチル、植物ステロール
(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノー
ル(γ−oryzanol)など)などが挙げられる。降圧剤とし
ては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプ
リル、エナラプリル、デラプリル等)、アンジオテンシ
ンII拮抗剤(例、カンデサルタンシレキセチル、ロサル
タン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタ
ン、イルベサルタン、タソサルタン等)、カルシウム拮
抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、
アムロジピン、エホニジピン等)、カリウムチャンネル
開口薬(例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、N
IP-121など)、クロニジン等が挙げられる。
(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フ
ェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキ
サンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノール
アミン、クロベンゾレックス等)、膵リパーゼ阻害薬
(例、オルリスタット等)、β3アゴニスト(例、CL
−316243、SR−58611−A、UL−TG−
307、SB−226552,AJ−9677、BMS
−196085、AZ−40140等)、ペプチド性食
欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因
子)等)、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチト
リプト、FPL−15849等)等が挙げられる。利尿
剤としては、例えばキサンチン誘導体(例、サリチル酸
ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブ
ロミン等)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロ
ペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチ
アジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロ
チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチ
アジド等)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラク
トン、トリアムテレン等)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、
アセタゾラミド等)、クロルベンゼンスルホンアミド系
製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド
等)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレ
タニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド
等)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5−フルオ
ロウラシルまたはその誘導体等)、抗癌性抗生物質
(例、マイトマイシン、アドリアマイシン等)、植物由
来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソー
ル等)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド
などが挙げられる。なかでも5−フルオロウラシル誘導
体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ま
しい。免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成
分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール
等)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シ
ゾフィラン、クレスチン等)、遺伝子工学的手法で得ら
れるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロ
イキン(IL)等)、コロニー刺激因子(例、顆粒球コ
ロニー刺激因子、エリスロポエチン等)などが挙げら
れ、なかでもIL−1、IL−2、IL−12などのイ
ンターロイキンが好ましい。抗血栓剤としては、例えば
ヘパリン(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウ
ム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)な
ど)、ワルファリン(例、ワルファリンカリウムな
ど)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン(aragatrob
an)など)、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ(urokinas
e)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(altep
lase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(mon
teplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など)、血小
板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hyd
rochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペ
ント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sod
ium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochlor
ide)など)などが挙げられる。
キシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン等)〔キャン
サー・リサーチ(Cancer Research)、第49巻、59
35〜5939頁、1989年〕、プロゲステロン誘導
体(例、メゲステロールアセテート)〔ジャーナル・オ
ブ・クリニカル・オンコロジー(Journal of Clinical
Oncology)、第12巻、213〜225頁、1994
年〕、糖質ステロイド(例、デキサメサゾン等)、メト
クロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬
剤(文献はいずれも上記と同様)、脂肪代謝改善剤
(例、エイコサペンタエン酸等)〔ブリティシュ・ジャ
ーナル・オブ・キャンサー(British Journalof Cance
r)、第68巻、314〜318頁、1993年〕、成
長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘導する因
子であるTNF−α、LIF、IL−6、オンコスタチ
ンMに対する抗体などが挙げられる。
薬(例、Y−128、VX−853、prosaptide等)、
抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミ
プラミン等)、抗てんかん薬(例、ラモトリジン等)、
抗不整脈薬(例、メキシレチン等)、アセチルコリン受
容体リガンド(例、ABT-594等)、エンドセリン受容体
拮抗薬(例、ABT-627等)、モノアミン取り込み阻害薬
(例、トラマドル等)、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒネ
等)、GABA受容体作動薬(例、ギャバペンチン等)、α
2受容体作動薬(例、クロニジン等)、局所鎮痛薬
(例、カプサイシン等)、プロテインキナーゼC阻害薬
(例、LY-333531等)、抗不安薬(例、ベンゾジアゼピ
ン等)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例、(クエン
酸)シルデナフィル等)、ドーパミン作動薬(例、アポ
モルフィン等)、骨粗鬆症治療剤(例、アルファカルシ
ドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシ
トニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン
酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、イ
ンカドロン酸二ナトリウム等)、抗痴呆剤(例、タクリ
ン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等)、
尿失禁・頻尿治療剤(例、塩酸フラボキサート、塩酸オ
キシブチニン、塩酸プロピベリン)等)、ミダゾラム、
ケトコナゾール等も挙げられる。
インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、
ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤(好ましくはス
ルホニルウレア剤)などである。上記併用薬剤は、2種
以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。2種以上
の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせしては、
例えば以下のものが挙げられる。 1)インスリン抵抗性改善剤およびインスリン製剤; 2)インスリン抵抗性改善剤およびインスリン分泌促進
剤; 3)インスリン抵抗性改善剤およびα−グルコシダーゼ
阻害剤; 4)インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤; 5)インスリン製剤およびビグアナイド剤; 6)インスリン製剤およびインスリン分泌促進剤; 7)インスリン製剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤; 8)インスリン分泌促進剤およびα−グルコシダーゼ阻
害剤; 9)インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤; 10)インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤および
ビグアナイド剤; 11)インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤および
インスリン分泌促進剤; 12)インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤および
α−グルコシダーゼ阻害剤; 13)インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤
およびビグアナイド剤; 14)インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤
およびα−グルコシダーゼ阻害剤;および 15)インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤および
α−グルコシダーゼ阻害剤。
される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対
効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インス
リン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびビグア
ナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがっ
て、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果
は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治
療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、そ
の結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効
果は効果的に防止できる。
する。化合物(I)[化合物(I−1)、(I−2)、
(I−3)を含む]は、自体公知の方法、例えば以下に
示すA法〜C法あるいはこれらに準ずる方法により製造
することができる。なお、以下の各製造法において、原
料化合物は塩として用いてもよく、このような塩として
は、前記化合物(I)の塩として例示したものが用いら
れる。[A法]
示す。] Xで示される脱離基としては、例えばハロゲン原子、−O
SO2R11 (R11は、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い炭化水素基を示す)などが挙げられる。ここで、ハロ
ゲン原子としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素などが挙
げられる。R11で示される「ハロゲン原子で置換されて
いてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として
は、例えば炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4の
アルキル基で置換されていてもよい炭素数6〜10のア
リール基、炭素数1〜4のアルキル基で置換されていて
もよい炭素数7〜14のアラルキル基を示す)などが挙
げられる。ここで、「炭素数1〜4のアルキル基」、
「炭素数1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭
素数6〜10のアリール基」および「炭素数1〜4のア
ルキル基で置換されていてもよい炭素数7〜14のアラ
ルキル基」における炭素数1〜4のアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチルが挙げられ、
なかでもメチルが好ましい。「炭素数1〜4のアルキル
基で置換されていてもよい炭素数6〜10のアリール
基」における炭素数6〜10のアリール基としては、フ
ェニル、ナフチルが挙げられ、なかでもフェニルが好ま
しい。「炭素数1〜4のアルキル基で置換されていても
よい炭素数7〜14のアラルキル基」における炭素数7
〜14のアラルキル基としては、ベンジル、フェネチ
ル、ナフチルメチルが挙げられ、なかでもベンジルが好
ましい。上記した「炭化水素基」は、置換可能な位置
に、1ないし10個のハロゲン原子(例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など)を有していてもよい。R11で示
される「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭化水素
基」は、好ましくは1ないし9個のハロゲン原子(好ま
しくはフッ素)で置換されていてもよい炭素数1〜4の
アルキル基であり、なかでもトリフルオロメチル、ペン
タフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ノナフル
オロブチルなどが好ましい。
との反応により化合物(I)を製造する。本反応は、自
体公知の方法あるいはそれに準じた方法により行われ
る。例えば、本反応は、化合物(II)と有機リチウム化
合物(例、n−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、
ジイソブチルリチウムアミドなど)とを反応させた後、
ハロゲン化金属(例、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、塩
化トリブチルスズなど)あるいはトリアルコキシホウ素
(例えば、トリメトキシボラン、トリイソプロポキシボ
ランなど)を反応させ、さらに遷移金属触媒(例、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、テト
ラキストリフェニルホスフィンニッケル(0)など)の
存在下、化合物(III)と反応させることによって行わ
れる。本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れる。有機リチウム化合物の使用量は、通常、化合物
(II)に対し0.5〜3モル当量である。ハロゲン化金
属およびトリアルコキシホウ素の使用量は、通常、化合
物(II)に対し0.5〜3モル当量である。遷移金属触
媒の使用量は、通常、化合物(II)に対し0.001〜
2モル当量である。化合物(III)の使用量は、通常、
化合物(II)に対し0.5〜3モル当量である。反応に
影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ヘキサンな
どの脂肪族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテルなどのエーテル類などが挙げられ
る。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよ
い。反応時間は、通常、1〜24時間である。反応温度
は、通常、−78℃〜200℃である。このようにして
得られる化合物(I)は、公知の分離精製手段、例えば
濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。
(Ib)は、例えば以下のB法によっても製造される。 [B法]
その他の記号は前記と同意義を示す。] 本法では、化合物(Ia)を加水分解反応に付すことによ
り、化合物(Ib)を製造する。本反応は、常法に従い、
酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。酸とし
ては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸;酢
酸などの有機酸などが挙げられる。塩基としては、例え
ば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭
酸塩;ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコ
キシド:水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リ
チウムなどの水酸化アルカリ金属などが挙げられる。酸
または塩基の使用量は、通常、化合物(Ia)に対して過
剰量である。酸の使用量は、好ましくは化合物(Ia)に
対し約2〜約50当量であり、塩基の使用量は、好まし
くは化合物(Ia)に対し約1.2〜約10当量である。
含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなど
のアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテルなどのエーテル類;ジメチルスルホキシ
ドなどのスルホキシド類;アセトンなどのケトン類など
から選ばれる1種以上の溶媒と水との適宜の割合での混
合溶媒などが挙げられる。反応温度は、通常、約−20
〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃であ
る。反応時間は、通常、約0.1〜約20時間である。
このようにして得られる化合物(Ib)は、公知の分離精
製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。上記B法で原料化合物として用いられる
化合物(Ia)は、例えば上記A法により製造することが
できる。
R6は前記と同意義を示す)である化合物(Ic)は、例
えば以下のC法によっても製造される。 [C法]
り、化合物(Ic)を製造する。本反応は、自体公知の方
法、例えば、i)化合物(Ib)と化合物(IV)とを縮合
剤を用いて直接縮合させる方法、ii)化合物(Ib)の反
応性誘導体と化合物(IV)とを反応させる方法などを用
いて行われる。
する。 i) 縮合剤を用いる方法 本法では、化合物(Ib)、化合物(IV)および縮合剤を、反
応に影響を及ぼさない溶媒中で反応させる。化合物(I
V)の使用量は、通常、化合物(Ib)に対し0.1〜1
0モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。縮
合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カ
ルボジイミド 塩酸塩(WSC)などが挙げられる。なかでも
DCCが好ましい。縮合剤の使用量は、通常、化合物(I
b)に対し0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜
3モル当量である。反応に影響を及ぼさない溶媒として
は、例えば、アセトニトリルなどのニトリル類;N,N−
ジメチルホルムアミドなどのアミド類;ジクロロメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエ
ーテル類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割
合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、−30
℃〜100℃である。反応時間は、通常、0.5〜20
時間である。本反応は、必要に応じ、1ないし1.5当量の
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)または触媒量
ないし5当量の塩基の存在下に行ってもよい。ここで、
塩基としては、例えば 1)例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素
化物(例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、水素化カルシウムなど)、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属のアミド類(例、リチウムアミド、
ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチル
ジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリ
ウムヘキサメチルジシラジドなど)、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属の低級アルコキシド(例、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム te
rt−ブトキシドなど)などの強塩基; 2)例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、水酸化バリウムなど)、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属の炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸セシウムなど)、アルカリ金属または
アルカリ土類金属の炭酸水素塩(例、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなど)などの無機塩基; 3)例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、N−メチルモルホリン、N,N-ジメチルアミノピ
リジン、N,N-ジメチルアニリン、DBU(1,8−ジア
ザビシクロ〔5.4.0〕ウンデス−7−エン)、DB
N(1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−
エン)などのアミン類;例えばピリジン、イミダゾー
ル、2,6−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの
有機塩基などが挙げられる。 上記した塩基のなかでも、トリエチルアミン、4−ジメ
チルアミノピリジンなどが好ましい。
方法 本法では、化合物(Ib)の反応性誘導体と化合物(IV)と
を、反応に影響を及ぼさない溶媒中で反応させる。化合
物(Ib)の「反応性誘導体」としては、例えば酸ハライド
(例、酸クロリド、酸ブロミドなど)、混合酸無水物
(例、C1−6アルキル−カルボン酸、C6−1 0アリー
ル−カルボン酸またはC1−6アルキル炭酸(例、メチ
ル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸など)との酸無水
物など)、活性エステル(例、置換基を有していてもよい
フェノール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN
−ヒドロキシスクシンイミドとのエステルなど)、イミ
ダゾリドなどが挙げられる。該「置換基を有していても
よいフェノール」における「置換基」としては、例えば
ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど)、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいC1−6ア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキ
シが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし5個であ
る。「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例
としては、例えばフェノール、ペンタクロロフェノー
ル、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノール
などが挙げられる。反応性誘導体は、好ましくは酸ハラ
イドである。
えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類;アセトニトリルなどのニトリル類;N,N−ジメ
チルホルムアミドなどのアミド類;ジクロロメタン、ク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;アセ
トンなどのケトン類;水などが挙げられる。これらの溶
媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物(I
V)の使用量は、通常、化合物(Ib)の反応性誘導体に対
し0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当
量である。反応温度は、通常、−30℃〜100℃であ
る。反応時間は、通常、0.5〜20時間である。本反
応は、必要に応じ、塩基の存在下に行ってもよい。塩基
としては、前記と同様のものが用いられる。塩基の使用
量は、化合物(Ib)の反応性誘導体に対し、例えば0.1
〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量であ
る。
して酸ハライドまたは混合酸無水物を用いる方法につい
て特記する。 ii−1)酸ハライドを用いる方法としては、化合物(I
b)と酸ハライドとを、塩基の存在下に、反応に影響を
及ぼさない溶媒中で反応させ、さらに化合物(IV)と反
応させる方法が好ましい。塩基としては、トリエチルア
ミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリンな
どのアミン類;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのア
ルカリ金属の炭酸塩;炭酸水素ナトリウムなどのアルカ
リ金属の炭酸水素塩などが好ましい。反応に影響を及ぼ
さない溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテルなどのエーテル類;N,N−ジメチ
ルホルムアミドなどのアミド類、酢酸エチルなどのエス
テル類、水などが好ましい。これらの溶媒は、適宜の割
合で混合して用いてもよい。 ii−2)混合酸無水物を用いる方法としては、化合物(I
b)とクロロ炭酸エステル(例、クロロ炭酸メチル、ク
ロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど)とを塩基
の存在下に反応させ、さらに化合物(IV)と反応させる
方法が好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、N
−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリンなどのア
ミン類などが好ましい。このようにして得られる化合物
(Ic)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出再結晶、転溶、クロマトグラフィー
などにより単離精製することができる。上記C法におい
て原料化合物として用いられる化合物(Ib)は、例えば
上記A法あるいはB法により製造される。また、化合物
(IV)は、自体公知の方法にしたがって製造することが
できる。
合物(II)は、例えば下記D法により製造することがで
きる。[D法]
化合物(II)を製造する。本反応は、前記A法における
化合物(II)と化合物(III)との反応と同様にして行
われる。なお、原料化合物として用いられる化合物
(V)および化合物(VI)は、自体公知の方法にしたが
って製造することができる。
基としてアミノ基、カルボキシル基、水酸基、カルボニ
ル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一
般的に用いられるような保護基が導入されていてもよ
く、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより
目的化合物を得ることができる。アミノ基の保護基とし
ては、例えばホルミル、C1−6アルキル−カルボニル
(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−6アルコ
キシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、ベ
ンゾイル、C7−10アラルキル−カルボニル(例、ベ
ンジルカルボニルなど)、C7−14アラルキルオキシ
−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フ
ルオレニルメトキシカルボニルなど)、トリチル、フタ
ロイル、N,N−ジメチルアミノメチレン、シリル
(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル
フェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、t
ert−ブチルジエチルシリルなど)、C2−6アルケ
ニル(例、1−アリルなど)などが挙げられる。これら
の基は、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など)、C1−6アルコキシ(例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシなど)またはニトロなど
で置換されていてもよい。
ば、C1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど)、
C7−1 1アラルキル(例、ベンジルなど)、フェニ
ル、トリチル、シリル(例、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチ
ルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルな
ど)、C2−6アルケニル(例、1−アリルなど)など
が挙げられる。これらの基は、1ないし3個のハロゲン
原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C
1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シなど)またはニトロなどで置換されていてもよい。
1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、tert−ブチルなど)、フェニ
ル、トリチル、C7−10アラルキル(例、ベンジルな
ど)、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル(例、
アセチル、プロピオニルなど)、ベンゾイル、C
7−10アラルキル−カルボニル(例、ベンジルカルボ
ニルなど)、2−テトラヒドロピラニル、2−テトラヒ
ドロフラニル、シリル(例、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチ
ルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルな
ど)、C2−6アルケニル(例、1−アリルなど)など
が挙げられる。これらの基は、1ないし3個のハロゲン
原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C
1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピルな
ど)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシなど)またはニトロなどで置換されていても
よい。カルボニル基の保護基としては、例えば、環状ア
セタール(例、1,3−ジオキサンなど)、非環状アセ
タール(例、ジ−C1−6アルキルアセタールなど)な
どが挙げられる。また、これらの保護基の除去方法は、
自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス
イン オーガニック シンセシス(Protective Group
s in Organic Synthesis),John Wiley and Sons 刊
(1980)に記載の方法などに準じて行えばよい。例
えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラ
ジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テト
ラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、ト
リアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨー
ジド、トリメチルシリルブロミドなど)などを使用する
方法、還元法などが用いられる。
体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これ
らも化合物(I)として含有されるとともに、自体公知
の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得る
ことができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存
在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も
化合物(I)に包含される。光学異性体は自体公知の方
法により製造することができる。具体的には、光学活性
な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常
法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマ
ー法等が用いられる。 1)分別再結晶法 ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデ
ル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−
酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−
フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジ
ン、ブルシンなど)と塩を形成させ、これを分別再結晶
法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリー
の光学異性体を得る方法。 2)キラルカラム法 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラ
ルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマト
グラフィの場合、ENANTIO−OVM(トーソー社
製)あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズな
どのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、
種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例、エ
タノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニト
リル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど)を単独
あるいは混合した溶液として展開させることにより、光
学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフ
ィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB
(ジーエルサイエンス社製)などのキラルカラムを使用
して分離する。 3)ジアステレオマー法 ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によって
ジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段
(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)など
を経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な
処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光
学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内に
ヒドロキシまたは1,2級アミノを有する場合、該化合
物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキ
シ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、
(−)−メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すこ
とにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアス
テレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボン
酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはア
ルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれ
アミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られ
る。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるい
は塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の
光学異性体に変換される。
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、糖尿病の予防・治療剤; 2)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、高脂血症の予防・治療剤; 3)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、脂質代謝改善剤; 4)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、肥満症の予防・治療剤; 5)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、インスリン感受性増強剤; 6)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、インスリン抵抗性改善剤; 7)ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、耐糖能不全の予防・治療剤;に関する。 ここで、「ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合
性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進
剤」は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体に結合せ
ずに、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性を
促進する物質であれば、特に限定されない。このような
物質としては、例えば前記した本発明化合物などが挙げ
られる。また、「ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体
非結合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活
性促進剤」は、式
炭化水素基または芳香族複素環基を;Ra2は水素原子
または置換されていてもよい炭化水素基を;XaはO、
Sまたは式 −NRa4− (Ra4は水素原子または置
換されていてもよいアルキル基を示す)で示される基
を;Aaはそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水
素基または芳香族複素環基を;Ra3は式 −ORa
5(Ra5は水素原子または置換されていてもよい炭化
水素基を示す)または−NRa6Ra7(Ra 6、Ra7は
同一または異なって、水素原子または置換されていても
よい炭化水素基を示し、Ra6、Ra7は隣接する窒素原
子と共に環を形成していてもよい)で表される基を示
す]で表される1,3−アゾール誘導体でないことが好
ましい。本発明の糖尿病の予防・治療剤、高脂血症の予
防・治療剤、脂質代謝改善剤、肥満症の予防・治療剤、
インスリン感受性増強剤、インスリン抵抗性改善剤およ
び耐糖能不全の予防・治療剤(以下、本発明の剤と略記
することがある)は、「ペルオキシソーム増殖剤応答性
受容体非結合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体
転写活性促進剤」を用いて、前記した医薬組成物と同様
にして製造することができる。本発明の剤は、毒性が低
く、哺乳動物(例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イ
ヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等)に対して、安全
に用いることができる。また、本発明の剤の投与量は、
前記した本発明化合物と同様である。また、本発明の剤
は、本発明化合物と同様にして、前記した併用薬剤と組
み合わせて用いることができる。
および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はこれらにより限定されるものではない。以
下の参考例および実施例において、%は特記しない限り
重量パーセントを示す。また、室温とは、1〜30℃の
温度を示す。本明細書において、塩基やアミノ酸などを
略号で表示する場合、IUPAC−IUB Commi
sion on Biochemical Nomenc
latureによる略号あるいは当該分野における慣用
略号に基づくものである。
配列を示す。 〔配列番号:1〕参考例1で用いられるプライマーPAG-
Uの塩基配列を示す。 〔配列番号:2〕参考例1で用いられるプライマーPAG-
Lの塩基配列を示す。 〔配列番号:3〕参考例2で用いられるプライマーXRA-
Uの塩基配列を示す。 〔配列番号:4〕参考例2で用いられるプライマーXRA-
Lの塩基配列を示す。 〔配列番号:5〕参考例4で用いられるPPRE-Uの塩基
配列を示す。 〔配列番号:6〕参考例4で用いられるPPRE-Lの塩基
配列を示す。 〔配列番号:7〕参考例4で用いられるプライマーTK-U
の塩基配列を示す。 〔配列番号:8〕参考例4で用いられるプライマーTK-
Lの塩基配列を示す。
低下作用 被検化合物を粉末飼料(CE−2、日本クレア)に0.
