[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

FI113522B - Menetelmä natriumhyaluronaattia sisältävien formulaatioiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä natriumhyaluronaattia sisältävien formulaatioiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI113522B
FI113522B FI943789A FI943789A FI113522B FI 113522 B FI113522 B FI 113522B FI 943789 A FI943789 A FI 943789A FI 943789 A FI943789 A FI 943789A FI 113522 B FI113522 B FI 113522B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hyaluronic acid
skin
composition
drug
amount
Prior art date
Application number
FI943789A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI943789A (fi
FI943789A0 (fi
Inventor
Samuel Simon Asculai
Rudolf Edgar Falk
David William Harper
Ehud Shmuel Klein
David Hochman
Don Purschke
Original Assignee
Jagotec Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jagotec Ag filed Critical Jagotec Ag
Publication of FI943789A0 publication Critical patent/FI943789A0/fi
Publication of FI943789A publication Critical patent/FI943789A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI113522B publication Critical patent/FI113522B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

113522 2
Menetelmä natriumhyaluronaattia sisältävien formulaatjoiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää hyaluronihappoa ja ei-5 steroidaalista tulehduksenvastaista ainetta käsittävien koostumusten valmistamiseksi.
Tyvisolukarsinoomaa hoidetaan tällä hetkellä kirurgian avulla. Jokainen vauriokohta yhdessä kaiken ympäröivän ja alapuoli) lisen kudoksen kanssa (iho, orvaskesi ja ihonalaiskudos) leikataan pois. Joissakin tapauksissa kirurgia, vaikkakin välttämätön potilaan hyvinvoinnille, asettaa potilaan vaaraan jossakin suhteessa (esimerkiksi vaurion poistaminen potilaan ohimolta (pois leikkaaminen) voi vaarantaa potilaan tervey-15 den). Suomusolutuumoreita hoidetaan myös samalla tavalla kuin muita ihon ja avoimen kudoksen syöpämuotoja. Sen lisäksi ihon ja avoimen kudoksen muita tiloja ja sairauksia hoidetaan samalla tavalla tai tavoilla, jotka aiheuttavat epämukavuutta potilaalle, esimerkiksi melanoomaa, sukupuolielinten syyliä, 20 kohdunkaulan syöpää, HPV:tä (ihmisen papilloomavirus).
Aktiinisia sarveistumavaurioita käsitellään samalla tavoin.
1 · • · Nestetyppeä käytetään myös vaurion poistamiseen.
I · • .25 Näitä sairauksia ja tiloja tavataan tavallisesti orvaskedestä (ainakin suurimmaksi osaksi ulottuen ihoon ja pintaa kohden ihon sarveiskerroksen läpi) .
> · * » • ·
Hyaluronihappo on luonnollisena esiintyvä glykosaminogly- . . 30 kaani. Sen molekyylipaino voi vaihdella 50 000 daltonista ylöspäin ja se muodostaa hyvin viskooseja liuoksia. Mitä tulee hyaluronihapon todelliseen molekyylipainoon luonnolli- *.* sissa biologisissa yhteyksissä, tämä on yhä epävarmuustekijä; ;·*· kun hyaluronihapon molekyylipaino on määritettävä, saadaan . 35 erilaisia arvoja riippuen käytettävästä määritysmenetelmästä ; j ja lähteestä, eristysmenetelmästä jne. Happo esiintyy eläin- * · · ’· kudoksessa, esim. selkäydinnesteessä, nivelvoidenesteessä, kukonharjoissa, ihossa ja myös joissakin streptokokeissa.
2 113522
Hyaluronihaposta on saatu useita laatuja. Valmiste, jolla on osoitettu olevan hyvin suuri puhtaus, ja jonka on osoitettu olevan kokonaan vapaa sivuvaikutuksista, on ei-tulehduksellinen muoto, jota kuvaillaan US-patentissa 4 141 973; tämän 5 valmisteen molekyylipainon mainitaan olevan yli 750 000 dal-tonia, edullisesti ylittävän 1 200 000 daltonia ja sitä on esitetty terapeuttiseen käyttöön erilaisissa niveltiloissa. Keksinnön mukaisesti otaksutaan, että tässä patenttijulkaisussa vaadittua hyaluronihappoa myydään kauppanimellä Healon.
10 US-patentti 4 801 619 koskee hyaluronihappoa, jonka mole-kyylipaino on noin 3 x 106 daltonia tai enemmän, joka annetaan nivelensisäisesti, ja jolla on taipumus alentaa ni-velvoidenesteen proteiinipitoisuus miltei normaalitasoille.
15 Tämän patentin mukaan tämä osoittaa positiivisen vaikutuksen nivelen proteoglykaaniaineenvaihduntaan. Keksinnön mukaan tämä on käyttökelpoinen sekä tulehdustiloihin että degeneraatioon, jonka aiheuttavat oireenmukaiset hoitoaineet kuten kortikosteroidivalmisteet. On siten selvää, että hyaluroniha-20 pon riittävän korkean molekyylipainon väitetään vastustavan sivuvaikutuksia, joita kortikosteroidit tai muut oireenmukaiset hoitoaineet voisivat aiheuttaa, jotka aiheuttavat saman- ·* kaltaisia vaikutuksia. Kun kortikosteroideja käytetään, hy- aluronihapon määrä nivelontelossa lisääntyy patentin mukaan ; ·,. 25 olennaisesti ja keksinnön mukaisesti hyaluronihappovalmis- teillä on hyvin positiivinen vaikutus sellaisiin kliinisiin
» I
oireisiin kuten kipuun, turpoamiseen ja lamaantumiseen.
> I I
Patentissa mainitaan, että keksinnön kohteet saadaan aikaan ,, . 30 antamalla nivelensisäisesti (ruiskeena) tehokas määrä hyalu- » · · ronihappoa, jonka keskimääräinen molekyylipaino on yli 3 x *··· 106 daltonia, edullisesti enemmän kuin 4 x 106 daltonia; tavallisesti molekyylipaino ei ole yli 7 x 106 daltonia.
• · • ;..j Annettavan hyaluronihapon annostuksen mainitaan olevan edul- ,· t 35 lisesti alueella 5 mg - 80 mg. Annettavan liuoksen määrä ’· kullakin antokerralla on yleensä vähemmän kuin 60 ml, esim.
vähemmän kuin 20 ml hapon tai sen suolan vesipitoista liuosta. Happo on sopiva antaa veteen liuotettuna (< 2 % pai- no/paino, puskuroituna fysiologiseen pH-arvoon), esimerkiksi vesiliukoisessa natriumsuolamuodossa. Tarkka määrä riippuu kyseisestä hoidettavasta nivelestä.
3 113522 5 Merck Index'ssä määritellään, että hyaluronihapon molekyyli-paino on alueella edullisesti 50 000 - 8 x 106 riippuen lähteestä, valmistusmenetelmistä ja määritysmenetelmistä.
Merckin julkaisu esittää hyaluronihapon kirurgisena apuaineena (oftalmologiassa).
10 US-patentissa 4 808 576 yritetään esittää, että hyaluronihap-po, hyvin tunnettuna aineena trauman jälkiseurausten vähentämiseksi nisäkkään nivelkudoksessa, ruiskutettaessa suoraan vaurioituneeseen nivelkudokseen, kulkeutuu sellaiseen vauri-15 oituneeseen kudokseen nisäkkään luonnollisten prosessien avulla, jos se toimitetaan kohtaan, joka on etäällä vaurioituneesta kudoksesta. Hyaluronihappo voidaan siten patentin mukaan antaa missä tahansa terapeuttisesti hyväksyttävässä muodossa tavanomaisten reittien kautta mukaan lukien intra-20 venoosinen (laskimonsisäinen), intramuskulaarinen (lihaksensisäinen) , subkutaaninen (ihonalainen) ja paikallinen reitti.
; ·* Patentissa väitetään, että tämä tekee hyaluronihapon käytöstä : mukavamman ja houkuttelevamman. Esimerkiksi niveltulehduksen 25 hoito hevosen tai ihmisen nivelissä hyaluronihapolla ei pa-I' tentin mukaan enää edellytä vaikeampia nivelensisäisiä ruis- keitä.
* · • * · US-patentti 4 725 585 koskee menetelmää nisäkkään isäntä- ... 30 puolustuksen tehostamiseksi tai säätelemiseksi antamalla • * · nisäkkäälle terapeuttisesti tehokas määrä hyaluronihappoa.
• · • »
Sarakkeessa 1, riveillä 43-46 patentissa esitetään, että ·;·! keksintö perustui odottamattomaan havaintoon, että hyalu- .· . 35 ronihapon antaminen nisäkkäille johtaa huomattavaan puolus- *· · tuksen lisääntymiseen.
» · · • · 4 113522
Patentissa käytetty hyaluronihappo oli Healon (kauppanimi) Pharmacia AB:n toimittamana, Uppsala, Ruotsi (Pharmacia ABrllä on myös oikeus hyötyä US-patentista 4 141 973) . Patentissa esitetään sarakkeessa 4, rivillä 19, että koska poti-5 laan infektioita oli ollut vaikea hoitaa, potilaalle annettiin hyaluronihappoa ja antibioottia sen sijaan, että potilaalle olisi annettu vain hyaluronihappoa potilaan puolustuksen lisäämiseksi. Vaikka patenttia lukeva voi päätellä, että antibiootti annettiin yhdessä hyaluronihapon kanssa, itse 10 asiassa koska hyaluronihappo annettiin subkutaanisesti ja koska potilas oli sydänpotilas, alaa tunteva käsittäisi, että mikä tahansa annettava antibiootti, vaikka mahdollisesti annettaisiin samanaikaisesti hyaluronihapon antamisen kanssa, annettiin ehdottomasti erikseen intravenoosisesti (luultavas-15 ti) tai intramuskulaarisesti (vähemmän todennäköisesti). Tämän patentin esitysten mukaisesti, annettu hyaluronihappo annettiin siten infektioiden mahdollisen kehittymisen estämiseksi (isännän puolustuksen lisäämiseksi) eikä minkään muun syyn vuoksi.
20 US-patentissa 4 636 524 esitetään verkkorakenteisia hyaluro-nihappogeelejä, yksin tai sekoitettuna muiden hydrofiilisten • : : polymeerien kanssa, ja jotka sisältävät erilaisia aineita tai :: kovalenttisesti sidottuja pienimolekyylipainoisia aineita, ja ; 25 menetelmiä niiden valmistamiseksi. Näiden tuotteiden väite- » tään olevan käyttökelpoisia lukuisissa käyttösovellutuksissa mukaan lukien kosmeettiset formulaatiot ja lääkeaineiden toi-mitussysteemeinä.
t · · ... 30 Patentissa mainitaan lisäksi, että koska hyaluronihapon tie- • · · * detään olevan biologisesti siedettävä polymeeri siinä merki- • · *···' tyksessä, että se ei aiheuta immuunivastetta tai muuta vas- tetta ihmiselle annettaessa, verkkorakenteisia hyaluronihap- pogeelejä voidaan käyttää erilaisiin lääketieteellisiin so- .· . 35 vellutuksiin. Muilla polymeereillä tai pienimolekyylipainoi- » * » *; silla aineilla modifioituja verkkorakenteisia geelejä väite- ’· tään voivan käytettävän lääkeaineiden toimitusvälineinä. Kek sinnön mukaisesti väitetään esimerkiksi todetun, että hepa- 5 113522 riini, toimitettaessa verkkorakenteisessa hyaluronihappogee-lissä, säilytti antitrombogeenisen aktiivisuutensa.
Keksinnön mukaan väitetään myös, että on todettu, että verk-5 korakenteiset hyaluronihappogeelit voivat hidastaa siihen dispergoituneen, mutta ei makromolekulaariseen geelimatrii-siin kovalenttisesti sitoutuneen pienimolekyylipainoisen aineen vapautumista.
10 US-patentissa 4 736 024 yritetään selittää uusia lääkkeitä paikalliseen käyttöön, jotka sisältävät: (i) aktiivisen farmakologisen aineen tai seoksen, joka sisältää farmakologisia aineita, joko aktiivisia tai sopivia pai- 15 kailiseen antoon ja (ii) paikalllisen välittäjäaineen, joka käsittää hyaluroniha-pon tai hyaluronihapon molekyylifraktion tai hyaluronihapon suolan alkalimetallin, maa-alkalimetallin, magnesiumin, alu- 20 miinin, ammoniumin tai farmakologisen aineen kanssa, valinnaisesti yhdessä tavanomaisten lisätäyteaineiden kanssa farmaseuttisia valmisteita varten paikalliseen käyttöön.
