JPH0341033A - 安定なモチリン類含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はモチリン類と安定化剤とを含有する安定性の優
れたモチリン類製剤に関する。

モチリン類は空腹時に消化管運動を完遂させる消化管ホ
ルモンの一種で、消化管運動改善薬などの治療薬として
期待されている。

従来の技術 近年、合成技術、あるいは遺伝子組換え技術の発展にと
もない多くの生理的に活性なタンパク、ペプチドの生産
が可能となった。本発明におけるモチリン類も、ペプチ
ド台底、あるいは遺伝子組換え技術により生産可能であ
る。モチリン類の製剤を安定化する方法については知ら
れていない。

発明が解決しようとする課題 モチリン類は一般の生理活性ペプチドと同様、外的因子
の影響を受は易く、安定性が悪い、例えば、温度、湿度
、酸素、紫外線に起因して失活、変性、凝集、吸着、酸
化などの物理的、化学的変化を生じて、活性の低下を招
く、あるいは微生物の産生ずるタンパク分解酵素により
分解される。

課題を解決するための手段 本発明者らは、モチリン類の安定性を向上させ、かつ実
用に供し得る製剤について鋭意研究を行った結果、糖類
、アミノ酸類、無機塩類およびタンパク質類を共存させ
ることにより上記目的を達成し得ることを見い出し、本
発明に到達した。

本発明について、以下に詳しく説明する。

本発明は、モチリン類と製剤上許容される糖類、アミノ
酸類、無機塩類およびタンパク質類から選ばれる少なく
とも一種の安定化剤とを含むモチリン類含有製剤ならび
にモチリン類と製剤上許容される糖類、アミノ酸類、無
機塩類およびタンパク質類から選ばれる少なくとも一種
の安定化剤とを含む溶液を凍結乾燥することにより得ら
れるモチリン類含有凍結乾燥製剤に関する。

本発明において用いられるモチリン類としては、とくに
制限はなく通常用い得るブタモチリン、イヌモチリン、
ヒトモチリン〔ヒトモチリンの構造は、ブタモチリンの
構造と同じであることがｍ認されている（ＦＥＢＳ　Ｌ
ＥＴＴＥＲ２２３、ｌ、　７４（１９８７）］などのほ
か、モチリン誘導体、例えばブタモチリンの１３位メチ
オニンがロイシンに置き換えられた１３０イシンーブタ
モチリン　（特開昭６３−７１１９５）などが用いられ
る。これらのモチリン類は分子型であっても、有機酸ま
たは無機酸との塩であってもよい。

本発明の安定なモチリン類含有製剤を得るために使用す
る安定化剤としての糖類は、単ａ類、オリゴ糖類、多糖
類並びにそれらのリン酸エステル類などがいずれも利用
でき、製剤上許容されるものならばとくに制限はない。

具体的には、グリセリン、マンニトール、キシリトール
、ソルビトールなどの糖アルコール、グルクロン酸、イ
ズロン酸、カラクツロン酸、グルコン酸、マンヌロン酸
、ケトゲルコール酸などの酸性糖、ヒアルロン酸および
その塩類、コンドロイチン硫酸およびその塩類、ヘパリ
ン、イヌリン、キチンおよびその誘導体、キトサンおよ
びその誘導体、デキストラン、平均分子量３．０００〜
１５０．０００のデキストリン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルスター、チ、ヒドロキシ
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシエチルセルロースなどがあげられる。

これら糖類は、一般にモチリン類１重量部に対し０．０
１〜１０．０００重量部の範囲で使用することが望まし
い。

本発明の安定なモチリン類含有製剤を得るために使用す
る安定化剤としてのアミノ酸類は、アラニン、バリン、
ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン
、トリプトファン、セリン、トレオニン、システィンお
よびその塩、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン
酸およびその塩、グルタミン酸およびその塩、リジンお
よびその塩、アルギニンおよびその塩などがあげられる
。

これらのアミノ酸は、一般にモチリン類１重量部に対し
０．０１〜１０．０００重量部の範囲で使用することが
望ましい。

本発明の安定なモチリン類含有製剤を得るために使用す
る安定化剤としての無機塩類は、ＮａＣＩ！、ＫＣｊ！
％ＬｉＣｊ！ＳＭｇＣｊ！ｚ　、Ｃａ１Ｊ２．５ｒＣＩ
ｌｚ　、ＮａＢｒ。