01%の割合で混合し、肥満・インスリン非依存型糖尿
病(II型糖尿病)モデルであるKKAyマウス(9〜12
週齢、1群5匹)に自由に4日間与えた。この間、水は
自由に与えた。血液を眼窩静脈叢から採取し、血液から
分離した血漿中のグルコースおよびトリグリセリドを、
それぞれLタイプワコーGlu2(和光純薬)およびL
タイプワコーTG・H(和光純薬)を用いて、酵素法に
より定量した。結果を[表1]に示す。表中、「血糖低
下作用(%)」は、被検化合物非投与群の血中グルコー
ス値を100%とした場合の被検化合物投与群の血中グ
ルコース値の低下率(%)を表す。また、「血中脂質低
下作用(%)」は、被検化合物非投与群の血中トリグリ
セリド値を100%とした場合の被検化合物投与群の血
中トリグリセリド値の低下率(%)を表す。 [表1] 被検化合物 血糖低下作用 血中脂質低下作用 (実施例番号) (%) (%) 10 37 62 15 30 54 58 37 48 このように本発明化合物は、優れた血糖低下作用および
血中脂質低下作用を有し、糖尿病、高脂血症(特に、高
トリグリセリド血症)、耐糖能不全などの予防・治療剤
として有用であることが分かる。
二量体リガンド活性) 後述の参考例5で得られたPPARγ:RXRα:4E
RPP/CHO−K1細胞を10%ウシ胎児血清[ライ
フテクノロジー社(Life Technologies, Inc.)製、米
国]を含むハムF12培地(日水製薬製)で培養した
後、96ウェルホワイトプレート[コーニング コース
ター社(Corning Coster Corporation)製、米国]へ2
×104 cells/well となるように播種し、37℃の
炭酸ガスインキュベーター中で一晩培養した。96ウェ
ルホワイトプレートをPBS(Phosphate-buffered sal
ine)で洗浄後、90μl の0.1%脂肪酸不含ウシ血清
アルブミン(BSA)を含むハムF12培地と被検化合
物10μl とを添加し、37℃の炭酸ガスインキュベー
ター中で48時間培養した。培地を除去後、ビッカジー
ン7.5(和光純薬製)を40μl 添加し、撹拌後、ル
ミスター(Lumistar)[ビー・エム・ジー・ラブテクノ
ロジーズ社(BMG Labtechnologies GmbH)製、ド
イツ]を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。被検
化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を1としたとき
の、各被検化合物のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を
算出した。被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリズム
(PRISM)2.01[グラフパッド ソフトウェア
社(GraphPad Software, Inc.)製、米国]を用いて解
析することにより、被検化合物のEC50値(誘導倍率の
最大値の50%を示す化合物濃度)を算出した。結果を
[表2]に示す。 このように、本発明化合物は、優れたPPARγ−RX
Rα ヘテロ二量体リガンド活性を有することが分か
る。
ニング) ヒトPPARγ遺伝子のクローニングは、心臓 cDNA
(東洋紡製、商品名:QUICK−Clone cDNA)を
鋳型とし、グリーン(Greene)らが報告[ジーン・エク
スプレッション(Gene Expr.)、1995年、4(4−
5)巻、281−299頁]しているPPARγ遺伝子
の塩基配列を参考に作製したプライマーセット PAG-U:5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA
GAG-3'(配列番号:1) PAG-L:5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA
GTC-3'(配列番号:2) を用いたPCR法により行った。PCR反応は、Ampli
Wax PCR Gem 100(宝酒造製)を用いたホット
・スタート(Hot Start)法で行った。まず、10×L
A PCR Buffer 2μl、2.5mM dNTP溶液3μ
l、12.5μMプライマー溶液各2.5μl、滅菌蒸留水
10μl を混合して下層混液とした。また、鋳型として
ヒト心臓 cDNA(1ng/ml)を1μl、10×LA P
CR Buffer 3μl、2.5mM dNTP溶液1μl、TaKa
Ra LA Taq DNA polymerase(宝酒造製)0.5μ
l、滅菌蒸留水24.5μl を混合して上層混液とした。
上記した下層混液にAmpliWax PCR Gem 100
(宝酒造製)を1個添加し、70℃で5分間、氷中で5
分間処理後、上層混液を加えPCRの反応液を調製し
た。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー(パ
ーキンエルマー社製、米国)にセットした後、95℃で
2分間処理した。さらに、95℃で15秒間、68℃で
2分間のサイクルを35回繰り返した後、72℃で8分
間処理した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1
%)電気泳動し、PPARγ遺伝子を含む1.4kbのD
NA断片をゲルから回収した後、pT7 Blue-T vector
(宝酒造製)に挿入し、プラスミド pTBT−hPPA
Rγを得た。
ング) ヒトRXRα遺伝子のクローニングは、腎臓 cDNA
(東洋紡製、商品名:QUICK−Clone cDNA)を
鋳型とし、マンゲルスドルフ・ディー・ジェイ(Mangel
sdorf, D. J.)らが報告[ネイチャー(Nature)、19
90年、345(6272)巻、224−229頁]し
ているRXRα遺伝子の塩基配列を参考に作製したプラ
イマーセット XRA-U:5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC
CTG-3'(配列番号:3) XRA-L:5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC
CTC-3'(配列番号:4) を用いたPCR法により行った。PCR反応は、Ampli
Wax PCR Gem 100(宝酒造製)を用いたホット
・スタート(Hot Start)法で行った。まず、10×L
A PCR Buffer 2μl、2.5mM dNTP溶液3μ
l、12.5μMプライマー溶液各2.5μl、滅菌蒸留水
10μl を混合して下層混液とした。また、鋳型として
ヒト腎臓 cDNA(1ng/ml)を1μl、10×LA P
CR Buffer 3μl、2.5mM dNTP溶液1μl、TaKa
Ra LA Taq DNA polymerase(宝酒造製)0.5μ
l、滅菌蒸留水24.5μl を混合して上層混液とした。
上記した下層混液にAmpliWax PCR Gem 100
(宝酒造製)を1個添加し、70℃で5分間、氷中で5
分間処理後、上層混液を加えPCRの反応液を調製し
た。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー(パ
ーキンエルマー社製、米国)にセットした後、95℃で
2分間処理した。さらに、95℃で15秒間、68℃で
2分間のサイクルを35回繰り返した後、72℃で8分
間処理した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1
%)電気泳動し、RXRα遺伝子を含む1.4kbのDN
A断片をゲルから回収した後、pT7 Blue−T vector
(宝酒造製)に挿入し、プラスミド pTBT−hRXR
αを得た。
用プラスミドの作製) プラスミド pVgRXR[インビトロゲジェン(Invitro
gen)社製、米国]の7.8kb FspI−NotI 断片と参考例
2で得られたプラスミド pTBT−hRXRαのRXR
α遺伝子を含む0.9kb FspI−NotI 断片を連結し、プ
ラスミド pVgRXR2を作製した。次に、pVgRXR
2を BstXI で切断した後、T4DNAポリメラーゼ
(宝酒造製)処理により末端平滑化した。ついで、KpnI
で切断することにより、6.5kbのDNA断片を得た。
一方、参考例1で得られたプラスミド pTBT−hPP
ARγを Sal I で切断した後、T4DNAポリメラー
ゼ(宝酒造製)処理により末端平滑化した。ついで、Kp
nI で切断することにより、1.4kbのヒトPPARγ遺
伝子を含むDNA断片を得た。両DNA断片を連結する
ことにより、プラスミド pVgRXR2−hPPARγを
構築した。
(PPRE)を含むDNA断片は、以下の5'末端リン
酸化合成DNAを用いて作製した。 PPRE-U:5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-
3'(配列番号:5) PPRE-L:5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-
3'(配列番号:6) まず、PPRE−U、PPRE−Lをアニーリングした
後、プラスミド pBlueScript SK+の SalI 部位に挿
入した。挿入断片の塩基配列を決定することにより、P
PREが4個タンデムに連結したプラスミド pBSS−
PPRE4を選択した。HSV チミジン・キナーゼ・
ミニマム・プロモーター(Thymidine kinase minimum p
romoter)(TKプロモーター)領域のクローニング
は、pRL−TK vector[プロメガ(Promega)社製、
米国]を鋳型とし、ルッコウ・ビー(Luckow,B)らが報
告[ヌクレイック・アシッズ・リサーチ(Nucleic Acid
s Res.)1987年、15(13)巻、5490頁]し
ているチミジン・キナーゼ(Thymidine kinase)遺伝子
のプロモーター領域の塩基配列を参考に作製したプライ
マーセット TK-U:5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3'(配列番
号:7) TK-L:5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3'(配列番
号:8) を用いたPCR法により行った。PCR反応は、Ampli
Wax PCR Gem 100(宝酒造)を用いたホット・
スタート(Hot Start)法で行った。まず、10×LA
PCR Buffer 2μl、2.5mM dNTP溶液3μl、1
2.5μMプライマー溶液各2.5μl、滅菌蒸留水10
μl を混合して下層混液とした。また、鋳型として pR
L−TK vector[プロメガ(Promega)社製、米国]を
1μl、10×LA PCR Buffer 3μl、2.5mM d
NTP溶液1μl、TaKaRa LA Taq DNA polymeras
e(宝酒造製)0.5μl、滅菌蒸留水24.5μl を混合
して上層混液とした。
em 100(宝酒造製)を1個添加し、70℃で5分
間、氷中で5分間処理後、上層混液を加えPCRの反応
液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイ
クラー(パーキンエルマー社製、米国)にセットした
後、95℃で2分間処理した。さらに、95℃で15秒
間、68℃で2分間のサイクルを35回繰り返した後、
72℃で8分間処理した。得られたPCR産物をアガロ
ースゲル(1%)電気泳動し、TKプロモーターを含む
140bのDNA断片をゲルから回収した後、pT7 Blu
e−T vector(宝酒造製)に挿入した。このプラスミド
から制限酵素 BglII と NcoI で切断することにより得
たTKプロモーターを含む断片をプラスミド pGL3−
Basic vector[プロメガ(Promega)社製、米国]の Bg
lII-NcoI 断片と連結してプラスミド pGL3−TKを
作製した。得られたプラスミド pGL3−TKの NheI-
XhoI 断片4.9kbとプラスミド pBSS−PPRE4の
NheI-XhoI 断片200b を連結することにより、プラ
スミド pGL3−4ERPP−TKを作製した。このプ
ラスミド pGL3−4ERPP−TKを BamHI(宝酒造
製)で切断した後、T4DNAポリメラーゼ(宝酒造
製)処理により末端平滑化してDNA断片を得た。一
方、pGFP−C1(東洋紡製)を Bsu36I(NEB)
で切断した後、T4DNAポリメラーゼ(宝酒造製)処
理により末端平滑化し、1.6kbのDNA断片を得た。
両DNA断片を連結することにより、レポータープラス
ミド pGL3−4ERPP-TK neo を構築した。
用プラスミドおよびレポータープラスミドのCHO−K
1細胞への導入と発現細胞の取得) 10%ウシ胎児血清[ライフテクノロジー社(Life Tec
hnologies, Inc.)製、米国]を含むハムF12培地
(日水製薬製)を用いてティッシュカルチャーフラスコ
750ml[コーニング コースター社(Corning Costar
Corporation)製、米国]で生育させたCHO−K1細
胞を0.5g/L トリプシン−0.2g/LEDTA(エ
チレンジアミン四酢酸)[ライフテクノロジー社(Life
Technologies, Inc.)製、米国]処理により剥がした
後、細胞をPBS(Phosphate-buffered saline)[ラ
イフテクノロジー社(Life Technologies, Inc.)製、
米国]で洗浄して遠心(1000rpm,5分)し、PB
Sで懸濁した。次に、ジーンパルサー[バイオラッド社
(Bio-Rad Laboratories)製、米国]を用いて、下記の
条件に従って、DNAを細胞に導入した。すなわち、
0.4cm ギャップのキュベットに、8×106細胞と参
考例3で得られたプラスミド pVgRXR2−hPPAR
γ 10μgと参考例4で得られたレポータープラスミ
ド pGL3−4ERPP−TK neo 10μg を加え、
電圧0.25kV、キャパシタンス960μF下でエレク
トロポレーションした。その後、細胞を10%ウシ胎児
血清を含むハムF12培地に移し、24時間培養し、再
び細胞を剥がして遠心し、次に、ジェネティシン[ライ
フテクノロジー社(Life Technologies, Inc.)製、米
国]を500μg/mlとゼオシン[インビトロジェン(I
nvitrogen)社製、米国]を250μg/mlになるよう
に加えた10%ウシ胎児血清を含むハムF12培地で懸
濁し、104細胞/mlとなるように希釈して96ウェル
プレート[コーニング コースター社(Corning Costar
Corporation)製、米国]に播種して、37℃の炭酸ガ
スインキュベーター中で培養することによりジェネティ
シン、ゼオシン耐性形質転換体を得た。次に、得られた
形質転換株を24ウェルプレート[コーニング コース
ター社(Corning Costar Corporation)製、米国]で培
養した後、10μM 塩酸ピオグリタゾンの添加によ
り、ルシフェラーゼが発現誘導される株、PPARγ:
RXRα:4ERPP/CHO−K1細胞を選択した。
ラン溶液(50ml)に、t−ブチルリチウム(1.7
Mペンタン溶液、30.0ml)をアルゴン雰囲気下−
78℃で滴下した。この混合溶液を室温に昇温した後、
塩化亜鉛(75.0g)のテトラヒドロフラン溶液(1
00ml)を加えた。この混合物を1時間かきまぜた
後、1−ブロモ−4−トリフルオロメチルベンゼン
(3.50ml)とテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0.722g)を加えた。この混合物
をアルゴン雰囲気下で終夜かきまぜた後、0.5M塩酸
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:
1、容積比)で精製して、1−メチル−2−(4−トリ
フルオロメチルフェニル)ピロール(4.01g、収率
71%)を無色粉末状結晶として得た。融点39−40
℃。 参考例7 5−ヨードサリチル酸(6.60g)、臭化ベンジル
(6.54ml)、炭酸カリウム(13.8g、および
N、N−ジメチルホルムアミド(100ml)の混合物を
室温で2時間かきまぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水で3回および飽和食塩水で1回洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=10:1、容積比)で精製した後、ヘキサ
ン−酢酸エチルで結晶化をおこない、2−ベンジルオキ
シ−5−ヨード安息香酸ベンジル(7.75g、収率7
0%)を無色板状結晶として得た。融点72−73℃。
グリコール(9,31g)、p−トルエンスルホン酸一
水和物(0.07g)およびトルエン(200ml)の
混合物を、Dean-Starkトラップで生成した水を除きなが
ら15時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮
し、残渣を酢酸エチルで希釈した。この溶液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濃縮して、3−(1,3−
