JP2002512597A - 注射可能な貯留槽ゲル組成物およびこの組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ポリマー、このポリマーを溶解し、これにより粘性ゲルを形成することができる溶剤；有益薬剤；および粘性ゲル中に分散された小滴相の形態の乳化剤を含有する注射可能な貯留槽ゲル組成物に関する。この注射可能な貯留槽ゲル組成物は、ポリマーおよび溶剤を混合し、これによりポリマーを溶剤に溶解して、粘性ゲルを形成することによって製造することができる。有益薬剤は、粘性ゲル中に溶解または分散し、この有益薬剤含有粘性ゲルを乳化剤と混合する。この乳化剤は、粘性ゲル中で分散された小滴相を形成しており、これにより注射可能な貯留槽ゲル組成物が提供される。この注射可能な貯留槽ゲル組成物は、有益薬剤を、所望の放出プロフィールでヒトまたは動物に放出することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 注射可能な貯留槽ゲル組成物およびこの組成物の製造方法発明の背景 発明の分野 本発明は、所望の場所に注射することができ、有益薬剤の持続放出を提供でき る貯留槽ゲル組成物（a depot gel composition）に関する。本発明はまた、こ の組成物の製造方法に関する。関連技術の説明 生体分解性ポリマーは、かなりの年月にわたり医薬用途で使用されている。生 体分解性ポリマーから構成されているデバイスの例には、縫合糸、外科用クリッ プ、ステープル、インプラントおよび医薬放出系が包含される。これらの生体分 解性ポリマーの大部分は、グリコシド、ラクチド、カプロラクトンおよびそのコ ポリマーを基材とするものである。 生体分解性ポリマーは、加熱することができることを意味し、種々の形態、例 えば繊維、クリップ、ステープル、ピン、フィルムなどに成形することができる 熱可塑性材料であることができる。別様には、これらは、高温において、融解し ないか、または流動性液体を形成しない、高分子量物質をもたらす架橋反応によ って形成される熱硬化性材料であることができる。 熱可塑性および熱硬化性生体分解性ポリマーは、多くの有用な生物医療用途を 有するが、ヒト、動物、鳥、魚および爬行動物を包含する各種動物の身体におけ る、それらの使用には数種の重要な制限がある。これらのポリマーは一般に、固 形物であるから、それらの使用を包含する全ての場合、初めに、身体外でポリマ ー構造を形成し、次いでこの固形構造物を身体に挿入する必要があった。例えば 、縫合糸、クリップおよびステープルはすべて、使用に先立ち、熱可塑性生体分 解性ポリマーから形成される。身体中に挿入する場合、これらはそれらの元の形 状を保有する。この特性は、或る種の用途では必須であるが、最も必要とされる 空隙または空洞を満たすために流動することが望まれる場合には、この特性は好 ま しくない。 熱可塑性または熱硬化性の生体分解性ポリマーを用いる医薬放出系はまた、し ばしば身体の外部で形成されなければならない。このような場合、医薬をポリマ ー中に配合し、次いでこの混合物を、或る種の形態、例えば移植用に円柱形、円 盤形または繊維形に成型する。このような固形インプラントの場合、この医薬放 出系は、切開により身体中に挿入しなければならない。これらの切開は、時には 、医療専門家が望むよりも大きくなり、また場合により、このようなインプラン トまたは医薬放出系を受容する患者の抵抗を導く。それにもかかわらず、生体分 解性および非生体分解性の両方の移植可能な医薬放出系は、広く成功して使用さ れている。 口腔内移植用に特別にデザインされている速度制御膜および製剤のゼロオーダ ー放出を備えた貯留槽デバイスの一つは、米国特許第５，０８５，８６６号に記 載されている。このデバイスは、ポリマーおよび迅速に蒸発する低沸点の第一溶 剤およびゆっくり蒸発する高沸点の第二溶剤から構成されている溶剤を含有する 溶液が噴霧されている芯から製造されている。 もう一つの代表的浸透圧利用放出系は、米国特許第３，７９７，４９２号、同 第３，９８７，７９０号、同第４，００８，７１９号、同第４，８６５，８４５ 号、同第５，０５７，３１８号、同第５，０５９，４２３号、同第５，１１２， ６１４号、同第５，１３７，７２７号、同第５，１５１，０９３号、同第５，２ ３４，６９２号、同第５，２３４，６９３号、同第５，２７９，６０８号および 同第５，３３６，０５７号に記載されている。拍動式放出デバイスもまた公知で あり、このデバイスは、米国特許第５，２０９，７４６号、同第５，３０８，３ ４８号および同第５，４５６，６７９号に記載されているように、有益薬剤を拍 動様相で放出する。 医薬放出系の移植に必要な切開を回避する方法の一つは、これらを小型粒子、 微細球状体、またはマイクロカプセルとして注入する方法である。例えば、米国 特許第５，０１９，４００号には、非常に低い温度におけるキャスティング方法 による制御放出性微細球状体の製造が記載されている。これらの材料は、身体中 に放出させることができる医薬を含有していても良く、または含有していなくて もよい。これらの材料はシリンジにより身体中に注入することができるが、これ らは、生体分解性インプラントに対する要件を常時、満たしているわけではない 。これらは粒状物性を有することから、或る種のプロテーゼに要求される構造完 全性を有する連続フィルムまたは固形インプラントを形成しない。相当な液体が 流動している口腔、歯周ポケット、眼または膣などの或る種の身体腔中に挿入す る場合、これらの小型粒子、微細球状体、またはマイクロカプセルは、それらの 大きさが小さく、また不連続物性を有することから、殆ど保留されない。さらに また、粒子は、凝集傾向を有し、従ってそれらの挙動は、ほとんど予測すること ができない。