ＫＢｒ　、　ＬｉＢｒなどがあげられる。

これらの無機塩は、一般にモチリン類１重量部に対し０
．０１〜１０．０００重量部の範囲で使用することが望
ましい。

本発明の安定なモチリン類含有製剤を得るために使用す
る安定化剤としてのタンパク質は、ヒト血清アルブミン
、ヒト血清グロブリン、コラーゲン、ゼラチン、酸処理
ゼラチン（平均分子量７，０００〜１００．０００）ま
たはアルカリ処理ゼラチン（平均分子量７．０００〜１
００．０００）などがあげられる。

これらのタンパク質は、一般にモチリン類１重量部に対
し０．０１〜１０．０００重量部の範囲で使用すること
が望ましい。

本発明において用いられるｐＨ調整剤は、製剤上許容さ
れｐＨを３．０〜９．０に維持するものであればとくに
制限はない。本発明におけるモチリン類含有製剤の好ま
しいｐＨ範囲は、ｐＨ４，０〜７．０、より好ましくは
、ｐＨ４，０〜５．５である。

ｐ）ＩＩ整剤として具体的には、酢酸−酢酸す）　ＩＪ
ウム、フタル酸水素カリウム−水酸化ナトリウム、第二
クエン酸ナトリウム−塩酸、グリシン−塩化ナトリウム
−塩酸、第二クエン酸ナトリウム−水酸化ナトリウム、
リン酸−カリウム−リン酸二ナトリウム、リン酸−ナト
リウム−リン酸二ナトリウム、リン酸−ナトリウム−リ
ン酸二カリウム、リン酸−カリウム−リン酸二カリウム
、酒石酸−酒石酸ナトリウム、乳酸〜乳酸ナトリウム、
ベロナールナトリウム−酢酸ナトリウム−塩酸、コハク
酸−ホウ砂、第一クエン酸カリウム−水酸化ナトリウム
、第一クエン酸カリウム−ホウ砂、リン酸二ナトリウム
−クエン酸、酢酸ナトリウム−塩酸、グルタミン酸−水
酸化ナトリウム、アスパラギン酸−水酸化ナトリウムな
どがあげられる。

本発明のモチリン類含有製剤はその製剤化の目的に応じ
て医薬品として許容される保存剤、安定剤、抗酸化剤、
賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、芳
香剤、矯味剤、剤皮、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤、
緩衝剤、等張化剤、塑性剤、界面活性剤、無痛化剤など
を含ませることが可能である。

例えば、抗酸化剤として、エリソルビン酸、ジブチルヒ
ドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α−
トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸およびその塩、Ｌ
−アスコルビン酸ステアレート、亜硫酸水素ナトリウム
、亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、没食子酸トリ
アミル、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム
あるいはエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴ
Ａ＞などのキレート剤があげられる。

モチリン類の凍結乾燥物を得る方法としては、通常用い
られている方法ならば差し支えない。すなわち、ｐＨ４
，０〜５．５に調整した水溶液中にモチリン類（０，１
〜１０ｍｇ／ｍｌ）を溶解し、適当な容器に充填して凍
結乾燥機により凍結乾燥を実施する。

たとえば、モチリン水溶液を無菌のガラスバイアルに入
れ、−５０℃以下で４時間凍結し、次に一１０℃、真空
度０．０５　ｍｂａｒで３６時間乾燥する。

次いで、４０℃で８時間２次乾燥し、乾燥終了後バイア
ル内を無菌乾燥窒素ガスで大気圧になるまで置換する。

次いで凍結乾燥用ゴム栓で打栓し、アルミニウムキャッ
プで密封する。この際凍結乾燥物の成形性をよくするた
めにマンニット、あるいはラクトースなどの賦形剤を添
加しても差し支えない。

本発明の安定化されたモチリン含有製剤は経口、各種注
射剤などの非経口等各種の投与形式で使用でき、該投与
形式に応じた様々な剤型で実現できる。例えば、投与剤
型としては錠剤、丸剤、カプセル剤、頚粒剤、懸濁液な
どの経口投与剤、あるいは静注、筋注、皮下性、皮肉性
用などの溶液、懸濁注射剤、凍結乾燥などの用時溶解型
注射剤、あるいは製剤、経鼻剤、膣坐剤などの経粘膜投
与剤型を例示できる。

以下に本発明の実施例を示す。

実施例１ ＋３０イシン一ブタモチリン１０ｍｇと第１表に示す安
定化剤とを水に溶かして１３０イシンーブタモチリンｌ
ＯＯ■／ｄ水溶液を無菌的に調製し、ガラスバイアルに
無菌的に充填、密封して１３０イシ・ンーブタモチリン
溶液製剤を製造した。これらの溶液製剤を６０℃の恒温
槽に保存し、経時変化をＨＰＬＣ法により測定した。結
果を第１表に示す。

実施例２ ３０イシン一ブタモチリン１５Ｌｔｇと第２表に示す安
定化剤とを注射用蒸留水に溶かして２．５−になるよう
無菌的に調製した。この液をガラスバイアルに充填後、
凍結乾燥し、＋３０イシンーブタモチリンの凍結乾燥製
剤を製造した。

これらの１３０イシンーブタモチリン凍結乾燥製剤を８
０℃の恒温槽に保存し、経時変化をＨＰＬＣ法により測
定した。結果を第２表に示す。

第　　　２　　　表 実施例３ コメチオニア−ブタモチリン１０■に実施例１で用いた
安定化剤と同じ安定化剤を添加し、＋３メチオニン−ブ
タモチリン１１００ＪＬ／ｍ＆水溶液を無菌的に調製し
、ガラスバイアルに無菌的に充填、密封して１３メチオ
ニン−ブタモチリン溶液製剤を製造した。これらの溶液
製剤を６０℃の恒温槽に保存し、経時変化をＨＰＬＣ法
により測定した。

結果を第３表に示す。

第３表 保存温度６０℃ ｐＨ４，５ 実施例４ 問メチオニンーブタモチリン１５０■と実施例２で用い
た安定化剤とを注射用蒸留水に溶がして２．５−になる
よう無菌的に調製した。この液をガラスバイアルに充填
後、凍結乾燥し、′３メチオニンーブタモチリンの凍結
乾燥製剤を製造した。

これらの１″メチオニン−ブタモチリン凍結乾燥製剤を
８０℃の恒温槽に保存し、経時変化をＨＰＬＣ法により
測定した。結果を第４表に示す。

第 表 保存温度８０℃ ｐＨ７，０ 発 明 の 効 果 本発明によれば糖類、 アミノ酸類、無機塩類、 タンパク質の少なくとも一種を所定量用いたことにより
、温度など外的因子に基づく製剤中のモチリン活性の低
下、変性、凝集などに関する問題点を効果的に解決する
ことが可能となった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、モチリン類と製剤上許容される糖類、アミノ酸類、
   無機塩類およびタンパク質類から選ばれる少なくとも一
   種の安定化剤とを含むモチリン類含有製剤。 ２、モチリン類と製剤上許容される糖類、アミノ酸類、
   無機塩類およびタンパク質類から選ばれる少なくとも一
   種の安定化剤とを含む溶液を凍結乾燥することにより得
   られるモチリン類含有凍結乾燥製剤。 ３、安定化剤がモチリン類１重量部に対し０．０１〜１
   ０，０００重量部の範囲である請求項１または２記載の
   モチリン類含有製剤ならびにモチリン類含有凍結乾燥製
   剤。 ４、糖類が、グリセリン、マンニトール、キシリトール
   、ソルビトール、メグルミンなどの糖アルコール、ヒア
   ルロン酸およびその塩、ヘパリン、イヌリン、キチンお
   よびその誘導体、キトサンおよびその誘導体、デキスト
   ラン、平均分子量３，０００〜１５０，０００のデキス
   トリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
   ロピルスターチ、ヒドロキシメチルセルロース、カルボ
   キシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセ
   ルロースなどの多糖類からなる群から選ばれる請求項１
   または２記載のモチリン類合有製剤またはモチリン類含
   有凍結乾燥製剤。 ５、アミノ酸類が、アラニン、バリン、ロイシン、イソ
   ロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファ
   ン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン、
   グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、
   アルギニンおよびそれらの塩類からなる群から選ばれる
   請求項１または２記載のモチリン類含有製剤またはモチ
   リン類含有凍結乾燥製剤。 ６、タンパク質類が、ヒト血清アルブミン、ヒト血清グ
   ロブリン、コラーゲン、ゼラチン、平均分子量７，００
   ０〜１００，０００の酸処理ゼラチンおよびアルカリ処
   理ゼラチンからなる群から選ばれる請求項１または２記
   載のモチリン類含有製剤またはモチリン類含有凍結乾燥
   製剤。 ７、安定化剤としてさらにｐＨ調整剤を含む請求項１ま
   たは２項記載のモチリン類含有製剤またはモチリン類含
   有凍結乾燥製剤。