JP2001509146A - ゲル組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、移植により、対象に有益薬剤を全身または局所投与するための方法および組成物に関し、一例として、全身投与用の８またはそれ以下のバースト指数を有する組成物および局所施用用の、移植後の最初の２４時間に、有益薬剤の総用量の１０％またはそれ以下が放出される系を包含する。この組成物は、生体適合性ポリマー、小さい水混和性を有し、ポリマーとともに粘性ゲルを形成し、インプラントによる水の吸収を制限する生体適合性溶剤、および有益薬剤を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】 ゲル組成物および方法発明の背景 発明の分野 本発明は、所望の場所に移植することができ、そして有益薬剤の制御放出を提 供することができるゲル組成物に関する。本発明はまた、組成物からの有益薬剤 の制御放出方法に関する。関連技術の説明 生体分解性ポリマーは、かなりの年月にわたり医薬用途で使用されている。生 体分解性ポリマーから構成されているデバイスの例には、縫合糸、外科用クリッ プ、ステープル、インプラントおよび持続放出性医薬放出系が包含される。これ らの生体分解性ポリマーの大部分は、グリコライド、ラクチド、カプロラクトン およびそのコポリマーを基材とするものである。 生体分解性ポリマーは、加熱することができることを意味し、種々の形態、例 えば繊維、クリップ、ステープル、ピン、フィルムなどに成形することができる 熱可塑性材料であることができる。別様には、これらは、高温において、融解し ないか、または流動性液体を形成しない、高分子量物質をもたらす架橋反応によ って形成される熱硬化性材料であることができる。 熱可塑性および熱硬化性生体分解性ポリマーは、多くの有用な生物医療用途を 有するが、ヒト、動物、鳥、魚および爬行動物を包含する各種動物の身体におけ る、それらの使用には数種の重要な制限がある。これらのポリマーは一般に、固 形物であるから、それらの使用を包含する全ての場合、初めに、身体外でポリマ ー構造を形成し、次いでこの固形構造物を身体に挿入する必要があった。例えば 、縫合糸、クリップおよびステープルはすべて、使用に先立ち、熱可塑性生体分 解性ポリマーから形成される。身体中に挿入する場合、これらはそれらの元の形 状を保有する。この特性は、或る種の用途では必須であるが、最も必要とされる 空隙または空洞を満たすために成型または流動することが望まれる場合には、こ の 特性は好ましくない。 熱可塑性または熱硬化性の生体分解性ポリマーを用いる医薬放出系はまた、し ばしば身体の外部で形成されるか、または形成しなければならない。このような 場合、医薬をポリマー中に配合し、次いでこの混合物を、或る種の形態、例えば 移植用に円柱形、円盤形または繊維形に成型する。このような固形インプラント の場合、この医薬放出系は、切開により身体中に挿入しなければならない。これ らの切開は、時には、医療専門家が望むよりも大きくなり、また場合により、こ のようなインプラントまたは医薬放出系を受容する患者の抵抗を導く。それにも かかわらず、生体分解性および非生体分解性の両方の移植可能な医薬放出系は、 広く成功して使用されている。 口腔内移植用に特別にデザインされている速度制御膜および製剤のゼロオーダ ー放出を備えた貯留槽デバイスの一つは、米国特許第５，０８５，８６６号に記 載されている。このデバイスは、ポリマーおよび迅速に蒸発する低沸点の第一溶 剤およびゆっくり蒸発する高沸点の第二溶剤から構成されている溶剤を含有する 溶液が噴霧されている芯から製造されている。 もう一つの代表的浸透圧利用放出系は、米国特許第３，７９７，４９２号、同 第３，９８７，７９０号、同第４，００８，７１９号、同第４，８６５，８４５ 号、同第５，０５７，３１８号、同第５，０５９，４２３号、同第５，１１２， ６１４号、同第５，１３７，７２７号、同第５，１５１，０９３号、同第５，２ ３４，６９２号、同第５，２３４，６９３号、同第５，２７９，６０８号および 同第５，３３６，０５７号に記載されている。拍動式放出デバイスもまた公知で あり、このデバイスは、米国特許第５，２０９，７４６号、同第５，３０８，３ ４８号および同第５，４５６，６７９号に記載されているように、有益薬剤を拍 動様相で放出する。 医薬放出系の移植に必要な切開を回避する方法の一つは、これらを小型粒子、 微細球状体、またはマイクロカプセルとして注入する方法である。例えば、米国 特許第５，０１９，４００号には、非常に低い温度におけるキャスティング方法 による制御放出性微細球状体の製造が記載されている。これらの材料は、身体中 に放出させることができる医薬を含有していても良く、または含有していなくて もよい。これらの材料はシリンジにより身体中に注射することができるが、これ らは、生体分解性インプラントに対する要件を常時、満たしているわけではない 。これらは粒状物性を有することから、或る種のプロテーゼに要求される構造完 全性を有する連続フィルムまたは固形インプラントを形成しない。相当な液体が 流動している口腔、歯周ポケット、眼または膣などの或る種の身体腔中に挿入す る場合、これらの小型粒子、微細球状体、またはマイクロカプセルは、それらの 大きさが小さく、また不連続物性を有することから、殆ど保留されない。さらに また、粒子は、凝集傾向を有し、従ってそれらの挙動は、ほとんど予測すること ができない。さらに、これらのポリマーから製造され、身体中に放出させる医薬 を含有する微細球状体またはマイクロカプセルは、時には、大規模生産が困難で あり、またそれらの貯蔵および注入特徴は問題を提供する。さらにまた、マイク ロカプセルまたは小型粒子系のもう一つの主要な制限は、これらが長時間の外科 的介在なしでは取替えることができない欠点にある。すなわち、これらを注入し た後に合併症が生じた場合、固形インプラントの場合に比較して、身体から取り 除くことが格別に困難である。微細粒子またはマイクロカプセルのさらにもう一 つの制限には、処理中に用いられる極端な温度および変質性溶剤により発生する 分解を伴うことなく、タンパク質およびＤＮＡ−ベース医薬をカプセルに封入す ることが困難であることがある。 従来技術により、上記挑戦に応答して各種の医薬放出系が開発されている。例 えば、米国特許第４，９３８，７６３号およびその分割米国特許第５，２７８， ２０１号は、動物用の注射可能な、その場で形成される固形生体分解性インプラ ントに使用するための生体分解性ポリマーに関する。一態様において、熱可塑性 系が使用されており、この場合、非反応性ポリマーを水溶性生体適合性溶剤中に 溶解し、液体を生成させ、この液体を動物に配置し、ここで溶剤を消散させ、固 形インプラントを生成させる。別法として、熱硬化性系が使用されており、この 場合、有効量の液状アクリル酸エステル末端生体分解性プレポリマーおよび硬化 剤を生成し、次いでこの液状混合物を動物内に配置し、ここで、このプレポリマ ーを硬化させ、固形インプラントを生成させる。この系は、動物に注射する以前 に、この液体に有効レベルの生物学的活性剤を添加することによって、注射可能 な固形生体分解性放出系を提供するものと説明されている。 米国特許第５，５９９，５５２号は、水中で混和性ないし分散性である溶剤、 例えばＮ−メチル−２−ピロリドンを用い、これにより周囲の組織からの水を急 速に吸収することができるポリマー溶液を生成させる、熱可塑性および熱硬化性 のポリマー組成物を開示している。溶剤の極性は、水中でほぼ少なくとも１０％ の溶解度を得るのに有効であるものと記載されている。このポリマーマトリック ス系は、多孔質スキンにより取り囲まれている多孔質芯部を形成しているものと 説明されている。 米国特許第５，２４２，９１０号には、歯周病処置用医薬を含有する持続放出 性組成物が記載されている。この組成物は、ラクチドとグリコライドとのコポリ マー、トリアセチン（溶剤／可塑剤として）および口腔疾病を治癒する薬剤を含 有する。この組成物は、ゲル形態を取ることができ、そして針またはカテーテル を用いて、シリンジを経て歯周腔内に挿入することができる。追加の任意成分と して、この組成物は、界面活性剤、芳香剤、粘度調整剤、錯化剤、酸化防止剤、 その他のポリマー、ガム、ワックス／オイルおよび着色剤を含有することができ る。この例の一つに挙げられている代表的粘度調整剤は、ポリエチレングリコー ル４００である。 米国特許第５，６２０，７００号は、口腔内に医薬を局所施用するための、約 ３０重量％までの量で可塑剤を含有していてもよい、ポリマー−医薬マトリック スを開示している。この可塑剤のリストの中には、中でも、クエン酸トリエチル 、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブ チル、フタル酸ジエチル、酒石酸ジエチル、乳酸エチル、トリアセチン（ｔｒｉ ａｃｅｔｉｎ）およびジアセチン（ｄｉａｃｅｔｉｎ）がある。このポリマーマ トリックスは、投与以前は、非流動性であり、そして加熱されると、流動性にな り、歯周空洞に分配することができ、ここで固化させることができる。この特許 には、眼の眼球嚢を経る放出または膣内放出により、全身施用することができる ことが記載されているが、医薬のバースト（ｂｕｒｓｔ）およびバーストの制御 方法の問題は言及されていない。 米国特許第３，９２３，９３９号には、放出デバイスからの活性剤の初期バー ストを減少させる方法が記載されており、この方法は、移植以前の放出デバイス の外側表面から、このデバイスの外側表面から延びている全体の厚みの少なくと も５％の層まで、活性剤を取り除くことによる方法である。 米国特許第５，５５６，９０５号は、各種のクエン酸の部分エステル化合物か らなる可塑剤により修飾されている分解性熱可塑性組成物を開示している。 注射可能なインプラント用の従来技術のポリマー組成物には、水性身体液体中 に非常に溶解性であるか、または比較的溶解性であり、これにより移植部位にお けるポリマーの迅速な固化が促進され、またインプラントからの医薬の拡散が促 進される、溶剤／可塑剤が使用されている。しかしながら、水溶性ポリマー溶剤 を使用する従来技術のポリマーインプラントが付随する重大な問題に、このイン プラントを身体内に配置し、水性体液にさらされた場合、水がポリマー組成物中 に急速に浸透する問題がある。この特徴はしばしば、有益薬剤の無制御の放出を もたらす。これは、インプラントからの有益薬剤の「バースト」に相当する、ポ リマー組成物からの有益薬剤の初期の急速な放出により証明される。このバース トはしばしば、全部ではなくても、有益薬剤の実質的部分が非常に短い時間、例 えば数時間または１〜２日間で放出される結果をもたらす。このような作用は、 許容することはできず、特に持続放出が望まれる環境、すなわち有益薬剤が一週 間または一か月、あるいはそれ以上の期間にわたり放出されることが望まれる環 境、あるいは治療ウインドが狭く、過剰の有益薬剤が処置対象に対して有害であ ることがある場合、または処置対象の身体において、ホルモンなどのように、有 益薬剤の一日天然産生様相に類似する必要がある場合に許容することはできない 。 有益薬剤のバーストを制御し、そして有益薬剤の放出を温和に、また安定化し ようとする試みにおいて、従来技術では、水性環境中への放出を遅らせ、また経 過時間にわたる有益薬剤の放出を延長させるために、有益薬剤の粒子を被覆して いる。別法として、種々の安定剤または放出調整剤、例えば米国特許第５，６５ ６，２９７号、同第５，６５４，０１０号、同第４，９８５，４０４号および同 第４，８５３，２１８号に記載されているような金属塩が使用されている。若干 の成功はもたらされたが、多くの場合に、調整および安定化作用は有益薬剤と金 属イオンとの錯体の形成の結果であることから、これらの方法は、インプラント により効果的に放出される多数の有益薬剤については、完全に充分なものではな い。このような錯体が形成されない場合、安定化／調整作用は、移植部位に導入 された有益薬剤の望ましくないバーストの防止には不適であることがある。 さらにまた、慣用の低粘度の溶剤ベース貯留槽組成物が、溶剤中に溶解された ポリマーから構成されている場合にしばしば存在する問題は、溶剤が貯留槽から 拡散し、また水が貯留槽中に浸透するに従い、注射後に、組成物がゆっくり固化 する点にある。これらの組成物は、注射するために比較的非粘性であるから、特 に有益薬剤が溶剤に溶解し、また溶剤が体液中に急速に分散する場合、溶剤の拡 散によって系が形成されるに従い、大割合の医薬が急速に放出される。急速な溶 剤放出は、水の吸収により貯留槽が固化するに従い、「バースト」作用（ｂｕｒ ｓｔ ｅｆｆｅｃｔ）に寄与する。この点に関して、慣用の溶剤ベース組成物は 典型的に、医薬のバーストを呈し、組成物中に含有されている医薬の３０〜７５ ％が初期注射の一日以内に放出される。 従来技術のデバイスが示す、ポリマーインプラント中への急速な水の吸収およ び体液中への溶剤の拡散は、大きさおよび形状が不均一である有孔構造を有する インプラントをもたらす。代表的に、これらの表面の孔は、インプラント表面か らインプラント中に、１／３ミリメーターまたはそれ以上の深さまで伸びている 指状有孔構造を呈し、このような指状孔は、インプラントの表面で使用環境に対 して開口している。内部の孔は、小さくなる傾向を有し、使用環境に存在する液 体をほとんど受け入れない。従って、このようなデバイスを移植した場合、これ らの指状孔は、インプラントの内部に水性体液を非常に急速に吸収することがで き、これによりかなりの量の有益薬剤が直ちに、また急速に溶解され、使用環境 中に有益薬剤が妨害されることなく拡散され、上記したバースト作用が生じる。 さらにまた、急速な水吸収は、早まったポリマー沈殿をもたらすことがあり、 硬いインプラントまたは硬い皮膚を有するインプラントを形成させる。内部の孔 および有益薬剤を含有するポリマーの内部の孔の多くは、体液との接触から遮断 され、また有益薬剤の放出が相当減少して意味のない期間（“ｌａｇ”時間）が 生じることがある。このｌａｇ時間は、処置対象への有益薬剤の制御された持続 放出を提供するという観点から望ましくない。引き続いて、移植直後の短時間で 、 有益薬剤のバーストが見出される。このｌａｇ時間の間、有益薬剤はほとんど放 出されないか、または全く放出されず、引き続いて、有益薬剤の供給が枯渇する まで、有益薬剤の放出が継続する（バースト後も、有益薬剤は残留するものとし て）。発明の要旨 本発明は、対象に有益薬剤を全身および局所放出するための方法および移植可 能な系を提供する。この方法および系は、処置対象に対して有益薬剤を制御放出 し、またこの系からの有益薬剤の初期バーストを制限する。さらにまた、本発明 は、有益薬剤の制限された初期バーストを備えたインプラント系の製造方法を提 供する。 一態様において、本発明は、対象に有益薬剤を全身または局所投与する方法を 包含し、この方法は、粘性ゲルの実質的全体に分散または溶解されている有益薬 剤を含有する系を移植することを包含する。この系は、粘性ゲル中に存在する有 益薬剤の２０重量％またはそれ以下を、対象に移植後の最初の２４時間以内に放 出する。有益薬剤の１０重量％またはそれ以下が、移植後の最初の２４時間以内 に放出されると好ましい。 もう一つの態様において、本発明は、対象に有益薬剤を全身投与する方法を包 含し、この方法は、粘性ゲルの実質的全体に溶解または分散されている有益薬剤 を含有しており、８またはそれ以下のバースト指数（ｂｕｒｓｔ ｉｎｄｅｘ） を有する系を移植することを包含する。 さらにもう一つの態様において、本発明は、ほぼゼロオーダーの制御様相で、 対象に有益薬剤を全身投与する方法を包含し、この方法は、生体適合性ポリマー 、７％よりも小さい水溶解性を有し、またポリマーと粘性ゲルを形成する生体適 合性溶剤、および有益薬剤を含有しており、当該ポリマーゲルの内部の有益薬剤 の装填量が、有益薬剤の水中飽和に要する量よりも多いゲル組成物を移植するこ とを包含する。 さらにもう一つの態様において、本発明は、対象に有益薬剤を全身放出するた めの移植可能な生体分解性組成物を包含し、この組成物は、ポリマー、このポリ マーと粘性ゲルを形成する量の溶剤、およびこのゲル中に溶解または分散されて いる有益薬剤を含有するものであり、この溶剤は、７重量％よりも小さい水溶解 性を有する１種の溶剤または７重量％よりも小さい水溶解性を有する少なくとも １種の溶剤を含有する溶剤混合物を含有し、そしてこの溶剤の量は、ゲルベヒク ルの４０重量％またはそれ以上を構成する量である。 さらにもう一つの態様において、本発明は、対象に有益薬剤を持続放出するた めの移植可能な生体分解性組成物を包含し、この組成物は、ポリマー、このポリ マーと粘性ゲルを形成するのに有効な可塑量の溶剤、およびこのゲル中に溶解ま たは分散されている有益薬剤を含有しており、この溶剤は、７重量％よりも小さ い水混和性を有する少なくとも１種の溶剤を混合物中に含有する溶剤混合物を含 有する。好ましくは、この溶剤混合物の水混和性は、２０重量％またはそれ以下 、さらに好ましくは、１０重量％またはそれ以下である。 さらにもう一つの態様において、本発明は、対象に有益薬剤を放出するための 移植可能な生体分解性組成物を包含し、この組成物は、ポリマー、このポリマー と粘性ゲルを形成するのに有効な可塑量の溶剤、およびこのゲル中に溶解または 分散されている有益薬剤を含有しており、この溶剤は、安息香酸の低級アルキル およびアラルキルエステルから選択される、７重量％よりも小さい水混和性を有 する１種の溶剤または７重量％よりも小さい水混和性を有する少なくとも１種の 溶剤を含有する溶剤混合物を含有する。 