[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP2008545767A - 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびｓｉｐ受容体リガンドとしてのそれらの使用 - Google Patents

多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびｓｉｐ受容体リガンドとしてのそれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2008545767A
JP2008545767A JP2008515134A JP2008515134A JP2008545767A JP 2008545767 A JP2008545767 A JP 2008545767A JP 2008515134 A JP2008515134 A JP 2008515134A JP 2008515134 A JP2008515134 A JP 2008515134A JP 2008545767 A JP2008545767 A JP 2008545767A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkoxy
alkyl
formula
compound
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2008515134A
Other languages
English (en)
Inventor
ライナー・アルベルト
スヴェン・ヴァイラー
フレデリック・ゼクリ
Original Assignee
ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0511684A external-priority patent/GB0511684D0/en
Priority claimed from GB0525064A external-priority patent/GB0525064D0/en
Priority claimed from GB0600405A external-priority patent/GB0600405D0/en
Application filed by ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト filed Critical ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Publication of JP2008545767A publication Critical patent/JP2008545767A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

スフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)受容体リガンドとして、特に免疫抑制剤として有用な、多環式の式Ｉ
【化１】
Figure 2008545767

の化合物が記載される。

Description

本発明は、多環式化合物、それらの製造法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
より特に、本発明は、第一の局面において、式Ｉ
Figure 2008545767
 〔式中、
Ｘは−Ｎ＝であり、そしてＹは−Ｏ−であるか；またはＸは−Ｏ−であり、そしてＹは−Ｎ＝であるか；またはＸはＣＨであり、そしてＹはＯであるかのいずれかであり；
Ｒ１は、置換ビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−(フェニル−Ｃ１−４アルコキシ)−フェニル(ここで、該フェニル基の少なくとも１個がモノ置換されている)；ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−オキシ、フェニル−Ｃ１−４アルコキシおよびヘテロ環式−Ｃ１−４アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されているフェニル；または置換５または６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；アミノ；カルボキシ；スルファモイル；カルバモイル；またはＨＮ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであるか；または
Ｒ２はＲ３−Ｒ４−ＣＯＯＨまたはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、
ここで、Ｒ３はＳＯ２−ＮＨ；ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)；ＣＯ−ＮＨ；ＣＯ−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)；ＣＨ２−Ｏ；ＮＨ−ＣＯ；またはＮ(Ｃ１−４アルキル)ＣＯであり；そしてＲ４は、所望によりＯ、ＳまたはＣ＝ＣＨ２中断されているＣ１−６アルキレンであるかまたは所望により置換されているフェニレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；そしてＲ５およびＲ６の各々は、独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式残基を形成し、そして
環Ａは所望により置換されていてよい。
ただし、ＹがＯであり、Ｘが−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、そしてＲ２がＳＯ２ＮＨ−Ｒ４−ＣＯＯＨ(ここで、Ｒ４が分枝鎖Ｃ１−６アルキレンである)であるならば、
ｉ. Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキルまたはハロＣ１−８アルコキシでモノ置換されているか、またはハロゲン、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルコキシから選択される１個または２個の置換基でジ置換されているフェニル以外であるか；または
ii. Ｒ１はモノ置換チエニルまたはフリル以外である。〕
の化合物、またはその生理学的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および／または溶媒和物を提供する。
ハロゲンはフッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素または塩素であり得る。基として、または基中に存在するアルキルまたはアルコキシは直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−６アルキレン直鎖でも分枝鎖でもよい。
基としてまたは基中に存在する部分としてのハロＣ１−８アルキルまたはハロＣ１−８アルコキシは、１個から５個のハロゲンで置換されたＣ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシ、例えばＣＦ３またはＣＦ３−ＣＨ２−Ｏ−であり得る。Ｃ１−８アルキル−ハロＣ１−８アルコキシは、例えば１位を、さらにＣ１−８アルキルで置換された、ハロＣ１−８アルコキシであり得る。同じことが他の基にも適用され得る。
Ｒ１が置換ビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−(フェニル−Ｃ１−４アルコキシ)−フェニルであるとき、１個および／または両方のフェニル部分が、例えばハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシまたはニトリルにより、置換、例えばモノまたはジ置換されていてよい。好ましくはビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−(フェニル−Ｃ１−４アルコキシ)−フェニル中の少なくとも１個のフェニル部分が、例えば上記の通り、モノ置換されている。あるいはビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−(フェニル−Ｃ１−４アルコキシ)−フェニルの各フェニル部分が、例えば上記の通り、例えばハロＣ１−８アルキルで、そして所望により第二のフェニル部分上の置換基として、ハロゲン、Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキルまたはハロＣ１−８アルコキシで、モノ置換されている。
Ｒ１が置換フェニルであるとき、それはモノまたはジ置換されていてよい。Ｒ１がジ置換フェニルであるとき、一方の置換基は好ましくはハロＣ１−８アルキルまたはハロＣ１−８アルコキシであり、そして第二の置換基は上記の通りであり得る。
Ｒ１としての５または６員ヘテロアリールの例は、例えばチエニル、フリルまたはピリジルを含む。好ましいのはチエニルである。Ｒ１が置換ヘテロアリールであるとき、それはモノまたはジ置換、好ましくはジ置換されている。本置換基(複数もある)は、例えばハロゲン、ハロＣ１−８アルキル、例えばＣＦ３、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルおよび／または所望によりでハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されているフェニルであり得る。
ＮＲ５Ｒ６により形成されるヘテロ環式残基は、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、そして所望により置換されている、３から８員、好ましくは５から８員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環式環を意味する。
Ｒ２が所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキルであるとき、本置換基は、好ましくは末端炭素原子、すなわちω位にある。
Ｒ４が所望により置換されているフェニレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであるとき、それは、所望によりハロゲンで置換されている、１,４−フェニレンまたはＣ３−６シクロアルキレン、例えばシクロヘキシレンであり得る。
環Ａは、所望により、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシまたはニトリルで置換されていてよい。
以下の意味が、独立して、集合的にまたは何らかの組み合わせまたは下位の組み合わせで好ましい：
ｉ) Ｒ１がビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−(フェニル−Ｃ１−４アルコキシ)−フェニルであり、ここで、該フェニル基の少なくとも１個がハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−８アルコキシ、例えばＣＦ３を担持する；
ii) Ｒ１がハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−８アルコキシ、例えばＣＦ３、および上記の第二の置換基で置換されているフェニルである；
iii) Ｒ１がハロＣ１−４アルキルまたはハロＣ１−８アルコキシ、例えばＣＦ３、およびフェニルでジ置換されているチエニルである；
iv) Ｒ２がＳＯ２ＮＨ２である；
ｖ) Ｒ２がＮＨ２でω−置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ２が分枝鎖または直鎖Ｃ１−６アルキル、例えばＣ１−４アルキルである；好ましくはＲ２がＣＨ２−ＮＨ２である；
vi) Ｒ２がＲ３−Ｒ４−ＣＯＯＨである；
vii) Ｒ２がＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＲ５Ｒ６である；
viii)Ｒ３がＳＯ２−ＮＨ；ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)；ＮＨ−ＣＯ；またはＮ(Ｃ１−４アルキル)ＣＯである；
ix) Ｒ４が、所望によりＯで中断されている分枝鎖または直鎖Ｃ１−６アルキレンである；好ましくはＲ４が直鎖Ｃ１−６アルキレンである；
ｘ) Ｒ５およびＲ６の各々が、独立してＨまたはＣ１−２アルキルである；
xi) 環Ａが置換されていない。
式Ｉの化合物は、遊離形または塩形で、例えば有機または無機酸、例えば、塩酸または酢酸との例えば付加塩で、またはＲ２がＣＯＯＨであるか該基を含むとき、塩基と得られる塩、例えばナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、または置換または非置換アンモニウム塩として存在し得る。
式Ｉの化合物が光学異性体、ラセミ体またはジアステレオ異性体の形で存在できることも認識される。例えば、Ｒ４は、Ｒ４が分枝鎖アルキレンであるとき、不斉炭素原子を含み得る。本発明が全てのエナンチオマーおよび配座異性体およびそれらの混合物を含むことは理解すべきである。同様の考察が、上記の通り不斉炭素原子を有する出発物質に関連して適用される。
式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能な誘導体は、生理学的条件下で加水分解されて、式Ｉの化合物と、それ自体生理学的に許容される副産物を産生する化合物、例えば、加水分解されて、式Ｉの化合物と、所望の投与レベルで非毒性のアルコールを産生するエステルを意味する。
本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ)Ｘが−Ｎ＝であり、そしてＹがＯであり、そしてＲ２が上記で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式II
Figure 2008545767
 〔式中、環ＡおよびＲ２は上記に定義の通りである。〕
の化合物と、式III
Figure 2008545767
 〔式中、Ｒ１は上記に定義の通りである。〕
の化合物、またはその機能的誘導体、例えば活性化エステル、アシルクロライドまたは無水物を反応させるか；または
ｂ)Ｘが−Ｎ＝であり、そしてＹがＯであり、そしてＲ２がＲ３−Ｒ４−ＣＯＯＨまたはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＲ５Ｒ６(ここで、Ｒ３がＮＨ−ＣＯまたはＮ(Ｃ１−４アルキル)ＣＯであり、そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６が上記で定義の通りである)の式Ｉの化合物の製造のために、式IV
Figure 2008545767
 〔式中、Ｒ１および環Ａは上記で定義の通りであり、そしてＲ'２はＮＨ２またはＮＨ(Ｃ１−４アルキル)である。〕
の化合物を、アシル化剤と、またはザントマイヤー反応に従い反応させるか；または
ｃ)Ｙが−Ｎ＝であり、そしてＸがＯである式Ｉの化合物の製造のために、式Ｖ
Figure 2008545767
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２および環Ａは上記で定義の通りである。〕
の化合物を、例えばバージェス試薬の存在下で環化するか；または
ｄ)ＹがＯであり、そしてＸがＣＨである化合物の製造のために、式VI
Figure 2008545767
 〔式中、Ｒ１は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式VII
Figure 2008545767
 〔式中、Ｒ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
ｅ)式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換し、
そして得られる式Ｉの化合物を遊離形または塩の形で回収し、そして、必要であれば、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩形に変換するか、またはその逆を行うことを含む、方法も含む。
方法ａ)からｅ)は、当分野で既知の方法に従い、または以下の実施例に記載の通り行い得る。
式Ｉの化合物の他の式Ｉの化合物への変換は、例えば以下を含む：
ｉ)Ｒ１が置換ビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−(フェニル−Ｃ１−４アルコキシ)−フェニル(ここで、該フェニル基の少なくとも１個がモノ置換されている)である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ１が置換ビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−(フェニル−Ｃ１−４アルコキシ)−フェニル(ここで、該フェニル基の少なくとも１個がモノ置換されている)以外である式Ｉの化合物を、Ｒ１が置換ビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−(フェニル−Ｃ１−４アルコキシ)−フェニル(ここで、該フェニル基の少なくとも１個がモノ置換されている)式Ｉの化合物に変換する。
ii)Ｒ２がＲ３−Ｒ４−ＣＯＯＨである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２中に存在するＣＯＯＨが生理学的に加水分解可能なエステル、例えばメチルエステルの形である式Ｉの化合物を加水分解する。
iii)Ｒ２がＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＲ５Ｒ６である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２がＲ３−Ｒ４−ＣＯＯＨである式Ｉの化合物を活性化エステルに変換し、該活性化エステルと所望のアミンを反応させて、所望のＲ５およびＲ６基を挿入する。
出発物質として使用する式IIは、式VIII
Figure 2008545767
 〔式中、Ｒ２および環Ａは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、ヒドロキシルアミンの反応により得ることができる。
式IVの化合物は、式IX
Ｒ１−ＣＯＯＨ IX
〔式中、Ｒ１は上記で定義の通りである。〕
の化合物、またはその機能的誘導体、例えば活性化エステル、アシルクロライドまたは無水物と、式Ｘ
Figure 2008545767
 〔式中、Ｒ'２は上記で定義の通りである。〕
の化合物の反応により、製造できる
式Ｖの化合物は、式IIIの化合物と、式XI
Figure 2008545767
 〔式中、Ｒ２および環Ａは上記で定義の通りである。〕
の化合物の反応により、製造できる。
出発物質の製造が特に記載されていない限り、それらの化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じて、または以下に記載の通り製造できる。
以下の実施例は本発明を説明する。ＥＤＣは、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドを意味する。
実施例１：４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008545767
 ａ) ２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸。
４−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸(１等量)のＴＨＦ溶液に、不活性雰囲気下、対応するボロン酸(１.５等量)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(０.０５等量)、ＫＦ(３等量)および最後にＰｄ(ＯＡｃ)２(０.０５等量)を添加し、反応混合物を、次いで、９０℃で１５時間撹拌する。反応混合物を、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得る。
ｂ)Ｎ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン。
４−スルファミドベンゾニトリル(１等量)のＴＨＦ溶液に、水中のヒドロキシルアミンの溶液(２０等量)を−２５℃(氷／メタノール浴)溶液で添加する。反応混合物を、次いで、室温で１６時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。Ｎ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジンを酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用した沈殿により単離する。
ｃ)表題化合物を、下記の通り製造する：
工程ａ)の化合物(１等量)のジオキサン溶液に、不活性雰囲気下、ＥＤＣ(１.３等量)およびＨＯＢｔ(１.３等量)を添加し、反応混合物を、次いで、室温で３０分撹拌する。次いで、工程ｂ)のＮ−ヒドロキシ−スルファモイル−ベンズアミジン(１.３等量)を反応混合物に添加し、３０分、室温で撹拌し、続いて一晩、９５℃で撹拌する。反応混合物を、次いで、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−ベンゼンスルホンアミドを得る(ｍ／ｚ＝４４６(Ｍ＋Ｈ)＋)。