さらに、これらのポリマーから製造され、身体中に放出させる医薬 を含有する微細球状体またはマイクロカプセルは、時には、大規模生産が困難で あり、またそれらの貯蔵および注入特徴は問題を提供する。さらにまた、マイク ロカプセルまたは小型粒子系のもう一つの主要な制限は、これらが長時間の外科 的介在なしでは取替えることができない欠点にある。すなわち、これらを注入し た後に合併症が生じた場合、固形インプラントの場合に比較して、身体から取り 除くことが格別に困難である。微細粒子またはマイクロカプセルのさらにもう一 つの制限には、処置中に用いられる極端な温度および溶剤により発生する分解を 伴うことなく、タンパク質およびＤＮＡ−ベース医薬をカプセルに封入すること が困難であることがある。 従来技術により、上記挑戦に応答して各種の医薬放出系が開発されている。例 えば、米国特許第４，９３８，７６３号およびその分割米国特許第５，２７８， ２０１号は、動物用の注射可能な、その場で形成される固形生体分解性インプラ ントに使用するための生体分解性ポリマーに関する。一態様において、熱可塑性 系が使用されており、この場合、非反応性ポリマーを生体適合性溶剤中に溶解し 、液体を生成させ、この液体を動物に配置し、ここで溶剤を消散させ、固形イン プラントを形成させる。別法として、熱硬化性系が使用されており、この場合、 有効量の液状アクリル酸エステル末端生体分解性プレポリマーおよび硬化剤を生 成し、次いでこの液状混合物を動物内に配置し、ここで、このプレポリマーを硬 化させ、固形インプラントを形成させる。この系は、動物に注射する以前に、こ の液体に有効レベルの生物学的活性剤を添加することによって、注射可能な固形 生 体分解性放出系を提供するものと説明されている。 米国特許第５，２４２，９１０号には、歯周病処置用の持続放出性組成物が記 載されている。この組成物は、ラクチドとグリコライドとのコポリマー、トリア セチン（溶剤／可塑剤として）および日腔疾病を治癒する薬剤を含有する。この 組成物は、ゲル形態を取ることができ、そして針またはカテーテルを用いて、シ リンジを経て歯周腔内に挿入することができる。追加の任意成分として、この組 成物は、界面活性剤、芳香剤、粘度調整剤、錯化剤、酸化防止剤、その他のポリ マー、ガム、ワックス／オイルおよび着色剤を含有することができる。この例の 一つに挙げられている代表的粘度調整剤は、ポリエチレングリコール４００であ る。 溶剤中に溶解されたポリマーから構成されている溶剤ベースの貯留槽組成物の 場合、溶剤が貯留槽から拡散するに従い、このような組成物が、注射後にゆっく りと固化するという重大問題が存在する。これらの組成物は、注射するためには 、非粘性である必要があることから、溶剤の拡散によって系が形成されるに従い 、大割合の医薬が急速に放出される。この作用は、「バースト」作用（burst ef fect）と称される。この点に関して、溶剤ベース組成物は典型的に、医薬のバー ストを呈し、組成物中に含有されている医薬の３０〜７５％が初期注射の一日以 内に放出される。発明の要旨 本発明は、当該技術を格別に前進させるものであり、そして一態様において、 注射可能な貯留槽ゲル組成物を提供し、この組成物は、 Ａ）生体適合性ポリマー； Ｂ）ポリマーを溶解し、そして粘性ゲルを形成する溶剤； Ｃ）有益薬剤；および Ｄ）粘性ゲル中の分散された小滴相の形態の乳化剤； を含有する。 もう一つの態様において、本発明は、注射可能な貯留槽ゲル組成物の製剤方法 を提供し、この方法は、 Ａ）生体適合性ポリマーおよび溶剤を混合し、ここでポリマーを溶剤に溶解さ せ、そしてゲルを形成し； Ｂ）この粘性ゲル中に有益薬剤を溶解または分散させ、有益薬剤含有ゲルを形 成し；次いで Ｃ）この有益薬剤含有ゲルを、乳化剤と混合し、ここで、上記乳化剤は、有益 薬剤含有ゲルに分散された小滴相を形成するものであって、これにより注射可能 な貯留槽ゲル組成物が生成される； ことを包含する方法である。 もう一つの態様において、本発明は、注射可能な貯留槽ゲル組成物の製造方法 を提供し、この方法は、 Ａ）生体適合性ポリマーおよび溶剤を混合し、ここでポリマーを溶剤に溶解さ せ、そしてゲルを形成し； Ｂ）乳化剤中に有益薬剤を溶解または分散させ、有益薬剤含有乳化剤を形成し ； 次いで、 Ｃ）この有益薬剤含有乳化剤を、粘性ゲルと混合し、ここで、上記有益薬剤含 有乳化剤は、粘性ゲルに分散された小滴相を形成するものであり、これにより注 射可能な貯留槽ゲル組成物が生成される； ことを包含する方法である。 さらにもう一つの態様において、本発明は、注射可能な貯留槽ゲル組成物を提 供し、この組成物は、 Ａ）生体適合性ポリマー； Ｂ）ポリマーを溶解し、粘性ゲルを形成する溶剤；および Ｃ）粘性ゲル中の分散された小滴相の形態の乳化剤； を含有する。 さらにもう一つの態様において、本発明は、注射可能な貯留槽組成物を提供す るのに適するキットを提供し、このキットは、キット成分として、（ａ）生体適 合性ポリマーおよびポリマーを溶解し、そして粘性ゲルを形成する溶剤；（ｂ） 乳化剤；および（ｃ）有益薬剤；を含有する。図面の簡単な説明 本発明の上記目的およびその他の目的、特徴および利点は、添付図面と組み合 わせて、下記の詳細な説明を読むことによって、さらに容易に理解されるものと 見做される。 図１は、ｐｓｉｇで、２０ゲージの針を通して、２ｃｃ／分で乳化した粘性ゲ ル組成物および非乳化粘性ゲル組成物を分配するのに要する分配力を示すグラフ である； 図２は、経過日数の３種の相違する組成物からのリソチームの一日放出プロフ ィールを示すグラフである； 図３は、水のみ、エタノールの水性混合物および乳化剤を含有していない粘性 ゲルの種々の剪断速度における粘度プロフィールを示すグラフである；発明の詳細な説明 上記で説明したように、本発明は、一態様において、注射可能な貯留槽ゲル組 成物に関し、この組成物は、 Ａ）生体適合性ポリマー； Ｂ）生体適合性ポリマーを溶解し、そして粘性ゲルを形成する溶剤； Ｃ）有益薬剤；および Ｄ）粘性ゲル中の分散された小滴相の形態の乳化剤； を含有する。 