,,· Patentin hakijat ovat tietoisia myös julkisesta japanilaises- | .. 25 ta patenttijulkaisusta 61000017, päiväyksellä 86/01/06, jonka englantilaisessa julkaisutiivistelmässä mainitaan, että japa-• j. nilainen patenttijulkaisu koskee hyaluronihapon tai sen suo- lojen tai verkkorakenteisen hyaluronihapon tai sen suolojen • * · käyttöä aktiivisena aineosana karsinooman metastaasin inhibi- .. . 30 tiossa.
• > » » ’·;·* Patentin tiivistelmän esityksen mukaan enemmän kuin 1,0 % hyaluronihaposta liuotetaan alkaliseen vesipitoiseen liuok-·;··· seen ja edullisesti enemmän kuin 50 % vesiliukoista orgaanis- . 35 ta liuosekvivalenttia alkoholia, asetonia, dioksaania, koko- ; ; naisliuosta vastaan, lisätään. pH on edullisesti 12-14. Sen ’· ’* jälkeen monifunktionaalista epoksiyhdistettä lisätään ja annetaan reagoida 10-60°C:ssa, edullisesti 20-40°C:ssa 24 6 113522 tunnin ajan. Verkkorakenteisen hyaluronihapon tai sen suolan silloitussuhdetta säädellään muuttamalla hyaluronihapon tai sen suolan ja monifunktionaalisen epoksiyhdisteen moolisuh-detta. Käytettävän hyaluronihapon sisäinen viskositeetti on 5 0,2-30, mol.p. 4000-2 000 000. Hyaluronihappoa käytetään oletettavasti useina annostusmuotoina. Kliinisen annoksen aikuiselle väitetään olevan normaalisti, hyaluronihappona tai verkkorakenteisena hyaluronihappona, 25 mg - 5 g/päivä (suun kautta) ja 10 mg - 2,5 g/1 annosta (ruiskeena). Tiivistel-10 mässä väitetään, että etuna on se, että hyaluronihapolla ei ole sivuvaikutuksia kuten muilla syövänvastaisilla lääkeaineilla voi olla, ja sillä on kipua lievittävä ja kudosta vahvistava vaikutus.
15 EP-A-0295092:ssa yritetään esittää väliaine yhdessä hyaluro-nihappofragmenttien kanssa hyaluronihappofragmenttien toimittamiseksi ihoon, ihon dermaalisen kerroksen saavuttamiseksi verisuonten kehittymisen lisäämiseksi, hiusten kasvun tai uudelleenkasvun stimuloimiseksi. Edulliset hyaluronihap-20 pokarboksyylihappofragmentit ovat 7-25 monosakkaridiyksikköä sisältäviä polysakkarideja. Patentissa esitetään, että on ilmeistä, että mitä suurempia hyaluronihappofragmentit ovat, sitä suuremmat ovat vaikeudet fragmenttien toimittamisessa v ihon dermaaliseen kerrokseen, ellei koostumuksessa ole läsnä .. 25 myös tekijä mainittujen fragmenttien aktiivisuuden tehostami- seksi.
♦ ; » *
Yhdistelmä voi siten sisältää tekijän hyaluronihappofragmenttien aktiivisuuden tehostamiseksi, erityisesti niiden 30 tunkeutumisen parantamiseksi ihon läpi paikallisen levityksen • · jälkeen. Jotkut aktiivisuuden tehostaja-aineet, näin väite- ·;·* tään, toimivat myös hyaluronihappofragmenttien toimittajina : (vehikkeleinä) .
» · * · . 35 Joidenkin aktiivisuuden tehostajien väitetään myös omaavan ; ; kyvyn stimuloida tai lisätä hiusten kasvua. Minoksidiilin on ’* väitetty muiden joukossa olevan sellainen aktiivisuuden te hostaja. Näin ollen sekä hyaluronihappofragmenttien että mi- , 113522 noksidiilin väitetään stimuloivan hiusten kasvua, kumpikin väliaineen toimittamina.
EP-A-0179442:ssa väitetään, että kun vapaita radikaaleja muo-5 dostuu huomattavina määrinä, hyaluronihappo jakautuu osiin tai hajoaa ennenkuin hyaluronihappo on vaikuttanut halutulla tavalla.
Kanadalaisessa patentissa 1 240 929 esitetään yhdistelmä, 10 joka sisältää kondroitiinisulfaattiyhdisteen ja hyaluronaatin sekä ihmisten että eläinten solukerrosten ja kudoksen suojaamiseksi, joka on alttiina vauriolle.
EP-A-0208623:ssa yritetään esittää hyaluronihapon olevan "une 15 augmentation de 1'activit' de ceratines proteases". Siinä yritetään esittää myös hyaluronihapon käyttö sidekudossairauksien hoidossa mukaan lukien pahanlaatuiset tuumorit ja sydänverisuonihäiriöt.
20 EP-A-270317:ssä yritetään selittää yhdistelmää, joka käsittää inhibitorista vaikutusta vailla olevan, viruksia vastustavan aineen ja yhdisteen [esimerkiksi hyaluronihapon], joka omaa · • · solufuusion estävän aktiivisuuden ja/tai virusadsorption ‘>t’ estävän aktiivisuuden, virusperäisen sairauden hoitamiseksi.
25 ; US-patentissa 4 840 941 yritetään selittää tehokkaan hyalu- * » ronihappomäärän käyttöä aktiivisena aineena retrovirusten II»» hoidossa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, • 1 » laimentimen tai täyteaineen kanssa.
.. , 30 • · ·
Sekä US-patentissa 4 851 521 että EP-A-0265116:ssa kuvaillaan i » ’•y’ hyaluronihappofraktioita, niiden valmistusta ja hyaluroniha- :\i pon estereitä. US-patentissa 4 851 521 kuvaillaan hyaluroni- ··· hapon estereitä sisällytettyinä farmaseuttisiin valmisteisiin .1 . 35 aktiivisena aineosana ja välittäjinä oftalmologisille lääk- * 1 · ; ; keille paikallista käyttöä varten (sarake 11, rivit 35-42; ja • · t ’1 sarake 12, rivi 62 - sarakkeen 13 rivi 3), ja peräpuikoissa a 113522 systeemistä vaikutusta varten transkutaanisen absorption ansiosta, kuten peräpuikoissa.
Patentissa esitetään sarakkeessa 13, riveillä 5-31: "Hyalu-5 ronihappoestereiden välittävä vaikutus soveltuu myös edellä mainittuihin lääkkeisiin liittyviin lääkkeisiin, joissa aktiivinen aine ei toimi ainoastaan paikallisesti tai nenän tai peräsuolen kautta tapahtuvan absorption kautta, esimerkiksi nenäsuihkeina tai hengitysvalmisteina suuonteloon tai nie-10 luun, vaan myös oraalista tai parenteraalista reittiä pitkin, esimerkiksi intramuskulaarisesti, subkutaanisesti tai intra-venoosisesti, koska se edistää lääkeaineen absorptiota käyttökohteessa. Uudet lääkkeet voidaan sen vuoksi asettaa, paitsi jo mainituilla alueilla, käytännöllisesti katsoen kaikilla 15 lääketieteen sektoreilla, kuten sisätautilääketieteessä, esimerkiksi sydänverisuonijärjestelmän patologiatiloissa, hengitysjärjestelmän, ruoansulatusjärjestelmän, munuaisjärjestel-män infektioissa, sisäeritysrauhasten sairauksissa, ontologiassa, psykiatriassa jne., ja ne voidaan luokitella myös 20 niiden spesifisen vaikutuksen mukaan, niiden ollessa esimerkiksi nukutuslääkkeitä, kipulääkkeitä, tulehdusta vastustavia lääkkeitä, haavan parantajia, antimikrobisia lääkkeitä, adrenaliinin tavoin vaikuttavia agonisteja ja antagonisteja, sytostaatteja, antireumaattisia lääkkeitä, verenpainelääkkei-25 tä, diureetteja, sukupuolihormoneja, immunostimulantteja ja immunosuppressantteja, esimerkiksi, yhden lääkeaineista oma-tessa aktiivisuutta, jota jo edellä on kuvailtu terapeuttiin sesti aktiivisten alkoholien osalta käytettäväksi tämän kek- sinnön mukaisena esteröivänä aineosana, tai terapeuttisesti 30 aktiivisten emästen osalta, joita käytetään vapaiden karbok-syylihapporyhmien suolanmuodostukseen". 1
On suoritettu laajoja tutkimuksia vajavuuden määrittämiseksi : immuunitoiminnassa, joka mahdollistaa tuumorisolun kehittymi- 35 sen. Alunperin Jerne ja myöhemmin Burnett väittivät, että im-: muunisysteemin tärkein merkitys oli immunologinen puolustus epänormaalien solujen tuhoamiseksi. Puolustuskäsite, vaikkakin jossain määrin yksinkertaistettu, säilyy hyväksyttävänä 9 113522 käsitteenä yksityiskohtaisena mekanismina immuunitunnistuk-sessa ja -toiminnassa, jotka esiintyvät korkeammilla lajeilla - nisäkkäillä.
5 Sen jälkeen on väitetty, että tuumorit kehittyvät paikallisen tai yleisen immuunisuppression vaikutuksesta. Kuitenkin, kuten Miller on osoittanut, jos yleistä immuunisuppressiota esiintyy, vain tietyntyyppiset uudiskasvuhäiriöt kehittyvät, pääasiallisesti imusuoniverkostojärjestelmässä. Tämä havainto 10 on yleensä oikea ja merkitsee tärkeintä haastetta immuunipuo-lustusteorialle, ellei voida osoittaa erityistä syytä sille, miksi yksittäinen syöpäsolu voi kehittyä sekä yksilöllisesti välttää immuunisysteemin.
15 Vuonna 1974 osoitettiin kokeellisesti, että vajavuudet makro-fagitoiminnassa voivat olla kysymyksessä uudiskasvuun liittyvässä sairaudessa.
Alkukokeissa havaittiin, että suppressorisolut olivat osa im-20 muunijärjestelmää; nämä olivat jompaa kumpaa T-solutyyppiä makrofagisolusysteemissä. Läsnäolo osoitettiin uudiskasvussa (neoplasiassa), kroonisessa bakteeri-infektiossa, toipumises-• sa massivisesta vauriosta ja kroonisessa sieni-infektiossa.
: ·.. 25 Koe-eläimillä on osoitettu toistuvasti, että makrofagisolu- toiminta on muuttunut neoplastisessa sairaudessa. Makrofagit eläinsysteemeissä näyttivät "estetyiltä" toiminnassaan. Pois- • * a > tettaessa in vivo tilanteesta, pestyinä saliinilla ja viljel- • t · tynä, ne toimivat yleensä normaalisti. Tämän estovaikutuksen ... 30 on osoitettu liittyvän prostaglandiinin ylituotantoon neop- » · · lastisessa kudoksessa tai itse makrofagissa. Vastaavalla ta-valla N.K.-solut, (joiden sanotaan olevan primitiivisiä tai epäkypsiä makrofageja, ja jotka saattavat olla osallisina * t ·;··| syöpäpuolustuksessa) , ovat myös estyneet.
35 ; ; Perustutkimusponnisteluissa 70-luvun loppupuolella ja 80- * * » *· luvun alkupuolella esiintyi melkoista sekaannusta siitä, mikä merkitys immunoterapialla olisi syövässä. Makrofagien akti- 10 113522 voinnilla tai "herkistämisellä" ajateltiin olevan merkitystä. Kuitenkin, Romansin ja Falkin tutkimuksessa, koskien peri-toneaalisia makrofageja, saatuna neoplastisesta sairaudesta kärsivistä potilaista, oli selvää näyttöä siitä, että nämä 5 makrofagit olivat jo aktivoituneita ja esiintyivät silti yhdessä syöpäsolujen kanssa eivätkä aiheuttaneet niiden tuhoutumista .
Useat itsenäiset tutkijat ovat äskettäin osoittaneet, että 10 makrofagien toimintahäiriö tai oletettu estyminen johtuu prostaglandiiniylimäärästä, ja että tätä voidaan muuttaa kudosviljelmässä kortikosteroidien, ASA:n ja ei-steroidisten, tulehdusta vastustavien lääkeaineiden avulla, so. indome-tasiinin ja naproksenin (Naprosyn™) . Jälleen osoitettiin 15 toistuvasti, että eläintuumoreissa nämä aineet saattoivat muuttaa vastetta neoplastisiin soluihin, ja että erilaiset näiden aineiden yhdistelmät käytettyinä immuunitehostusainei-den kanssa voivat aiheuttaa hyvin luotettavan lopputuloksen eliminoitaessa kokeellisia tuumoreita. Lala työtovereineen 20 yhdisti indometasiinihoidon interleukiini 2:n kanssa ja osoitti, että tämä saattoi parantaa kokeellisen neoplasman.