さらにもう一つの態様において、本発明は、対象に有益薬剤を全身放出するた めの移植可能なゲル組成物を提供し、この組成物は、 Ａ）生体適合性ポリマー； Ｂ）７重量％よりも小さい水混和性を有し、ポリマーを溶解し、粘性ゲルを形 成することができる生体適合性溶剤であって、下記構造式を有する化合物を包含 する群から選択される生体適合性溶剤：および （各式中、Ｒ₁は、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、そしてＲ₂ は、アラルキルまたは低級アルキルであり、そしてＲ₁およびＲ₂は同一または相 違することができ、ただしＲ₁およびＲ₂がそれぞれ、低級アルキルである場合、 Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって含有する総炭素原子の数は、４またはそれ以上であ る）； Ｃ）有益薬剤； および任意に、１種または２種以上の下記成分： Ｄ）乳化剤； Ｅ）孔形成剤； Ｆ）有益薬剤の溶解調整剤；および Ｇ）浸透圧作用剤； を含有する。 さらにもう一つの態様において、本発明は、移植可能なゲル組成物を提供し、 この組成物は、 Ａ）生体適合性ポリマー； Ｂ）７重量％よりも小さい水混和性を有し、ポリマーを溶解し、粘性ゲルを形 成することができる生体適合性溶剤であって、下記構造式を有する化合物を包含 する群から選択される生体適合性溶剤：（式中、Ｒ₁およびＲ₂は、上記定義のとおりである） を含有する。 さらにもう一つの態様において、本発明は、ゲル組成物による水の吸収を制限 する方法を提供し、この方法は、ポリマーおよびこのポリマーとゲルを形成する 溶剤からゲル組成物を形成することを包含し、ここで、溶剤は、７重量％よりも 小さい水混和性を有する。好ましくは、この溶剤は、６重量％またはそれ以下、 さらに好ましくは５重量％またはそれ以下の水混和性を有する。 もう一つの態様において、本発明は、注射可能なゲル組成物の製造方法を提供 し、この方法は、 Ａ）生体適合性ポリマーおよび安息香酸の低級アルキルおよびアラルキルエス テルから選択される、７％またはそれ以下の水混和性を有する溶剤を混合し、粘 性ゲルを形成し； Ｂ）有益薬剤の溶解調整剤と会合していてもよい有益薬剤を、乳化剤中に溶解 または分散させ、有益薬剤含有乳化剤を形成し；次いで Ｃ）この有益薬剤含有乳化剤を上記粘性ゲルと混合し、ここで、この有益薬剤 含有乳化剤は、粘性ゲル中に分散された小滴相を形成しており；次いで場合によ り、 Ｄ）１種または２種以上の孔形成剤および浸透圧作用剤を、上記粘性ゲルと混 合する； ことを包含する。 もう一つの態様において、本発明は、移植可能なゲル組成物の製造方法を提供 し、この方法は、 Ａ）生体適合性ポリマーおよび安息香酸の低級アルキルおよびアラルキルエス テルから選択される、７％またはそれ以下の水混和性を有する溶剤を混合し、粘 性ゲルを形成し； Ｂ）有益薬剤の溶解調整剤と会合していてもよい有益薬剤を、この粘性ゲル中 に溶解または分散させ；次いで場合により、 Ｃ）この有益薬剤含有ゲルを、１種または２種以上の次の成分：乳化剤、孔形 成剤、有益薬剤の溶解調整剤および浸透圧作用剤と混合する； ことを包含する。 さらにもう一つの態様において、本発明は、ゲル組成物を提供し、この組成物 は、 Ａ）生体適合性ポリマー； Ｂ）７重量％よりも小さい水混和性を有する生体適合性溶剤； Ｃ）ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ペプチド、タンパク質およびその断片および誘導体か らなる群から選択される有益薬剤； および任意に、１種または２種以上の下記の成分： Ｄ）乳化剤； Ｅ）孔形成剤； Ｆ）有益薬剤の溶解調整剤；および Ｇ）浸透圧作用剤； を含有し、８よりも小さいバースト指数を有する。 さらにもう一つの態様において、本発明は、対象に有益薬剤を投与するための キットを包含し、このキットは、 Ａ）生体適合性ポリマー； Ｂ）ポリマーを溶解し、そして粘性ゲルを形成するのに適する、７重量％また はそれ以下の水混和性を有する溶剤； Ｃ）有益薬剤； および任意に、１種または２種以上の下記の成分： Ｄ）乳化剤； Ｅ）孔形成剤； Ｆ）有益薬剤と会合していてもよい有益薬剤の溶解調整剤；および Ｇ）浸透圧作用剤； を含有し、上記有益薬剤と会合していてもよい、少なくとも１種の有益薬剤が、 対象に有益薬剤を投与する時点まで、溶剤から分離して保持されている。 さらにもう一つの態様において、本発明は、有益薬剤の全身放出用の移植可能 な組成物を包含し、この組成物は、ポリ（ラクチド−コ−グリコライド）コポリ マー、このポリマーと粘性ゲルを形成するのに有効な可塑量の溶剤、およびｃＤ ＮＡ、ＤＮＡ、ペプチド、タンパク質およびその断片および誘導体からなる群か ら選択される有益薬剤を含有し、この組成物は、８よりも小さいバースト指数を 有する。 さらにもう一つの態様において、本発明は、有益薬剤の持続放出用の移植可能 な組成物を包含し、この組成物は、ポリ（ラクチド−コ−グリコライド）コポリ マー、このポリマーと粘性ゲルを形成するのに有効な可塑量の安息香酸の低級ア ルキルおよびアラルキルエステルから選択される溶剤および有益薬剤を含有する 。 さらにもう一つの態様において、本発明は、有益薬剤の移植可能な組成物を包 含し、この組成物は、粘性ゲルおよびそこに溶解または分散されている有益薬剤 を含有し、この粘性ゲルは、移植後の少なくとも最初の２４時間、３７℃よりも 低いガラス転移温度を保有している。 さらにもう一つの態様において、本発明は、対象に有益薬剤を投与する方法を 包含し、この方法は、生体適合性ポリマーおよび７％またはそれ以下の水溶解性 を有する溶剤から形成される粘性ゲルの実質的全体に溶解または分散されている 有益薬剤およびこの有益薬剤の溶解調整剤を含有し、この系は、８よりも小さい バースト指数を有する。 さらにもう一つの態様において、本発明は、移植可能な系を包含し、この系は 、生体適合性ポリマーおよび７％またはそれ以下の水溶解性を有する溶剤から形 成される粘性ゲルの実質的全体に溶解または分散されている有益薬剤およびこの 有益薬剤の溶解調整剤を含有し、この系は、８よりも小さいバースト指数を有す る。図面の簡単な説明 本発明の上記目的およびその他の目的、特徴および利点は、添付図面と組み合 わせて、下記の詳細な説明を読むことによって、さらに容易に理解されるものと 見做される。 図１は、ｐｓｉｇで、２０ゲージの針を通して、２ｃｃ／分で乳化した粘性ゲ ル組成物および非乳化粘性ゲル組成物を分配するのに要する分配力を示すグラフ である； 図２は、経過日数の３種の相違する組成物からのリソチームのインビトロ放出 プロフィールを示すグラフである； 図３は、水のみ、エタノールの水性混合物および乳化剤を含有していない粘性 ゲルの種々の剪断速度における粘度プロフィールを示すグラフである； 図４Ａおよび４Ｂは、種々のポリマー−溶剤混合物（これらの中の一部は、本 発明の一部を構成する）にかかわる水吸収の度合を示すグラフであり、溶剤の水 混和性が減少するほど、インプラント中への水吸収量が減少することを証明して いる； 図５Ａおよび５Ｂは、それぞれＰＬＧＡおよび溶剤、トリアセチンおよび安息 香酸ベンジルから形成されたゲルからの非安定化ヒト成長ホルモンおよびアエン −安定化ヒト成長ホルモンのインビボ放出速度プロフィールを示すグラフである 。発明の詳細な説明 本発明は、生体適合性ポリマーおよび生体適合性溶剤から粘性ゲルとして形成 されており、そして有益薬剤がこのゲル全体に実質的に溶解または分散されてい る移植可能な系を対象に移植することによって、対象に有益薬剤を全身または局 所投与する方法に関する。溶剤を適当に選択することによって、このインプラン ト系の周囲の水性環境からの水の移動が制限され、有益薬剤が延長された期間に わたり対象に放出され、これにより有益薬剤の制御されたバーストおよびその後 の持続放出を備えた有益薬剤の放出が達成される。 水中で７重量％よりも小さい溶解性を有する溶剤を使用した場合、系中に有益 薬剤の溶解調整剤が存在するか、または存在しないかにかかわらず、有益薬剤の バーストの適当な制御および持続放出が達成されることが見出された。 代表的に、本発明で有用なインプラント系は、移植後の最初の２４時間で、当 該インプラント系から対象に放出される有益薬剤の総量の２０％またはそれ以下 、好ましくは１５％またはそれ以下、さらに好ましくは１０％またはそれ以下を 放出する。形成される粘性ゲルは好ましくは、生体浸食性であり、この場合、イ ンプラント系は、有益薬剤がこのインプラントから消耗された後に、外科的に取 り除く必要はない。 溶剤が水に対して実質的に不混和性である、すなわち水溶解性が７重量％より も小さく、これによりポリマーインプラント中への水の浸透速度が制御され、究 極的に有益薬剤のバーストが制御され、また有益薬剤が持続放出される、ポリマ ー−溶剤組成物を使用することによって、水吸収およびバーストを制御すること ができる。一般に、本発明の組成物は、ゲル状であり、そして移植時点および医 薬放出期間中、たとえ固化したとしても、インプラント全体に実質的に均一の孔 構造を形成する。さらにまた、このポリマーゲルインプラントは、水性環境に付 されると、ゆっくり固化するが、この固化したインプラントは、３７℃以下のガ ラス転移温度を有するゴム状（非硬質）組成物のままであることができる。 この組成物は、移植前には、高度に粘性であるから、この組成物を注射により 移植しようとする場合、その粘度を乳化剤により変えることができ、これにより ゲル組成物が針を通過することを可能にするのに充分に低い粘度を有するゲル組 成物を得ることができる。また、このインプラント系には、代表的調剤助剤およ びその他の本発明の有利な特徴を変えない他の添加剤とともに、孔形成剤および 有益薬剤の溶解調整剤を添加し、インプラント系からの所望の放出プロフィール を得ることができる。インプラント系への溶解調整剤の添加は、特定の状況下に おける最低バーストおよび持続放出を備えたインプラント系に、７％またはそれ 以上の溶解度を有する溶剤を使用することを可能にする。しかしながら、本発明 において、インプラント系は、溶剤が単独で存在するか、または溶剤混合物とし て存在するかにかかわらず、７重量％よりも小さい水溶解度を有する、少なくと も１種の溶剤を使用すると好ましい。７重量％またはそれ以下の水溶解度を有す る溶剤およびさらに大きい溶解度を有していてもよい１種または２種以上の混和 性溶剤を含有する溶剤混合物が使用された場合、制限された水吸収度および最低 バーストならびに持続放出特性を有するインプラント系を得ることができること が見出された。定義 「有益薬剤」の用語は、単独であるか、または別の調剤助剤または不活性成分 と組み合わされているかにかかわらず、ヒトまたは動物に投与されると、所望の 有益な効果、多くの場合に薬理学的効果を発揮する薬剤を意味する。 「ＡＵＣ」の用語は、組成物の移植時点から、移植後の経過時間“ｔ”までを 測定して、経過時間に対する対象中の有益薬剤の血漿濃度をグラフに描くことに よる、対象におけるインビボ分析から得られる曲線下の面積を意味する。経過時 間ｔは、対象に対する有機薬剤の放出期間に相当する。 「バースト指数」（ｂｕｒｓｔ ｉｎｄｅｘ）の用語は、有益薬剤の全身放出 を目的とする特定の組成物に関して、（ｉ）対象に組成物を移植した後の最初の ２４時間のＡＵＣを、数値２４で割り算することにより計算されたＡＵＣを、（ ｉｉ）有益薬剤の放出期間についてのＡＵＣを、放出期間の総持続期間の時間 数で割り算することにより計算されたＡＵＣにより割り算することによって得ら れる商を意味する。 「溶解または分散」の用語は、ゲル組成物中に有益薬剤の存在を確立する全部 の手段を包含するものとし、溶解、分散、懸濁などを包含する。 「全身」の用語は、対象に対する有益薬剤の放出または投与に関して、有益薬 剤が対象の血漿中に生物学的に有意のレベルで検出することができることを意味 する。 「局所」の用語は、対象に対する有益薬剤の放出または投与に関して、有益薬 剤が対象の局所部位に放出されるが、対象の血漿中には生物学的に有意のレベル で検出されないことを意味する。 「ゲルベヒクル」（ｇｅｌ ｖｅｈｉｃｌｅ）の用語は、有益薬剤の不存在下 に、ポリマーと溶剤との混合物により形成される組成物を意味する。 「延長された期間」の用語は、本発明によるインプラントからの有益薬剤の放 出が生じる期間を意味し、一般に、約１週間またはそれ以上であり、好ましくは 約３０日間またはそれ以上の期間である。 「初期バースト」（ｉｎｉｔｉａｌ ｂｕｒｓｔ）の用語は、本発明の特定の 組成物に関して、 （ｉ）移植後の予め定められた初期経過期間に、組成物から 放出される有益薬剤の重量を、（ｉｉ）移植された組成物から放出させる有益薬 剤の総量により割り算することにより得られる商を表わす。この初期バーストは 、インプラントの形状および表面積により変えることができるものと理解される べきである。従って、本明細書に記載されている初期バーストと組合わされてい るパーセンテージおよびバースト指数は、標準シリンジから組成物を分配する形 態で試験された組成物に適用されるものとする。 「溶解調整剤」（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）の用語は、有 益薬剤に関して、ポリマー溶剤または水に対する有益薬剤の溶解度を、当該調整 剤の不存在下における有益薬剤の溶解度から変更する助剤を意味する。この調整 剤は、溶剤または水に対する有益薬剤の溶解度を増加または減少させることがで きる。しかしながら、高度に水溶性である有益薬剤の場合、この溶解調整剤は一 般に、有益薬剤の水溶解度を減少させる助剤である。この有益薬剤の溶解調整剤 の効果は、溶解調整剤と水との、または有益薬剤それ自体との、あるいはその両 方との相互反応から、例えば複合体を形成することにより得られる。本発明の目 的にかかわり、溶解調整剤が有益薬剤と「会合」（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）され た場合に生じうる相互反応または形成の全部が意図される。溶解調整剤は必要に 応じて、粘性ゲルと組合わせる前に、有益薬剤と混合することができ、あるいは 有益薬剤を添加する以前の粘性ゲルに添加することもできる。 「対象」の用語は、本発明の組成物の投与に関連して、動物または人間を意味 する。 少なくとも分子レベルで、全部の溶剤は或る非常に制限された程度に、水に溶 解するから（すなわち、水混和性であるから）、本明細書で使用されているもの として、「不混和性」の用語は、溶剤の７重量％またはそれ以下が水に溶解また は混和することを意味する。この説明の目的にかかわり、水中における溶剤の溶 解度値は、２０℃で測定されたものと解釈されるべきである。報告されている溶 解度値は常に、同一条件で得られたものではないものと一般に認識されているこ とから、本明細書に水との混和性または溶解性について重量パーセントとして範 囲の一部または上限として示されている溶解限界は、絶対的なものではない。一 例として、本明細書において、水中の溶剤溶解度の上限が、「７重量％」である と記述されており、そして溶剤にかかわる追加の制限が示されていない場合、水 １００ｍｌ中で７．１７ｇの報告されている水溶解度を有する溶剤「トリアセチ ン」（ｔｒｉａｃｅｔｉｎ）は、７％の限界内に包含されるものと考えられるべ きである。本明細書で使用されているものとして、７重量％よりも小さい水溶解 度限界は、溶剤トリアセチンを包含せず、またトリアセチンと等しいか、または トリアセチンよりも大きい水溶解度を有する溶剤を包含しない。 本発明のポリマー、溶剤およびその他の助剤は生体適合性でなければならない 。すなわち、これらは使用環境で刺激または壊死を生じさせてはならない。この 使用環境は、液体環境であり、ヒトまたは動物の皮下または筋肉内、あるいは体 腔を包含することができる。 本発明で有用であることができるポリマーは、生体分解性であることができ、 これらに制限されないものとして、ポリアクチド類、ポリグリコライド類、ポリ カプロラクトン類、ポリ酸無水物類、ポリアミン類、ポリウレタン類、ポリエス テルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類 、ポリケタール類、ポリカーボネート類、ポリオルトカーボネート類、ポリホス ファゼン類、サクシネート類、ポリ（マレイン酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビ ニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン 、キトサンおよびそのコポリマー、ターポリマーおよび混合物を包含することが できる。 本発明で好適なポリマーは、ポリラクチド類である。すなわち、本発明に従い 達成することができる有利な成果に実質的に有害ではない少量の別種の成分を含 有していてもよい、乳酸のみを基材とすることができる乳酸ベースポリマー、あ るいは乳酸とグリコール酸とのコポリマーであることができる、乳酸ベースポリ マーである。本明細書で使用されているものとして、「乳酸」の用語は、異性体 Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、ＤＬ−乳酸およびラクチドを包含し、一方、「グリコール 酸」の用語は、グリコライドを包含する。通常、ＰＬＧＡと称されるポリ（ラク チド−コ−グリコライド）コポリマーは、最も好適である。ポリマーは、約１０ ０：０〜約１５：８５、好ましくは約６０：４０〜約７５：２５の乳酸／グリコ ール酸モノマー比を有することができ、特に有用なコポリマーは、約５０：５０ の乳酸／グリコール酸モノマー比を有する。 乳酸ベースポリマーは、気相クロマトグラフイにより測定して、約１，０００ 〜約１２０，０００、好ましくは約５，０００〜約３０，０００の数平均分子量 を有する。前記米国特許第５，２４２，９１０号に示されているように、ポリマ ーは、米国特許第４，４４３，３４０号の教示に従い製造することができる。別 法として、乳酸ベースポリマーは、乳酸または乳酸とグリコール酸との混合物（ 別種の成分を含有しているか、または含有していない）から、米国特許第５，３ １０，８６５号に記載の技術に従い製造することができる。これらの特許の全部 の内容を引用して、ここに組み入れる。適当な乳酸ベースポリマーは、市販され ている。例えば、５，０００、１０，０００、３０，０００および１００，００ ０、好ましくは約８，０００〜１３，０００、最も好ましくは約１０，０００の 分子量を有し、またポリマー鎖の加水分解感受性および引き続く分解性を変更 するための広く種々の末端基を有する５０：５０乳酸／グリコール酸コポリマー は、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ，ＶＡ ）から販売されている。 