本発明のポリマー、溶剤および乳化剤は生体適合性でなければならない。すな わち、これらは使用環境で刺激または壊死を生じさせてはならない。この使用環 境は、液体環境であり、ヒトまたは動物の皮下または筋肉内、あるいは体腔を包 含することができる。 本発明で有用であることができるポリマーは、生体分解性であることができ、 これらの制限されないものとして、ポリアクチド類、ポリグリコライド類、ポリ カプロラクトン類、ポリ酸無水物類、ポリアミン類、ポリウレタン類、ポリエス テルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類 、ポリケタール類、ポリカーボネート類、ポリオルトカーボネート類、ポリホス ファゼン類、サクシネート類、ポリ（マレイン酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビ ニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン 、 キトサンおよびそのコポリマー、ターポリマーおよび混合物を包含することがで きる。 このポリマーは、ポリラクチド類であることができる。すなわち、本発明に従 い達成することができる有利な成果に実質的に有害ではない少量の別種の成分を 含有していてもよい、乳酸のみを基材とすることができる乳酸ベースポリマー、 あるいは乳酸とグリコール酸とのコポリマーであることができる、乳酸ベースポ リマーである。本明細書で使用されているものとして、「乳酸」の用語は、異性 体Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、ＤＬ−乳酸およびラクチドを包含し、一方、「グリコー ル酸」の用語は、グリコライドを包含する。このポリマーは、約１００：０〜約 １５：８５、好ましくは約６０：４０〜約７５：２５の乳酸／グリコール酸モノ マー比を有することができ、特に有用なコポリマーは、約５０：５０の乳酸／グ リコール酸モノマー比を有する。 乳酸ベースポリマーは、気相クロマトグラフイにより測定して、約１，０００ 〜約１２０，０００、好ましくは約１０，０００〜約３０，０００の数平均分子 量を有する。前記米国特許第５，２４２，９１０号に示されているように、ポリ マーは、米国特許第４，４４３，３４０号に教示に従い製造することができる。 別法として、乳酸ベースポリマーは、乳酸または乳酸とグリコール酸との混合物 （別種の成分を含有しているか、または含有していない）から、米国特許第５， ３１０，８６５号に記載の技術に従い製造することができる。これらの特許の全 部の内容を引用して、ここに組み入れる。適当な乳酸ベースポリマーは、市販さ れている。例えば、１０，０００、３０，０００および１００，０００の分子量 を有する５０：５０乳酸／グリコール酸コポリマーは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ，ＶＡ）から販売されている。 生体適合性ポリマーは、粘性ゲルの約５〜約８０重量％、好ましくは約２０〜 約５０重量％、多くの場合に３５〜４５重量％の範囲の量で、組成物中に存在さ せる。この粘性ゲルは生体適合性ポリマーおよび溶剤の総量を含有する。使用環 境に置かれると、溶剤は、貯留槽を離れて、ゆっくりと拡散し、そしてポリマー は加水分解により、ゆっくりと分解する。 溶剤は、生体適合性でなければならず、ポリマーを溶解して、溶解または分散 されている有益薬剤の粒子を保持し、放出前には、使用環境から単離することが できる粘性ゲルを形成するように選択される。本発明で使用することができる代 表的溶剤は、これらに制限されないものとして、トリアセチン、Ｎ−メチル−２ −ピロリドン、２−ピロリドン、グリセロールホルマル、酢酸メチル、安息香酸 ベンジル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチル スルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシ ド、オレイン酸、および１−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−２−オン、ならび にそれらの混合物を包含する。好適溶剤は、トリアセチンおよびＮ−メチル−２ −ピロリドンである。トリアセチンは、高度のポリマー溶解を生じさせ、ゲル粘 度をより高くして、他の溶剤に比較して、粘性ゲルの分配に要する力をさらに大 きくする。これらの特性は、バースト作用を示すことなく、有益薬剤を保持させ ることを可能にする。しかしながら、これらの特性はまた、針を通すゲルの分配 を困難にする。例えば、図１に示されているように、５０：５０乳酸：グリコー ル酸ポリマー４０重量％およびトリアセチン６０重量％から製造されたゲルは、 標準２０ゲージの針を通して、２ｃｃ／分でゲルを分配するために、約４０ｐｓ ｉｇを要した。他方、同量のポリマーおよびＮ−メチル−２−ピロリドン６０重 量％から製造されたゲルは、約８ｐｓｉｇを要するのみである。図１はまた、本 発明による粘性ゲルに、乳化剤を添加した場合（この場合、１０％エタノール溶 液３３重量％を添加）、必要な分配力は、約２ｐｓｉｇのみであることを示して いる。本発明による貯蔵ゲル組成物の剪断減粘特性は、不当な分配圧力を要する ことなく、これらの組成物を標準ケージの針を用いて、ヒトを包含する動物中に 容易に注射することを可能にする。 