1 · Joidenkin näiden aineiden käytössä esiintyi jatkuvia ongelmia ihmisen todellisissa in vivo kokeissa. Kaikki ei-steroidiset, 25 tulehdusta vastustavat aineet (NSAID) aiheuttivat huomattavaa toksisuutta gastro-intestinaalisilla, neurologisilla ja muil-la alueilla. Näin ollen, tämän lähestymistavan perustana on , ;·. se, että yleisissä olosuhteissa, käytettäessä näitä aineita t » · ihmisen sairaudessa riittävässä määrin, lääkeaine tunkeutuu ... 30 johonkin patologiseen kudokseen ja muuttaa terapeuttisesti * t · *(i;’ paikallista prostaglandiini tuotantoa. Vaikka intravenoosisia * » ’···' indometasiinivalmisteita (ja nyt myös muiden aineiden) on :* -.: olemassa, näiden lääkeaineiden käyttö yksistään aiheuttaa •;·*| haitallisia sivuvaikutuksia ihmisissä. Kehoon voidaan toimit- .· . 35 taa sen vuoksi vain riittämättömiä määriä, jotta vaikutus * · » ; olisi enemmän kuin satunnaisissa vasteissa neoplasmassa.
* · I
• *
Suurin osa todistusaineistosta on kuitenkin olemassa indikaa- 11 113522 tiota varten ja sen vuoksi voidaan väittää, että perusta neo-plastiselle kehitykselle ja sille kuinka solu livahtaa ohi iramuunipuolustusmekanismin, liittyy sen prostaglandiinituo-tantoon. Täytyy vain edellyttää yhtä mutaatiota solujen tuot-5 tämän prostaglandiinisynteesimäärän muuttamiseksi, kun soluista tulee "pahanlaatuisia", lähtösolun, esim. makrofagin, estomekanismin aikaansaamiseksi jossakin immuunireaktiossa. Kliiniseen käyttöön oli sen vuoksi välttämätöntä kehittää NSAID-yhdistelmä huomattavan parannuksen aikaansaamiseksi 10 vasteeseen neoplastiseen sairauteen ja muihin tiloihin, joissa ylenmääräinen prostaglandiinisynteesi luo perustan tämän sairaustilan patogeneesille, so. niveltulehduksen ja useiden muiden niin sanottujen sidekudoksen tulehdushäiriöiden ja/tai autoaggressiivisten sairauksien patogeneesille.
15 Lähemmin myös: 1. Modulation of Immunity in Cancer Patients by Prostaglandin Antagonists, Immunity to Cancer II, Alan R. Liss, Inc.; ja 20 2. Goodwin, J.S., (1981) Prostaglandin E and Cancer Growth • Potential for Immunotherapy with Prostaglandin Synthesis
Inhibitors, Augmentative Agents in Cancer Therapy, Raven .. 25 Press, New York.
:. US-patentissa 4 711 780 esitetään farmaseuttinen koostumus, joka sisältää C-vitamiinin, sinkkisuolan ja rikkiä sisältävän aminohapon pintaepiteelin hoitamiseksi epiteelin regeneraa-... 30 tiota varten. Hyaluronihappoa voidaan lisätä levitteisiin su- kupuolikanavassa toksiinien kulkeutumisen estämiseksi veren-kiertoon.
* · * * ·
* * I
·:· US-patentissa 4 937 254 (Ethicon) esitetään yhdistelmiä, .’ . 35 jotka sisältävät hyaluronihappoa ja sen suoloja NSAID-.ien ; ; kanssa adheesioiden estämiseksi kirurgisen toimenpiteen jäl- ' · ‘ * keen.
J2 113522
Johtuen ei-steroidisten, tulehdusta vastustavien lääkeaineiden käytön sivuvaikutuksista (pääasiallinen toksisuus gastrointestinaalisilla, neurologisilla ja muilla alueilla), niiden käyttö tulisi myös rajoittaa (jos mahdollista) käyttö-5 alueeseen, toimittamatta muille alueille, jotka eivät ole hoidon tarpeessa. Näin ollen, jos käyttökelpoisia määriä ei-steroidisia, tulehdusta vastustavia lääkeaineita tai mitä niihin tulee, mitä tahansa lääkeaineita voitaisiin toimittaa niitä tarvitseviin kohtiin kuljettamatta olennaisia määriä 10 poispäin hoidettavasta kohteesta, kasaten sillä tavalla lää-keainemäärä hoidettavaan kohteeseen pitkäaikaisesti, lääkeaineen käytöllä voi sen jälkeen, esimerkiksi ei-steroidisena, tulehdusta vastustavana lääkeaineena kohteessa, olla monia muita käyttökelpoisia sovellutuksia.
15
Keksinnön mukaan on sen jälkeen kehitetty menetelmä koostumusten, (yhdistelmien ja formulaatioiden) valmistamiseksi, joita käytetään (levitetään) paikallisesti ihmisen ihoon ja/tai avoimeen kudokseen, ja jotka kuljetetaan nopeasti 20 annostusmäärissä perkutaanisesti (intrakutaanisesti) hoitoa tarvitsevaan kohtaan (trauman ja/tai patologisen tilan kohtaan) , ja jotka kohdistetaan eniten epidermikseen ja sen • jälkeen pidetään (kasataan) kohteessa pitkäaikaisesti. Koos tumukset kulkeutuvat sen jälkeen imunesteen välityksellä 25 tuoden sillä tavalla annostusmääriä koostumuksia imukudok-, seen, sen sairauksien ja tilojen hoitamiseksi.
i * . Näissä koostumuksissa (yhdistelmissä ja formulaatioissa) käytetään, yhdistellään ja niihin sisällytetään (tapauksesta 30 riippuen) suuri määrä tehokkaita ei-toksisia annostusmääriä, *,,! jokaisen annostusmäärän käsittäessä tehokkaan ei-toksisen • v annostusmäärän NSAIDrtä, ja tehokkaan ei-toksisen annostus- • · määrän hyaluronihapon natriumsuolaa, lääkeaineen kuljettama-‘:·1: seksi trauman ja/tai patologisen tilan kohtaan. Sopivia an- . 35 nostusmääriä koostumusta voidaan poistaa astiasta (esimerkik- ! ! si putkilosta tai purkista ja antaa potilaalle (esimerkiksi • ’· levittää) .
13 113522
Keksinnön mukaisessa yhdessä näkökohdassa siis nämä farmaseuttiset koostumukset (yhdistelmät ja formulaatiot) sisältävät useita tehokkaita ei-toksisia annostelumääriä ihmisen hoidon tarpeessa olevaan ihoon ja/tai avoimeen kudokseen an-5 tamista varten, jokaisen sellaisen annostelumäärän käsittäessä terapeuttisesti tehokkaan, ei-toksisen (potilaalle) annostelumäärän lääkeainetta sairauden ja/tai tilan hoitamiseksi, esimerkiksi lääkeainetta, joka inhiboi prostaglandiinin synteesiä, lääkeaineen ollessa ei-steroidinen tulehdusta 10 vastustava lääkeaine (NSAID), esimerkiksi diklofenaakki, indometasiini, naprokseeni ja ketorolaakin (+/-)-trometamiinisuola (myytynä kauppanimellä Toradol™) , ja tehokkaan ei-toksisen annostelumäärän (esimerkiksi yli 5 mg/cm2 (neliösenttimetri) ihoa tai avointa kudosta, johon annostelu-15 määrä koostumusta on levitettävä) hyaluronihapon natriumsuo-laa lääkeaineen kuljettamiseksi (kuljettamisen helpottamiseksi tai aikaansaamiseksi) sairauden tai olotilan patologiseen ja/tai traumaattiseen kohtaan. Näitä koostumuksia voidaan käyttää paikallisesti ihon ja/tai avoimen kudoksen sairauden 20 tai tilan hoitamiseksi trauman ja/tai patologisen tilan käsittävässä paikassa (esimerkiksi tyvisolukarsinooma, esi-syöpäiset, usein toistuvat aktiiniset sarveistuneet vauriot, sienivauriot, "maksa"täplät ja vastaavat vauriot (tavattu suurimmaksi osaksi epidermiksessä), suomusolutuumorit, rin-·. 25 tasyövän metastaasi ihoon, ihon primaarinen ja metastaattinen melanooma, pahanlaatuiset kasvaimet ja/tai tuumorit ihossa, j· visvasyylät sukuelimissä (condyloma acuminata), kohdunkaulan syöpä, ja HPV (ihmisen papilloomavirus) , mukaan lukien kohdunkaulan HPV, psoriaasi (sekä täplätyyppinen psoriaasi että 30 kynnenaluspsoriaasi) , syylät jaloissa ja raskaana olevien *..! naisten hiustenlähtö päästä) . Hoitotulokset sopivilla annos- telumäärillä, jotka on otettu näistä koostumuksista (yhdis-telmistä ja formulaatioista) ovat olleet joissain tapauksissa ':··· melko dramaattisia - vaikeat tilanteet on hoidettu ja rat- . 35 kaistu onnistuneesti.
* <! * * Sen lisäksi koostumusten annostelumäärien käyttö on systeemi- sesti riippumatonta (lääkeaineen taso, NSAID.-n, verestä puut- 14 113522 tuu), niiden tunkeutuminen ihoon on nopeaa trauman ja/tai patologisen tilan käsittävään kohtaan, koska tehokas annoste-lumäärä hyaluronihappomuotoa kuljettaa lääkeaineen (helpottaa tai aikaansaa kuljetuksen) (NSAIDm) erityisesti epidermik-5 seen, johon koostumus, yhdistelmä tai formulaatio kertyy, ja jossa se säilyy pitkäaikaisesti. Koostumukset poistuvat myöhemmin imukudoksen kautta ja ovat käytettävissä imukudoksen sairauksien ja tilojen hoidossa.
10 Tässä suhteessa tehokkaat määrät hyaluronihappomuotoa ylittävät suuruusluokaltaan noin 5 mg/neliösenttimetri (cm2) esimerkiksi ihon ja/tai avoimen kudoksen pinta-alaa, johon an-nostelumäärät koostumusta on tarkoitus levittää.
15 Keksintö mahdollistaa siten paikallisesti käytettäviä, perku-taanisesti (intrakutaanisesti) tunkeutuvia (kohdistuen eniten epidermikseen) systeemisesti riippumattomasti toimivia (eivät toimien olennaisesti veren välityksellä) farmaseuttisia koostumuksia (yhdistelmiä ja formulaatioita), jotka sisältävät 20 useita annostelumääriä, joista kukin käsittää yhdessä farmaseuttisten täyteaineiden kanssa, jotka sopivat paikalliseen käyttöön, terapeuttisesti tehokkaan ei-toksisen (potilaalle) annostelumäärän lääkeainetta, (ihon ja avoimen kudoksen sairauksien ja tilojen hoitamiseksi ja ratkaisemisen auttamisek-. 25 si (esimerkiksi tyvisolukarsinooma, esisyöpäiset, usein tois- • tuvat aktiiniset sarveistuneet vauriot, sienivauriot, "mak-sa"täplät ja vastaavat vauriot (tavattu suurimmaksi osaksi epidermiksessä) , suomusolutuumorit, rintasyövän metastaasi » » · ihoon, ihon primaarinen ja metastaattinen melanooma, pahan-.. . 30 laatuiset kasvaimet ja/tai tuumorit ihossa, visvasyylät su- kuelimissä (condyloma acuminata) , kohdunkaulan syöpä, ja HPV *··’ (ihmisen papilloomavirus) , mukaan lukien kohdunkaulan HPV, : \: psoriaasi (sekä täplätyyppinen psoriaasi että kynnenaluspso- ·;*·· riaasi) , syylät jaloissa ja raskaana olevien naisten hiusten- . 35 lähtö päästä), lääkeainetta, joka inhiboi prostaglandiinin ; ; synteesiä, nimittäin ei-steroidista, tulehdusta vastustavaa • * a ’· ’· lääkeainetta (NSAID) , esimerkiksi diklofenaakkia, indometa- siinia, naprokseenia ja ketorolaakin (+/-)-trometamiinisuolaa ί5 1 1352? (myytynä kauppanimellä Toradol™) , ja tehokkaan ei-toksisen määrän hyaluronihapon natriumsuolaa lääkeaineen kuljettamiseksi (kuljettamisen helpottamiseksi tai aikaansaamiseksi) (NSAID:n) nopeasti ihon kohtaan (esimerkiksi epidermikseen) 5 ja/tai avoimeen kudokseen sairaudessa tai olotilassa, kuljettamiseksi kudokseen siinä pysymistä varten pitkäaikaisesti sairauden tai tilan hoitamiseksi ja ratkaisemisen auttamiseksi, esimerkiksi estämällä prostaglandiinin synteesi.