生体適合性ポリマーは、粘性ゲルの約５〜約８０重量％、好ましくは約３０〜 約７０重量％、多くの場合に約４０〜約６０重量％の範囲の量で、ゲル組成物中 に存在させる。この粘性ゲルは生体適合性ポリマーおよび溶剤の総量を含有する 。溶剤は、以下で説明する量でポリマーに添加し、移植可能な、または注射可能 な粘性ゲルを提供する。 溶剤は、生体適合性でなければならず、ポリマーとともに粘性ゲルを形成しな ければならず、またインプラント中への水吸収を制限しなければならない。この 溶剤は、上記性質を示す単種の溶剤または溶剤混合物であることができる。別段 の記載のないかぎり、「溶剤」の用語は、単種の溶剤または溶剤混合物を意味す る。適当な溶剤は、インプラントによる水の吸収を実質的に制限し、また水と不 混和性である、すなわち７重量％よりも小さい水中溶解度を有する特徴を有する ことができる。好ましくは、溶剤は、５重量％またはそれ以下の量で、さらに好 ましくは３重量％またはそれ以下の量で、さらに好ましくは１重量％またはそれ 以下の量で、水に溶解する。最も好ましい水中の溶剤溶解度は、０．５重量％ま たはそれ以下である。 水混和性は、次のとおりにして実験により測定することができる；水（１〜５ ｇ）を約２０℃の制御温度で風袋測定した透明容器に入れ、重量を測定し、次い で候補者の溶剤を滴下して添加する。この溶液を渦巻状に撹拌し、相を分離させ る。相分離の観察により測定して、飽和点に達したものと見做された時点で、溶 液を一夜にわたり放置し、次いで翌日に、再検査する。相分離の観察により測定 して、溶液が依然として飽和されている場合、その溶媒の添加パーセント（ｗ／ ｗ）を測定する。さらに溶剤を添加する以外は、この操作を反復する。溶解度ま たは混和度は、添加された溶剤の総重量を、溶剤／水混合物の最終重量により割 り算することにより決定される。例えば、トリアセチン２０％および安息香酸ベ ンジル８０％の溶剤混合物を使用する場合、これらは、水に添加する前に、予め 混合する。 本発明で有用な溶剤は一般、上記したように７重量％よりも小さい水溶解度を 有する。上記溶解度パラメーターを有する溶剤は、アリール酸、例えば安息香酸 、フタル酸、サリチル酸の低級アルキルおよびアラルキルエステル、クエン酸の 低級アルキルエステル、例えばクエン酸トリエチルおよびクエン酸トリブチルな ど、およびアリール、アラルキルおよび低級アルキルケトンから選択することが できる。好適溶剤の中には、（ｉ）下記構造式：および（ｉ） （各式中、Ｒ₁は、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ₂は、低級アルキルま たはアラルキルであり、そしてＲ₁およびＲ₂は、同一または相違していてもよく 、ただしＲ₁およびＲ₂がそれぞれ、低級アルキルである場合、Ｒ₁およびＲ₂中の 総炭素原子は一緒になって、４個または５個以上である） を有する化合物および（ｉｉ）フタル酸、イソフタル酸およびテレフタル酸の低 級アルキルおよびアラルキルエステルおよび（ｉｉｉ）クエン酸の低級アルキル およびアラルキルエステルから選択される、前記範囲の溶解度を有するものであ る。その目的に関して、低級アルキルは、炭素原子１〜６個を有し、非干渉性置 換基により置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味し、アラ ルキルは、（低級アルキル）フェニル、例えばアルキル部分に炭素原子１〜６個 を含有する、ベンジル、フェネチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロ ピルなどを意味し、そしてアリールは、非干渉性置換基により置換されていても よいフェニルを意味する。本発明で有用な溶剤の多くは、市販されており（Ａｌ ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、あるい は酸ハライドを用いて、必要に応じて、米国特許第５，５５６，９０５号（この 特許を引用してここに組み入れる）に記載されているようなエステル化触 媒を用いる、各アリールアルカン酸の慣用のエステル化により製造することがで き、またケトンの場合、それらの各二級アルコール先駆体の酸化により製造する ことができる。 必要な溶解度を有する溶剤を選択することができる、当技術で認識されている 安息香酸誘導体は、次の化合物を包含する：１，４−シクロヘキサンジメタノー ルジベンゾエート、ジエチレングリコールジベンゾエート、ジプロピレングリコ ールジベンゾエート、ポリプロピレングリコールジベンゾエート、プロピレング リコールジベンゾエート、ジエチレングリコールベンゾエートおよびジプロピレ ングリコールベンゾエート配合物、ポリエチレングリコール（２００）ジベンゾ エート、イソデシルベンゾエート、ネオペンチルグリコールジベンゾエート、グ リセリルトリベンゾエート、ペンタエリスリトールテトラベンゾエート、クミル フェニルベンゾエート、トリメチルペンタンジオールジベンゾエート。 必要な溶解度を有する溶剤を選択することができる、当技術で認識されている フタル酸誘導体は、次の化合物を包含する：アルキルベンジルフタレート、ビス クミル−フェニルイソフタレート、ジブトキシエチルフタレート、ジメチルフタ レート、ジメチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジイ ソブチルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジイソヘプチルフタレート、 ブチルオクチルフタレート、ジイソノニルフタレート、ノニルウンデシルフタレ ート、ジオクチルフタレート、ジイソオクチルフタレート、ジカプリルフタレー ト、混合アルコールフタレート、ジ−（２−エチルヘキシル）フタレート、直鎖 状ヘプチル、ノニル、フタレート、直鎖状ヘプチル、ノニル、ウンデシルフタレ ート、直鎖状ノニルフタレート、直鎖状ノニルウンデシルフタレート、直鎖状ジ ノニル、ジデシルフタレート（ジイソデシルフタレート）、ジウンデシルフタレ ート、ジトリデシルフタレート、ウンデシルドデシルフタレート、デシルトリデ シルフタレート、ジオクチルフタレートとジデシルフタレートとの配合物（５０ ／５０）、ブチルベンジルフタレート、およびジシクロヘキシルフタレート。 好適溶剤は、前記アリール酸の低級アルキルおよびアラルキルエステルを包含 する。代表的酸は、安息香酸およびフタル酸類、例えばフタル酸、イソフタル酸 、およびテレフタル酸である。最も好適な溶剤は、安息香酸の誘導体であり、こ れ らに制限されないものとして、安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸ｎ− プロピル、安息香酸イソプロピル、安息香酸ブチル、安息香酸イソブチル、安息 香酸ｓｅｃ−ブチル、安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、安息香酸イソアミルおよび安 息香酸ベンジルを包含し、安息香酸ベンジルは最も特に好適である。好適溶剤混 合物は、安息香酸ベンジルが主要溶剤である混合物および安息香酸ベンジルとト リアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチルまたはＮ−メチル−２− ピロリドンのいずれかとから構成されている混合物である。好適混合物は、安息 香酸ベンジルが、存在する溶剤の総量の５０％またはそれ以上、さらに好ましく は６０％またはそれ以上、最も好ましくは８０％またはそれ以上の重量で存在す るものである。特に好適な混合物は、安息香酸ベンジル／トリアセチンおよび安 息香酸ベンジル／Ｎ−メチル−２−ピロリドンの重量による８０／２０混合物で ある。 ７重量％よりも小さい水混和性を有する上記溶剤は、１種または２種以上の迫 加の混和性溶剤「配合溶剤」（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｓｏｌｖｅｎｔｓ）と混合 することができることが、驚くべきことに見出された。主要溶剤と適合でき、ま た混和性である配合溶剤は、より大きい水混和性を有していてもよく、生成する 混合物は依然として、インプラント中への水吸収の有意の制限を示すことができ る。このような混合物を、「配合溶剤混合物」と称する。有用な配合溶剤混合物 は、本発明のインプラントが示す水吸収の制限に有害に作用することなく、主要 溶剤それら自体よりも大きい水溶解度、代表的に０．１重量％から５０重量％ま での間（５０重量％を包含する）、好ましくは３０重量％までの間（３０重量％ を包含する）、最も好ましくは１０重量％までの間（１０重量％を包含する）を 示すことができる。約０．１重量％〜約７重量％の水溶解度を有する配合溶剤混 合物は、特に好適である。 配合溶剤混合物に有用な配合溶剤は、主要溶剤または溶剤混合物と混和性であ る溶剤であり、これらに制限されないものとして、トリアセチン、ジアセチン、 トリブチリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルト リエチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリエチルグリセライド、リン酸トリ エチル、フタル酸ジエチル、酒石酸ジエチル、鉱油、ポリブテン、シリコーン液 、 グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、オクタノール、乳 酸エチル、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネ ート、ブチロラクトン、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、Ｎ−メチ ル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、グリセロールホルマル、酢酸メチル、酢 酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド 、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン 酸、および１−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−２−オン、ならびにその混合物 を包含する。 特に好適な態様において、主要溶剤は、安息香酸の低級アルキルおよびアラル キルエステルから選択され、そしてポリマーは乳酸ベースポリマー、最も好まし くは、約８，０００〜約１３，０００、好ましくは約１０，０００の数平均分子 量を有するＰＬＧＡである。本発明において、最も好ましい溶剤は、安息香酸ベ ンジルおよび安息香酸の低級アルキルエステルである。安息香酸エステルは、単 独で、または本明細書に記載の別種の混和性溶剤、例えばトリアセチンとの混合 物として、使用することができる。インプラントは、その中全体に、有益薬剤が 溶解または分散されている粘性ゲルとして製造され、このような組成物は、初期 バーストが重要項目であるか、否かにかかわらず、有益薬剤の全身投与、または 局所投与の両方に有用である。さらにまた、安息香酸エステルの使用は、増大さ れた水浸透性の制御をもたらし、これにより有益薬剤の安定性が増大される。移 植後のゲル組成物中への小さい水吸収性、すなわち制限された水浸透性が、本発 明の実行者に、拡散による有益薬剤の移送を可能にし、そしてポリマーの生体浸 食性を制御することによって、有益薬剤の放出プロフィールの制御を増強する。 好適組成物は、水中に有益薬剤を飽和させるのに要する以上のレベルで、有益薬 剤をポリマー内部に装填することを可能にし、これにより有益薬剤のゼロオーダ ー放出が容易にされる。従って、好適組成物は、３７℃よりも低いガラス転移温 度を有する粘性ゲルを提供する。このような温度で、ゲルは、移植後の２４時間 またはそれ以上の時間にわたり非硬質のままとどまる。 溶剤または溶剤混合物は、ポリマーを溶解し、有益薬剤の粒子を溶解または分 散させることができ、また放出前に、使用環境から単離することができる粘性ゲ ルを形成することができる。本発明による組成物は、小さいバースト指数を有す るインプラントを提供する。水の吸収は、ポリマーを溶解するか、または可塑化 する溶剤または配合溶剤混合物の使用によって制御される。 水吸収を制限することの重要性は、時間の関数として種々の組成物の集団的（ ｂｕｌｋ）水吸収を例示する図４Ａ〜４Ｂおよびバースト指数を測定した代表的 組成物を例示する表１を参照することによって認識することができる。 水吸収は、有益薬剤の不存在下に、種々のポリマーベヒクル、すなわち５０％ ポリマー−５０％溶剤について測定した。図４Ａに示されているように、大きい 方の水混和性を有する溶剤、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を用いて形 成されたゲルベヒクルによる水吸収度は、いずれか別種の溶剤−ポリマー組合わ せに比較して、大きい。ベヒクルの溶剤部分に、８０重量％安息香酸ベンジルと ２０重量％ＮＭＰとの組合わせを含有する場合の水吸収度は、ＮＭＰ単独の場合 の１／３よりも小さい。安息香酸ベンジルを含有するインプラントは、その他の 溶剤単独、または安息香酸ベンジルとの混合物の場合に比較して、小さい水吸収 度を有する。従って、安息香酸ベンジルとトリアセチンとの８０／２０混合物は 、重量に基づき、１０％よりも少ない割合で水を吸収し、またトリアセチン単独 の場合よりも小さい水吸収度を示すことを見ることができる。図４Ｂは、各種溶 剤単独の比較を示しており、安息香酸エステル、特に安息香酸ベンジルの利点を また、証明している。各種溶剤にかかわる水吸収度および前記表１で再現されて いるバースト指数の総体的比較は、小さい水吸収値と小さいバースト指数との間 に相関関係があることを示している。本発明によるゲル組成物は、本明細書に記 載されている水浸透試験で試験して、最初から７日間以内はそれらの嵩重量の２ ５％またはそれ以下、最初から１４日間は３０％、そして最初から２１日間は４ ０％の水を吸収することができる。表１ 1.全部の貯留槽ゲル（ｄｅｐｏｔ ｇｅｌｓ）は、１０％ｈＧＨを含有してい た。 2.全部の貯留槽ゲルにかかわり、ｈＧＨは、（５０：５０）溶剤／ポリマーベ ヒクル中に装填した。 3.Ｌ＝凍結乾燥；ＳＤ＝噴霧乾燥。 溶剤選択による水吸収度の制御および付随する初期バーストの制御に加えて、 有益薬剤の水溶性を調整する助剤を好適溶剤と組み合わせて使用することができ 、これによりインプラントからの有益薬剤のバーストを制御することができる。 移植後の最初の２４時間に放出された有益薬剤のパーセントおよびバースト指数 は、有益薬剤と会合させた溶解調整剤を使用することによって、１／３〜２／３ またはそれ以上まで減少させることができる。このような調整剤は代表的に、コ ーティング、錯体を形成する物質、または別様に会合する物質、または有益薬剤 を安 定化する物質、例えば金属イオン、その他の安定化剤、ワックス、脂質、オイル 、非極性エマルジョンなどである。このような溶解調整剤の使用は、さらに大き い水溶解性を有する溶剤または混合物の使用を可能にすることができ、全身用途 で８またはそれ以下のバースト指数を得ることを可能にすることができ、あるい は局所用途で、移植後の最初の２４時間の有益薬剤の放出を、投与された有益薬 剤の２０％よりも多くないようにすることができる。この放出は、１５％よりも 多くないことが好ましく、１０％よりも多くないことが最も好ましい。 本発明による組成物の制限された水吸収度はしばしば、他の組成物においては 溶解調整剤のような別種の成分が必要である場合でも、溶解調整剤を用いること なく組成物を製造することができる機会を提供することができる。表１に記載の 例では、Ｚｎイオンを存在させることなく、ＰＬＧＡ、安息香酸ベンジルおよび ヒト成長ホルモンの組成物に、適当なバースト指数が得られる。同様な結果が、 別種の有益薬剤、例えばインターフェロン類（インターフェロンアルファ−２ａ 、インターフェロンアルファ−２ｂおよびコンセンサスインターフェロンを包含 する）を用いて得ることができる。 溶剤およびポリマーの選択が、それら自体により水吸収を格別に制限する組成 物をもたらす場合、浸透圧作用剤またはその他の助剤および水の吸収を所望のレ ベルに強める水誘引剤を添加することが望ましいこともある。このような助剤は 、例えば糖などであることができ、当技術で周知である。 従来技術の方法を用いて形成されたインプラントの表面の指状孔。代表的に、 本発明による組成物は、実質的に均一のスポンジ状ゲルであり、インプラントの 内部の孔は、インプラントの表面上の孔とほとんど同一である。本発明の組成物 は、従来技術のデバイスに比較して、長期間にわたりゲル状粘稠度を保有し、延 長された期間にわたり有益薬剤を放出することができる。この理由は、本発明に よるインプラントが一般に、対象の体温、例えばヒトの場合に３７℃よりも低い ガラス転移温度、Ｔｇを有することによる。本発明で有用な溶剤は、水と不混和 性であるから、このインプラントによる水吸収が制限され、そして孔は封鎖構造 に似た傾向で形成されており、大きな孔やインプラントの表面上で開口し、表面 からインプラントの内部に伸びている孔はそれほど多くは有していない。さらに また、これらの表面の孔はしばしば、移植直後に、体液からの水分がインプラン トに導入される機会を制限し、これによりバースト作用が制御される。これらの 組成物はしばしば、移植前には、高度に粘性であることから、これらの組成物を 注射により移植しようとする場合、この粘度を、粘度減少性の混和性溶剤の使用 によって、または乳化剤の使用によって修正することができ、あるいは加熱して 、ゲル組成物の針の通過を可能にするのに充分に低い剪断抵抗性を有するゲル組 成物を得ることができる。 