[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU225967B1 - Process for producing of pharmaceutical compositions for the topical treatment of analgetic drug - Google Patents

Process for producing of pharmaceutical compositions for the topical treatment of analgetic drug Download PDF

Info

Publication number
HU225967B1
HU225967B1 HU9303282A HU9303282A HU225967B1 HU 225967 B1 HU225967 B1 HU 225967B1 HU 9303282 A HU9303282 A HU 9303282A HU 9303282 A HU9303282 A HU 9303282A HU 225967 B1 HU225967 B1 HU 225967B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
hyaluronic acid
sodium hyaluronate
daltons
sterile water
Prior art date
Application number
HU9303282A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT75089A (en
HU9303282D0 (en
Inventor
Rudolf Edgar Dr Falk
Samuel S Dr Asculai
Ehud Samuel Klein
David William Harper
David Hochman
Don Purschke
Original Assignee
Jagotec Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jagotec Ag filed Critical Jagotec Ag
Publication of HU9303282D0 publication Critical patent/HU9303282D0/hu
Publication of HUT75089A publication Critical patent/HUT75089A/hu
Publication of HU225967B1 publication Critical patent/HU225967B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás nemszteroid gyulladásgátló szerek és hialuronsavat vagy ennek sóját tartalmazó, helyi alkalmazású, a hatóanyagot a szövet beteg vagy sérült helyére továbbító és ott megtartó fájdalomcsillapító készítmények előállítására.
A jelen találmány tehát fájdalomcsillapító kezelések céljára alkalmazható, és a hatóanyagnak a kezelendő helyre jutását elősegítő készítmények és gyógyszerformák előállítására vonatkozik.
A hialuronsav természetben előforduló glükóz-amino-glikán. Molekulatömege 55 000 daltontól felfelé váltakozhat, igen viszkózus oldatokat képez. Ami a hialuronsav pontos molekulatömegét illeti - természetes, biológiai vonatkozásban - ez még eléggé bizonytalan; ha a hialuronsav molekulatömegét kell meghatározni, akkor az alkalmazott mérőmódszertől, a hialuronsav eredetétől és elkülönítésének módszerétől függően más-más értékeket kapunk. A hialuronsav állati szövetekben - például a gerincfolyadékban, szemfolyadékban, ízületi nedvben, kakastaréjban, bőrben és egyes sztreptokokkuszokban - fordul elő. Különböző tisztasági fokú hialuronsavat állítottak elő. A 4 141 973 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy állítólag magas tisztasági fokú és állítólag mellékreakcióktól és gyulladást előidéző hatástól mentes hialuronsavat írnak le; azt állítják, hogy e készítmény molekulatömege 750 000 daltonnál, előnyösen 1 200 000 daltonnál nagyobb, és ezt a hialuronsavat különböző kóros ízületi állapotok terápiás ellátására javasolják. Nézetünk szerint az idézett szabadalmi leírásban igényelt hialuronsav HealonR néven kereskedelmi forgalomban van.
A 4 801 619 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan hialuronsavat ismertetnek, amelynek molekulatömege körülbelül 3*10® dalton vagy nagyobb, és ízületen belüli alkalmazása az ízületi folyadék proteoglikántartalmát csaknem normális szintre képes csökkenteni. E szabadalmi leírás szerint ez a hatás pozitívan befolyásolja az ízület proteoglikánmetabolizmusát. A szabadalom szerint ez a hialuronsav mind gyulladásos kóros állapotok, mind a tünetkezelő szerek, például kortikoszteroidkészítmények alkalmazása következtében beálló degenerálódás kezelésére használható. így világossá válik, hogy eléggé magas molekulatömegű hialuronsav állítólag megszünteti a kortikoszteroidok vagy hasonló hatásokat kiváltó más tünetkezelő szerek által előidézett mellékhatásokat. A szabadalom szerint, ha kortikoszteroidokat alkalmaznak, akkor az ízületi üregben a hialuronsav mennyisége jelentősen növekszik, és - a szerzők szerint - hialuronsavkészítményeiknek igen pozitív hatása van az olyan klinikai tünetekre, mint a fájdalom, duzzadás és bénaság.
Az idézett szabadalmi leírásban megállapítják, hogy a találmány célját úgy érik el, hogy 3*10® daltonnál, előnyösen 4*10® daltonnál nagyobb átlagos molekulatömegű hialuronsav hatásos mennyiségét az ízületbe fecskendezik; az alkalmazott hialuronsav molekulatömege általában nem haladja meg a 7*10® daltont. Megállapítják továbbá, hogy az adagolt hialuronsav előnyös mennyisége 5 mg és 80 mg közötti tartományban van. Minden egyes adagolás során általában 60 ml-nél, például 20 ml-nél kisebb térfogatú vizes oldatot alkalmaznak, amely a hialuronsavat vagy sóját tartalmazza. Célszerű a savat vízben oldva (2 tömeg%nál kisebb koncentrációban, a fiziológiai pH-értékre állítva), például vízben oldható nátriumsója alakjában adagolni. A pontos mennyiség az adott kezelésre szoruló ízülettől függ.
A Merck Index jellemzése szerint a hialuronsav molekulatömege eredetétől, előállításának módszerétől és meghatározási módszerétől függően 50 000 és 8*10® tartományban van. A Merck Index közlése szerint a hialuronsav sebészi (szemészeti) segédanyag.
A 4 808 576 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertetése szerint a hialuronsav jól ismert szer traumák szövődményeinek csökkentésére emlősök ízületi szöveteiben, ha közvetlenül a trauma által érintett ízületi szövetbe fecskendezik; ebben az esetben, ha a trauma által érintett szövettől távolabbi helyen alkalmazzák, akkor az emlős szervezetében végbemenő természetes folyamatok szállítják a hialuronsavat a trauma által érintett szövethez. E szabadalom értelmében tehát a hialuronsav bármilyen, terápiában alkalmazható formában általában az érintett testrésztől távoleső helyen - például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután vagy topikus (helyi) úton - adagolható.
Az idézett szabadalmi leírás állítása szerint ez a tény a hialuronsav használatát célszerűvé és vonzóvá teszi. így például - az idézett szabadalom szerint - ló vagy ember ízületi gyulladásának hialuronsavas kezelése már nem igényli a nehézkes, ízületen belüli injekció alkalmazását.
A 4 725 585 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan módszerre vonatkozik, amellyel egy emlős gazdaszervezet védekezőkészsége növelhető vagy szabályozható úgy, hogy az emlősnek terápiásán hatásos mennyiségű hialuronsavat adagolnak.
Az idézett szabadalmi leírás 1. oszlopának 43-46. sorai szerint a találmány azon a váratlan felismerésen alapul, hogy hialuronsav adagolása az emlősállat védekezőkészségét jelentősen növeli.
Az idézett szabadalmi leírás az alkalmazott hialuronsav kereskedelmi neve Healon (beszerzési helye: Pharmacia AB, Uppsala, Svédország; a 4 141 973 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás tulajdonosaként is a Pharmacia AB céget nevezik meg). A szabadalmi leírás 4. oszlopának 19. sorában közlik, hogy egy betegük fertőzéseit nehezen tudták kezelni, és ezért egyedül hialuronsav adagolása helyett - amelyet a beteg szervezete védekezőkészségének növelésére adagoltak - a betegnek a hialuronsawal együtt antibiotikumot is adagoltak. E szabadalmi leírás olvasása során arra a következtetésre juthatunk, hogy az antibiotikumot a hialuronsawal kombinálva alkalmazták, azonban valójában a hialuronsavat szubkután úton alkalmazták, és - mivel a betegük szívbetegségben is szenvedett a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén ezt úgy értelmezheti, hogy antibiotikumot valószínűleg csak akkor adagolhattak a hialuronsawal egy időben, ha ezt külön (valószínűleg) intravénásán vagy (kisebb valószínű2
HU 225 967 Β1 séggel) intramuszkulárisan adták, [gy - az idézett szabadalom kitanítása szerint - a hialuronsavat abból a célból adagolták, hogy a fertőzések esetleges kialakulását meggátolják (azaz a gazdaszervezet védekezőkészségét növeljék), és nem más okok miatt.
A 4 636 524 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan térhálósított hialuronsavat ismertet önmagában, vagy más, hidrofil polimerekkel keverve -, amelyek különböző anyagokat vagy kovalensen kötött, kis molekulatömegű anyagokat tartalmaznak, és ezek előállításának eljárásait is közli. E termékek állítólag számos módon, például kozmetikai készítményekben és a hatóanyagot célba juttató (szállító) rendszerekben alkalmazhatók.
Az utóbb idézett szabadalmi leírásban megállapítják továbbá, hogy a hialuronsav - mint ismeretes - biológiailag elviselhető (tolerábilis) polimer olyan értelemben, hogy az emberi szervezetbe adagolva immunválaszt vagy más típusú választ nem vált ki, s ezért a térhálósított hialuronsavgélek különféle orvosi célra használhatók. A szabadalmi leírás állítása szerint a más polimerekkel vagy kis molekulatömegű anyagokkal módosított, térhálós gélek a gyógyszerhatóanyagot szállító (célba juttató) eszközként alkalmazhatók, [gy például állítólag - a feltalálók azt tapasztalták, hogy a térhálós hialuronsav gélbe beépített heparin antitrombogén hatását megtartotta.
A szerzők állítása szerint azt találták továbbá, hogy a hialuronsav térhálós géljei az azokban diszpergált, azonban a makromolekuláris mátrix szerepét játszó gélhez kovalensen nem kötött, kis molekulatömegű anyag felszabadulását képesek lassítani.
A 4 736 024 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan új, topikus gyógyszereket ismertet, amelyek (i) egy farmakológiailag aktív anyagot vagy farmakológiailag aktív anyagok keverékét tartalmazzák aktív formában vagy topikus alkalmazásra használható formában; és (ii) egy topikus alkalmazásra megfelelő vivőanyagot tartalmaznak, amely hialuronsavat vagy hialuronsav valamilyen molekuláris frakcióját, vagy e savak alkálifémmel, alkáliföldfémmel, magnéziummal, alumíniummal, ammóniumcsoporttal alkotott sóját, vagy valamilyen farmakológiailag hatásos anyagot, adott esetben további, célszerű, topikus alkalmazásra használható vivőanyaggal együtt tartalmaznak.
A jelen szabadalmi bejelentés szerzői ismerik továbbá az 1986 január 6-án publikált, 61000017 számú japán szabadalmi dokumentumot, amelynek angol nyelvű kivonata megállapítja, hogy az idézett japán szabadalmi dokumentum hialuronsav, vagy térhálósított hialuronsav, vagy azok sóinak alkalmazására vonatkozik hatóanyagként karcinómás áttételek meggátlására.
Az idézett szabadalom kivonata szerint 1,0%-nál több hialuronsavat oldanak alkalikus kémhatású vizes oldatban, és előnyösen - a teljes oldatra vonatkoztatva - több mint 50% vízzel elegyedő szerves oldószert, például alkoholt, acetont, dioxánt adnak hozzá. Előnyösen 12-14 pH-értéket állítanak be. Ezután többfunkciós csoportot hordozó (multifunkcionális) epoxivegyületet adnak hozzá, és az elegyet 10-60 °C, előnyösen 20-40 °C hőmérsékleten 24 órán át reagáltatják. A térhálósított hialuronsav vagy sójának térhálósodási arányát a hialuronsav vagy sója és a több funkciós csoportot hordozó epoxivegyület mólviszonyának a változtatásával szabályozzák. Előnyös olyan hialuronsav alkalmazása, amelynek belső viszkozitása 0,2-30, és molekulatömege 4000 és 2 millió között van. Felnőtt számára a klinikai dózis hialuronsavban vagy térhálósított hialuronsavban kifejezve általában naponta 25 mg-5 g (orális adagolással), injekcióban adagolva 10 mg-2,5 g/liter. A kivonat állítása szerint ennek előnye abban áll, hogy a hialuronsavnak nincsenek mellékhatásai - szemben más rákellenes hatóanyagokkal -, továbbá a hialuronsav fájdalomcsillapító hatást is kifejt.
A 0 295 092 számú publikált európai szabadalmi bejelentés ismertetése szerint vivőanyagot alkalmaznak a hialuronsav fragmentumaival együtt a hialuronsavfragmentumok eljuttatására a bőrbe, a bőr irharétegének elérése céljából, a véredények kialakulásának fokozására, a haj növekvésének és újranövesztésének serkentése céljából. A hialuronsav előnyös fragmentumai 7-25 monoszacharidegységet tartalmazó poliszacharidok. Az idézett szabadalmi dokumentum szerint nyilvánvaló, hogy minél nagyobbak a hialuronsav fragmentumai, annál nehezebb ezek eljuttatása a bőr irharétegébe, kivéve azt az esetet, ha a készítményben az említett fragmentumok aktivitását növelő szer van jelen.
A kombináció tehát valamilyen szert is tartalmazhat a hialuronsavfragmentumok hatékonyságának a növelésére, különösen a topikus alkalmazást követő, bőrön át végbemenő behatolásuk javítására. Egyes aktivitásnövelő szerek a szabadalom állítása szerint a hialuronsavfragmentumok vivőanyagának szerepét is betöltik.
Egyes aktivitásfokozó szerek továbbá állítólag a haj növekedésének serkentésére, illetve növelésére is képesek. Az ilyen aktivitásnövelő szerek között többek között a minoxidilt említik. Így mind a hialuronsavfragmentumok, mind a minoxidil állítólag serkentik a hajnövekedést, és mindkét anyag szállítására vivőanyagot alkalmaznak.
