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ES2256898T3 - Composicion de gel y procedimientos. - Google Patents

Composicion de gel y procedimientos.

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Publication number
ES2256898T3
ES2256898T3 ES97952575T ES97952575T ES2256898T3 ES 2256898 T3 ES2256898 T3 ES 2256898T3 ES 97952575 T ES97952575 T ES 97952575T ES 97952575 T ES97952575 T ES 97952575T ES 2256898 T3 ES2256898 T3 ES 2256898T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
benzoate
solvent
gel
agent
beneficial agent
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES97952575T
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin J. Brodbeck
Ann T. Gaynor-Duarte
Theodore T. Shen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alza Corp
Original Assignee
Alza Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21870398&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2256898(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alza Corp filed Critical Alza Corp
Application granted granted Critical
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Anticipated expiration legal-status Critical
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Abstract

SE PRESENTAN PROCEDIMIENTOS Y COMPOSICIONES PARA ADMINISTRAR SISTEMATICA O LOCALMENTE POR IMPLANTE UN AGENTE MEDICINAL A UN SUJETO, E INCLUYEN, POR EJEMPLO, COMPOSICIONES QUE TIENEN INDICES DE DESCARGA DE 8 O INFERIORES PARA APLICACIONES SISTEMICAS Y SISTEMAS QUE LIBERAN EL 10% O MENOS DE LA DOSIS TOTAL DEL AGENTE MEDICINAL EN LAS PRIMERAS 24 HORAS DESPUES DE SU IMPLANTE PARA APLICACIONES LOCALES. LAS COMPOSICIONES INCLUYEN UN POLIMERO BIOCOMPATIBLE, UN SOLVENTE BIOCOMPATIBLE QUE TIENE UNA MENOR MISCIBILIDAD EN AGUA Y QUE FORMA UN GEL VISCOSO CON EL POLIMERO Y LIMITA LA ADQUISICION DE AGUA POR EL IMPLANTE, Y UN AGENTE MEDICINAL.

Description

Composición de gel y procedimientos.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición de gel que puede implantarse en un sitio deseado y que puede proporcionar la liberación controlada de un agente beneficioso. La presente invención también se refiere a procedimientos para controlar la liberación de un agente beneficioso desde una composición.
Descripción de la técnica relacionada
Los polímeros biodegradables han sido utilizados durante muchos años en aplicaciones médicas. Entre los dispositivos ilustrativos de los polímeros biodegradables se incluyen las suturas, los clips quirúrgicos, las grapas, los implantes y los sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. La mayoría de estos polímeros biodegradables se han basado en el glicólido, el láctico, la caprolactona y en los copolímeros de los mismos.
Los polímeros biodegradables pueden ser materiales termoplásticos, lo que significa que pueden calentarse y conformarse en diversas formas, tales como fibras, clips, grapas, clavos, películas, etc. Alternativamente, pueden ser materiales termoendurecibles formados por reacciones de entrecruzamiento que conducen a materiales de elevado peso molecular que no se funden ni forman líquidos fluidos a temperaturas altas.
Aunque los polímeros biodegradables termoplásticos y termoendurecibles presentan muchas aplicaciones biomédicas útiles, existen varias limitaciones importantes a su utilización en el cuerpo de diversos animales, entre ellos el ser humano, los animales, las aves, los peces y los reptiles. Debido a que estos polímeros generalmente son sólidos, todos los casos que implican su utilización han requerido formar inicialmente las estructuras poliméricas fuera del cuerpo, seguido de la inserción de la estructura sólida en el interior del cuerpo. Por ejemplo, las suturas, clips y grapas se forman con polímeros biodegradables termoplásticos previamente a su utilización. Al insertarlos en el interior del cuerpo, conservan su forma original. Aunque esta característica resulta esencial para algunos usos, no resulta preferente cuando se desea que el material sea moldeado o fluya con el fin de rellenar espacios o cavidades donde puede resultar más necesario.
Los sistemas de administración de fármacos que utilizan polímeros biodegradables termoplásticos o termoendurecibles con frecuencia también están formados o deben formarse fuera del cuerpo. En estos casos, el fármaco se incorpora en el polímero y la mezcla se conforma en una forma, tal como un cilindro, disco o fibra para su implantación. Con dichos implantes sólidos, el sistema de administración de fármaco debe insertarse en el interior del cuerpo a través de una incisión. Estas incisiones en ocasiones son más grandes de lo deseado médicamente y en ocasiones provocan que el paciente sea reticente a aceptar dicho implante o sistema de administración de fármacos. No obstante, los sistemas tanto biodegradables como no biodegradables de administración de fármacos han sido utilizados ampliamente con éxito.
En la patente US nº 5.085.866 se describe un dispositivo de depósito que presenta una membrana de control de la tasa y una liberación de orden cero de un agente y que está particularmente diseñado para la implantación intraoral. El dispositivo se prepara a partir de un núcleo que se pulveriza con una solución que presenta un polímero y un disolvente que está compuesto de un disolvente de evaporación rápida y bajo punto de ebullición y un segundo disolvente de evaporación lenta y alto punto de ebullición.
Entre otros sistemas ilustrativos de administración osmótica se incluyen los que se dan a conocer en las patentes US nº 3.797.492, nº 3.987.790, nº 4.008.719, nº 4.865.845, nº 5.057.318, nº 5.059.423, nº 5.112.614, nº 5.137.727, nº 5.151.093, nº 5.234.692, nº 5.234.693, nº 5.279.608 y nº 5.336.057. También son conocidos dispositivos pulsátiles de administración, los cuales administran un agente beneficioso de manera pulsátil, tal como se da a conocer en las patentes US nº 5.209.746, nº 5.308.348 y nº 5.456.679.
Una manera de evitar la incisión necesaria para implantar los sistemas de administración de fármacos consiste en inyectarlos en forma de partículas pequeñas, microesferas o microcápsulas. Por ejemplo, la patente US nº 5.019.400 describe la preparación de microesferas de liberación controlada a través de un procedimiento de moldeo a muy baja temperatura. Estos materiales pueden o no contener un fármaco que puede ser liberado en el interior del cuerpo. Aunque estos materiales pueden inyectarse en el cuerpo con una jeringa, no siempre satisfacen la demanda de un implante biodegradable. Debido a que son de naturaleza particulada, no forman una película continua o un implante sólido con la integridad estructural necesaria para determinadas prótesis. Al insertarlas en determinadas cavidades corporales, tales como la boca, un bolsillo periodontal, un ojo o la vagina, donde hay un flujo de líquido considerable, estas partículas pequeñas, microesferas o microcápsulas son retenidas pobremente debido a su pequeño tamaño y naturaleza discontinua. Además, las partículas tienden a agregarse y de esta manera su comportamiento resulta difícil de predecir. Adicionalmente, las microesferas o microcápsulas preparadas a partir de estos polímeros y que contienen fármacos para su liberación en el interior del cuerpo en ocasiones resultan difíciles de producir a gran escala y su almacenamiento y características de inyección resultan problemáticos. Además, otra limitación importante del sistema de microcápsulas o partículas pequeñas es su falta de reversibilidad sin intervención quirúrgica extensiva. Es decir, si se presentan complicaciones tras haber sido inyectadas, resulta considerablemente más difícil extraerlas del cuerpo que los implantes sólidos. Todavía otra limitación de las micropartículas o de las microcápsulas es la dificultad para encapsular fármacos basados en proteínas o en ADN sin degradación provocada por los disolventes desnaturalizantes y extremos de temperatura utilizados durante el procesamiento.
La técnica ha desarrollado diversos sistemas de administración de fármacos en respuesta a los retos anteriormente indicados. Por ejemplo, la patente US nº 4.938.763 y su patente divisional US nº 5.278.201 se refieren a un polímero biodegradable para la utilización en la provisión de implantes biodegradables sólidos inyectables para animales y que se forman in situ. En una forma de realización, se utiliza un sistema termoplástico en el que se disuelve un polímero no reactivo en un disolvente biocompatible soluble en agua para formar un líquido que se introduce en el animal, en el cual el disolvente se disipa, produciendo el implante sólido. Alternativamente, se utiliza un sistema termoendurecible, en el que se forman cantidades efectivas de un prepolímero biodegradable líquido acrílico terminado en éster y un agente de curado, y la mezcla líquida se introduce en el animal, en el que el prepolímero resulta curado, formando el implante sólido. Se da a conocer que los sistemas proporcionan un sistema de administración biodegradable sólido inyectable mediante la adición de un nivel efectivo de un agente biológicamente activo a un líquido antes de la inyección en el animal.
La patente US nº 5.599.552 describe composiciones de polímero termoplástico y termoendurecible que utilizan disolventes que son miscibles a dispersables en agua, tales como N-metil-2-pirrolidona, que resultan en soluciones de polímero capaces de absorber agua rápidamente procedente del tejido circundante. Se describe la polaridad de los disolventes como efectiva para proporcionar aproximadamente el 10% de solubilidad en agua como mínimo. Los sistemas de matriz polimérica se describen como formando un núcleo poroso rodeado por una piel porosa.
La patente US nº 5.242.910 describe una composición de liberación sostenida que contiene fármacos para tratar las enfermedades periodontales. La composición comprende copolímeros de láctido y glicólido, triacetina (como disolvente/plastificador) y un agente que proporciona alivio de las enfermedades de la cavidad oral. La composición puede adoptar la forma de un gel e insertarse en una cavidad periodontal mediante una jeringa con una aguja o un catéter. Como componentes opcionales adicionales, la composición puede contener tensioactivos, agentes saborizantes, agentes de control de la viscosidad, agentes acomplejantes, antioxidantes, otros polímeros, gomas, ceras/aceites y agentes colorantes. Un agente ilustrativo de control de la viscosidad indicado en uno de los ejemplos es el polietilenglicol 400.
La patente US nº 5.620.700 describe una matriz de polímero-fármaco que comprende opcionalmente plastificadores en una cantidad de hasta aproximadamente el 30% en peso para la aplicación local del fármaco en la cavidad periodontal. Entre los plastificadores que se indican se encuentran, inter alia, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetil tributilo, ftalato de dietilo, tartrato de dietilo, lactato de etilo, triacetina y diacetina. La matriz de polímero no es fluido antes de su administración y se somete a calentamiento para que sea fluido, de manera que pueda dispensarse en la cavidad periodontal, donde solidifica. Aunque la patente comenta posibles aplicaciones sistémicas mediante la administración a través de las bolsas oculares del ojo o mediante la administración intravaginal, no aborda la cuestión de la liberación rápida del fármaco o los procedimientos para controlar dicha liberación rápida.
La patente US nº 3.923.939 describe un procedimiento para reducir la liberación rápida inicial de un agente activo desde un dispositivo de administración mediante la extracción, previamente a su implantación, de agente activo de la superficie exterior del dispositivo de administración y en una capa de por lo menos el 5% del grosor total del cuerpo extendida desde la superficie exterior del dispositivo.
La patente US nº 5.556.905 describe composiciones termoplásticas degradables que resultan modificadas por plastificadores que consisten en diversos ésteres parciales del ácido cítrico.
La patente WO 95/27481A da a conocer una composición de administración de líquidos para la liberación sostenida de un agente activo que incluye una formulación líquida de un polímero o prepolímero biocompatibles en combinación con un componentes de liberación controlada, que incluye un agente activo. La composición puede introducirse en el interior del cuerpo de un sujeto en forma líquida y después solidificarse o curarse in situ, formando un implante de liberación controlada.
Las composiciones de polímero de la técnica anterior para los implantes inyectables han utilizado disolvente/plastificadores que son muy solubles o relativamente solubles en líquidos corporales acuosos con el fin de promover la rápida solidificación del polímero en el sitio del implante y estimular la difusión del fármaco desde el implante. Sin embargo, ahora se ha observado que constituye un problema grave asociado con los implantes poliméricos de la técnica anterior que utilizan disolventes de polímero solubles en agua, la rápida migración del agua hacia el interior de la composición de polímero cuando se introduce el implante en el interior del cuerpo y se expone a los líquidos corporales acuosos. Esta característica con frecuencia resulta en la liberación incontrolada del agente beneficioso, que se manifiesta en una liberación inicial rápida de agente beneficioso desde la composición de polímero, correspondiente a la liberación "explosiva" de agente beneficioso desde el implante. La liberación rápida con frecuencia resulta en que una parte sustancial del agente beneficioso, si no la totalidad, sea liberado en un espacio de tiempo muy corto, por ejemplo en horas o en 1 a 2 días. Dicho efecto puede resultar inaceptable, particularmente en aquellas circunstancias en las que se desea la liberación sostenida, es decir, la administración del agente beneficioso a lo largo de un periodo de una semana o de un mes o más, o en las que existe una ventana terapéutica muy estrecha y la liberación de un exceso de agente beneficioso puede resultar en consecuencias adversas para el sujeto bajo tratamiento, o en las que resulta necesario imitar el perfil diario natural de los agentes beneficiosos, tales como hormonas y similares, en el cuerpo del sujeto bajo tratamiento.