10 Tehokkaat annostelumäärät hyaluronihappomuotoa, lääkeaineen kuljettamisen helpottamiseksi tai aikaansaamiseksi ihoon ja/tai avoimeen kudokseen hyaluronihappomuodon avulla, on suurempi kuin noin 5 mg - 10 mg annostelumäärässä, joka annetaan (levitetään ja hierotaan sisään) kutakin 1 cm2 kohti 15 ihoa ja/tai avointa kudosaluetta sairaudessa ja tilassa (esimerkiksi tyvisolukarsinoomassa), johon annostelumäärää käytetään. Käyttökelpoinen annostelumäärä riippuu ihon ja/tai avoimen kudoksen pinta-alasta, jossa tila tai sairaus vallitsee. Jos sairaus tai tila siis käsittää noin 0,5 cm2, enemmän 20 kuin noin 2,5 mg hyaluronihappomuotoa käytettäisiin (levitettäisiin tai hierottaisiin). Vastaavasti, jos pinta-ala on 2 cm2, hyaluronihappomuodon määrä on edullisesti enemmän kuin noin 10-20 mg käytetyn formulaation tai koostumuksen annoste-lumäärässä. Hyaluronihapon natriumsuolan molekyylipainot ovat f ·· 25 pienempiä kuin noin 750 000 daltonia (esimerkiksi noin 150 ; *: 000 - noin 225 000 daltonia) lääkkeen kuljettamiseen ihoon ·· ja/tai avoimeen kudokseen. Vaikka molekyylipainoltaan suurem- . ·. pia hyaluronihappoja ja sen muotoja voidaan käyttää ihoon ja/tai avoimeen kudokseen tunkeutumista varten ja lääkkeiden .. . 30 tai lääkeaineiden kuljettamiseksi, silloin kun käyttöön väli- • · tun hyaluronihapon molekyylipaino on hyvin suuri, on edullis- • · ;·’ ta, että hyaluronihappomuoto autoklavoidaan hyaluronihapon • t pilkkomiseksi molekyylipainoltaan pienemmiksi fragmenteiksi, *: * *: tai mahdollisuuksien mukaan laimennetaan antamisen mahdollis- .* . 35 tamiseksi ja sen varmistamiseksi, ettei iholla tai ihossa »ai I | taphdu koaguloitumista. Kun käytettävän hyaluronihappomuodon ’* · molekyylipaino on suuri, hyaluronihappomuodon pitoisuutta lt 113522 koostumuksessa voidaan esimerkiksi alentaa (esimerkiksi pienemmäksi kuin noin 3 %) molekyylipainosta riippuen.
Prostaglandiinisynteesin estyminen kuljetetun lääkeaineen 5 (esimerkiksi NSAID:n) vaikutuksesta vapauttaa potilaan makro-fagit vaurion läheisyydessä (esimerkiksi tyvisolukarsinoomas-sa) vaurion tai tilan tuhoamiseksi. Käsittely koostumuksen (formulaation ja/tai yhdistelmän) annostelumäärillä eliminoi tilan ilman taudin uusiutumista, silloinkin kun vaurio on 10 toistunut joitakin kertoja aikaisemman tietämyksen mukaisten epäonnistuneiden käsittelyjen jälkeen.
Muita ei-steroidisia tulehdusta vastustavia lääkeaineita (NSAID) voidaan käyttää kuten muita propionihappojohdannai-15 siä, ibuprofeenia, asetyylisalisyylihappoa, piroksikaamia ja fluniksiinia.
Kun annostelumääriä sellaisia koostumuksia, yhdistelmiä ja formulaatioita käytetään kohteeseen sairaudessa tai tilassa, 20 esimerkiksi tyvisolukarsinoomasta kärsivän potilaan tyvisolu-karsinoomaan, tyvisolukarsinooma häviää ja katoaa täysin jonkin ajanjakson kuluessa (esimerkiksi 2-4 viikon kuluessa ' * käytettäessä 3 kertaa päivässä).
25 Keksintö mahdollistaa näin ollen farmaseuttisiä koostumuksia, joista voidaan ottaa annostelumääriä levitettäväksi iholle j. ja/tai avoimeen kudokseen, farmaseuttisen koostumuksen sisäl täessä käyttömuodossa ihmiselle useita annostelumääriä lääkettä ja/tai terapeuttista ainetta sairauden tai tilan hoita-30 miseksi ihmisessä, ja useita annostelumääriä hyaluronihappoa * ' ; ja/tai sen suoloja ja/tai homologeja, analogeja, johdannai- siä, komplekseja, estereitä, fragmentteja ja/tai hyaluroniha-pon alayksikköjä siten, että kun annostelumääriä otetaan ;**: koostumuksesta, lääkkeen ja/tai terapeuttisen aineen määrä ' . 35 sisältää tehokkaan ei-toksisen annostelumäärän lääkettä ihos- | sa ja/tai avoimessa kudoksessa olevan sairauden tai tilan · hoitamiseksi ihmisessä, ja määrä hyaluronihappomuotoa annos- telumäärässä on läsnä tehokkaana määränä lääkkeen ja/tai 17 113522 terapeuttisen aineen kuljettamiseksi (kuljetuksen helpottamiseksi tai aikaansaamiseksi) intradermaalisesti (perkutaani-sesti, interkutaanisesti, intrakutaanisesti) ihmisen ihoon (edullisesti epidermikseen ja dermikseen) ja/tai avoimeen 5 kudokseen trauman ja/tai patologisen tilan kohtaan. Tehokkaalla määrällä hyaluronihappomuotoa on molekyylipaino ja pitoisuus, joiden avulla voidaan kuljettaa lääke (lääkeaine) ja/tai terapeuttinen aine trauman ja/tai patologisen tilan kohtaan ihossa ja/tai avoimessa kudoksessa. Tässä suhteessa 10 edullinen hyaluronihappomuotomäärä kussakin annostelumuodossa on enemmän kuin 5 mg/cm2, ja molekyylipaino on edullisesti pienempi kuin noin 750 000 daltonia (yhdessä suoritusmuodossa noin 150 000 - noin 225 000 daltonia), joissakin suoritusmuodoissa pitoisuuden ollessa noin 1-3 %, pitoisuuksien ollessa 15 edullisesti noin 2 - noin 3 paino-%. Silloin kun käytetään hyaluronihappomuotoja, joiden molekyylipainot ovat suurempia, ne ovat edullisesti pilkottuja ja/tai laimennettuja pienempiin pitoisuuksiin lääkkeen ja/tai terapeuttisen aineen kuljettamisen helpottamiseksi tai aikaansaamiseksi.
20
Keksintö mahdollistaa farmaseuttisia koostumuksia (esimerkiksi geeliä tai voidetta), josta annostelumäärät voidaan ottaa • ja levittää ihoon sairauden tai tilan hoitamiseksi ihmisillä, .· esimerkiksi kuten edellä on kuvailtu, farmaseuttista koostu- j .. 25 musta, joka sisältää: ‘ * * (1) lääketieteellisen ja/tai terapeuttisen aineen, joka sopii . ·. sairauden tai tilan hoitamiseen ihmisten ihossa ja/tai avoi- * * 1 messa kudoksessa, nimittäin lääkeaineen, joka inhiboi prosta-.. , 30 glandiinin synteesiä (NSAID), ja i » » (2) hyaluronihapon natriumsuolaa muodossa, joka on sopiva t · : antamiseen iholle ja/tai avoimeen kudokseen ihmisillä; jolle *:··· koostumukselle on tunnusomaista, että tehokas ei-toksinen . 35 annostelumäärä, joka käsittää komponentit (1) ja (2), otettu- * f i ; ; na ja annettuna mainitusta koostumuksesta (i) on saatavissa ’· · ihossa ja/tai avoimessa kudoksessa, annettaessa mainitun sairauden tai tilan hoitamiseen ihmisillä tunkeutumisen kaut- „ 113522 ta hoidettavaan kohtaan trauman ja/tai patologisen tilan kohdassa, ja (ii) käsittää tehokkaan ei-toksisen annostelu-määrän komponenttia (2), joka on tehokas kuljettamaan (helpottamaan tai aikaansaamaan kuljetuksen) komponentin (1) 5 välittömästi, annettaessa perkutaanisesti ihoon (edullisesti epidermikseen) hoidettavaan kohtaan, esimerkiksi trauman ja/tai patologisen tilan kohtaan, jossa se säilyy pitkäaikaisesti kasautuen siihen, ja josta se poistuu imukudosjärjeste lmän kautta.
10
Keksintö koskee siten menetelmää farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää: (1) lääketieteellisen ja/tai terapeuttisen aineen, joka inhi- 15 boi prostaglandiinin synteesiä, terapeuttisesti tehokkaana määräänä hoitamaan ihon ja/tai avoimen kudoksen sairautta tai tilaa; ja (2) hyaluronihapon suolaa, 20 jolle on tunnusomaista, että mainittu koostumus (a) on annos-telumuodossa (esimerkiksi geeli tai voide), joka sopii anta-* miseen iholle ja/tai avoimeen kudokseen; ja (b) on sellaisena : määränä ja sellaisessa muodossa, että (i) komponentti (1) on : .. 25 riittävänä annostelumääränä mainitun sairauden tai tilan ·*’: hoitamiseksi, tunkeutumalla hoidettavaan ihon ja/tai avoimen >· kudoksen kohtaan, esimerkiksi tyvisolukarsinoomassa ja muissa vaurioissa; ja (ii) komponentti (2) on välittömästi saatavis- » » · sa komponentin (1) kuljettamiseksi (helpottamaan tai aikaan-... 30 saamaan kuljetuksen) hoidettavan trauman ja/tai patologisen tilan kohtaan perkutaanisesti ihoon (tai avoimeen kudokseen) , "·;·* jossa koostumus pysyy, ja johon sen kasautuu pitkäaikaisesti, ja joka komponentti (2) on tehokkaassa ei-toksisessa annoste-*:·>· lumuodossa komponentin (1) kuljetukseen (helpottamaan tai .' . 35 aikaansaamaan kuljetuksen) antamisen yhteydessä perkutaani- ; ; sesti ihoon tai avoimeen kudokseen trauman ja/tai patologisen *· ·’ tilan kohtaan. Hyaluronihappomuoto koostumuksessa on hyalu ronihapon natriumsuola. Tehokas määrä hyaluronihappomuotoa on „ 113522 enemmän kuin noin 5-10 mg/neliösenttimetri (cm2) ihoa ja/tai avointa kudosta, johon sitä käytetään.
Keksintö mahdollistaa: 5 (1) lääketieteellisen ja/tai terapeuttisen aineen käytön, joka inhiboi prostaglandiinin synteesiä, ja (2) hyaluronihapon suolan käytön, 10 farmaseuttisen koostumuksen valmistuksessa ihon ja/tai avoimen kudoksen sairauden tai tilan (esimerkiksi edellä mainittujen) hoitamiseen, terapiassa, jossa koostumuksesta otetut annostelumäärät käsittävät kukin: 15 (1) terapeuttisesti tehokkaan määrän mainittua lääketieteellistä ja/tai terapeuttista ainetta ja (2) terapeuttisesti tehokkaan määrän hyaluronihapon suolaa, 20 jolle farmaseuttiselle koostumukselle on tunnusomaista, että jokaisen annostelumäärän yhteydessä, joka otetaan farmaseuttisesta koostumuksesta, komponentin (2) määrä on välittömästi * saatavissa komponentin (1) kuljetukseen perkutaanisesti trau- • man ja/tai patologisen tilan kohtaan, esimerkiksi epidermik- : .. 25 seen, johon koostumus kertyy, ja jossa se säilyy pitkäaikai- sesti, hoidettavan ihon ja/tai avoimen kudoksen kohdassa, ja ··. komponentti (2) on läsnä tehokkaana ei-toksisena määränä komponentin (1) kuljetukseen (helpottamaan tai aikaansaamaan kuljetuksen) ihoon tai avoimeen kudokseen (esimerkiksi epi-... 30 dermikseen). Komponentti (2) on hyaluronihapon natriumsuola ja komponentin (2) annostelumäärä koostumuksesta otetussa ·;*’ koostumusmäärässä (otettavaksi koostumuksesta) ja levitettynä • » ·*/.: iholle tai avoimeen kudokseen on edullisesti annosmäärä, joka :··: on suurempi kuin noin 5-10 mg/cm2 ihoa ja/tai avointa kudos- / . 35 ta, johon annostelumäärä on tarkoitus levittää.