所望の、または要求される、最初の２４時間に放出される有益薬剤の量にかか わる限界は、周囲の状況、例えば総合放出持続期間、有益薬剤のための治療ウイ ンドウ、過剰投与による潜在的有害作用、有益薬剤の価格、および所望の効果の タイプ、例えば全身または局所効果に依存する。移植後の最初の２４時間で、有 益薬剤の２０％またはそれ以下が放出されると好ましい（ここで、パーセンテー ジは、放出持続期間にわたり放出される有益薬剤の総量に基づく）。放出持続期 間が比較的短い場合、例えば７〜１４日間よりも短い場合、あるいは有益薬剤が 僅かな副作用をもって広い治療ウインドウを有する場合、あるいは有益薬剤が局 所で作用する場合、最初の２４時間に、高い方の放出パーセントを許容すること ができる。 選択された特定の溶剤または溶剤混合物、ポリマーおよび有益薬剤、ならびに 任意の有益薬剤の溶解調整剤に応じて、全身放出を目的とする本発明による組成 物は、８またはそれ以下、好ましくは６またはそれ以下、さらに好ましくは４ま たはそれ以下、最も好ましくは２またはそれ以下のバースト指数を有するゲル組 成物を提供することができる。１０またはそれ以下、好ましくは７またはそれ以 下、さらに好ましくは５またはそれ以下、最も好ましくは３またはそれ以下のバ ースト指数を有する有益薬剤の全身放出を目的とするインプラントを得るために は、７重量％よりも小さい水混和性を有する溶剤とＰＬＧＡとの組成物が特に有 利である。粘性ゲルを形成するためにポリマーを充分に可塑化し、同時に、本発 明による組成物の望ましいバースト指数および放出パーセントに適合するために は、本明細書で説明した溶剤混合物の使用が、特に有利である。 有益薬剤の局所放出を目的とする組成物は、全身使用を目的とするものと同一 の方法で形成される。しかしながら、対象への有益薬剤の局所放出は、有益薬剤 の血漿レベルにより検出することができないことから、このような系は、本明細 書で規定されているとおりのバースト指数によるよりも、予め定められた初期期 間に放出される有益薬剤のパーセンテージにより特徴が確認されなければならな い。最も代表的に、この期間は、移植後の最初の２４時間であり、このパーセン テージは、この期間（例えば、２４時間）に放出される有益薬剤の量を、放出持 続期間中に放出される有益薬剤の重量により割り算し、１００を掛け算した数値 である。本発明の組成物は、大部分の用途で、２０％またはそれ以下、好ましく は１５％またはそれ以下、最も好ましくは１０％またはそれ以下の初期バースト を有する。特に好ましいインプラント系は５％またはそれ以下の初期バーストを 有する。 かなり多くの場合、有害な作用を防止するために、局所投与中の有益薬剤の初 期バーストは、減少させることが望ましい。例えば、化学療法薬剤を含有する本 発明によるインプラントは、腫瘍中に直接注射するのに適している。しかしなが ら、多くの化学療法薬剤は、全身投与した場合、毒性の副作用を示す。従って、 腫瘍中への局所投与は、有望な処置方法であることができる。しかしながら、化 学療法薬剤は、血管系またはリンパ系に入ることができ、ここで副作用を示すこ とがある場合、このような薬剤の大量のバーストは、回避する必要がある。従っ て、このような場合、前記のとおりの制限されたバースト指数を有する本発明の インプラント系は有利である。 溶剤または溶剤混合物は代表的に、粘性ゲルの重量、すなわちポリマーと溶剤 との総量の約７０〜約３０％、多くの場合、６０〜４０％の量で存在させると好 ましい。ポリマーと溶剤とを混合することによって形成される粘性ゲルは代表的 に、Ｈａａｋｅ流動計（Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ）を用い、混合完了後の約１〜２日 目に、１．０／秒の剪断速度および２５℃で測定して、約１，０００〜約２００ ，０００ポイズ、好ましくは約５，０００〜約５０，０００ポイズの粘度を示す 。ポリマーと溶剤との混合は、慣用の低剪断装置、例えばＲｏｓｓ二重遊星形ミ キサーを、約１０分間〜約１時間、用いて達成することができるが、生成される 組成物の特定の物理学的特徴に応じて、当業者は、さらに短い時間またはさらに 長 い時間を選択することができる。多くの場合、インプラントは注射可能な組成物 として投与することが好ましいことから、粘性ゲルであるインプラントを生成さ せる場合、ポリマー／溶剤／有益薬剤組成物は、小さい径、例えば１８〜２０ゲ ージの針を通過させることができるのに充分に小さい粘度を有するように考慮す る。必要に応じて、注射可能なゲルの粘度の調整は、前記乳化剤を用いて達成す ることができる。しかしながら、このような組成物は、局所にとどまることがで き、また必要に応じて取り除くことができるような適度の寸法安定性を有してい なければならない。本発明の特別のゲルまたはゲル状組成物は、このような要件 を満たしている。 ポリマー組成物を注射可能なゲルとして投与しようとする場合、ポリマーの溶 解レベルは、生成するゲルとバランスさせる必要があり、これにより粘性ゲルの 針からの供給に応答することができる力および潜在的バースト効果が得られる。 高度に粘性のゲルは、重大なバースト作用を示すことなく、有益薬剤を放出させ ることができるが、このゲルの針を通しての供給を困難にすることがある。これ らの場合、組成物に、乳化剤を任意に添加することができる。また、粘度は一般 に、組成物の温度が上昇するほど低下することから、或る種の用途では、加熱に よってゲルの粘度を減少させ、さらに容易に注射することができる組成物を得る ことができる。 一例として、図１に示されているように、５０：５０乳酸：グリコール酸ポリ マー４０重量％およびトリアセチン６０重量％から製造されたゲルは、標準２０ ゲージの針を通して、２ｃｃ／分でゲルを分配するために、約４０ｐｓｉｇを要 した。他方、同量のポリマーおよびＮ−メチル−２−ピロリドン６０重量％から 製造されたゲルは、約８ｐｓｉｇを要するのみである。図１はまた、本発明によ る粘性ゲルに乳化剤を添加した場合（この場合、１０％エタノール溶液３３重量 ％を添加）、必要な分配力は、約２ｐｓｉｇのみであることを示している。本発 明による貯留槽ゲル組成物の剪断減粘特性は、不当な分配圧力を要することなく 、これらの組成物を標準ケージの針を用いて、ヒトを包含する動物中に容易に注 射することを可能にする。 ポリマーおよび溶剤から、慣用の静的混合装置または機械的混合装置、例えば オリフィスミキサーを用いて形成された粘性ゲルを乳化剤と混合する場合、この 乳化剤は、代表的に約１００ミクロンよりも小さい平均直径を有する顕微鏡サイ ズの分散小滴から構成されている分離相を形成する。連続相は、ポリマーおよび 溶剤から形成される。小滴状有益薬剤は、この連続相または小滴相のどちらかに 溶解または分散させることができる。生成するチキソトロピック組成物において 、小滴状乳化剤は、剪断方向に広がり、そしてポリマーおよび溶剤から形成され る粘性ゲルの粘度を実質的に減少させる。一例として、２５℃において１．０／ 秒で測定して、約５，０００〜約５０，０００ポイズの粘度を有する粘性ゲルの 場合、Ｈａａｋｅ流動計により測定して、２５℃において、１０％エタノール／ 水溶液により乳化すると、１００ポイズ以下までの粘度の減少を達成することが できる。 使用する場合、乳化剤は、注射可能な貯留槽ゲル組成物の重量、すなわちポリ マー、溶剤、乳化剤および有益薬剤の総量に基づき、約５〜約８０重量％、好ま しくは約２０〜約６０重量％、多くの場合に、３０〜５０重量％の量で存在させ る。乳化剤は、例えばポリマー溶剤または溶剤混合物と充分には混和しない溶剤 を包含する。代表的乳化剤は、水、アルコール類、ポリオール類、エステル類、 カルボン酸類、ケトン類、アルデヒド類およびその混合物を包含する。好適乳化 剤は、アルコール類、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロー ル、水、およびその溶液および混合物である。水、エタノール、およびイソプロ ピルアルコールならびにその溶液および混合物は、特に好適である。乳化剤の種 類は、分散される小滴の大きさに影響を与える。例えば、エタノールは、２１℃ において、塩化ナトリウム０．９重量％を含有する等張塩類溶液を用いて得られ る小滴に比較して、１０倍大きい程度であることができる平均直径を有する小滴 を生じさせる。 本発明の種々の態様をさらに説明するために、図３は、５０：５０乳酸：グリ コール酸コポリマー５０重量％およびトリアセチン５０重量％から形成された粘 性ゲルを用いて、２：１の重量比（ゲル：乳化剤）でエタノール１０容量％を含 有する水性混合物および水単独を用い、相違する剪断速度における粘度を、乳化 剤が用いられていない粘性ゲルの粘度と比較して示している。 乳化剤は、組成物の成分の濃度を単に減少させることによって、粘度を減少さ せる単なる稀釈剤を構成するものではないことが理解される。慣用の稀釈剤の使 用は、粘度を減少することができるが、また稀釈された組成物を注射した場合、 前記のバースト作用を生じさせることがある。これに対して、本発明による注射 可能な小滴状組成物は、溶剤および乳化剤を選択することによって、バースト作 用が回避されるように組成することができ、これにより適所に注射されると、乳 化剤は、元の系の放出性質に対してほとんど衝撃を与えない。 本発明のインプラント系は、粘性ゲルとして形成されることから、このインプ ラントの投与手段は、注射に制限されない。しかしながら、この放出方式は、多 くの場合に好適である。インプラントが後に残る物として投与される場合、手術 の完了後に存在する体腔中に適合して形成することができ、あるいは残留する組 織または骨の上に流動性ゲルとして、ゲルをブラシッングまたはパレッティング することによって施用することができる。このような施用方法により、注射可能 な組成物に代表的に存在する濃度以上の有益薬剤をゲルに装填することができる 。 有益薬剤は、全部の生理学的および薬理学的活性物質（１種または２種以上） であることができ、これらは本発明により得ることができる有利な結果に実質的 に有害に作用しない医薬上で許容される担体および追加の成分、例えば酸化防止 剤、安定剤、浸透増強剤などと組み合わされていてもよい。有益薬剤は、ヒトま たは動物の身体に放出できることが知られており、そしてポリマー溶解性溶剤よ りも、水に優先的に溶解する薬剤のいずれかであることができる。これらの薬剤 は、医薬薬剤、処置剤、ビタミン類、栄養剤などを包含する。この定義に適合す る種類の薬剤中には、低分子量化合物、タンパク質、ペプチド、遺伝子物質、栄 養物質、ビタミン類、食品補助剤、避妊薬、受胎抑制薬および受胎促進剤が包含 される。 本発明によって放出させることができる医薬薬剤は、末梢神経、アドレナリン 作用性レセプター、コリン作用性レセプター、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血 液循環系、シナプス部位、ニューロエフェクター結合部位、エンドクリンおよび ホルモン系、免疫系、再生系、骨格系、オータコイド系、食事および排泄系、ヒ スタミン系および中枢神経系に作用する医薬を包含する。適当な薬剤は、例えば 、 タンパク質類、酵素類、ホルモン類、ポリヌクレオチド類、核タンパク質類、多 糖類、糖タンパク質類、リポタンパク質類、ポリペプチド類、ステロイド類、鎮 痛薬、局所麻酔薬、抗生物質、抗炎症性コルチコステロイド類、眼科用医薬およ びこれらの種の合成類縁化合物から選択することができる。 本発明の組成物により放出させることができる医薬の例には、これらに制限さ れないものとして、下記の医薬が包含される：プロクロルペルジンエジシレート （ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒｚｉｎｅ ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、硫酸第一鉄、アミ ノカプロン酸、メカミラミン（ｍｅｃａｍｙｌａｍｉｎｅ）塩酸塩、プロカイン アミド（ｐｒｏｃａｉｎａｍｉｄｅ）塩酸塩、アンフェタミン （ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）硫酸塩、メタムフェタミン （ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）塩酸塩、ベンザムフェタミン （ｂｅｎｚａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）塩酸塩、イソプロテレノール （ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）硫酸塩、フェンメトラジン （ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ）塩酸塩、ベタンコール （ｂｅｔｈａｎｅｃｈｏｌ）クロライド、メタコリン （ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ）クロライド、ピロカルピン （ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）塩酸塩、アトロピン（ａｔｒｏｐｉｎｅ）硫酸塩、 スコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）ブロマイド、イソプロパミド （ｉｓｏｐｒｏｐａｍｉｄｅ）ヨウダイド、トリジヘキセチル （ｔｒｉｄｉｈｅｘｅｔｈｙｌ）クロライド、フェンホルミン （ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）塩酸塩、メチルフェニデート （ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）塩酸塩、テオフィリン （ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）コリン酸塩、セファレキシン （ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）塩酸塩、ジフェニドール（ｄｉｐｈｅｎｉｄｏｌ）、 メクリジン（ｍｅｃｌｉｚｉｎｅ）塩酸塩、プロクロルペラジン （ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）マレイン酸塩、フェノキシベンズアミン 、チエチルペルジン（ｔｈｉｅｔｈｙｌｐｅｒｚｉｎｅ）マレイン酸塩、アニシ ンドン（ａｎｉｓｉｎｄｏｎｅ）、ジフェナジオンエリスリチル （ｄｉｐｈｅｎａｄｉｏｎ ｅｒｙｔｈｒｉｔｙｌ）四硝酸塩、ジゴキシン （ｄｉｇｏｘｉｎ）、イソフルロフェート（ｉｓｏｆｌｕｒｏｐｈａｔｅ）、ア セタゾールアミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、メタゾールアミド （ｍｅｔｈａｚｏｌａｍｉｄｅ）、ベンドロフルメチアジド （ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、クロロプロマイド （ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｍａｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、ク ロルマジノン（ｃｈｌｏｒｍａｄｉｎｏｎｅ）酢酸塩、フェナグリコドール （ｐｈｅｎａｇｌｙｃｏｄｏｌ）、アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ） 、アルミニウムアスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、メトトレキセート （ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、アセチルスルフィソキサゾール（ａｃｅｔｙｌ ｓｕｌｆｉｓｏｘａｚｏｌｅ）、エリスロマイシン （ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ハイドロコーチゾン （ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、ハイドロコルチコステロン （ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ）酢酸塩、コリゾン （ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）酢酸塩、デキサメタゾン （ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）およびその誘導体、例えばベタメタゾン （ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、トリアムシノロン （ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、メチルテストステロン （ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、１７−Ｓ−エストラジオール、エ チニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレ ドニソロン（ｐｒｅｄｏｎｉｓｏｌｏｎｅ）、１７α−ヒドロキシプロゲステロ ン酢酸塩、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル （ｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、ノレチンドロン（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ）、 ノレチステロン（ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、ノレチエデロン （ｎｏｒｅｔｈｉｅｄｅｒｏｎｅ）、プロゲステロン （ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ノルゲステロン（ｎｏｒｇｅｓｔｅｒｏｎｅ） 、ノルエチノドレル（ｎｏｒｅｔｈｙｎｏｄｒｅｌ）、アスピリン （ａｓｐｉｒｉｎ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ナプロキ セン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、フェノプロフエン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、サリ ンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、インドプロフェン（ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）、 ニトログリセリン（ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ）、イソソルビド （ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）二硝酸塩、プロプラノロール （ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、アテノロール（ ａｔｅｎｏｌｏｌ）、アルプレノロール（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ）、シメチジン （ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、イミプラミン （ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、レボドーパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）、クロルプロマジ ン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、メチルドーパ （ｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ）、ジヒドロキシフェニルアラニン、テオフィリン （ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン （ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、セファレ キシン（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）、エリスロマイシン （ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、 ゾメピラック（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）、乳酸第一鉄、ビンカミン （ｖｉｎｃａｍｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、フェノキシベンズ アミン、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ミルリノン （ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、マンドール（ｍａｎｄｏｌ）、クアンベンズ （ｑｕａｎｂｅｎｚ）、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン （ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ） 、フェヌフェン（ｆｅｎｕｆｅｎ）、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、 トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、アルクロフェナック（ａｌｃｌｏｆｅｎａｃ ）、メフェナミック（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ）、フルフェナミック （ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ）、ジフイナル（ｄｉｆｕｉｎａｌ）、ニモジピン （ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、ニ ソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン （ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、リドフ ラジン（ｌｉｄｏｆｌａｚｉｎｅ）、チアパミル（ｔｉａｐａｍｉｌ）、ガロパ ミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ミオ フラジン(mioｆｌａｚｉｎe)、リシノールプリル （ｌｉｓｉｎｏｌｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エナラプ リレート（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、 ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、ニ ザチジン（ｎｉｚａｔｉｄｉｎｅ）、スクラルフェート （ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）、エチンチジン（ｅｔｉｎｔｉｄｉｎｅ）、テトラト ロール（ｔｅｔｒａｔｏｌｏｌ）、ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）、クロ ルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、ジアゼパム （ｄｉａｚｅｐａｍ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、お よびイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）。追加の例として、タンパク質およ びペプチド類があり、これらには、これらに制限されないものとして、骨形態形 成タンパク質、インシュリン、コルチシン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、グルカゴ ン（ｇｌｕｃａｇｏｎ）、甲状腺刺激ホルモン、傍甲状腺および下垂体ホルモン 、カルチトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、レニン（ｒｅｎｉｎ）、プロラクチ ン（ｐｒｏｌａｃｔｉｎ）、コルチコトロフィン （ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｈｉｎ）、向甲状腺ホルモン、卵胞刺激ホルモン、絨 毛膜ゴナドトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ウシソマトトロピン、ブタ ソマトトロピン、オキシトシン（ｏｘｙｔｏｃｉｎ）、バソプレシン （ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）、ＧＲＦ、ソマトスタチン （ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）、ライプレッシン（ｌｙｐｒｅｓｓｉｎ）、パン クレオザイミン（ｐａｎｃｒｅｏｚｙｍｉｎ）、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ、 ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、ロイプロライド （ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、インターフェロン類、例えばインターフェロンアル ファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂおよびコンセンサスインターフェ ロン、インターロイキン類、成長ホルモン類、例えばヒト成長ホルモンおよびそ の誘導体、例えばメチオニン−ヒト成長ホルモンおよびデス−フェニルアラニン −ト成長ホルモン、ウシ成長ホルモンおよびブタ成長ホルモン、受胎抑制剤、例 えばプロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）、受胎促進剤、成長 因子、例えばインシュリン様成長因子、凝固因子、ヒトパンクレアーゼホルモン 放出因子、これら化合物の類縁体および誘導体、ならびにこれらの化合物の医薬 として許容される塩、あるいはそれらの類縁体および誘導体が包含される。 本発明にはまた、全身的副作用を回避するか、または最低にするために、化学 療法薬を局所施用する場合の化学療法薬を用いる用途が見出される。化学療法薬 を含有する本発明によるゲルは、腫瘍組織中に直接に注射して、経過時間にわた り化学療法薬を持続放出することができる。幾つかの場合に、特に腫瘍の切除後 に、生じる空洞中にこのゲルを直接に移植することができ、あるいはコーティン グとして、残存する組織に施用することができる。ゲルが手術後に移植される場 合、高い方の粘度を有するゲルを使用することができる。この理由は、このよう なゲルは、小さい径の針を通過することができないからである。本発明の実施に 従い放出させることができる代表的化学療法薬は、例えばカルボプラチン （ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、パクリタ キセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ＢＣＮＵ、ビンクリスチン （ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、カムプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、 エトプシド（ｅｔｏｐｓｉｄｅ）、サイトキン類（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）、リボ ザイム類（ｒｉｂｏｚｙｍｅｓ）、インターフェロン類、オリゴヌクレオチド類 および腫瘍遺伝子の翻訳または転写を抑制するオリゴヌクレオチド配列、上記化 学療法薬および一般に公知の化学療法薬の機能性誘導体、例えば米国特許第５， ６５１，９８６号に記載されているものを包含する。この用途は、水溶性化学療 法薬、例えばシスプラチンおよびカルボプラチンならびにパクリタキセルの水溶 性誘導体の持続放出に、特別の有用性を有する。バースト作用を最低にする本発 明の特徴は、全ての種類の水溶性有益薬剤の投与に特に有利であり、特に、臨床 的に有用であり、また効果的であるが、有害な副作用を有する化合物に有利であ る。 前記の段落に記載されていない前記米国特許第５，２４２，９１０号に記載の 有益薬剤をまた、使用することができる。本発明の特別の利点の一つは、酵素リ ソチーム、およびウイルスおよび非ウイルスの両方のベクター中に組み込まれた ｃＤＮＡおよびＤＮＡなどのマイクロカプセル化が困難であるか、あるいは微小 球体に処理することが困難である物質を、高温およびその他の処理技術にしばし ば存在する変性性溶剤にさらされることにより生じるレベルの分解を伴うことな く、本発明の組成物中に配合することができる点にある。 有益薬剤は、代表的に約０．１〜約１００ミクロン、好ましくは約１〜約２５ ミクロン、そして多くの場合、２〜１０ミクロンの平均粒子サイズを有する粒子 の形態で、ポリマーおよび溶剤から形成された粘性ゲル中に配合すると好ましい 。例えば、約５ミクロンの平均粒子サイズを有する粒子は、スクロース５０％お よびニワトリリソチーム５０％（乾燥重量に基づく）およびｈＧＨ １０〜２０ ％と酢酸アエン１５〜３０Ｍとの混合物を含有する水性混合物を、噴霧乾燥また は凍結乾燥させることによって製造される。このような粒子を、図面に示されて いる或る例として使用した。慣用の真空凍結乾燥法を利用して、適当な凍結およ び乾燥サイクルを用い、種々の大きさの有益薬剤粒子を形成することができる。 ポリマーおよび溶剤から形成された粘性ゲル中の有益薬剤の粒子の懸濁液また は分散液を形成するために、いずれか慣用の低剪断装置、例えばＲｏｓｓ二重遊 星形ミキサーを周辺条件で使用することができる。この方法で、有益薬剤の分解 を実質的に伴うことなく、有益薬剤の効果的な分布を得ることができる。 有益薬剤は代表的に、ポリマー、溶剤および有益薬剤の総量の約１〜約５０重 量％の量で、好ましくは約５〜約３０重量％の量で、多くの場合、１０〜２０重 量％の量で組成物中に溶解または分散させる。組成物中に存在する有益薬剤の量 に応じて、相違する放出プロフィールおよびバースト指数を得ることができる。 さらに詳細に言えば、一定のポリマーおよび溶剤について、これらの成分の量お よび有益薬剤の量を調整することによって、組成物からの有益薬剤の拡散に比較 して、ポリマーの分解にさらに依存する放出プロフィールを得ることができ、あ るいはその逆も実施できる。この点に関して、遅い有益薬剤装填速度において、 ポリマーの分解を反映する放出プロフィールが一般に得られ、この場合、放出速 度は時間経過に従い増加する。早い装填速度においては、有益薬剤の拡散により 生じる放出プロフィールが一般に得られ、この場合、放出速度は時間経過に従い 減少する。中間の装填速度においては、所望により、実質的に一定の放出速度を 得ることができるように、組み合わされた放出プロフィールを得ることができる 。バーストを最低にするために、総合ゲル組成物、すなわちポリマー、溶剤およ び有益薬剤の重量により、３０％またはそれ以下の程度の有益薬剤の装填および ２０％またはそれ以下の装填は、さらに好適である。 有益薬剤の放出速度と装填量とを調整して、意図する持続放出期間にわたり有 益薬剤の治療的に効果的な放出が得られる。好ましくは、有益薬剤は、有益薬剤 が分散される医薬貯留槽を得るために、有益薬剤の水中飽和濃度以上である濃度 で、ポリマーゲル中に存在させる。有益薬剤の放出速度は、特定の状況、例えば 投与される有益薬剤に依存するが、約０．１〜約１００マイクログラム／日、好 ましくは約１〜約１０マイクログラム／日の程度の放出速度を、約７日〜約９０ 日間の期間にわたり得ることができる。放出がさらに短い期間にわたり生じさせ る場合、さらに多量が放出される。一般に、さらに大きいバーストが許容されう る場合、さらに早い放出速度も可能である。ゲル組成物を外科的に移植するか、 あるいは病気状態またはその他の状態を処置するために手術が同時に行われる場 合、「後に残される」貯留槽として使用すると、このインプラントが通常の注射 により投与されるのに比較して、さらに多い用量を投与することができる。さら にまた、有益薬剤の用量は、移植するゲルの容積または注射される注射可能なゲ ルの容積を調節することによって制御することができる。リゾチームにかかわる 図２から判るように、さらに高度の粘性を有する系の場合、バースト作用を回避 することができ、また最初の一日間中に組成物中の有益薬剤の１重量％程度を放 出させることができる。 図５Ａおよび５Ｂは、本発明の好適組成物から、ラットにおいて得られたヒト 成長ホルモン（ｈＧＨ）の代表的放出プロフィールを示している。この比較から 、安息香酸ベンジルの利点は明白である。ｈＧＨ−安息香酸ベンジルインプラン トは、ｈＧＨが安定化されていない場合（図５Ａ）およびｈＧＨがアエンイオン により安定化されている場合（図５Ｂ）の両方の場合に、小さいバーストを示し 、放出期間にわたりｈＧＨのほぼゼロオーダーの持続放出を示す。 組成物に望まれるか、または有用な性質を付与するために、別種の成分、例え ばポリエチレングリコール、疎水剤、安定剤、孔形成剤、およびその他をゲル組 成物に存在させることができる。組成物が、水性環境中で安定または不安定であ るペプチドまたはタンパク質を含有する場合、溶解調整剤、例えば安定剤を組成 物中に含有させることが格別に望ましいことがある。種々の溶解調整剤は、米国 特許第５，６５４，０１０号および同第５，６５６，２９７号に記載されており 、 これらの記載を引用してここに組み入れる。一例として、ｈＧＨの場合、或る量 の二価金属の塩、好ましくはアエン塩を含有させると好ましい。有益薬剤と錯体 を形成することができるか、あるいは会合して安定化または調節放出効果を奏す る、このような調整剤および安定剤の例は、炭酸マグネシウム、炭酸アエン、炭 酸カルシウム、酢酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸アエン、硫酸アエン 、塩化アエン、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、そ の他の制酸剤などとして、組成物中に存在する金属カチオン、好ましくは二価金 属カチオンを包含する。このような助剤の使用量は、形成される場合、形成され る錯体の種類または有益薬剤とこのような助剤との組み合わせ種類に依存する。 代表的に、約１００：１〜１：１、好ましくは１０：１〜１：１の溶解調整剤ま たは安定剤対有益薬剤モル比を使用することができる。 孔形成剤は、体液と接触すると、溶解または分解して、ポリマーマトリックス に孔または溝を生成する生体適合性物質を包含する。代表的に、水溶性である有 機または非有機物質、例えば糖（例えば、スクロース、デキストロース）、水溶 性塩（例えば、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化カリウム、および炭酸 ナトリウム）、水溶性溶剤（例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、およびポリ エチレングリコール）および水溶性ポリマー（例えば、カルボキシメチルセルロ ース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）を、孔形成剤として都合よく使用す ることができる。このような物質は、ポリマーの重量に基づき約０．