En un intento de controlar la liberación rápida inicial y modular y estabilizar la administración del agente beneficioso, la técnica anterior ha recubierto las partículas de agente beneficioso con el fin de retrasar la liberación en el ambiente acuoso y prolongar la liberación del agente beneficioso en el tiempo. Alternativamente, se han utilizado diversos agentes estabilizadores o moduladores de la liberación, tales como las sales metálicas descritas en las patentes US nº 5.656.297; nº 5.654.010; nº 4.985.404 y nº 4.853.218. A pesar de tener un éxito relativo, dichos procedimientos no han resultado enteramente satisfactorios para un gran número de agentes beneficiosos que resultarían administrados con efectividad con implantes, debido a que en muchos casos el efecto de modulación y estabilización es el resultado de la formación de un complejo del ión metálico con el agente beneficioso. Cuando no se forman dichos complejos, el efecto de estabilización/modulación puede no resultar adecuado para prevenir la liberación "explosiva" no deseable del agente beneficioso al introducirlo en el sitio de implantación.
Además, con las composiciones de depósito convencionales de baja viscosidad de base disolvente que comprenden un polímero disuelto en un disolvente, otro problema que se presenta con frecuencia es que la composición solidifica lentamente tras la inyección, a medida que el disolvente se difunde desde el depósito y migra agua hacia el interior del mismo. Debido a que estas composiciones son relativamente no viscosas para poder ser inyectadas, un gran porcentaje de fármaco puede resultar liberado rápidamente al formarse el sistema por difusión del disolvente, particularmente cuando el agente beneficioso es soluble en el disolvente y éste se dispersa rápidamente en los líquidos corporales. La liberación rápida del disolvente contribuye al efecto "explosivo", junto con el endurecimiento del depósito debido a la incorporación de agua. A este respecto, resulta típico que las composiciones convencionales de base disolvente presenten una liberación rápida de fármaco en la que entre el 30% y el 75% del fármaco contenido en la composición resulta liberado en el primer día posterior a la inyección inicial.
La rápida incorporación de agua en el implante de polímero y la rápida dispersión del disolvente en los líquidos corporales que mostraban los dispositivos de la técnica anterior con frecuencia resultan en que los implantes presenten estructuras porosas que no son homogéneas en tamaño ni en forma. Típicamente, los poros superficiales adoptan una estructura de poros en forma de túneles que se extienden hasta 1/3 de milímetro o más desde la superficie del implante hacia el interior del mismo y dichos poros en forma de túnel se encuentran abiertos en la superficie del implante al ambiente de utilización. Los poros internos tienden a ser más pequeños y menos accesibles a los líquidos presentes en el ambiente de utilización. De acuerdo con ello, al implantar dichos dispositivos, los poros en forma de túnel permiten una incorporación muy rápida de líquidos corporales acuosos hacia el interior del implante con la consecuente disolución inmediata y rápida de cantidades significativas de agente beneficioso y la difusión sin obstáculos de agente beneficioso hacia el ambiente de utilización, produciendo el efecto explosivo comentado ante-
riormente.
Además, la rápida incorporación de agua puede resultar en la precipitación prematura de polímero, de manera que se produzca un implante endurecido o uno con una piel endurecida. Los poros internos y gran parte del interior del polímero que contiene el agente beneficioso se encuentra cerrado al contacto con los líquidos corporales, por lo que puede resultar una reducción significativa de la liberación del agente beneficioso en un periodo de tiempo no despreciable ("tiempo de retardo"). Este tiempo de retardo no resulta deseable desde la perspectiva de que presente una liberación sostenida y controlada del agente beneficioso en el sujeto bajo tratamiento. Lo que se observa entonces es la liberación de una explosión de agente beneficioso en un periodo corto de tiempo inmediatamente después de la implantación, un tiempo de retardo en el que se libera poco o nada de agente beneficioso y posteriormente la liberación continuada de agente beneficioso (suponiendo que quede agente beneficioso tras la liberación rápida inicial) hasta que se agota el suministro de agente beneficioso.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un sistema implantable para la administración sistémica y local de un agente beneficioso a un sujeto. El sistema proporciona una liberación controlada de agente beneficioso en el sujeto bajo tratamiento y limita la liberación rápida inicial de agente beneficioso desde el sistema de implante. Además, la invención proporciona un procedimiento para preparar sistemas de implante que presentan una liberación rápida inicial restringida de agente beneficioso.
La invención puede utilizarse para administrar, local o sistémicamente, un agente beneficioso en el sujeto mediante la implantación de un sistema que comprende un agente beneficioso dispersado o disuelto sustancialmente en todo un gel viscoso, liberando el sistema el 20% o menos en peso de agente beneficioso presente en el gel viscoso dentro de las primeras 24 horas de la implantación en el sujeto. Preferentemente, se libera el 10% o menos en peso de agente beneficioso en las primeras 24 horas posteriores a la implantación.
La invención también puede utilizarse para administrar sistémicamente un agente beneficioso a un sujeto, con el que mediante la implantación de un sistema que comprende un agente beneficioso dispersado o disuelto sustancialmente en todo el gel viscoso, el sistema presenta un índice de liberación rápida de 8 o inferior.
La invención puede utilizarse para administrar sistémicamente un agente beneficioso a un sujeto de una manera controlada que se aproxima a una liberación de orden cero mediante la implantación de una composición de gel que comprende un polímero biocompatible, un disolvente biocompatible que presenta una solubilidad en agua inferior al 7% y la formación de un gel viscoso con el polímero y un agente beneficioso, en el que la carga del agente beneficioso en el interior del gel de polímero es superior a la requerida para saturar el agente beneficioso en agua.
De acuerdo con la presente invención se proporciona una composición biodegradable implantable para la liberación sostenida de un agente beneficioso en un sujeto, en el que la composición comprende un polímero poliláctido; una cantidad plastificadora efectiva de un disolvente para formar un gel viscoso con el polímero; y un agente beneficioso disuelto o dispersado en el gel, en el que el disolvente comprende un solo disolvente que presenta una miscibilidad en agua inferior al 7% en peso o una mezcla de disolventes en la que por lo menos un disolvente en la mezcla presenta una miscibilidad en agua inferior al 7% en peso, en la que por lo menos un disolvente que presenta una miscibilidad en agua inferior al 7% en peso en agua se selecciona de entre los alquil y aralquil ésteres del ácido benzoico.
Preferentemente, la miscibilidad en agua de la mezcla de disolventes es del 20% o menos en peso y más preferentemente del 10% o menos en peso.
El disolvente se selecciona de entre el grupo que comprende compuestos que presentan la siguiente fórmula estructural:
R_{1} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- O --- R_{2}
en la que R_{1} es fenilo y R_{2} es aralquilo o alquilo inferior.
La composición opcionalmente puede incluir uno o más de los siguientes:
un agente emulsionante;
un formador de poros;
un modulador de la solubilidad del agente beneficioso; y
un agente osmótico.
El disolvente puede presentar una miscibilidad en agua del 6% o menos en peso, por ejemplo del 5% o menos en peso.
De acuerdo con la presente invención, también se proporciona un procedimiento para preparar una composición de depósito inyectable de gel que comprende:
a) mezclar un polímero poliláctido y un disolvente que presenta una miscibilidad en agua inferior al 7% en peso seleccionado de entre los alquil y aralquil ésteres del ácido benzoico para formar un gel viscoso;
b) dispersar o disolver un agente beneficioso, opcionalmente asociado con un modulador de la solubilidad, en un agente emulsionante para formar un agente beneficioso que contiene el agente emulsionante; y
c) mezclar el agente beneficioso que contiene el agente emulsionante con el gel viscoso, conteniendo dicho agente beneficioso, agente emulsionante que forma una fase de gotículas dispersadas en el gel viscoso, y opcionalmente
d) mezclar uno o más formadores de poro y un agente osmótico con dicho gel viscoso, proporcionando una composición de gel inyectable.
El agente beneficioso puede seleccionarse de entre el grupo constituido por ADNc, ADN, péptidos, proteínas y fragmentos y derivados de los mismos.
La composición preferentemente presenta un índice de liberación rápida inferior a 8.
En otro aspecto, la invención comprende un kit para la administración de un agente beneficioso a un sujeto, que comprende:
una composición de la presente invención y
un modulador de la solubilidad del agente beneficioso asociado con el agente beneficioso,
\newpage
en el que por lo menos el agente beneficioso asociado con el modulador de solubilidad se mantiene separado del disolvente hasta el momento de la administración del agente beneficioso al sujeto.
La composición puede comprender un copolímero poli(láctido-co-glicólido).
La composición puede comprender un gel viscoso en el que un agente beneficioso se encuentra dispersado o disuelto, en la que el gel viscoso mantiene una temperatura de transición vítrea inferior a 37ºC durante por lo menos las primeras 24 horas posteriores a la implantación.
Breve descripción de los dibujos
Lo expuesto anteriormente y otros objetivos, características y ventajas de la presente invención serán más fácilmente entendidos a partir de la lectura de la descripción detallada siguiente conjuntamente con los dibujos, en los cuales:
La figura 1 es un gráfico que ilustra la fuerza de dispensación requerida para dispensar las composiciones de gel viscoso emulsionadas y no emulsionadas a través de una aguja de calibre 20, en psig a 2 cc/min;
La figura 2 es un gráfico que ilustra los perfiles de liberación in vitro de lisozima desde tres composiciones diferentes, en días;
La figura 3 es un gráfico que ilustra los perfiles de viscosidad de emulsiones a diferentes tasas de cizallamiento del agua sola, de una mezcla acuosa con etanol y del gel viscoso sin agente emulsionante;
Las figuras 4A y 4B son gráficos que ilustran el grado de incorporación de agua para diversas mezclas de polímero-disolvente, algunas de las cuales forman parte de la presente invención, y que demuestran que, a medida que la miscibilidad del disolvente en agua decrece, es menor la cantidad de agua incorporada en el implante; y
Las figuras 5A y 5B son gráficos de los perfiles de tasa de liberación in vivo de hormona de crecimiento humana no estabilizada y estabilizada con cinc desde geles formados a partir de PLGA y de los disolventes triacetina y benzoato de bencilo, respectivamente.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una composición para administrar un agente beneficioso a un sujeto mediante la implantación en el sujeto de un sistema implantable que puede estar formado por un gel viscoso a partir de un polímero y un disolvente biocompatibles, y un agente beneficioso se encuentra sustancialmente disuelto o dispersado en todo el gel. Mediante la selección apropiada de disolvente, se restringe la migración de agua desde el ambiente acuoso que rodea el sistema de implante, y el agente beneficioso resulta liberado en el sujeto a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, liberando de esta manera el agente beneficioso de manera controlada y posteriormente de manera sostenida.
Se ha descubierto que cuando hay presencia en el sistema de un disolvente que presenta una solubilidad en agua inferior al 7% en peso, se consigue un control adecuado de la liberación rápida y una liberación sostenida del agente beneficioso, haya o no en el sistema un modulador de la solubilidad del agente beneficioso.
Típicamente, el sistema de implante que resulta útil en la presente invención liberará, en las primeras 24 horas posteriores a la implantación, el 20% o menos de la cantidad total de agente beneficioso a administrar al sujeto desde el sistema de implante, preferentemente el 15% o menos y más preferentemente el 10% o menos. El gel viscoso formado preferentemente es bioerosionable, de manera que el sistema de implante no necesite ser extirpado quirúrgicamente tras agotarse el agente beneficioso en el implante.
La incorporación de agua y liberación rápida inicial pueden controlarse utilizando composiciones de polímero-disolvente, en las que el disolvente es sustancialmente inmiscible en agua, es decir, un 7% en peso soluble en agua o menos, de manera que se controle la tasa de migración de agua hacia el interior del implante de polímero y en última instancia se controle la liberación rápida inicial del agente beneficioso y la administración sostenida del agente beneficioso. Generalmente, las composiciones de la invención serán similares a un gel y se formarán con una estructura sustancialmente porosa de manera homogénea en todo el implante tras ser implantado y durante la administración del fármaco, incluso a medida que se endurece. Además, aunque el implante de gel de polímero se endurece lentamente al encontrarse sometido a un ambiente acuoso, el implante endurecido puede mantener una composición gomosa (no rígida) al estar la temperatura de transición vítrea por debajo de 37ºC.