溶剤は代表的に、粘性ゲルの重量、すなわちポリマーと溶剤との総量の約９５ 〜約２０重量％の量で存在させ、好ましくは約８０〜約５０重量％、多くの場合 、６５〜５５重量％の量で存在させる。ポリマーと溶剤とを混合することによっ て形成される粘性ゲルは代表的に、Ｈａａｋｅ粘度計（Viscometer）を用い、混 合完了後の約１〜２日目に、１．０／秒の剪断速度および25℃で測定して、約１ ，０００〜約２００，０００ポイズ、好ましくは約５〜約５０，０００ポイズの 粘度を示す。ポリマーと溶剤との混合は、慣用の低剪断装置、例えばＲｏｓｓ二 重 遊星形ミキサーを、約１〜約２時間、用いて達成することができる。 有益薬剤は、全部の生理学的および薬理学的活性物質（１種または２種以上） であることができ、これらは本発明により得ることができる有利な結果に実質的 に有害に作用しない医薬上で許容される担体および追加の成分、例えば酸化防止 剤、安定剤、浸透増強剤などと組み合わされていてもよい。有益薬剤は、ヒトま たは動物の身体に放出できることが知られており、そしてポリマー溶解性溶剤よ りも、水に優先的に溶解する薬剤のいずれかであることができる。これらの薬剤 は、医薬薬剤、処置剤、ビタミン類、栄養剤などを包含する。この定義に適合す る種類の薬剤中には、栄養物質、ビタミン類、食品補助剤、避妊薬、受胎抑制薬 および受胎促進剤が包含される。 本発明によって放出させることができる医薬薬剤は、末梢神経、アドレナリン 作用性レセプター、コリン作用性レセプター、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血 液循環系、シナプス部位、ニューロエフェクター結合部位、エンドクリンおよび ホルモン系、免疫系、再生系、骨格系、オータコイド系、食事および排泄系、ヒ スタミン系および中枢神経系に作用する医薬を包含する。適当な薬剤は、例えば 、タンパク質類、酵素類、ホルモン類、ポリヌクレオチド類、核タンパク質類、 多糖類、糖タンパク質類、リポタンパク質類、ポリペプチド類、ステロイド類、 鎮痛薬、局所麻酔薬、抗生物質、抗炎症性コルチコステロイド類、眼科用医薬お よびこれらの種の合成類縁化合物から選択することができる。 本発明の組成物により放出させることができる医薬の例には、これらに制限さ れないものとして、下記の医薬が包含される：プロクロルペルジンエジシレート （prochlorperzine edisylate）、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、メカミラミ ン（mecamylamine）塩酸塩、プロカインアミド（procainamide）塩酸塩、アンフ ェタミン（amphetamine）硫酸塩、メタムフェタミン（methamphetamine）塩酸塩 、ベンザムフェタミン（benzamphetamine）塩酸塩、イソプロテレノール（isopr oterenol）硫酸塩、フェンメトラジン（phenmetrazine）塩酸塩、ベタンコール （bethanechol）クロライド、メタコリン（methacholine）クロライド、ピロカ ルピン（pilocarpine）塩酸塩、アトロピン（atropine）硫酸塩、スコポラミン （scopolamine）ブロマイド、イソプロパミド（isopropamide）ヨウダイ ド、トリジヘキセチル（tridihexethyl）クロライド、フェンホルミン（phenfor min）塩酸塩、メチルフェニデート（methylphenidate）塩酸塩、テオフィリン（ theophylline）コリン酸塩、セファレキシン（cephalexin）塩酸塩、ジフェニド ール（diphenidol）、メクリジン（meclizine）塩酸塩、プロクロルペラジン（p rochlorperazine）マレイン酸塩、フェノキシベンズアミン、チエチルペルジン （thiethylperzine）マレイン酸塩、アニシンドン（anisindone）、ジフェナジ オンエリスリチル（diphenadion erythrityl）四硝酸塩、ジゴキシン（digoxin ）、イソフルロフェート（isoflurophate）、アセタゾールアミド（acetazolami de）、メタゾールアミド（methazolamide）、ベンドロフルメチアジド（bendrof lumethiazide）、クロロプロマイド（chloropromaide）、トラザミド（tolazami de）、クロルマジノン（chlormadinone）酢酸塩、フェナグリコドール（phenagl ycodol）、アロプリノール（allopurinol）、アルミニウムアスピリン（aspirin ）、メトトレキセート（methotrexate）、アセチルスルフィソキサゾール（acet yl sulfisoxazole）、エリスロマイシン（erythromycin）、ハイドロコーチゾン （hydrocortisone）、ハイドロコルチコステロン（hydrocorticosterone）酢酸 塩、コリゾン（cortisone）酢酸塩、デキサメタゾン（dexamethasone）およびそ の誘導体、例えばベタメタゾン（betamethasone）、トリアムシノロン（triamci nolone）、メチルテストステロン（methyltestosterone）、１７−Ｓ−エストラ ジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエ ーテル、プレドニソロン（predonisolone）、１７α−ヒドロキシプロゲステロ ン酢酸塩、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル（norgestrel）、ノレ チンドロン（norethindrone）、ノレチステロン（norethisterone）、ノレチエ デロン（norethiederone）、プロゲステロン（progesterone）、ノルゲステロン （norgesterone）、ノルエチノドレル（norethynodrel）、アスピリン（aspirin ）、インドメタシン（indomethacin）、ナプロキセン（naproxen）、フェノプロ フエン（fenoprofen）、サリンダック（sulindac）、インドプロフェン（indopr ofen）、ニトログリセリン（nitroglycerin）、イソソルビド（isosorbide）二 硝酸塩、プロプラノロール（propranolol）、チモロール （timolol）、アテノロール（atenolol）、アルプレノロール（alprenolol）、 シメチジン（cimetidine）、クロニジン（clonidine）、イミプラミン（imipram ine）、レボドーパ（levodopa）、クロルプロマジン（chlorpromazine）、メチ ルドーパ（methyldopa）、ジヒドロキシフェニルアラニン、テオフィリン（theo phylline）、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン（ketoprofen）、イブプロ フェン（ibuprofen）、セファレキシン（cephalexin）、エリスロマイシン（ery thromycin）、ハロペリドール（haloperidol）、ゾメピラック（zomepirac）、 乳酸第一鉄、ビンカミン（vincamine）、ジアゼパム（diazepam）、フェノキシ ベンズアミン、ジルチアゼム（diltiazem）、ミルリノン（milrinone）、マンド ール（mandol）、クアンベンズ（quanbenz）、ヒドロクロロチアジド、ラニチジ ン（ranitidine）、フルルビプロフェン（flurbiprofen）、フェヌフェン（fenu fen）、フルプロフェン（fluprofen）、トルメチン（tolmetin）、アルクロフェ ナック（alclofenac）、メフェナミック（mefenamic）、フルフェナミック（flu fenamic）、ジフイナル（difuinal）、ニモジピン（nimodipine）、ニトレンジ ピン（nitrendipine）、ニソルジピン（nisoldipine）、ニカルジピン（nicardi pine）、フェロジピン（felodipine）、リドフラジン（lidoflazine）、チアパ ミル（tiapamil）、ガロパミル（gallopamil）、アムロジピン（amlodipine）、 ミオフラジン（mioflazine）、リシノールプリル（lisinolpril）、エナラプリ ル（enalapril）、エナラプリレート（enalaprilat）、カプトプリル（captopri l）、ラミプリル（ramipril）、ファモチジン（famotidine）、ニザチジン（niz atidine）、スクラルフェート（sucralfate）、エチンチジン（etintidine）、 テトラトロール（tetratolol）、ミノキシジル（minoxidil）、クロルジアゼポ キシド（chlordiazepoxide）、ジアゼパム（diazepam）、アミトリプチリン（am itriptyline）、およびイミプラミン（imipramine）。追加の例として、タンパ ク質およびペプチド類があり、これらには、これらに制限されないものとして、 骨形態形成タンパク質、インシュリン、コルチシン（colchicine）、グルカゴン （glucagon）、甲状腺刺激ホルモン、傍甲状腺および下垂体ホルモン、カルチト ニン（calcitonin）、レニン（renin）、プロラク チン（prolactin）、コルチコトロフィン（corticotrophin）、向甲状腺ホルモ ン、卵胞刺激ホルモン、絨毛膜ゴナドトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、 ウシソマトトロピン、ブタソマトトロピン、オキシトシン（oxytocin）、バソプ レシン（vasopressin）、ＧＲＦ、ソマトスタチン（somatostatin）、ライプレ ッシン（lypressin）、パンクレオザイミン（pancreozymin）、黄体形成ホルモ ン、ＬＨＲＨ、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニストロイプロライド（leup rolide）、インターフェロン類、インターロイキン類、成長ホルモン類、例えば ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモンおよびブタ成長ホルモン、受胎抑制剤、例 えばプロスタグランジン（prostaglandins）、受胎促進剤、成長因子、凝固因子 、ヒトパンクレアーゼホルモン放出因子、これら化合物の類縁体および誘導体、 ならびにこれらの化合物の医薬として許容される塩、あるいはそれらの類縁体お よび誘導体が包含される。 前記の段落に記載されていない前記米国特許第５，２４２，９１０号に記載の 有益薬剤をまた、使用することができる。本発明の特別の利点の一つは、酵素リ ソチーム、およびウイルスおよび非ウイルスの両方のベクター中に組み込まれた ｃＤＮＡおよびＤＮΛなどのマイクロカプセル化が困難であるか、あるいは微小 球体に処理することが困難である物質を、他の処理技術で体験するレベルの分解 を伴うことなく、本発明の組成物中に配合することができる点にある。 有益薬剤は、代表的に約０．１〜約１００ミクロン、好ましくは約１〜約２５ ミクロン、そして多くの場合、２〜１０ミクロンの平均粒子サイズを有する粒子 の形態で、ポリマーおよび溶剤から形成された粘性ゲル中に配合すると好ましい 。