ジオキソラン−2−イル)ベンゾニトリル(13.1
g、収率100%)を無色油状物として得た。 NMR (CDCl3) δ:4.01-4.17 (4H, m), 5.83 (1H, s),
4.50 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63-7.74 (2H, m), 7.80
(1H, t, J = 1.6 Hz). 参考例9 4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾニトリ
ル(1.0g)、アジ化ナトリウム(1.48g)、ト
リエチルアミン塩酸塩(1.18g)および1−メチル
−2−ピロリジノン(50ml)の混合物を150℃で
3時間かきまぜた。冷却後、反応混合物に1M塩酸と水
を加えてpH=3〜4にし、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶し
て、5−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フ
ェニル]−1H−テトラゾール(0.300g、収率24
%)を褐色プリズム状結晶として得た。融点197−1
99℃(分解)。
ル(7.0g)、アジ化ナトリウム(10.4g)、ト
リエチルアミン塩酸塩(8.26g)および1−メチル
−2−ピロリジノン(200ml)の混合物を150℃
で4時間かきまぜた。冷却後、反応混合物に1M塩酸と
水を加えてpH=3〜4にし、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、濃縮した。残渣、塩化4−(トリフルオ
ロメチル)ベンゾイル(3.27ml)およびピリジン
(100ml)の混合物を1時間加熱還流した。冷却
後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を1M塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
=3:1、容積比)で精製して、2−[3−(1,3−
ジオキソラン−2−イル)フェニル]−5−(4−トリ
フルオロメチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾ
ール(4.30g、収率54%)を得た。ヘキサン−酢
酸エチルから再結晶して、無色プリズム状結晶を得た。
融点107−108℃。 参考例11 塩化2−ニトロベンゾイル(0.190g)、5−[4
−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−1
H−テトラゾール(0.200g)およびピリジン(5
ml)の混合物を1時間加熱還流した。冷却後、反応混
合物に水を加え、結晶をろ取し、酢酸エチルに溶解し
た。この溶液を1M塩酸、水および飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残
渣をヘキサンで洗浄して、2−[4−(1,3−ジオキ
ソラン−2−イル)フェニル]−5−(2−ニトロフェ
ニル)−1,3,4−オキサジアゾール(0.240
g、収率77%)を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再
結晶して、無色プリズム状結晶を得た。融点88−89
℃。
g)とベンズアルデヒド(1.52ml)のメタノール
溶液(50ml)に、濃硫酸(0.5ml)を滴下し、
この混合物を室温で1時間かきまぜた。反応混合物を濃
縮し、残渣をヘキサン−エタノール(1:1、容積比)
で洗浄した後、エタノールから再結晶して、N’−ベン
ジリデン−4−トリフルオロメチルベンゾヒドラジド
(3.23g、収率74%)を無色針状結晶として得
た。融点216−217℃。 参考例13 N’−ベンジリデン−4−トリフルオロメチルベンゾヒ
ドラジド(2.92g)、塩化チオニル(1.09m
l)およびトルエン(50ml)の混合物を1時間加熱
還流した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
=8:1、容積比)で精製した後、ヘキサンから再結晶
して、塩化N−ベンジリデン−4−トリフルオロメチル
ベンゼンカルボヒドラゾノイル(1.85g、収率59
%)を淡黄色板状結晶として得た。融点95−96℃。
0g)のトリフルオロ酢酸溶液(15ml)に無水トリ
フルオロ酢酸(7ml)を0℃で滴下した。この混合物
を1時間かきまぜた後、水に注いだ。結晶をろ取して、
4−メトキシカルボニル−2−トリフルオロアセチルア
ミノ安息香酸(4.40g、収率98%)を得た。ヘキ
サン−酢酸エチルから再結晶して、無色プリズム状結晶
を得た。融点185−186℃。 参考例15 4−メトキシカルボニル−2−トリフルオロアセチルア
ミノ安息香酸(1.30g)とN、N−ジメチルホルムア
ミド溶液(0.05ml)のテトラヒドロフラン溶液
(10ml)に、塩化オキザリル(0.47ml)を0
℃で加えた。この混合物を室温で1.5時間かきまぜた
後、濃縮した。残渣、4−トリフルオロメチル−N−ヒ
ドロキシベンゼンイミドイルアミド(0.920g)お
よびN、N−ジメチルアセトアミド(10ml)の混合物
を室温で3時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、結
晶をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン:酢酸エチル=1:1、容積比)で精製して、4
−[[アミノ[4−(トリフルオロメチルフェニル)]
メチリデン]アミノオキシカルボニル]−3−トリフル
オロアセチルアミノ安息香酸メチル(1.37g、収率
64%)を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し
て、無色プリズム状結晶を得た。融点177−178
℃。
トラヒロドフラン溶液(50ml)に、t−ブチルリチ
ウム(1.7Mペンタン溶液、12.0ml)をアルゴ
ン雰囲気下−78℃で滴下し、1時間かき混ぜた。この
混合溶液に塩化亜鉛(3.00g)のテトラヒドロフラ
ン溶液(15ml)を加え、0℃で30分間かきまぜた
後、4−ヨード安息香酸エチル(3.4ml)とテトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.15
g)を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下、室温で
終夜かきまぜた後、0.5M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1、容積比)で精製
した後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、4−
(3−クロロ−6−フェニル−2−ピリジル)安息香酸
エチル(3.86g、収率58%)を無色結晶として得
た。融点81−82℃。 実施例2 4−(3−クロロ−6−フェニル−2−ピリジル)安息
香酸エチル(1.00g)、1M水酸化ナトリウム水溶
液(5ml)、テトラヒドロフラン(10ml)および
エタノール(20ml)の混合物を60℃で1時間かき
まぜた。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、1M塩酸(5
ml)を加えた。結晶をろ取し、テトラヒドロフラン−
ヘキサンから再結晶して、4−(3−クロロ−6−フェ
ニル−2−ピリジル)安息香酸(0.83g、収率91
%)を無色結晶として得た。融点254−255℃。
ピロール(1.13g)のテトラヒロドフラン溶液(5
ml)に、t−ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶
液、3.00ml)をアルゴン雰囲気下−78℃で滴下
した。この混合溶液を室温に昇温した後、塩化亜鉛
(0.756g)のテトラヒドロフラン溶液(10m
l)を加えた。この混合物を1時間かきまぜた後、4−
ヨード安息香酸エチル(0.381ml)とテトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.144
g)を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で終夜か
きまぜた後、0.5M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン:酢酸エチル=7:1、容積比)で精製した後、
ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、4−[1−メチ
ルー5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ピ
ローリル]安息香酸エチル(0.573g、収率31
%)を無色針状結晶として得た。融点150−151
℃。 実施例4 2−(4−トリフルオロメチルフェニル)フラン(3.
18g)のテトラヒロドフラン溶液(25ml)に、n
−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、10.0m
l)をアルゴン雰囲気下−78℃で滴下した。この混合
溶液を室温に昇温した後、塩化亜鉛(2.25g)のテ
トラヒドロフラン溶液(30ml)を加えた。この混合
物を1時間かきまぜた後、2−ブロモ安息香酸エチル
(2.38ml)とテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0.433g)を加えた。この混合物
をアルゴン雰囲気下で終夜かきまぜた後、0.5M塩酸
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1
0:1、容積比)で精製して、2−[5−(4−トリフ
ルオロメチルフェニル)−2−フリル]安息香酸エチル
(2.54g、収率47%)を淡黄色油状物として得
た。 NMR (CDCl3) δ:1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.27 (2
H, q, J = 7.2 Hz), 6.70(1H, d, J = 3.6 Hz), 6.87
(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.41 (1H, dt, J = 1.4, 7.4 H
z), 7.53 (1H, dt, J = 1.4, 7.4 Hz), 7.61-7.79 (6H,
m).
18g)のテトラヒロドフラン溶液(25ml)に、n
−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、10.0m
l)をアルゴン雰囲気下−78℃で滴下した。この混合
溶液を室温に昇温した後、塩化亜鉛(2.25g)のテ
トラヒドロフラン溶液(30ml)を加えた。この混合
物を1時間かきまぜた後、3−ブロモ安息香酸エチル
(2.38ml)とテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0.433g)を加えた。この混合物
をアルゴン雰囲気下で終夜かきまぜた後、0.5M塩酸
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:
1、容積比)で精製した後、ヘキサン−酢酸エチルから
再結晶して、3−[5−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−2−フリル]安息香酸エチル(1.89g、収
率35%)を淡褐色針状結晶として得た。融点93−9
4℃。 実施例6 2−(4−トリフルオロメチルフェニル)フラン(3.
18g)のテトラヒロドフラン溶液(25ml)に、n
−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、10.0m
l)をアルゴン雰囲気下−78℃で滴下した。この混合
溶液を室温に昇温した後、塩化亜鉛(2.25g)のテ
トラヒドロフラン溶液(30ml)を加えた。この混合
物を1時間かきまぜた後、4−ヨード安息香酸エチル
(2.49ml)とテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0.433g)を加えた。この混合物
をアルゴン雰囲気下で終夜かきまぜた後、0.5M塩酸
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、
ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、4−[5−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−2−フリル]安息香
酸エチル(2.42g、収率45%)を無色針状結晶と
して得た。融点186−187℃。
2−ピローリル]安息香酸エチル(0.485g)、1
M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)、テトラヒドロフ
ラン(10ml)およびエタノール(10ml)の混合
物を60℃で1時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を
水に注ぎ、1M塩酸(10ml)を加えた。結晶をろ取
し、エタノールから再結晶して、4−[1−メチルー5
−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ピローリ
ル]安息香酸(0.296g、収率66%)を淡黄色粉
末状結晶として得た。融点260−261℃。 実施例8 2−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−
フリル]安息香酸エチル(1.80g)、1M水酸化ナ
トリウム水溶液(20ml)、テトラヒドロフラン(3
5ml)およびエタノール(35ml)の混合物を60
℃で1時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を水に注
ぎ、1M塩酸(30ml)を加えた後、酢酸エチル−テ
トラヒドロフラン(1:1、容積比)で抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、濃縮した。残渣をヘキサン−エタノールから再
結晶して、2−[5−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)−2−フリル]安息香酸(1.15、収率53%)
を無色板状結晶として得た。融点182−183℃。
フリル]安息香酸エチル(1.62g)、1M水酸化ナ
トリウム水溶液(10ml)、テトラヒドロフラン(5
0ml)およびエタノール(50ml)の混合物を60
℃で1時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を水に注
ぎ、1M塩酸(20ml)を加えた。結晶をろ取し、エ
タノールから再結晶して、3−[5−(4−トリフルオ
ロメチルフェニル)−2−フリル]安息香酸(1.41
g、収率95%)を淡黄色粉末状結晶として得た。融点
271−272℃。 実施例10 4−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−
フリル]安息香酸エチル(1.80g)、1M水酸化ナ
トリウム水溶液(15ml)、テトラヒドロフラン(5
0ml)およびエタノール(50ml)の混合物を60
℃で1.5時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を水に
注ぎ、1M塩酸(40ml)を加えた。結晶をろ取し、
エタノールから再結晶して、4−[5−(4−トリフル
オロメチルフェニル)−2−フリル]安息香酸(1.4
1g、収率85%)を無色粉末状結晶として得た。融点
270−271℃。
18g)のテトラヒロドフラン溶液(25ml)に、n
−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、10.0m
l)をアルゴン雰囲気下−78℃で滴下した。この混合
溶液を室温に昇温した後、塩化亜鉛(2.25g)のテ
トラヒドロフラン溶液(30ml)を加えた。この混合
物を1時間かきまぜた後、2−ベンジルオキシ−5−ヨ
ード安息香酸ベンジル(6.66g)とテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(0.433g)を
加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で終夜かきまぜ
た後、0.5M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=5:1、容積比)で精製した後、ヘキ
サン−酢酸エチルから再結晶して、2−ベンジルオキシ
−5−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2
−フリル]安息香酸ベンジル(3.41g、収率43
%)を淡黄色針状結晶として得た。融点97−98℃。 実施例12 2−ベンジルオキシ−5−[5−(4−トリフルオロメ
チルフェニル)−2−フリル]安息香酸ベンジル(2.