Debido a que las composiciones con frecuencia serán altamente viscosas previamente a la implantación, cuando la composición está prevista que se implante mediante inyección, la viscosidad puede modificarse opcionalmente con emulsionantes para obtener una composición de gel que presente una viscosidad suficientemente baja para permitir el paso de la composición de gel a través de una aguja. Además, pueden añadirse a los sistemas de implante, formadores de poro y moduladores de la solubilidad del agente beneficioso para proporcionar los perfiles de liberación deseados desde los sistemas de implante, junto con excipientes farmacéuticos típicos y otros aditivos que no modifiquen los aspectos beneficiosos de la presente invención. La adición de un modulador de solubilidad al sistema de implante puede permitir la utilización de un disolvente con una solubilidad del 7% o más en el sistema de implante con una liberación rápida inicial mínima y la administración sostenida bajo circunstancias particulares. Sin embargo, en la actualidad resulta preferente que el sistema de implante utilice por lo menos un disolvente con una solubilidad en agua inferior al 7% en peso, esté presente el disolvente solo o como parte de una mezcla de disolventes. También se ha descubierto que cuando se utilizan mezclas de disolventes que incluyen un disolvente con una solubilidad en agua del 7% o menos en peso y uno o más disolventes miscibles, que presentan opcionalmente una solubilidad mayor, se obtienen sistemas de implante que muestran una incorporación de agua limitada y una liberación rápida inicial mínima y características de administración sostenida.
Definiciones
El término "agente beneficioso" se refiere a un agente que produce un efecto deseado beneficioso, con frecuencia farmacológico, al administrarlo a un ser humano o a un animal, sea solo o en combinación con otros excipientes farmacéuticos o ingredientes inertes.
El término "AUC" se refiere al área bajo la curva obtenida en un ensayo in vivo en un sujeto dibujando un gráfico de la concentración en plasma del agente beneficioso en el sujeto frente al tiempo, medido desde el momento de la implantación de la composición hasta un tiempo "t" posterior a la implantación. El tiempo t corresponde al periodo de administración de agente beneficioso al sujeto.
El término "índice de liberación rápida" con respecto a una composición particular prevista para la administración sistémica de un agente beneficioso, formado el cociente dividiendo (i) el AUC calculado para las primeras veinticuatro horas después de la implantación de la composición en el sujeto dividido por el número 24, por (ii) el AUC calculado para el periodo de tiempo de administración del agente beneficioso, dividido por el número de horas de duración total del periodo de administración.
La expresión "disuelto o dispersado" se pretende que comprenda todo medio de establecer una presencia de agente beneficioso en la composición de gel e incluye la disolución, la dispersión, la suspensión y similares.
El término "sistémico" se refiere, con respecto a la liberación o administración de un agente beneficioso en un sujeto, al agente beneficioso detectable a un nivel biológicamente significativo en el plasma sanguíneo del sujeto.
El término "local" se refiere, con respecto a la liberación o administración de un agente beneficioso a un sujeto, a que el agente beneficioso se administra en un sitio localizado en el sujeto pero que no es detectable a nivel biológicamente significativo en el plasma sanguíneo del sujeto.
El término "vehículo gel" se refiere a la composición formada por la mezcla de polímero y disolvente en ausencia del agente beneficioso.
El término "periodo prolongado" se refiere a un periodo de tiempo a lo largo del cual se produce la liberación de un agente beneficioso desde el implante de la invención, que generalmente es de aproximadamente una semana o más, y preferentemente es de aproximadamente 30 días o más.
El término "liberación rápida inicial" se refiere, con respecto a una composición particular de la presente invención, al cociente obtenido dividiendo (i) la cantidad en peso de agente beneficioso liberado de la composición en un periodo de tiempo inicial predeterminado posterior a la implantación, por (ii) la cantidad total de agente beneficioso a liberar desde una composición implantada. Se entiende que la liberación rápida inicial puede variar dependiendo de la forma y área superficial del implante. De acuerdo con ello, los porcentajes e índices de liberación rápida asociados con la liberación rápida inicial descrita en la presente memoria se pretende que sean aplicables a composiciones sometidas a ensayo en una forma resultante de dispensar la composición con una jeringa estándar.
El término "modulador de solubilidad" se refiere, con respecto al agente beneficioso, a un agente que altera la solubilidad del agente beneficioso, con referencia al disolvente del polímero o a agua, en comparación con la solubilidad del agente beneficioso en ausencia del modulador. El modulador puede intensificar o disminuir la solubilidad de agente beneficioso en el disolvente o en agua. Sin embargo, en el caso de los agentes beneficiosos altamente solubles en agua, el modulador de solubilidad generalmente será un agente que reducirá la solubilidad del agente beneficioso en agua. Los efectos de los moduladores de solubilidad con el disolvente pueden resultar de interacciones del modulador de solubilidad con el disolvente o con el agente beneficioso mismo, por ejemplo mediante la formación de complejos, o de interacciones entre ambos. Para los fines de la presente invención, cuando el modulador de solubilidad se encuentra "asociado" con el agente beneficioso, todas dichas interacciones o formaciones que pueden producirse son deseadas. Los moduladores de solubilidad pueden mezclarse con el agente beneficioso previamente a su combinación con el gel viscoso o pueden añadirse al gel viscoso previamente a la adición del agente beneficioso, según resulte
apropiado.
El término "sujeto" se refiere, con respecto a la administración de una composición de la invención, a un animal o a un ser humano.
Debido a que todos los disolvente, por lo menos a nivel molecular, son solubles en agua (es decir, miscibles con agua) en algún grado muy limitado, el término "inmiscible" tal como se utiliza en la presente memoria significa que el 7% o menos en peso del disolvente es soluble en, o es miscible con, agua. Para los fines de la presente exposición, los valores de solubilidad del disolvente en agua se considera que han sido determinados a 20ºC. Debido a que generalmente se reconoce que los valores de solubilidad tal como se dan a conocer no siempre se miden bajo las mismas condiciones, los límites de solubilidad indicados en el presente documento como porcentajes en peso miscible o soluble en agua como parte de un intervalo o de un límite superior pueden no ser absolutos. Por ejemplo, si el límite superior de solubilidad del disolvente en agua se indica en el presente documento como "7% en peso" y no se proporcionan limitaciones adicionales del disolvente, el disolvente "triacetina", el cual presenta una solubilidad conocida en agua de 7,17 gramos en 100 ml de agua, se considera que se encuentra incluido dentro del límite del 7%. Un límite de solubilidad en agua de menos del 7% en peso tal como se utiliza en el presente documento no incluye el disolvente triacetina o los disolventes que presentan solubilidades en agua iguales o mayores que las de la triacetina.
El polímero, disolvente y otros agentes utilizados en la invención deben ser biocompatibles; es decir, no deben provocar irritación o necrosis en el ambiente de utilización. El ambiente de utilización es un ambiente líquido y puede comprender una parte subcutánea o intramuscular o cavidad corporal de un ser humano o de un animal.
Los polímeros que se utilizan en la invención son poliláctidos.
Un poliláctido es un polímero basado en ácido láctico que puede estar basado únicamente en el ácido láctico o puede ser un copolímero basado en el ácido láctico y en el ácido glicólico que puede incluir pequeñas cantidades de otros comonómeros que no afectan sustancialmente a los resultados ventajosos que pueden conseguirse de acuerdo con la presente invención. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "ácido láctico" incluye los isómeros ácido L-láctico, ácido D-láctico, ácido DL-láctico y el láctido, mientras que el término "ácido glicólico" incluye el glicólido. Los más preferentes son los copolímeros poli(láctico-co-glicólido), comúnmente denominados PLGA. El polímero puede presentar una proporción de monómeros de ácido láctico/ácido glicólico comprendida entre aproximadamente 100:0 y aproximadamente 15:85, preferentemente entre aproximadamente 60:40 y aproximadamente 75:25 y un copolímero especialmente útil presenta una proporción de monómeros de ácido láctico/ácido glicólico de aproximadamente 50:50.
El polímero basado en el ácido láctico presenta un peso molecular medio en número comprendido entre aproximadamente 1.000 y aproximadamente 120.000, preferentemente entre aproximadamente 5.000 y aproximadamente 30.000, según determinación mediante cromatografía en fase gaseosa. Tal como se indica en la patente US nº 5.242.910 indicada anteriormente, el polímero puede prepararse de acuerdo con las enseñanzas de la patente US nº 4.443.340. Alternativamente, el polímero de base el ácido láctico puede prepararse directamente a partir de ácido láctico o de una mezcla de ácido láctico y ácido glicólico (con o sin un comonómero adicional) de acuerdo con las técnicas descritas en la patente US nº 5.310.865.
Los polímeros de base el ácido láctico que resultan adecuados se encuentran disponibles comercialmente. Por ejemplo, los copolímeros 50:50 de ácido láctico:ácido glicólico con pesos moleculares de 5.000, 10.000, 30.000 y 100.000, preferentemente de aproximadamente entre 8.000 y 13.000 y más preferentemente de aproximadamente 10.000, y una amplia diversidad de grupos terminales para alterar la susceptibilidad a la hidrólisis y la posterior degradación de la cadena de polímero, se encuentran disponibles en Boehringer Ingelheim (Petersburg, VA).
El polímero biocompatible se encuentra presente en la composición de gel en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 80% en peso, preferentemente entre aproximadamente el 30% y aproximadamente el 70% en peso y con frecuencia entre el 40% y el 60% en peso del gel viscoso, comprendiendo el gel viscoso las cantidades combinadas de polímero biocompatible y disolvente. El disolvente se añade al polímero en las cantidades indicadas posteriormente, con el fin de proporcionar geles viscosos implantables o inyectables.
El disolvente debe ser biocompatible, debe formar un gel viscoso con el polímero y restringir la incorporación de agua en el implante. El disolvente puede ser un solo disolvente o una mezcla de disolventes que muestra las propiedades indicadas anteriormente. El término "disolvente", a menos que se indique específicamente lo contrario, se refiere a un solo disolvente o a una mezcla de disolventes. Los disolventes adecuados restringirán sustancialmente la incorporación de agua por parte del implante y pueden caracterizarse como inmiscibles en agua, es decir, que presentan una solubilidad en agua inferior al 7% en peso. Preferentemente, los disolventes son un cinco por ciento en peso o menos solubles en agua; más preferentemente son un tres por ciento o menos en peso solubles en agua; e incluso más preferentemente son un uno por ciento o menos en peso solubles en agua. Con la mayor preferencia la solubilidad del disolvente en agua es igual o inferior al 0,5 por ciento en peso.
La miscibilidad en agua puede determinarse experimentalmente de la manera siguiente: se introduce agua (1 a 5 g) en un recipiente transparente tarado a una temperatura controlada, de aproximadamente 20ºC, y se pesa y se añade gota a gota un disolvente candidato. La solución se mezcla para observar la separación de fases. Cuando aparentemente se ha alcanzado el punto de saturación, según se ha determinado mediante la observación de la separación de fases, la solución se deja reposar durante la noche y se vuelve a inspeccionar el día siguiente. Si la solución todavía se encuentra saturada, según se determina mediante observación de la separación de fases, se determina entonces el porcentaje (p/p) de disolvente añadido. En caso contrario, se añade más disolvente y se repite el procedimiento. La solubilidad o miscibilidad se determina dividiendo el peso total de disolvente añadido por el peso final de mezcla de disolvente/agua. Cuando se utilizan las mezclas de disolventes, por ejemplo de 20% triacetina y 80% benzoato de bencilo, se mezclan antes de añadir al agua.
Los disolventes útiles en la presente invención generalmente son menos del 7% en peso solubles en agua, tal como se ha indicado anteriormente, y se seleccionan de entre alquil inferior y aralquil ésteres del ácido benzoico.
De esta manera, los disolventes son los que presentan solubilidades dentro del intervalo anteriormente indicado, seleccionados de entre los (i) compuestos que presentan la fórmula estructural siguiente:
R_{1} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- O --- R_{2}
en la que R_{1} es fenilo y R_{2} es alquilo inferior o aralquilo.
Para los fines de la presente invención, alquilo inferior se refiere a los hidrocarburos de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente con sustituyentes no interfirientes, y aralquilo se refiere a (alquil inferior)fenilo, por ejemplo bencilo, fenetilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo y similares, en los que el grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono.
Muchos de los disolventes útiles en la invención se encuentran disponibles comercialmente (Aldrich Chemicals, Sigma Chemicals) o pueden prepararse mediante esterificación convencional del ácido benzoico utilizando haluros de ácido y opcionalmente catalizadores de esterificación, tales como los indicados en la patente US nº 5.556.905.
Entre los derivados de ácido benzoico reconocidos en la técnica a partir de los cuales pueden seleccionarse los disolventes que presentan la solubilidad necesaria se incluyen: dibenzoato de 1,4-ciclohexano dimetanol, dibenzoato de dietilenglicol, dibenzoato de dipropilenglicol, dibenzoato de polipropilenglicol, dibenzoato de propilenglicol, mezcla de benzoato de dietilenglicol y benzoato de dipropilenglicol, dibenzoato de polietilenglicol (200), benzoato de isodecilo, dibenzoato de neopentilglicol, tribenzoato de glicerilo, tetrabenzoato de pentaeritritol, benzoato de cumilfenilo, dibenzoato de trimetil pentanodiol.