• I
· Farmaseuttinen koostumus sisältää tavallisesti farmaseut tisesti yhteensopivia täyteaineita muodon aikaansaamiseksi, 20 113522 joka helpottaa antamista ihoon ja/tai avoimeen kudokseen kuljetettavaksi epidermikseen. Sopiva annostelumäärä esimerkiksi geeliä voidaan puristaa tuubista geelivanana, joka on "X" cm pitkä (joka annostelumäärä ("X" cm pitkän vanan muo-5 dossa) sisältää tehokkaita ei-toksisia annostelumääriä lääkeainetta ja hyaluronihappomuotoa. Tai annostelumäärä voidetta, joka on pakattu purkkiin, voidaan kaapia purkista mittavälineen avulla tai "kahdella sormella", sopivana määränä (esimerkiksi lusikassa, joka sisältää esimitatun tilavuuden tai 10 määrän noin puolet "sormien pituuksista"). Jokainen valituista annostelumääristä sisältää tehokkaat määrät lääkeainetta (NSAID:tä) ja tehokkaan määrän hyaluronihappomuotoa. Tällä tavalla potilas voi "puristaa" tai "kaapia" tai "mitä sattuu saamaan" sopivan annostelumäärän ja levittää (hieroa) annos-15 telumäärän iholle ja/tai avoimeen kudokseen kuljetettavaksi epidermikseen.
Keksintö mahdollistaa siten menetelmän ihon ja/tai avoimen kudoksen sairauden ja/tai tilan hoitamiseksi, esimerkiksi ty-20 visolukarsinooma, esisyöpäiset, usein toistuvat aktiiniset sarveistuneet vauriot, sienivauriot, "maksa"täplät ja vastaavat vauriot (tavattu suurimmaksi osaksi epidermiksessä), ' suomusolutuumorit, rintasyövän metastaasi ihoon, ihon primaa- ,·* rinen ja metastaattinen melanooma, pahanlaatuiset kasvaimet • '.· 25 ja/tai tuumorit ihossa, visvasyylät sukuelimissä (condyloma acuminata), kohdunkaulan syöpä, HPV (ihmisen papilloomavi-:· rus), mukaan lukien kohdunkaulan HPV, psoriaasi (sekä täplä- » » 4 « tyyppinen psoriaasi että kynnenaluspsoriaasi) , syylät jaloissa ja raskaana olevien naisten hiustenlähtö päästä, ihmises- ... 30 sä, joka menetelmä käsittää sen, että annetaan paikallisesti • » ihmisen ihoon ja/tai avoimeen kudokseen tehokas ei-toksinen • · annostusmäärä koostumusta, joka sisältää yhdessä farmaseut- tisten täyteaineiden kanssa, jotka sopivat paikalliseen käyt- *:·*: töön iholle ja/tai avoimeen kudokseen, esimerkiksi geeli- tai . 35 voidemuodossa (jotta koostumukselle saadaan määrittely ja ! I muoto niin, että spesifisiä annostelumääriä on helppo väli- * · · * · koida tai ottaa antoa varten (esimerkiksi puristettuna tuu bista tai kaavittuna purkista ja hierottuna ihoon tai avoi- 2J 113522 meen kudokseen), terapeuttisesti tehokkaan (sairauden tai tilan hoitamiseksi ja hävittämisen auttamiseksi, esimerkiksi tyvisolukarsinooman tai muun vaurion), ei-toksisen (potilaalle) annostelumäärän lääkeainetta, joka inhiboi prosta-5 glandiinin synteesiä, nimittäin ei-steroidista, tulehdusta vastustavaa lääkeainetta (NSAID), esimerkiksi diklofenaakkia, indometasiinia, naprokseenia ja ketorolaakin (+/-)-trometamiinisuolaa (myytynä kauppanimellä Toradol™) , ja tehokkaan ei-toksisen määrän hyaluronihapon natriumsuolaa 10 lääkeaineen kuljettamiseksi (kuljettamisen helpottamiseksi tai aikaansaamiseksi) (NSAID:n) ihoon tai avoimeen kudokseen perkutaanisesti hoidettavan sairauden tai tilan kohtaan (trauman ja/tai patologisen tilan kohtaan), esimerkiksi epi-dermikseen, johon hyaluronihappomuoto ja lääke kasautuvat ja 15 jossa ne pysyvät pitkäaikaisesti estäen siten esimerkiksi prostaglandiinin synteesin ihossa tai avoimessa kudoksessa. Hyaluronihappomuoto poistuu sen jälkeen imukudoksen (imunes-tejärjestelmän) kautta.
20 Toisessa näkökohdassa hoidossa voidaan siten käyttää koostumusta, formulaatiota tai yhdistelmää edellä mainittujen sairauksien ja tilojen hoitamiseksi käyttäen esimerkiksi annos-• telumääriä koostumusta, formulaatiota tai yhdistelmää useita kertoja päivässä (esimerkiksi 3 kertaa päivässä) tietty ajan-25 jakso, esimerkiksi 2-4 viikkoa sairauden, vamman tai tilan poistamiseksi. Jokainen käytetty annostusmäärä riippuu vauri-on tai tilan suuruudesta iholla tai avoimessa kudoksessa.
, ·, Sopiva annostelumäärä voi esimerkiksi käsittää 5-10 mg hyalu- * » ronihappomuotoa/cm2 ihoaluetta tai avoimen kudoksen pinta-... 30 alaa.
i I · • » » * t I * * *
Yksi sellainen formulaatio voi sisältää 3 % (painon mukaan) diklofenaakkia 2,5 %:isessa (painon mukaan) natriumhyaluro- ;*·; naatti - molekyylipaino 661 000 -geeliformulaatiossa, täyte- .* . 35 aineiden ollessa glyseroli (5 %), bentsyylialkoholi (3 %) ; | (toimien osaksi liuottajana ja säilöntäaineena) ja steriili » * > ’· : vesi (tasapaino) 50 g-.n koostumusputkessa (useita annostelu- määriä) , jonka aukon ulkoläpimitta, jonka läpi geeliformulaa- 22 1 13522 tio poistetaan putkesta, on 8 mm, ja jonka aukon sisäläpimit-ta on 4 mm. 2-3 cm pitkä tuotevana, puristettuna tuubista antaa siten noin 5-7,5 mg hyaluronihappoa levitettäväksi ihon tai avoimen kudoksen pinta-alaan 1-1,5 cm2, yhdessä tehokkaan 5 diklofenaakin annostelumäärän kanssa. Vaikka suurempia määriä putkilosta puristettuina voidaan käyttää, olennaisesti ylenmääräisten annostelumäärien levittäminen ihoon ja/tai avoimeen kudokseen voi kyllästää ihon tai avoimen kudoksen ja siten epidermiksen. (Solujen välissä ei sen vuoksi enää ole 10 tilaa koostumukselle siirtyä solujen välillä ja sen vuoksi lisälevitykset eivät tuona aikana tuota lisähyötyä). Kun tarvitaan myös kivun lievitystä, lisäannostelumääriä, esimerkiksi enemmän kuin noin 10 mg hyaluronihappoa, otettuna samasta farmaseuttisesta koostumuksesta, levitettynä /cm2 ihon 15 tai avoimen kudoksen pinta-alaa, voidaan tarvita levitykseen.
Toinen formulaatio voi sisältää 3 % (painon mukaan) diklo-fenaakkia 2,5 %:isessa (painon mukaan) natriumhyaluronaatti -molekyylipaino 679 000 -geeliformulaatiossa (myös putkessa), 20 täyteaineiden ollessa bentsyylialkoholi (1 %) säilöntäaine), metoksipolyetyleeniglykoli 350 (20 % painon mukaan) (liuottaja) ja steriili vesi (tasapaino).
* · # ·
Samalla kun edellä mainitut koostumukset, yhdistelmät ja ·.. 25 formulaatiot tuodaan esille edellyttäen, että ihoon ja/tai avoimeen kudokseen levitettävissä annostelumäärissä on riit-täviä määriä hyaluronihappomuotoa (natriumhyaluronaattia), helpottamaan tai saamaan aikaan lääkeaineen perkutaaninen • * · (intrakutaaninen) kuljetus, lääkeaineen, joka inhiboi prosta- .. . 30 glandiinin synteesiä, (NSAID:n, esimerkiksi diklofenaakin), • * · • ;* prostaglandiinin synteesin estämiseksi, formulaatiot voivat *.·.* silloin olla missä tahansa sopivassa muodossa, esimerkiksi 1 :**,) %:inen hyaluronihappoliuos NSAIDm kanssa, tai voide tai geeli tai jokin muu sopiva muoto.
35 ** : Keksintö mahdollistaa astioita (esimerkiksi putkilolta ja *. purkkeja) , jotka sisältävät koostumuksia, jotka sisältävät useita annostelumääriä lääkeainetta ja hyaluronihappomuotoa, 23 113522 jokaisen annostelumäärän sisältäessä tehokkaan ei-toksisen annostelumäärän lääkeainetta ja tehokkaan ei-toksisen annos-telumäärän hyaluronihappomuotoa (natriumhyaluronaattia, jonka molekyylipaino on vähemmän kuin noin 750 000 daltonia), kul-5 jettamaan lääkeaineen ihoon ja/tai avoimeen kudokseen. Joissakin suoritusmuodoissa tuodaan esille väline, joka helpottaa astian sisältämän koostumuksen tehokkaan annostelumäärän poistamista astiasta, käytettäväksi levitykseen ihoon tai avoimeen kudokseen traumaattisen ja/tai patologisen tilan 10 kohdassa sairauden ja/tai tilan hoitamiseksi (esimerkiksi tuubin suuaukko tuubista purkautuvan määrän kontrolloimiseksi) .
Sen lisäksi, koska on olemassa hyvin vähäinen huoli siitä 15 mitä tulee toksisuuteen tai haittavaikutuksiin, kun käytetään NSAID:tä hyaluronihapon kanssa tämän keksinnön mukaisissa koostumuksissa, NSAID voidaan yhdistää tarvittaessa (NSAID:n liuottamisen jälkeen (tarvittaessa) sopivaan liuottajaan) hyaluronihappomuodon kanssa.
20
Keksintö mahdollistaa sen vuoksi toisessa näkökohdassaan lääkeaineen terapeuttisesti tehokkaan annostelumäärän (koostumuksessa, yhdistelmässä tai formulaatiossa) perkutaanista ; : (interkutaanista) toimittamista, joka lääke inhiboi prosta- : 25 glandiinin synteesiä, sen ollessa ei-steroidinen lääkeaine • ‘ (NSAID) . Tässä suhteessa lääkeaine kuljetetaan kohtaan iholla tai ihossa ja/tai avoimessa kudoksessa traumaattisessa ja/tai patologisessa tilassa, sairauden tai tilan hoitamiseksi, • · · esimerkiksi tyvisolukarsinooman tai aktiinisen sarveistuma- .. . 30 vaurion hoitamiseksi nisäkkäässä (ihmisessä). Toimittaminen • _ voi käsittää terapeuttisesti tehokkaan ei-toksisen (potilaal- *··-’ le) koostumuksen annostelumäärän paikallisen antamisen (ihoon tai avoimeen kudokseen esimerkiksi tyvisolukarsinoomassa tai ·;.·! muussa vauriossa), joka käsittää lääkeaineen, joka inhiboi 35 prostaglandiinin synteesiä, nimittäin NSAIDrn (ei- ; steroidisen, tulehdusta vastustavan lääkeaineen) esimerkiksi » ' diklofenaakin, indometasiinin, naprokseenin ja ketorolaakin (+/-)-trometamiinisuolan (myytynä kauppanimellä Toradol™) , 24 113522 ja tehokkaan ei-toksisen määrän hyaluronihapon natriumsuo-laa, riittävässä määrin lääkeaineen kuljettamiseksi (kuljettamisen helpottamiseksi tai aikaansaamiseksi),nimittäin NSAID:n, perkutaanisesti (esimerkiksi epidermikseen) trauman 5 ja/tai patologisen tilan kohtaan, esimerkiksi epidermikseen, esimerkiksi tyvisolukarsinoomassa (tai muussa vauriossa), joka on tarkoitus hoitaa esimerkiksi estämällä prostaglandiinin synteesi.
10 Toimittaminen voidaan toteuttaa myös samalla määrällä hyalu-ronihappomuotoa tai muita lääkeianeita perkutaanisesti (in-terkutaanisesti) ihoon ja avoimeen kudokseen levittämällä ja hieromalla sisään tehokas ei-toksinen annostelumäärä formu-laatiota tai koostumusta, joka sisältää tehokkaan ei-toksisen 15 annostelumäärän lääkeainetta ja tehokkaan ei-toksisen määrän hyaluronihappomuotoa lääkeaineen kuljettamiseksi perkutaanisesti ihoon tai avoimeen kudokseen epidermikseen, johon annostelumäärä koostumusta kertyy ja jossa se pysyy pitkäaikaisesti ennenkuin hyaluronihappomuoto poistuu imukudoksen 20 kautta. Tässä suhteessa lääkeaine voi olla novantroni (syö-vänvastainen lääkeaine) annettavaksi tuumoriin tai pahanlaatuiseen kasvaimeen ihossa. Novantroni voi käsittää 10 mg • koostumuksen annostelumuodossa ja hyaluronihappomuotoa voi • olla enemmän kuin noin 5 mg natriumhyaluronaattia/cm2 ihoa 25 tai avointa kudosta (noin 2,5 % koostumuksesta) novantronin ; perkutaaniseen kuljetukseen.