64g)、5%パラジウム炭素(2.6g)、テトラヒ
ドロフラン(50ml)およびメタノール(50ml)
の混合物を水素雰囲気下、常圧、室温で30分間かきま
ぜた。パラジウム炭素をろ過して除いた後、ろ液を濃縮
し、残渣をエタノールから再結晶して、5−[5−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−2−フリル]サリチ
ル酸(1.07g、収率62%)を無色粉末状結晶とし
て得た。融点272−273℃。
のテトラヒロドフラン溶液(15ml)に、n−ブチル
リチウム(1.6Mヘキサン溶液、9.00ml)をア
ルゴン雰囲気下−78℃で滴下した。この混合溶液を室
温に昇温した後、塩化亜鉛(2.04g)のテトラヒド
ロフラン溶液(30ml)を加えた。この混合物を1時
間かきまぜた後、4−ヨード安息香酸エチル(1.16
ml)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0.202g)を加えた。この混合物をアルゴン
雰囲気下で終夜かきまぜた後、0.5M塩酸に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮した。残渣にエタノール(200m
l)を加え、10分間加熱還流した。不溶物をろ過した
後、ろ液を濃縮して、4−[5−(4−クロロフェニ
ル)−2−チエニル]安息香酸エチル(2.42g、収
率45%)を淡緑色粉末状結晶として得た。融点167
−168℃。 実施例14 2−(4−トリフルオロメチルフェニル)チオフェン
(1.71g)のテトラヒロドフラン溶液(7ml)
に、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、5.
00ml)をアルゴン雰囲気下−78℃で滴下した。こ
の混合溶液を室温に昇温した後、塩化亜鉛(1.09
g)のテトラヒドロフラン溶液(14ml)を加えた。
この混合物を1時間かきまぜた後、4−ヨード安息香酸
エチル(1.16ml)とテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(0.202g)を加えた。この
混合物をアルゴン雰囲気下で終夜かきまぜた後、0.5
M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣にエタノ
ール(200ml)を加え、10分間加熱還流した。不
溶物をろ過した後、ろ液を濃縮して、4−[5−(4−
トリフルオロメチルフェニル)−2−チエニル]安息香
酸エチル(1.19g、収率45%)を黄色粉末状結晶
として得た。融点203−204℃。
息香酸エチル(1.03g)、1M水酸化ナトリウム水
溶液(4.5ml)、テトラヒドロフラン(30ml)
およびエタノール(30ml)の混合物を60℃で1.
5時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、1
M塩酸(15ml)を加えた。結晶をろ取し、エタノー
ルから再結晶して、4−[5−(4−クロロフェニル)
−2−チエニル]安息香酸(0.566g、収率60
%)を淡緑色粉末状結晶として得た。融点285−28
6℃。 実施例16 4−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−
チエニル]安息香酸エチル(0.941g)、1M水酸
化ナトリウム水溶液(7.5ml)、テトラヒドロフラ
ン(25ml)およびエタノール(25ml)の混合物
を60℃で1時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を水
に注ぎ、1M塩酸(25ml)を加えた。結晶をろ取
し、エタノールから再結晶して、4−[5−(4−トリ
フルオロメチルフェニル)−2−チエニル]安息香酸
(0.583g、収率67%)を黄色粉末状結晶として
得た。融点284−285℃。
と4−エチニル安息香酸メチル(2.30g)のテトラ
ヒドロフラン溶液(100ml)に、トリエチルアミン
(2.30ml)のテトラヒドロフラン溶液(10m
l)をアルゴン雰囲気下0℃で滴下した。この混合物を
室温で終夜かきまぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をヘキサン−テ
トラヒドロフランから再結晶して、4−(3−フェニル
−5−イソキサゾリル)安息香酸メチル(3.49g、
収率87%)を無色結晶として得た。融点205−20
6℃。 実施例18 塩化4−クロロ―N―ヒドロキシベンゼンイミドイル
(3.28g)と4−エチニル安息香酸メチル(3.0
0g)のテトラヒドロフラン溶液(70ml)に、トリ
エチルアミン(2.8ml)のテトラヒドロフラン溶液
(5ml)をアルゴン雰囲気下0℃で滴下した。この混
合物を室温で終夜かきまぜた後、希塩酸に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
=1:1、容積比)で精製して、4−[3−(4−クロ
ロフェニル)−5−イソキサゾリル]安息香酸メチル
(4.40g、収率81%)を得た。ヘキサン−アセト
ンから再結晶して、無色プリズム結晶を得た。融点22
5−226℃。
イミドイル(1.50g)と4−エチニル安息香酸メチ
ル(1.20g)のテトラヒドロフラン溶液(30m
l)に、トリエチルアミン(2.0ml)のテトラヒド
ロフラン溶液(5ml)をアルゴン雰囲気下0℃で滴下
した。この混合物を室温で終夜かきまぜた後、希塩酸に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。
残渣をヘキサン−テトラヒドロフランから再結晶して、
4−[3−(4−トリフルオロフェニル)−5−イソキ
サゾリル]安息香酸メチル(2.09g、収率90%)
を無色結晶として得た。融点192−193℃。 実施例20 3−[クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル]安息香酸メ
チル(1.42g)とエチニルベンゼン(1.0ml)
のテトラヒドロフラン溶液(40ml)に、トリエチル
アミン(2.5ml)のテトラヒドロフラン溶液(10
ml)をアルゴン雰囲気下0℃で滴下した。この混合物
を室温で終夜かきまぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をヘキサン−
酢酸エチルから再結晶して、3−(5−フェニル−3−
イソキサゾリル)安息香酸メチル(2.43g、収率9
6%)を無色結晶として得た。融点99−100℃。
チル(2.20g)とエチニルベンゼン(1.3ml)
のテトラヒドロフラン溶液(70ml)に、トリエチル
アミン(3.0ml)のテトラヒドロフラン溶液(10
ml)をアルゴン雰囲気下0℃で滴下した。この混合物
を室温で終夜かきまぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をヘキサン−
テトラヒドロフランから再結晶して、4−(5−フェニ
ル−3−イソキサゾリル)安息香酸メチル(2.47
g、収率86%)を無色結晶として得た。融点201−
202℃。 実施例22 3−[クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル]安息香酸メ
チル(1.65g)とエチニルベンゼン(1.05g)
のテトラヒドロフラン溶液(50ml)に、トリエチル
アミン(2.5ml)のテトラヒドロフラン溶液(10
ml)をアルゴン雰囲気下0℃で滴下した。この混合物
を室温で終夜かきまぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をヘキサン−
テトラヒドロフランから再結晶して、3−[5−(4−
クロロフェニル)−3−イソキサゾリル)安息香酸メチ
ル(2.08g、収率86%)を無色結晶として得た。
融点157−158℃。
チル(1.65g)と4−クロロ−エチニルベンゼン
(1.06g)のテトラヒドロフラン溶液(70ml)
に、トリエチルアミン(2.5ml)のテトラヒドロフ
ラン溶液(10ml)をアルゴン雰囲気下0℃で滴下し
た。この混合物を室温で終夜かきまぜた後、水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残
渣をヘキサン−テトラヒドロフランから再結晶して、4
−[5−(4−クロロフェニル)−3−イソキサゾリ
ル]安息香酸メチル(2.20g、収率91%)を無色
結晶として得た。融点225−226℃。 実施例24 4−(3−フェニル−5−イソキサゾリル)安息香酸メ
チル(1.70g)、1M水酸化ナトリウム水溶液(1
0ml)、テトラヒドロフラン(30ml)およびメタ
ノール(30ml)の混合物を60℃で1時間かきまぜ
た。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、1M塩酸(10m
l)を加えた。結晶をろ取し、N、N−ジメチルホルムア
ミド−水から再結晶して、4−(3−フェニル−5−イ
ソキサゾリル)安息香酸(1.56g、収率97%)を
無色結晶として得た。融点>300℃。
ル]安息香酸メチル(1.50g)、濃塩酸(30m
l)および酢酸(100ml)の混合物を5時間加熱還
流した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、結晶を水で洗
浄して、4−[3−(4−クロロフェニル)−5−イソ
キサゾリル]安息香酸(1.38g、収率97%)を得
た。N、N−ジメチルホルムアミド−水から再結晶して、
無色プリズム結晶を得た。融点>300℃。 実施例26 4−[3−(4−トリフルオロフェニル)−5−イソキ
サゾリル]安息香酸メチル(1.50g)、1M水酸化
ナトリウム水溶液(10ml)、テトラヒドロフラン
(30ml)およびメタノール(10ml)の混合物を
60℃で1時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を水に
注ぎ、1M塩酸(10ml)を加えた。結晶をろ取し、
テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して、4−
[3−(4−トリフルオロフェニル)−5−イソキサゾ
リル]安息香酸(1.39g、収率97%)を無色結晶
として得た。融点>300℃。
チル(1.30g)、1M水酸化ナトリウム水溶液(1
0ml)、テトラヒドロフラン(20ml)およびメタ
ノール(10ml)の混合物を60℃で1時間かきまぜ
た。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、1M塩酸(10m
l)を加えた。結晶をろ取し、テトラヒドロフラン−ヘ
キサンから再結晶して、3−(5−フェニル−3−イソ
キサゾリル)安息香酸(1.05g、収率85%)を無
色結晶として得た。融点250−251℃。 実施例28 4−(5−フェニル−3−イソキサゾリル)安息香酸メ
チル(1.05g)、6M塩酸(10ml)および酢酸
(20ml)の混合物を5時間加熱還流した。冷却後、
反応混合物を水に注ぎ、結晶を水で洗浄して、4−(5
−フェニル−3−イソキサゾリル)安息香酸(0.95
g、収率95%)を得た。N、N−ジメチルホルムアミド
−水から再結晶して、無色プリズム結晶を得た。融点2
97−298℃。
ル]安息香酸メチル(1.10g)、1M水酸化ナトリ
ウム水溶液(5ml)、テトラヒドロフラン(15m
l)およびメタノール(15ml)の混合物を60℃で
1時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、1
M塩酸(5ml)を加えた。結晶をろ取し、テトラヒド
ロフラン−ヘキサンから再結晶して、3−[5−(4−
クロロフェニル)−3−イソキサゾリル]安息香酸
(0.91g、収率87%)を無色結晶として得た。融
点298−299℃。 実施例30 4−[5−(4−クロロフェニル)−3−イソキサゾリ
ル]安息香酸メチル(1.35g)、1M水酸化ナトリ
ウム水溶液(10ml)、テトラヒドロフラン(20m
l)およびメタノール(10ml)の混合物を60℃で
1時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、1
M塩酸(10ml)を加えた。結晶をろ取し、テトラヒ
ドロフラン−ヘキサンから再結晶して、4−[5−(4
−クロロフェニル)−3−イソキサゾリル]安息香酸
(1.19g、収率92%)を無色結晶として得た。融
点>300℃。
チル(2.14g)と1−エチニル−4−トリフルオロ
メチルベンゼン(1.73g)のテトラヒドロフラン溶
液(60ml)に、トリエチルアミン(2.79ml)
のテトラヒドロフラン溶液(40ml)をアルゴン雰囲
気下0℃で滴下した。この混合物を室温で終夜かきまぜ
た後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶
して、3−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)
−3−イソキサゾリル]安息香酸メチル(1.64g、
収率47%)を無色粉末状結晶として得た。融点139
−140℃。 実施例32 4−[クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル]安息香酸メ
チル(0.425g)と1−エチニル−4−トリフルオ
ロメチルベンゼン(0.534g)のテトラヒドロフラ
ン溶液(15ml)に、トリエチルアミン(0.697
ml)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)をアルゴ
ン雰囲気下0℃で滴下した。この混合物を室温で終夜か
きまぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルから
再結晶して、4−[5−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−3−イソキサゾリル]安息香酸メチル(0.5
63g、収率65%)を無色針状結晶として得た。融点
183−184℃。
イソキサゾリル]ベンズアルデヒド(0.539g)、
リン酸二水素ナトリウム(0.204g)、2−メチル
−2−ブテン(1.80ml)、アセトニトリル(40
ml)および水(10ml)の混合物に、亜塩素酸ナト
リウム(0.769g)の水溶液(5ml)を加え、室
温で1時間かきまぜた。この混合物に亜硫酸ナトリウム
(1.5g)を加え、10分間かきまぜた後、1M塩酸