実施例２：Ｎ−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−フェニル}−スクシンアミド酸
Figure 2008545767
 ａ)２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸。
４−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸(１等量)のＴＨＦ溶液に、不活性雰囲気下、対応するボロン酸(１.５等量)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(０.０５等量)、ＫＦ(３等量)および最後にＰｄ(ＯＡｃ)２(０.０５等量)を添加し、反応混合物を、次いで、９０℃で１５時間撹拌する。反応混合物を、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得る。
ｂ)Ｎ ４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン。
４−アミノベンゾニトリル(１等量)のＴＨＦ溶液に、水中のヒドロキシルアミンの溶液(２０等量)を−２５℃(氷／メタノール浴)溶液で添加する。反応混合物を、次いで、室温で１６時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンを酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用した沈殿により単離する。
ｃ)４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−フェニルアミン：
工程ａ)の化合物(１等量)のジオキサン溶液に、不活性雰囲気下、ＥＤＣ(１.３等量)およびＨＯＢｔ(１.３等量)を添加し、反応混合物を、次いで、室温で３０分撹拌する。次いで、工程ｂ)のＮ−ヒドロキシ−ベンズアミジン(１.３等量)を反応混合物に添加し、３０分、室温で撹拌し、続いて一晩、９５℃で撹拌する。反応混合物を、次いで、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−フェニルアミンを得る。
ｄ)４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−フェニルアミン(１等量)のアセトニトリル溶液に、不活性雰囲気下、コハク酸無水物(１.１等量)を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を、次いで、濃縮乾固し、所望の生成物を酢酸エチルおよびヘキサンを使用した沈殿後濾過により単離する。ｍ／ｚ＝４８０(Ｍ−Ｈ)−。
実施例３：４−[５−(４−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008545767
 実施例１に記載の方法に従い得た４−[５−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−ベンゼン−スルホンアミド(１等量)のＤＭＦ溶液に、０℃(氷／水浴)で、不活性雰囲気下、フェノール(３等量)およびＮａＨ(３等量)を添加する。反応混合物を、次いで、室温で１６時間撹拌する。反応混合物を、２Ｎ ＨＣｌの溶液を使用して注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。所望の生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用した沈殿により、または逆相分取ＨＰＬＣにより単離する(ｍ／ｚ＝４６０(Ｍ−Ｈ)−)。
実施例４：Ｎ−{４−[５−(４−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−フェニル}−スクシンアミド酸
Figure 2008545767
 出発物質として、Ｎ−{４−[５−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−フェニル}−スクシンアミド酸を使用する以外実施例３に記載の方法を使用して、表題化合物を得る(ｍ／ｚ＝４９８.４(Ｍ＋Ｈ)＋)。
実施例１から４に記載の方法に従い、そして適当な出発物質を使用して、式Ｘ１
Figure 2008545767
 〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は以下の表１に定義の通りである。〕
の化合物を得る。
Figure 2008545767
Figure 2008545767
Figure 2008545767
実施例１から４に記載の方法に従い、そして適当な出発物質を使用して、式Ｘ２
Figure 2008545767
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は以下の表２に定義の通りである。〕
の化合物を得る。
Figure 2008545767
Figure 2008545767
Figure 2008545767
実施例１７５：実施例１７５の化合物を、出発物質として、[４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)−ベンジル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(市販の４−アミノメチル−ベンゾニトリルヒドロクロライドから、ジオキサン／水／ＮａＯＨ中ＢＯＣ２ＯでのＮ保護および溶媒として水およびＴＨＦ中５０％のヒドロキシルアミンでの続くＮ−ヒドロキシアミジン後に得られる)を使用する以外、実施例１の方法を繰り返し、ＴＦＡ／水(９５／５；５分、室温)でのＢｏｃ−保護基除去後、表題化合物を得る。
実施例１７６：本化合物を、出発物質として、４−(１−アミノ−１−メチル−エチル)−ベンゾニトリルを使用する以外、実施例１７５の化合物について記載の通り製造する。
実施例１７７：実施例１および実施例１７５に記載の方法に従い得られる{４−[５−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−ベンジル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１等量)のＤＭＦ溶液に、０℃(氷／水浴)で、不活性雰囲気下、ＮａＨ(３等量)を、および３０分後、トリフルオロエタノール(５等量)を添加する。反応混合物を、次いで、室温で１６時間撹拌する。反応混合物を酢酸(９５％)で注意深くクエンチし、濃縮する。その後残渣を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。所望の生成物を、シリカゲル(移動相としてシクロ−ヘキサン／酢酸エチル４／１)で精製し、その後脱保護(実施例１７５に従う)した後、得る。
実施例１７９：４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008545767
 ４−ヒドラジノカルボニル−ベンゼンスルホンアミド。
４−スルホンアミド安息香酸(１等量)のＴＨＦ溶液に、不活性雰囲気下、Ｅｔ３Ｎ(１.３等量)およびスルホニルクロライド(１.１等量)を添加する。反応混合物を、次いで、室温で３０分撹拌する。温度を０℃(氷／水浴)に下げ、ヒドラジンのメタノール溶液(３０等量)を反応混合物にゆっくり添加し、得られる混合物を０℃から室温で２時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。所望の生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用した沈殿により単離する。
４−フェニル−３−トリフルオロメチル安息香酸(先に記載)(１等量)のＴＨＦ溶液に、不活性雰囲気下、Ｅｔ３Ｎ(１.３等量)およびスルホニルクロライド(１.１等量)を添加し、反応混合物を、次いで、室温で５時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。４−[Ｎ'−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル]−ベンゼンスルホンアミドをフラッシュクロマトグラフィーを使用して単離する。
４−[Ｎ'−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(１等量)のアセトニトリル溶液に、不活性雰囲気下、Ｅｔ３Ｎ(１.３等量)およびバージェス試薬(１.５等量)を添加する。反応混合物を、次いで、還流下で１０時間撹拌する。反応混合物を、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)を使用して精製して、所望の４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−ベンゼンスルホンアミドを得る(ｍ／ｚ＝４４４(Ｍ−Ｈ)−)。
実施例１７９に記載の方法に従いそして適当な出発物質を使用して、式Ｘ３
Figure 2008545767
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は以下の表３に記載の通りである。〕
の化合物を得る。
Figure 2008545767
実施例１８３：４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニルアミン
２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2008545767
 ４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−安息香酸(１等量)、フェニルボロン酸(１.８等量)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２およびジシクロヘキシルホスフィノ−２,４,６−トリイソプロピルビフェニルをＴＨＦに溶解し、９０分還流する。冷却後、反応混合物をHyflo Super Cel(登録商標)を通して濾過し、濃縮する。粗残渣を移動相としてジエチルエーテル／ｃ−ヘキサンを使用するシリカゲルで精製する。
５−(４−ニトロ−フェニル)−３−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール
Figure 2008545767
 ２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸(１等量)をＰＯＣｌ３に溶解し、４−ニトロベンズヒドラジド(１等量)を添加する。３時間後、還流で、さらに１等量の４−ニトロベンズヒドラジドを添加し、さらに３時間、還流に維持する。ＰＯＣｌ３を減圧下で除去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、表題生成物をさらに精製することなく次工程に使用する。
４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニルアミン
Figure 2008545767
 ５−(４−ニトロ−フェニル)−３−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾールをメタノール／酢酸エチル１／１に溶解し、室温で、常圧下、触媒としてＰｄ／Ｃ１０％と共に１６時間水素化する。Hyflo Super Cel(登録商標)を通した濾過後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル(移動相として塩化メチレン→塩化メチレン／メタノール９５／５)で精製する。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ−)：３８０(Ｍ−１Ｈ)−
実施例１８４：Ｎ−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル}−スクシンアミド酸
Figure 2008545767
 ４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニルアミン(１等量)を塩化メチレンに溶解し、４−メチルモルホリン(２等量)およびコハク酸無水物(２等量)を添加する。１６時間、室温の後、純粋表題生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相として塩化メチレン→塩化メチレン／メタノール９０／１０)の後に得る。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ−)：(Ｍ−１Ｈ)−：４８０(Ｍ−１Ｈ)−
実施例１８５：{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル}−メタノール
Figure 2008545767
 ４−エチニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル
Figure 2008545767
 ４−ブロモ−２−トリフルオロアニリン(１等量)のベンゼン溶液に、不活性雰囲気下、亜硝酸ｎ−ペンチル(１等量)を５０℃で添加する。１時間、還流後、２回目の１等量の亜硝酸ｎ−ペンチルを添加する。さらに２時間の還流後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮する。暗色残渣を移動相としてｃ−ヘキサン→ｃ−ヘキサン／酢酸エチル９／１を使用してシリカゲルで精製し(薄オレンジ色油状物)、４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニルを得る。
４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル(１等量)をトルエン／トリエチルアミン(４／１)をアルゴンガス下に溶解し、ＣｕＩ(０.３３等量)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)２Ｃｌ２(０.４２等量)を添加し、６０℃で２０分維持する。その後トリメチルシリルアセチレン(１１.６等量)を、反応混合物に滴下する。１８時間、６０℃の後、反応混合物を室温に冷却し、Hyflo Super Cel(登録商標)を通して濾過し、３回飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、溶離剤としてｃ−ヘキサンを使用してシリカゲルで精製し、淡褐色液体、トリメチル−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルエチニル)−シランを得る。
トリメチル−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルエチニル)−シランをメタノール／１Ｎ ＮａＯＨ(４／１)に溶解し、室温で１時間維持する。減圧下メタノールの除去後、残渣を塩化メチレンに溶解し、希ＨＣｌ水溶液で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。４−エチニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニルを淡褐色液体として得る。
４−ブロモ−ベンズアルデヒドオキシム
Figure 2008545767
 ４−ブロモベンズアルデヒド(１等量)のエタノール溶液に、室温でＫ２ＣＯ３(１.１等量)およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１等量)を添加する。１８時間、室温の後、反応混合物を濾過し、減圧下濃縮する。結晶残渣を塩化メチレンに溶解し、希ＨＣｌ水溶液で抽出する。水性溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。結晶淡褐色残渣(４−ブロモ−ベンズアルデヒドオキシム)を、何らさらに精製することなく、イソキサゾール形成に使用する。
３−(４−ブロモ−フェニル)−５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾール
Figure 2008545767
 ４−エチニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル(１等量)の塩化メチレン溶液に、ＮａＯＣｌの１０％水性溶液を０℃で添加する。その後４−ブロモ−ベンズアルデヒドオキシム(１.１等量)(ｂ)溶液を添加し、次いで、室温で１時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、３回水で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。メタノールからの再結晶後、純粋３−(４−ブロモ−フェニル)−５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾール(淡褐色結晶)を得る。
{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル}−メタノール
Figure 2008545767
 表題化合物を、４−ヒドロキシメチル−ベンズアルデヒドオキシムを４−ブロモ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに使用して、３−(４−ブロモ−フェニル)−５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾールの方法を使用して得る。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ＋)：３９６(Ｍ＋１Ｈ)＋
実施例１８６：４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−ベンジルアミン
Figure 2008545767
 実施例１８５の最終生成物{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル}−メタノール(１等量)の塩化メチレン／ＣＣｌ４１／４溶液に、ナトリウムアジド(１.２等量)およびトリフェニルホスフィン(２.１等量)を添加する。６時間、還流後、反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、３回塩化メチレンで抽出する。原料(アジド)を移動相として塩化メチレンを用いてシリカゲルで精製する。精製中間体(アジド)をメタノールに溶解し、全出発物質が消失するまで常圧下、触媒としてＰｄ／Ｃ１０％と共に水素化する。その後反応混合物をHyflo Super Cel(登録商標)を通して濾過し、濃縮し、溶離剤として塩化メチレン／メタノール／酢酸５０％９／１／０.１２５を使用したシリカゲルで精製して、表題化合物(酢酸塩)を、淡黄色凍結乾燥物として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ＋)：３９５(Ｍ＋１Ｈ)＋
実施例１８７：{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−ベンゼンスルホニル−アミノ}−プロピオン酸
Figure 2008545767
 ４−エチニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル
Figure 2008545767
 ４−ブロモ−２−トリフルオロアニリン(１等量)のベンゼン溶液に、不活性雰囲気下、亜硝酸ｎ−ペンチル(１等量)を５０℃で添加する。１時間還流後、２回目の１等量の亜硝酸ｎ−ペンチルを添加する。さらに２時間還流後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮する。暗色残渣を移動相としてｃ−ヘキサン→ｃ−ヘキサン／酢酸エチル９／１を使用してシリカゲルで精製し(薄オレンジ色油状物)、４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニルを得る。
４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル(１等量)を、トルエン／トリエチルアミン(４／１)にアルゴンガス下溶解し、ＣｕＩ(０.３３等量)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)２Ｃｌ２(０.４２等量)を添加し、６０℃で２０分維持する。その後トリメチルシリルアセチレン(１１.６等量)を、反応混合物に滴下する。１８時間、６０℃の後、反応混合物を室温に冷却し、Hyflo Super Cel(登録商標)を通して濾過し、３回飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、溶離剤としてｃ−ヘキサンを使用してシリカゲルで精製し、淡褐色液体(トリメチル−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルエチニル)−シラン)を得る。
トリメチル−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルエチニル)−シランをメタノール／１Ｎ ＮａＯＨ(４／１)に溶解し、室温で１時間維持する。減圧下メタノールを除去後、残渣を塩化メチレンに溶解し、希ＨＣｌ水溶液で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。Ａ淡褐色液体を得る。
３−[４−(ヒドロキシイミノ−メチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2008545767