A 0 179 442 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben kijelentik, hogy ha jelentős mennyiségben szabad gyökök képződnek, akkor a hialuronsav töredezik vagy lebomlik, még mielőtt a kívánt hatást kifejti.
Az 1 240 929 számú kanadai szabadalmi leírás ismerteti, hogy a kondroitin-szulfát és valamilyen hialuronát kombinációja mind az emberi, mind az állati sejtrétegeket védi, és a károsodás veszélyének kitett emberi és állati sejtrétegeket és szöveteket is védi.
A 0 208 623 számú publikált európai szabadalmi bejelentés ismertetése szerint a hialuronsav egyes proteázok aktivitását növeli; közli továbbá, hogy a hialuronsav kötőszöveti betegségek - így rosszindulatú daganatok - és kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére alkalmazható.
HU 225 967 Β1
A 0 270 317 számú publikált európai szabadalmi bejelentés leírja egy gátlóhatástól mentes antivirális szer és egy vegyület (például hialuronsav) kombinációját, amely a sejtfúziót és/vagy vírusadszorpciót gátló hatással rendelkezik, és vírusbetegség kezelésére alkalmazható.
A 4 840 941 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás közli hialuronsav mint hatóanyag hatásos mennyiségének az alkalmazását retrovírusok kezelésére gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, hígítószerrel vagy töltőanyaggal együtt.
Mind a 4 851 521 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, mind a 0 265 116 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben hialuronsavfrakciókat, ezek előállítását, valamint a hialuronsav térhálósított észtereit ismertetik. A 4 851 521 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan hialuronsavésztereket közölnek, amelyeket hatóanyagként foglalnak gyógyászati készítményekbe, valamint vivőanyagokként alkalmaznak topikus szemészeti gyógyszerekben (lásd a 11. oszlopban a 35-42. sorokat; valamint a
12. oszlop 62. sorától a 13. oszlop 3. soráig terjedő részt), valamint végbélkúpokban a szisztémás hatás biztosítására, amely a transzkután (itt: nyálkahártyán át végbemenő) felszívódásnak tulajdonítható, például a végbélkúpokban.
A szabadalmi leírás megállapítása szerint (lásd a
13. oszlop 5-31. sorait): „A hialuronsav-észterek vivőanyagként történő használata az egy időben adott, fentebb említett típusú gyógyszerekhez is alkalmazható, amennyiben a hatóanyag nemcsak topikusan vagy orrnyálkahártyán, vagy a végbél nyálkahártyáján át végbemenő felszívódás útján hat - például orrnyálkahártyára adott permet vagy inhalációs készítmények esetében a szájüreg vagy garatüreg számára -, hanem felhasználható orális vagy parenterális úton is, például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás úton, mivel elősegíti a hatóanyag felszívódását az alkalmazás helyén. Ennek alapján új gyógyszerek - a már említett területeken kívül - a gyógyászatnak csaknem minden területén - például a belgyógyászatban is - felhasználhatók, például a kardiovaszkuláris rendszer kóros folyamataiban, a légzőrendszer, emésztőrendszer, vesék fertőzései során, a belső elválasztású mirigyek megbetegedéseiben, az onkológiában és pszichiátriában, tehát csoportosításuk a specifikus hatás szerint végezhető, s így esetleg érzéstelenítők, fájdalomcsillapítók, gyulladáscsökkentők, sebgyógyítók, antimikrobális anyagok, adrenergagonisták és antagonisták, citosztatikumok, reuma elleni anyagok, vérnyomáscsökkentők, vizelethajtók, nemi hormonok, immunstimulánsok és immunszuppresszív anyagok lehetnek; például olyan módon, hogy egy hatóanyag, amely alkoholszerkezetű, és a terápiásán hatásos alkoholok esetére már leírt hatással rendelkezik, felhasználható észterezőkomponensként a találmány szerint; vagy gyógyászati szempontból hatásos bázisok alkalmazhatók sóképzésre a szabad karboxilcsoportokkal.
Újabban több kutató egymástól függetlenül kimutatta, hogy a makrofágok hiányos működése, illetve feltételezett gátlása a feleslegben termelt prosztaglandin következménye, és ez szövettenyészetben kortikoszteroidok, ASA, valamint nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagokkal - például indometacinnal és naproxennel (Naprosyn™) - módosítható.
Folyamatosan problémák adódtak azonban bármelyik fentebb említett hatóanyag alkalmazása során emberen, in vivő kísérletekben. Az összes nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyag (non-steroidal anti-inflammatory agent; röviden: NSAID) toxikus tüneteket okozott a gyomor-bél rendszerben, valamint neurológiai vonatkozásban és más területeken. Ezért célunk az, hogy általános körülmények között biztosítsuk ezeknek az anyagoknak emberi betegségekben történő alkalmazása során a gyógyszerhatóanyag behatolását (eljutását) bármilyen patológiás szövetbe, hogy így terápiás úton a helyi prosztaglandintermelést módosítsuk. Jóllehet az indometacin (és jelenleg már más hatóanyagok) vonatkozásában intravénás készítmények léteznek, e hatóanyagok önmagukban alkalmazva embereken a további alkalmazást kizáró mellékhatásokat idéznek elő. Ennek következtében csak nem kielégítő mennyiségük juttatható a szervezetbe.
A 4 711 780 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan gyógyászati készítményt ismertetnek, amely C-vitamint, valamilyen cinksót és kéntartalmú aminosavat tartalmaz a felületi (felszíni) epithelium kezelésére az epithelium regenerálása céljából. Hialuronsav adható a készítményhez a szaporodási rendszerben történő alkalmazás során, toxinoknak a vérkeringési rendszerbe jutásának megakadályozására.
A 4 937 254 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Ethicon cég) hialuronsav és sóinak NSAID hatóanyagokkal alkotott kombinációit ismerteti, amelyek sebészi beavatkozás után összetapadások megelőzésére alkalmazhatók.
Az NSAID hatóanyagok alkalmazásának mellékhatásai miatt (toxicitásuk a gyomor-bél rendszer, idegrendszer és más területek vonatkozásában lényeges) azok használatát (ha lehetséges) korlátozni kell az alkalmazás területére úgy, hogy a hatóanyag ne jusson el más, olyan területekre, amelyek kezelést nem igényelnek. így, ha NSAID hatóanyag vagy más hatóanyagok eljuttathatók a kívánt helyre megfelelő mennyiségben - anélkül, hogy lényeges mennyiségük eltávozna (távol maradna) a kezelendő helyről -, s ennek következtében a kezelendő helyen hosszabb időn át felhalmozható lenne a hatóanyag mennyisége, akkor egy hatóanyagot - például egy NSAID hatóanyagot - egy helyen alkalmazva számos más, hasznos felhasználását is meg lehetne valósítani.
A találmány célja olyan fájdalomcsillapító hatású készítmények (kombinációk és gyógyszerformák) kidolgozása, amelyeket topikusan alkalmazva a bőrön és/vagy az emberi szervezet exponált szövetén az adagolt mennyiségben perkután (intrakután) úton a dózis mennyiségében a kezelést igénylő helyre (a patológiás elváltozás és/vagy trauma helyére) gyorsan eljutnak, legkedvezőbben a felhámon (epidermiszen) át,
HU 225 967 Β1 majd ezt követően tartósan a kívánt helyen megmaradnak (felhalmozódnak).
Ezek a készítmények (kombinációk és gyógyszerformák) több, hatásos, nem toxikus dózismennyiséget, ahol minden egyes dózismennyiség prosztaglandinszintézist gátló hatóanyag, így NSAID hatóanyag - hatásos, nem toxikus dózismennyiségét, valamint a hialuronsavat vagy sóját, legalább 5 mg/cm2 kezelendő felület, tartalmazzák, és a hilauronsav molekulatömege 750 000 daltonnái kevesebb és 150 000 daltonnál nagyobb, a készítmény 1-3 tömeg% hilauronsavat és 1-5 tömeg% nemszteroid gyulladásgátló szert tartalmaz.
Így tehát a találmány egyik jellemző vonása szerint ezeknek a gyógyászati készítményeknek (kombinációknak és gyógyszerformáknak) előállításánál több hatásos, nem toxikus dózismennyiséget alkalmazunk emberi bőrre és/vagy exponált szövetre adagolás céljából ilyen kezelés szükségessége esetén. Minden egyes dózismennyiség a betegség és/vagy kóros állapot kezelésére szolgáló NSAID hatóanyag terápiásán hatásos nem toxikus dózismennyiségét tartalmazza, amely előnyösen diklofenak, indometacin, naproxén és/vagy a ketorolak (±)-trometaminsója (kereskedelmi neve Toradol™), valamint a hialuronsav és/vagy nátriumsója.
Ez a nem toxikus adagolási mennyiség lehet például több mint 5 mg/cm2 kezelendő bőrfelületre vagy exponált szövetre számítva. Az előállított készítményeket topikusan adagolhatjuk a bőr és/vagy exponált szövet betegségeinek és kóros állapotainak kezelésére a trauma és/vagy kóros folyamat által érintett helyen.
Az előállított készítmények (kombinációk és gyógyszerformák) megfelelő dózismennyiségeivel végzett kezelés eredményei egyes esetekben drámaian jók voltak, súlyos állapotokat sikeresen kezeltünk és megszüntettünk.
Ehhez járul, hogy a készítmények, kombinációk és gyógyszerformák dózismennyiségeinek a felvitele (alkalmazása) szisztémás szempontból (a szervezet egésze szempontjából) független (a hatóanyag, például NSAID hatóanyag vérszint formájában nem jelentkezik), gyorsan behatolnak a bőrbe a trauma és/vagy kóros folyamat helyén, mivel a hialuronsav alkalmazott formájának hatásos dózismennyisége a hatóanyagot (például az NSAID hatóanyagot) elszállítja (eljutását megkönnyíti vagy előidézi) különösen a felhámba, ahol a készítmény (kombináció vagy gyógszerforma) felhalmozódik, és tartósan megmarad.
Ebben a vonatkozásban a hialuronsav adott formájának hatásos mennyisége nagyságrendben meghaladja az 5 mg/cm2 mennyiséget a bőrnek és/vagy exponált szövetnek arra a területére vonatkoztatva, amelyre a készítmény dózismennyiségét fel kell vinnünk.
A jelen találmány szerint tehát topikusan alkalmazható, perkután (intrakután), azaz bőrbe hatoló (leginkább a felhámra irányuló), szisztémás úttól függetlenül ható (lényegében nem a véren keresztül ható) fájdalomcsillapító gyógyászati készítményeket (kombinációkat és gyógyszerformákat) dolgoztunk ki, amelyek több dózismennyiségből állnak, és ezek mindegyike a gyógyászati szempontból elfogadható, topikus kezelésre megfelelő vivőanyagokkal együtt a bőr és exponált szövetek betegségeinek és kóros állapotainak kezelésére és megszüntetésére megfelelő, terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
A hialuronsavnak a hatóanyag bőrbe és/vagy exponált szövetbe juttatásához (transzportjához) - vagy annak megkönnyítéséhez, vagy előidézéséhez - szükséges dózismennyisége az adagolt (felvitt és bedörzsölt) dózismennyiségben meghaladja a körülbelül 5-10 mg mennyiséget 1 cm2 bőrre és/vagy exponált szöveti területre vonatkoztatva, ahol a betegség vagy kóros állapot (például reumás ízületi gyulladás, ízületi bántalmak) fellép, amely ellen a dózismennyiséget felvisszük. A felvitelre szánt dózismennyiség függ a bőr és/vagy exponált szövet azon területétől, ahol a betegség vagy kóros állapot fennáll. így például ha a betegség vagy kóros állapot körülbelül 0,5 cm2 területet érint, akkor a hialuronsav adott formájából körülbelül
2,5 mg felesleget kell alkalmaznunk (felvinnünk és bedörzsölnünk). Ugyanígy, ha ez a terület 2 cm2, akkor a hialuronsav adott formájának mennyisége a felvitt gyógyszerforma vagy készítmény dózismennyiségében a 10-20 mg mennyiséget meghaladja. A hialuronsav (például hialuronsav vagy nátriumsója) előnyös formáinak molekulatömege kisebb mint 750 000 és nagyobb mint 150 000 dalton (például körülbelül 150 000 és körülbelül 225 000 dalton között van), és ezek alkalmasak a hatóanyag szállítására a bőrben és/vagy exponált szövetben.
Más NSAID hatóanyagokat, például propionsavszármazékokat, ibuprofent, acetil-szalicilsavat, piroxikámot vagy flunixint is használhatunk.
Ha ilyen készítmények, kombinációk vagy gyógyszerformák dózismennyiségeit visszük fel a megbetegedett helyekre (például naponta 3 alkalommal), akkor jelentős fájdalomcsillapítást érhetünk el.
A hialuronsav adott formája hatásos mennyiségének molekulatömege és koncentrációja olyan, hogy képes a gyógyszer és/vagy terápiás szer transzportjára a trauma és/vagy kóros folyamat helyére a bőrben és/vagy exponált szövetben. Ebben a vonatkozásban a hialuronsav adott formájának mennyisége minden egyes dózismennyiségben meghaladja az 5 mg/cm2-t, és molekulatömege 750 000 daltonnál kisebb és 150 000 daltonnál nagyobb a találmány egyik megvalósítási formája szerint a gyógyszerkészítmény előállításánál 150 000 és 225 000 dalton között van, a találmány szerint koncentrációja 1-3 tömeg%, előnyösen 2-3 tömeg%.