例えば、約５ミクロンの平均粒子サイズを有する粒子は、スクロース５０％お よびニワトリリソチーム５０％（乾燥重量に基づく）を含有する水性混合物を、 噴霧乾燥または凍結乾燥させることによって製造される。このような粒子を、図 面に示されている或る例として使用した。 ポリマーおよび溶剤から形成される粘性ゲル中の有益薬剤の粒子の懸濁液また は分散液を形成するために、いずれか慣用の低剪断装置、例えばＲｏｓｓ二重遊 星形ミキサーを周辺条件で使用することができる。この方法で、有益薬剤の分解 を実質的に伴うことなく、有益薬剤の効果的な分布を得ることができる。 有益薬剤は代表的に、ポリマー、溶剤および有益薬剤の総量の約１〜約５０重 量％の量で、好ましくは約５〜約２５重量％の量で、そして多くの場合、１０〜 ２０重量％の量で組成物中に溶解または分散させる。組成物中に存在する有益薬 剤の量に応じて、相違する放出プロフィールを得ることができる。さらに詳細に 言えば、一定のポリマーおよび溶剤について、これらの成分の量および有益薬剤 の量を調整することによって、組成物からの有益薬剤の拡散に比較して、ポリマ ーの分解にさらに依存する放出プロフィールを得ることができ、あるいはその逆 も実施できる。この点に関して、遅い有益薬剤装填速度において、ポリマーの分 解を反映する放出プロフィールが一般に得られ、この場合、放出速度は時間経過 に従い増加する。早い装填速度においては、有益薬剤の拡散により生じる放出プ ロフィールが一般に得られ、この場合、放出速度は時間経過に従い減少する。中 間の装填速度においては、所望により、実質的に一定の放出速度を得ることがで きるように、組み合わされた放出プロフィールを得ることができる。特定の放出 速度は、特定の状況、例えば投与される有益薬剤に依存するが、約１〜約１０マ イクログラム／日の程度の放出速度を、約７〜約９０日間の期間にわたり得るこ とができる。さらにまた、有益薬剤の用量は、注射される注射可能な貯留槽ゲル の量を調節することによって調整することができる。下記の結果から明白なよう に、バースト作用を回避することができ、また最初の一日間中に組成物中の有益 薬剤の１重量％程度を投与することができる。 図２は、図１にかかわり記載された組成物から得られた放出速度を示している 。５０：５０乳酸：グリコール酸コポリマー４０重量％およびトリアセチン６０ 重量％から製造されたゲルは、濃厚であり、従って注射は困難であるが、小さい バーストを示す（２％よりも少ない量の有益薬剤が、最初の８日間に放出される ）。５０：５０乳酸：グリコール酸コポリマー４０重量％およびＮ−メチル−２ −ピロリドン６０重量％から製造されたゲルは、稀薄であり、注射可能であるが 、大きいバーストを示す（７０％よりも多くの量の有益薬剤が、最初の８日間に 放出される）。５０：５０乳酸：グリコール酸コポリマー２７重量％、トリアセ チン４０重量％およびエタノール１０％、等張塩類溶液９０％の３３重量％から 製造されたゲルは、稀薄であり、注射可能であり、また小さいバーストを示す（ １０ ％よりも少ない量の有益薬剤が、最初の８日間に放出される）。それぞれの場合 、有益薬剤はリソチームであり、そして有益薬剤、ポリマーおよび溶剤組成物の 組み合わせ量の２０重量％を含有する。 乳化剤は、本発明の重要な態様を構成する。ポリマーおよび溶剤から、慣用の 静的混合装置または機械的混合装置、例えばオリフィスミキサーを用いて形成さ れた粘性ゲルを乳化剤と混合する場合、この乳化剤は、代表的に約１００ミクロ ンよりも小さい平均径を有する顕微鏡サイズの分散小滴から構成されている分離 相を形成する。連続相は、ポリマーおよび溶剤から形成される。有益薬剤の粒子 は、この連続相または小滴相のどちらかに溶解または分散させることができる。 生成するチキソトロピック組成物において、小滴状乳化剤は、剪断方向に広がり 、そしてポリマーおよび溶剤から形成される粘性ゲルの粘度を実質的に減少させ る。一例として、２５℃において１．０／秒で測定して、約５，０００〜約５０ ，０００ポイズの粘度を有する粘性ゲルの場合、Ｈａａｋｅ流動計（Rheometer ）により測定して、２５℃において、１０％エタノール／水溶液により乳化する と、１００ポイズ以下までの粘度の減少を達成することができる。乳化剤中にお ける有益薬剤の粒子の分散および溶解は、粘性ポリマー中における有益薬剤の粒 子の溶解または分散に比較して、さらに急速に進行することから、有益薬剤は、 使用の直前に、乳化剤と混合することができる。これは、有益薬剤を、使用前は 乾燥状態に維持することを可能にする。このことは、粘性ゲル中の有益薬剤の長 期間安定性の観点から有利であることがある。さらにまた、有益薬剤は、粘性ゲ ル内に捕獲されている小滴相中に、その形態で残されることから、当該医薬が最 適に安定であり、従ってゲル組成物中で有益薬剤が延長された期間にわたり安定 であるという観点から、乳化剤を選択することができる。追加の利点は、ポリマ ー構造の分散および溶解によるのではなく、インプラントの有孔構造を経て拡散 されることにより、有益薬剤の放出を計画することができる機会が得られる点に ある。 有益薬剤を乳化剤中に溶解または分散させる場合、本発明による注射可能な小 滴は、キットとして提供することができ、このキットは、（ａ）ポリマーおよび 溶剤の混合物、（ｂ）乳化剤および（ｃ）有益薬剤を包含する。使用前に、有益 薬剤を乳化剤と混合し、次いでこの溶液または懸濁液をポリマー／溶剤混合物と 混合し、使用用の注射可能な小滴状インプラントを得る。 乳化剤は、注射可能な小滴状インプラントの量、すなわちポリマー、溶剤、乳 化剤および有益薬剤の組み合わせ量に基づき、約５〜約８０重量％、好ましくは 約２０〜約６０重量％、多くの場合、３０〜５０重量％の範囲の量で存在させる 。 