 ４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド(１等量)の乾燥ピリジン溶液に、室温で、Ｈ−β−Ａｌａ−ＯＭｅ(１等量)を添加する。１時間、室温の後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、希ＨＣｌ水溶液で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。蜜様の淡褐色残渣(３−(４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル)を、さらに何ら精製することなく工程ｂ)に使用する。
３−(４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(１等量)をギ酸(７５％)に溶解し、Ｒａ−Ｎｉ(ＦＬＵＫＡ ８３４４０；４等量)を添加する。３時間、１００℃後、反応混合物をHyflo Super Cel(登録商標)を通して濾過し、触媒／Hyflo Super Cel(登録商標)を２回エタノールで洗浄する(注意が必要→可燃性)。得られる溶液を濃縮し、さらに何ら精製することなく工程３)に使用する。
ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１.２５等量)を水に溶解し、ＮａＨＣＯ３(１.９等量)を添加する。３０分、室温の後、工程２)の最終生成物をメタノールに溶解する。２時間、室温の後、反応混合物を濃縮し、残渣を、３回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。精製(フラッシュクロマトグラフィー；シリカゲル；移動相として塩化メチレン／メタノール９５／５)後、純粋表題化合物を単離する。
３−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−ベンゼン(enzene)−スルホニルアミノ}−プロピオン酸
Figure 2008545767
 ４−エチニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル(１等量)の塩化メチレン溶液に、ＮａＯＣｌの１０％水性溶液を０℃で添加する。その後３−[４−(ヒドロキシイミノ−メチル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル(１.１等量)の溶液を添加し、次いで、室温で１時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、３回水で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
得られるエステルを以下の通り鹸化する：
ＬｉＯＨ(１.６等量)をメタノール／水(１／１)に溶解し、エステル(１等量)を添加する。４時間、５０℃の後、メタノールを減圧下除去し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで〜３に調整し、反応混合物を３回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル(移動相として塩化メチレン／メタノール９５／５)で精製する。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ−)：５１５(Ｍ−１Ｈ)−
実施例１８８：４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニルアミン。
３−(４−ニトロ−フェニル)−５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾール
Figure 2008545767
 表題化合物を、４−ニトロ−ベンズアルデヒドオキシムを４−ブロモ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに使用して、３−(４−ブロモ−フェニル)−５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾールの方法を使用して得る。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ＋)：４１１(Ｍ＋１Ｈ)＋
４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニルアミン
Figure 2008545767
 ３−(４−ニトロ−フェニル)−５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾールをメタノール／酢酸エチル１／１に溶解し、室温で、常圧下、触媒としてＰｄ／Ｃ１０％と共に１６時間水素化する。Hyflo Super Cel(登録商標)を通した濾過後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル(移動相として塩化メチレン→塩化メチレン／メタノール９５／５)で精製する。４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニルアミンを褐色油状物として単離する。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ＋)：３８１(Ｍ＋１Ｈ)＋
実施例１８９：Ｎ−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニル}−スクシンアミド酸
Figure 2008545767
 ４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニルアミンを塩化メチレンに溶解し、４−メチルモルホリン(２等量)およびコハク酸無水物(２等量)を添加する。１６時間、室温の後、純粋表題生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相として塩化メチレン→塩化メチレン／メタノール９０／１０)の後に得る。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ−)：(Ｍ−１Ｈ)−：４７９(Ｍ−１Ｈ)−
実施例１９０：(Ｒ)−２−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−ベンゼン−スルホニルアミノ}−プロピオン酸
Figure 2008545767
 ４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−ベンゼンスルホニルクロライド。
Figure 2008545767
 [５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−フェニルアミン(１等量)をアセトニトリルに溶解し、ＨＣｌ(濃３７％)およびＮａＮＯ２(１.５等量)水性溶液添加後、反応混合物を８℃で３０分維持する。この反応物に、氷酢酸中のＳＯ２飽和溶液(１ml)およびその後ＣｕＣｌ２水溶液(０.５等量)を添加する。３時間、室温の後、沈殿を濾取し、塩化メチレンに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒除去後、表題化合物を灰色結晶として得る。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ＋)：３６４(Ｍ＋１Ｈ)＋
４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−ベンゼンスルホニルクロライド(１等量)をＴＨＦに溶解し、Ｈ−ＤＡｌａ−ＯＨ(３等量)、トリエチルアミン(１等量)および１Ｎ ＮａＯＨ(２等量)を添加する。１８時間、室温の後、反応物を水で希釈し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで〜３に調整する。塩化メチレン(３回)で抽出後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル(移動相として塩化メチレン／メタノール／酢酸５０％９／１／０.１２５)で精製する。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ＋)：５１７(Ｍ＋１Ｈ)＋
実施例１９１：(Ｓ)−２−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−ベンゼン−スルホニルアミノ}−プロピオン酸
Figure 2008545767
 ４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−ベンゼンスルホニルクロライド(１等量)をＴＨＦに溶解し、Ｈ−Ａｌａ−ＯＨ(３等量)、トリエチルアミン(１等量)および１Ｎ ＮａＯＨ(２等量)を添加する。１８時間、室温の後、反応物を水で希釈し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで〜３に調整する。塩化メチレン(３回)で抽出後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル(移動相として塩化メチレン／メタノール／酢酸５０％９／１／０.１２５)で精製する。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ＋)：５１７(Ｍ＋１Ｈ)＋
実施例１９２：４−{５−[４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−イソキサゾル−３−イル}−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008545767
 (４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル)−トリメチル−シラン
本化合物を、J.Org.Chem. 46(11);1981, pp2283に記載の方法に従い合成する。
４−エチニル−１−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン
工程１)の最終生成物を、J.Org.Chem. 46(11);1981, pp2283に記載の通り反応させる。
４−[５−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を実施例１８３ ｃ)に従い、合成する。
４−{５−[４−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−イソキサゾル−３−イル}−ベンゼンスルホン−アミド
４−[５−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキサゾル−３−イル]−ベンゼンスルホンアミド(１等量)をＤＭＦに溶解し、ＮａＨ(２等量；ＦＬＵＫＡ ６２８６３)添加後、２,２,２−トリフルオロ−エタノールを３０分、室温の後に添加する。３時間、室温の後、反応混合物を濃縮し、表題化合物をジエチルエーテルで処理後、淡黄色固体として単離する。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ−)：４６５(Ｍ−１Ｈ)−
実施例１９３：２−エチル−４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008545767
 ４−ブロモ−２−エチル−ベンゼンスルホンアミド。
４−ブロモ−２−エチル−ベンゼンスルホニルクロライド(４.４ｇ、０.０１５mole)のジオキサン(６０ml)溶液に、濃ＮＨ４ＯＨ(６ml)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られる油状物を酢酸エチルに溶解した。有機層を水で洗浄し、抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。所望の生成物(４ｇ)を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を使用した結晶化後に単離した。
４−シアノ−２−エチル−ベンゼンスルホンアミド。
４−ブロモ−２−エチル−ベンゼンスルホンアミド(１.０ｇ、０.００４mole)のＮＭＰ(３０ml)溶液に、ＣｕＣＮ(３.６ｇ、０.０４mole)を添加し、反応混合物を１４０℃で３日間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび水を次いで添加し、有機層を水で洗浄し、抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムを使用した精製、続いて結晶化により、所望の生成物(１６０mg)を得た。
３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン。
４−シアノ−２−エチル−ベンゼンスルホンアミド(１６０mg、０.０００７mole)のＴＨＦ(６ml)溶液に、ヒドロキシルアミン(水中５０％)溶液(６ml)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。所望の生成物(１４０mg)を、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を使用した結晶化後、単離した。
２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸。
４−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸(５ｇ、０.０２mole)のＴＨＦ(２００ml)溶液に、不活性雰囲気下、フェニルボロン酸(５.３ｇ、０.０４mole)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(１ｇ、０.００２mol)、ＫＦ(４ｇ、０.０６mole)、最後にＰｄ(ＯＡｃ)２(２４０mg、０.００１)を添加し、反応混合物を、次いで、９０℃で１５時間撹拌する。反応混合物を、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(５ｇ)を得る。
２−エチル−４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−ベンゼンスルホンアミド。
２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸(５０mg、０.０００２mole)のＤＭＦ(２ml)溶液に、不活性雰囲気下、ＥＤＣ(４０mg、０.０００２mole)、ＨＯＢｔ(３０mg、０.０００２mol)を添加し、反応混合物を室温で１５分撹拌し、次いで、３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン(５０mg、０.０００２mole)のＤＭＦ(１ml)溶液を添加した。反応混合物を９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(６０mg)を得た。ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ＋)：４７４(Ｍ＋１Ｈ)＋
実施例１９４：２−エチル−４−[５−(２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008545767
 本化合物を、２'−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸を２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸の代わりに使用して、実施例１９３の方法を使用して得る。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ−)：４７８(Ｍ−１Ｈ)−
実施例１９５：２−エチル−４−[５−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008545767
 本化合物を、４−フェニル−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−カルボン酸の代わりに２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸を使用して、実施例１９３の方法を使用して得る。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ−)：４７８(Ｍ−１Ｈ)−
実施例１９６：４−[５−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−２−エチル−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008545767
 本化合物を、４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−安息香酸の代わりに２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸を使用して、実施例１９３の方法を使用して得る。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ＋)：４８０(Ｍ＋１Ｈ)＋
実施例１９７：３−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−ベンゼンスルホニル−アミノ}−プロピオンアミド
Figure 2008545767
 １){４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−ベンゼンスルホニル−アミノ}−プロピオン酸を、実施例１８７に記載の通り、４−エチニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニルから出発して製造する。
２)３−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−イソキサゾル−３−イル]−ベンゼンスルホニルアミノ}−プロピオン酸(１等量)をＤＭＦに溶解し、続いてＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ；１.５等量)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ；１.３等量)、ＮＨ４ＯＨ２５％の水溶液(１.２等量)およびジイソプロピルエチルアミン(１.５等量)を添加する。１６時間、室温の後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル(塩移動相として)化メチレン／メタノール９５／５→塩化メチレン／メタノール／酢酸５０％９０／１０／０.１２５で精製して、純粋表題化合物が得られる。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ−)：５１４(Ｍ−１Ｈ)−
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ＋)：５１６(Ｍ＋１Ｈ)＋
実施例１９８：Ｎ−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル(henyl)}−スクシンアミド
Figure 2008545767
 １)５−(４−ニトロ−フェニル)−３−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール
本化合物を、実施例１８３に記載の通り、２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸から出発して製造する。
２)４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニルアミン
本化合物を、実施例１８４に記載の通り、工程１)の化合物を使用して製造する。
３)Ｎ−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル}−スクシンアミド酸
工程２)の最終生成物(１等量)を塩化メチレンに溶解し、４−メチルモルホリン(２等量)およびコハク酸無水物(２等量)を添加する。１６時間、室温の後、純粋表題生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相として塩化メチレン→塩化メチレン／メタノール９０／１０)の後に得る。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ−)：(Ｍ−１Ｈ)−：４８０(Ｍ−１Ｈ)−
４)Ｎ−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニル(henyl)}−スクシンアミド
表題化合物を、実施例１９７の最終工程(２)の記載と同じ方法を使用して得る。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ−)：４７９(Ｍ−１Ｈ)−
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ＋)：４８１(Ｍ＋１Ｈ)＋
実施例１９９：Ｎ−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−フェニル}−スクシンアミド
Figure 2008545767
 ａ)２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸：これを実施例１ａ)に記載の通り製造する。
