CN112587475B - 一种载药凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种载药凝胶的制备方法，所述方法包括以下步骤：在惰性气体保护下，将巯基化透明质酸或其盐、透明质酸锌、药物溶于水得到第一溶液；向所述第一溶液加入等渗剂和pH调节剂，过滤除菌，得到第二溶液；向所述第二溶液通入无菌氧气，发生交联反应得到载药凝胶。制备得到的载药凝胶与传统交联凝胶相比，由于在交联前为溶液状态，显著提高了生产的可操作性和物料混合的均匀性。同时该载药凝胶采用自交联从而避免了化学交联剂的使用，提高了凝胶的安全性和生物相容性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种载药凝胶及其制备方法。
背景技术
透明质酸是人体内一种固有的成分，没有种属特异性，广泛存在于胎盘、羊水、晶状体、关节软骨、皮肤真皮层等组织；透明质酸所特有的粘弹性、生物相容性、促进创面愈合等性质，被广泛应用于伤口愈合、糖尿病足、组织填充剂和眼科手术黏弹剂中。
天然的透明质酸易被体内的透明质酸酶降解，目前主要通过交联来有效降低透明质酸的降解，延长体内维持时间。为了达到理想的体内维持时间，一般采用加大交联剂用量或优化交联条件和方法来提高凝胶的交联度。专利CN108250462公开了一种交联透明质酸凝胶的制备方法，采用高低分子量透明质酸相互交联的方式达到其抗热解、抗酶解性能。由于交联剂一般为二乙烯基砜(DVS)、1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)等化学交联剂，随着交联剂的使用，其生物相容性和安全系数均降低。
而且交联后的透明质酸凝胶黏度较大，成品无法过滤除菌，目前透明质酸凝胶的无菌控制主要通过以下两种途径：(1)通过过程控制和无菌操作来保证产品无菌；此途径对生产工艺和环境要求较高且不能保证完全无菌。(2)采用终端灭菌工艺来保证产品无菌；终端灭菌方法一般有湿热灭菌、环氧乙烷灭菌、60Co-γ灭菌、冷电离辐射灭菌等。这些方法通过化学或物理方式对凝胶进行终端灭菌的同时可能会导致这些高分子结构的不可逆变化，或影响某些载药凝胶药物的稳定性和活性，并最终影响产品的性能。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种载药凝胶的制备方法和应用。
具体来说，本发明涉及如下方面：
1、一种载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
在惰性气体保护下，将巯基化透明质酸或其盐、透明质酸锌、药物溶于水得到第一溶液；
向所述第一溶液加入等渗剂和pH调节剂，过滤除菌，得到第二溶液；
向所述第二溶液通入无菌氧气，发生交联反应得到载药凝胶。
2、根据项1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液中，所述巯基化透明质酸或其盐的质量百分比为0.5％-2％，优选为0.8％-1.2％，所述透明质酸锌的质量百分比为0.1％-2％，优选为0.5％-1.5％，所述药物的质量百分比为0.01-1％，优选为0.1％-0.5％。
3、根据项1或2所述的制备方法，其特征在于，所述巯基化透明质酸或其盐的取代度为5％-60％，优选为8％-30％，分子量为200-1000kDa，优选为250-800kDa。
4、根据项1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述透明质酸锌的分子量为50-1000kDa，优选为200-1000kDa。
5、根据项1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述药物选自左氧氟沙星、阿司匹林、布洛芬、氟灭酸、双氯芬酸钠、维甲酸、保泰松、庆大霉素、四环素和氯霉素中一种或两种以上。
6、根据项1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖和甘油中的一种或两种以上，所述pH调节剂选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠和盐酸中的一种或两种以上。
7、根据项1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，向所述第二溶液通入无菌氧气，发生交联反应得到载药凝胶的步骤包括：
在50-200rpm转速下，向所述第二溶液的反应容器中通入无菌氧气，将空气置换完全后，停止通氧气，并在观察到凝胶生成时停止搅拌，继续反应0.5-12h。
8、根据项1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述过滤除菌选自微孔滤膜过滤除菌和滤芯过滤除菌中的一种或两种。