A találmány olyan gyógyászati készítmény előállítását is (például gél vagy krém) célozza, amelyből dózismennyiségek vehetők ki, és a bőrre felvihetők egy betegség vagy kóros állapot kezelésére emberen.
A gyógyászati készítmény előállításánál általában gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokat is alkalmazunk olyan forma kialakítása céljából, amely a bőrre és/vagy exponált szövetre adagolást a felhámba juttatás szempontjából megkönnyíti.
HU 225 967 Β1
A találmány szerint előállított gyógyszerforma például 3 tömeg% diklofenakot tartalmazhat 2,5 tömeg% hialuronsavas (nátrium-hialuronát, amelynek molekulatömege 661 600) gél formájában, amelynek vivőanyaga 5% glicerint, 3 tömeg% benzil-alkoholt (amelynek szerepe: szolubilizáló- és tartósítószer) és steril vizet tartalmaz a készítmény 50 grammos tubusában (tehát több dózismennyiséget tartalmaz).
Egy másik előállított gyógyszerforma például 3 tömeg% diklofenakot tartalmazhat 2,5 tömeg%-os hialuronsavas (nátrium-hialuronát, molekulatömege 679 000) gél formájában (szintén tubusban) 1 tömeg% benzil-alkohollal mint tartósítószerrel, metoxi-polietilénglikol 350nel (20 tömeg%), mint szolubilizálószerrel és steril vízzel együtt.
Jóllehet a fenti készítmények, kombinációk és gyógyszerformák előállítását javasoljuk, azonban ha a hialuronsav vagy a nátrium-hialuronát elegendő mennyiségben van a bőrre és/vagy exponált szövetre felvitt dózismennyiségben, hogy megkönnyítse vagy előidézze a hatóanyag perkután (intrakután) transzportját, előnyösen valamilyen NSAID hatóanyag (például diklofenak) eljuttatását a prosztaglandinszintézis gátlása céljából, akkor a gyógyszerformák bármilyen alakban lehetnek, így például öblítőoldat formájában, amely 1 tömeg% hialuronsavat tartalmaz az NSAID hatóanyaggal együtt, vagy krém vagy gél alakjában.
Feltételezzük, hogy a hialuronsav és/vagy annak sói megkönnyítik vagy előidézik az NSAID hatóanyag transzportját a prosztaglandinszintézis helyére, annak blokkolása céljából.
Példaként annak illusztrálására, hogy egy kémiai anyag eljuttatása (transzportja) az emberi szervezet egy helyére megkönnyíthető, az alábbi példát említjük: ha etanolt közvetlenül egy daganatba fecskendezünk, és ultrahanggal megfigyelést végzünk, akkor látható, hogy a daganat teljességében nem oszlik el. Ha azonban az etanolt a daganatba hialuronsav és/vagy sóinak a közbejöttével adagoljuk, akkor a daganat ultrahanggal végzett kiértékelése mutatja, hogy az etanol az egész daganatban diszpergálódik.
Jóllehet feltételezzük, hogy a hialuronsav megkönnyíti vagy előidézi az eljuttatást (transzportot), a találmány a hialuronsav és/vagy sói működési módjára való tekintet nélkül alkalmazható úgy, ahogy azt leírtuk.
A hialuronsav és sóinak kombinációja NSAID hatóanyagokkal - azok eloszlását és viselkedését a bőrben és/vagy exponált szöveten módosítja, különösen a felhámban (mivel a kombináció és gyógyszerformák szisztémásán függetlenek, és különösen célzási lehetőséget jelent a csak kevéssé átáramoltatott bőrre és/vagy a bőrben más, kóros állapotú szövetekben (a trauma és/vagy patológiás folyamat helyére). A felvitel szükség szerint végezhető a bőr vagy az exponált szövet állapotától függő mennyiséggel.
Abból a célból, hogy oldható indometacint nagyobb mennyiségben foglalhassunk a gyógyszerformába vagy készítménybe, az indometacint N-metil-glükamin alkalmazásával szolubilizálhatjuk úgy, hogy az N-metilglükamint 5 mg/ml hígításban alkalmazzuk. Az így kapott oldat azután egy 22 mikron pórusméretű Millipore szűrőn átvezetve sterilezhető. Ez az anyag állatokon (hialuronsawal együtt) a terápiás adag 16-szorosában nem toxikus, s ezért megfelelőnek tekinthető humán alkalmazásra. Ennek alapján Indocid™ N-metil-glükaminban szolubilizálva, hialuronsawal a perkután behatolás céljára például különböző dózisokban topikusan adagolható. Az indometacin és N-metil-glükamin oldatát például „LifeCore™” hialuronsawal keverhetjük a fentebb megadott dózismennyiségekben, (gy megfelelő elegyet kapunk, amely biztonságosan adagolható.
Ha az NSAID hatóanyagot - például az indometacint (N-metil-glükaminban oldva) vagy más NSAID hatóanyagot - a készítményből vagy gyógyszerformából vett olyan hatásos dózismennyiségben topikusan alkalmazzuk, amely egyszersmind a hialuronsav adott formájának hatásos dózismennyiségét is tartalmazza, akkor lényegesebb toxikus mellékhatások - így például gyomor-bél rendszeri kellemetlen érzés, neurológiai abnormalitások, depresszió még növelt mennyiségű indometacin esetében (ha szükséges) sem jelentkeznek.
Továbbá a megfigyelhető válaszok kedvezőek, ha a hatóanyag például NSAID hatóanyag (például diklofenak) hialuronsawal alkotott kombinációban van jelen. Ez világosan mutatja, hogy a kombináció már célozva van a kóros folyamat vagy trauma, vagy a kóros állapotú szövet helyére. Ezenfelül azok a betegek, akik a hatóanyag (például NSAID hatóanyag) és a hialuronsav (nátrium-hialuronát) kombinációit és gyógyszerformáit (például diklofenak vagy indometacin és hialuronsav kombinációját) szedik, közvetlenül tapasztalják a fájdalom nagymértékű csökkenését.
Feltételezzük, hogy a hialuronsav és/vagy annak sói megkönnyítik vagy előidézik a hatóanyag transzportját - amely például a prosztaglandinszintézist gátolja - (előnyösen NSAID hatóanyag) a prosztaglandinszintézis helyére, a prosztaglandinszintézis blokkolása céljából.
A találmány szerinti készítmények, dózismennyiségek, valamint a készítmények és a készítmények dózismennyiségeinek az alkalmazása egyidejűleg megszünteti azt a fájdalmat, amelyet a beteg érez a felületi idegkötegek útján a trauma és/vagy kóros folyamat helyén a bőrön és/vagy exponált szöveten.
Ennek alapján a találmány további eredményeként az előállított készítmény alkalmas fájdalom megszüntetésére a bőrben és/vagy exponált szöveten, például azok olyan helyén, ahol betegség vagy kóros állapot lép fel. Olyan dózismennyiségek vehetők és vihetők fel (dörzsölhetők be), amelyek a fájdalom megszüntetésére alkalmasak. A készítmény hatásos dózismennyiségét a bőrre és/vagy exponált szövetre adagoljuk (bedörzsöljük). A készítmény több dózismennyiséget tartalmazhat, minden egyes dózismennyiség hialuronsav és/vagy sói hatásos, nem toxikus dózismennyiségét, például 10-20 mg-ot meghaladó mennyiséget tartalmaz a bőr vagy exponált szövet 1 cm2-ére vonatkoztatva, valamint egy NSAID hatóanyag hatásos, nem toxikus dózismennyiségét abból a célból, hogy az NSAID hatóanyagot perkután úton (a bőrön át) a legközelebbi
HU 225 967 Β1 felhámterületre, a felületi idegkötegek közelébe juttassuk a fájdalom csillapítására. így a találmány szerinti eljárással olyan készítmények állnak rendelkezésünkre, amelyek alkalmazásával a fájdalom enyhíthető; e készítményből olyan dózismennyiségek vehetők, ame- 5 lyek az NSAID hatóanyag és a hialuronsav adott formájának megfelelő dózismennyiségét tartalmazzák.
Feltételezzük, hogy ha a kombinációt vagy gyógyszerformát a betegség vagy kóros állapot helyére felvisszük, akkor a hialuronsav a sejtek között áthalad (a 10 szarurétegben és a felhámon át az irhába, a mennyiségtől függően) a trauma és/vagy kóros folyamat területeire, amelyek hialuronsavban hiányosak, és így az NSAID hatóanyagot elszállítja, viszi, hozza, eljuttatja önmagával együtt a prosztaglandinszintézis helyeire, 15 és addig hatol be, amíg a sejtek közötti térség telítetté válik, majd a prosztaglandinszintézist gátolja. Az NSAID hatóanyag így közel kerül az idegvégződésen levő, felületi idegkötegekhez, így enyhíti a fájdalmat. Az előzőleg blokkolt állapotban levő makrofágok gátlása megszűnik, és a betegséget vagy kóros állapotot megszüntetik. Továbbá a készítmény (kombináció, gyógyszerforma) hatásos, nem toxikus dózismennyisége, amely a hialuronsav adott formájának és az NSAID hatóanyagnak hatásos dózisát tartalmazza, a szarurétegen át a felhámba és az irhába jut (ha a hialuronsav adott formája kielégítő mennyiségben van jelen), behatol a bőrbe, felhalmozódik, és hosszasan a bőrben marad a trauma és/vagy kóros folyamat helyén. Ennélfogva a trauma és/vagy patológiás folyamat helyén kifejtett közvetlen hatás a fájdalom enyhítése.
Találmány szerinti készítmény
1% diklofenak 3,0%-os hialuronsav (HA) gélben 50 g/tubus
EPDICL01
XPB 044 sarzs mennyiség: 1500 ml
Formula Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45F1 1397 ml -
Glicerin Life 1043 45 g (36 ml) 3%
Benzil-alkohol Caledon 02 517 22,5 g (22 ml) 1,5%
Folyékony Wax DICDD Brooks 191-175 45 g 3%
Diklofenak-nátrium Prosintex 9 113 003 15 g 1%
Nátrium-hialuronát (molekulatömege Skymart HG-1103 45 g 3%
661 600)
Eljárás - hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot és 90 percig
- Keverőberendezést készítünk elő 3 literes rozs- 35 keverjük.
damentes acéledény alkalmazásánál; Letöltés
- a készülékbe vizet, glicerint, benzil-alkoholt és fo- 50 ml-es összenyomható alumíniumtubusba,
lyékony Wax DICDD készítményt helyezünk, amelynek belső oldala fenolgyantával lakkozott, míg a
majd 10 percig keverjük; tubus külseje közönséges fehér zománccal van bevon-
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot, és 30 percig 40 va; 9 mm-es fehér polipropiléncsavaros kupak, hegyes
keverjük, hogy feloldódjék; szúrórésszel.
Gélek Sarzsszám (B) Voltáról Emuigei 060400 10 93 1 % diklofenakot tartalmazó gél YPB049 (kontroll) Kontrollkészítmény 1% diklofenak Carapol gélben, 50 g tégelyben XPB 049 sarzs Mennyiség: 100 ml
Formula Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45N5 93 ml -
Glicerin BDH 2579 3g 3%
Benzil-alkohol BDH 23 797 1,5 g 1,5%
Folyékony Wax DICDD Brooks L-1424 3g 3%
Diklofenak-nátrium Prosintex 9 113 003 ig 1%
Carbopol 934 A+C Chemicals 910 304 1 g 1%
HU 225 967 Β1
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 400 ml-es rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe vizet, glicerint, benzil-alkoholt, folyékony Wax DICDD készítményt helyezünk, és alaposan átkeverjük 10 percig;
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot és 20 percig keverjük, hogy oldódjék;
- igen lassan hozzáadjuk a Carbopol 934-et, nehogy rögök képződjenek.
Minták
Cella Minta Felvitt gél mennyisége (mg)
A 060400 10 93 192
B 060400 10 93 192
C EPDICL01* 192
D EPDICL01* 192
E XPBO49 192
F XPBO49 192
* - találmány szerinti készítmény
A bőr típusa
Egy bőrdarabot (nőbeteg, 37 éves, dohányzik, a bőr az emlőjéről származik) alkalmaztunk minden egyes sarzsból egy mintára. A bőr egy másik darabját (további részletek nem állnak rendelkezésre) alkalmaztuk második mintaként minden egyes sarzsból. A bőrt mélyhűtéssel tároltuk (-20 °C alatti hőmérsékleten), és kísérlet előtt felolvadni hagytuk. E kísérlet során a bőrt teljes vastagságában alkalmaztuk.
Kísérleti körülmények
A bőrbe hatolás vizsgálatára alkalmas cellák egy exponált, 9,6 cm2 nagyságú felszíni bőrfelületet tartalmaztak, és egy folyamatosan kevert felvevőfolyadékot tartottunk a bőr alatt, amely 135 ml etanolt és konyhasóoldattal pufferolt foszfátoldatot tartalmazott 25:75 térfogatarányban.
Valamennyi sejtet 1 órán át egyensúlyi állapotba jutni hagytunk 37 C hőmérsékleten, majd a gélt 20 mg/cm2 koncentrációban egyenletesen juttattuk a bőrfelületre (lásd a fenti táblázatot). Ezután a sejtet 37 °C-on tartottuk úgy, hogy a bőr felett 35 °C levegő15 hőmérsékletet biztosítottunk.