ｂ)Ｎ−４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン：これを実施例１ｂ)に記載の通り製造する。
ｃ)４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−フェニルアミン：これを実施例２ｆ)に記載の通り製造する。
ｄ)Ｎ−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−フェニル}−スクシンアミド酸：これを実施例２ｇ)に記載の通り製造する。
ｅ)Ｎ−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−フェニル}−スクシンアミド
Ｎ−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−フェニル}−スクシンアミド酸(１等量)のＴＨＦ溶液に、不活性雰囲気下、ＥＤＣ(１.３等量)およびＨＯＢｔ(１.３等量)を添加し、反応混合物を、次いで、室温で３０分撹拌する。次いで、水酸化アンモニウム溶液(１０等量)を反応混合物に添加し、４時間、室温で撹拌する。反応混合物を、次いで、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｎ−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−フェニル}−スクシンアミドを得る。ｍ／ｚ＝４７９(Ｍ−Ｈ)−。
実施例２００：Ｎ−メチル−Ｎ'−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−フェニル}−スクシンアミド
Figure 2008545767
 表題化合物を実施例１９９ｅ)の記載と類似の方法を使用して、最終工程でメチルアミンのメタノールを水酸化アンモニウムの代わりに使用して、合成する。ｍ／ｚ＝４９３(Ｍ−Ｈ)−。
実施例２０１：Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾル−３−イル]−フェニル}−スクシンアミド
Figure 2008545767
 表題化合物を、上記実施例１９９ｅ)と同じ方法で、最終工程でジメチルアミンのメタノール溶液を水酸化アンモニウムの代わりに使用して、合成する。ｍ／ｚ＝５０７(Ｍ−Ｈ)−。
実施例２０２：３−{４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−ベンゼンスルホニルアミノ}−プロピオンアミド
Figure 2008545767
 ４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−フェニルアミン(１等量)をアセトニトリルに溶解し、ＨＣｌ(０.５５ml；濃３７％)およびＮａＮＯ２水性溶液(１.５等量)添加後、反応混合物を８℃で３０分維持する。この反応物に、氷酢酸中のＳＯ２の飽和溶液(１ml)および続いてＣｕＣｌ２の水溶液(０.５等量)を添加する。３時間、室温の後、沈殿を濾取し、塩化メチレンに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒除去後、表題化合物を何らさらに精製することなく、次工程に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ＋)：４６５(Ｍ＋１Ｈ)＋
４−[５−(２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−[１,３,４]オキサジアゾル−２−イル]−ベンゼンスルホニルクロライド(１等量)をＴＨＦに溶解し、Ｈ−βＡｌａ−ＮＨ２(３等量)、トリエチルアミン(１等量)および１Ｎ ＮａＯＨ(２等量)を添加する。１８時間、室温の後、反応物を水で希釈し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで〜３に調整する。塩化メチレン(３回)で抽出後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル(移動相として塩化メチレン／メタノール８／２)で精製する。
ＥＳＩ−ＭＳ(ＥＳＩ＋)：５１７(Ｍ＋１Ｈ)＋
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えばインビトロおよびインビボ試験で示される通り、例えばＳ１Ｐ１受容体アゴニストとして、価値ある薬理学的特性を示し、故に治療に適応される。
Ａ. インビトロ
式Ｉの化合物は、以下のアッセイにおいて決定される通り、個々のヒトＳ１Ｐ受容体に対して結合親和性を有する：
Ａ. インビトロ：ヒトＥＤＧ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製した膜に対するＧＴＰ[γ− ３５ Ｓ]結合を測定するＧＰＣＲ活性化アッセイ
Ｓ１Ｐ１(ＥＤＧ−１)ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイ：均質化膜を、ヒトＥＤＧ−１ Ｎ末端ｃ−ｍｙｃ標識を安定に発現するＣＨＯ細胞クローンから調製する。細胞を、２個の８５０cm２ ローラーボトル中の懸濁液で３または４日間培養し、その後回収する。細胞を遠沈させ、１回冷ＰＢＳで洗浄し、＜２０mlの緩衝液Ａ(２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７.４、０mM ＥＤＴＡ、無ＥＤＴＡ完全プロテアーゼ阻害剤カクテル[１錠／２５ml])中に再懸濁する。細胞懸濁液を氷上で、Polytronホモゲナイザーを３００００rpmで各１５秒の３回のインターバルで使用して、均質化する。ホモジェネートを２０００rpmで、卓上型低速遠心器で１０分遠心分離する。上清を、細胞ストレイナーを通した後、次いで、５０,０００×ｇで２５分、４℃で再遠心分離する。ペレットを緩衝液Ｂ(１５％グリセロール、２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７.４、０.１mM ＥＤＴＡ、無ＥＤＴＡ完全プロテアーゼ阻害剤カクテル[１錠／１０ml])に再懸濁する。調製物のタンパク質濃度を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット(Pierce)で、ＢＳＡを標準として使用して測定する。膜を等分し、−８０℃で凍結維持する。
１０mMから０.０１nMの範囲の試験化合物の溶液をＤＭＳＯ中で調製する。Ｓ１Ｐを、陽性対照として４％ＢＳＡ溶液で希釈する。所望の量の膜調製物を氷冷アッセイ緩衝液(２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７.４、１００mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、０.１％無脂肪酸ＢＳＡ、５μM ＧＤＰ)で希釈し、十分にボルテックス処理する。２μl以下の化合物を丸底９６ウェルポリスチレンアッセイプレートの各ウェルに分配し、続いて１００μlの希釈した膜(３−１０μg／ウェル)を添加し、ホットＧＴＰγＳ添加まで氷上に維持する。[３５Ｓ]−ＧＴＰγＳを、コールドアッセイ緩衝液で１：１０００(ｖ／ｖ)に希釈し、１００μlを各ウェルに添加する。反応を室温で９０分行わせ、その後膜をPerkin-Elmer Unifilter(登録商標) GF/B-96フィルタープレートに、Packard Filtermate Harvesterを使用して回収する。洗浄緩衝液(２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７.４、１００mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２)で数回洗浄し、９５％エタノールで濯いだ後、フィルターを３７℃オーブンで３０分乾燥させる。MicroScint-20を添加し、プレートを、TopCountでのシンチレーション計測のために密封する。ＥＣ５０値を、ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合曲線(生データ)を、GraphPad Prismの用量応答曲線適合ツールに適合させることにより得る。６種または１２種の異なる濃度を、濃度応答曲線を作成するために使用する(１濃度あたり３個のデータ点を使用)。
Ｓ１Ｐ３、−５、−６および−８ ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイを、Ｓ１Ｐ１ ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合アッセイと同等の方法で、ｃ末端ｃ−ｍｙｃ標識したまたは未標識の受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞からの膜を使用して行う。各膜調製物について、力価測定実験をＳ１Ｐコントロールで最初に行い、アッセイウェルあたりに添加すべき膜の最適量を決定する。
式Ｉの化合物を上記アッセイに従い試験し、Ｓ１Ｐ受容体、例えばＳ１Ｐ１受容体に、ＥＣ５０＜１μMの結合親和性を示す。より具体的に、式Ｉの化合物はＳ１Ｐ１受容体に特異性を示す。例えば、実施例４５、５４、１４５、１９４および１９６の化合物は、上記Ｓ１Ｐ１受容体結合アッセイでＥＣ５０＜１nMを有し、Ｓ１Ｐ３受容体と比してＳ１Ｐ１受容体に少なくとも２０倍選択的であり、そしてＳ１Ｐ８受容体と比してＳ１Ｐ１受容体に少なくとも２０倍選択的である。
Ｂ. インビトロ：ＦＬＩＰＲカルシウム流入アッセイ
式Ｉの化合物を、ＦＬＩＰＲカルシウム流入アッセイでＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ５、およびＳ１Ｐ６に対するアゴニスト活性について試験する。簡単に言うと、Ｓ１Ｐ受容体を発現するＣＨＯ細胞を５％ＦＢＳと５００μg／mlのＧ４１８を含むＦ−１２Ｋ培地(ＡＴＣＣ)に維持する。アッセイ前に、細胞を３８４黒色透明底プレートに、１０,０００細胞／ウェル／１％ＦＢＳ含有Ｆ−１２Ｋ培地２５μlの密度で播種する。２日目に、細胞を３回(２５μl／各)、洗浄緩衝液で洗浄する。約２５μlの色素を各ウェルに添加し、１時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートする。細胞を次いで、４回洗浄緩衝液(２５μl／各)で洗浄する。カルシウム流入を、２５μlのＳＥＷ２８７１(Rosen et al.により公開、参照として使用)溶液の各細胞のウェルへの添加後にアッセイする。同じアッセイを、異なるＳ１Ｐ受容体の各々を発現する細胞で行う。ＦＬＩＰＲカルシウム流入アッセイでの力価測定を、３分間隔にわたり記録し、Ｓ１Ｐ−１活性化に対する最大ピーク高パーセンテージ応答として定量する。式Ｉの化合物は、本アッセイで１０−１２から３.１０−５nMの濃度で活性である。
Ｃ. インビボ：血中リンパ球涸渇の測定のためのスクリーニングアッセイ
循環しているリンパ球の測定：試験化合物をＤＭＳＯ／ＰＥＧ２００に溶解し、脱イオン水でさらに希釈する。ラット(Lewis種、雌、６−１２週齢)に、４ml／kg媒体(最大２％ＤＭＳＯ／最大２％ＰＥＧ２００／水)中の１mg／kgの試験化合物を経口投与で与える。ＤＭＳＯ／ＰＥＧ２００／水およびＦＴＹ７２０(０.３mg／kg)を各々陰性および陽性対照として包含させる。
血液を舌下静脈から投与２、６、２４および４８時間後に、軽いイソフルラン麻酔下に採取する。全血サンプルを血液学的分析に付す。末梢リンパ球数を、自動化アナライザーを使用して決定する。末梢血リンパ球の下位集団を蛍光色素接合特異的抗体により染色し、蛍光活性化細胞選別装置(Facscalibur)を使用して分析する。２匹のラットを使用して、スクリーニングした各化合物のリンパ球涸渇活性を評価する。結果は、５０％の血中リンパ球涸渇を示すのに必要な有効量として定義するＥＤ５０である。式Ｉの化合物を上記アッセイで試験し、１０mg／kg未満のＥＤ５０を有する。
故に、式Ｉの化合物は、リンパ球相互作用が仲介する疾患または障害、例えば移植における、例えば、細胞、組織または臓器同種もしくは異種移植片の急性または慢性拒絶反応または遅延した移植片機能、移植片対宿主疾患、自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、根底に異常反応があってもよい炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫仲介障害の皮膚発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、例えば急性または慢性肝炎、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、癌、例えば乳癌、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、ネフローゼ症候群、感染症、例えば毒素ショック(例えば超抗原誘発)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、例えばＢ型またはＣ型肝炎、慢性細菌感染、または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症または老人性認知症の処置および／または予防に有用である。細胞、組織または固形臓器移植の例は、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、心肺複合、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道を含む。上記使用のために、必要な投与量は、投与形態、処置すべき特定の状態、および所望の効果に依存してもちろん変化する。
一般に、約０.０３から５.０mg／体重kgの１日量で、満足行く結果が全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示される１日量は、約０.５mgから約５００mgであり、簡便には、例えば１日４回まで、または遅延形態で投与する。経口投与のための適当な単位投与形態は、約０.１から５０mg活性成分を含む。
式Ｉの化合物は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または鼻腔内にまたは坐薬形で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合による慣用の方法で製造できる。
式Ｉの化合物は、遊離形または例えば上記の薬学的に許容される塩形で投与できる。このような塩は慣用法で製造でき、そして遊離化合物と同程度の活性を示す。
前記に従い、本発明はさらに以下を提供する：
１.１ 処置を必要とする対象における、例えば、上記の通りのリンパ球が仲介する障害または疾患の予防または処置方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法；
１.２ 処置を必要とする対象における、例えば、上記の通りの急性または慢性移植拒絶反応またはＴ細胞仲介炎症性または自己免疫性疾患の予防または処置方法であって、該対象に有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法；
２. 医薬として、例えば上記１.１または１.２の下に示す方法のいずれかに使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物。
３. 遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば上記１.１または１.２の下に示す方法のいずれかに使用するための、医薬組成物。
４. 上記１.１または１.２の下に示す方法のいずれかに使用するための医薬組成物の製造に使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
式Ｉの化合物は、唯一の活性成分として、または、例えばアジュバントとして、他の薬剤と、例えば同種または異種移植片急性または慢性拒絶または炎症性もしくは自己免疫性障害の処置のために、例えば免疫抑制剤または免疫調節剤、または他の抗炎症剤と、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖性剤と組み合わせて投与できる。例えば、式Ｉの化合物はカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、バイオリムス−７またはバイオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性同族体、類似体または誘導体；例えばＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／８２８５９(例えば実施例５６または７０の化合物)に記載のＰＫＣ阻害剤；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３,４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミド・−シアノ−(３,４−ジヒドロキシ)−]Ｎ−ベンジルシンナムアミド(Tyrphostin AG 490)、プロジギオシン２５−Ｃ(ＰＮＵ１５６８０４)、[４−(４'−ヒドロキシフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](ＷＨＩ−Ｐ１３１)、[４−(３'−ブロモ−４'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](ＷＨＩ−Ｐ１５４)、[４−(３',５'−ジブロモ−４'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン]ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば一クエン酸形の３−{(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピオニトリル(別名ＣＰ−６９０,５５０)、またはＷＯ０４／０５２３５９もしくはＷＯ０５／０６６１５６に記載の化合物；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合した、ＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外部分またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えば、命名ＡＴＣＣ６８６２９)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または化学療法剤、例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラスチン、ドキソルビシンまたは５−フルオロウラシル；または抗感染剤と組み合わせて使用できる。
式Ｉの化合物を他の免疫抑制性／免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染治療と組み合わせて投与するとき、併用する免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染化合物の量は、もちろん用いる併用剤のタイプ、例えばそれがステロイドであるかカルシニューリン阻害剤であるか、用いる具体的薬剤、処置する状態などに依存して変化する。前記に従い、本発明はさらに以下の局面を提供する：
５. 治療的有効非毒性量の式Ｉの化合物および少なくとも１種の第二医薬物質、例えば上記の、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤を、例えば、同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記で定義の方法。
６. ａ)ここに開示の遊離形または薬学的に許容される塩形である式Ｉの化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１個の併用剤、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染剤を含む、医薬組み合わせ剤、例えばキット。本キットはその投与指示書を含み得る。
ここで使用する用語“併用投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した複数治療剤を単独の患者に投与することを含むことを意味し、そして、これらの薬剤が必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与されるものではない処置レジメンを含むことを意図する。
ここで使用する用語“医薬組み合わせ剤”は、１種以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する製品を意味し、そして活性成分の固定されたまたは固定されていない組み合わせ剤の両方を含む。用語“固定された組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物と併用剤を、両方とも患者に同時に一つの物または投与量として投与することを意味する。用語“固定されていない組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物と併用剤を、両方とも患者に別々の物として、同時にまたは一緒にまたは具体的時間制限なしに連続して、投与することを意味し、ここで、このような投与が患者体内で２化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。