１％〜約１ ００％で変化する量で存在させることができるが、代表的には、ポリマーの重量 に基づき５０％よりも少ない量、さらに典型的には、１０〜２０％よりも少ない 量で存在させることができる。 有益薬剤を含有していない本発明の組成物は、傷の治癒、骨の修復およびその 他の構造支持目的に有用である。 本発明の種々の態様をさらに理解するために、前記図面に示されている結果を 下記の例に従い得た。例１ リソチーム粒子は、スクロース５０％およびニワトリリソチーム５０％（乾燥 重量に基づく）を噴霧乾燥させることによって製造した。 粘性ゲル材料は、トリアセチン６０重量％を、５０：５０乳酸：グリコール酸 コポリマー４０重量％とともに、３７℃に一夜にわたり加熱することによって製 造した。この粘性ゲルを連続撹拌しながら室温まで冷却させた。この粘性ゲルに リソチーム粒子を、２０：８０リソチーム：ゲル（重量による）の割合で添加し た。この配合物を、５分間混合した。使用の直前に、エタノール１０％、等張塩 類溶液９０％を乳化剤として添加した。この乳化剤は、注射可能貯留槽ゲル組成 物全体の１／３を構成していた。製造された組成物は、注射するのに適している 。 図２は、図１にかかわり上記した組成物から得られたインビトロ放出速度を示 している。５０：５０乳酸：グリコール酸コポリマー４０重量％およびトリアセ チン６０重量％から形成されたゲルは、濃厚であり、従って、注射は困難である が、僅かなバースト（有益薬剤の２％よりも少ない量が最初の８日間で放出され る）を示す。５０：５０乳酸：グリコール酸コポリマー４ー重量％およびＮ−メ チル−２−ピロリドン６０重量％から形成されたゲルは、稀薄であり、注射可能 であるが、大きいバースト（有益薬剤の７０％よりも多い量が最初の８日間で放 出される）を示す。５０：５０乳酸：グリコール酸コポリマー２７重量％、トリ アセチン４０重量％およびエタノール１０％、等張塩類溶液９０％の３３重量％ から形成されたゲルは、稀薄であり、注射可能であり、また僅かなバースト（有 益薬剤の１０％よりも少ない量が最初の８日間で放出される）を示す。各場合、 リソチームが有益薬剤であり、そして有益薬剤、ポリマーおよび溶剤の総組成の ２０重量％を構成する。例２−ｈＧＨ粒子の製造 ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）粒子（酢酸アエンを含有していてもよい）を下記 のとおりにして製造した： ｈＧＨ溶液（５ｍｇ／ｍｌ）の水溶液（ＢｒｅｓａＧｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｄｅｌａｉｄｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を、 Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ／Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｓｅｌｅｃｔｏｒ ジアフィ ルタリング（ｄｉａｆｉｌｔｅｒｉｎｇ）装置を用いて、１０ｍｇ／ｍｌに濃縮 した。このジアフィルタリングされたｈＧＨ溶液を次いで、５倍容積のトリス（ ｔｒｉｓ）またはリン酸塩緩衝溶液（ｐＨ７．６）で洗浄した。慣用の技術を 用いて噴霧乾燥または真空凍結乾燥させることによって、ｈＧＨの粒子を形成し た。ｈＧＨ（５ｍｇ／ｍｌ）および種々のレベルの酢酸アエン（０〜3０ｍＭ） を含有するリン酸塩緩衝溶液（５または５０ｍＭ）を、下記のパラメーターに設 定したＹａｍａｍｏｔｏ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙｄｒｙｅｒを用いて噴霧乾燥さ せた： 噴霧乾燥機パラメーター 設定 空気霧化 ２ｐｓｉ 初期温度 １２０℃ 吸水機ダイアル ７．５ 溶液ポンプ ２〜４ 主要通気バルブ ４０〜４５ｐｓｉ ２〜１００ミクロンのサイズ範囲を有するｈＧＨ粒子が得られた。真空凍結乾 燥粒子は、ｈＧＨ（５ｍｇ／ｍｌ）および種々のレベルの酢酸アエン（０〜３０ ｍＭ）を含有するトリス緩衝溶（５または５０ｍＭ）から、下記の凍結および乾 燥サイクルに従い、Ｄｕｒａｓｔｏｐ μＰ Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｒを用いて 製造した： 凍結サイクル ２．５Ｃ／分で−３０Ｃまで下げ、次いで３０分間維持 ２．５Ｃ／分で−３０Ｃから−５ＯＣまで下げ、次いで６０分 間維持 乾燥サイクル ０．５Ｃ／分で１０Ｃまで上昇させ、次いで９６０分間維持 ０．５Ｃ／分で２０Ｃまで上昇させ、次いで４８０分間維持 ０．５Ｃ／分で２５Ｃまで上昇させ、次いで３００分間維持 ０．５Ｃ／分で３０Ｃまで上昇させ、次いで３００分間維持 ０５Ｃ／分で５Ｃまで下げ、次いで５０００分間維持 ２〜１００ミクロンのサイズ範囲を有するｈＧＨ粒子が得られた。ｈＧＨアエン錯体形成溶液の製造 トリス緩衝液およびリン酸塩緩衝液を用いて、酢酸アエン溶液を製造した。所 望のモル容積のトリズマ（ｔｒｉｚｍａ）塩酸塩およびトリズマ塩基を別々に製 造した（５または５０ｍＭ）。トリズマ塩基溶液のｐＨを測定し、次いで対応す るトリズマ（ｔｒｉｚｍａ）塩酸塩溶液を添加し、トリズマ塩基溶液のｐＨを調 整し、７．６の最終ｐＨを得た。この緩衝溶液に、所望のモル容積の酢酸アエン を添加した。所望のモル容積の一塩基性リン酸ナトリウムおよび二塩基性リン酸 ナトリウムを別々に製造した（５または５０６ｍＭ）。各リン酸塩溶液に、ナト リウムアジド（０．２％ｗ／ｗ）を添加した。この二塩基性溶液のｐＨを測定し 、次いで対応する一塩基性溶液を添加し、二塩基性溶液のｐＨを調整し、７．６ の最終ｐＨを得た。この緩衝溶液に、所望のモル容積の酢酸アエンを添加した。 酢酸アエンを含有するトリスまたはリン酸塩緩衝液を、ジアフィルタリングされ たｈＧＨ溶液に添加し、最終の所望の酢酸アエンモル容積（５〜３０ｍＭ）を得 た。最終ｈＧＨ濃度は、５ｍｇ／ｍｌであった。ゲルベヒクルの製造 Ｍｅｔｔｌｅｒ ＰＪ３０００トップ ローダー秤上でガラス容器の風袋を測 定した。ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）５０：５０ ＲＥＳＯＭ ＥＲ（登録商品名）ＲＧ５０２（ＰＬＧＡ−５０２）を秤量し、このガラス容器 に入れた。ＰＬＧＡ−５０２を含有するガラス容器の風袋を測定し、次いで相当 する溶剤を添加した。種々のポリマー／溶剤組合わせにかかわるパーセンテージ で表わされる量を、下記表２に示す。このポリマー／溶剤混合物を、ステンレス 鋼製の四角形先端を有するスパチュラにより手で撹拌し、白色ポリマー粒子を含 有する粘着性のコハク色ペースト状物質が得られた。このポリマー／溶剤混合物 を含有する容器を密封し、次いで３９℃に平衡化された温度制御インキュベータ ーに入れた。清明なコハク色の均質ゲルが現れた時点で、ポリマー／溶剤混合物 を容器から取り出した。インキュベーション時間は、溶剤およびポリマーの種類 および溶剤とポリマーとの比に依存して、１日から４日間までの範囲の間である 。次のポリマーを使用し：ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）５０： ５０ ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商品名）Ｌ１０４，ＰＬＧＡ−Ｌ１０４、コード番 号３３００７；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）５０：５０ ＲＥ ＳＯＭＥＲ（登録商品名）ＲＧ２０６，ＰＬＧＡ−２０６、コード番号８８１５ ；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）５０：５０ ＲＥＳＯＭＥＲ（ 登録商品名）ＲＧ５０２，ＰＬＧＡ−５０２、コード番号００００３６６；ポリ （Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）５０：５０ ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商 品名）ＲＧ５０２Ｈ，ＰＬＧＡ−５０２Ｈ、コード番号２６０１８７；ポリ（Ｄ ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）５０：５０ ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商品名 ）ＲＧ５０３，ＰＬＧＡ−５０３、コード番号００８０７６５；ポリ（Ｄ，Ｌ− ラクチド−コ−グリコライド）５０：５０ ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商品名）ＲＧ ５０６，ＰＬＧＡ−５０６、コード番号９５０５１；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド− コ−グリコライド）５０：５０ ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商品名）ＲＧ７５５，Ｐ ＬＧＡ−７５５、コード番号９５０３７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ， ＶＡ）、そして次の溶剤または溶剤混合物を使用し：三酢酸グリセリル （Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，ＴＮ）； 安息香酸ベンジル（“ＢＢ”）；安息香酸エチル（“ＥＢ”）；安息香酸メチル （“ＭＢ”）；トリアセチン（“ＴＡ”）およびクエン酸トリエチル（“ＴＣ” ）（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、 追加の貯留槽ゲルベヒクルを製造する。溶剤組合わせ、例えばトリアセチン２０ ％および安息香酸ベンジル８０％を用いる場合、この溶剤混合物は、予め重量測 定した乾燥ポリマーに直接に添加した。代表的ポリマー分子量は、１４，４００ 〜３９，７００（Ｍ_W）［６，４００〜１２，２００（Ｍｎ）］の範囲であった 。代表的ゲルベヒクルを、下記表２に示す。 表２：ゲルベヒクル 医薬装填 上記のとおりに製造された、噴霧乾燥または真空凍結乾燥された、酢酸アエン を含有しているか、または含有していないｈＧＨ粒子（１０〜２０％ｗ／ｗ）を 、特定の清明なコハク色の貯留槽ゲルベヒクルに添加し、次いで乾燥粉末が完全 に湿潤するまで、手で撹拌した。次いで、このミルク様淡黄色の粒子／ゲル混合 物を、結合した四角形先端を有する金属製スパチュラを備えたＣａｆｒａｍｏ機 械ミキサーを用いる常習的混合により充分に配合した。生成する組成物を、下記 表３および４に示す。“Ｌ”は、真空凍結乾燥したｈＧＨ粒子を表わし、そして “ＳＤ”は、噴霧乾燥したｈＧＨ粒子を表わす。最終的均質ゲル組成物を、保存 または分配用の３ｃｃ、１０ｃｃまたは３０ｃｃの使い捨てシリンジに移した。 表３：インビボｈＧＨ 表４：インビボｈＧＨ（全部の場合に、アエンレベルは１５ｍＭであった） 例３−リゾチームのインビトロ試験 インビトロ試験において、ニワトリの卵白からのリソチーム（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用し、大きい水溶性 を有する溶剤ＮＭＰおよび本発明で有用な小さい水溶性を有する溶剤トリアセチ ンおよび安息香酸ベンジルを用い、相違するベヒクル組成物を試験した。貯留槽 ゲル組成物を、３ｃｃ使い捨てシリンジから分配し、Ｄｅｌｒｉｎ（登録商品名 ）カッププラットホームまたは２５０μメッシュ１平方インチポリプロピレンス クリーン上で重量測定した。次いで、貯留槽ゲル組成物を含有するカップまたは スクリーンを、レセプター緩衝液１０ｍｌを含有するプラスチック製バイアル中 に浸漬した。このプラスチック製バイアル上にスナップ−オンリップを配置し、 蒸発を防止した。貯留槽ゲル組成物を含有するバイアルを、３７℃に平衡化した Ｈａａｋｅ振盪水浴中に浸した。各時点で、ピンセットを使用し、貯留槽ゲル組 成物を含有するＤｅｌｒｉｎ（登録商品名）カッププラットフォームまたはポリ エチレンスクリーンプラットフォームを、レセプター緩衝液１０ｍｌを含有する 新しいプラスチック製バイアル中に移した。使い捨てトランスファーピペットを 使用し、レセプター試料をＨＰＬＣバイアルに移した。このレセプター緩衝液は 、ナトリウムアジド（０．２％）を含有するｐＨ７に調整された、リン酸塩緩衝 した塩類溶液ＰＢＳであった。大部分の場合、レセプター緩衝液は、ツイーン（ ｔｗｅｅｎ）−８０（０．１％）を含有していた。採取間隔は、代表的に、２時 間、４時間、８時間、１日、２日、３日、４日、７日、１０日、および２週間、 ３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間であった。冷蔵オートサンプ ラー(4℃）を備えた、勾配溶出逆相高速液体クロマトグラフィ（Ｒｅｖｅｒｓｅ −Ｐｈａｓｅ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍ ａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＲＰ−ＨＰＬＣ）分析を使用し、全部のレセプター試料 を、リソチーム濃度にかかわり分析した。結果は、安息香酸ベンジルおよび安息 香酸ベンジル溶剤混合物を用いる、本発明による組成物が、ＮＭＰを用いて形成 されたゲル組成物によって示されるバーストに比較して、実質的に小さいバース トを示すことを示した。例４−インビトロ水含有量試験 Ｄｅｌｒｉｎ（登録商品名）カッププラットホームを用いるインビトロ医薬放 出にかかわる例３に記載の方法と同一の方法を使用したが、貯留槽ゲルベヒクル を含有するカッププラットフォーム全体を取り出し、吸い取り乾燥させ、次いで 特定の経過時間問隔で乾燥プラスチック製バイアル中に入れた。レセプター溶液 は、水であり、そして残りの試料について各経過時間間隔で取り替えた。初期お よび最終貯留槽ゲルベヒクルの重量を記録し、重量変化を得た。 Ｖａｐｏｒｉｚｅｒ ＶＡ−０６を備えたＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ａｐｐａ ｒａｔｕｓ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ｍｅｔｅｒ ＣＡ−０ ６を用いて、貯留槽ゲルベヒクルから水含有量を得た。結果を、選択されたゲル にかかわり図４Ａ〜４Ｂに示す。これらの結果は、本発明のゲル組成物は、ＮＭ Ｐを単独で用いて形成されたゲル組成物に比較して、実質的に少ない水吸収性を 有することを示している。例５−ｈＧＨインビボ試験 ラットにおけるインビボ試験を、オープンプロトコールに従って行い、本発明 のインプラント系を経てｈＧＨを全身投与した場合のｈＧＨの血漿レベルを測定 した。噴霧乾燥した（ＳＤ）または真空凍結乾燥した（Ｌ）、貯留槽ゲルｈＧＨ 組成物を、オーダーメイドの０．５ｃｃ使い捨てシリンジに装填した。このシリ ンジに、使い捨て１６ゲージの針を付け、次いで循環浴を用いて３７℃に加熱し た。貯留槽ゲルｈＧＨ組成物を、ラットに注射し、次いで特定の経過時間間隔で 、血液を採取した。全部の血清試料は、分析以前、４℃で保存した。試料は、ラ ジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）を用い、完全ｈＧＨ含有量について分析した。ト リアセチンおよび安息香酸ベンジルにかかわる代表的結果が、図５Ａおよび５Ｂ に示されており、本発明の組成物によるバーストの優れた制御を証明している。例６ 等量のインターフェロンアルファ−２ａおよび−２ｂ、コンセンサスインター フェロン、メチオニンヒト成長ホルモン、デス−フェニルアラニンヒト成長ホル モン、カルボプラチンおよびインシュリン様成長因子を用い、例２に従い、本発 明のインプラント系を製造した。例５に従いラットに投与された医薬含有粘性ゲ ルの量は、各薬剤の相対的生物学的活性を考慮して調節する。これらのインプラ ント系をラットに移植し、全身レベルの活性薬剤を得た。例７ カルボプラチンを含有するインプラント系を例６に従い製造し、腫瘍を持つラ ットの固形腫瘍中に直接に注入した。このインプラント系は、腫瘍へのカルボプ ラチンの局所放出に適している。例８ インターフェロンアルファ−２ａ ０．５ｍｇ、１．５ｍｇおよび３ｍｇを含 有し、それぞれスクロース０．５ｍｇ、１ｍｇおよび２ｍｇで安定化されており 、そして残りの部分が安息香酸ベンジル５０ｍｇおよび適用できるＰＬＧＡ（約 １０，０００の数平均分子量）４５〜４９ｍｇである、移植可能な貯留槽１００ ｍｇを、例２に従い製造した（ただし、アエンは添加しない）。このインプラン トは、制限されたバーストを示し、移植に適している。これらのインプラント系 をラットに移植し、全身レベルのインターフェロンアルファ−２ａを得た。 本発明の各種態様に従い、一つまたは二つ以上の利点を得ることができる。さ らに詳細に言えば、移植した場合、小さいまたは最低のバースト作用を示す、全 身投与および局所投与用の有益薬剤を含有する移植可能または注射可能な粘性ゲ ルが得られる。さらにまた、簡単な処理工程を用いて、手術を要することなく、 標準針を通過する低い分配圧力を用いて、動物の適所に注射することができるか 、または動物に移植することができるゲル組成物を得ることができる。適所に配 置されると、この組成物は、バースト作用を実質的に回避し、望ましい有益薬剤 放出プロフィールを提供する。さらにまた、有益薬剤が充分に投与されると、充 分に生体分解性であることから、当該組成物を取り除く必要はない。さらにもう 一つの利点として、本発明は、ペプチドおよび核酸ベースの医薬などの或る種の 有益薬剤を分解することができる微細粒子化技術またはマイクロカプセル化技術 の使用を回避させ、また使用環境から取り除くことが困難であることがある微細 粒子またはマイクロカプセルの使用を回避させる。この粘性ゲルは、水、極端な 温度、または別種の溶剤を必要とすることなく形成されることから、懸濁された 有益薬剤の粒子は、乾燥状態のままであり、またそれらの元の形状のままである 。