A gél felvitele után 24 órával a kísérletet leállítottuk, és a felvevőfolyadék egy részletét eltávolítottuk. A bőrt a cellából eltávolítottuk, és a felületen maradó gélt száraz papírtörlővel, majd vízzel nedvesített papírtörlővel gondosan letöröltük. A bőrt egy szikével szétvágtuk, s így egy vékony felső és vastag alsó bőrrészletet kaptunk.
Ennek célja volt a bőr olyan rétegeinek készítése, amelyek a felhám- és irtiarétegeket megközelítik. Vala25 mennyi bőrdarabot mértük, és a maradék diklofenakot 10 ml friss felvevőfolyadékkal, ultraturrax homogenizáló alkalmazásával extraháltuk. A homogenátumokat centrifugáltuk, és az így kapott felülúszó oldatok egy részét eltávolítottuk. Minden egyes cellából származó felvevőfo30 lyadék és bőrkivonatok diklofenaktartalmát fordított fázisú túlnyomásos folyadékkromatográfiával (HPLC) mértük.
Eredmények
A diklofenak eloszlása 24 órával a diklofenakgél felvitele után
Minta Felfogó Felső bőrrészlet Alsó bőrrészlet
A bőr tömege A bőr tömege
μο (g) μο μο/g μ9 μ9/9
(Voltara! Emuigei)
060400 10 93 447 0,1363
060400 10 93 764 0,2445
Átlag 606
Találmány szerinti készítmény
EPDICLO1 247 0,1535
EPDICLO1 292 0,1647
Átlag 269
Kontroll
XPBO49 184 0,1275
YPBC49 147 0,2068
Átlag 165
101
141
133
145
742 577 660 1,2449 1,2351 217 202 174 164 169
867 1,4663 148 101
879 1,0022 86 86
873 93
272 1,1324 58 51
396 1,0893 68 63
334 57
Az 1., 2. és 3. ábrára és a fentebb elmondottakra való tekintettel nyilvánvaló, hogy a nátrium-hialuronát a diklofenakot a felhám szintjéig viszi a bőrbe (lásd az
1. ábrát), gyorsabban, mint a Voltara! Emuigei vagy a kontrollkészítmény, amely a diklofenakot hialuronsav nélkül tartalmazza; a nátrium-hialuronát hatására az
HU 225 967 Β1 felhalmozódik ott, és tovább megmarad. Egyéb gyógyszerformák lehetővé teszik, hogy az NSAID hatóanyag, a diklofenak a bőr alsó részén (az irhán) gyorsabban haladjon át, ami által a felhám és az irha területéről a hatóanyag gyorsabban távozik. Ezenfelül saját gyógy- 5 szerformánkból még 12 óra elmúltával is több van a felhámban és az irhában. Az 1. ábrán a grafikon felső részének felirata: „diklofenak a felső bőrrészletben”, a grafikon bal oldalának felirata: „diklofenak (mikrogrammokban) (ezredrészek) és a grafikon alsó részének 10 felirata: „eltelt idő (órákban) Π 0604001093+EPDICLO1OXP8049. A 2. ábrában a grafikon felső részének felirata: „a diklofenak az alsó bőrrészletben”, a grafikon bal oldali felirata: „diklofenak (mikrogramm)”, a grafikon alsó részének felirata: „az eltelt idő (órákban) 15 □ 0604001093+EPDICL010XP8049”. A 3. ábrában a grafikon felső részére a „diklofenakot felvevő oldat”, bal oldalára „diklofenak (mikrogramm) és a grafikon aljára „eltelt idő (órák)n 0604001093+EPDICL010XP8049 felirat kerül. 20
Nyilvánvaló továbbá, hogy gyógyszerformáink nem a vérrendszeren át távoznak a nyirokrendszerbe.
A technika jelenlegi állása szerint a topikus gyógyszerformákat mindig megkísérelték „áthajtani” a bőrön át a vérbe (azaz szisztémás hatással) a betegség vagy kó- 25 ros állapot kezelésére annak helyén.
Találmány szerint előállított készítményünk és annak dózismennyiségei gyorsan áthatolnak a kezelés helyén a bőr felületéről a felhámba, ahol a felületi idegkötegek elhelyezkednek, és ott az NSAID hatóanyag 30 és a hialuronsav adott formája felhalmozódik, és tartósan azon a helyen marad, ahol kívánatos.
Továbbá az NSAID hatóanyagokat a hialuronsav adott formája a kezelendő felületen tartja. Ennek során a prosztaglandinszintézist megszüntetik: valójában a szintézist hatástalanítják vagy gátolják, lehetővé teszik a makrofágok számára a csapdaszerű sejthatást a daganat és a károsodás kiküszöbölésére. Ezen túlmenően gyorsan bekövetkezik a fájdalom csökkenése (analgetikus hatás) az NSAID hatóanyag mennyiségétől és a hialuronsav formájától függően, általában olyan esetben, amidőn a hialuronsav (előnyösen hialuronsav és sói) adott formája körülbelül 10 mg-nál nagyobb mennyiségben van jelen, a felszíni terület 1 cm2-ére vonatkoztatva. Ellenben közvetlenül a kezelés területén az NSAID hatóanyag vérszintje nem alakul ki. A hialuronsav formáit a nyirokrendszer szállítja el. Ezt követően a hialuronsavat a nyirokrendszer - nézetünk szerint - a vérkeringési rendszer irányába mozdítja el. így tehát az NSAID hatóanyagok és a hialuronsav formái a kezelendő helyen több mint 12-24 órán át megmaradnak, ami tartós tartózkodási időtartamnak felel meg.
Ennek alapján a kezelési periódus alatt, így például olyan készítmények hatásos, nem toxikus dózismennyiségeinek a felvitele, amelyek például az NSAID hatóanyag hatásos, nem toxikus dózismennyiségeit és nátrium-hialuronát hatásos, nem toxikus dózismennyiségeit tartalmazzák, naponta háromszor 2-4 héten át adagolva az NSAID hatóanyagokat a felhámra szállítja, így meggátolja a prosztaglandinszintézist.
Egyik sikerrel alkalmazott gyógyszerformánk 1% diklofenakot és 2,5% nátrium-hialuronátot tartalmazó gél az alábbi komponensekkel:
1. készítmény (3000 ml)
Komponensek Szállító
Glicerin Life
Benzil-alkohol Caledon
Diklofenak-nátrium Prosintex
Nátrium-hialuronát (Molekulatömege 661 660) Skymark
Steril víz Baxter
Sarzs Mennyiség Százalék
1043 150 g (119 ml) 5
02 517 90 g (86 ml) 3
9 113 003 90 g 3
HG1003 75 g 2,5
AW4455 2795 ml
egyensúlyba hozzuk.
Eljárás
- Keverőberendezést készítünk elő 4 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe vizet, glicerint, benzil-alkoholt öntünk, és alaposan összekeverjük;
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot, és 30 percig keverjük;
- ezután hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot, és 90 percig keverjük;
- kezdetben nagy forgatónyomatékkai keverjük, azonban a fröcskölést elkerüljük; ha a gél sűrűsödni kezd, akkor kisebb forgatónyomatékkai keverjük.
Ezután a gélt tubusba vagy tégelybe, vagy más, alkalmas tartóedénybe csomagoljuk felhasználás céljá50 ra. A megfelelő dózismennyiségek azonosítását és a tartóedényből való kivételét a tartóedényen megjelölhetjük, például: préselj „X cm-es darabot a tubusból; vagy tölts meg egy, a tégelyhez mellékelt kanalat vagy spatulát (a kanál vagy spatula tartalmazza az előre meghatározott dózismennyiséget), majd vidd fel, és dörzsöld be a trauma és/vagy patológiás folyamat helyére (a feltüntetett dózismennyiség a készítmény olyan mennyisége legyen, amely a nátrium-hialuronátot emsénként (a bőrre vagy exponált szövetre vonatkoztatva) körülbelül 5 mg feleslegben tartalmazza ahhoz képest, amelyet a dózismennyiségben kellene felvinnünk. A diklofenak-nátrium mennyiségét ugyanolyan módon határoztuk meg (tekintetbe véve a kívánt dózismennyiséget).
HU 225 967 Β1
Egy másik ilyen készítmény az alábbi: 2. készítmény
Komponensek Szállító
Metoxi-polietilénglikol 350 Sigma
Benzil-alkohol BDH
Diklofenak-nátrium Prosintex
Nátrium-hialuronát (molekulatömege 679 000) Skymart
Steril víz Baxter
Sarzs Mennyiség Százalék
34F-0266 300 g 20
23 797 15 g 1
9 123 012 45 g 3
HG 1004 37,5 g 2,5
AW45R6 1200 ml
Egyensúlyba hozzuk.
Eljárás 15
- Keverőberendezést készítünk elő 3 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe helyezzük a vizet, metoxi-polietilénglikol 350-et és a benzil-alkoholt, és 20 percig alaposan összekeverjük; 20
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot, és 30 percig keverjük, hogy oldódjék;
- lassan hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot, és kezdetben gyorsan keverjük, a fröcskölést azonban elkerüljük; 25
- ennek hozzáadása után kisebb sebességgel 90 percig keverjük; a lassúbb keverés csökkenti légbuborékok képződését;
- eredményként tiszta, átlátszó, viszkózus, gélt kapunk, amelyet edénybe helyezünk. Ezúttal is instrukciókat adunk az adagolásra, és lehetőleg mérőeszközöket is mellékelünk (az előre meghatározott dózismennyiség céljából).
3. készítmény
3% diklofenak 2,5%-os HA gélben
Komponensek Szállító
Steril víz Baxter
Metoxi-polietilénglikol 350 Sigma
Benzil-alkohol BDH
Diklofenak-nátrium Prosintex
Nátrium-hialuronát (molekulatömege 679 000) Skymart
Sarzs Mennyiség Százalék
AW45K6 1200 ml -
34F-0266 300G (273 ml) 20%
23 797 15G (14 ml) 1%
9 123 012 45 g 3%
HG 1004 37,5 g 2,5%
Eljárás 40
- Keverőberendezést készítünk elő 2 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe helyezzük a vizet, metoxi-polietilénglikol 350-et és a benzil-alkoholt, és 20 percig keverjük; 45
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot, és 30 percig keverjük, hogy oldódjék;
- lassan hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot, és kezdetben nagy sebességgel keverjük, azonban a fröcskölést elkerüljük; 50
- ezután kisebb sebességgel keverjük 90 percig, mert a kisebb sebesség csökkenti a levegőbuborékok képződését;
- eredményként tiszta, átlátszó, viszkózus gélt kapunk, amelyet tégelyekbe és tubusokba öntünk. A tartóedényt ismét instrukciókkal látjuk el, és megfelelő eszközt mellékelünk a tartóedényből előre meghatározott mennyiségű készítmény kivételére.
4. készítmény
5% ibuprofen 3%-os HA gélben, 50 ml-es tégelyben
Komponensek Szállító
Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45R6 196 ml -
Meglumin Falk 15 684 11 g 5,5%
Ibuprofen BDH 19/241 10 g 5%
HU 225 967 Β1
Táblázat (folytatás)
Komponensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Benzil-alkohol BDH 23 797 2g 1%
Glicerin BDH 2579 2g 1%
Nátrium-hialuronát (molekulatömege Skymart HG 1003 6g 3%
661 600)
Eljárás 10 - végül lassú ütemben hozzáadagoljuk a nátrium-
- Keverőberendezést készítünk elő 300 ml-es rozs- hialuronátot, és kezdetben nagy forgatónyoma-
damentes acéledény alkalmazásával; tékkal, de a fröcskölést elkerülve keverjük;
- a készülékbe helyezzük a steril vizet és a meglu- - amint a gél sűrűsödik, lassabban keverjük 90 per-
mint, és 10 percig keverjük; cig.
- hozzáadjuk az ibuprofent, és 15 percig keverjük; 15
- hozzáadjuk a benzil-alkoholt, utána a glicerint, és
15 percig keverjük;
5. készítmény
2% piroxikám 2,5%-os HA gélben 20
Komponensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45R6 200 ml -
Meglumin Fáik 15 684 8g 4%
Piroxikám AMSA 1-010 4g 2%
Nátrium-hialuronát (molekulatömege Skymart HG 1003 5g 2,5%
661 600)
Eljárás - lassú ütemben 5 g nátrium-hialuronátot adago-
- Keverőberendezést készítünk elő 300 ml-es rozs- lünk, és nagy sebességgel keverjük;
damentes acéledény alkalmazásával; - 90 percig kisebb sebességgel keverjük.
- a keverőkészülékbe 200 ml steril vizet helyezünk; Megjegyzés:
- 8 g meglumint adunk hozzá, melyet feloldunk; 35 tiszta, sárgás, átlátszó gél keletkezik.