Entre los disolventes más preferentes se incluyen benzoato de metilo, benzoato de etilo, benzoato de n-propilo, benzoato de isopropilo, benzoato de butilo, benzoato de isobutilo, benzoato de sec-butilo, benzoato de terc-butilo, benzoato de isoamilo y benzoato de bencilo, siendo el más especialmente preferente el benzoato de bencilo. Las mezclas de disolventes preferentes son aquéllas en las que el benzoato de bencilo es el disolvente primario y las mezclas formadas por benzoato de bencilo y uno de entre triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo o N-metil-2-pirrolidona. Las mezclas preferentes son aquéllas en las que el benzoato de bencilo se encuentra presente en una cantidad en peso del 50% o más, más preferentemente del 60% o más, y más preferentemente del 80% o más de la cantidad total de disolvente presentes. Las mezclas especialmente preferentes son las mezclas 80/20 en peso de benzoato de bencilo/triacetina y benzoato de bencilo/N-metil-2-pirrolidona.
Inesperadamente se ha descubierto que los disolventes indicados anteriormente, los cuales presentan una miscibilidad en agua inferior al 7% en peso, pueden mezclarse con uno o más disolventes miscibles adicionales ("componentes disolventes"). Los componentes disolventes compatibles y miscibles con el disolvente primario pueden presentar una miscibilidad más alta en agua y las mezclas resultantes todavía pueden mostrar una restricción significativa de la incorporación de agua en el interior del implante. Dichas mezclas se denominarán "mezclas de componentes disolvente". Las mezclas de componentes disolvente útiles pueden mostrar solubilidades en agua mayores que los disolventes primarios mismos, típicamente de entre el 0,1 por ciento en peso y hasta e incluyendo el 50 por ciento en peso, preferentemente hasta e incluyendo el 30 por ciento en peso, y más preferentemente hasta e incluyendo el 10 por ciento en peso, sin afectar negativamente a la restricción de la incorporación de agua mostrada por los implantes de la invención. Son especialmente preferentes las mezclas de componentes disolvente con una solubilidad en agua de entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 7% en peso.
Los componentes disolvente útiles en las mezclas de componentes disolvente son los disolventes que son miscibles con el disolvente primario o mezcla de disolventes, e incluyen, pero sin limitarse a ellos, triacetina, diacetina, tributirina, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetil trietilo, citrato de acetil tributilo, trietilglicéridos, fosfato de trietilo, ftalato de dietilo, tartrato de dietilo, aceite mineral, polibuteno, silicona líquida, glicerina, etilenglicol, polietilenglicol, octanol, lactato de etilo, propilenglicol, carbonato de propileno, carbonato de etileno, butirolactona, óxido de etileno, óxido de propileno, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, glicerol formal, acetato de metilo, acetato de etilo, metil etil cetona, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, tetrahidrofurano, caprolactamo, decilmetilsulfóxido, ácido oleico y 1-dodecilazaciclo-heptán-2-ona y mezclas de los mismos.
En una forma de realización especialmente preferida, el disolvente primario se selecciona de entre los alquil inferior y aralquil ésteres del ácido benzoico y el polímero es un polímero de base el ácido láctico, con la mayor preferencia PLGA, con un peso molecular medio en número comprendido entre aproximadamente 8.000 y aproximadamente 13.000, con preferencia aproximadamente 10.000. En la actualidad, los disolventes más preferidos son el benzoato de bencilo y los alquil inferior ésteres del ácido benzoico. Los ésteres del ácido benzoico pueden utilizarse solos o en una mezcla con otros disolventes miscibles, por ejemplo triacetina, tal como se describe en la presente memoria. Los implantes se preparan como geles viscosos en los que se disuelve o se dispersa el agente beneficioso sustancialmente en todo el gel y dichas composiciones resultan útiles para la administración tanto sistémica como local del agente beneficioso, sea o no una consideración importante la liberación rápida inicial. Además, la utilización de ésteres de ácido benzoico proporciona un control incrementado de la migración de agua que resulta en una mayor estabilidad del agente beneficioso. La menor incorporación de agua, es decir la limitada migración de agua hacia el interior de la composición de gel tras la implantación, permite que el experto en la la invención limite la transferencia de agente beneficioso que se produce por difusión y mejore el control del perfil de liberación del agente beneficioso al controlar las características de bioerosión del polímero. Las composiciones preferidas permiten cargar el agente beneficioso en el interior del polímero a niveles que se encuentran por encima de los requeridos para saturar el agente beneficioso en agua, facilitando de esta manera la liberación de orden cero del agente beneficioso. Además, las composiciones preferentes pueden proporcionar geles viscosos que presentan una temperatura de transición vítrea inferior a 37ºC, de manera que el gel sigue siendo no rígido durante un periodo de tiempo posterior a la implantación de 24 horas o más.
El disolvente o mezcla de disolventes es capaz de disolver el polímero para formar un gel viscoso que puede mantener las partículas de agente beneficioso disueltas o dispersadas y aisladas del ambiente de utilización previamente a la liberación. Las composiciones de la presente invención proporcionan implantes con un bajo índice de liberación rápida. La incorporación de agua se controla mediante la utilización de un disolvente o una mezcla de componentes disolvente
que solubiliza o plastifica el polímero pero que restringe sustancialmente la incorporación de agua en el implante.
La importancia de la restricción de la incorporación de agua puede apreciarse con referencia a las figuras 4A-4B que ilustran la incorporación en masa de agua para diversas composiciones en función del tiempo y con referencia a la Tabla 1, que ilustra las formulaciones representativas para las que se han determinado índices de liberación rápida.
Se determinó la incorporación de agua para diversos vehículos de polímero, es decir, las composiciones de 50% polímero-50% disolvente, en ausencia de agente beneficioso. Tal como se muestra en la figura 4A, la incorporación de agua por un vehículo gel formado con el disolvente más miscible en agua N-metil-2-pirrolidona (NMP) es más elevada que por cualquier otra combinación de disolvente-polímero en un factor aproximado de cuatro o más. La incorporación de agua para la combinación de 80% benzoato de bencilo y 20% NMP en peso en la parte disolvente del vehículo es inferior a un tercio de la del NMP solo. Los implantes con benzoato de bencilo son los que incorporan menos agua, sea en comparación con otros disolventes solos o en comparación con mezclas con benzoato de bencilo. Además, puede observarse que las mezclas 80/20 de benzoato de bencilo y triacetina incorporan menos del 10% de agua en peso y muestran una menor incorporación de agua que la triacetina sola. La figura 4B proporciona una comparación de diversos disolventes solos y demuestra nuevamente las ventajas de los ésteres de ácido benzoico, particularmente las del benzoato de bencilo. Una comparación relativa de la incorporación de agua para los diversos disolventes y los índices de liberación rápida reproducidos en la Tabla 1 anterior muestra una correlación entre los valores bajos de incorporación de agua y los índices bajos de liberación rápida. Las composiciones de gel de la presente invención pueden incorporar hasta el 25% o menos de su peso bruto de agua en los primeros 7 días, el 30% en los primeros 14 días y el 40%
en los primeros 21 días, según se comprueba en el ensayo de migración de agua descrito en la presente memoria.
TABLA 1
Disolvente Miscibilidad Depósito Polímero^{2} Acetato Procedimiento^{3} Animal Índice de
en agua de gel^{1} de cinc nº liberación
(mM) rápida
Benzoato Insoluble en D PLGA-502 0 L 7 4,2
de bencilo agua (Merck) 8 2,4
K PLGA-502 0 SD 21 3,6
22 2,4
E PLGA-502 7,5 L 9 4,5
10 2,3
L PLGA-502 7,5 SD 23 2,6
24 2,1
F PLGA-502 15 L 11 1,5
12 2,0
F PLGA-502 15 L 25 2,2
26 0,64
TABLA 1 (continuación)
Disolvente Miscibilidad Depósito Polímero^{2} Acetato Procedimiento^{3} Animal Índice de
en agua de gel^{1} de cinc nº liberación
(mM) rápida
Triacetina 7% de A PLGA-502 0 L 1 8,5
solubilidad en 2 13
agua (Merck)
I PLGA-502 0 SD 17 12
18 10
B PLGA-502 7,5 L 3 4,1
4 2,1
J PLGA-502 7,5 SD 19 6,3
20 3,5
C PLGA-502 15 L 5 4,8
6 3,5
NMP Miscible con G PLGA-502 0 L 13 13
agua (Merck) 14 14
H PLGA-502 15 L 15 6,1
16 5,5
1 Todos los depósitos de gel contenían 10% de hGH
2 Para todos los depósitos de gel, se cargó hGH en vehículos (50/50) de disolvente/polímero
3 L = Liofilizado; SD = Secado por pulverización
Además del control de la incorporación de agua y de la liberación rápida inicial asociada mediante la selección de disolvente, también pueden utilizarse agentes que modulan la solubilidad en agua del agente beneficioso conjuntamente con los disolventes preferentes con el fin de controlar la liberación rápida de agente beneficioso desde el implante. Los índices de liberación rápida y porcentaje de agente beneficioso liberado en las primeras veinticuatro horas posteriores a la implantación pueden reducirse entre un tercio y dos tercios o más mediante la utilización de moduladores de solubilidad asociados con el agente beneficioso. Dichos moduladores típicamente son recubrimientos, sustancias que forman complejos o que se asocian de otra manera con el agente beneficioso, estabilizándolo, tales como iones metálicos, otros agentes estabilizadores, ceras, lípidos, aceites, emulsiones no polares y similares. La utilización de dichos moduladores de solubilidad puede permitir la utilización de disolventes o mezclas más altamente solubles en agua y alcanzar índices de liberación rápida de 8 o menos para las aplicaciones sistémicas, o con respecto a las aplicaciones locales, la liberación del agente beneficioso en las primeras 24 horas de la implantación en no más del 20% del total de agente beneficioso administrado. Preferentemente la liberación no será superior al 15% y más preferentemente no superior al 10%.
La limitada incorporación de agua por las composiciones de la presente invención con frecuencia puede proporcionar la oportunidad de preparar composiciones sin moduladores de solubilidad cuando en otras composiciones dichos moduladores resultarían necesarios. Por ejemplo, con referencia a la Tabla 1, se obtienen índices de liberación rápida adecuados para una composición de PLGA, benzoato de bencilo y hormona del crecimiento humana sin la presencia de ión Zn. Pueden obtenerse resultados similares con otros agentes beneficiosos, tales como los interferones, incluyendo el interferón alfa-2a, el interferón alfa-2b y el interferón de consenso.
En los casos en los que la selección de disolvente y de polímero resulte en composiciones que restrinjan severamente la incorporación de agua por sí solos, puede resultar deseable añadir agentes osmóticos u otros agentes e hidroatrayentes que faciliten la incorporación de agua hasta los niveles deseados. Dichos agentes pueden ser, por ejemplo, azúcares y similares, y son bien conocidos en la técnica.
Típicamente, una composición de la presente invención adopta la forma de un gel sustancialmente esponjoso y homogéneo, en el que los poros en el interior del implante son muy similares a los poros en la superficie del implante. Las composiciones de la presente invención retienen su consistencia similar a un gel a lo largo de un periodo más largo que los dispositivos de la técnica anterior y permiten administrar el agente beneficioso a lo largo de un periodo prolongado. Ello resulta posible debido a que los implantes de la presente invención generalmente presentan una temperatura de transición vítrea, T_{g}, inferior a la temperatura corporal del sujeto, por ejemplo 37ºC en el ser humano. Debido a la inmiscibilidad con agua de los disolventes que resultan útiles en la presente invención, la incorporación de agua por el implante se ve restringida y los poros que sí se forman tienden a formar algo similar a una estructura de celdas cerradas sin un número significativo de poros más grandes o de poros que se extiendan desde la superficie hacia el interior del implante estando abiertos a nivel de la superficie del implante. Además, los poros superficiales sólo ofrecen una oportunidad limitada para que el agua de los líquidos corporales entre en el implante inmediatamente después de su implantación, controlando de esta manera el efecto de liberación rápida inicial. Debido a que las composiciones con frecuencia son altamente viscosas antes de su implantación, cuando la composición está prevista para su implantación mediante inyección, la viscosidad opcionalmente puede modificarse mediante la utilización de disolventes miscibles reductores de la viscosidad o mediante la utilización de emulsionantes, o mediante calentamiento con el fin de obtener una composición de gel que presente una viscosidad o resistencia al cizallamiento suficientemente bajos para permitir el paso de la composición de gel a través de una aguja.
El límite deseado o requerido sobre la cantidad de agente beneficioso liberado en las primeras 24 horas dependerá de las circunstancias, tales como la duración total del periodo de liberación, la ventana terapéutica para el agente beneficioso, las consecuencias adversas potenciales debidas a la sobredosificación, el coste del agente beneficioso y el tipo de efecto deseado, por ejemplo sistémico o local. Preferentemente, en las primeras 24 horas de la implantación se liberará el 20% o menos del agente beneficioso, donde el porcentaje está basado en la cantidad total de agente beneficioso a administrar a lo largo de la duración del periodo de administración. Típicamente, pueden tolerarse porcentajes más elevados de liberación en las primeras 24 horas si el periodo de administración es relativamente corto, por ejemplo de menos de 7 a 14 días, o si el agente beneficioso presenta una ventana terapéutica amplia con una baja probabilidad de efectos secundarios o si el agente beneficioso actúa localmente.