9、一种载药凝胶，其特征在于，所述载药凝胶由项1-8任一项所述的制备方法得到。
10、根据项9所述的载药凝胶，其特征在于，所述载药凝胶用于伤口愈合、糖尿病足、组织填充剂或眼科手术黏弹剂。
本发明具有如下技术效果：
(1)采用过滤除菌而非终端灭菌工艺，保证了载药凝胶的稳定性和活性，不会对产品性能造成影响，为不稳定药物在凝胶中的添加提供了便利和可能。同时，交联凝胶具有的缓释效果也可以使药物发挥最大的治疗作用。
(2)自交联凝胶与传统交联凝胶相比，由于在交联前为溶液状态，显著提高了生产的可操作性和物料混合的均匀性。
(3)该凝胶的自交联特性，避免了化学交联剂的使用，提高了凝胶的安全性和生物相容性，凝胶中添加低分子量透明质酸锌可有效抑制细菌生长和促进伤口愈合，与负载药物具有协同增效的作用。
附图说明
图1为本发明实施例1的自交联凝胶的扫描电镜图。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本发明，并非用于限制本发明。
除非另外定义，本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书包括其中定义为准，另外，材料、方法和例子仅供说明，而不具限制性。以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不用来限制本发明的范围。
本发明提供一种载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
在惰性气体保护下，将巯基化透明质酸或其盐、透明质酸锌、药物溶于水得到第一溶液；
向所述第一溶液加入等渗剂和pH调节剂，过滤除菌，得到第二溶液；
向所述第二溶液通入无菌氧气，发生交联反应得到载药凝胶。
其中，透明质酸锌(zinc hyaluronate，ZnHA)是透明质酸的锌盐，通过锌离子与透明质酸钠羧基上的钠离子进行离子交换制得。锌离子具有抗菌、防腐的能力，ZnHA的抗菌机制主要是锌离子溶出后发挥接触抑菌，接触抑菌是指带正电的锌离子凭借库伦引力吸附在因游离羧基存在而带负电的细菌表面，使细菌细胞壁受损，然后锌离子进一步穿透受损的细胞壁，取代细胞膜表面阳离子的位置，破坏细胞膜，进而导致细胞质外流，最终导致细胞死亡而达到抗菌的目的。与此同时，过剩的锌离子还可以透过细胞膜渗入到细胞内部发挥抑菌作用。细菌被杀死后，锌离子游离出来，重复上述杀菌活动，抗菌效果持久。实验证实ZnHA对腿部溃疡愈合不良患者分离出的金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、粘质沙雷氏菌等十种最常见细菌具有体外杀菌活性。
在一个具体的实施方式中，所述第一溶液中，所述巯基化透明质酸或其盐的质量百分比为0.5％-2％，例如可以为0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％，优选为0.8％-1.2％。所述透明质酸锌的质量百分比为0.1％-2％，例如可以为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％，优选为0.5％-1.5％。所述药物的质量百分比为0.01-1％，例如可以为0.01％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％，优选为0.1％-0.5％。
在一个具体的实施方式中，所述巯基化透明质酸或其盐的取代度为5％-60％，例如可以为5％、8％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％，优选为8％-30％，其中取代度为：在巯基化透明质酸结构中，连接到透明质酸结构上的巯基摩尔数与透明质酸或其盐的双糖单位摩尔数的比值。所述巯基化透明质酸或其盐的分子量为200-1000kDa，例如可以为200kDa、250kDa、300kDa、400kDa、500kDa、600kDa、700kDa、800kDa、900kDa、1000kDa，优选为250-800kDa。所述巯基化透明质酸的盐是巯基化透明质酸的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐中的一种或两种以上。
在一个具体的实施方式中，所述透明质酸锌的分子量为50-1000kDa，例如可以为50kDa、100kDa、200kDa、300kDa、400kDa、500kDa、600kDa、700kDa、800kDa、900kDa、1000kDa，优选为200-1000kDa。
在一个具体的实施方式中，所述药物选自左氧氟沙星、阿司匹林、布洛芬、氟灭酸、双氯芬酸钠、维甲酸、保泰松、庆大霉素、四环素、氯霉素中一种或两种以上。