- nagyon lassan 4 g piroxikámot adunk hozzá, és
20 percig keverjük;
6. készítmény 40
5% ibuprofent tartalmazó krém, 50 ml-es tégelyben
Olajos fázis
Komponensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Folyékony viasz DICDD Brooks L-1424 450 g 15%
Brookswax D Brooks P-490 480 g 16%
Glicerin BDH 109 109/2578 150 g (119 ml) 5%
Vizes fázis
Steril víz Baxter AW45F1 1950 ml -
Meglumin Fáik 15 684 150 g 5%
Iboprofen (molekulatömege 200,00) BKH 19/241 150 g 5%
Nátrium-hialuronát Skymart 001 45 g 1,5%
Suttocide A tartósítószer Sutton SH-107 9g 0,3%
HU 225 967 Β1
Eljárás
A - az A olajos fázis valamennyi komponensét egy 4 literes rozsdamentes acéledénybe helyezzük, °C hőmérsékleten megömlesztjük, végül 75 °C-ra hevítjük, ha a 8 vizes fázis készen van; 5
B - egy 3 literes rozsdamentes acéledénybe 1950 ml vizet öntünk, a keverőberendezést előkészítjük, hozzáadjuk a meglumint, keverjük 10 percig, míg feloldódik;
- lassan hozzáadagoljuk az ibuprofent, és 20 percig keverjük, hogy oldódjék;
- igen lassan hozzáadagoljuk a nátrium-hialuronátot, és annak teljes mennyisége oldódásáig, órán át keverjük; - végül 75 °C hőmérsékletre hevítjük, és összesen 30 percig keverjük.
A B fázist az A fázishoz öntjük (mindkét fázis 75 °C hőmérsékleten van) lassú ütemben;
- a hőforrást eltávolítjuk, és erős, örvénylő keverést alkalmazunk 1 órán át;
- ha a hőmérséklet 45 °C-ra csökkent, hozzáadjuk a Suttocide A tartósítószert;
- a keverést kisebb sebességgel folytatjuk, amíg a hőmérséklet 35 °C-ra nem csökken;
- 35 ’C hőmérséklet elérésekor a propellert eltávolítjuk, és a gélt 50 ml-es tégelyekbe öntjük.
7. készítmény J 5*
1% diklofenak 3%-os HA gélben, 50 ml-es tégelyekben
Mennyisége 3000 ml
Komponensek Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45R6 2796 ml -
Glicerin BDH 2579 50 g (71 ml) 3%
Benzil-alkohol BDH 23 797 45 g (43 ml) 1,5%
Folyékony DICDD viasz Brooks 191-175 90 g 3%
Diklofenak-nátrium Prosintex 9 113 003 90 g 1%
Nátrium-hialuronát (molekulatömege Skymout HG 1004 90 g 3%
679 000)
Eljárás 30 - lassú ütemben hozzáadjuk a nátrium-hialuroná·
- Keverőberendezést készítünk elő 4 literes rozs- tót, az adagolás kezdetén nagy forgatónyomaték·
damentes acéledény alkalmazásával; kai keverjük;
- a készülékbe vizet, glicerint, benzil-alkoholt és fo- - az adagolás után 90 percig kisebb sebesség
lyékony DICDD viaszt helyezünk, és 10 percig gél keverjük. így fehér, opak, viszkózus gélt ka·
alaposan összekeverjük; 35 púnk.
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot, és 30 percig
keverjük, hogy oldódjék;
8. készítmény 1% diklofenak 3,0%-os HA gélben, 50 ml-es tubusban Sarzs Mennyisége 1500 ml
Komponensek Szállító Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW45F1 1397 ml -
Glicerin Life 1043 45 g (36 ml) 3%
Benzil-alkohol Caledon 02 517 22,5 g (22 ml) 1,5%
Folyékony DICDD viasz Brooks 191-175 45 g 3%
Diklofenak-nátrium Prosintex 9 113 003 15G 1%
Nátrium-hialuronát (molekulatömege Skymart HG 1003 45 g 3%
661 600)
Eljárás 55
- Keverőberendezést készítünk elő 3 literes rozsdamentes acéledény alkalmazásával;
- a készülékbe helyezzük a vizet, glicerint, benzilalkoholt és a folyékony DICDD viaszt, és 10 percig keverjük,
- hozzáadjuk a diklofenak-nátriumot, és 30 percig keverjük, hogy oldódjék;
- hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot, és 90 percig keverjük.
HU 225 967 Β1
9. készítmény
Hyanalgese krém (L) 50 ml-es tubusban Mennyisége 3000 ml
Komponensek
A) Olajos fázis Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Folyékony DICDD viasz Brooks/Amisol 450 g 15,0%
Brookswax D Brooks/Amisol 480 g 16,0%
Glicerin Amisol 150 g 5,0%
B) Vizes fázis
Steril víz Baxter AW4YA8 1950 ml -
Meglumin Fáik 150 h 5,0%
Nátrium-hialuronát (molekulatömege 207 000) Skymart PO1 45 g 1,5%
Ibuprofen BDH 150 g 5,0%
Suttocide A Sution 9,0 g 0,3%
Eljárás
A) - Az olajos fázis valamennyi komponensét a 4 literes rozsdamentes acéledénybe helyezzük, 55 °C hőmérsékleten megömlesztjük, végül 75 °C-ra melegítjük, mikor a vizes fázis (75 °C hőmérsékleten) készen áll arra, hogy beleöntsük.
B) - Egy másik 4 literes, rozsdamentes acéledénybe
1950 ml vizet helyezünk;
- a keverőberendezést előkészítjük, és bevisszük a meglumint;
- nagy forgatónyomatékkai keverjük oldódásig, majd lassú ütemben hozzáadagoljuk az ibuprofent;
- az ibuprofen oldódása után lassú ütemben hozzáadjuk a nátrium-hialuronátot;
- 1 órán át hidegen keverjük, hogy az összes komponens feloldódjon;
1% banamin 2,5%-os HA gélben (L) XPB 041
Komponensek Szállító
- végül 75 °C-ra melegítjük, és 30 perces perióduson át alapos keverésben tartjuk.
A B fázis bekeverése az A fázisba:
- A B-t lassan az A-ba öntjük (miközben mindkettő °C hőmérsékletű) keverés közben;
- a hevítőlapot rögtön eltávolítjuk, a keverést folytatjuk;
- erős örvényléssel 1 órán át keverjük;
- amikor a hőmérséklet a 45 °C-t eléri, akkor a Suttocide A tartósítószert hozzáadjuk;
- körülbelül 1 óra keverés közben 35 °C-ra hűlni hagyjuk;
- 35 °C hőmérsékleten a propellert eltávolítjuk, és 35 a terméket 50 ml-es tubusokba öntjük
- úgy, hogy minden egyes tubusba 50 g krém jusson.
Mennyisége 3000 ml
Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW4SA2 2400 m 1-%
Nátrium-hialuronát (molekulatömege 661 600) Skymart HE1003 75 g 2,5%
* Banamin, 100 ml-es ampulla Schering OCNXB13 300 ml 1%
Banamin, 100 ml-es ampulla Schering OCNXB12 300 ml 1%
3000 ml (50 mg/mlx600=30 000 mg=30 gramm flunixin 600 ml-ben * A banamin flunixin-meglumint tartalmaz (50 mg flunixin ml-ként), vagy 83 mg flunixin-meglumint tartalmaz.
Eljárás
- Előkészítjük a keverőberendezést 4 literes acéledény alkalmazásával;
- belehelyezzük a vizet, erős örvényléssel keverjük, majd lassú ütemben hozzáadjuk a nátriumhialuronátot;
- majd rögtön hozzáadjuk a banamint, és az elegyet 4 órán át keverjük.
A hialuronsav egyik formája, és/vagy annak sói (például nátriumsója), valamint homológjai, analógjai, származékai, komplexei, észterei, fragmentumai és al60 egységei - előnyösen a hialuronsav és annak sói - kö13
HU 225 967 Β1 zül találmányunk szerinti alkalmazásra megfelelő a Hyal Pharmaceuticals Limited cég által szállított frakció. Egy ilyen frakciót tartalmaz a 15 ml térfogatú nátriumhialuronát-fiola, amelyben a koncentráció 20 mg/ml (300 mg/fiola - 2F3 sarzs). A nátrium-hialuronát-frakció 2%-os oldat, amelynek átlagos molekulatömege körülbelül 225 000. Ez a frakció elegendő mennyiségben vizet is tartalmaz, amely - az Egyesült Államok Gyógyszerkönyvével megegyezően - háromszor desztillált, steril víz, injekciós készítményekre alkalmas, a hialuronsav és/vagy sóinak a fiolái 1. típusú boroszilikátüvegből lehetnek, amelyet butilgumi záródugasszal látunk el, amely a fiola tartalmával nem reagál.
A hialuronsav és nátriumsója az alábbi jellemzőkkel rendelkező hialuronsav vagy nátriun-hialuronát lehetnek:
természetes forrásból kapott, tisztított, lényegében pirogénmentes hialuronsavfrakció, amelynek legalább egyik jellemzője (előnyösen az összes jellemzője) az alábbi jellemzők valamelyikével (lehetőleg valamennyi karakterisztikával) egyezik:
i) molekulatömege a 150 000-225 000 tartományban van;
ii) teljes tömegére vonatkoztatva szulfátéit mukopoliszacharid-tartalma körülbelül 1,25%-nál kevesebb;
iii) összes tömegére vonatkoztatva fehérjetartalma körülbelül 0,6%-nál kevesebb;
iv) összes tömegére vonatkoztatva vastartalma körülbelül 150 ppm-nél kevesebb;
v) összes tömegére vonatkoztatva ólomtartalma körülbelül 15 ppm-nél kisebb;
vi) 0,0025%-nál kevesebb glükóz-amint tartalmaz;
vii) glükoronsavtartalma 0,025%-nál kevesebb;
viii) N-acetil-glükóz-amin-tartalma 0,025%-nál kevesebb;
ix) aminosavtartalma 0,0025%-nál kevesebb;
x) UV extinkciós koefficiense 257 nm-nél körülbelül 0,275-nél kisebb;
xi) UV extinkciós koefficiense 280 nm-nél körülbelül 0,25-nél kisebb; és xii) pH-értéke a 7,3-7,9 tartományban van. Előnyösen a hialuronsavat vízzel keverjük, és ekkor a hialuronsavfrakciót vízzel keverjük, s így a hialuronsavfrakció átlagos molekulatömege 150 000 és 225 000 közötti tartományban van. Még előnyösebben a hialuronsavfrakció a következő jellemzők közül legalább egy (és előnyösen valamennyi) jellemzővel rendelkezik:
i) körülbelül 1%-nál kevesebb szulfátéit mukopoliszacharidot tartalmaz teljes tömegére vonatkoztatva;
ii) teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,4%nál kevesebb fehérjét tartalmaz;
iii) teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 100 ppm-nél kevesebb vasat tartalmaz;
iv) teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 10 ppm-nél kevesebb ólmot tartalmaz;
v) glükóz-amin-tartalma 0,00166%-nál kisebb;
vi) glükoronsavtartalma 0,0166%-nál kisebb;
vii) N-acetil-glükóz-amin-tartalma 0,0166%-nál kisebb;
viii) aminosavtartalma 0,00166%-nál kisebb;
x) UV extinkciós koefficiense 257 nm hullámhosszon körülbelül 0,23-nál kisebb érték;
xi) UV extinkciós koefficiense 280 nm-nel 0,19-nél kisebb érték; és xii) pH-értéke a 7,5-7,7 tartományban van. Javasoljuk a LifeCore™ (Biomedical Inc.) kereskedelmi nevű nátrium-hialuronát alkalmazását, amelynek jellemzői az alábbiak:
Jellemzők Specifikálás
Külső megjelenése fehér-krémszínű részecskék
Szag észlelhető szaga nincsen
Molekulatömege 750 000 daltonnál kisebb
UV/Vis pásztázás, 190-820 nm tartományban a referens pásztázással azonos
OD 260 nm <0,25 OD egység
Hialuronidázzal szembeni pozitív válasz érzékenység
IR-pásztázás a referenssel azonos
10 mg/g koncentrációjú oldat pH-értéke 6,2-7,8
Víz legfeljebb 8%
Fehérje <0,3 mcg/mg nátrium-hialuronát
Acetát <10,0 mcg/mg nátriumhialuronát
Nehézfémek ppm-ben legfeljebb:
As Cd Cr Co Cu Fe Pb Hg Ni
2,0 5,0 5,0 10,0 10,0 25,0 10,0 10,0 5,0
Mikrobális terhelést nem figyeltünk meg
Endotoxin <0,07 EU/mg nátrium-hialuronát
Biológiai biztonsági vizsgálat a nyúlszemen végzett toxicitási tesztben megfelelő
A nátrium-hialuronát egy másik formáját Hyaluronan HA-M5070 néven a Skymart Enterprises Inc. hozza forgalomba, ez utóbbinak jellemzői az alábbiak: Eredmények
Sarzsszám HG1004
pH-értéke 6,12
Kondroitin-szulfát nem mutatható ki
Fehérje 0,05%
Nehézfémek legfeljebb 20 ppm
Arzén legfeljebb 2 ppm
Szárítási veszteség 2,07%
Izzítási maradék 16,69%
Belső viszkozitás 12,75 dl/s (XW: 679 000)
Nitrogén 3,14%
Hatóanyag-tartalma 104,1%
Mikrobák száma 80/g
E. coli negatív
Penész és élesztő legfeljebb 50/g
HU 225 967 Β1
Az alábbi irodalmi idézetek megfelelő hialuronsavat, forrásait és gyártási eljárásait, valamint elkülönítését tárgyalják.