これは、その安定性に寄与する。さらにまた、塊として形成されることから、 注射可能な貯留槽ゲル組成物は、所望により、使用環境から回収することができ る。 上記の具体的態様は、全部の観点で、本発明を説明しようとするものであり、 制限しようとするものではない。従って、本発明は、詳細な実施に関して、本明 細書に含まれている説明から、当業者が誘導することができる多くの変更をなす ことができる。全部のこのような変更および修正は、請求の範囲により規定され ている本発明の範囲および精神内にあるものと見做される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年７月１３日（１９９８．７．１３） 【補正内容】 この溶剤は、７重量％よりも小さい水混和性を有する少なくとも１種の溶剤を混 合物中に含有する溶剤混合物を含有する。好ましくは、この溶剤混合物の水混和 性は、２０重量％またはそれ以下、さらに好ましくは、１０重量％またはそれ以 下である。 さらにもう一つの態様において、本発明は、対象に有益薬剤を放出するための 移植可能な生体分解性組成物を包含し、この組成物は、ポリマー、このポリマー と粘性ゲルを形成するのに有効な可塑量の溶剤、およびこのゲル中に溶解または 分散されている有益薬剤を含有しており、この溶剤は、安息香酸の低級アルキル およびアラルキルエステルから選択される、７重量％よりも小さい水混和性を有 する１種の溶剤または７重量％よりも小さい水混和性を有する少なくとも１種の 溶剤を含有する溶剤混合物を含有する。 さらにもう一つの態様において、本発明は、対象に有益薬剤を全身放出するた めの移植可能なゲル組成物を提供し、この組成物は、 Ａ）生体適合性ポリマー； Ｂ）７重量％よりも小さい水混和性を有し、ポリマーを溶解し、粘性ゲルを形 成することができる生体適合性溶剤であって、下記構造式を有する化合物を包含 する群から選択される生体適合性溶剤： および （各式中、Ｒ₁は、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、そして Ｒ₂は、アラルキルまたは低級アルキルであり、そしてＲ₁およびＲ₂は同一また は相違することができ、ただしＲ₁およびＲ₂がそれぞれ、低級アルキルである場 合、Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって含有する総炭素原子の数は、４またはそれ 以上である）； ｃ）有益薬剤； および任意に、１種または２種以上の下記成分： Ｄ）乳化剤； Ｅ）孔形成剤； Ｆ）有益薬剤の溶解調整剤；および Ｇ）浸透圧作用剤； を含有する。 さらにもう一つの態様において、本発明は、移植可能なゲル組成物を提供し、 この組成物は、 Ａ）生体適合性ポリマー； Ｂ）７重量％よりも小さい水混和性を有し、ポリマーを溶解し、粘性ゲルを形 成することができる生体適合性溶剤であって、下記構造式を有する化合物を包含 する群から選択される生体適合性溶剤： （式中、Ｒ₁およびＲ₂は、上記定義のとおりである） を含有する。 重量を測定し、次いで候補者の溶剤を滴下して添加する。この溶液を渦巻状に撹 拌し、相を分離させる。相分離の観察により測定して、飽和点に達したものと見 做された時点で、溶液を一夜にわたり放置し、次いで翌田こ、再検査する。相分 離の観察により測定して、溶液が依然として飽和されている場合、その溶媒の添 加パーセント（ｗ／ｗ）を測定する。さらに溶剤を添加する以外は、この操作を 反復する。溶解度または混和度は、添加された溶剤の総重量を、溶剤／水混合物 の最終重量により割り算することにより決定される。例えば、トリアセチン２０ ％および安息香酸ベンジル８０％の溶剤混合物を使用する場合、これらは、水に 添加する前に、予め混合する。 本発明で有用な溶剤は一般、上記したように７重量％よりも小さい水溶解度を 有する。上記溶解度パラメーターを有する溶剤は、アリール酸、例えば安息香酸 、フタル酸、サリチル酸の低級アルキルおよびアラルキルエステル、クエン酸の 低級アルキルエステル、例えばクエン酸トリエチルおよびクエン酸トリブチルな ど、およびアリール、アラルキルおよび低級アルキルケトンから選択することが できる。好適溶剤の中には、（ｉ）下記構造式： および（ｉ） （各式中、Ｒ₁は、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ₂は、低級アルキルまた はアラルキルであり、そしてＲ₁およびＲ₂は、同一または相違していてもよく、 ただしＲ₁およびＲ₂がそれぞれ、低級アルキルである場合、Ｒ₁およびＲ₂中の総 炭素原子は一緒になって、４個または５個以上である） を有する化合物および（ｉｉ）フタル酸、イソフタル酸およびテレフタル酸の低 級アルキルおよびアラルキルエステルおよび（ｉｉｉ）クエン酸の低級アルキル およびアラルキルエステルから選択される、前記範囲の溶解度を有するものであ る。その目的に関して、低級アルキルは、炭素原子１〜６個を有し、非干渉性置 換基により置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味し、アラ ルキルは、（低級アルキル）フェニル、例えばアルキル部分に炭素原子１〜６個 を含有する、ベンジル、フェネチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロ ピルなどを意味し、そしてアリールは、非干渉性置換基により置換されていても よいフェニルを意味する。本発明で有用な溶剤の多くは、市販されており （Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、 あるいは酸ハライドを用いて、必要に応じて、米国特許第５，５５６，９０５号 （この特許を引用してここに組み入れる）に記載されているようなエステル化触 媒を用いる、各アリールアルカン酸の慣用のエステル化により製造することがで き、またケトンの場合、それらの各二級アルコール先駆体の酸化により製造する ことができる。 必要な溶解度を有する溶剤を選択することができる、当技術で認識されている 安息香酸誘導体は、次の化合物を包含する：１，４−シクロヘキサンジメタノー ルジベンゾエート、ジエチレングリコールジベンゾエート、ジプロピレングリコ ールジベンゾエート、 上記溶剤が、７重量％よりも小さい水混和性を有する単種の溶剤またはこのよう な溶剤の少なくとも１種を含有する溶剤混合物を包含し、そして上記溶剤の総量 がゲルベヒクルの４０重量％またはそれ以上を構成しており、かつまた８または それ以下のバースト指数を有する、上記組成物。 19．対象に有益薬剤を持続放出するための移植可能な生体分解性組成物であっ て、ポリマー、当該ポリマーとともに粘性ゲルを形成するのに有効な可塑量の溶 剤、および当該ゲル中に溶解または分散されている有益薬剤を含有し、上記溶剤 が、７重量％よりも小さい水混和性を有する、少なくとも１種の溶剤を混合物中 に含有する溶剤混合物を含有する、上記生体分解性組成物。 20．溶剤混合物の水混和性が、１０重量％またはそれ以下である、請求項１９ に記載の組成物。 21．対象に有益薬剤を放出するための移植可能な生体分解性組成物であって、 ポリマー、当該ポリマーとともに粘性ゲルを形成するのに有効な可塑量の溶剤、 および当該ゲル中に溶解または分散されている有益薬剤を含有し、上記溶剤が、 ７重量％よりも小さい水混和性を有し、安息香酸の低級アルキルおよびアラルキ ルエステルから選択される単種の溶剤またはこのような溶剤の少なくとも１種を 含有する溶剤混合物を包含する、上記組成物。 22．有益薬剤を放出するための移植可能なゲル組成物であって、 Ａ）生体適合性ポリマー； Ｂ）７重量％よりも小さい水混和性を有し、ポリマーを溶解し、粘性ゲルを形 成することができる生体適合性溶剤であって、下記構造式を有する化合物を包含 する群から選択される生体適合性溶剤： および （各式中、Ｒ₁は、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、そしてＲ₂ は、アラルキルまたは低級アルキルであり、そしてＲ₁およびＲ₂は同一または相 違することができ、ただしＲ₁およびＲ₂がそれぞれ、低級アルキルである場合、 Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって含有する総炭素原子の数は、４またはそれ以上であ る）； Ｃ）有益薬剤； および任意に、１種または２種以上の下記成分： Ｄ）乳化剤； Ｅ）孔形成剤； Ｆ）有益薬剤の溶解調整剤；および Ｇ）浸透圧作用剤； を含有する、上記組成物。 23．有益薬剤を放出するための移植可能なゲル組成物であって、 Ａ）生体適合性ポリマー； Ｂ）７重量％よりも小さい水混和性を有し、ポリマーを溶解し、粘性ゲルを形 成することができる生体適合性溶剤であって、下記構造式を有する化合物を包含 する群から選択される生体適合性溶剤： （各式中、Ｒ₁は、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、そしてＲ₂ は、アラルキルまたは低級アルキルであり、そしてＲ₁およびＲ₂は同一または相 違することができ、ただしＲ₁およびＲ₂がそれぞれ、低級アルキルである場合、 Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって含有する総炭素原子の数は、４またはそれ以上であ る）； Ｃ）有益薬剤； および任意に、１種または２種以上の下記成分： Ｄ）乳化剤； Ｅ）孔形成剤； Ｆ）有益薬剤の溶解調整剤；および Ｇ）浸透圧作用剤； を含有する、上記組成物。 24．Ｒ₁が、フェニルである、請求項２３に記載の組成物。 25．Ｒ₂が、ベンジルである、請求項２４に記載の組成物。 26．注射可能な貯留槽ゲル（ｄｅｐｏｔ ｇｅｌ）組成物の製造方法であって 、 Ａ）生体適合性ポリマーおよび安息香酸の低級アルキルおよびアラルキルエス テルから選択され、７％またはそれ以下の水混和性を有する溶剤を混合し、粘性 ゲルを形成し； Ｂ）溶解調整剤と会合されていてもよい有益薬剤を、乳化剤中に溶解または分 散させ、有益薬剤含有乳化剤を形成し；次いで Ｃ）この有益薬剤含有乳化剤を、上記粘性ゲルと混合し、ここで、この有益薬 剤含有乳化剤は、粘性ゲル中で分散された小滴相を形成し；次いで場合により、 Ｄ）１種または２種以上の孔形成剤および浸透圧作用剤を、上記粘性ゲルと混 合し； 注射可能なゲル組成物を生成することを包含する、上記製造方法。 27．全身投与用のゲル組成物であって、 Ａ）生体適合性ポリマー； Ｂ）７％よりも小さい水混和性を有する生体適合性溶剤； Ｃ）ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ペプチド、タンパク質およびその断片および誘導体か らなる群から選択される有益薬剤；および任意に、１種または２種以上の下記成 分： Ｄ）乳化剤； Ｅ）孔形成剤； Ｆ）有益薬剤の溶解調整剤；および Ｇ）浸透圧作用剤； を含有し、そして８よりも小さいバースト指数を有する、上記ゲル組成物。 28．対象に有益薬剤を投与するためのキットであって、 Ａ）生体適合性ポリマー； Ｂ）上記ポリマーを適当に溶解して、粘性ゲルを形成する、７％よりも小さい 水混和性を有する溶剤； Ｃ）有益薬剤； および任意に、１種または２種以上の下記成分： Ｄ）乳化剤； Ｅ）孔形成剤； Ｆ）有益薬剤と会合されていてもよい、有益薬剤の溶解調整剤；および Ｇ）浸透圧作用剤； を含有し、そして溶解調整剤と会合されていてもよい、少なくとも１種の有益薬 剤が、対象に有益薬剤を投与する時点まで、溶剤から分離して保有されている、 上記キット。 29．有益薬剤を全身放出するための移植可能な組成物であって、ポリ（ラクチ ド−コ−グリコライド）コポリマー、このポリマーと粘性ゲルを形成するのに有 効な可塑量の溶剤、およびｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ペプチド、タンパク質およびその 断片および誘導体からなる群から選択される有益薬剤を含有し、そして８に等し いか、または８よりも小さいバースト指数を有する、上記組成物。 30．有益薬剤を持続放出するための移植可能な組成物であって、ポリ（ラクチ ド−コ−グリコライド）コポリマー、このポリマーと粘性ゲルを形成するのに有 効な可塑量の、安息香酸の低級アルキルおよびアラルキルエステルから選択され る溶剤、および有益薬剤を含有する、上記組成物。 31．溶剤が、７重量％よりも小さい水混和性を有する、請求項３０に記載の組 成物。 32．溶剤が、安息香酸ベンジルである、請求項３０に記載の組成物。 33．有益薬剤の溶解調整剤を含有する、請求項３０に記載の組成物。 34．孔形成剤を含有する、請求項３０に記載の組成物。 ３５．乳化剤を含有する、請求項３０に記載の組成物。 36．浸透圧作用剤を含有する、請求項３０に記載の組成物。 37．溶解調整剤が、二価金属の塩から選択される、請求項３３に記載の組成物 。 38．孔形成剤が、水溶性である、請求項３４に記載の組成物。 39．孔形成剤が、水溶性の糖、塩、溶剤およびポリマーから選択される、請求 項３４に記載の組成物。 40．乳化剤が、上記粘性ゲルと分散されている小滴相を形成することができる ものである、請求項３５に記載の組成物。 41．乳化剤が、アルコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、グ リセロール、水およびその溶液および混合物から選択される、請求項３５に記載 の組成物。 42．乳化剤が、エタノール、イソプロピルアルコール、水、その溶液およびそ の混合物から選択される、請求項３５に記載の組成物。 43．コポリマーが、１００：０〜約１５：８５の範囲の乳酸対グリコール酸の モノマー比を有する、請求項３０に記載の組成物。 44．コポリマーが、１，０００〜１２０，０００の数平均分子量を有する、請 求項３０に記載の組成物。 45．溶剤が、溶剤と混和性の配合溶剤を含有する、請求項３０に記載の組成物 。 46．配合溶剤が、トリアセチン、ジアセチン、トリブチリン、クエン酸トリエ チル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルト リブチル、トリエチルグリセライド、リン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、酒 石酸ジエチル、鉱油、ポリブテン、シリコーン液、グリセリン、エチレングリコ ール、ポリエチレングリコール、オクタノール、乳酸エチル、プロピレングリコ ール、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、ブチロラクトン、エチ レンオキサイド、プロピレンオキサイド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピ ロリドン、グリセロールホルマル、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケト ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプ ロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、および１−ドデシルアザ シクロ−ヘプタン−２−オン、ならびにその混合物からなる群から選択される、 請求項４５に記載の組成物。 47．配合溶剤が、トリアセチンおよびＮ−メチル−２−ピロリドン、およびそ の混合物からなる群から選択される、請求項４５に記載の組成物。 48．配合溶剤が、トリアセチンである、請求項４５に記載の組成物。 49．有益薬剤を、ポリマー、溶剤および有益薬剤の総量の１〜５０重量％の量 で存在させる、請求項２に記載の方法。 50．有益薬剤が、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ペプチド、タンパク質およびその誘導体 および断片、あるいは化学療法薬剤である、請求項１に記載の方法。 51．有益薬剤が、ヒト成長ホルモン、メチオニン−ヒト成長ホルモン、デス− フェニルアラニンヒト成長ホルモン、インターフェロンアルファ−２ａ、インタ −フェロンアルファ−２ｂ、またはコンセンサスインターフェロンである、請求 項５０に記載の方法。 52．有益薬剤が、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ペプチド、タンパク質およびその誘導体 および断片、あるいは化学療法薬剤である、請求項８に記載の方法。 53．有益薬剤が、延長された期間にわたり当該系から放出される、請求項１に 記載の方法。 54．有益薬剤が、延長された期間にわたり当該系から放出される、請求項８に 記載の方法。 55．系が、移植後に非硬質である、請求項１に記載の方法。 56．系が、移植後の少なくとも２４時間、３７℃以下のガラス転移温度を保有 する、請求項５５に記載の方法。 57．系が、移植後に非硬質である、請求項９に記載の方法。 58．系が、移植後の少なくとも２４時間、３７℃以下のガラス転移温度を保有 する、請求項５７に記載の方法。 59．ゲルが、移植後に非硬質である、請求項１８に記載の方法。 60．ゲルが、移植後の少なくとも２４時間、３７℃以下のガラス転移温度を保 有する、請求項５９に記載の方法。 61．生体適合性ポリマー、このポリマーと粘性ゲルを形成する生体適合性溶剤 および有益薬剤を含有する移植可能なゲル組成物であつて、移植後の最初の２１ 日間内に、その嵩重量の４０％またはそれ以下の水を吸収する移植可能なゲル組 成物。 62．移植後の最初の１４日間内に、その嵩重量の３０％よりも少ない量の水を 吸収する、請求項６１に記載の組成物。 63．移植後の最初の７日間内に、その嵩重量の２５％よりも少ない量の水を吸 収する、請求項６２に記載の組成物。 【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１２月２１日（１９９８．１２．２１） 【補正内容】 29．