* · ♦ • li»
Keksintö mahdollistaa siten koostumuksen, yhdistelmän tai • i * formulaation käytön sairauden tai tilan, esimerkiksi ty- , 30 visolukarsinooman (tai muun vaurion) hoitamiseksi, käyttämäl- • * · ·_·’ lä koostumusta, yhdistelmää tai formulaatiota, annettavan ->·' koostumuksen, yhdistelmän ja formulaation käsittäessä yhdessä paikalliseen käyttöön sopivien farmaseuttisten täyteaineiden • kanssa terapeuttisesti tehokkaan ei-toksisen (potilaalle) , 35 määrän (sairauden tai tilan hoitamiseksi ja häviämisen autta- » i » *; ; miseksi, esimerkiksi tyvisolukarsinooman) lääkeainetta, joka » l · *· “> inhiboi prostaglandiinin synteesiä, nimittäin ei-steroidista tulehdusta vastustavaa lääkeainetta (NSAID) esimerkiksi dik- 25 113522 lofenaakkia, indometasiinia, naprokseenia ja ketorolaakin (+/-)-trometamiinisuolaa (myytynä kauppanimellä Toradol™) , annettaessa yhdessä, tai siinä kuljetettuna, tehokkaan annos-telumäärän kanssa hyaluronihapon natriumsuolaa, tehokkaana 5 määränä lääkeaineen, nimittäin NSAID:n, kuljettamiseksi (kuljettamisen helpottamiseksi tai aikaansaamiseksi), perku-taanisesti ihoon, erityisesti epidermikseen sairauden tai tilan kohtaan, esimerkiksi tyvisolukarsinoomassa (tai muussa vauriossa), joka on tarkoitus hoitaa sillä tavalla, jos NSAID 10 estää prostaglandiinin synteesin, tehden makrofageille (ja N.K.-soluille) mahdolliseksi hävittää sairaus tai tila, esimerkiksi tyvisolukarsinooma tai muu vaurio.
Keksinnön mukaan pidetään selvänä, että hyaluronihappo ja/tai 15 sen suolat ja/tai homologit, analogit, johdannaiset, kompleksit, esterit, fragmentit ja hyaluronihapon alayksiköt helpottavat tai saavat aikaan lääkeaineen kuljetuksen, esimerkiksi joka estää prostaglandiinin synteesin (NSAID), prostaglandiinin synteesikohtaan prostaglandiinisynteesin estämiseksi.
20
Keksinnön mukaiset koostumukset ja annostelumäärät niitä koostumuksia, ja niiden koostumuksien käyttö ja niiden koos-* tumuksien annostelumäärät torjuvat samanaikaisesti kipua, !('fi jonka potilas kokee Paccinian-hermokimpuissa (pinnallisissa 25 hermokimpuissa) trauman ja/tai patologisen tilan kohdassa ·* '; avoimen kudoksen pinnalla/ avoimen kudoksen pinnassa ja/tai iholla/ihossa.
• ·
Keksintö mahdollistaa siten menetelmän kivun torjumiseksi .. . 30 ihossa ja/tai avoimessa kudoksessa, joissa esimerkiksi vai- t I t kuttaa sairaus tai tila (esimerkiksi ne, joita edellä on *;·' käsitelty) , ja koostumusta, josta annostelumääriä voidaan ottaa ja levittää (hieroa) , joka on käyttökelpoinen sellaisen » · *;·'· kivun torjumiseen, menetelmän käsittäessä sen, että annetaan . 35 (hierotaan) tehokas annostelumäärä koostumusta ihoon ja/tai ; ; avoimeen kudokseen, ja koostumus sisältää useita annostelu- ’· määriä, joista jokainen sisältää tehokkaan ei-toksisen annos- telumäärän NSAIDrtä, ja tehokkaan ei-toksisen annostelumäärän 26 1 13522 hyaluronihapon natriumsuolaa, esimerkiksi määriä, jotka ovat enemmän kuin 10-20 mg/neliösenttimetri (cm2) ihoa tai avointa kudosta, johon se levitetään, NSAID:n perkutaaniseksi kuljettamiseksi hyaluronihappomuodon avulla epidermikseen Paccini-5 an-hermokimppujen läheisyyteen (pinnallisten, hermojen päissä olevien hermokimppujen) kivun torjumiseksi. Keksintö mahdollistaa siten koostumuksia käytettäväksi kivun lievitykseen, joista koostumuksen annostelumääriä otetaan, jotka sisältävät annostelumääriä NSAID:tä ja hyaluronihappomuotoa.
10
Esimerkin vuoksi ja kemikaalin kuljetustoimituksen helpottamisen valaisemiseksi ihmisen kohteeseen, kun etyylialkoholia niiskutetaan suoraan tuumoriin ja suoritetaan ultraäänimääri-tys, se ei dispergoidu koko tuumoriin. Kun tuumoriin annetta-15 vaksi tarkoitettu etyylialkoholi kuljetetaan hyaluronihapon ja/tai sen suolojen avulla, tuumorin sonograafinen määritys osoittaa etyylialkoholin dispergoitumisen koko tuumorin alueeseen.
20 Vaikka keksinnön mukaisesti esitetään, että hyaluronihappo helpottaa tai aikaansaa kuljetuksen ja toimituksen, keksintöä voidaan käyttää kuten on kuvailtu ottamatta huomioon hyalu-ronihappoa ja/tai sen suoloja ja/tai homologeja, analogeja, johdannaisia, komplekseja, estereitä, fragmentteja ja hyalu-25 ronihapon alayksikköjä, niiden todellisen toimintamenetelmän osalta.
, ;·, Hyaluronihapon ja sen suolojen ja muiden muotojen yhdistelmä 1 * » lääkeaineiden kanssa, esimerkiksi niiden, jotka inhiboivat ... 30 prostaglandiinin synteesiä, esimerkiksi NSAID:t, muuttaa • » · niiden jakautumista ja suorituskykyä ihossa ja/tai avoimessa • · *·;' kudoksessa, erityisesti epidermiksessä (yhdistelmien ja for- : mulaatioiden ollessa systeemisesti riippumattomia) , ja saa ·:··· aikaan epätavallisen kohdentumisen alleperfusoituun ihoon ja . 35 /tai patologiseen kudokseen ihossa (trauman ja/tai patologi- ; ; sen tilan kohta). Levitys voidaan suorittaa tarvittaessa '· · määrällä, joka riippuu ihon tai avoimen kudoksen tilasta.
« 113522
Koska huomattavana määränä formulaatioon tai koostumukseen voidaan sisällyttää liukoista indometasiinia, indometasiini voidaan liuottaa käyttäen n-metyyliglukamiinia laimennuksen ollessa 5 mg/ml n-metyyliglukamiinia (NMG). Tämä aine ajetaan 5 sitten 22 mikronisen Millipore-suotimen läpi steriilisyyden aikaansaamiseksi. Tämä aine on ei-toksinen 16 kertaisessa terapeuttisessa annoksessa eläimillä (hyaluronihapon kanssa) ja tästä syystä sitä pidettiin sopivana käyttöön ihmisen tiloissa. Indocid™, liuotettuna NMG:hen, voidaan siten antaa 10 hyaluronihapon kanssa paikallisesti perkutaanista tunkeutumista varten esimerkiksi erilaisina annoksina. Indometasiinia ja NMG:tä sisältävä liuos voidaan sekoittaa esimerkiksi "Li-feCore™"-hyaluronihapon kanssa edellä kuvailtuina annostelu-määrinä. Tämä saa aikaan sopivan seoksen ja voidaan antaa 15 turvallisesti.
Kun NSAID:tä, esimerkiksi indometasiinia (liuotettuna n-me-tyyliglukamiiniin), tai muuta NSAIDrtä, levitetään paikallisesti tehokkaassa annostelumäärässä koostumuksesta tai formu-20 laatiosta, joka sisältää myös tehokkaan annostelumäärän hy-aluronihappomuotoa, merkittäviä toksisia sivuvaikutuksia ei esiinny, kuten mahasuolikipua, neurologisia epänormaalisuuk-v * siä, depressiota yms., edes kohotetuilla indometasiinimääril- : ; lä (jos on tarpeen) . (Tämä voi osaksi johtua hyaluronihapon 25 poistumisesta imukudosjärjestelmän kautta kohteesta) . Havai-tut vasteet ovat lisäksi dramaattisia, kun lääkeaine, esimer-kiksi NSAID (esimerkiksi diklofenaakki) , on yhdistetty hyalu- ,*:*t ronihapon kanssa, mikä osoittaa selvästi sen, että yhdistelmä [ * · "kohdistuu" tämän jälkeen patologisen tilan tai trauman koh-30 taan. Sen lisäksi potilaat, jotka käyttävät lääkeainefor-: mulaatioita ja -koostumuksia (esimerkiksi NSAID - hyaluroni- '··* happoa (natriumhyaluronaattia)(esimerkiksi diklofenaakkia tai , ,· indometasiinia ja hyaluronihappoa), kokevat dramaattisen ·:··· kipulievityksen välittömästi.
. 35 ; ; Keksinnön mukaisesti otaksutaan siten, että NSAIDm käyttö ’ esimerkiksi hyaluronihapon (natriumhyaluronaatin) kanssa vapauttaa makrofagit (ja N.K.-solut (natural killer cells), 113522 joiden ajatellaan olevan epäkypsiä makrofageja), estäen prostaglandiinin entsymaattisen tuotannon, joka estää makrofageja (ja N.K.-soluja) toimimasta. Hyaluronihappo (ja sen suolat ja muut muodot) eivät ainoastaan tehosta lääkeaineen (NSAID:n) 5 aktiivisuutta, vaan vähentää myös kaikki sivuvaikutukset ja toksisuuden, jotka kytkeytyvät prostaglandiinin synteesin inhibiittoreiden käyttöön. Kun tehokkaita annostelumääriä koostumuksia, formulaatioita ja yhdistelmiä, jotka sisältävät tehokkaita annostelumääriä, esimerkiksi NSAID:tä (esimerkiksi 10 diklofenaakkia)) ja tehokkaita annostelumääriä hyaluronihapon natriumsuolaa, käytetään esimerkiksi tuumorivaurioon (esimerkiksi tyvisolukarsinoomaan) tai muuhun tilaan (esimerkiksi aktiiniseen sarveistumavaurioon) jonkin aikaa (esimerkiksi 3 kertaa päivässä 2-4 viikon ajan), karsinooma ja vauriot hä-15 viävät tapauksesta riippuen.
Keksinnön mukaisesti pidetään selvänä myös sitä, että kun yhdistelmää tai formulaatiota käytetään sairauteen tai tilaan (esimerkiksi tyvisolukarsinoomaan tai aktiinisiin keratoosei-20 hin), hyaluronihappo kulkeutuu solujen välissä (ihon sarveis-kerroksessa ja epidermiksessä, dermikseen määristä riippuen) trauman ja/tai patologisen tilan alueille, joista hyaluroni- : happo (tai sen muodot) puuttuu, kuljettaen, vieden, vetäen, kantaen tai vieden läpi NSAIDm mukanaan prostaglandiinisyn- ; ·.. 25 teesikohtiin, tunkeutuen estämään prostaglandiinisynteesi • kunnes tila solujen välissä on kyllästynyt. NSAID, joka nyt on lähellä Paccinian-hermokimppua (pinnallisia hermokimppuja » » I » hermojen päissä), tuottaa kipuun lievityksen. Makrofagit (jotka tätä ennen olivat estetyttyjä) vapautuvat ja toimivat .. . 30 sairauden tai tilan, esimerkiksi tyvisolukarsinooman, ak- • * · \ tiinisten keratoosivaurioiden tai muun sairauden tai vaurion • · tuhoamiseksi. Sen lisäksi, tehokas ei-toksinen annostelumäärä koostumusta, yhdistelmää tai formulaatiota, joka käsittää • · ·;··· tehokkaan annostelumäärän hyaluronihappomuotoa ja tehokkaan . 35 annostelumäärän NSAID:tä, joka kulkeutuu ihon sarveiskerrok- *; sen läpi epidermikseen ja dermikseen (kun riittävä määrä • > » '· '· hyaluronihappomuotoa on läsnä) , kulkeutuu ihoon, kasautuu ja säilyy kauemmin ihossa trauman ja/tai patologisen tilan koh- 113522 dassa. Sen vuoksi, toteutettuaan välittömän vaikutuksen trauman ja/tai patologisen tilan kohdassa (esimerkiksi lievitet-tyään kipua ja toimittuaan tyvisolukarsinoomaa, aktiinisia keratooseja ja muuta sairautta, tilaa tai vauriota vastaan), 5 NSAID-hyaluronihappoyhdistelmä jatkaa kertymistä hoitoa vaativaan kohteeseen ja poistuu sen jälkeen imukudosjärjestelmän kautta.