A 4 141 973 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan hialuronsavfrakciókat (beleértve azok nátriumsóit is) ismertet, amelyek:
„(a) átlagos molekulatömege körülbelül 750 000-nél nagyobb, előnyösen körülbelül 1 200 000-nél nagyobb, tehát behatároló viszkozitási számuk körülbelül 1400 cm3/g-nál nagyobb, és előnyösen körülbelül 2000 cm3/g-nál is nagyobb;
(b) fehérjetartalmuk 0,5 tömeg%-nál kisebb;
(c) az 1%-os nátrium-hialuronát-oldat ibolyántúli fényelnyelése 257 nm hullámhosszon 3,0-nél kisebb, és 280 nm hullámhosszon 2,0-nél kisebb;
(d) a nátrium-hialuronát fiziológiai pufferoldattal készített 1%-os oldatának kinenatikus viszkozitása 1000 centistoke-nál nagyobb, előnyösen 10 000 centistoke-nál is nagyobb;
(e) a nátrium-hialuronát 0,1-0,2%-os oldatának (fiziológiai pufferoldatban) a moláris optikai forgatóképessége 220 nm hullámhosszon mérve -11*103°-nál (cm2/mol diszacharid) kisebb;
(f) ha a nátrium-hialuronát fiziológiai pufferoldatban készült 1%-os oldatának 1 ml-ét a majom üvegtestébe vezetjük, és azzal megközelítőleg az üvegtestnek a felét helyettesítjük, akkor jelentős sejtbeszűrődést az üvegtesten és az elülső kamrán nem tapasztalunk, a csarnokvizen gyulladást nem tapasztalunk, sem homályosodást, és a szaruhártyán, szemlencsén, szivárványhártyán és retinán kóros elváltozást nem figyelhetünk meg, ha a HUA (g) steril és pirogénmentes; és (h) nem antigén.
Az 1 205 031 számú kanadai szabadalom (amely utal a 4 141 973 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásra, mint a technika állására) szerint a hialuronsavfrakciók átlagos molekulatömege 50 000-100 000; 250 000-350 000; valamint 500 000-730 000; és részletesen tárgyalja előállítási eljárásaikat.
Abból a célból, hogy meghatározzuk a vérszinteket azokban a betegekben, akik a találmány megvalósítá1. Időszak (Valamennyi koncentrációt ng.ml_1-ben fejeztük ki) sa szerinti gyógyszerformákat felhasználták, két topikus diklofenakkészítmény farmakokinetikai profilját vizsgáltuk ismételt adagolás után.
A termékek egyike a Voltáról Emuigei volt, amelyet Nagybritanniában a Geigy cég hoz forgalomba; a másik egy hialuronsavval készült diklofenakkészítmény.
így nyílt, ismételt dozirozású, keresztezett összehasonlítást végeztünk 6 egészséges, önkéntes egyénen randomizált, egyensúlyozott blokk alkalmazásával. A vizsgálat során az adagolási periódusok között egy kéthetes időszakot tartottunk, mindegyik periódus 14 napig tartott. A vizsgálati termékeket az első 6 napon át vittük fel minden egyes periódusban, és a hetedik napot vizsgálati napnak tartottuk fenn, aminek során az utolsó felvitelt végeztük, és vérmintákat vettünk.
A vizsgálat előtti és vizsgálat utáni időszakot magában foglaló időtartam megközelítőleg 6 hét volt.
Dózisok
Diklofenak (3,0%) 2,5% hialuronsavval
Dózis: körülbelül 2 g, naponta háromszor
Az adagolás útja: topikus (W1) Voltáról Emuigei, diklofenak-(dietil-ammónium)-só
1,16 g vizes gél (Geigy)
Dózis: körülbelül 2 g naponta háromszor
Az adagolás útja: topikus (W1)
Adagolás: megfelelő betegeknek
A kiválasztott egyének a vizsgálati termékek egyikét topikusan vitték fel lábszárukra, és bedörzsölték bőrükbe körülbelül 2 g mennyiségben egy felvitel során, 6 egymást követő napon át naponta 3 alkalommal. 2 g méretű dózist állítottunk elő, és ezt összehasonlítottuk egy szilikonmintával, amelyet minden egyes páciensnek adtunk.
A 7. napon a krémet még egyszer a fenti módon alkalmaztuk, a Klinikai Kutatási Egység kutatóinak a felügyelete mellett.
Ezt követő 1 hét kimosási időszak után a folyamatot egy másik termékkel megismételtük.
E vizsgálatok az alábbi eredményekkel jártak („H” hialuronsavas készítményt jelent; „V Voltáról Emuigei készítményt jelent).
A vizs- Időpont (óra) gált
beteg 0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
H-1 10,3 7,1 6,4 ND ND 5,4 6,5 5,1 ND ND ND ND
H-2 ND 5,1 ND 5,1 ND ND ND ND ND 5,1 ND ND
ND ND ND 5,5 5.2 ND ND ND ND ND ND ND V-3
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND H-4
ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND V-5
ND ND ND ND ND ND ND 8,4 ND ND ND ND V-6
ND=nem mutattunk ki (>5,0 ng.ml-1)
HU 225 967 Β1
2. Időszak (Valamennyi koncentrációt ng.ml-1-ben fejeztük ki)
A vizsgált
Időpont (óra)
beteg q θ25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
V-1 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
V-2 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
H-3 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
V-4 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
H-5 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
H-6 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
ND=semmit sem mutattunk ki (<5,0 ng.ml 1)
További vizsgálatokat végeztünk a vérszint mégha- mazó készítményt) és az alábbi, hialuronsavat és ibup-
tározására, amelyek során a Proflexet (ibuprofent tártál- rofent tartalmazó készítményt hasonlítottunk össze.
(L) X PB 0,22 Hyanalgese krém
50 ml-es tubusban mennyisége 3000 ml
Komponensek
A) olajos fázis Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Folyékony DICDD viasz Brooks/Amisol 450 g 15,0%
Brookswax D Brooks/Amisol 480 g 16,0%
Glicerin Amisol 150 g 5,0%
B) vizes fázis Szállító Sarzs Mennyiség Százalék
Steril víz Baxter AW4YA8 1950 ml -
Meglumin Fáik 150 g 5,0%
Nátrium-hialuronát (molekulatömege Skymart PO1 45 g 1,5%
207 000)
Ibuprofen BDH 150 g 5,0%
Suttocide A Sutton 9,0 g 0,3%
Az alábbi eredményeket kaptuk:
(A) Proflex
A vizsgált Az adagolás után eltelt idő (óra)
beteg
száma
PD 0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
1 ND 0,41 0,37 0,37 0,32 0,30 0,27 0,27 0,24 0,37 0,31 0,31 0,16
2 ND 0,12 0,12 0,08 0,11 0,12 0,12 0,07 0,08 0,09 0,08 ND 0,06
3 ND 0,09 0,08 0,07 ND ND ND ND ND ND ND ND ND
ND
ND
ND
0,12
0,14
0,11
0,14
0,19
0,09
0,16
0,19
0,09
0,11
0,15
0,06
0,11
0,16
0,07
0,25
0,16
0,05
0,24
0,14
0,05
0,17
0,12
0,05
0,13
0,11
ND
0,16
0,13
ND
0,11
0,10
ND
0,13
0,07
ND
Átlag
S.D.
0,00
0,00
0,17
0,12
0,17 0,16
0,10 0,11
0,13
0,10
0,13
0,10
0,14
0,10
0,13
0,10
0,11
0,08
0,12 0,11
0,13 0,11
0,09 0,07
0,12 0,06
HU 225 967 Β1 (B) Hialuronsav és ibuprofen
A vizsgált Az adagolás után eltelt idő (óra) beteg szá-
ma PD 0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
1. ND 0,11 0,11 0,12 0,08 0,08 0,09 0,11 0,12 0,08 0,11 0,16 0,14
2. ND 0,22 0,21 0,26 0,17 0,26 0,24 0,25 0,23 0,19 0,19 0,20 0,14
3. ND 0,17 0,10 0,12 0,09 0,08 0,07 0,06 ND 0,06 0,26 0,09 0,05
4. ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND
5. ND 0,17 0,16 0,16 0,12 0,09 0,10 0,11 0,10 0,09 0,10 0,07 ND
6. ND 0,07 0,07 0,09 ND ND ND ND ND ND ND ND ND
Átlag 0,00 0,12 0,11 0,13 0,08 0,08 0,08 0,09 0,08 0,07 0,11 0,09 0,06
S.D. 0,00 0,08 0,07 0,08 0,06 0,08 0,08 0,09 0,09 0,07 0,10 0,08 0,07
ND: Nem mutattuk ki, tehát <0,05 μς/πιΙ
A fenti eredmények világosan mutatják, hogy a hialuronsav alkalmazásával az NSAID vérszintje adagolás után sokkal alacsonyabb.
Vizsgálatot végeztünk 3% diklofenakot 2,5% hialuronsavval tartalmazó gélkészítménnyel (109. számú készítmény), valamint olyan készítménnyel, amely 3% diklofenak-nátriumsót tartalmaz, azonban hialuronsavforma nélkül (112. számú készítmény). E kísérletünket a 109., illetve 112. számú készítmények vizsgálatára randomizáltan választottuk ki. E vizsgálatot még nem fejeztük be, azonban 31 betegről vezetett jegyzőkönyvet lezártunk. E betegek diagnózisa az alábbi:
betegen: a térd reumás ízületi gyulladása;
betegen: izom-izompólya-fájdalmat kiváltó pontok az M. trapezius területén;
betegen: az ízület körüli bántalmak a térden izzadmány nélkül;
betegen: ízület körüli bántalmak izzadmánnyal, a térd ízületben.
Említett 31 betegünk életkora 22-75 év volt (27 nő, 4 férfi). Valamennyi betegünket kórházban vizsgáltuk. A vizsgálat alá vett betegeinket alaposan megvizsgáltuk, és kiértékeltük az ízületen kívüli, valamint ízületi reumájukat.
Az 1. napon megállapítottuk az alapszintű fájdalmat a 10 cm-es vizuális analóg skálán, és a fájdalomérzékenységet (fájdalmat) kvantitatív módon mértük egy nyomástűrést mérő berendezéssel. Ezt követően a vizsgálandó gélt - körülbelül 2 g mennyiségben - a legerősebb fájdalomérzést jelző bőrfelületre bedörzsöltük. A gélt naponta háromszor alkalmaztuk.
A reggeli bedörzsölés után 0,5, 1, 1,5 és 2 órával megmértük a fájdalomérzékenységet, és értékeit feljegyeztük. Ezt az eljárást a 2., 3. és 4. napon folytattuk, a fájdalom erősségének mérését (a vizuális analóg skálán és a nyomástűrő mérőműszeren) az 1., 2. és 4. napon végeztük.
A vizsgálat megkezdése előtt, valamint a 4. nap végén megfigyeltük és feljegyeztük az orvos általános kiértékelését, valamint a duzzadást, érintési érzékenységet és a mozgás korlátozódását.
Mivel vizsgálatunk még folyamatban van, statiszti20 kai kiértékelés még nem áll rendelkezésre. További részleteket közlünk az 1. táblázatban.
109. sz. ké- 112. sz. készítmény szítmény
Vizsgált egyének száma n= 16
A fájdalom kedvezően 13 enyhült
A fájdalom mérsékelten 2 enyhült
A fájdalom nem enyhült 1 n=15
A fenti adatokból azt következtettük, hogy azon betegeinken, akiknek a 109. számú készítményt adagoltuk, a hamarabb vagy tartósabban jelentkező fájdalomcsillapító hatás (a 4. óráig bezárólag) jobban érvényesült, mint azon betegeinken, akiknek a 112. számú készítményt adtuk; különösen azokon a betegeken, akik az izom-izompólya érzékenységében, valamint az izzadmánnyal járó, térdízület körüli bántalmakban szenvedtek. Sem a 109. számú, sem a 112. számú készítménnyel kezelt betegeken nem figyeltünk meg hatást a duzzadmányra, ha ilyen egyáltalán fellépett. Szisztémás mellékhatásokat nem figyeltünk meg; egy betegünkön, akinek a 112. számú készítményt adagoltuk, a bőre megvörösödött a készítmény felvitelének helyén.
A fenti kísérletünk alatt, és előtte egy héttel a betegek NSAID hatóanyagot, kortikoszteroidokat vagy más fájdalomcsillapítókat nem kaptak.