に注いだ。結晶をろ取し、エタノールから再結晶して、
3−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5−
イソキサゾリル]安息香酸(0.451g、収率80
%)を無色粉末状結晶として得た。融点272−273
℃。 実施例34 3−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−
イソキサゾリル]安息香酸メチル(1.04g)、1M
水酸化ナトリウム水溶液(10ml)、テトラヒドロフ
ラン(30ml)およびメタノール(30ml)の混合
物を60℃で1時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を
水に注ぎ、1M塩酸(20ml)を加えた。結晶をろ取
し、エタノールから再結晶して、3−[5−(4−トリ
フルオロメチルフェニル)−3−イソキサゾリル]安息
香酸(0.876g、収率88%)を無色粉末状結晶と
して得た。融点276−277℃。
イソキサゾリル]安息香酸メチル(0.486g)、1
M水酸化ナトリウム水溶液(4ml)、テトラヒドロフ
ラン(20ml)およびメタノール(20ml)の混合
物を60℃で1時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を
水に注ぎ、1M塩酸(15ml)を加えた。結晶をろ取
し、エタノールから再結晶して、4−[5−(4−トリ
フルオロメチルフェニル)−3−イソキサゾリル]安息
香酸(0.358g、収率77%)を無色粉末状結晶と
して得た。融点>300℃。 実施例36 メチル ベンズイミダート塩酸塩(3.00g)のメタ
ノール溶液(30ml)にヒドラジン一水和物(0.8
80g)を0℃で加えた。この混合物を0℃で1時間、
室温で2時間かきまぜた後、濃縮した。残渣、4−クロ
ロホルミル安息香酸メチル(3.48g)およびピリジ
ン(30ml)の混合物を2時間加熱還流した。冷却
後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン:テトラヒドロフラン=3:
1、容積比)で精製して、4−(5−フェニル−1H−
1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル
(1.02g、収率21%)を得た。ヘキサン−テトラ
ヒドロフランから再結晶して、無色プリズム結晶を得
た。融点243−244℃。
ノール溶液(20ml)にメチルヒドラジン(0.54
0g)を0℃で加えた。この混合物を0℃で1時間、室
温で2時間かきまぜた後、濃縮した。残渣をエーテルで
洗浄して、無色結晶を得た。この結晶、4−クロロホル
ミル安息香酸メチル(2.32g)およびピリジン(3
0ml)の混合物を1時間加熱還流した後、氷水に注い
だ。結晶をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1、容積比)で精製し
て、4−(1−メチル−5−フェニル−1H−1,2,
4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル(1.5
0g、収率44%)を得た。ヘキサン−酢酸エチルから
再結晶して、無色プリズム結晶を得た。融点167−1
68℃。 実施例38 4−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール
−3−イル)安息香酸メチル(0.500g)、1M水
酸化ナトリウム水溶液(5.4ml)、テトラヒドロフ
ラン(6ml)およびメタノール(3ml)の混合物を
室温で2時間かきまぜた後、2時間加熱還流した。冷却
後、反応混合物に1M塩酸を加えて酸性にした。結晶を
ろ取して、4−(5−フェニル−1H−1,2,4−ト
リアゾール−3−イル)安息香酸(0.380g、収率
79%)を得た。ヘキサン−テトラヒドロフランから再
結晶して、無色プリズム状結晶を得た。融点>300
℃。
トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル(0.700
g)、1M水酸化ナトリウム水溶液(4.8ml)、テ
トラヒドロフラン(10ml)およびメタノール(5m
l)の混合物を室温で2時間かきまぜた後、1M塩酸を
加えて酸性にした。結晶をろ取して、4−(1−メチル
−5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3
−イル)安息香酸(0.650g、収率97%)を得
た。ヘキサン−テトラヒドロフランから再結晶して、無
色プリズム状結晶を得た。融点243−244℃。 実施例40 4−クロロホルミル安息香酸メチル(1.95g)、4
−トリフルオロメチルフェニルアミドオキシム(2.0
0g)およびピリジン(25ml)の混合物を1時間加
熱還流した。冷却後、この混合物に水を加えた。結晶を
ろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:テトラヒドロフラン=1:9、容積比)で精製し
て、4−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−
1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]安息香酸メ
チル(2.98g、収率87%)を得た。ヘキサン−テ
トラヒドロフランから再結晶して、無色結晶を得た。融
点177−178℃。
−フェノキシフェニルアミドオキシム(3.08g)お
よびピリジン(30ml)の混合物を1時間加熱還流し
た。冷却後、この混合物に水を加えた。結晶をろ取し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:テト
ラヒドロフラン=1:9、容積比)で精製して、4−
[3−(4−フェノキシフェニル)−1,2,4−オキ
サジアゾール−5−イル]安息香酸メチル(4.63
g、収率92%)を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再
結晶して、無色結晶を得た。融点112−113℃。 実施例42 4−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−オキサジアゾール−5−イル]安息香酸メチル
(2.10g)、1M水酸化ナトリウム水溶液(12m
l)、テトラヒドロフラン(20ml)およびメタノー
ル(20ml)の混合物を60℃で1時間かきまぜた
後、1M塩酸を加えて酸性にした。結晶をろ取して、4
−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−オキサジアゾール−5−イル]安息香酸(1.
82g、収率90%)を得た。ヘキサン−テトラヒドロ
フランから再結晶して、無色結晶を得た。融点293−
294℃。
オキサジアゾール−5−イル]安息香酸メチル(1.5
0g)、1M水酸化ナトリウム水溶液(8ml)、テト
ラヒドロフラン(10ml)およびメタノール(10m
l)の混合物を60℃で1時間かきまぜた後、1M塩酸
を加えて酸性にした。結晶をろ取して、4−[3−(4
−フェノキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾー
ル−5−イル]安息香酸(1.31g、収率91%)を
得た。ヘキサン−テトラヒドロフランから再結晶して、
無色結晶を得た。融点278−279℃。 実施例44 4−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンズアルデヒ
ド(1.30g)、リン酸二水素ナトリウム(0.51
g)、2−メチル−2−ブテン(1.3ml)、水(1
5ml)、t−ブタノ−ル(15ml)およびテトラヒ
ドロフラン(30ml)の混合物に0℃で亜塩素酸ナト
リウム(0.75g)をゆっくりと加え、2時間かき混
ぜた。反応混合物に濃塩酸(3ml)を加えた後、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得
られた無色結晶をテトラヒドロフラン−ヘキサンから再
結晶して、4−[5−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]安息
香酸(1.21g、収率89%)を得た。融点286−
287℃。
−フェニル−1H−テトラゾール(5.01g)および
ピリジン(10ml)の混合物を1時間加熱還流した。
冷却後、この混合物に水を加えた。結晶をろ取し、酢酸
エチルに溶解した。この溶液を1M塩酸、水および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
濃縮した。残渣を冷却したヘキサンで洗浄して、4−
(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−
イル)安息香酸メチル(7.88g、収率82%)を得
た。ヘキサン−テトラヒドロフランから再結晶して、無
色結晶を得た。融点172−173℃。 実施例46 4−クロロホルミル安息香酸メチル(1.39g)、5
−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1H−テトラ
ゾール(1.50g)およびピリジン(30ml)の混
合物を1時間加熱還流した。冷却後、この混合物に水を
加えた。結晶をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:テトラヒドロフラン=1:9、容積
比)で精製して、4−[5−(4−トリフルオロメチル
フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イ
ル]安息香酸メチル(1.85g、収率76%)を得
た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、無色プリズ
ム結晶を得た。融点216−217℃。
−(4−t−ブチルフェニル)−1H−テトラゾール
(1.00g)およびピリジン(10ml)の混合物を
1時間加熱還流した。冷却後、この混合物に水を加え
た。結晶をろ取し、酢酸エチルに溶解した。この溶液を
1M塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を冷却したヘキ
サンで洗浄して、4−[5−(4−t−ブチルフェニ
ル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]安息
香酸メチル(1.51、収率92%)を得た。ヘキサン
−テトラヒドロフランから再結晶して、無色プリズム結
晶を得た。融点210−211℃。 実施例48 4−[5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−
2−イル]安息香酸メチル(0.180g)、1M水酸
化ナトリウム水溶液(1.3ml)、テトラヒドロフラ
ン(2ml)およびメタノール(1ml)の混合物を室
温で1時間かきまぜた後、1M塩酸を加えて酸性にし
た。結晶をろ取して、4−[5−フェニル−1,3,4
−オキサジアゾール−2−イル]安息香酸(0.150
g、収率88%)を得た。ヘキサン−テトラヒドロフラ
ンから再結晶して、無色プリズム状結晶を得た。融点>
300℃。
3,4−オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチル
(0.800g)、1M水酸化ナトリウム水溶液(4.
6ml)およびテトラヒドロフラン(5ml)の混合物
を1.5時間加熱還流した。冷却後、1M塩酸を加えて
酸性にした。結晶をろ取して、4−[5−(4−トリフ
ルオロメチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾー
ル−2−イル]安息香酸(0.71g、収率92%)を
得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、無色プリ
ズム状結晶を得た。融点>300℃。 実施例50 4−[5−(4−t−ブチルフェニル)−1,3,4−
オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチル(0.6
00g)、1M水酸化ナトリウム水溶液(3.6m
l)、テトラヒドロフラン(6ml)およびメタノール
(3ml)の混合物を1.5時間加熱還流した。冷却
後、1M塩酸を加えて酸性にした。結晶をろ取して、4
−[5−(4−t−ブチルフェニル)−1,3,4−オ
キサジアゾール−2−イル]安息香酸(0.550g、
収率95%)を得た。ヘキサン−テトラヒドロフランか
ら再結晶して、無色プリズム状結晶を得た。融点284
−286℃。
3,4−オキサジアゾール−2−イル]ベンズアルデヒ
ド(0.800g)、リン酸二水素ナトリウム(0.3
00g)、2−メチル−2−ブテン(1.2ml)、t
―ブタノール(10ml)、テトラヒドロフラン(20
ml)および水(10ml)の混合物に、亜塩素酸ナト
リウム(0.570g)を0℃で加え、2時間かきまぜ
た。この混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温
で30分間かきまぜた後、1M塩酸を加え酸性にし、酢
酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層を水
と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、濃縮して、3−[5−(4−トリフルオロメチル
フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イ
ル]安息香酸(0.730g、収率87%)を得た。ヘ
キサン−テトラヒドロフランから再結晶して、無色プリ
ズム状結晶を得た。融点239−240℃。 実施例52 4−[5−(2−ニトロフェニル)−1,3,4−オキ
サジアゾール−2−イル]ベンズアルデヒド(0.93
0g)、リン酸二水素ナトリウム(0.490g)、2
−メチル−2−ブテン(1.95ml)、t―ブタノー
ル(20ml)、テトラヒドロフラン(20ml)およ
び水(20ml)の混合物に、亜塩素酸ナトリウム
(0.570g)を0℃で加え、3時間かきまぜた。こ
の混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で15
分間かきまぜた後、1M塩酸を加え酸性にした。結晶を
ろ取して、4−[5−(2−ニトロフェニル)−1,
3,4−オキサジアゾール−2−イル]安息香酸(1.