Keksinnön mukaisesti valmistetut koostumukset, formulaatiot 10 ja yhdistelmät tunkeutuvat nopeasti levitettäessä ihon sar-veiskerroksen läpi epidermikseen (dermikseen) NSAID:tä kuljettavan hyaluronihappomuodon välityksellä trauman ja/tai patologisen tilan kohtaan, johon levitetyt määrät kertyvät, ja jossa ne viipyvät pitkäaikaisesti hoitoa varten.
15
Viisitoista (15) minuuttia sen jälkeen kun yhtä keksinnön mukaisesti valmistettua formulaatiota on levitetty, noin kolminkertainen määrä formulaatiota on tunkeutunut ihoon (erityisesti epidermikseen) verrattuna formulaatioihin ja 20 yhdistelmiin, jotka eivät sisällä hyaluronihappoa tai tehokkaita annostelumääriä hyaluronihappoa, mutta jotka sisältävät saman lääkeaineen. Sen lisäksi lääkeaine ja hyaluronihappo kertyvät ja pysyvät hoitoa vaativassa kohdassa pitemmän ajan- jakson.
. 25 *; Toisen näkökohdan mukaan siis ei-toksisia tehokkaita annoste- lumääriä hyaluronihappomuotoa (natriumhyaluronaattia) ja , ·. tehokkaita ei-toksisia annostelumääriä lääkeainetta voidaan * * · antaa koostumuksissa trauman tai patologisen tilan kohtaan , 30 ihon pintaan/ihon sisään ja/tai avoimen kudoksen pin- • · * ’ taan/avoimeen kudokseen (esimerkiksi epidermikseen) levittä- ’> ·' mällä tehokas ei-toksinen annostelumäärä koostumusta, joka sisältää tehokkaan ei-toksisen annostelumäärän lääkeainetta • · ·;··! (esimerkiksi NSAIDrtä) ja tehokkaan ei-toksisen annostelumää- .* . 35 rän hyaluronihappomuotoa (natriumhyaluronaattia), iholle tai j avoimeen kudokseen, jossa hyaluronihappomuodot kuljettavat *· ί lääkeaineen perkutaanisesti trauman ja/tai patologisen tilan kohtaan, johon koostumus kertyy, ja jossa se pysyy pitkäai- kaisesti pitäen siten lääkeaineen trauman ja/tai patologisen tilan kohdassa (esimerkiksi epidermiksessä) tilan tai sairau den hoitamiseksi ja kiviin lievittämiseksi.
„ 1H522 5 Keksintö koskee siten toisessa näkökohdassaan koostumuksia (formulaatioita ja yhdistelmiä) (mukaan lukien paikalliseen käyttöön sopivat täyteaineet), joista tehokkaita ei-toksisia (potilaalle) annostelumääriä lääkeainetta (esimerkiksi NSAIDrtä) otetaan käyttöä varten ihon ja/tai avoimen kudoksen 10 sairauksien ja tilojen hoitamiseksi ja hävittämisen auttamiseksi (esimerkiksi tyvisolukarsinooma, esisyöpäiset, usein toistuvat aktiiniset sarveistuneet vauriot, sienivauriot, "maksa"täplät ja vastaavat vauriot (tavattu suurimmaksi osaksi epidermiksessä), suomusolutuumorit, rintasyövän metastaasi 15 ihoon, ihon primaarinen ja metastaattinen melanooma, pahanlaatuiset kasvaimet ja/tai tuumorit ihossa, visvasyylät sukuelimissä (condyloma acuminata), kohdunkaulan syöpä, ja HPV (ihmisen papilloomavirus), mukaan lukien kohdunkaulan HPV, psoriaasi (sekä täplätyyppinen psoriaasi että kynnenkö aluspsoriaasi), syylät jaloissa ja raskaana olevien naisten hiustenlähtö päästä), ja tehokkaita ei-toksisia annostelumääriä hyaluronihapon natriumsuolaa, jotka riittävät kuljetta-: maan (helpottamaan tai aikaansaamaan kuljetuksen) lääkeai neen, esimerkiksi NSAID:n, ihon (esimerkiksi epidermiksen) 25 tai avoimen kudoksen kohtaan, joissa on sairaus tai tila, perkutaanista kuljettamista varten ihon sisään ja/tai avoi-meen kudokseen sinne kasautumista ja siellä pysymistä varten pitkäaikaisesti, esimerkiksi prostaglandiinisynteesin estä- < i · » · · ’ mistä varten. Tehokas annostelumäärä koostumusta tai formu- 30 laatiota tai yhdistelmää tunkeutuu siten nopeasti ihoon, » * · : esimerkiksi hyaluronihapon avulla, joka kuljettaa NSAID-.n tai saa aikaan NSAIDrn kulkeutumisen esimerkiksi ihon epidermik-seen, kertymisen sinne ja pysymisen siellä pitkäaikaisesti, kasaten siten lääkeaineen ja hyaluronihappomuodon ihoon (eri- * · 35 tyisesti epidermikseen).
> ·
t I
\ ! Keksintö mahdollistaa lääkeaineen ja hyaluronihappomuodon kasaamisen ihoon ja/tai avoimeen kudokseen, jolloin annetaan w 113522 terapeuttisesti tehokas ei-toksinen annostelumäärä koostumusta, joka sisältää paikallisiin käyttökohteisiin sopivia farmaseuttisia täyteaineita, tehokkaan ei-toksisen (potilaalle) annostelumäärän lääkeainetta, esimerkiksi joka inhiboi pros-5 taglandiinin synteesiä, nimittäin ei-steroidista, tulehdusta vastustavaa lääkeainetta (NSAID), esimerkiksi diklofenaakkia, indometasiinia, naprokseenia ja ketorolaakin (+/-)-trometamiinisuolaa (myytynä kauppanimellä Toradol™) , (ihon ja avoimen kudoksen sairauden ja tilojen hoitamiseksi ja 10 hävittämisen auttamiseksi (esimerkiksi tyvisolukarsinooma, esisyöpäiset, usein toistuvat aktiiniset sarveistuneet vauriot, sienivauriot, "maksa"täplät ja vastaavat vauriot (tavattu suurimmaksi osaksi epidermiksessä), suomusolutuumorit, rintasyövän metastaasi ihoon, ihon primaarinen ja metastaattinen 25 melanooma, pahanlaatuiset kasvaimet ja/tai tuumorit ihossa, visvasyylät sukuelimissä (condyloma acuminata), kohdunkaulan syöpä, ja HPV (ihmisen papilloomavirus), mukaan lukien kohdunkaulan HPV, psoriaasi (sekä täplätyyppinen psoriaasi että kynnenaluspsoriaasi), syylät jaloissa ja raskaana olevien 20 naisten hiustenlähtö päästä), ja tehokkaan ei-toksisen annostelumäärän hyaluronihapon natriumsuolaa, jotka ovat tehokkaita kuljettamaan (helpottamaan tai aikaansaamaan kuljetuksen) • lääkeaineen (esimerkiksi NSAID:n) perkutaanisesti ihon (esi- merkiksi epidermiksen) tai avoimen kudoksen kohtaan sairau-25 dessa tai tilassa, sinne kertymiseksi ja siellä pysymiseksi ; ’’· pitkäaikaisesti, esimerkiksi prostaglandiinin synteesin estä- miseksi.
' • t I * ·
Keksintö koskee toisessa näkökohdassaan menetelmää lääke- ... 30 aineen toimittamiseksi nopeasti ihoon tai avoimeen kudokseen, « * · erityisesti epidermikseen, ja lääkeaineen pitämistä siellä *;·* pitkäaikaisesti, menetelmän käsittäessä sen, että annetaan (esimerkiksi hierotaan sisään) tehokas ei-toksinen annostelu-*;··· määrä koostumusta, joka sisältää paikalliseen käyttöön sopi- . 35 via farmaseuttisissa täyteaineita, terapeuttisesti tehokkaan » > · ; ; (ihon ja avoimen kudoksen sairauden ja/tai tilan hoitamiseksi * · · : ja hävittämisen auttamiseksi, (esimerkiksi tyvisolukarsinoo ma, esisyöpäiset, usein toistuvat aktiiniset sarveistuneet 32 113522 vauriot, sienivauriot, "maksa"täplät ja vastaavat vauriot (tavattu suurimmaksi osaksi epidermiksessä), suomusolutuumo-rit, rintasyövän metastaasi ihoon, ihon primaarinen ja meta-staattinen melanooma, pahanlaatuiset kasvaimet ja/tai tuumo-5 rit ihossa, visvasyylät sukuelimissä (condyloma acuminata), kohdunkaulan syöpä, ja HPV (ihmisen papilloomavirus), mukaan lukien kohdunkaulan HPV, psoriaasi (sekä täplätyyppinen pso-riaasi että kynnenaluspsoriaasi), syylät jaloissa ja raskaana olevien naisten hiustenlähtö päästä) ei-toksisen (potilaalle) le) annostelumäärän lääkeainetta, joka esimerkiksi inhiboi prostaglandiinin synteesiä, edullisesti ei-steroidista, tulehdusta vastustavaa lääkeainetta (NSAID), esimerkiksi dik-lofenaakkia, indometasiinia, naprokseenia ja ketorolaakin (+/-)-trometamiinisuolaa (myytynä kauppanimellä Toradol™) , 15 ja tehokkaan ei-toksisen määrän hyaluronihappoa ja/tai sen suoloja (esimerkiksi natriumsuolaa) ja/tai homologeja, analogeja, johdannaisia, komplekseja, estereitä, fragmentteja ja/tai hyaluronihapon alayksikköjä, edullisesti hyaluronihappoa ja/tai sen suoloja, riittävässä määrin lääkeaineen 20 kuljettamiseksi (kuljettamisen helpottamiseksi tai aikaansaamiseksi) , esimerkiksi NSAID:n, perkutaanisesti trauman ja/tai patologisen tilan kohtaan ihossa (esimerkiksi epidermikseen) • tai avoimessa kudoksessa, siellä pysymistä varten pitkäaikai sesti (esimerkiksi epidermiksessä ja dermiksessä), esimerkik-25 si estämään prostaglandiinin synteesi. Sopivat hyaluronihap- , pomuotomäärät voivat käsittää enemmän kuin 5 mg/cm2 muodossa, < » joka kuljettaa lääkeainetta (hyaluronihappomuodon molekyyli- ‘ I » , painojen ollessa esimerkiksi vähemmän kuin noin 750 000 dal- * » · töniä), tai olennaisesti suuremmissa molekyylipainoissa, lai- ... 30 mennettuna (alennettuna) pitoisuudeltaan tai autoklavoituna * < * :,.f tai pilkottuna tarvittaessa molekyylien koon pienentämiseksi.
* ·
Keksintö mahdollistaa edelleen menetelmän lääkeaineen purka- ····· misen säätelemiseksi ihosta tai avoimesta kudoksesta imuku- .' . 35 dosjärjestelmään, joka menetelmä käsittää lääkeainemäärän » * * i > ; ; toimittamisen (kuljettamisen) ihoon tai avoimeen kudokseen '· : tehokkaan ei-toksisen annostelumäärän avulla hyaluronihappo- muotoa ihoon (epidermikseen) tai avoimeen kudokseen, lääkeai- 33 113522 neen purkamisen kontrolloimiseksi imukudosjärjestelmään (esimerkiksi käyttämällä enemmän kuin 5 mg/cm2 hyaluronihappomuo-toa) .
5 Keksintö mahdollistaa toisessa näkökohdassaan koostumuksen, joka annettaessa ihmiselle, antaen edullisesti ihmisen ihoon ja/tai avoimeen kudokseen, purkaa sisältönsä imukudosjärjestelmään, koostumuksen käsittäessä tehokkaan ei-toksisen an-nostelumäärän lääkeainetta (esimerkiksi NSAID:tä ja syöpää 10 vastustavaa lääkeainetta (Novantrone) ja tehokkaan ei-toksisen annostelumäärän hyaluronihapon natriumsuolaa (esimerkiksi vähintään noin 5-10 mg/cm2 ihoa tai avointa kudosta). Koostumus koostuu siten useista sellaisista annostelumuodoista (esimerkiksi voide tai neste tai geeli).