在一个具体的实施方式中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖和甘油中的一种或两种以上。
在一个具体的实施方式中，所述pH调节剂选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠和盐酸中的一种或两种以上。
在一个具体的实施方式中，向所述第二溶液通入无菌氧气，交联得到载药凝胶的步骤包括：
在50-200rpm转速下，向所述第二溶液的反应容器中通入无菌氧气，将空气置换完全后，停止通氧气，以确保交联反应在搅拌和纯氧气环境下进行，并在观察到凝胶生成时停止搅拌，继续反应0.5-12h。
在一个具体的实施方式中，所述过滤除菌选自微孔滤膜过滤除菌和滤芯过滤除菌中的一种或两种。其中，微孔滤膜过滤除菌优选为孔径0.2μm的微孔滤膜过滤除菌。
本发明还提供上述的制备方法得到的载药凝胶。
在一个具体的实施方式中，所述载药凝胶用于伤口愈合、糖尿病足、组织填充剂或眼科手术黏弹剂。
本发明的载药凝胶通过自交联的方式，实现了载药凝胶的制备，不使用交联剂，保证了各个环节的无菌性，且操作条件易达到，节省了终端灭菌过程，保证了凝胶的性能，也为不稳定药物在凝胶中的添加提供了便利和可能性。同时，本发明的载药凝胶生物安全性好、生物相容性高，没有细胞毒性，还具有非常明显的抑菌效果；将本发明制备的载药凝胶用于大鼠烧伤的治疗发现，载药凝胶可以很好的促进大鼠烧伤创面的愈合，所有实施例制备的载药凝胶敷于大鼠创面14天后，大鼠烧伤创面均达到了100％的愈合率，尤其是个别实施例中的载药凝胶在使用10天后便实现了烧伤创面的完全愈合。
实施例
下面结合实施例进一步说明本发明，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本发明，并非用于限制本发明。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊要求，均为常规方法。
下述实施例和对比例中所使用的巯基化透明质酸钠和透明质酸锌均为华熙生物科技股份有限公司生产。其他材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
在容器中加入50mL水，依次加入0.45g氯化钠、0.18g磷酸氢二钠和0.01g磷酸二氢钠，搅拌溶解，通入氮气搅拌脱氧0.5h，氮气氛围下，加入0.5g巯基化透明质酸钠(分子量为200kDa，取代度为60％)，搅拌溶解，容器加压过0.2μm滤膜进行除菌，在转速为100rpm磁力搅拌状态下，向反应容器中通入经过0.2μm滤芯除菌的高纯氧气，将溶液和容器中的空气置换完全后停止通氧气，交联反应在纯氧气环境下进行，待观察到溶液逐渐变为凝胶时，停止搅拌，继续反应0.5h得到自交联透明质酸凝胶。
将制备的凝胶样品冷冻干燥，喷金，通过扫描电镜进行观察，加速电压为5kV，每个样品观察5～10个区域。自交联凝胶的扫描电镜图如图1所示。
实施例2
在容器中加入50mL水，依次加入0.45g氯化钠、0.18g磷酸氢二钠和0.01g磷酸二氢钠，搅拌溶解，通入氮气搅拌脱氧0.5h，氮气氛围下，加入1g分子量为50kDa的透明质酸锌和0.1g左氧氟沙星搅拌溶解后，再加入0.25g巯基化透明质酸钠(分子量为200kDa，取代度为60％)，搅拌溶解，容器加压过0.2μm滤膜进行除菌，在转速为50rpm磁力搅拌状态下，向溶液中通入经过0.2μm滤芯除菌的高纯氧气，将溶液和容器中的空气置换完全后停止通氧气，交联反应在纯氧气环境下进行，待观察到溶液逐渐变为凝胶时，停止搅拌，继续反应1h，无菌灌装即得到自交联透明质酸凝胶。
实施例3-6
实施例3-6与实施例2的区别在于，所加入的透明质酸锌加入量、分子量，巯基化透明质酸钠的加入量、分子量、取代度，左氧氟沙星加入量的不同。具体各物质的分子量或加入量如表1所示。其他的反应和操作条件与实施例2相同。
对比例1-3
对比例1-3与实施例5的区别在于，所加入的透明质酸锌的加入量，或巯基化透明质酸钠的分子量、取代度不同。具体各物质的分子量或加入量如表1所示。其他反应条件与实施例5相同。
对比例4
在容器中加入50mL水，依次加入0.45g氯化钠、0.18g磷酸氢二钠和0.01g磷酸二氢钠，搅拌溶解，通入氮气搅拌脱氧0.5h，氮气氛围下，加入0.5g分子量为250kDa的透明质酸锌和0.25g左氧氟沙星搅拌溶解后，再加入0.5g巯基化透明质酸钠(分子量为1400kDa，取代度为27％)，搅拌溶解，溶液粘稠，容器加压过0.2μm滤膜过滤除菌不能实现，在转速为150rpm磁力搅拌状态下，向反应容器中通入经过0.2μm滤芯除菌的高纯氧气将反应体系的空气置换完全后，停止通氧气，交联反应在搅拌和纯氧气环境下进行，待观察到溶液逐渐变为凝胶时，停止搅拌，继续反应6h，将所得凝胶灌装后进行终端湿热灭菌(121℃-15min)即得到自交联透明质酸凝胶。