Dependiendo del disolvente particular o mezclas particulares de disolventes seleccionados, del polímero y del agente beneficioso, y opcionalmente de los moduladores de solubilidad del agente beneficioso, las composiciones de la presente invención previstas para la administración sistémica pueden proporcionar una composición de gel con un índice de liberación rápida de 8 o menos, preferentemente de 6 o menos, más preferentemente de 4 o menos y con la mayor preferencia de 2 o menos. Resultan particularmente ventajosas las composiciones de PLGA con disolventes con una miscibilidad con agua inferior al 7% en peso, opcionalmente combinadas con los otros disolventes, que proporcionan implantes para la administración sistémica de agente beneficioso con un índice de liberación rápida de 10 o menos, preferentemente de 7 o menos, más preferentemente de 5 o menos y con la mayor preferencia de 3 o menos. La utilización de mezclas de disolventes tal como se comenta en la presente memoria puede resultar particularmente ventajosa como medio para plastificar en grado suficiente el polímero para obtener geles viscosos y cumplir simultáneamente los objetivos deseados de índice de liberación rápida y de porcentaje de liberación de las composiciones de la invención.
Las composiciones previstas para la administración local de agente beneficioso se forman de la misma manera que las previstas para la utilización sistémica. Sin embargo, debido a que la administración local de agente beneficioso a un sujeto no resultará en niveles plasmáticos detectables de agente beneficioso, dichos sistemas deben caracterizarse mediante un porcentaje de agente beneficioso liberado en un periodo inicial predeterminado y no con un índice de liberación rápida tal como se define en la presente memoria. Más típicamente, el periodo serán las primeras 24 horas tras la implantación y el porcentaje será igual a la cantidad en peso de agente beneficioso liberado en el periodo (por ejemplo 24 horas) dividido por la cantidad en peso de agente beneficioso previsto para su administración durante la duración del periodo de administración; multiplicado por el número 100. Las composiciones de la presente invención presentarán liberaciones rápidas iniciales del 20% o menos, preferentemente del 15% o menos, con la mayor preferencia del 10% o menos para la mayoría de aplicaciones. Son especialmente preferentes los sistemas de implantes que presentan liberaciones rápidas iniciales del 5% o menos.
En muchos casos, puede resultar deseable reducir la liberación rápida inicial del agente beneficioso durante la administración local con el fin de prevenir efectos adversos. Por ejemplo, los implantes de la invención que contienen agentes quimioterapéuticos resultan adecuados para la inyección directa en tumores. Sin embargo, muchos agentes quimioterapéuticos pueden manifestar efectos secundarios tóxicos al administrarlos sistémicamente. En consecuencia, la administración local en el tumor puede ser el procedimiento de elección para el tratamiento. Sin embargo, resulta necesario evitar la liberación rápida inicial de una cantidad grande de agente quimioterapéutico si existe la posibilidad de que dicho agente entre en los sistemas vascular o linfático, donde puede mostrar efectos secundarios. De acuerdo con ello, en estos casos resultan ventajosos los sistemas implantables de la presente invención, los cuales presentan una liberación rápida inicial limitada, tal como se describe en la presente memoria.
El disolvente o mezcla de disolventes típicamente se encuentran presentes en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 95% y aproximadamente el 20% en peso y preferentemente se encuentran presentes en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 70% y aproximadamente el 30% en peso y con frecuencia entre el 60% y el 40% en peso del gel viscoso, es decir, de las cantidades combinadas de polímero y disolvente. El gel viscoso formado mediante la mezcla del polímero y el disolvente típicamente muestra una viscosidad comprendida entre aproximadamente 1.000 y aproximadamente 200.000 poise, preferentemente entre aproximadamente 5.000 y aproximadamente 50.000 poise medidos a una tasa de cizallamiento de 1,0 s^{-1} y 25ºC utilizando un reómetro Haake 1 a 2 días después de completar la mezcla. La mezcla del polímero con el disolvente puede conseguirse mediante equipos convencionales de bajo cizallamiento, tales como el mezclador planetario doble Ross durante un periodo comprendido entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1 hora, aunque el experto en la materia puede seleccionar periodos más cortos y más largos dependiendo de las características físicas particulares de la composición que se prepara. Debido a que con frecuencia resulta deseable administrar el implante como composición inyectable, una consideración compensatoria al formar implantes que son geles viscosos es que la composición de polímero/disolvente/agente beneficioso presenta una viscosidad suficientemente baja para que permita ser forzado a través de un diámetro pequeño, por ejemplo una aguja de calibre 18 a 20. Si resulta necesario, puede conseguirse el ajuste de la viscosidad del gel para inyección con agentes emulsionantes tales como los descritos en la presente memoria. Sin embargo, dichas composiciones deben presentar una estabilidad dimensional adecuada, de manera que permanezcan localizados y puedan ser extirpados si ello resulta
necesario. El gel o composiciones similares a gel particulares de la presente invención satisfacen dichos requisitos.
Si la composición de polímero está previsto que se administre en forma de gel inyectable, necesitará equilibrarse el nivel de disolución del polímero con la viscosidad del gel resultante, con el fin de permitir que una fuerza razonable pueda dispensar el gel viscoso con una aguja y el potencial efecto de liberación rápida. Los geles altamente viscosos permiten administrar el agente beneficioso sin mostrar un efecto de liberación rápida significativo pero pueden dificultar la dispensación del gel a través de una aguja. En estos casos, puede añadirse opcionalmente un agente emulsionante a la composición. Además, debido a que la viscosidad puede reducirse generalmente a medida que la temperatura de la composición se incrementa, puede resultar ventajoso en determinadas aplicaciones reducir la viscosidad del gel mediante calentamiento para proporcionar una composición más fácilmente inyectable.
Por ejemplo, tal como se muestra en la figura 1, un gel preparado con el 40% en peso de 50:50 ácido láctico:polímero glicólico y el 60% en peso de triacetina requirió aproximadamente 40 psig para dispensar el gel a través de una aguja estándar de calibre 20 a 2 cc/min, mientras que un gel preparado a partir de la misma cantidad de polímero con el 60% en peso de N-metil-2-pirrolidona requirió sólo aproximadamente 8 psig. La figura 1 muestra adicionalmente que al añadir el agente emulsionante (en este caso 33% en peso de una solución al 10% de etanol) al gel viscoso de acuerdo con la invención, la fuerza de dispensación necesaria era de tan sólo 2 psig aproximadamente. Las características de fluidificación por cizalla de las composiciones de depósito de gel de la presente invención permiten que sean fácilmente inyectadas en un animal, incluyendo el ser humano, utilizando agujas de calibre estándar sin necesidad de una presión de dispensación innecesaria.
Cuando se mezcla el agente emulsionante con el gel viscoso formado a partir del polímero y el disolvente utilizando dispositivos de mezcla convencionales estáticos o mecánicos, tales como un mezclador de orificio, el agente emulsionante forma una fase separada compuesta de gotículas dispersadas de tamaño microscópico que típicamente presentan un diámetro medio inferior a aproximadamente 100 micrómetros. La fase continua está formada por el polímero y el disolvente. Las partículas de agente beneficioso pueden disolverse o dispersarse en la fase continua o en la fase de gotículas. En la composición tixotrópica resultante, las gotículas de agente emulsionante se alargan en la dirección de cizallamiento y reducen sustancialmente la viscosidad del gel viscoso formado a partir del polímero y el disolvente. Por ejemplo, con un gel viscoso que presente una viscosidad comprendida entre aproximadamente 5.000 y aproximadamente 50.000 poise medidos a 1,0 s^{-1} a 25ºC, puede obtenerse una reducción de viscosidad hasta un nivel inferior a 100 poise cuando se emulsiona con una solución de etanol al 10%/agua a 25ºC según se determina con un reómetro Haake.
Cuando se utiliza, el agente emulsionante se encuentra típicamente presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 80%, preferentemente entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 60% y con frecuencia entre el 30% y el 50% en peso, basado en la cantidad de composición de depósito inyectable de gel, es decir, las cantidades combinadas de polímero, disolvente, agente emulsionante y agente beneficioso. Entre los agentes emulsionantes se incluyen, por ejemplo, los disolventes que no son completamente miscibles con el disolvente del polímero o con la mezcla de disolventes. Los agentes emulsionantes ilustrativos son agua, alcoholes, polioles, ésteres, ácidos carboxílicos, cetonas, aldehídos y mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes preferentes son los alcoholes, propilenglicol, etilenglicol, glicerol, agua y las soluciones y mezclas de los mismos. Son especialmente preferentes agua, etanol y alcohol isopropílico y las soluciones y mezclas de los mismos. El tipo de agente emulsionante afecta al tamaño de las gotículas dispersadas. Por ejemplo, el etanol proporcionará gotículas que presentan diámetros medios que pueden encontrarse en el orden de diez veces el tamaño de las gotículas obtenidas con una solución salina isotónica que contiene 0,9% en peso de cloruro sódico a 21ºC.
La figura 3 muestra las viscosidades a diferentes tasas de cizallamiento utilizando solo agua y una mezcla acuosa que contiene 10% en volumen de etanol a una proporción en peso de 2:1 (gel:agente emulsionante) utilizando un gel viscoso formado a partir de 50% en peso de un copolímero 50:50 de ácido láctico:ácido glicólico y 50% en peso de triacetina, en comparación con las viscosidades del gel viscoso sin agente emulsionante.
Debe interpretarse que el agente emulsionante no constituye un mero diluyente que reduce la viscosidad simplemente reduciendo la concentración de los componentes de la composición. La utilización de diluyentes convencionales puede reducir la viscosidad, pero también puede provocar el efecto de liberación rápida indicado anteriormente cuando se inyecta la composición diluida. Por el contrario, la composición de depósito inyectable de la presente invención puede formularse para evitar el efecto de liberación rápida mediante la selección del disolvente y del agente emulsionante, de manera que después de inyectarse en su sitio, el agente emulsionante presente poco impacto sobre las propiedades de liberación del sistema original.
Debido a que los sistemas de implantes de la presente invención se forman preferentemente como geles viscosos, el medio de administración de los implantes no se limita a la inyección, aunque este modo de administración con frecuencia puede resultar preferente. Cuando el implante se administra como un producto no recuperable, puede formarse para que quepa en una cavidad corporal existente tras completar la cirugía o puede aplicarse como gel fluido extendiéndolo con un pincel o aplicándolo sobre el tejido o hueso residual. Dichas aplicaciones pueden permitir cargar el agente beneficioso en el gel a concentraciones superiores a las presentes típicamente en las composiciones inyectables.
El agente beneficioso puede ser cualquier sustancia o sustancias fisiológica o farmacológicamente activas en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables e ingredientes adicionales, tales como antioxidantes, agentes estabilizadores, intensificadores de la permeabilidad, etc. que no afecten de manera sustancialmente negativa a los resultados ventajosos que pueden alcanzarse con la presente invención. El agente beneficioso puede ser cualquiera de entre los agentes conocidos que se administran en el cuerpo de un ser humano o de un animal y que preferentemente son solubles en agua y no en el disolvente que disuelve el polímero. Entre estos agentes se incluyen agentes farmacológicos, medicamentos, vitaminas, nutrientes o similares. Se incluyen entre los tipos de agentes que cumplen esta descripción los compuestos de peso molecular más bajo, proteínas, péptidos, material genético, nutrientes, vitaminas, suplementos dietéticos, esterilizantes sexuales, inhibidores de la fertilidad y estimulantes de la fertilidad.
Entre los agentes farmacológicos que pueden ser administrados por la presente invención se incluyen los fármacos que actúan sobre los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, músculos esqueléticos, sistema cardiovascular, músculos lisos, sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinópticos, sitios de unión neuroefectora, sistemas endocrino y hormonal, sistema inmunológico, sistema reproductor, sistema esquelético, sistemas autacoides, sistemas alimentario y excretor, sistema de la histamina y sistema nervioso central. Los agentes adecuados pueden seleccionarse de entre, por ejemplo, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, corticoesteroides antiinflamatorios, fármacos oculares y análogos sintéticos de dichas especies.