Claims (9)

  1. 式Ｉ
    Figure 2008545767
     〔式中、
    Ｘは−Ｎ＝であり、そしてＹは−Ｏ−であるか；またはＸは−Ｏ−であり、そしてＹは−Ｎ＝であるか；またはＸはＣＨであり、そしてＹはＯであるかのいずれかであり；
    Ｒ１は置換ビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−(フェニル−Ｃ１−４アルコキシ)−フェニル(ここで、該フェニル基の少なくとも１個がモノ置換されている)；ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ−ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−オキシ、フェニル−Ｃ１−４アルコキシおよびヘテロ環式−Ｃ１−４アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されているフェニル；または置換５または６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ２は、所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；アミノ；カルボキシ；スルファモイル；カルバモイル；またはＨＮ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルであるか；または
    Ｒ２はＲ３−Ｒ４−ＣＯＯＨまたはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、
    ここで、Ｒ３はＳＯ２−ＮＨ；ＳＯ２−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)；ＣＯ−ＮＨ；ＣＯ−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)；ＣＨ２−Ｏ；ＮＨ−ＣＯ；またはＮ(Ｃ１−４アルキル)ＣＯであり；そしてＲ４は、所望によりＯ、ＳまたはＣ＝ＣＨ２で中断されているＣ１−６アルキレンであるかまたは所望により置換されているフェニレンまたはＣ３−６シクロアルキレンであり；そしてＲ５およびＲ６の各々は、独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式残基を形成し、そして
    環Ａは所望により置換されていてよい。
    ただし、ＹがＯであり、Ｘが−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、そしてＲ２がＳＯ２ＮＨ−Ｒ４−ＣＯＯＨ(ここで、Ｒ４が分枝鎖Ｃ１−６アルキレンである)であるならば、
    ｉ. Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキルまたはハロＣ１−８アルコキシでモノ置換されているか、またはハロゲン、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルコキシから選択される１個または２個の置換基でジ置換されているフェニル以外であるか；または
    ii. Ｒ１はモノ置換チエニルまたはフリル以外である。〕
    の化合物、またはその生理学的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および／または溶媒和物。
  2. Ｒ１が置換ビフェニリル、４−フェノキシ−フェニルまたは４−(フェニル−Ｃ１−４アルコキシ)−フェニルであり、ここで、該フェニル基の少なくとも１個がモノ置換されている、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ２が所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；アミノ；カルボキシ；スルファモイル；カルバモイル；またはＨＮ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
    ａ)Ｘが−Ｎ＝であり、そしてＹがＯであり、そしてＲ２が上記で定義の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式II
    Figure 2008545767
     〔式中、環ＡおよびＲ２は請求項１に定義の通りである。〕
    の化合物と、式III
    Figure 2008545767
     〔式中、Ｒ１は上記で定義の通りである。〕
    の化合物またはその機能的誘導体を反応させるか；または
    ｂ)Ｘが−Ｎ＝であり、そしてＹがＯであり、そしてＲ２がＲ３−Ｒ４−ＣＯＯＨまたはＲ３−Ｒ４−ＣＯＮＲ５Ｒ６(ここで、Ｒ３がＮＨ−ＣＯまたはＮ(Ｃ１−４アルキル)ＣＯであり、そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６が請求項１で定義の通りである)の式Ｉの化合物の製造のために、式IV
    Figure 2008545767
     〔式中、Ｒ１および環Ａは請求項１で定義の通りであり、そしてＲ'２はＮＨ２またはＮＨ(Ｃ１−４アルキル)である。〕
    の化合物を、アシル化剤と、またはザントマイヤー反応に従い反応させるか；または
    ｃ)Ｙが−Ｎ＝であり、そしてＸがＯである式Ｉの化合物の製造のために、式Ｖ
    Figure 2008545767
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２および環Ａは請求項１で定義の通りである。〕
    の化合物をバージェス試薬の存在下で環化するか；または
    ｄ)ＹがＯであり、そしてＸがＣＨである化合物の製造のために、式VI
    Figure 2008545767
     〔式中、Ｒ１は請求項１で定義の通りである。〕
    の化合物と、式VII
    Figure 2008545767
     〔式中、Ｒ２は請求項１で定義の通りである。〕
    の化合物を反応させるか；または
    ｅ)式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換し、
    そして得られる式Ｉの化合物を遊離形または塩の形で回収し、そして、必要であれば、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩形に変換するか、またはその逆を行うことを含む、方法。
  5. 医薬として使用するための、請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩。
  6. 請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
  7. リンパ球が仲介する障害または疾患の予防または処置に使用するための医薬組成物の製造において使用するための、請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
  8. ａ)請求項１から３のいずれかに記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物である第一剤、およびｂ)免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染剤である少なくとも１個の併用剤を含む、医薬組み合わせ剤。
  9. 処置を必要とする対象におけるリンパ球が仲介する障害または疾患の予防または処置方法であって、該対象に有効量の請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
JP2008515134A 2005-06-08 2006-06-07 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびｓｉｐ受容体リガンドとしてのそれらの使用 Pending JP2008545767A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0511684A GB0511684D0 (en) 2005-06-08 2005-06-08 Organic compounds
GB0525064A GB0525064D0 (en) 2005-12-08 2005-12-08 Organic compounds
GB0600405A GB0600405D0 (en) 2006-01-10 2006-01-10 Organic compounds
PCT/EP2006/005422 WO2006131336A1 (en) 2005-06-08 2006-06-07 POLYCYCLIC OXADIAZOLES OR I SOXAZOLES AND THEIR USE AS SlP RECEPTOR LIGANDS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2008545767A true JP2008545767A (ja) 2008-12-18