00g、収率78%)を得た。ヘキサン−テトラヒドロ
フランから再結晶して、淡黄色プリズム状結晶を得た。
融点239−240℃。
サジアゾール−2−イル]安息香酸(2.00g)、濃
硫酸(0.5ml)およびエタノール(50ml)の混
合物を6時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮
し、残渣を酢酸エチルで希釈した。この溶液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
4:1〜2:1、容積比)で精製して、4−[5−(2
−ニトロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−
2−イル]安息香酸エチル(0.51g、収率24%)
を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、淡黄色
プリズム状結晶を得た。融点127−128℃。 実施例54 4−[5−(2−ニトロフェニル)−1,3,4−オキ
サジアゾール−2−イル]安息香酸エチル(2.00
g)、5%パラジウム炭素(0.4g)およびテトラヒ
ドロフラン(50ml)の混合物を水素雰囲気下、常
圧、室温で30分間かきまぜた。パラジウム炭素をろ過
して除いた後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1、
容積比)で精製して、4−[5−(2−アミノフェニ
ル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]安息
香酸エチル(0.23g、収率62%)を得た。ヘキサ
ン−酢酸エチルから再結晶して、淡黄色プリズム状結晶
を得た。融点174−175℃。
サジアゾール−2−イル]安息香酸エチル(0.17
g)、1M水酸化ナトリウム水溶液水溶液(1.1m
l)およびテトラヒドロフラン(2ml)の混合物を3
0分間加熱還流した。冷却後、1M塩酸を加えて酸性に
した。結晶をろ取して、4−[5−(2−アミノフェニ
ル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]安息
香酸(0.13g、収率87%)を得た。ヘキサン−テ
トラヒドロフランから再結晶して、無色プリズム状結晶
を得た。融点>300℃。 実施例56 2−メトキシカルボニル安息香酸(2.0g)とN、N−
ジメチルホルムアミド(0.05ml)のテトラヒドロ
フラン溶液(50ml)に、塩化オキザリル(1.16
ml)を0℃で加えた。この混合物を室温で1.5時間
かきまぜた後、濃縮した。残渣、5−(4−t−ブチル
フェニル)−1H−テトラゾール(2.25g)および
ピリジン(30ml)の混合物を1時間加熱還流した。
冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を1M塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=9:1、容積比)で精製して、2−[5−(4
−t−ブチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾー
ル−2−イル]安息香酸メチル(2.90g、収率78
%)を無色油状物として得た。 NMR (CDCl3) δ:1.37 (9H, s), 3.84 (3H, s), 7.51-
7.72 (4H, m), 7.90-8.04(2H, m).
オキサジアゾール−2−イル]安息香酸メチル(1.5
0g)、1M水酸化ナトリウム水溶液水溶液(9.0m
l)、テトラヒドロフラン(18ml)およびメタノー
ル(9ml)の混合物を1時間加熱還流した。冷却後、
1M塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、濃縮して、2−[5−(4−t−ブチル
フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イ
ル]安息香酸(1.26g、収率87%)を無色アモル
ファス状固体として得た。 NMR (CDCl3) δ:1.35 (9H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.8
Hz), 7.67-7.76 (4H, m), 7.96-8.04 (3H, m), 8.15-
8.20 (1H, m). 実施例58 塩化N−ベンジリデン−4−トリフルオロメチルベンゼ
ンカルボヒドラゾノイル(1.55g)、4−チオカル
バモイル安息香酸メチル(0.976g)およびメタノ
ール(50ml)の混合物を50℃で2時間かきまぜ
た。冷却後、結晶をろ取して、4−[5−(4−トリフ
ルオロメチルフェニル)−1,3,4−チアジアゾール
−2−イル]安息香酸メチル(1.03g、収率57
%)を無色粉末状結晶として得た。融点218−219
℃。
3,4−チアジアゾール−2−イル]安息香酸メチル
(0.838g)、1M水酸化ナトリウム水溶液(5m
l)、テトラヒドロフラン(100ml)およびメタノ
ール(50ml)の混合物を1時間加熱還流した。冷却
後、反応混合物を水に注ぎ、1M塩酸を加えて酸性にし
た後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン(1:1、容積
比)で抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をテ
トラヒドロフランで再結晶して、4−[5−(4−トリ
フルオロメチルフェニル)−1,3,4−チアジアゾー
ル−2−イル]安息香酸(0.672g、収率83%)
を無色粉末状結晶として得た。融点>300℃。 実施例60 2−ニトロ−4−メトキシカルボニル安息香酸(3.3
1g)とN、N−ジメチルホルムアミド(0.05ml)
のテトラヒドロフラン溶液(50ml)に、塩化オキザ
リル(1.54ml)を0℃で加えた。この混合物を室
温で1.5時間かきまぜた後、濃縮した。残渣、4−ク
ロロ−N−ヒドロキシベンゼンイミドイルアミド(2.
50g)およびピリジン(30ml)の混合物を1時間
加熱還流した。冷却後、反応混合物に水を加え、結晶を
ろ取し、酢酸エチルに溶解した。その溶液を1M塩酸、
水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1、容積
比)で精製して、4−[3−(4−クロロフェニル)−
1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−3−ニト
ロ安息香酸メチル(2.55g、収率48%)を得た。
ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、無色プリズム状
結晶を得た。融点189−190℃。
0g)とN、N−ジメチルホルムアミド溶液(0.05m
l)のテトラヒドロフラン溶液(150ml)に、塩化
オキザリル(2.13ml)を0℃で加えた。この混合
物を室温で1.5時間かきまぜた後、濃縮した。残渣、
4−トリフルオロメチル−N−ヒドロキシベンゼンイミ
ドイルアミド(4.53g)およびピリジン(100m
l)の混合物を1時間加熱還流した。冷却後、反応混合
物に水を加え、結晶をろ取し、酢酸エチルに溶解した。
その溶液を1M塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=6:1、容積比)で精製して、3−ニトロ−4−
[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,
4−オキサジアゾール−5−イル]安息香酸メチル
(4.74g、収率54%)を得た。ヘキサン−酢酸エ
チルから再結晶して、無色プリズム状結晶を得た。融点
146−147℃。 実施例62 4−[3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキ
サジアゾール−5−イル]−3−ニトロ安息香酸メチル
(1.20g)、1M水酸化ナトリウム水溶液(6.6
ml)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物
を30分間加熱還流した。冷却後、反応混合物を水に注
ぎ、1M塩酸を加えて酸性にした。結晶をろ取して、4
−[3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサ
ジアゾール−5−イル]−3−ニトロ安息香酸(1.1
0g、収率96%)を得た。ヘキサン−テトラヒドロフ
ランから再結晶して、無色プリズム状結晶を得た。融点
257−258℃。
ニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]安
息香酸メチル(2.00g)、1M水酸化ナトリウム水
溶液(10.2ml)およびテトラヒドロフラン(10
ml)の混合物を1時間加熱還流した。冷却後、反応混
合物に1M塩酸を加えて酸性にした。結晶をろ取して、
3−ニトロ−4−[3−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]安
息香酸(1.84g、収率95%)を得た。ヘキサン−
テトラヒドロフランから再結晶して、淡黄色プリズム状
結晶を得た。融点233−234℃。 実施例64 4−[3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキ
サジアゾール−5−イル]−3−ニトロ安息香酸(0.
600g)、5%パラジウム炭素(0.600g)、テ
トラヒドロフラン(30ml)および酢酸エチル(30
ml)の混合物を水素雰囲気下、常圧、室温で30分間
かきまぜた。パラジウム炭素をろ過して除いた後、ろ液
を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=4:1、容積比)で精製し
て、3−アミノ−4−[3−(4−クロロフェニル)−
1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]安息香酸
(0.15g、収率28%)を得た。ヘキサン−テトラ
ヒドロフランから再結晶して、黄色プリズム状結晶を得
た。融点294−296℃(分解)。
ル)]メチリデン]アミノオキシカルボニル]−3−ト
リフルオロアセチルアミノ安息香酸メチル(1.20
g)とキシレン(100ml)の混合物を、Dean-Stark
トラップで生成した水を除きながら3時間加熱還流し
た。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:
1、容積比)で精製して、3−トリフルオロアセチルア
ミノ−4−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)
−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]安息香酸
メチル(1.00g、収率87%)を得た。ヘキサン−
酢酸エチルから再結晶して、無色プリズム状結晶を得
た。融点188−189℃。 実施例66 3−トリフルオロアセチルアミノ−4−[3−(4−ト
リフルオロメチルフェニル)−1,2,4−オキサジア
ゾール−5−イル]安息香酸メチル(0.800g)、
1M水酸化ナトリウム水溶液(5.1ml)およびテト
ラヒドロフラン(10ml)の混合物を室温で1時間か
きまぜた。冷却後、反応混合物に1M塩酸を加えて酸性
にした。結晶をろ取して、3―アミノ−4−[3−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,4−オキサ
ジアゾール−5−イル]安息香酸(0.570g、収率
97%)を得た。ヘキサン−テトラヒドロフランから再
結晶して、無色プリズム状結晶を得た。融点>300
℃。
6g)とN、N−ジメチルホルムアミド(0.05ml)
のテトラヒドロフラン溶液(150ml)に、塩化オキ
ザリル(3.14ml)を0℃で加えた。この混合物を
室温で1時間かきまぜた後、濃縮した。残渣、5−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−1H−テトラゾール
(7.00g)およびピリジン(100ml)の混合物
を1時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水を加
え、結晶をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1、容積比)で精製し
て、3−ニトロ−4−[5−(4−トリフルオロメチル
フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イ
ル]安息香酸メチル(8.15g、収率63%)を得
た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、無色プリズ
ム状結晶を得た。融点173−174℃。 実施例68 2−ニトロ−4−メトキシカルボニル安息香酸(2.5
0g)とN、N−ジメチルホルムアミド溶液(0.05m
l)のテトラヒドロフラン溶液(50ml)に、塩化オ
キザリル(1.16ml)を0℃で加えた。この混合物
を室温で1.5時間かきまぜた後、濃縮した。残渣、5
−(4−t−ブチルフェニル)−1H−テトラゾール
(2.25g)およびピリジン(30ml)の混合物を
1時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水を加え、
結晶をろ取し、酢酸エチルに溶解した。有機層を1M塩
酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1、容
積比)で精製して、4−[5−(4−t−ブチルフェニ
ル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−3
−ニトロ安息香酸メチル(3.01g、収率71%)を
得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、無色プリ
ズム状結晶を得た。融点142−143℃。
ニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]安
息香酸メチル(2.00g)、1M水酸化ナトリウム水
溶液(10ml)およびテトラヒドロフラン(10m
l)の混合物を1時間加熱還流した。冷却後、反応混合
物に1M塩酸を加えて酸性にした。結晶をろ取して、酢
酸エチル−テトラヒドロフランに溶解した。この溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して、3−ニ
トロ−4−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)
−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]安息香酸
(1.20g、収率62%)を得た。ヘキサン−テトラ
ヒドロフランから再結晶して、淡黄色プリズム状結晶を
得た。融点254−255℃。 実施例70 4−[5−(4−t−ブチルフェニル)−1,3,4−
オキサジアゾール−2−イル]−3−ニトロ安息香酸メ
チル(1.50g)、1M水酸化ナトリウム水溶液
(7.8ml)およびテトラヒドロフラン(10ml)
の混合物を30分間加熱還流した。冷却後、反応混合物
に1M塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1
〜10:1、容積比)で精製して、4−[5−(4−t
−ブチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−
2−イル]−3−ニトロ安息香酸(0.600g、収率
42%)を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し
て、無色プリズム状結晶を得た。融点233−235
℃。
ニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]安
息香酸(0.600g)、5%パラジウム炭素(0.6
00g)およびテトラヒドロフラン(15ml)の混合
物を水素雰囲気下、常圧、室温で30分間かきまぜた。
パラジウム炭素をろ過して除いた後、ろ液を濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル:メタノール=20:1、容積比)で精製して、3−
アミノ−4−[5−(4−トリフルオロメチルフェニ
ル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]安息
香酸(0.33g、収率59%)を得た。ヘキサン−テ
トラヒドロフランから再結晶して、黄色プリズム状結晶
を得た。融点>300℃。 実施例72 4−[5−(4−t−ブチルフェニル)−1,3,4−
オキサジアゾール−2−イル]−3−ニトロ安息香酸
(0.200g)、5%パラジウム炭素(0.200
g)およびテトラヒドロフラン(20ml)の混合物を
水素雰囲気下、常圧、室温で30分間かきまぜた。パラ
ジウム炭素をろ過して除いた後、ろ液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メ
タノール=20:1、容積比)で精製して、3−アミノ
−4−[5−(4−t−ブチルフェニル)−1,3,4
−オキサジアゾール−2−イル]安息香酸(0.120
g、収率67%)を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再
結晶して、黄色プリズム状結晶を得た。融点266−2
68℃。
フリル]安息香酸(0.665g)とN、N−ジメチルホ
ルムアミド溶液(0.1ml)のテトラヒドロフラン溶
液(20ml)に、塩化オキザリル(0.209ml)
を0℃で加えた。この混合物を10分間かきまぜた後、
濃縮した。残渣をアセトニトリル(30ml)に溶解
し、この溶液を25%アンモニア水(50ml)に0℃
で滴下した。この混合物を10分間かきまぜた後、水に
注いだ。結晶をろ取し、エタノールから再結晶して、4
−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−フ
リル]ベンズアミド(0.506g、収率76%)を無
色粉末状結晶として得た。融点263−264℃。 実施例74 4−[5−(4−t−ブチルフェニル)−1,3,4−
オキサジアゾール−2−イル]−3−ニトロ安息香酸メ
チル(0.500g)、5%パラジウム炭素(0.50
0g)およびテトラヒドロフラン(20ml)の混合物
を水素雰囲気下、常圧、室温で30分間かきまぜた。パ
ラジウム炭素をろ過して除いた後、ろ液を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢
酸エチル=3:1、容積比)で精製して、3−アミノ−
4−[3−(4−t−ブチルフェニル)−1,2,4−
オキサジアゾール−5−イル]安息香酸メチル(0.3