对比例5
对比例5与实施例5的区别在于不加入透明质酸锌，其他反应和操作条件与实施例5相同。
对比例6
在容器中加入50mL水，依次加入0.45g氯化钠、0.18g磷酸氢二钠和0.01g磷酸二氢钠，搅拌溶解，通入氮气搅拌脱氧0.5h，氮气氛围下，加入0.5g分子量为250kDa的透明质酸锌和0.25g左氧氟沙星搅拌溶解后，再加入0.5g巯基化透明质酸钠(分子量为250kDa，取代度为65％)，搅拌溶解，容器加压过0.2μm滤膜进行除菌，由于使用的巯基化透明质酸取代度高，在过滤除菌过程后，溶液成胶速度很快，在设备出料口便已成胶，大大影响了过滤除菌的效率，使过滤除菌操作无法完成。
表1各实施例和对比例各物质的分子量或加入量
试验例1生物相容性试验
1、制备凝胶浸提液
根据中华人民共和国国家标准《医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参照样品》制备浸提液。将凝胶通过紫外臭氧箱进行消毒，在无菌超净工作台中将材料放入无菌的浸提容器中，使消毒后的材料完全浸泡在溶液中，浸提材料的介质采用无血清的DMEM培养基。浸提时间为48h，浸提液过滤除菌，密封，4℃保存备用。
2、细胞培养
选取L929细胞，利用噻唑蓝(MTT)法测试自交联凝胶的体外细胞毒性。将L929细胞以104/孔种植于96孔板中，5％CO2，37℃条件下培养24h；每孔加入含5％(质量含量)上述10种凝胶(实施例2-实施例6和对比例1-对比例5，对比例6过滤无法完成未得到凝胶)浸提液的DMEM培养液，空白对照组只加DMEM培养液，继续培养24h进行MTT测试；用酶标仪测试溶液在492nm处的吸光值，计算细胞存活率，细胞存活率(％)＝A样品/A对照×100％。结果见表2。
表2细胞存活率结果
通过上表可以看出，将载药凝胶浸提液加入到细胞培养液中，本发明实施例的细胞存活率均在95％以上，说明本发明制备的凝胶安全性好，生物相容性高，没有细胞毒性。而对比例2随着透明质酸锌的加入量增加，细胞存活率有所下降。
试验例2抑菌性能
试验选择皮肤常见菌种铜绿假单胞菌作为目标细菌，探究自交联载药凝胶的抑菌作用。用取菌环将琼脂培养平板上铜绿假单胞菌菌落接种于LB液体培养基中，调整菌液浓度为108～109CFU/mL。
取5个灭菌培养皿，在超净工作台上，每个培养皿倒入20mL琼脂培养基，凝固后，取20μL该浓度的菌液均匀涂于琼脂培养平板上。
将滤纸片剪成直径为10mm的圆片，在超净工作台上将灭菌滤纸片用无菌玻璃棒分别涂抹等量的上述实施例2-实施例6和对比例1-对比例5制备的凝胶，用无菌镊子夹取凝胶纸片，凝胶一面贴在含菌平板培养基表面，轻轻按压，使滤片与培养基密切接触，每个培养皿均匀放置5张滤片，滤纸片距离培养皿边缘20mm，每个滤纸片相隔不小于20mm，平行2份，设置无菌左氧氟沙星滴剂滤片为对照组。放入37℃恒温培养箱中培养24h，取掉滤纸片，观察是否有抑菌圈，以十字交叉法测定其抑菌直径。结果见表3。
表3抑菌圈直径
| 抑菌圈直径/mm | |
| 实施例2 | 12.56 |
| 实施例3 | 14.78 |
| 实施例4 | 12.89 |
| 实施例5 | 15.23 |
| 实施例6 | 14.84 |
| 对比例1 | 8.73 |
| 对比例2 | 9.81 |
| 对比例3 | 10.01 |
| 对比例4 | 9.93 |
| 对比例5 | 8.22 |
| 对照组 | 7.12 |
本发明实施例制备的载药凝胶可以很好地抑制皮肤常见菌种铜绿假单胞菌：与只有左氧氟沙星滴剂的对照组相比，负载于凝胶中的左氧氟沙星表现出对铜绿假单胞菌更大的抑菌圈，尤其是本发明实施例的载药凝胶，抑菌圈直径均在12.56mm以上，可以对铜绿假单胞菌产生很好的抑制作用。
试验例3
55只SD大鼠，全身麻醉后，背部用电动剃刀剃毛暴露，将半径为1.2cm的铜圆柱体模具置于80℃恒温水浴锅中10min，取出后立即置于大鼠背部8秒，造成半径1.2cm的相同程度烧伤模型。将55只大鼠随机分为11组，每组5只，10个试验组的大鼠烧伤创面分别用上述10种自交联透明质酸凝胶处理，给药厚度为3～5mm，创面以无菌纱布覆盖后固定包扎，对照组不给药，其余处理与试验组一致；隔天换药，直至痂皮完全脱落，创面上有上皮覆盖。观察创面愈合动态变化，用测量用无菌透明薄膜测量烧伤后1d(1天)、3d、5d、7d、10d和14d的痂面面积，计算创面愈合率，记录创面完全愈合时间，结果见表4。
创面愈合率＝(第1天痂面面积-第N天痂面面积)/第1天痂面面积×100％。
表4 SD大鼠不同时间的烧伤创面愈合率/％
| 1d | 3d | 5d | 7d | 10d | 14d | 创面愈合时间 | |