Entre los ejemplos de fármacos que pueden ser administrados mediante la composición de la presente invención se incluyen, pero sin limitación, edisilato de proclorperacina, sulfato ferroso, ácido aminocaproico, hidrocloruro de mecamilamina, hidrocloruro de procainamida, sulfato de anfetamina, hidrocloruro de metanfetamina, hidrocloruro de benzanfetamina, sulfato de isoproterenol, hidrocloruro de fenmetracina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, hidrocloruro de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de escopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo, hidrocloruro de fenformina, hidrocloruro de metilfenidato, colinato de teofilina, hidrocloruro de cefalexina, difenidol, hidrocloruro de meclicina, maleato de proclorperacina, fenoxibenzamina, maleato de tietilperacina, anisindona, tetranitrato de eritritil difenadiona, digoxina, isoflurofato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiacida, cloropromacida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina y aluminio, metotrexato, acetil sulfisoxazol, eritromicina, hidrocortisona, acetato de hidrocorticoesterona, acetato de cortisona, dexametasona y los derivados de los mismos, tales como betametasona, triamcinolona, metiltestosterona, 17-S-estradiol, etinil estradiol, etinil estradiol 3-metil éter, prednisolona, acetato de 17\alpha-hidroxiprogesterona, 19-norprogesterona, norgestrel, noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxeno, fenoprofeno, sulindac, indoprofeno, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, propanolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, clorpromacina, metildopa, dihidroxifenilalanina, teofilina, gluconato de calcio, cetoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato ferroso, vincamina, diacepam, fenoxibenzamina, diltiacém, milrinona, mandol, cuanbenz, hidroclorotiacida, ranitidina, flurbiprofeno, fenufeno, fluprofeno, tolmetina, alclofenac, mefenamic, flufenamic, difuinal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflacina, tiapamil, galopamil, amlodipina, mioflacina, lisinolpril, enalapril, enalaprilat, captopril, ramipril, famotidina, nizatidina, sucralfato, etintidina, tetratolol, minoxidil, clordiacepóxido, diacepam, amitriptilina e imipramina. Son ejemplos adicionales las proteínas y péptidos, los cuales incluyen, pero sin limitarse a ellos, las proteínas morfogénicas óseas, insulina, colchicina, glucagón, hormona estimulante del tiroides, hormonas paratiroidea y pituitaria, calcitonina, renina, prolactina, corticotropina, hormona tirotrópica, hormona folículo-estimulante, gonadotropina coriónica, hormona liberadora de gonadotropina, somatotropina bovina, somatotropina porcina, oxitocina, vasopresina, GRF, somatostatina, lipresina, pancreocimina, hormona luteinizante, LHRH, agonistas y antagonistas de LHRH, leuprólido, interferones, tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b e interferón de consenso, interleuquinas, hormonas del crecimiento, tales como la hormona del crecimiento humana y sus derivados, tales como la hormona del crecimiento humana-metionina y la hormona del crecimiento humana-desfenilalanina, hormona del crecimiento bovina y hormona del crecimiento porcina, inhibidores de la fertilidad, tales como las prostaglandinas, estimulantes de la fertilidad, factores de crecimiento, tales como el factor de crecimiento similar a la insulina, factores de coagulación, factor de liberación hormonal del páncreas humano, análogos y derivados de dichos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, o sus análogos o derivados.
La presente invención también encuentra aplicaciones con agentes quimioterapéuticos para la aplicación local de dichos agentes con el fin de evitar o minimizar los efectos secundarios sistémicos. Los geles de la presente invención que contienen agentes quimioterapéuticos pueden inyectarse directamente en el tejido tumoral para la administración sostenida del agente quimioterapéutico a lo largo del tiempo. En algunos casos, particularmente tras la resección del tumor, el gel puede implantarse directamente en la cavidad resultante o puede aplicarse al tejido restante en forma de recubrimiento. En los casos en los que el gel se implanta tras cirugía, resulta posible utilizar geles que presentan viscosidades más altas debido a que no tienen que pasar a través de una aguja de diámetro reducido. Entre los agentes quimioterapéuticos representativos que pueden administrarse de acuerdo con la práctica de la presente invención se incluyen, por ejemplo, carboplatino, cisplatino, paclitaxel, BCNU, vincristina, camptotecina, etópsido, citoquinas, ribozimas, interferones, oligonucleótidos y secuencias oligonucleotídicas que inhiben la traducción o transcripción de los genes tumorales, derivados funcionales de los compuestos anteriormente indicados y los agentes quimioterapéuticos generalmente conocidos, tales como los indicados en la patente US nº 5.651.986. La presente solicitud presenta particular utilidad en la administración sostenida de agentes quimioterapéuticos solubles en agua, tales como, por ejemplo, cisplatino y carboplatino y los derivados solubles en agua del paclitaxel. Aquellas características de la invención que minimizan el efecto de liberación rápida resultan particularmente ventajosas en la administración de agentes beneficiosos de todo tipo solubles en agua, pero particularmente aquellos compuestos que resultan clínicamente útiles y efectivos pero que pueden presentar efectos secundarios adversos.
En el grado no indicado anteriormente, también pueden utilizarse los agentes beneficiosos indicados en la patente US nº 5.242.910 mencionada anteriormente. Una ventaja particular de la presente invención es que materiales tales como las proteínas, tal como ejemplifica el enzima lisozima, y el ADNc y ADN incorporado en vectores tanto virales como no virales, que resultan difíciles de microencapsular o de procesar para formar microesferas, pueden incorporarse en las composiciones de la presente invención sin el nivel de degradación provocado por la exposición a temperaturas elevadas y a disolventes desnaturalizantes, presentes con frecuencia en otras técnicas de procesamiento.
El agente beneficioso preferentemente se incorpora en el gel viscoso formado a partir de polímero y disolvente en la forma de partículas que típicamente presentan un tamaño de partícula medio comprendido entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 \mum, preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 25 \mum y con frecuencia entre 2 y 10 \mum. Por ejemplo, se han producido partículas con un tamaño de partícula medio de aproximadamente 5 \mum mediante secado por pulverización o mediante liofilización de una mezcla acuosa que contenía 50% de sacarosa y 50% de lisozima de pollo (en peso seco) y mezclas de entre el 10% y el 20% de hGH y acetato de zinc 15 a 30 mM. Se han utilizado dichas partículas en determinados ejemplos ilustrados en las figuras. Los procedimientos convencionales de liofilización también pueden utilizarse para formar partículas de agentes beneficiosos de tamaños diversos utilizando ciclos apropiados de congelación y secado.
Para formar una suspensión o dispersión de partículas del agente beneficioso en el gel viscoso formado a partir del polímero y el disolvente, puede utilizarse cualquier dispositivo convencional de tasa de cizallamiento baja, tal como un mezclador planetario doble Ross en condiciones ambiente. De esta manera, puede alcanzarse una distribución eficiente del agente beneficioso sustancialmente sin degradación del mismo.
El agente beneficioso típicamente se disuelve o se dispersa en la composición en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 50% en peso, preferentemente en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 30% y con frecuencia entre el 10% y el 20% en peso de las cantidades combinadas de polímero, disolvente y agente beneficioso. Dependiendo de la cantidad de agente beneficioso presente en la composición, pueden obtenerse diferentes perfiles de liberación e índices de liberación rápida. Más específicamente, para un polímero y disolvente dados, mediante el ajuste de las cantidades de estos componentes y la cantidad de agente beneficioso, puede obtenerse un perfil de liberación que dependa más de la degradación del polímero que de la difusión del agente beneficioso desde la composición o viceversa. A este respecto, a tasas de carga de agente beneficioso más bajas, generalmente se obtiene un perfil de liberación que refleja la degradación del polímero, en el que la tasa de liberación se incrementa en el tiempo. A tasas de carga más elevadas, generalmente se obtiene un perfil de liberación causado por la difusión del agente beneficioso, en el que la tasa de liberación se reduce en el tiempo. A tasas de carga intermedias, se obtienen perfiles de liberación combinados, de manera que, si se desea, puede alcanzarse una tasa de liberación sustancialmente constante. Con el fin de minimizar la liberación rápida inicial, resulta preferente cargar el agente beneficioso en el orden del 30% o menos en peso de la composición de gel total, es decir, de polímero, disolvente y agente beneficioso y la carga de un 20% o menos resulta más preferente.
Las tasas de liberación y de carga de agente beneficioso se ajustan para proporcionar una administración terapéuticamente efectiva del agente beneficioso a lo largo de un periodo deseado de administración sostenida. Preferentemente, el agente beneficioso se encuentra presente en el gel de polímero a concentraciones superiores a la concentración de saturación de agente beneficioso en agua con el fin de proporcionar un depósito de fármaco desde el cual se dispensa el agente beneficioso. Aunque la tasa de liberación de agente beneficioso depende de las circunstancias particulares, tales como al agente beneficioso a administrar, pueden obtenerse tasas de liberación en el orden de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 microgramos/día, preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 microgramos por día, durante periodo comprendidos entre aproximadamente 7 y aproximadamente 90 días. Pueden administrarse cantidades mayores si la administración debe llevarse a cabo a lo largo de periodos más cortos. Generalmente, resulta posible una tasa de liberación más alta si puede tolerarse una liberación rápida inicial más grande. En los casos en los que se implanta quirúrgicamente la composición de gel, o se utiliza como un depósito "no recuperable" al llevar a cabo simultáneamente cirugía para tratar el estado de enfermedad u otra condición, resulta posible proporcionar dosis más altas de las que se administrarían normalmente si el implante se inyectase. Además, la dosis de agente beneficioso puede controlarse ajustando el volumen de gel implantado o el gel inyectable inyectado. Tal como puede observarse en la figura 2 con respecto a la lisozima, con los sistemas más altamente viscosos puede evitarse un efecto de liberación rápida inicial y administrar del orden del 1% en peso de agente beneficioso en la composición durante el primer día.
Las figuras 5A y 5B ilustran perfiles de liberación representativos de la hormona de crecimiento humana ("hGH") obtenidos en ratas con las composiciones preferentes de la presente invención. Los beneficios del benzoato de bencilo resultan evidentes en dicha comparación. El implante de hGH-benzoato de bencilo muestra una liberación rápida más reducida y una liberación sostenida de orden casi cero de hGH a lo largo del periodo de liberación para tanto el caso en el que la hGH no ha sido estabilizada (figura 5A) como para el caso en el que la hGH ha sido estabilizada con iones de cinc (figura 5B).
Pueden estar presentes otros componentes en la composición de gel, en el grado en que se desee o en que proporcionen propiedades útiles a la composición, tales como polietilenglicol, agentes higroscópicos, agentes estabilizadores, agentes formadores de poro y otros. Cuando la composición incluye un péptido o una proteína que es soluble en un ambiente acuoso o que es inestable en el mismo, puede resultar altamente deseable incluir un modulador de la solubilidad que puede, por ejemplo, ser un agente estabilizante, en la composición. En las patentes US nº 5.654.010 y nº 5.656.297 se describen diversos agentes moduladores.
En el caso de la hGH, por ejemplo, resulta preferente incluir una cantidad de una sal de un metal divalente, preferentemente cinc. Entre los ejemplos de dichos moduladores y agentes estabilizadores, que pueden formar complejos con el agente beneficioso o asociarse para proporcionar el efecto estabilizante o de modulación de la liberación, se incluyen los cationes metálicos, preferentemente divalentes, presentes en la composición, tales como carbonato de magnesio, carbonato de cinc, carbonato de calcio, acetato de magnesio, sulfato de magnesio, acetato de cinc, sulfato de cinc, cloruro de cinc, cloruro de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, otros antácidos y similares. Las cantidades de dichos agentes utilizados dependerá de la naturaleza del complejo formado, si se forma un complejo, o de la naturaleza de la asociación entre el agente beneficioso y el agente. Pueden utilizarse típicamente proporciones molares de modulador de solubilidad o de agente estabilizante a agente beneficioso comprendidas entre aproximadamente 100:1 y 1:1, preferentemente de entre 10:1 y 1:1.
Entre los agentes formadores de poro se incluyen los materiales biocompatibles que al entrar en contacto con los líquidos corporales se disuelven, se dispersan o se degradan, creando poros o canales en la matriz de polímero. Típicamente, pueden utilizarse convenientemente como formadores de poro los materiales orgánicos y no orgánicos que son solubles en agua, tales como azúcares (por ejemplo sacarosa, dextrosa), sales solubles en agua (por ejemplo cloruro sódico, fosfato sódico, cloruro potásico y carbonato sódico), los disolventes solubles en agua, tales como N-metil-2-pirrolidona y polietilenglicol y los polímeros solubles en agua (por ejemplo carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares). Dichos materiales pueden encontrarse presentes en cantidades comprendidas entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 100% del peso del polímero, pero típicamente son inferiores al 50% y más típicamente inferiores a 10 a 20% del peso del polímero.
Las composiciones de la presente invención sin agente beneficioso resultan útiles para la cicatrización de heridas, la reparación de huesos y otros fines de soporte estructural.
Con el fin de comprender adicionalmente los diversos aspectos de la presente invención, se obtuvieron los resultados descritos en las figuras indicada anteriormente de acuerdo con los ejemplos siguientes.
Ejemplo comparativo 1
Se prepararon partículas de lisozima mediante secado por pulverización de 50% sacarosa y 50% de lisozima de pollo (en peso seco).