Claims (19)

1. Eljárás fájdalomcsillapító hatású, helyileg alkal55 mazható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy nemszteroid gyulladásgátló szert (NSAID) és hialuronsavat és/vagy annak valamely nem toxikus sóját kombinálva egy helyi kezelésre alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segéd60 anyaggal helyi alkalmazású készítményt állítunk elő,
HU 225 967 Β1 amely készítményben a hialuronsav dózisa legalább 5 mg/cm2 kezelendő felület, és a hialuronsav molekulatömege 750 000 daltonnál kevesebb és 150 000 daltonnái nagyobb, a készítmény 1-3 tömeg% hialuronsavat és 1-5 tömeg% nem szteroid gyulladásgátló szert tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hialuronsavat nátrium-hialuronát alakban alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy NSAID-ként a következő hatóanyagot alkalmazzuk: diklofenak, indometacin, naproxén és ketorolak (±) trometaminsója.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy NSAID-ként a következő hatóanyagot alkalmazzuk: ibuprofen, piroxikam, valamely propionsavszármazék, acetil-szalicilsav és flunixin.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 225 000 daltonnál kisebb molekulatömegű hialuronsavat alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt gél, kenet vagy krém alakban állítjuk elő.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5 tömeg% glicerint, 3 tömeg% benzil-alkoholt, 3 tömeg% dlklofenak-nátriumsót és 2,5 tömeg% 150 000 daltonnál nagyobb és 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű nátrium-hialuronátot keverünk össze steril vízzel, és a keveréket alkalmas tartályba helyezzük el.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy helyi kezelésre alkalmas készítmény előállítására 20 tömeg% metoxi-polietilénglikolt 1 tömeg% benzil-alkoholt, 3 tömeg% diklofenak-nátriumot, 2,5 tömeg% 150 000 daltonnál nagyobb és 750 000 daltonnál kisebb molekulatömegű nátrium-hialuronátot steril vízzel keverünk össze, és egy alkalmas tartályba elhelyezzük.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 3 tömeg% glicerint, 1,5 tömeg% benzil-alkoholt, 1 tömeg% diklofenak-nátriumot, 3 tömeg% 661 600 dalion molekulatömegű nátrium-hialuronátot 3 tömeg% folyékony viasszal és steril vízzel gyógyászati készítménnyé keverünk össze.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5 tömeg% glicerint, 3 tömeg% benzil-alkoholt, 3 tömeg% diklofenak-nátriumot, 2,5 tömeg% 661 600 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátot és steril vizet összekeverünk, és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 20 tömeg% metoxi-polietilénglikolt, 1 tömeg% benzil-alkoholt, 3 tömeg% diklofenak-nátriumot, 2,5 tömeg% 679 000 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátot és steril vizet összekeverünk, és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 20 tömeg% metoxi-polietilénglikolt (szolubilizálószer), 1 tömeg% benzil-alkohol konzerválószert, 3 tömeg% diklofenak-nátriumot, 2,5 tömeg% 679 000 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátot és steril vizet összekeverünk, és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5,5 tömeg% meglumint, 5,0 tömeg% ibuprofent, 1,0 tömeg% benzil-alkoholt, 1,0 tömeg% glicerint, 3,0 tömeg% 661 000 dalton molekulatömegű nátriumhialuronátot és steril vizet összekeverünk, és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4 tömeg% meglumint, 2 tömeg% piroxíkámot,
2,5 tömeg% 661 000 dalton molekulatömegű nátriumhialuronátot és steril vizet összekeverünk, és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 15 tömeg% folyékony viaszból, 16 tömeg% viaszból, 5 tömeg% glicerinből álló olajos fázis és 5 tömeg% megluminból, 5 tömeg% ibuprofenből, 1,5 tömeg% 200 000 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátból, 0,3 tömeg% suttocid A-ból, továbbá steril vízből álló vizes fázis elkeverésével gyógyászati készítményt állítunk elő.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 3 tömeg% glicerint, 1,5 tömeg% benzil-alkoholt, 3,0 tömeg% folyékony viaszt, 1,0 tömeg% diklofenaknátriumot, 3,0 tömeg% 679 000 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátot és steril vizet összekeverünk, és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1,5 tömeg% benzil-alkohol konzerválószert, 3,0 tömeg% glicerint, 1,0 tömeg% diklofenak-nátriumot, 3,0 tömeg% folyékony viaszt, 3,0 tömeg% 661 600 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátot és steril vizet összekeverünk, és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 15,0 tömeg% folyékony viaszból, 16,0 tömeg% viaszból, 5,0 tömeg% glicerinből álló olajos fázist, 5,0 tömeg% megluminból, 1,5 tömeg% 207 000 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronátból, 5,0 tömeg% ibuprofenből, 0,3 tömeg% suttocid-A konzerválószerből és steril vízből álló vizes fázist összekeverünk, és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
19. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2,5 tömeg% 661 600 dalton molekulatömegű nátrium-hialuronát, 1 tömeg% flunixin, meglumin és steril víz összekeverésével gyógyászati készítményt állítunk elő.
HU 225 967 B1 Int. Cl.: A61K 47/36
Diklofenak (mtkrograrnm) (ezer rész)
Elteli idő (óra)
O 0604001093 + tPDlCLOl
Ο XP8O49
1. ábra
HU 225 967 Β1 Int. Cl.: A61K 47/36
Eltelt idő (óra) □ 0604001093
-h EPDICL01
Ο XP8O49
2. ábra □ 0604001093 + EPDICLOÍ
Ο XP8O49
HU 225 967 Β1 Int. Cl.: A61K 47/36
3. ábra
HU9303282A 1992-02-20 1993-02-16 Process for producing of pharmaceutical compositions for the topical treatment of analgetic drug HU225967B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002061703A CA2061703C (en) 1992-02-20 1992-02-20 Formulations containing hyaluronic acid

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9303282D0 HU9303282D0 (en) 1994-03-28
HUT75089A HUT75089A (en) 1997-04-28
HU225967B1 true HU225967B1 (en) 2008-01-28

Family

ID=4149316

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303282A HU225967B1 (en) 1992-02-20 1993-02-16 Process for producing of pharmaceutical compositions for the topical treatment of analgetic drug
HU95P/P00652P HU211823A9 (en) 1992-02-20 1995-06-30 Formulations containing hyaluronic acid

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00652P HU211823A9 (en) 1992-02-20 1995-06-30 Formulations containing hyaluronic acid

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6140312A (hu)
EP (1) EP0626863B1 (hu)
JP (1) JPH07506812A (hu)
KR (1) KR100315371B1 (hu)
CN (1) CN1103219C (hu)
AP (1) AP475A (hu)
AT (1) ATE200736T1 (hu)
AU (1) AU3488893A (hu)
CA (1) CA2061703C (hu)
CZ (1) CZ290637B6 (hu)
DE (1) DE69330180T2 (hu)
DK (1) DK0626863T3 (hu)
ES (1) ES2156124T3 (hu)
FI (1) FI113522B (hu)
GR (1) GR3036164T3 (hu)
HK (1) HK1005983A1 (hu)
HU (2) HU225967B1 (hu)
IN (5) IN175918B (hu)
MD (1) MD960307A (hu)
MX (1) MX9300904A (hu)
NO (1) NO312939B1 (hu)
NZ (2) NZ249071A (hu)
PL (1) PL173211B1 (hu)
PT (1) PT626863E (hu)
RO (1) RO117499B1 (hu)
SG (1) SG52416A1 (hu)
SK (1) SK11193A3 (hu)
WO (1) WO1993016732A1 (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2122519C (en) * 1994-04-29 2001-02-20 Rudolf Edgar Dr. Falk Cancer treatment and metastasis prevention
CA2130762C (en) * 1994-08-24 1999-07-06 Eva Anne Turley Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
WO1996004922A1 (en) * 1994-08-10 1996-02-22 Davis, Joanne, T. Method of using hyaluronic acid for the detection, location and diagnosis of tumors
JPH10504828A (ja) * 1994-08-30 1998-05-12 ハイアル ファーマスティカル コーポレイション 細胞活性調整のためのヒアルロン酸およびその誘導体
JP4010574B2 (ja) * 1994-12-05 2007-11-21 電気化学工業株式会社 皮膚外用剤
US5626838A (en) * 1995-03-13 1997-05-06 The Procter & Gamble Company Use of ketorolac for treatment of squamous cell carcinomas of the oral cavity or oropharynx
CA2154103C (en) * 1995-07-18 1998-02-24 Samuel Simon Asculai Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain
US6875753B1 (en) 1996-03-14 2005-04-05 The Governors Of The University Of Alberta Methods for cell mobilization using in vivo treatment with hyaluronan (HA)
US5939047A (en) * 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
CA2266622C (en) 1996-09-27 2006-08-15 Hyal Pharmaceutical Corporation Hyaluronic drug delivery system
KR20010031682A (ko) * 1997-10-31 2001-04-16 존 팔머 히알우로난 합성효소 유전자 및 그의 용도
EP1073460A4 (en) * 1998-04-02 2001-05-23 Univ Oklahoma NUCLEIC ACID CODING FOR HYALURONAN SYNTHASE AND METHODS FOR USE
EP1140006B1 (de) * 1998-12-23 2003-07-23 Esparma GmbH Mittel zum schutz der haut enthaltend hydrolysierte hyaluronsäure
DK1140198T3 (da) 1999-01-13 2008-03-10 Alchemia Oncology Pty Ltd Anvendelse af hyaluronan til fremstilling af et lægemiddel til forögelse af cytotoksiske lægemidlers virkningsgrad
AUPQ879500A0 (en) 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US9066919B2 (en) 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
US6828308B2 (en) * 2000-07-28 2004-12-07 Sinclair Pharmaceuticals, Ltd. Compositions and methods for the treatment or prevention of inflammation
US6726898B2 (en) 2000-11-17 2004-04-27 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
US6576226B1 (en) 2000-11-17 2003-06-10 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
ES2607802T3 (es) 2001-08-14 2017-04-04 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Partículas lipidadas de glicosaminoglicano y su uso en el suministro de fármacos y genes para diagnóstico y terapia
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
US7622117B2 (en) 2002-04-17 2009-11-24 Dynamis Therapeutics, Inc. 3-deoxyglucosone and skin
JP2005530768A (ja) 2002-05-09 2005-10-13 メディジーンズ 血漿または血清を含有した創傷治療用医薬組成物
WO2004050057A2 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Technologies Biolactis Inc. An exopolysaccharides delivery system for active molecules
KR101142583B1 (ko) * 2004-01-07 2012-05-11 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 히알루론산 유도체 및 그것을 포함하는 약제
FR2865651B1 (fr) * 2004-01-29 2007-09-28 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Compositions topiques associant des fragments de hyaluronate de sodium et un retinoide utiles en dermatologie cosmetique et medicale
US20050266064A1 (en) * 2004-05-29 2005-12-01 Mccarthy Kathryn J Cosmetic compositions and methods
EP1912658B1 (en) 2005-07-27 2017-01-25 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic protocols using hyaluronan
US7323184B2 (en) 2005-08-22 2008-01-29 Healagenics, Inc. Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation
US8623354B2 (en) 2005-09-07 2014-01-07 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic compositions comprising hyaluronan and therapeutic antibodies as well as methods of treatment
CN101460060A (zh) * 2006-03-01 2009-06-17 特莱斯特拉塔公司 局部治疗焦油响应性皮肤病用的组合物和方法
CA2662581C (en) 2006-09-13 2018-01-30 Enhance Skin Products, Inc. Cosmetic composition for the treatment of skin and methods thereof
US20080154241A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-26 Burkstrand Michael J Latent stabilization of bioactive agents releasable from implantable medical articles
ITMI20071267A1 (it) * 2007-06-22 2008-12-23 Fidia Farmaceutici Uso di coniugati dell'acido ialuronico nel trattamento locale di malattie cutanee iperproliferative
GB0913442D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Univ Ramot Cell-targeting nanoparticles comprising polynucleotide agents and uses thereof
ITMI20110644A1 (it) * 2011-04-14 2012-10-15 Giuliani Spa Sistema per il rilascio prolungato di agenti cosmetici
IN2014MN01886A (hu) 2012-04-18 2015-07-10 Univ Ramot
FR2994846B1 (fr) 2012-08-29 2014-12-26 Vivacy Lab Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium
KR101439032B1 (ko) * 2013-06-13 2014-09-05 동아에스티 주식회사 피록시캄과 히알루론산을 포함하는 골관절염 치료를 위한 액상 조성물
WO2015198326A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Liposomal formulations for delivery of nucleic acids
CA2968357A1 (en) 2014-11-21 2016-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against cd73 and uses thereof
DE202016008638U1 (de) * 2015-09-04 2018-10-01 Elena Poli Medizinische Vorrichtung zur Behandlung von HPV-Hautinfektionen
CN109965104A (zh) * 2019-03-29 2019-07-05 华熙生物科技股份有限公司 一种含透明质酸钠的组合物及其制备方法和应用
BR122022019603A2 (pt) * 2020-02-25 2022-11-16 Amplifica, Inc. Composições, seus usos e métodos para estimular o crescimento de cabelo e/ou para tratar perda de cabelo
KR102368100B1 (ko) 2020-07-20 2022-02-25 영인기술(주) 변압기용 단자 조립 어셈블리
CN112587475B (zh) * 2020-12-18 2022-09-13 华熙生物科技股份有限公司 一种载药凝胶及其制备方法
KR20240133242A (ko) 2023-02-28 2024-09-04 영인에너지솔루션 주식회사 변압기의 혼촉 및 방전 방지용 단자 어셈블리
CN117304368B (zh) * 2023-11-29 2024-03-01 杭州湃肽生化科技有限公司 一种透明质酸钠与胶原五肽的组合物及其应用

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2583096A (en) * 1949-01-15 1952-01-22 Searle & Co Process for the production of high viscosity hyaluronic acid
GB769287A (en) 1954-08-18 1957-03-06 American Home Prod Preparation of partially depolymerized hyaluronic acid and therapeutic compositions thereof
GB818336A (en) 1956-06-22 1959-08-12 Erba Carlo Spa A new acid aminopolysaccharide and a process for the production thereof
US3042667A (en) * 1959-03-10 1962-07-03 Pharmacia Ab Process for producing dextran derivatives and products resulting therefrom
FR1425265A (fr) * 1962-05-14 1966-01-24 Parke Davis & Co Procédé de préparation d'un nouveau polysaccharide et de ses sels
NL123338C (hu) * 1961-12-08
FR3715M (fr) * 1964-06-11 1965-11-29 Lucien Nouvel Antithermiques et antirhumatismaux améliorés.