代表的乳化剤は、水、アルコール類、ポリオール類、エステル類、カルボン酸 類、ケトン類、アルデヒド類およびその混合物である。好適乳化剤は、アルコー ル類、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、水、および その溶液および混合物である。水、エタノール、およびイソプロピルアルコール ならびにその溶液および混合物は、特に好適である。乳化剤の種類は、分散され る小滴の大きさに影響を与える。例えば、エタノールは、２１℃において、塩化 ナトリウム０．９重量％を含有する等張塩類溶液を用いて得られる小滴に比較し て、１０倍大きい程度であることができる平均径を有する小滴を生じさせる。 通常、その他の成分は、組成物中に存在しないが、所望により、慣用の任意の 成分、例えばポリエチレングリコール、疎水剤、安定剤、およびその他の成分の 程度までの成分は、本発明による得ることができる有利な結果に実質的に影響し ない量で使用することができる。 本発明の種々の態様をさらに説明するために、図３は、５０：５０乳酸：グリ コール酸コポリマー５０重量％およびトリアセチン５０重量％から形成された粘 性ゲルを用いて、２：１の重量比（ゲル：乳化剤）でエタノール１０容量％を含 有する水性混合物および水単独を用いて、相違する剪断速度における粘度を、乳 化剤が用いられていない粘性ゲルの粘度と比較して示している。 本発明の乳化剤は、組成物の成分の濃度を単に減少させることによって、粘度 を減少させる単なる稀釈剤を構成するものではないものと理解される。慣用の稀 釈剤の使用は、粘度を減少することができるが、また稀釈された組成物を注射し た場合、前記のバースト作用を生じさせることがある。これに対して、本発明に よる注射可能な貯留槽組成物は、乳化剤を選択することによって、バースト作用 が回避されるように組成することができ、これにより適所に注射されると、乳化 剤は、元の系の放出性質に対してほとんど衝撃を与えない。さらにまた、有益薬 剤を含有していない本発明の組成物は、傷の治癒、骨の修復およびその他の構造 支持目的に有用である。 本発明の種々の態様をさらに理解するために、前記図面に示されている結果を 下記の例に従い得た。 例１ リソチーム粒子は、スクロース５０％およびニワトリリソチーム５０％（乾燥 重量に基づく）を噴霧乾燥させることによって製造した。 粘性ゲル材料は、トリアセチン６０重量％を、５０：５０乳酸：グリコール酸 コポリマー４０重量％とともに、３７℃に一夜にわたり加熱することによって製 造した。この粘性ゲルを連続撹拌しながら室温まで冷却させた。この粘性ゲルに リソチーム粒子を、２０：８０リソチーム：ゲル（重量による）の割合で添加し た。この配合物を、５分間混合した。使用の直前に、エタノール１０％、等張塩 類溶液９０％を乳化剤として添加した。この乳化剤は、注射可能な貯留槽ゲル組 成物全体の１／３を構成していた。この注射可能な貯留槽組成物０．５ｇを次い で、ラットに注射した。 例２ トリアセチン６０重量％を、５０：５０乳酸：グリコール酸コポリマー４０重 量％とともに、３７℃に一夜にわたり加熱することによって、粘性ゲル材料を製 造した。この粘性ゲルを、連続撹拌しながら室温まで冷却させた。使用の直前に 、例１で製造された、同量のリゾチーム粒子を、乳化剤としてエタノール１０％ 、等張塩類溶液９０％と例１で使用されている量で混合した。この乳化剤−リゾ チーム溶液を、例１で使用された量のゲル材料と混合し、注射可能な貯留槽ゲル 組成物を形成した。この注射可能な貯留槽ゲル組成物は、動物に注射するのに適 している。 本発明の各種態様に従い、一つまたは二つ以上の利点を得ることができる。さ らに詳細に言えば、簡単な処理工程を用いて、手術を要することなく、標準針を 通過する低い分配圧力を用いて、動物の適所に注射することができる貯留槽組成 物を得ることができる。適所に配置されると、この組成物は、その元の粘度に迅 速に戻り、また急速な硬化を示す。従って、バースト作用は実質的に回避され、 望ましい有益薬剤放出プロフィールを提供する。さらにまた、有益薬剤が充分に 投与されると、充分に生体分解性であることから、当該組成物を取り除く必要は ない。さらにもう一つの利点として、本発明は、ペプチドおよび核酸ベース医薬 などの或る種の有益薬剤を分解することがある微細粒子化技術またはマイクロカ プセル化技術の使用を回避させ、また使用環境から取り除くことが困難であるこ とがある微細粒子またはマイクロカプセルの使用を回避させる。この粘性ゲルは 、水、極端な温度、または別種の溶剤を必要とすることなく形成されることから 、懸濁された有益薬剤の粒子は、乾燥状態のままであり、またそれらの元の形状 のままである。これは、その安定性に寄与する。さらにまた、塊として形成され ることから、注射可能な貯蔵槽ゲル組成物は、所望により、使用環境から回収す ることができる。 上記の具体的態様は、全部の観点で、本発明を説明しようとするものであり、 制限しようとするものではない。従って、本発明は、詳細な実施に関して、本明 細書に含まれている説明から、当業者が誘導することができる多くの変更をなす ことができる。全部のこのような変更および修正は、請求の範囲により規定され ている本発明の範囲および精神内にあるものと見做される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 注射可能な貯留槽ゲル組成物であって、 Ａ）生体適合性ポリマー； Ｂ）生体適合性ポリマーを溶解し、粘性ゲルを形成する溶剤； Ｃ）有益薬剤；および Ｄ）粘性ゲル中に分散された小滴相の形態の乳化剤； を含有する、注射可能な貯留槽ゲル組成物。 2. 