Se preparó un material de gel viscoso mediante calentamiento de 60% en peso de triacetina con 40% en peso de un copolímero 50:50 de ácido láctico:ácido glicólico a 37ºC durante la noche. El gel viscoso se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Las partículas de lisozima se añadieron al gel viscoso en una proporción 20:80 de partículas de lisozima:gel (en peso). La combinación se mezcló durante 5 minutos. Inmediatamente antes de su utilización, se añadió una solución 10% de etanol, 90% de solución salina isotónica como el agente emulsionante. El agente emulsionante comprendía 1/3 de la composición de depósito de gel inyectable total. Las composiciones preparadas eran adecuadas para su inyección.
La figura 2 muestra las tasas de liberación in vitro obtenidas con las composiciones descritas con respecto a la figura 1. El gel preparado a partir de 40% en peso de un polímero 50:50 de ácido láctico:glicólico y 60% en peso de triacetina es espeso y de esta manera difícil de inyectar, pero muestra poca liberación rápida inicial (menos del 2% del agente beneficioso resulta administrado durante los primeros ocho días). El gel preparado a partir de 40% en peso de un polímero 50:50 de ácido láctico:glicólico y 60% en peso de n-metil-2-pirrolidona es poco espeso e inyectable, pero muestra una liberación rápida inicial grande (más del 70% de agente beneficios resulta administrado durante los primeros ocho días). El gel preparado a partir de 27% en peso de un polímero 50:50 de ácido láctico:glicólico, 40% en peso de triacetina y 33% en peso de una solución de 10% etanol, 90% de solución salina isotónica es poco espeso e inyectable y muestra poca liberación rápida inicial (menos del 10% del agente beneficioso resulta administrado durante los primeros ocho días). En cada caso, la lisozima es el agente beneficioso y comprende 20% en peso de la formulación combinada de agente beneficioso, polímero y disolvente.
Ejemplo 2 Preparación de partículas de hGH
Se prepararon partículas de hormona del crecimiento humana (hGH) (que contenían opcionalmente acetato de cinc) de la manera siguiente:
se concentró solución de hGH (5 mg/ml) en agua (BresaGen Corporation, Adelaide, Australia) a 10 mg/ml utilizando un aparato de diafiltración Concentration/Dialysis Selector. A continuación, se lavó la solución de hGH diafiltrada con un volumen 5 veces mayor de solución tampón tris o fosfato (pH 7,6). Seguidamente se formaron las partículas de hGH mediante secado por pulverización o mediante liofilización utilizando técnicas convencionales. Las soluciones tampón fosfato (5 ó 50 mM) que contenían hGH (5 mg/ml) y diversos niveles de acetato de cinc (0 a 30 mM) se secaron por pulverización utilizando un Yamato Mini Spraydryer regulado a los parámetros siguientes:
Parámetro del secador por pulverización Fijado a:
Aire de atomización 2 psi
Temperatura de entrada 120ºC
Dial del aspirador 7,5
Bomba de solución 2-4
Válvula de aire principal 40-45 psi
Se obtuvieron partículas de hGH que presentaban un intervalo de tamaños comprendido entre 2 y 100 micrómetros. Las partículas liofilizadas se prepararon a partir de soluciones tampón tris (5 ó 50 mM; pH 7,6) que contenían hGH (5 mg/ml) y diversos niveles de acetato de cinc (0 a 30 mM) utilizando un liofilizador Durastop \muP de acuerdo con los siguientes ciclos de congelación y secado:
Ciclo de congelación Reducir a 2,5ºC/min hasta -30ºC y mantener durante 30 minutos
Reducir a 2,5ºC/min desde -30ºC hasta -50ºC y mantener durante 60 minutos
Ciclo de secado Incrementar a 0,5ºC/min hasta 10ºC y mantener durante 960 minutos
Incrementar a 0,5ºC/min hasta 20ºC y mantener durante 480 minutos
Incrementar a 0,5ºC/min hasta 25ºC y mantener durante 300 minutos
Incrementar a 0,5ºC/min hasta 30ºC y mantener durante 300 minutos
Reducir a 0,5ºC/min hasta 5ºC y mantener durante 5.000 minutos
Se obtuvieron partículas de hGH en un intervalo de tamaños comprendido entre 2 y 100 micrómetros.
Preparación de solución de hGH acomplejada con cinc
Se prepararon soluciones de acetato de cinc con tampón tris y tampón fosfato. Se prepararon separadamente los volúmenes molares deseados de hidrocloruro de Trizma y de base Trizma.
(5 ó 50 mM). Se midió el pH de la solución base de Trizma y se añadió la solución correspondiente de hidrocloruro de Trizma con el fin de ajustar el pH de la solución de base Trizma, resultando en un pH final de 7,6. Se añadió el volumen molar deseado de acetato de cinc a la solución tamponadora. Se prepararon separadamente los volúmenes molares deseados de fosfato sódico monobásico y de fosfato sódico dibásico (5 ó 50 mM). Se añadió azida sódica (al 0,2% p/p) a cada solución de fosfato. Se midió el pH de la solución dibásica y se añadió la solución monobásica correspondiente con el fin de ajustar el pH de la solución dibásica, resultando en un pH final de 7,6. Se añadió el volumen molar deseado de acetato de cinc a la solución tamponadora. Se añadió tampón Tris o tampón fosfato que contenía acetato de cinc a la solución diafiltrada de hGH con el fin de alcanzar el volumen molar final deseado de acetato de cinc (entre 5 y 30 mM). La concentración final de hGH era de 5 mg/ml.
Preparación de vehículo gel
Se taró un recipiente de vidrio en una balanza de carga superior Mettler PJ3000. Se pesó poli(D,L-láctico-co-glicólido) 50:50 RESOMER® RG502 (PLGA-502) y se introdujo en el recipiente de vidrio. El recipiente de vidrio que contenía PLGA-502 se taró y se añadió el disolvente correspondiente. En la Tabla 2 se muestran posteriormente las cantidades expresadas como porcentajes de las diversas combinaciones de polímero/disolvente. La mezcla polímero/disolvente se agitó manualmente con una espátula de punta cuadrada de acero inoxidable, resultando en una sustancia pastosa y pegajosa de color ámbar que contenía partículas blancas de polímero. El recipiente que contenía la mezcla de polímero/disolvente se selló y se introdujo en un incubador de temperatura controlada equilibrado a 39ºC. Se retiró la mezcla de polímero/disolvente del incubador al adquirir una apariencia de gel homogéneo transparente de color ámbar. Los intervalos de tiempo de incubación se encontraban entre 1 y 4 días, dependiendo del disolvente y del tipo de polímero y de las proporciones entre los mismos. Se prepararon vehículos depósito de gel adicionales con los polímeros siguientes: poli(D,L-láctico-co-glicólido) 50:50 RESOMER® L104, PLGA-L104, nº de código 33007, poli(D,L-láctico-co-glicólido) 50:50 RESOMER® RG206, PLGA-206, nº de código 8815, poli(D,L-láctico-co-glicólido) 50:50 RESOMER® RG502, PLGA-502, nº de código 0000366, poli(D,L-láctico-co-glicólido) 50:50 RESOMER® RG502H, PLGA-502H, nº de código 260187, poli(D,L-láctico-co-glicólido) 50:50 RESOMER® RG503, PLGA-503, nº de código 0080765, poli(D,L-láctico-co-glicólido) 50:50 RESOMER® RG506, PLGA-506, nº de código 95051, poli(D,L-láctico-co-glicólido) 50:50 RESOMER® RG755, PLGA-755, nº de código 95037 (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA) y los disolventes y mezclas siguientes: triacetato de glicerilo (Eastman Chemical Co., Kingsport, TN), benzoato de bencilo ("BB"), benzoato de etilo ("EB"), benzoato de metilo ("MB"), triacetina ("TA") y citrato de trietilo ("TC") (Aldrich Chemical Co., St. Louis, MO). Al utilizar combinaciones de disolventes, por ejemplo 20% triacetina y 80% benzoato de bencilo, se añadió directamente la mezcla de disolventes al polímero seco pesado previamente. Los pesos moleculares típicos de los polímeros se encontraban comprendidos en el intervalo entre 14.400 y 39.700 (P_{M}) [6.400 a 12.200 (M_{n})]. En la Tabla 2 a continuación se muestran los vehículos gel representativos.
TABLA 2 Vehículos gel
Disolvente/ Disolvente Polímero Cantidad de Cantidad de Peso Proporción
polímero disolvente polímero de gel
50/50 BB PLGA-502 5 g 5 g 10 g 1,0
50/50 Mezcla TA/BB PLGA-502 5 g 5 g 10 g 1,0
60/40 Mezcla TA/BB PLGA-502 6 g 4 g 10 g 1,5
70/30 Mezcla TA/BB PLGA-502 7 g 3 g 10 g 2,3
80/20 Mezcla TA/BB PLGA-502 8 g 2 g 10 g 40
50/50 EB PLGA-502 5 g 5 g 10 g 10
50/50 Mezcla TA/BB PLGA-502 5 g 5 g 10 g 1,0
50/50 BB PLGA-502 25 g 25 g 50 g 1,0
55/45 BB PLGA-502 27,5 g 22,5 g 50 g 12
50/50 BB PLGA-502 50 g 50 g 100 g 10
50/50 Mezcla TA/BB PLGA-502 50 g 50 g 100 g 10
50/50 BB PLGA-502H 5 g 5 g 10 g 10
50/50 BB PLGA-503 50 g 50 g 100 g 10
Carga de fármaco
Se añadieron partículas de hGH (al 10-20% p/p) secadas por pulverización o liofilizadas, con o sin acetato de cinc, preparadas tal como se ha indicado anteriormente, a un vehículo depósito de gel especificado transparente de color ámbar y se mezcló manualmente hasta humectar completamente los polvos secos. A continuación, se mezcló uniformemente la mezcla de partículas de color amarillo pálido lechoso/gel mediante mezcla convencional utilizando un agitador mecánico Caframo dotado de una espátula metálica de punta cuadrada. En las Tablas 3 y 4 posteriormente se muestran las formulaciones resultantes. "L" identifica las partículas de hGH liofilizado y "SD" identifica las partículas de hGH secadas por pulverización. Las formulaciones de gel homogéneo finales se transfirieron a jeringas desechables de 3, 10 ó 30 cc para su almacenamiento o dispensación.
TABLA 3 hGH in vivo
Polímero Disolvente Partículas de fármaco Tampón
Formulación Nivel PLGA Nivel Tipo Nivel Procedimiento Nivel de cinc Trizma
(mM) (mM)
A 45% 502 45% TA 10% L 0 50
B 45% 502 45% TA 10% L 7,5 50
C 45% 502 45% TA 10% L 15 50
D 45% 502 45% BB 10% L 0 50
E 45% 502 45% BB 10% L 7,5 50
F 45% 502 45% BB 10% L 15 50
G 45% 502 45% NMP 10% L 0 50
H 45% 502 45% NMP 10% L 7,5 50
I 45% 502 45% TA 10% SD 15 50
J 45% 502 45% TA 10% SD 0 50
K 45% 502 45% BB 10% SD 7,5 50
L 45% 502 45% BB 10% SD 15 50 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
hGH in vivo (el nivel de cinc en todos los casos era de 15 mM)
Polímero Disolvente Partículas de fármaco Tampón
Formulación Nivel PLGA Nivel Tipo Nivel Procedimiento Trizma
(mM)
F 45% 502 45% BB 10% L 50
N 45% 502 45% 80% BB/20% TA 10% L 5
P 45% 502H 45% TA 10% L 5
Q 45% 502H 45% BB 10% L 5
R 45% 502 45% EB 10% L 5
S 45% 502 45% TC 10% L 5
T 45% 502 45% BB 10% L 5
W 45% 502-2 45% BB 10% L 5
X 45% 502 45% TA 10% L 5
Ejemplo 3 Estudios in vitro de lisozima
Se utilizaron estudios de liberación in vitro de lisozima procedente de claras de huevo de pollo (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) para someter a ensayo diferentes formulaciones de vehículo con el disolvente altamente soluble en agua NMP y los disolventes menos solubles triacetina y benzoato de bencilo útiles en la presente invención. Se dispensó una formulación de depósito de gel desde una jeringa desechable de 3 cc y se pesó en una plataforma de vaso Delrin^{TM} o en una malla de polipropileno de malla de 250 \mum de 1 pulgada cuadrada. A continuación, se sumergió el vaso o malla que contenía la formulación de depósito de gel en un vial de plástico que contenía 10 ml de tampón receptor. Se colocó un capuchón sobre el vial de plástico para evitar la evaporación. El vial que contenía la formulación de depósito de gel se sumergió en un baño de agua Haake bajo agitación equilibrado a 37ºC. En cada punto del tiempo se utilizaron fórceps para transferir las plataformas de vaso Delrin^{TM} o las plataformas de malla de polipropileno que contenían las formulaciones de depósito de gel a nuevos viales de plástico que contenían 10 ml de tampón receptor. Se utilizaron pipetas de transferencia desechables para transferir las muestras receptoras a los viales de HPLC. El tampón receptor era solución salina tamponada con fosfato, PBS, ajustado a pH 7 que contenía azida sódica (al 0,2%). Los tampones receptores contenían Tween 80 (al 0,1%) en la mayoría de casos. Los intervalos de recolección típicamente eran de 2, 4, 8 horas, 1, 2, 3, 4, 7, 10 días y 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 semanas. Todas las muestras receptoras se analizaron para la concentración de lisozima utilizando un ensayo de gradiente de elución de cromatografía líquida de alto rendimiento en fase reversa (RP-HPLC) con un automuestreador refrigerado (4ºC). Los resultados indicaron que las composiciones de la presente invención que utilizaban benzoato de bencilo y mezclas de disolventes en benzoato de bencilo mostraban una liberación rápida inicial sustancialmente menor de la lisozima que la mostrada por las composiciones de gel formadas con NMP.