Family

ID=36787313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008515134A Pending JP2008545767A (ja) 2005-06-08 2006-06-07 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびｓｉｐ受容体リガンドとしてのそれらの使用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20080306124A1 (ja)
EP (1) EP1893591A1 (ja)
JP (1) JP2008545767A (ja)
KR (1) KR20080014009A (ja)
AU (1) AU2006256968A1 (ja)
BR (1) BRPI0612028A2 (ja)
CA (1) CA2610310A1 (ja)
MX (1) MX2007015422A (ja)
WO (1) WO2006131336A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012519204A (ja) * 2009-03-03 2012-08-23 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｓ１ｐ１レセプターアゴニストとして有用なオキサゾールピリジン誘導体
JP2012522744A (ja) * 2009-04-03 2012-09-27 メルク セローノ ソシエテ アノニム オキサジアゾール誘導体
JP2013527170A (ja) * 2010-05-06 2013-06-27 インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド 新規免疫調節剤および抗炎症化合物
JP2013530202A (ja) * 2010-07-08 2013-07-25 メルク セローノ ソシエテ アノニム スフィンゴシン１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体上のリガンドとしての５−（ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾリル誘導体
JP2018535261A (ja) * 2015-11-13 2018-11-29 オピラン ファーマ エルティーディー． 疾患の処置のための複素環化合物