有益薬剤を全身放出するための移植可能な組成物であって、ポリ（ラクチ ド−コ−グリコライド）コポリマー、このポリマーと粘性ゲルを形成し、組成物 の水吸収の量を制限するのに有効な可塑量の溶剤、およびｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ペ プチド、タンパク質およびその断片および誘導体からなる群から選択される有益 薬剤を含有し、そして８に等しいか、または８よりも小さいバースト指数を有す る、上記組成物。 64．移植後の最初の２１日間内に、その嵩重量の４０％またはそれ以下の水を 吸収する、請求項２１又は２２に記載の組成物。 65．移植後の最初の１４日間内に、その嵩重量の３０％より少ない量の水を吸 収する、請求項２１又は２２に記載の組成物。 66．移植後の最初の７日間内に、その嵩重量の２５％より少ない量の水を吸収 する請求項２１又は２２に記載の組成物。 67．移植用薬剤の製造のための組成物の使用であって、該組成物は、生体適合 性ポリマーとこのポリマーと粘性ゲルを形成する溶剤とから形成された粘性ゲル であって組成物の水吸収の量を制限する粘性ゲルの実質的全体に溶解または分散 されている有益薬剤と、任意に１種または２種以上の下記の成分：乳化剤、孔形 成剤、有益薬剤の溶解調整剤及び浸透圧作用剤を含み、有益薬剤の全身投与のた めの移植用薬剤の製造のために８またはそれ以下のバースト指数を有することを 特徴とする組成物の使用。 68．移植用薬剤の製造のための組成物の使用であって、該組成物は、生体適合 性ポリマーとこのポリマーと粘性ゲルを形成する溶剤とから形成された粘性ゲル であって組成物の水吸収の量を制限する粘性ゲルの実質的全体に溶解または分散 されている有益薬剤と、任意に１種または２種以上の下記の成分：乳化剤、孔形 成剤、有益薬剤の溶解調整剤及び浸透圧作用剤を含み、有益薬剤の局所投与のた めの移植用薬剤の製造のために移植後の２４時間以内に、放出時間の持続期間に わたり放出される有益薬剤の量の２０％よりも多くない量を放出すること特徴と する組成物の使用。 69．溶剤が、７重量％よりも小さい水混和性を有する溶剤を含む請求項６７ま たは請求項６８の組成物の使用。 70．溶剤が、アリール酸の低級アルキルおよびアラルキルエステル；アリール 、アラルキルおよび低級アルキルケトン；およびクエン酸の低級アルキルエステ ルから選択される請求項６９の組成物の使用。 71．ポリマーが、ポリアクチド類、ポリグリコライド類、ポリカプロラクトン 類、ポリ酸無水物類、ポリアミン類、ポリウレタン類、ポリエステルアミド類、 ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリケタール 類、ポリカーボネート類、ポリオルトカーボネート類、ポリホスファゼン類、サ クシネート類、ポリ（マレイン酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン 、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサンおよ びそのコポリマー、ターポリマーおよび混合物からなる群から選択される、請求 項６７または請求項６８の組成物の使用。 72．ポリマーが乳酸ベースポリマーであり、そして溶剤が安息香酸の低級アル キルおよびアラルキルエステルから選択される、請求項６７または請求項６８の 組成物の使用。 73．溶剤が、安息香酸ベンジルである請求項６７または請求項６８の組成物の 使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 シェン，セオドレ，ティ. アメリカ合衆国 カリフォルニア，レッド ウッド シティ，ドックサイド サークル 18

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 対象に有益薬剤を全身投与する方法であって、粘性ゲルの実質的全体に溶 解または分散されている有益薬剤を含有する系を移植することを包含し、この系 が８またはそれ以下のバースト指数（ｂｕｒｓｔ ｉｎｄｅｘ）を有するもので ある、上記方法。 2. 粘性ゲルが、生体適合性ポリマーおよび溶剤を含有する、請求項１に記載 の方法。 3. 粘性ゲルが、１種または２種以上の下記の助剤を含有していてもよい、請 求項２に記載の方法：乳化剤、孔形成剤、有益薬剤の溶解調整剤および浸透圧作 用剤。 4. 溶剤が、７重量％よりも小さい水混和性を有する溶剤を含有する、請求項 ２に記載の方法。 5. 溶剤が、アリール酸の低級アルキルおよびアラルキルエステル；アリール 、アラルキルおよび低級アルキルケトン；およびクエン酸の低級アルキルエステ ルから選択される、請求項４に記載の方法。 6. ポリマーが、ポリアクチド類、ポリグリコライド類、ポリカプロラクトン 類、ポリ酸無水物類、ポリアミン類、ポリウレタン類、ポリエステルアミド類、 ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリケタール 類、ポリカーボネート類、ポリオルトカーボネート類、ポリホスファゼン類、サ クシネート類、ポリ（マレイン酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン 、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサンおよ びそのコポリマー、ターポリマーおよび混合物からなる群から選択される、請求 項２に記載の方法。 7. ポリマーが乳酸ベースポリマーであり、そして溶剤が安息香酸の低級アル キルおよびアラルキルエステルから選択される、請求項５に記載の方法。 8. 対象に有益薬剤を局所投与する方法であって、粘性ゲルの実質的全体に溶 解または分散されている有益薬剤を含有する系を移植することを包含し、この系 が、移植後の２４時間内に、放出期間の持続期間にわたり放出される有益薬剤の 量の２０％よりも多くない量を放出するものである、上記方法。 9. 粘性ゲルが、生体適合性ポリマーおよび溶剤を含有する、請求項８に記載 の方法。 10．粘性ゲルが、１種または２種以上の下記助剤を含有していてもよい、請求 項９に記載の方法：乳化剤、孔形成剤、有益薬剤の溶解調整剤および浸透圧作用 剤。 11. 溶剤が、７重量％よりも小さい水混和性を有する溶剤を含有する、請求 項１０に記載の方法。 12．溶剤が、アリール酸の低級アルキルおよびアラルキルエステル；アリール 、アラルキルおよび低級アルキルケトン；およびクエン酸の低級アルキルエステ ルから選択される、請求項１１に記載の方法。 13．ポリマーが、ポリアクチド類、ポリグリコライド類、ポリカプロラクトン 類、ポリ酸無水物類、ポリアミン類、ポリウレタン類、ポリエステルアミド類、 ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリケタール 類、ポリカーボネート類、ポリオルトカーボネート類、ポリホスファゼン類、サ クシネート類、ポリ（マレイン酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン 、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサンおよ びそのコポリマー、ターポリマーおよび混合物からなる群から選択される、請求 項９に記載の方法。 14．ポリマーが乳酸ベースポリマーであり、そして溶剤が安息香酸の低級アル キルおよびアラルキルエステルから選択される、請求項１２に記載の方法。 15．生体適合性ポリマー、７％よりも小さい水混和性を有する生体適合性溶剤 および有益薬剤を含有するゲル組成物を移植することによって、ほぼゼロオーダ ー放出の制御様相で有益薬剤を対象に投与する方法であって、ポリマー内部の有 益薬剤の装填量が、有益薬剤を水中に飽和させるのに要する量よりも多量である 、上記投与方法。 16．生体適合性ポリマーおよび７％またはそれ以下の水混和性を有する溶剤お よび有益薬剤の溶解調整剤から形成された粘性ゲルの実質的全体に溶解または分 散されている有益薬剤を含有する系を移植することを包含する、対象に有益薬剤 を投与する方法であって、この系が、８またはそれ以下のバースト指数を有する ものである、上記投与方法。 17．ポリマーが乳酸ベースポリマーである、請求項１６に記載の方法。 18．対象に有益薬剤を全身放出するための移植可能な組成物であって、ポリマ ー、当該ポリマーとともに粘性ゲルを形成する量の溶剤、および当該ゲル中に溶 解または分散されている有益薬剤を含有し、上記溶剤が、７重量％よりも小さい 水混和性を有する単種の溶剤またはこのような溶剤の少なくとも１種を含有する 溶剤混合物を包含し、そして上記溶剤の総量がゲルベヒクルの４０重量％または それ以上を構成しており、かつまた８またはそれ以下のバースト指数を有する、 上記組成物。 19．対象に有益薬剤を持続放出するための移植可能な生体分解性組成物であっ て、ポリマー、当該ポリマーとともに粘性ゲルを形成するのに有効な可塑量の溶 剤、および当該ゲル中に溶解または分散されている有益薬剤を含有し、上記溶剤 が、７重量％よりも小さい水混和性を有する、少なくとも１種の溶剤を混合物中 に含有する溶剤混合物を含有する、上記生体分解性組成物。 20．溶剤混合物の水混和性が、１０重量％またはそれ以下である、請求項１９ に記載の組成物。 21．対象に有益薬剤を放出するための移植可能な生体分解性組成物であって、 ポリマー、当該ポリマーとともに粘性ゲルを形成するのに有効な可塑量の溶剤、 および当該ゲル中に溶解または分散されている有益薬剤を含有し、上記溶剤が、 ７重量％よりも小さい水混和性を有し、安息香酸の低級アルキルおよびアラルキ ルエステルから選択される単種の溶剤またはこのような溶剤の少なくとも１種を 含有する溶剤混合物を包含する、上記組成物。 22．有益薬剤を放出するための移植可能なゲル組成物であって、 Ａ）生体適合性ポリマー； Ｄ）乳化剤； Ｅ）孔形成剤； Ｆ）有益薬剤の溶解調整剤；および Ｇ）浸透圧作用剤； を含有する、上記組成物。 24．Ｒ₁が、フェニルである、請求項２３に記載の組成物。 25．Ｒ₂が、ベンジルである、請求項２４に記載の組成物。 26．注射可能な貯留槽ゲル（ｄｅｐｏｔ ｇｅｌ）組成物の製造方法であって 、 Ａ）生体適合性ポリマーおよび安息香酸の低級アルキルおよびアラルキルエス テルから選択され、７％またはそれ以下の水混和性を有する溶剤を混合し、粘性 ゲルを形成し； Ｂ）溶解調整剤と会合されていてもよい有益薬剤を、乳化剤中に溶解または分 散させ、有益薬剤含有乳化剤を形成し；次いで Ｃ）この有益薬剤含有乳化剤を、上記粘性ゲルと混合し、ここで、この有益薬 剤含有乳化剤は、粘性ゲル中で分散された小滴相を形成し；次いで場合により、 Ｄ）１種または２種以上の孔形成剤および浸透圧作用剤を、上記粘性ゲルと混 合し； 注射可能なゲル組成物を生成することを包含する、上記製造方法。 27．全身投与用のゲル組成物であって、 Ａ）生体適合性ポリマー； Ｂ）７％よりも小さい水混和性を有する生体適合性溶剤； Ｃ）ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ペプチド、タンパク質およびその断片および誘導体か らなる群から選択される有益薬剤；および任意に、１種または２種以上の下記成 分： Ｄ）乳化剤； Ｅ）孔形成剤； Ｆ）有益薬剤の溶解調整剤；および Ｇ）浸透圧作用剤； を含有し、そして８よりも小さいバースト指数を有する、上記ゲル組成物。 28．対象に有益薬剤を投与するためのキットであって、 Ａ）生体適合性ポリマー； Ｂ）上記ポリマーを適当に溶解して、粘性ゲルを形成する、７％よりも小さい 水混和性を有する溶剤； Ｃ）有益薬剤； および任意に、１種または２種以上の下記成分： Ｄ）乳化剤； Ｅ）孔形成剤； Ｆ）有益薬剤と会合されていてもよい、有益薬剤の溶解調整剤；および Ｇ）浸透圧作用剤； を含有し、そして溶解調整剤と会合されていてもよい、少なくとも１種の有益薬 剤が、対象に有益薬剤を投与する時点まで、溶剤から分離して保有されている、 上記キット。 29．有益薬剤を全身放出するための移植可能な組成物であって、ポリ（ラクチ ド−コ−グリコライド）コポリマー、このポリマーと粘性ゲルを形成するのに有 効な可塑量の溶剤、およびｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ペプチド、タンパク質およびその 断片および誘導体からなる群から選択される有益薬剤を含有し、そして８に等し いか、または８よりも小さいバースト指数を有する、上記組成物。 30．有益薬剤を持続放出するための移植可能な組成物であって、ポリ（ラクチ ド−コ−グリコライド）コポリマー、このポリマーと粘性ゲルを形成するのに有 効な可塑量の、安息香酸の低級アルキルおよびアラルキルエステルから選択され る溶剤、および有益薬剤を含有する、上記組成物。 31．溶剤が、７重量％よりも小さい水混和性を有する、請求項３０に記載の組 成物。 32．溶剤が、安息香酸ベンジルである、請求項３０に記載の組成物。 33．有益薬剤の溶解調整剤を含有する、請求項３０に記載の組成物。 34．孔形成剤を含有する、請求項３０に記載の組成物。 35．乳化剤を含有する、請求項３０に記載の組成物。 36．浸透圧作用剤を含有する、請求項３０に記載の組成物。 37．溶解調整剤が、二価金属の塩から選択される、請求項３３に記載の組成物 。 38．孔形成剤が、水溶性である、請求項３４に記載の組成物。 39．孔形成剤が、水溶性の糖、塩、溶剤およびポリマーから選択される、請求 項３４に記載の組成物。 40．乳化剤が、上記粘性ゲルと分散されている小滴相を形成することができる ものである、請求項３５に記載の組成物。 41．乳化剤が、アルコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、グ リセロール、水およびその溶液および混合物から選択される、請求項３５に記載 の組成物。 42．乳化剤が、エタノール、イソプロピルアルコール、水、その溶液およびそ の混合物から選択される、請求項３５に記載の組成物。 43．コポリマーが、１００：０〜約１５：８５の範囲の乳酸対グリコール酸の モノマー比を有する、請求項３０に記載の組成物。 44．コポリマーが、１，０００〜１２０，０００の数平均分子量を有する、請 求項３０に記載の組成物。 45．溶剤が、溶剤と混和性の配合溶剤を含有する、請求項３０に記載の組成物 。 46．配合溶剤が、トリアセチン、ジアセチン、トリブチリン、クエン酸トリエ チル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルト リブチル、トリエチルグリセライド、リン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、酒 石酸ジエチル、鉱油、ポリブテン、シリコーン液、グリセリン、エチレングリコ ール、ポリエチレングリコール、オクタノール、乳酸エチル、プロピレングリコ ール、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、ブチロラクトン、エチ レンオキサイド、プロピレンオキサイド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピ ロリドン、グリセロールホルマル、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケト ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプ ロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、および１−ドデシルアザ シクロ−ヘプタン−２−オン、ならびにその混合物からなる群から選択される、 請求項４５に記載の組成物。 47．配合溶剤が、トリアセチンおよびＮ−メチル−２−ピロリドン、およびそ の混合物からなる群から選択される、請求項４５に記載の組成物。 48．配合溶剤が、トリアセチンである、請求項４５に記載の組成物。 49．有益薬剤を、ポリマー、溶剤および有益薬剤の総量の１〜５０重量％の量 で存在させる、請求項２に記載の方法。 50．有益薬剤が、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ペプチド、タンパク質およびその誘導体 および断片、あるいは化学療法薬剤である、請求項１に記載の方法。 51．有益薬剤が、ヒト成長ホルモン、メチオニン−ヒト成長ホルモン、デス− フェニルアラニンヒト成長ホルモン、インターフェロンアルファ−２ａ、インタ −フェロンアルファ−２ｂ、またはコンセンサスインターフェロンである、請求 項５０に記載の方法。 52．有益薬剤が、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ペプチド、タンパク質およびその誘導体 および断片、あるいは化学療法薬剤である、請求項８に記載の方法。 53．有益薬剤が、延長された期間にわたり当該系から放出される、請求項１に 記載の方法。 54．有益薬剤が、延長された期間にわたり当該系から放出される、請求項８に 記載の方法。 55．系が、移植後に非硬質である、請求項１に記載の方法。 56．系が、移植後の少なくとも２４時間、３７℃以下のガラス転移温度を保有 する、請求項５５に記載の方法。 57．系が、移植後に非硬質である、請求項９に記載の方法。 58．系が、移植後の少なくとも２４時間、３７℃以下のガラス転移温度を保有 する、請求項５７に記載の方法。 59．ゲルが、移植後に非硬質である、請求項１８に記載の方法。 60．ゲルが、移植後の少なくとも２４時間、３７℃以下のガラス転移温度を保 有する、請求項５９に記載の方法。 61．生体適合性ポリマー、このポリマーと粘性ゲルを形成する生体適合性溶剤 および有益薬剤を含有する移植可能なゲル組成物であって、移植後の最初の２１ 日間内に、その嵩重量の４０％またはそれ以下の水を吸収する移植可能なゲル組 成物。 62．移植後の最初の１４日間内に、その嵩重量の３０％よりも少ない量の水を 吸収する、請求項６１に記載の組成物。 63．移植後の最初の７日間内に、その嵩重量の２５％よりも少ない量の水を吸 収する、請求項６２に記載の組成物。