Ejemplo 4 Estudios in vitro de contenido de agua
Se utilizó el mismo procedimiento al descrito en el Ejemplo 3 para la liberación in vitro de fármaco utilizando la plataforma de vaso Delrin^{TM}, excepto en que se retiraba toda la plataforma de vaso que contenía el vehículo depósito de gel, se secaba con papel de filtro y se introducía en un vial seco de plástico a intervalos de tiempo especificados. La solución receptora era agua estéril y se sustituyó en cada intervalo de tiempo por las muestras restantes. Se registraron los pesos inicial y final de vehículo depósito de gel para observar el cambio de peso. El contenido de agua se obtuvo de los vehículos depósito de gel utilizando un higrómetro Karl Fischer, Mitsubishi Moisture Meter CA-06, dotado de vaporizador Vaporizer VA-06. En las figuras 4A-4B se muestran los resultados para geles seleccionados. Estos resultados demuestran que las composiciones de gel de la presente invención incorporan sustancialmente menos agua que las composiciones de gel formadas con NMP solo.
Ejemplo 5 Estudios in vivo de hGH
Se llevaron a cabo estudios in vivo en ratas siguiendo un protocolo abierto con el fin de determinar los niveles séricos de hGH con la administración sistémica de hGH mediante los sistemas de implante de la presente invención. Se cargaron formulaciones de depósito de gel de hGH, secadas por pulverización (SD) o liofilizadas (L) en jeringas desechables adaptadas de 0,5 cc. Se unieron agujas desechables de calibre 16 a las jeringas y se calentaron a 37ºC utilizando un baño circulador. Se inyectaron formulaciones de depósito de gel de hGH en las ratas y se extrajo sangre a intervalos de tiempo especificados. Todas las muestras de suero se almacenaron a 4ºC previamente a su análisis. Las muestras se analizaron para el contenido de hGH intacto utilizando un radioinmunoensayo (RIA). En las figuras 5A y 5B se muestran los resultados representativos para la triacetina y para el benzoato de bencilo y demuestran el control superior de la liberación rápida inicial de las composiciones de la presente invención.
Ejemplo 6
Se prepararon los sistemas de implante de la presente invención de acuerdo con el Ejemplo 2 con cantidades equivalentes de interferón alfa-2a y 2b, interferón de consenso, hormona de crecimiento humana-metionina, hormona de crecimiento humana desfenilalanina, carboplatino y factor de crecimiento similar a insulina. La cantidad de gel viscoso que contenía fármaco administrado a ratas de acuerdo con el Ejemplo 5 se ajustó para tener en cuenta la actividad biológica relativa de los agentes por separado. Los sistemas de implante se implantaron en ratas con el fin de proporcionar niveles sistémicos del agente activo.
Ejemplo 7
Se prepararon sistemas de implante que contenían carboplatino de acuerdo con el Ejemplo 6 y se inyectaron directamente en tumores sólidos en ratas que portaban tumores. Los sistemas de implante resultan adecuados para la administración local de carboplatino en tumores.
Ejemplo 8
Se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 2 (sin la adición de cinc) depósitos implantables de 100 mg que contenían 0,5, 1,5 y 3 mg de interferón alfa-2b, estabilizados con 0,5, 1 y 2 mg de sacarosa, respectivamente, siendo el resto 50 mg de benzoato de bencilo y 45 a 49 mg de PLGA 502 según el caso (peso molecular medio en número de aproximadamente 10.000). Los implantes mostraron una liberación rápida inicial limitada y resultaron adecuados para su implantación. Los sistemas de implante se implantaron en ratas con el fin de proporcionar niveles sistémicos de interferón alfa-2b.
De acuerdo con diversos aspectos de la presente invención, pueden obtenerse una o más ventajas significativas. Más específicamente, se obtienen geles viscosos implantables o inyectables que contienen agente beneficioso para la administración sistémica y local y que muestran un efecto de liberación rápida inicial bajo o mínimo cuando se implantan. Además, mediante la utilización de simples etapas de procesamiento puede obtenerse una composición de gel que puede implantarse quirúrgicamente en un animal o inyectarse en su sitio en un animal sin utilizar cirugía utilizando una fuerza baja de dispensación a través de agujas estándar. Una vez en su sitio, la composición evitará sustancialmente el efecto de liberación rápida inicial y proporcionará el perfil de liberación deseado del agente beneficioso. Además, tras la administración completa del agente beneficioso, no hay necesidad de extraer la composición debido a que es completamente biodegradable. Como otra ventaja adicional, la presente invención evita la utilización de técnicas de micropartículas o de microencapsulación, las cuales pueden degradar determinados agentes beneficiosos, tales como los fármacos basados en péptidos y en ácidos nucleicos y cuyas micropartículas y microcápsulas pueden resultar difíciles de extraer del ambiente de utilización. Debido a que el gel viscoso se forma sin necesidad de agua, de extremos de temperatura o de otros disolventes, las partículas suspendidas de agente beneficioso siguen estando secas y en su configuración original, lo que contribuye a la estabilidad de las mismas. Además, al formarse una masa, la composición de depósito inyectable de gel puede extraerse del ambiente de utilización si se desea.

Claims (26)

1. Composición implantable biodegradable para la liberación sostenida de un agente beneficioso en un sujeto, en la que la composición comprende un polímero poliláctico; una cantidad plastificadora efectiva de por lo menos un disolvente para formar un gel viscoso con el polímero; y un agente beneficioso disuelto o dispersado en el gel, en la que el disolvente se selecciona de entre el grupo que consiste en benzoato de metilo, benzoato de etilo, benzoato de n-propilo, benzoato de isopropilo, benzoato de butilo, benzoato de isobutilo, benzoato de sec-butilo, benzoato de terc-butilo, benzoato de isoamilo, dibenzoato de 1,4-ciclohexano dimetanol, dibenzoato de dietilenglicol, dibenzoato de dipropilenglicol, dibenzoato de polipropilenglicol, dibenzoato de propilenglicol, mezcla de benzoato de dietilenglicol y benzoato de dipropilenglicol, dibenzoato de polietilenglicol (200), benzoato de isodecilo, dibenzoato de neopentiglicol, tribenzoato de glicerilo, tetrabenzoato de pentaeritritol, benzoato de cumilfenilo, dibenzoato de trimetil pentanodiol y mezclas de los mismos.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que la miscibilidad en agua de la mezcla de disolventes es un 10% o menos en peso.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que el polímero está basado en ácido láctico.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que por lo menos un disolvente es benzoato de etilo.
5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición presenta por lo menos una de las propiedades siguientes; embebe 40% o menos de su peso bruto en agua en los primeros 21 días posteriores a la implantación; embebe menos de 30% de su peso bruto en agua en los primeros 14 días posteriores a la implantación; o embebe menos de 25% de su peso bruto en agua en los primeros 7 días posteriores a la implantación.
6. Composición según la reivindicación 5, en la que el agente beneficioso se selecciona de entre ADNc, ADN, péptidos, proteínas y fragmentos y derivados de los mismos.
7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad total de disolvente representa 40% o más en peso del vehículo gel, presentando dicha composición un índice de liberación rápida de 8 o menos.
8. Composición según la reivindicación 7, en la que el gel se adapta para que permanezca no rígido después de su implantación.
9. Composición según la reivindicación 7 u 8, en la que el gel se adapta para mantener una temperatura de transición vítrea inferior a 37ºC durante por lo menos 24 horas posteriores a su implantación.
10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el polímero es un copolímero poli(láctico-co-glicólido); el disolvente limita la cantidad de imbibición de agua de la composición; el agente beneficioso se selecciona de entre ADNc, ADN, péptidos, proteínas y fragmentos y derivados de los mismos; y la composición presenta un índice de liberación rápida igual o inferior a 8.
11. Composición según la reivindicación 10, en la que el copolímero presenta una proporción de monómeros de ácido láctico a ácido glicólico en el intervalo comprendido entre 100:0 y 15:85.
12. Composición según la reivindicación 10 u 11, en la que el copolímero presenta un peso molecular medio en número en el intervalo comprendido entre 1.000 y 120.000.
13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el disolvente comprende un componente disolvente miscible con el disolvente.
14. Composición según la reivindicación 13, en la que el componente disolvente se selecciona de entre triacetina, diacetina, tributirina, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetil trietilo, citrato de acetil tributilo, trietilglicéridos, fosfato de trietilo, ftalato de dietilo, tartrato de dietilo, aceite mineral, polibuteno, silicona líquida, glicerina, etilenglicol, polietilenglicol, octanol, lactato de etilo, propilenglicol, carbonato de propileno, carbonato de etileno, butirolactona, óxido de etileno, óxido de propileno, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, glicerol formal, acetato de metilo, acetato de etilo, metil etil cetona, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, tetrahidrofurano, caprolactamo, decilmetilsulfóxido, ácido oleico y 1-dodecilazaciclo-heptán-2-ona y las mezclas de los mismos.
15. Composición según la reivindicación 13 ó 14, en la que el componente disolvente es triacetina, N-metil-2-pirrolidona o las mezclas de los mismos.
16. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente por lo menos uno de los siguientes: un agente emulsionante; un formador de poros; un modulador de la solubilidad para el agente beneficioso y un agente osmótico.
17. Composición según la reivindicación 16, que comprende un modulador de la solubilidad seleccionado de entre las sales de los metales divalentes.
18. Composición según la reivindicación 16 ó 17, que comprende un formador de poros soluble en agua.
19. Composición según la reivindicación 18, en la que el formador de poros se selecciona de entre azúcares, sales, disolventes y polímeros solubles en agua.
20. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, que comprende un agente emulsionante capaz de formar una fase de gotículas dispersadas en dicho gel viscoso.
21. Composición según la reivindicación 20, en la que el agente emulsionante se selecciona de entre alcoholes, propilenglicol, etilenglicol, glicerol, etanol, agua, alcohol isopropílico, agua y las soluciones y mezclas de los mismos.
22. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición es implantable, inyectable o un gel para su utilización como implante o como inyección.
23. Procedimiento para la preparación de una composición de depósito inyectable de gel, que comprende:
a) mezclar un polímero poliláctido y un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por benzoato de metilo, benzoato de etilo, benzoato de n-propilo, benzoato de isopropilo, benzoato de butilo, benzoato de isobutilo, benzoato de sec-butilo, benzoato de terc-butilo, benzoato de isoamilo, dibenzoato de 1,4-ciclohexano dimetanol, dibenzoato de dietilenglicol, dibenzoato de dipropilenglicol, dibenzoato de polipropilenglicol, dibenzoato de propilenglicol, mezcla de benzoato de dietilenglicol y benzoato de dipropilenglicol, dibenzoato de polietilenglicol (200), benzoato de isodecilo, dibenzoato de neopentilglicol, tribenzoato de glicerilo, tetrabenzoato de pentaeritritol, benzoato de cumilfenilo, dibenzoato de trimetil pentanodiol y mezclas de los mismos, con el fin de formar un gel viscoso;
b) dispersar o disolver un agente beneficioso, opcionalmente asociado con un modulador de la solubilidad, en un agente emulsionante con el fin de formar un agente beneficioso que contiene agente emulsionante; y
c) mezclar el agente beneficioso que contiene el agente emulsionante con el gel viscoso, formando dicho agente beneficioso que contiene agente emulsionante una fase de gotículas dispersadas en el gel viscoso, y opcionalmente
d) mezclar uno o más de entre un formador de poros y un agente osmótico con dicho gel viscoso, con el fin de proporcionar una composición inyectable de gel.
24. Kit para la administración de un agente beneficioso a un sujeto, que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y un modulador de la solubilidad del agente beneficioso asociado con el agente beneficioso, en el que por lo menos el agente beneficioso asociado con el modulador de solubilidad se mantiene separado del disolvente hasta el momento de la administración del agente beneficioso a un sujeto.
25. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la preparación de un medicamento implantable.
26. Utilización según la reivindicación 25, en la que el medicamento implantable se encuentra adaptado para liberar en las 24 horas posteriores a la implantación una cantidad no superior a 20% en peso de la cantidad de agente beneficioso que debe liberarse durante la duración del periodo de liberación diseñado para la administración local del agente beneficioso.
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