US3357784A (en) * 1964-09-30 1967-12-12 Kendall & Co Exposure to intense ultraviolet light to improve characteristics of cellulosic fabrics in divinyl sulfone and glyoxal cross-linking processes
AT252264B (de) * 1965-03-17 1967-02-10 Etapharm Chem Pharm Lab Ges M Verfahren zur Herstellung eines reinen hochviskosen Hyaluronsäurepräparates
US3887703A (en) * 1967-03-24 1975-06-03 Oreal Mucopolysaccharides, their preparation and use in cosmetic and pharmaceutical compositions
US3792164A (en) * 1970-03-31 1974-02-12 Chemway Corp Ophthalmic composition comprising water-soluble alkaloid salts of polyuronic acids
GB1283892A (en) 1970-06-08 1972-08-02 Irwin Irville Lubowe Improvements in and relating to medicinal compositions for application to the skin and/or hair
US3845201A (en) * 1972-04-24 1974-10-29 S Loucas Solid state ophthalmic medication delivery method
US3870791A (en) * 1972-04-24 1975-03-11 Heskel M Haddad Solid state ophthalmic medication delivery method
DE2364373A1 (de) * 1973-12-22 1975-07-10 Hahn Carl Dr Gmbh Pharmazeutische und kosmetische praeparate zur aeusserlichen anwendung
US4003991A (en) * 1974-08-27 1977-01-18 National Patent Development Corporation Ophthalmic formulation
GB1515963A (en) * 1975-07-15 1978-06-28 Massachusetts Inst Technology Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials
US4280954A (en) * 1975-07-15 1981-07-28 Massachusetts Institute Of Technology Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials
US4045558A (en) * 1975-10-08 1977-08-30 Merck & Co., Inc. Pilocarpine salts
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
US4061722A (en) * 1976-04-26 1977-12-06 Interx Research Corporation Selected quaternary ammonium salts of pilocarpine useful in reducing intraocular pressure in warm-blooded animals
US4470975A (en) * 1977-10-21 1984-09-11 The Johns Hopkins University Method and composition for the elimination of water from an animal body
US4271143A (en) * 1978-01-25 1981-06-02 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release ophthalmic drug dosage
FR2478646A2 (fr) * 1980-03-20 1981-09-25 Choay Sa Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir
US4255415A (en) * 1978-11-22 1981-03-10 Schering Corporation Polyvinyl alcohol ophthalmic gel
US4240163A (en) * 1979-01-31 1980-12-23 Galin Miles A Medicament coated intraocular lens
US4272522A (en) * 1979-10-15 1981-06-09 Balazs Endre A Method for stimulating phagocytic activity and synergistic compositions therefor
US4303676A (en) 1980-03-21 1981-12-01 Balazs Endre A Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same
US4328803B1 (en) * 1980-10-20 1994-01-11 Opthalmic Systems, Inc. Opthalmological procedures
JPS57185208A (en) * 1981-05-07 1982-11-15 Shiseido Co Ltd Skin cosmetic
DE3273138D1 (en) * 1981-06-02 1986-10-16 Eupan Corp Eustatic composition for nonspecifically facilitating and amplifying the generalized homeostatic regulation and maintenance, compensation and repair in living organisms
US4684627A (en) * 1981-09-08 1987-08-04 Leveen Harry H Treatment of cancer with phlorizin and its derivatives
JPS58183611A (ja) * 1982-04-19 1983-10-26 Kanebo Ltd 多相乳化型化粧料
JPS58183938A (ja) * 1982-04-21 1983-10-27 Shiseido Co Ltd 乳化組成物
JPS5925311A (ja) * 1982-07-29 1984-02-09 Shiseido Co Ltd 化粧料
US5166331A (en) * 1983-10-10 1992-11-24 Fidia, S.P.A. Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
IT1229075B (it) * 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
US4517295A (en) * 1983-02-18 1985-05-14 Diagnostic, Inc. Hyaluronic acid from bacterial culture
US4478822A (en) * 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
JPS59219209A (ja) * 1983-05-28 1984-12-10 Kanebo Ltd 皮膚化粧料
AU555747B2 (en) * 1983-08-09 1986-10-09 Cilco Inc. Chondroitin sulfate and sodium hyaluronate composition
IE57931B1 (en) * 1983-10-11 1993-05-19 Fidia Spa Hyaluronic acid fractions having pharmaceutical activity,methods for preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing the same
US4855134A (en) * 1983-10-14 1989-08-08 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained-release preparation
DE3486029T2 (de) * 1983-10-14 1993-05-13 Sumitomo Pharma Ifn-praeparat mit verzoegerter abgabe fuer parentale verabreichung.
NO161573C (no) * 1983-11-25 1989-08-30 Miles Inc Fremgangsmaate til fremstilling av hyaluronsyre.
US4500676A (en) * 1983-12-15 1985-02-19 Biomatrix, Inc. Hyaluronate modified polymeric articles
US4487865A (en) * 1983-12-15 1984-12-11 Biomatrix, Inc. Polymeric articles modified with hyaluronate
US4716224A (en) * 1984-05-04 1987-12-29 Seikagaku Kogyo Co. Ltd. Crosslinked hyaluronic acid and its use
US4711780A (en) * 1984-06-11 1987-12-08 Fahim Mostafa S Composition and process for promoting epithelial regeneration
US4629623A (en) * 1984-06-11 1986-12-16 Biomatrix, Inc. Hyaluronate-poly (ethylene oxide) compositions and cosmetic formulations thereof
US4863907A (en) * 1984-06-29 1989-09-05 Seikagaku Kogyo Co., Ltd. Crosslinked glycosaminoglycans and their use
JPS6156114A (ja) * 1984-08-27 1986-03-20 Kanebo Ltd 皮膚老化防止用化粧料
JPS6164701A (ja) * 1984-09-06 1986-04-03 Meito Sangyo Kk カチオン化デキストラン誘導体とポリウロン酸の高分子電解質錯体及びその利用
JPS61106602A (ja) * 1984-10-31 1986-05-24 Meito Sangyo Kk カチオン性デキストラン誘導体の高分子電解質錯体及びその利用
US4636524A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4582865A (en) * 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4784990A (en) * 1985-01-18 1988-11-15 Bio-Technology General Corporation High molecular weight sodium hyaluronate
US4713448A (en) * 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
SE8501723L (sv) * 1985-04-09 1986-10-10 Pharmacia Ab Preparation att anvendas vid behandling av ledinflammation
US4725585A (en) * 1985-04-26 1988-02-16 Pharmacia Ab Method of enhancing the host defense
EP0207638B1 (en) * 1985-06-04 1990-12-19 Teijin Limited Sustained-release pharmaceutical preparation
US4851521A (en) * 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
US4820732A (en) * 1985-10-04 1989-04-11 The Upjohn Company Method and compositions for reducing dysfunction in angioplasty procedures
SE449003B (sv) * 1985-10-18 1987-03-30 Pharmacia Ab Sett att in vitro avskilja spermier med egen rorelseformaga medelst penetrationsmedium i vilket ingar hyaluronsyrasalt
IN166447B (hu) * 1985-11-27 1990-05-12 Ethicon Inc
EP0224987B1 (en) * 1985-11-29 1992-04-15 Biomatrix, Inc. Drug delivery systems based on hyaluronan, derivatives thereof and their salts and method of producing same
US4912093A (en) * 1986-10-01 1990-03-27 Marion Laboratories, Inc. Use of synthetic sulfated saccharides to enhance wound healing
US4784991A (en) * 1986-03-14 1988-11-15 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
US4746504A (en) * 1986-03-14 1988-05-24 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
DE3610037A1 (de) * 1986-03-21 1987-09-24 Schering Ag Nifedipinkombinationspraeparat
EP0240098A3 (en) * 1986-04-04 1989-05-10 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Oligo and polysaccharides for the treatment of diseases caused by retroviruses
US4808576A (en) * 1986-04-28 1989-02-28 Mobay Corporation Remote administration of hyaluronic acid to mammals
EP0244178A3 (en) * 1986-04-28 1989-02-08 Iolab, Inc Intraocular dosage compositions and method of use
US4946870A (en) * 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
SE452469B (sv) * 1986-06-18 1987-11-30 Pharmacia Ab Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma
US4877619A (en) * 1986-08-25 1989-10-31 Vestar, Inc. Liposomal vesicles for intraperitoneal administration of therapeutic agents
JPH0725689B2 (ja) * 1986-10-07 1995-03-22 中外製薬株式会社 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
IT1198449B (it) * 1986-10-13 1988-12-21 F I D I Farmaceutici Italiani Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico
US4879282A (en) * 1987-03-17 1989-11-07 Saliba Jr Michael J Medical application for heparin and related molecules
WO1988007060A1 (en) * 1987-03-19 1988-09-22 Arthropharm Pty. Limited Anti-inflammatory compounds and compositions
US4795741A (en) * 1987-05-06 1989-01-03 Biomatrix, Inc. Compositions for therapeutic percutaneous embolization and the use thereof
GB8713662D0 (en) * 1987-06-11 1987-07-15 Skandigen Ab Hyaluronic acid derivatives
US4944941A (en) * 1987-08-07 1990-07-31 Genentech, Inc. Methods and compositions for the treatment of lung conditions
US4900550A (en) * 1987-08-19 1990-02-13 Amy Allene Cosmetiques, Inc. Skin care cosmetic regime
US4937270A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US4913898A (en) * 1988-04-06 1990-04-03 Altobella Hair Products Inc. Hair treatment composition and method
IT1219587B (it) * 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
CA2004740A1 (en) * 1988-12-07 1990-06-07 Cary Linsky Low molecular weight heparin, heparinoid and hexuronyl hexosaminoglycan sulfate containing adhesion prevention barrier and process
ES2084688T3 (es) * 1988-12-20 1996-05-16 Jolla Cancer Res Found Conjugados de polipeptido-polimero para el tratamiento de heridas.
DE3900198A1 (de) * 1989-01-05 1990-07-12 Merck Patent Gmbh Topisch anwendbare pharmazeutische zubereitung
JPH0341033A (ja) * 1989-07-07 1991-02-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 安定なモチリン類含有製剤
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
US5095037B1 (en) * 1989-12-21 1995-12-19 Nissho Kk Combined anti-inflammatory agent
US5092841A (en) * 1990-05-17 1992-03-03 Wayne State University Method for treating an arterial wall injured during angioplasty
US5116864A (en) * 1991-04-09 1992-05-26 Indiana University Foundation Method for preventing restenosis following reconfiguration of body vessels
US5116331A (en) * 1991-04-23 1992-05-26 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Pressure transducer and system for cryogenic environments

Also Published As

Publication number Publication date
FI943789A (fi) 1994-10-03
DK0626863T3 (da) 2001-07-30
JPH07506812A (ja) 1995-07-27
WO1993016732A1 (en) 1993-09-02
MX9300904A (es) 1993-10-01
CA2061703C (en) 2002-07-02
MD960307A (ro) 1997-10-31
ES2156124T3 (es) 2001-06-16
CN1084064A (zh) 1994-03-23
NO312939B1 (no) 2002-07-22
RO117499B1 (ro) 2002-04-30
AP9300491A0 (en) 1993-04-30
GR3036164T3 (en) 2001-10-31
PL173211B1 (pl) 1998-02-27
EP0626863A1 (en) 1994-12-07
DE69330180T2 (de) 2001-11-29
NZ299280A (en) 2000-12-22
DE69330180D1 (de) 2001-05-31
FI943789A0 (fi) 1994-08-17
SK11193A3 (en) 1993-09-09
HUT75089A (en) 1997-04-28
NO943044D0 (no) 1994-08-17
PT626863E (pt) 2001-08-30
KR950700086A (ko) 1995-01-16
HU211823A9 (en) 1995-12-28
NZ249071A (en) 1997-01-29
ATE200736T1 (de) 2001-05-15
AP475A (en) 1996-03-08
CZ290637B6 (cs) 2002-09-11
CA2061703A1 (en) 1993-08-21
IN182348B (hu) 1999-03-27
AU3488893A (en) 1993-09-13
FI113522B (fi) 2004-05-14
CZ9300230A3 (cs) 2002-06-12
EP0626863B1 (en) 2001-04-25
IN178280B (hu) 1997-03-22
US6140312A (en) 2000-10-31
NO943044L (no) 1994-10-19
KR100315371B1 (ko) 2002-06-20
IN182267B (hu) 1999-02-27
IN179130B (hu) 1997-08-30
CN1103219C (zh) 2003-03-19
SG52416A1 (en) 1998-09-28
IN175918B (hu) 1995-10-28
HK1005983A1 (en) 1999-02-05
HU9303282D0 (en) 1994-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225967B1 (en) Process for producing of pharmaceutical compositions for the topical treatment of analgetic drug
US5914322A (en) Treatment of disease and conditions
HU225963B1 (en) Process for producing pharmaceutical compositions for the treatment of basal cell carcinoma and actinic keratoses
US5977088A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US5792753A (en) Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US6147059A (en) Formulations containing hyaluronic acid
HU220758B1 (hu) Eljárás hialuronsavat és nem szteroid gyulladásgátlót tartalmazó, rák kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására
US5910489A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
JP2002511057A (ja) 局所薬剤製剤
US6218373B1 (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6114314A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6017900A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and nsaids
US6103704A (en) Therapeutic methods using hyaluronic acid
US6087344A (en) Formulations containing hyaluronic acid
CA2089621A1 (en) Formulations containing hyaluronic acid
CA2089635A1 (en) Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: JAGOTEC AG., CH