生体適合性ポリマーが、ポリアクチド類、ポリグリコライド類、ポリカプロ ラクトン類、ポリ酸無水物類、ポリアミン類、ポリウレタン類、ポリエステルア ミド類、ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリ ケタール類、ポリカーボネート類、ポリオルトカーボネート類、ポリホスファゼ ン類、サクシネート類、ポリ（マレイン酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピ ロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キト サンおよびそのコポリマー、ターポリマーおよび混合物からなる群から選択され る、請求項１に記載の注射可能な貯留槽ゲル組成物。 3. 生体適合性ポリマーが、乳酸ベースポリマーである、請求項１に記載の注 射可能な貯留槽ゲル組成物。 4. 乳酸ベースポリマーが、１００：０〜約１５：８５の範囲の乳酸対グリコ ール酸のモノマー比を有する、請求項３に記載の注射可能な貯留槽ゲル組成物。 5. 乳酸ベースポリマーが、１，０００〜１２０，０００の数平均分子量を有 する、請求項３に記載の注射可能な貯留槽ゲル組成物。 6. 溶剤が、生体適合性ポリマーを溶解し、粘性ゲルを形成するものであり、 トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、グリセロールホ ルマル、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド 、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチル スルホキシド、オレイン酸、および１−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−２−オ ン、ならびにその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の注射可能 な貯留槽ゲル組成物。 7. 溶剤が、トリアセチンおよびＮ−メチル−２−ピロリドン、およびその混 合物からなる群から選択される、請求項１に記載の注射可能な貯留槽ゲル組成物 。 8. 溶剤が、トリアセチンである、請求項１に記載の注射可能な貯留槽ゲル組 成物。 9. ポリマーが、ポリマーおよび溶剤の総量の５〜８０重量％の量で存在する 、請求項１に記載の注射可能な貯留槽ゲル組成物。 10．溶剤が、ポリマーおよび溶剤の総量の９５〜２０重量％の量で存在する、 請求項１に記載の注射可能な貯留槽ゲル組成物。 11．ポリマーおよび溶剤から形成される粘性ゲルが、１，０００〜２００，０ ００ポイズの粘度を有する、請求項１に記載の注射可能な貯留槽ゲル組成物。 12．有益薬剤が医薬である、請求項１に記載の注射可能な貯留槽ゲル組成物。 13．有益薬剤がペプチドである、請求項１に記載の注射可能な貯留槽ゲル組成 物。 14．有益薬剤がタンパク質である、請求項１に記載の注射可能な貯留槽ゲル組 成物。 15．有益薬剤が成長ホルモンである、請求項１に記載の注射可能な貯留槽ゲル 組成物。 16．有益薬剤が、ポリマー、溶剤および有益薬剤の総量の１〜５０重量％の量 で存在する、請求項１に記載の注射可能な貯留槽ゲル組成物。 17．有益薬剤が、粘性ゲル中に分散または溶解されている粒子の形態である、 請求項１に記載の注射可能な貯留槽ゲル組成物。 18．有益薬剤が、０．１〜１００ミクロンの平均粒子サイズを有する粒子の形 態である、請求項１７に記載の注射可能な貯留槽ゲル組成物。 19．乳化剤が、水、アルコール類、ポリオール類、エステル類、カルボン酸類 、ケトン類、アルデヒド類およびその混合物から選択される、請求項１に記載の 注射可能な貯留槽ゲル組成物。 20．乳化剤が、アルコール類、プロピレングリコール、エチレングリコール、 グリセロール、水およびその溶液および混合物からなる群から選択される、請求 項１に記載の注射可能な貯留槽ゲル組成物。 21．乳化剤が、エタノール、イソプロピルアルコール、水、その溶液およびそ の混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の注射可能な貯留槽ゲル組 成物。 22．乳化剤が、水である、請求項１に記載の注射可能な貯留槽ゲル組成物。 23．乳化剤が、注射可能なゲル組成物の５〜８０重量％の量で存在する、請求 項１に記載の注射可能な貯留槽ゲル組成物。 24．注射可能な貯留槽ゲル組成物の製造方法であって、 Ａ）生体適合性ポリマーおよび溶剤を混合し、これによりポリマーを溶剤に溶 解して、粘性ゲルを形成し； Ｂ）この粘性ゲル中に有益薬剤を分散または溶解し、有益薬剤含有粘性ゲルを 形成し；次いで Ｃ）この有益薬剤含有粘性ゲルを乳化剤と混合し、ここで、上記乳化剤は、有 益薬剤含有粘性ゲル中で分散された小滴相を形成しており； これにより、注射可能な貯留槽ゲル組成物が形成される、上記製造方法。 25．注射可能な貯留槽ゲル組成物の製剤方法であって、 Ａ）生体適合性ポリマーおよび溶剤を混合し、これによりポリマーを溶剤に溶 解して、粘性ゲルを形成し； Ｂ）有益薬剤を乳化剤中に分散または溶解し、有益薬剤含有乳化剤を形成し； 次いで Ｃ）この有益薬剤含有乳化剤を、上記粘性ゲルと混合し、ここで、上記有益薬 剤含有乳化剤は、粘性ゲル中で分散された小滴相を形成しており； これにより、注射可能な貯留槽ゲル組成物が形成される、上記製造方法。 26．注射可能な貯留槽ゲル組成物であって、 Ａ）生体適合性ポリマー； Ｂ）このポリマーを溶解し、粘性ゲルを形成する溶剤；および Ｃ）粘性ゲル中に分散された小滴相の形態の乳化剤； を含有する、注射可能な貯留槽ゲル組成物。 27．注射可能な貯留槽組成物を、キット成分として提供するのに適するキット であって、（ａ）生体適合性ポリマーおよびこのポリマーを溶解し、粘性ゲルを 形成する溶剤；（ｂ）乳化剤；および（ｃ）有益薬剤を包含するキット。