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
TWI404706B (zh) 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
EP1979345B1 (en) 2006-01-24 2009-11-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel pyridine derivatives
GB0601744D0 (en) * 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
JP2009269819A (ja) * 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
TWI408139B (zh) 2006-09-07 2013-09-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
KR101470659B1 (ko) 2006-09-07 2014-12-08 액테리온 파마슈티칼 리미티드 면역조절제로서 피리딘-4-일 유도체
MX2009002234A (es) 2006-09-08 2009-03-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-3-il como agentes inmunomoduladores.
CA2662673A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Martin Bolli Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
US20100087491A1 (en) * 2006-09-29 2010-04-08 Rainer Albert Polycyclic compounds
JP2010513283A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 アボット・ラボラトリーズ 新規なオキサジアゾール化合物
GB0625648D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Compounds
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
JP2010521450A (ja) * 2007-03-16 2010-06-24 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド Ｓ１ｐ１／ｅｄｇ１受容体アゴニストとしてのアミノ−ピリジン誘導体
DE602008005285D1 (de) 2007-04-19 2011-04-14 Glaxo Group Ltd Oxadiazolsubstituierte indazolderivate zur verwendung als sphingosin-1-phosphat (s1p) -agonisten
CA2695509A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridine derivatives as s1p1/edg1 receptor modulators
ES2547877T3 (es) 2007-10-04 2015-10-09 Merck Serono S.A. Compuestos diaril-oxadiazol
ES2622423T3 (es) * 2007-10-04 2017-07-06 Merck Serono S.A. Derivados de oxadiazol
KR20100092473A (ko) 2007-11-01 2010-08-20 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 피리미딘 유도체
CA2703987A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Pfizer Inc. Cyclobutyl carboxylic acid derivatives
CN101896482B (zh) 2007-12-10 2013-01-09 埃科特莱茵药品有限公司 作为s1p1/edg1激动剂的噻吩衍生物
GB0725102D0 (en) * 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0725105D0 (en) * 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0725101D0 (en) * 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2009080663A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Merck Serono S.A. Triazole oxadiazoles derivatives
PE20091339A1 (es) 2007-12-21 2009-09-26 Glaxo Group Ltd Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1
PT2252609E (pt) * 2008-03-07 2013-06-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-2-il como agentes de imunomodulação
AU2009220893A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel aminomethyl benzene derivatives
GB0807910D0 (en) * 2008-04-30 2008-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
NZ589617A (en) 2008-05-14 2012-06-29 Scripps Research Inst 3-(Inden-4-yl)-5-(phenyl)-1,2,4-oxadiazole and 3-(tetralin-5-yl)-5-(phenyl)-1,2,4-oxadiazole derivatives
US20100010053A1 (en) * 2008-06-20 2010-01-14 Jose Luis Castro Pineiro Compounds
KR20210099206A (ko) 2008-07-23 2021-08-11 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
US8415484B2 (en) 2008-08-27 2013-04-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
CN101747287B (zh) * 2008-12-08 2012-02-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-氧代-1,3-氧氮杂环戊烷-4-甲酰胺衍生物及其用于制备免疫抑制剂的用途
WO2010068775A2 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Amira Pharmaceuticals, Inc. Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2466121B (en) 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
EP2210890A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
WO2010085584A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-i, 2, 4 -oxad iazole derivatives as s.phing0sine-1-ph0sphate agonists
US8404672B2 (en) 2009-01-23 2013-03-26 Bristol-Meyers Squibb Company Substituted heterocyclic compounds
EP2382212B1 (en) 2009-01-23 2014-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole derivatives as s1p agonists in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases
GB2470833B (en) 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
AR076984A1 (es) 2009-06-08 2011-07-20 Merck Serono Sa Derivados de pirazol oxadiazol
GB0910674D0 (en) 2009-06-19 2009-08-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SI2454255T1 (sl) 2009-07-16 2014-01-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati piridin-4-ila kot agonisti s1p1/edg1
CN102574822A (zh) 2009-08-04 2012-07-11 阿米拉制药公司 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
KR20130036171A (ko) 2009-10-29 2013-04-11 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물
CA2786994C (en) 2010-01-27 2018-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
CN102884064B (zh) 2010-03-03 2016-01-13 艾尼纳制药公司 制备s1p1受体调节剂及其晶体形式的方法
US8835470B2 (en) 2010-04-23 2014-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Mandelamide heterocyclic compounds
WO2011136927A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Allergan, Inc. 3-(4-((1h-imidazol-1-yl)methyl)phenyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazole derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
JP5788507B2 (ja) 2010-07-20 2015-09-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 置換３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール化合物
ES2548258T3 (es) 2010-09-24 2015-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de oxadiazol sustituidos y su uso como agonistas de S1P1
US8629282B2 (en) 2010-11-03 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as S1P1 agonists for the treatment of autoimmune and vascular diseases
MA34910B1 (fr) 2011-01-19 2014-02-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés de 2-methoxy-pyridin-4-yl
WO2012138797A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Amira Pharmaceuticals, Inc. 3- or 5 - bi phenyl - 4 - ylisoxazole - based compounds useful for the treatment of fibrosis, pain, cancer and respiratory, allergic, nervous system or cardiovascular disorders
EP2753608A1 (en) 2011-09-08 2014-07-16 Allergan, Inc. 3-(4-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy)propan-2-ol derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
US9115054B2 (en) 2013-02-21 2015-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydronaphthalenyl compounds useful as sipi agonists
AR101591A1 (es) 2014-08-20 2016-12-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos
EP4445956A2 (en) 2015-01-06 2024-10-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
WO2016141159A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Medivation Technologies, Inc. Srebp blockers for use in treating liver fibrosis, elevated cholesterol and insulin resistance
EP3265457A1 (en) * 2015-03-04 2018-01-10 Medivation Technologies LLC Sterol regulatory element-binding proteins (srebps) inhibitors
CA2981130C (en) 2015-05-20 2021-06-01 Cyrille Lescop Crystalline form of the compound (s)-3-{4-[5-(2-cyclopentyl-6-methoxy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2-ethyl-6-methyl-phenoxy}-propane-1,2-diol
MA42807A (fr) 2015-06-22 2018-07-25 Arena Pharm Inc Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1
KR102482825B1 (ko) 2016-09-02 2022-12-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 치환된 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물
WO2018064356A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Celgene International Ii Sarl Compounds and methods for treating lupus
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
AU2018222747A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
US10676467B2 (en) * 2017-06-30 2020-06-09 Washington University Compositions for binding sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P1), imaging of S1P1, and methods of use thereof
US11046646B2 (en) 2017-08-09 2021-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Alkylphenyl compounds
US11059784B2 (en) 2017-08-09 2021-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Oxime ether compounds
US11555015B2 (en) 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders

Citations (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE923028C (de) * 1952-04-02 1955-01-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Kuepenfarbstoffen
GB890461A (en) * 1958-02-07 1962-02-28 Ciba Ltd New 1:3:4-oxdiazole compounds and process for their manufacture
GB892767A (en) * 1958-02-07 1962-03-28 Ciba Ltd New 1:3:4-oxdiazoles and process for their manufacture
GB896219A (en) * 1959-03-26 1962-05-09 Ciba Ltd Process for the manufacture of 2:5-disubstituted oxdiazoles
GB1238511A (ja) * 1967-06-24 1971-07-07
JPS5014675A (ja) * 1973-06-12 1975-02-15
JPS5585506A (en) * 1978-12-01 1980-06-27 Dow Chemical Co Suppression of insect propagating with manure
JPH01261381A (ja) * 1988-04-12 1989-10-18 Nippon Soda Co Ltd オキサ（チア）ジアゾール誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤
JPH05107786A (ja) * 1991-10-15 1993-04-30 Mita Ind Co Ltd アゾ系化合物とそれを用いた電子写真感光体
US5235044A (en) * 1992-09-09 1993-08-10 Raychem Corporation Compounds having oxadiazole and triazene moieties, crosslinkable polymers therefrom, and methods therefor
JPH06184125A (ja) * 1992-12-24 1994-07-05 Idemitsu Kosan Co Ltd １，３，４−ジアゾール誘導体
JPH07286105A (ja) * 1994-02-25 1995-10-31 Mitsui Toatsu Chem Inc キノフタロン系化合物及びこれを用いた偏光フィルム
WO1997034881A1 (en) * 1996-03-15 1997-09-25 Aarhus Universitets Forskningsfond Bis-heterocyclic derivatives
WO1997044333A1 (de) * 1996-05-17 1997-11-27 Merck Patent Gmbh 1,2,4-oxadiazole as adhäsionsrezeptor-antagonisten
JPH10333113A (ja) * 1997-06-03 1998-12-18 Sharp Corp 液晶化合物、液晶組成物および強誘電性液晶組成物、並びに液晶表示素子
WO2000045799A2 (de) * 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten isoxazolcarbonsäuren und derivaten und neue stoffe
WO2000063194A1 (fr) * 1999-04-19 2000-10-26 Shionogi & Co., Ltd. Derives de sulfonamide possedant des noyaux oxadiazole
JP2001284052A (ja) * 2000-04-04 2001-10-12 Matsushita Electric Ind Co Ltd 有機発光素子
JP2001522377A (ja) * 1998-02-09 2001-11-13 藤沢薬品工業株式会社 新規化合物
JP2001345182A (ja) * 2000-05-31 2001-12-14 Fuji Xerox Co Ltd 電界発光素子
JP2002504127A (ja) * 1997-06-16 2002-02-05 ヘキスト・シエーリング・アグレボ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング ４−ハロアルキル−３−ヘテロサイクリルピリジンおよび４−ハロアルキル−５−ヘテロサイクリルピリミジン、それらの製造方法、それらを含有する組成物ならびに殺虫剤としてのそれらの使用
US6399224B1 (en) * 2000-02-29 2002-06-04 Canon Kabushiki Kaisha Conjugated polymers with tunable charge injection ability
JP2002536354A (ja) * 1999-02-06 2002-10-29 アべンティス・クロップサイエンス・ゲー・エム・ベー・ハー Ｎ２−フェニルアミジン誘導体
JP2003501347A (ja) * 1999-04-27 2003-01-14 藤沢薬品工業株式会社 抗菌活性作用を持つヘキサペプチド化合物
JP2003081832A (ja) * 2001-06-26 2003-03-19 Takeda Chem Ind Ltd レチノイド関連受容体機能調節剤
WO2003035610A1 (fr) * 2001-10-26 2003-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Derive de sulfonamide a effet inhibiteur sur les mmp
WO2003059886A1 (fr) * 2002-01-09 2003-07-24 Ajinomoto Co.,Inc. Derive de sulfonamide d'acyle
WO2003061567A2 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
WO2003080042A1 (fr) * 2002-03-27 2003-10-02 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteur de decomposition pour matrice extracellulaire de cartilage
JP2004079265A (ja) * 2002-08-13 2004-03-11 Konica Minolta Holdings Inc 有機エレクトロルミネッセンス素子および表示装置
WO2004035538A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid
WO2005012268A1 (ja) * 2003-07-30 2005-02-10 Shionogi & Co., Ltd. イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
JP2005504014A (ja) * 2001-06-08 2005-02-10 サイトビア インコーポレイテッド カスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子としての置換された３−アリール−５−アリール−［１，２，４］−オキサジアゾール類および類似体、並びにその使用法
WO2005032465A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
CN1621489A (zh) * 2004-10-21 2005-06-01 徐良衡 具有电子传输性能的聚苯乙炔电致发光材料及其制备方法和应用
JP2006528980A (ja) * 2003-05-15 2006-12-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
JP2007501860A (ja) * 2003-05-19 2007-02-01 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
JP2007515432A (ja) * 2003-12-17 2007-06-14 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１Ｐ（Ｅｄｇ）受容体作働薬としての（３，４−ジ置換）プロパンカルボン酸
JP2008525524A (ja) * 2004-12-28 2008-07-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アリールスルホンアミドモジュレーター
JP2009524611A (ja) * 2006-01-27 2009-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 逆イソキサゾール