40g、収率74%)を得た。ヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶して、黄色プリズム状結晶を得た。融点195
−196℃。
サジアゾール−5−イル]−3−ニトロ安息香酸メチル
(0.700g)、5%パラジウム炭素(0.700
g)、テトラヒドロフラン(15ml)および酢酸エチ
ル(30ml)の混合物を水素雰囲気下、常圧、室温で
30分間かきまぜた。パラジウム炭素をろ過して除いた
後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1、容積比)で
精製して、3−アミノ−4−[3−(4−クロロフェニ
ル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]安息
香酸メチル(0.50g、収率79%)を得た。ヘキサ
ン−酢酸エチルから再結晶して、無色プリズム状結晶を
得た。融点227−228℃。 実施例76 4−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
3,4−オキサジアゾール−2−イル]−3−ニトロ安
息香酸メチル(0.500g)、5%パラジウム炭素
(0.500g)およびテトラヒドロフラン(10m
l)の混合物を水素雰囲気下、常圧、室温で30分間か
きまぜた。パラジウム炭素をろ過して除いた後、ろ液を
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=3:1、容積比)で精製し
て、3−アミノ−4−[5−(4−トリフルオロメチル
フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イ
ル]安息香酸メチル(0.36g、収率77%)を得
た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、黄色プリズ
ム状結晶を得た。融点237−238℃。
l)、4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニ
ルアミドオキシム(2.70g)およびピリジン(30
ml)の混合物を1時間加熱還流した。冷却後、この混
合物に水を加えた。得られた結晶をテトラヒドロフラン
(20ml)に溶解し、6M塩酸(10ml)を加え、室
温で終夜かき混ぜた。反応溶媒を減圧下除去し、得られ
た結晶をろ取した。アセトン−ヘキサンから再結晶し、
4−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,4−オキサジアゾール−3−イル]ベンズアルデヒ
ド(2.64g、収率64%)を無色結晶として得た。
融点145−146℃。 実施例78 4−クロロホルミル安息香酸メチル(2.65g)、4
−フェノキシフェニルアミドオキシム(3.00g)お
よびピリジン(30ml)の混合物を1時間加熱還流し
た。冷却後、この混合物に水を加えた。結晶をろ取し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:テト
ラヒドロフラン=1:9、容積比)で精製して、4−
[3−(3−フェノキシフェニル)−1,2,4−オキ
サジアゾール−5−イル]安息香酸メチル(4.19
g、収率86%)を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再
結晶して、無色結晶を得た。融点132−133℃。
オキサジアゾール−5−イル]安息香酸メチル(1.6
9g)、1M水酸化ナトリウム水溶液(10ml)、メ
タノール(15ml)およびテトラヒドロフラン(15
ml)の混合物を60℃で1時間かき混ぜた。冷却後、
反応混合物に1M塩酸を加えて酸性にした。結晶をろ取
して、ヘキサン−テトラヒドロフランから再結晶し、4
−[3−(3−フェノキシフェニル)−1,2,4−オ
キサジアゾール−5−イル]安息香酸(1.35g、収
率83%)を無色結晶として得た。融点292−293
℃。 実施例80 2−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニ
ル]−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,
3,4−オキサジアゾール(4.10g)、0.5M硫
酸(30ml)およびアセトン(100ml)の混合物
を1時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮し、
残渣を酢酸エチルで希釈した。この溶液を水と飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮
して、3−[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)
−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ベンズア
ルデヒド(3.58g、収率99%)を得た。ヘキサン
−酢酸エチルから再結晶して、無色プリズム状結晶を得
た。融点129−130℃。
ル]−5−(2−ニトロフェニル)−1,3,4−オキ
サジアゾール(1.75g)、0.5M硫酸(15m
l)およびアセトン(50ml)の混合物を1時間加熱
還流した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エ
チルで希釈した。この溶液を水と飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=1:1、容積比)で精製して、4−[5−(2
−ニトロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−
2−イル]ベンズアルデヒド(1.37g、収率89
%)を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、淡
黄色プリズム状結晶を得た。融点189−190℃。 実施例82 1−[クロロ(ヒドロキシイミノ)メチル]−4−トリ
フルオロメチルベンゼン(0.849g)と3−エチニ
ルベンズアルデヒド(0.521g)のテトラヒドロフ
ラン溶液(20ml)に、トリエチルアミン(1.12
ml)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)を0℃で
滴下した。この混合物を室温で終夜かきまぜた後、水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン:酢酸エチル=4:1、容積比)で精製した後、ヘ
キサン−酢酸エチルから再結晶して、3−[3−(4−
トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]
ベンズアルデヒド(0.660g、収率52%)を無色
針状結晶として得た。融点151−152℃。
セルに充填する。 製剤例2(錠剤の製造) 1)実施例1の化合物 30 g 2)乳糖 50 g 3)トウモロコシデンプン 15 g 4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g 5)ステアリン酸マグネシウム 1 g 1000錠 計 140 g 1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合
し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの
4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠す
る。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30
mgを含有する錠剤1000錠を得る。
質低下作用、血中インスリン低下作用、インスリン抵抗
性改善作用、インスリン感受性増強作用およびレチノイ
ド関連受容体(レチノイン酸受容体を除く)機能調節活
性を有する。したがって、本発明化合物は、例えば糖尿
病(例、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)の予
防・治療剤;高脂血症(例、高トリグリセリド血症、高
コレステロール血症、低HDL血症、食後高脂血症等)
の予防・治療剤;インスリン抵抗性改善剤;インスリン
感受性増強剤;耐糖能不全[IGT(Impaired Glucos
e Tolerance)]の予防・治療剤;および耐糖能不全か
ら糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
Claims (25)
- 【請求項1】一般式 【化1】 [式中、R1およびR2の一方は、それぞれ置換されて
いてもよい単環性芳香族炭化水素基またはヘテロ原子1
個を含む単環性芳香族複素環基を、他方は水素原子、ハ
ロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を;
Bは5または6員の複素環(1,3−アゾールを除く)
を;Aはそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素
基または芳香族複素環基を;R3は水素原子、−OR4
(R4は水素原子または置換されていてもよい炭化水素
基を示す)または−NR5R6(R 5およびR6は同一
または異なって、水素原子または置換されていてもよい
炭化水素基を示すか、またはR5およびR6は隣接する
窒素原子と共に置換されていてもよい環を形成していて
もよい)を示す]で表される化合物またはその塩を含有
してなるレチノイド関連受容体(レチノイン酸受容体を
除く)機能調節剤。 - 【請求項2】レチノイド関連受容体がペルオキシソーム
増殖剤応答性受容体である請求項1記載の剤。 - 【請求項3】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結
合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促
進剤を含有してなる、糖尿病の予防・治療剤。 - 【請求項4】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結
合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促
進剤を含有してなる、高脂血症の予防・治療剤。 - 【請求項5】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結
合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促
進剤を含有してなる、脂質代謝改善剤。 - 【請求項6】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結
合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促
進剤を含有してなる、肥満症の予防・治療剤。 - 【請求項7】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結
合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促
進剤を含有してなる、インスリン感受性増強剤。 - 【請求項8】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結
合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促
進剤を含有してなる、インスリン抵抗性改善剤。 - 【請求項9】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結
合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促
進剤を含有してなる、耐糖能不全の予防・治療剤。 - 【請求項10】一般式 【化2】 [式中、R1およびR2の一方は、それぞれ置換されて
いてもよい単環性芳香族炭化水素基またはヘテロ原子1
個を含む単環性芳香族複素環基を、他方は水素原子、ハ
ロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を;
Bは5または6員の複素環(1,3−アゾールを除く)
を;Aはそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素
基または芳香族複素環基を;R3は水素原子、−OR4
(R4は水素原子または置換されていてもよい炭化水素
基を示す)または−NR5R6(R 5およびR6は同一
または異なって、水素原子または置換されていてもよい
炭化水素基を示すか、またはR5およびR6は隣接する
窒素原子と共に置換されていてもよい環を形成していて
もよい)を示す]で表される化合物またはその塩を哺乳
動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における
レチノイド関連受容体(レチノイン酸受容体を除く)の
機能調節方法。 - 【請求項11】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非
結合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性
促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳
動物における糖尿病の予防または治療方法。 - 【請求項12】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非
結合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性
促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳
動物における高脂血症の予防または治療方法。 - 【請求項13】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非
結合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性
促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳
動物における脂質代謝の改善方法。 - 【請求項14】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非
結合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性
促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳
動物における肥満症の予防または治療方法。 - 【請求項15】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非
結合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性
促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳
動物におけるインスリン感受性の増強方法。 - 【請求項16】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非
結合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性
促進剤をを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺
乳動物におけるインスリン抵抗性の改善方法。 - 【請求項17】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非
結合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性
促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳
動物における耐糖能不全の予防または治療方法。 - 【請求項18】レチノイド関連受容体(レチノイン酸受
容体を除く)機能調節剤を製造するための、一般式 【化3】 [式中、R1およびR2の一方は、それぞれ置換されて
いてもよい単環性芳香族炭化水素基またはヘテロ原子1
個を含む単環性芳香族複素環基を、他方は水素原子、ハ
ロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を;
Bは5または6員の複素環(1,3−アゾールを除く)
を;Aはそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素
基または芳香族複素環基を;R3は水素原子、−OR4
(R4は水素原子または置換されていてもよい炭化水素
基を示す)または−NR5R6(R 5およびR6は同一
または異なって、水素原子または置換されていてもよい
炭化水素基を示すか、またはR5およびR6は隣接する
窒素原子と共に置換されていてもよい環を形成していて
もよい)を示す]で表される化合物またはその塩の使
用。 - 【請求項19】糖尿病の予防・治療剤を製造するため
の、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使
用。 - 【請求項20】高脂血症の予防・治療剤を製造するため
の、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使
用。 - 【請求項21】脂質代謝改善剤を製造するための、ペル
オキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルオキシ
ソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使用。 - 【請求項22】肥満症の予防・治療剤を製造するため
の、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使
用。 - 【請求項23】インスリン感受性増強剤を製造するため
の、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使
用。 - 【請求項24】インスリン抵抗性改善剤を製造するため
の、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使
用。 - 【請求項25】耐糖能不全の予防・治療剤を製造するた
めの、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性の
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の
使用。
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