| 实施例2 | 0 | 20.86 | 40.12 | 65.23 | 86.14 | 100.00 | 14d |
| 实施例3 | 0 | 23.07 | 45.55 | 70.68 | 95.15 | 100.00 | 14d |
| 实施例4 | 0 | 21.11 | 40.89 | 66.13 | 86.22 | 100.00 | 14d |
| 实施例5 | 0 | 25.22 | 51.19 | 76.67 | 100.00 | 100.00 | 10d |
| 实施例6 | 0 | 23.27 | 44.54 | 69.87 | 94.61 | 100.00 | 14d |
| 对比例1 | 0 | 16.21 | 30.14 | 55.21 | 74.38 | 90.09 | - |
| 对比例2 | 0 | 12.96 | 25.30 | 50.22 | 69.01 | 80.26 | - |
| 对比例3 | 0 | 18.88 | 36.19 | 61.23 | 80.12 | 100.00 | 14d |
| 对比例4 | 0 | 11.87 | 22.34 | 35.38 | 42.15 | 64.22 | - |
| 对比例5 | 0 | 10.26 | 20.11 | 33.50 | 40.45 | 61.21 | - |
| 空白对照组 | 0 | 3.09 | 11.81 | 20.63 | 25.92 | 35.73 | - |
-表示创面未愈合即终止实验
本发明实施例制备的载药凝胶可以很好的促进大鼠烧伤创面的愈合：将本发明实施例制备的载药凝胶敷于大鼠创面14d后，大鼠烧伤创面均达到了100％的愈合率，尤其是实施例5，10d即实现了烧伤创面的完全愈合。
Claims (11)
1.一种载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
在惰性气体保护下，将巯基化透明质酸或其盐、透明质酸锌、药物溶于水得到第一溶液；
向所述第一溶液加入渗透压调节剂和pH调节剂，过滤除菌，得到第二溶液；
向所述第二溶液通入无菌氧气，发生交联反应得到载药凝胶；
所述巯基化透明质酸或其盐的取代度为5％-60％，分子量为200-1000kDa；
所述透明质酸锌的分子量为50-1000kDa；
所述第一溶液中，所述巯基化透明质酸或其盐的质量百分比为0.5％-2％，所述透明质酸锌的质量百分比为0.1％-2％。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液中，所述药物的质量百分比为0.01-1％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液中，所述巯基化透明质酸或其盐的质量百分比为0.8％-1.2％，所述透明质酸锌的质量百分比为0.5％-1.5％，所述药物的质量百分比为0.1％-0.5％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述巯基化透明质酸或其盐的取代度为8％-30％，分子量为250-800kDa。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述透明质酸锌的分子量为200-1000kDa。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述药物选自左氧氟沙星、阿司匹林、布洛芬、氟灭酸、双氯芬酸钠、维甲酸、保泰松、庆大霉素、四环素和氯霉素中一种或两种以上。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖和甘油中的一种或两种以上，所述pH调节剂选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠和盐酸中的一种或两种以上。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，向所述第二溶液通入无菌氧气，发生交联反应得到载药凝胶的步骤包括：
在50-200rpm转速下，向所述第二溶液的反应容器中通入无菌氧气，将空气置换完全后，停止通氧气，并在观察到凝胶生成时停止搅拌，继续反应0.5-12h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过滤除菌选自微孔滤膜过滤除菌和滤芯过滤除菌中的一种或两种。
10.一种载药凝胶，其特征在于，所述载药凝胶由权利要求1-9任一项所述的制备方法得到。
11.根据权利要求10所述的载药凝胶，其特征在于，所述载药凝胶用于伤口愈合、糖尿病足、组织填充剂或眼科手术黏弹剂。
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