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1413101A (en) * 1973-01-12 1975-11-05 Furukawa Electric Co Ltd Method of preparing aromatic tetracarboxylic acids containing oxadiazole ring or di-anhydrides thereof
US4022901A (en) * 1975-03-05 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles
US5659039A (en) * 1994-02-25 1997-08-19 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinophthalone compounds
WO2004094648A2 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 Cytovia, Inc. Et Al. Methods of treating diseases responsive to induction of apoptosis and screening assays

Patent Citations (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE923028C (de) * 1952-04-02 1955-01-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Kuepenfarbstoffen
GB890461A (en) * 1958-02-07 1962-02-28 Ciba Ltd New 1:3:4-oxdiazole compounds and process for their manufacture
GB892767A (en) * 1958-02-07 1962-03-28 Ciba Ltd New 1:3:4-oxdiazoles and process for their manufacture
GB896219A (en) * 1959-03-26 1962-05-09 Ciba Ltd Process for the manufacture of 2:5-disubstituted oxdiazoles
GB1238511A (ja) * 1967-06-24 1971-07-07
JPS5014675A (ja) * 1973-06-12 1975-02-15
JPS5585506A (en) * 1978-12-01 1980-06-27 Dow Chemical Co Suppression of insect propagating with manure
JPH01261381A (ja) * 1988-04-12 1989-10-18 Nippon Soda Co Ltd オキサ（チア）ジアゾール誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤
JPH05107786A (ja) * 1991-10-15 1993-04-30 Mita Ind Co Ltd アゾ系化合物とそれを用いた電子写真感光体
US5235044A (en) * 1992-09-09 1993-08-10 Raychem Corporation Compounds having oxadiazole and triazene moieties, crosslinkable polymers therefrom, and methods therefor
JPH06184125A (ja) * 1992-12-24 1994-07-05 Idemitsu Kosan Co Ltd １，３，４−ジアゾール誘導体
JPH07286105A (ja) * 1994-02-25 1995-10-31 Mitsui Toatsu Chem Inc キノフタロン系化合物及びこれを用いた偏光フィルム
WO1997034881A1 (en) * 1996-03-15 1997-09-25 Aarhus Universitets Forskningsfond Bis-heterocyclic derivatives
WO1997044333A1 (de) * 1996-05-17 1997-11-27 Merck Patent Gmbh 1,2,4-oxadiazole as adhäsionsrezeptor-antagonisten
JPH10333113A (ja) * 1997-06-03 1998-12-18 Sharp Corp 液晶化合物、液晶組成物および強誘電性液晶組成物、並びに液晶表示素子
JP2002504127A (ja) * 1997-06-16 2002-02-05 ヘキスト・シエーリング・アグレボ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング ４−ハロアルキル−３−ヘテロサイクリルピリジンおよび４−ハロアルキル−５−ヘテロサイクリルピリミジン、それらの製造方法、それらを含有する組成物ならびに殺虫剤としてのそれらの使用
JP2001522377A (ja) * 1998-02-09 2001-11-13 藤沢薬品工業株式会社 新規化合物
WO2000045799A2 (de) * 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten isoxazolcarbonsäuren und derivaten und neue stoffe
JP2002536354A (ja) * 1999-02-06 2002-10-29 アべンティス・クロップサイエンス・ゲー・エム・ベー・ハー Ｎ２−フェニルアミジン誘導体
WO2000063194A1 (fr) * 1999-04-19 2000-10-26 Shionogi & Co., Ltd. Derives de sulfonamide possedant des noyaux oxadiazole
JP2003501347A (ja) * 1999-04-27 2003-01-14 藤沢薬品工業株式会社 抗菌活性作用を持つヘキサペプチド化合物
US6399224B1 (en) * 2000-02-29 2002-06-04 Canon Kabushiki Kaisha Conjugated polymers with tunable charge injection ability
JP2001284052A (ja) * 2000-04-04 2001-10-12 Matsushita Electric Ind Co Ltd 有機発光素子
JP2001345182A (ja) * 2000-05-31 2001-12-14 Fuji Xerox Co Ltd 電界発光素子
JP2005504014A (ja) * 2001-06-08 2005-02-10 サイトビア インコーポレイテッド カスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子としての置換された３−アリール−５−アリール−［１，２，４］−オキサジアゾール類および類似体、並びにその使用法
JP2003081832A (ja) * 2001-06-26 2003-03-19 Takeda Chem Ind Ltd レチノイド関連受容体機能調節剤
WO2003035610A1 (fr) * 2001-10-26 2003-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Derive de sulfonamide a effet inhibiteur sur les mmp
WO2003059886A1 (fr) * 2002-01-09 2003-07-24 Ajinomoto Co.,Inc. Derive de sulfonamide d'acyle
WO2003061567A2 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
WO2003080042A1 (fr) * 2002-03-27 2003-10-02 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteur de decomposition pour matrice extracellulaire de cartilage
JP2004079265A (ja) * 2002-08-13 2004-03-11 Konica Minolta Holdings Inc 有機エレクトロルミネッセンス素子および表示装置
WO2004035538A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid
JP2006528980A (ja) * 2003-05-15 2006-12-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
JP2007501860A (ja) * 2003-05-19 2007-02-01 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
WO2005012268A1 (ja) * 2003-07-30 2005-02-10 Shionogi & Co., Ltd. イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
WO2005032465A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
JP2007515432A (ja) * 2003-12-17 2007-06-14 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１Ｐ（Ｅｄｇ）受容体作働薬としての（３，４−ジ置換）プロパンカルボン酸
CN1621489A (zh) * 2004-10-21 2005-06-01 徐良衡 具有电子传输性能的聚苯乙炔电致发光材料及其制备方法和应用
JP2008525524A (ja) * 2004-12-28 2008-07-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アリールスルホンアミドモジュレーター
JP2009524611A (ja) * 2006-01-27 2009-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 逆イソキサゾール

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012519204A (ja) * 2009-03-03 2012-08-23 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｓ１ｐ１レセプターアゴニストとして有用なオキサゾールピリジン誘導体
JP2012522744A (ja) * 2009-04-03 2012-09-27 メルク セローノ ソシエテ アノニム オキサジアゾール誘導体
JP2012522745A (ja) * 2009-04-03 2012-09-27 メルク セローノ ソシエテ アノニム オキサジアゾール誘導体
JP2013527170A (ja) * 2010-05-06 2013-06-27 インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド 新規免疫調節剤および抗炎症化合物
JP2013530202A (ja) * 2010-07-08 2013-07-25 メルク セローノ ソシエテ アノニム スフィンゴシン１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体上のリガンドとしての５−（ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾリル誘導体
JP2018535261A (ja) * 2015-11-13 2018-11-29 オピラン ファーマ エルティーディー． 疾患の処置のための複素環化合物
JP2021191753A (ja) * 2015-11-13 2021-12-16 オピラン ファーマ エルティーディー． 疾患の処置のための複素環化合物
JP7174963B2 (ja) 2015-11-13 2022-11-18 オピラン ファーマ エルティーディー． 疾患の処置のための複素環化合物
JP2023017862A (ja) * 2015-11-13 2023-02-07 オピラン ファーマ エルティーディー． 疾患の処置のための複素環化合物
JP7445325B2 (ja) 2015-11-13 2024-03-07 オピラン ファーマ エルティーディー． 疾患の処置のための複素環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20080306124A1 (en) 2008-12-11
MX2007015422A (es) 2008-02-21
WO2006131336A1 (en) 2006-12-14
BRPI0612028A2 (pt) 2010-10-13
CA2610310A1 (en) 2006-12-14
EP1893591A1 (en) 2008-03-05
AU2006256968A1 (en) 2006-12-14
KR20080014009A (ko) 2008-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008545767A (ja) 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびｓｉｐ受容体リガンドとしてのそれらの使用
US7799812B2 (en) Reverse isoxazoles
US20100087491A1 (en) Polycyclic compounds
PL183008B1 (pl) Nowe związki, pochodne bifenyloizoksazolosulfonamidu i środek farmaceutyczny
WO2006047195A2 (en) 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists
AU2006280231A1 (en) Substituted piperazines as metabotropic glutamate receptor antagonists
CN112409293B (zh) 苯并噻嗪酮化合物及其制备方法与作为抗结核药物的应用
EP1597243A1 (en) Heterocyclic compounds useful as nurr-1 activators
TW201012815A (en) Aryl isoxazole compounds with antitumoural activities
JP2009538865A (ja) ２−フェニル−５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾールおよびニコチン性アセチルコチン受容体リガンドとしてのその使用
CN113121521A (zh) 6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用
JP2010517969A (ja) クロメンｓ１ｐ１受容体アンタゴニスト
CA2702974A1 (en) Amino 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mglur5
CA2707095A1 (en) Phenyl-oxetanyl-derivatives
CA2770405A1 (en) Sulfone derivative
HUT71230A (en) 3-and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazole-5-iminined derivatives, a process for the preparation thereof, use of said compounds for the preparation of medicaments and pharmaceutical compositions containing said compounds
JP2001524551A (ja) チオフェン−スルホンアミド組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090602

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20111227

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120110

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120612