15
Keksintö mahdollistaa siten toisessa näkökohdassaan uuden koostumuksen sairauksien hoitamiseksi imukudosjärjestelmän kautta, joka käsittää useita tehokkaita ei-toksisia an-nostelumääriä koostumusta, jokaisen annostelumäärän kä-20 sittäessä hyaluronihapon natriumsuolaa, siirtämistä varten imukudosjärjestelmään, ja terapeuttisesti tehokkaan määrän lääkettä sairauden hoitamiseksi (joka sairaus voi olla imuku-* dosjärjestelmässä).
-· 25 Koostumus voi olla tarkoitettu käytettäväksi ihoon tai avoi- . : meen kudokseen.
» »
Keksintö mahdollistaa koostumuksen, josta tehokkaita annoste-
» * · * -J
lumääriä voidaan ottaa ja antaa, jokaisen koostumusannostelu- .· · 30 määrän sisältäessä tehokkaan ei-toksisen annostelumäärän » · · » · hyaluronihapon natriumsuolaa, terapeuttisesti tehokkaan ei- * · toksisen annostelumäärän lääkettä ja/tai terapeuttista ainet- » · ·','·· ta (nimittäin NSAIDrtä) koostumuksessa, kuljettamiseksi ihoon ·;"ί ja/tai avoimeen kudokseen, kun sitä levitetään siihen patologi : 35 gisen tilan ja/tai trauman alueeseen, ja sen jälkeen imuku- ! dosjärjestelmään, annostelumäärän ollessa olennaisesti sys- ' * » ’ * teemisesti riippumaton siten, että olennaisia määriä ei kul keudu verenkiertojärjestelmään ennen poistumista (siirtymis- 34 113522 ta) imukudosjärjestelmään. Hyaluronihappomuodon määrä jokaisessa annettavassa annostelumäärässä on edullisesti enemmän kuin 5-10 mg/cm2 ja molekyylipaino on pienempi kuin noin 750 000 daltonia.
5
On vertailtu yhden keksinnön mukaisti valmistetun yhdistelmän (formulaation) tunkeutumista ja pidättymistä kontrolliin ja Voltarol Emulgel -geeliin ihossa seuraavasti: 10 (A) Keksinnön mukainen formulaatio 1 %:inen diklofenaakki 3 %:isessa HA-geelissä 50 g/tuubi EPDICLOl LOT XPB 044 Määrä 1500 ml 15
Seos Toimittaja Erä Määrä %
Steriili vesi Baxter AW45F1 1397 ml
Glyseroli Life 1043 45 g 3 20 (36 ml)
Bentsyylialkoholi Caledon 02517 22,5 g 1,5 (22 ml)
Nestem. vaha DICDD Brooks 191-175 45 g 3 , * Diklofenaakki Na Prosintex 9113003 15 g 1 '·· 25 Natriumhyaluronaatti Skymart HG-1103 45 g 3 | * : Mol. paino 661 600 * t ♦
Menetelmä » t I - - — - kootaan sekoituslaite käyttäen 3 litran ruostumattomat-30 tomasta teräksestä valmistettua dekantteria * · < * I < · - lisätään vesi, glyseroli, bentsyylialkoholi ja nestemäinen * · vaha DICDD, sekoitetaan 10 minuutin ajan M > | » t·' ; 35 - lisätään diklofenaakkinatriumia ja sekoitetaan 30 minuuttia sen liuottamiseksi 35 113522 - lisätään natriumhyaluronaattia ja sekoitetaan 90 minuutin ajan Täyttö 5 50 ml:n alumiiniseen tahnatuubiin, tuubin sisus lakattu feno- lihartsilla, tuubin ulkopinta valkoinen tavanomainen emali-päällyste; 9 mm:n valkoinen polypropyleenikierre korkissa, jossa puh-10 kaisukärki
Geelit Erä n:o (B) Voltarol Emulgel 060400 10 93 (C) 1 %:inen diklofenaakkigeeli XPB049 (kontrolli) 15 (A) Kontrolli 1 %:inen diklofenaakki Carapol-geelissä, 50 g/purkki LOT XPB 049 Määrä 100 ml 20
Seos Toimittaja Erä Määrä %
Steriili vesi Baxter AW45N5 93 ml
Glyseroli BDH 2579 3 g 3 25 Bentsyylialkoholi BDH 23797 1,5 g 1,5 I Nestem. vaha DICDD Brooks L-1424 3 g 3 ;· Diklofenaakki Na Prosintex 9113003 1 g 1 ; ;’j Carbopol 934 A&C Chemicals 910304 1 g 1 ; . 30 Menetelmä - kootaan sekoituslaite käyttäen 400 millilitran ruostumatto- ”* mattomasta teräksestä valmistettua dekantteria i » - lisätään vesi, glyseroli, bentsyylialkoholi ja nestemäinen ,·, i 35 vaha DICDD, sekoitetaan perusteellisesti 10 minuutin ajan * > · ' * - lisätään diklofenaakkinatriumia ja sekoitetaan 20 minuuttia sen liuottamiseksi M 113522 - lisätään hyvin hitaasti Carbopol 934:ää, vältetään kok-karoitumista 5 Näytteet
AstiaNäyte Käytetty geelimäärä (mg) A 060400 10 93 192 10 B 060400 10 93 192 C EPDICLOl* 192 D EPDICLOl* 192 E XPB049 192 F XPB049 192 15 * - Keksinnön mukainen formulaatio Ihotyyppi 20 Yhtä ihopalaa (nainen, 37-vuotias, tupakoitsija, rintaiho) käytettiin yhteen näytteeseen kustakin erästä. Toista ihopalaa (ei lisäyksityiskohtia saatavissa) käytettiin toiseen näytteeseen kustakin erästä. Ihoa säilytettiin syväjäädytet-tynä (< -20°C) kunnes se sulatettiin tätä koetta varten.
25 Tähän kokeeseen käytettiin täyspaksuista ihoa.
f :· Koeolosuhteet >
Iholäpäisyastiat preparoitiin, jotka sisälsivät avointa iho-*,·. 30 pintaa 9,6 cm2 ja jatkuvasti sekoitettua vastaanottonestettä ihon alapuolella, joka sisälsi 135 ml etano- * lia:fosfaattipuskuroitua saliinia (25:75 tilavuus/tilavuus).
< · •
Jokaisen astian annettiin tasapainottua 1 tunnin ajan j 35 37°C:ssa, minkä jälkeen geeli levitettiin tasaisesti ihon ! pintaan pitoisuudessa 20 mg/cm2. Taulukko edellä. Astiaa ' * pidettiin sen jälkeen 37°C:ssa ilman lämpötilan ollessa ihon yläpuolella 35°C.
37 113522 24 tuntia geelin levityksen jälkeen koe lopetettiin ja osa vastaanottavasta nesteestä poistettiin. Iho poistettiin astiasta ja kaikki pintaan jäänyt geeli pyyhittiin huolellisesti 5 pois kuivalla paperipyyhkeellä ja sen jälkeen veteen kostutetulla paperipyyhkeellä. Iho leikattiin leikkausveitsen avulla, jotta saataisiin ihosta ohuita yläleikkeitä ja paksumpia alaleikkeitä.
10 Tämä suoritettiin, jotta saataisiin ihokerroksia, jotka suunnilleen vastaisivat epidermaalista ja dermaalista kerrosta. Jokainen iholeike punnittiin ja jäännösdiklofenaakki uutettiin 10 ml:lla tuoretta vastaanottonestettä käyttäen ultra turrax -homogenisaattoria. Homogenaatit sentrifugoitiin ja 15 osa tuloksena saaduista supematanttiliuoksista poistettiin.
Vastaanottavasta nesteestä ja ihouutteista kustakin astiasta määritettiin diklofenaakkipitoisuus käyttäen virallista kään-teisfaasista suuren erotuskyvyn nestekromatografiamenetelmää 20 (HPLC) .
t : ► · 1 · » · » > · 113522 ö Φ φ _ M ^ rj< σ\ h vo ro H ro ^ ή wi. r- vo νο ο οο σ> in νο in =Φ S' i—I rH rH h •i- r*- Π r-- es oo vo oo ¢0
Φ m IHO ·ψ 00 LDVD
S S 5 " ™ H
> o
jJ I
-H O O
> >5 S
0) -H -H
1-1 r; Q, OVi-H (O CN 'Φ CO
,_λ) ^ lo vo cn cn σ\ ►IcC ro voo noo
‘^-hO CN CN N< o tHO
S'qm rH H H rH 1-liH
tl g
•H
Qo Λί fÖ 00 ^ d (0 ^ fn
m v“ CNI>0 t" CO CO CN VO
γη Pn r^r-'Vo VO i> I> r- cr> ro Φ ΰ o lo vo 00 co 00 cn ro 00 M-c ^
O
,Η rl H Γ0 LO LO CN
vj.rn o <φ ro Ν' roco H S a - -1 Ό o
S O O
. e "ϋ -rl -H -p
,1 £ ro CD
. r-ι rv (OLO LOr- LOGO
* jjir! vo Ν' ro Ν' r~ vo
, öC (O Ν' LO LO (NO
«. N* ,£j o H IN H i—I H CN
(N,^; - - '
0 M OO OO OO
. * C! rj S a :· S =φ .:! g £
.· ’· S
2 ‘[1 Γ- N< VO m h O CU Ν' I> LO
|0 S 0, N< VO O Jn vt< σι LO 00 N1 VO
jj 3. ^ h VO .¾ (N CN CN HrNrH
:’·*: -f- ft fö • * φ ^ α en a . , -h Φ ro ro £ * · · v Oi σ\ σ\ O — ' m C -H -rl
: (rt rHooo:0-i-> p ή P
, lJ XJCi O f—Ir-L^ötrtrHrN^i I r* : m§ U M 6 rt O O >h p u * * * 1 * ro lii (rtrHOO(rt'rLiH(-Hv-^(rtMCT\CTV(rt
‘ * _k!0 φ .prtOO-rHcn^UU-H.UN'N'-H
Ο,Η 4J rHCO^^^^gMM^ÖOO^; >i ozoomuuaangmm m o -h >βνονοφ^οο·θιΦϋίίθ4αι Φ 10 O LO o I—I >—I CNj 3P 113522
Ottaen siis huomioon edellä oleva ja kuviot 1', 2' ja 3', on selvää, että natriumhyaluronaatti vie diklofenaakin ihoon epidermiksen tasolle (kuvio 1') nopeammin kuin Voltarol Emu-gel tai ei-hyaluronihappoista diklofenaakkia sisältävä kont-5 rolliformulaatio, kasaa sen sinne ja pitää siellä kauemmin. Muut formulaatiot mahdollistavat NSAIDm, diklofenaakin kulkeutumisen ihon alapuolisen osan (dermiksen) läpi nopeammin, poistaen sen sillä tavalla epidermiksestä ja dermiksestä nopeammin. Sen lisäksi, enemmän keksinnön mukaista formulaa-10 tiota on läsnä epidermiksessä ja dermiksessä vielä 12 tunnin kuluttua. Mitä tulee kuvioon 1', kuvan yläosalla tulisi olla seuraava otsikko "Diklofenaakki, ihon yläpuolinen osa", kuvan vasemmalla puolella tulisi olla seuraava sivuotsikko "Diklofenaakki (mikrogrammaa) (tuhansia)", ja kuvan alaosalla tu-25 lisi olla seuraava alaosaotsikko "Kulunut aika (tuntia) _ 0604001093 + EPDICLOl 0 XP8049". Mitä tulee kuvioon 2', kuvan yläosalla tulisi olla seuraava otsikko "Diklofenaakki, ihon alapuolinen osa", kuvan vasemmalla puolella tulisi olla seuraava sivuotsikko "Dikloofenaakki (mikrogrammaa), ja kuvan 20 alaosassa tulisi olla seuraava alaosaotsikko "Kulunut aika (tuntia) _ 0604001093 + EPDICLOl 0 XP8049". Mitä tulee kuvioon 31, kuvan yläosalla tulisi olla seuraava otsikko "Diklo-* fenaakki, reseptori1iuos", kuvan vasemmalla puolella tulisi / olla seuraava sivuotsikko "Diklofenaakki (mikrogrammaa)" ja ·.. 25 kuvan alaosassa tulisi olla seuraava alaosaotsikko "Kulunut . ·'; aika (tuntia) _ 0604001093 + EPDICLOl 0 XP8049" .
On myös selvää, että keksinnön mukaiset formulaatiot pois- i i t tuvat imukudosjärjestelmään muuta kautta kuin verenkierron .. . 30 kautta. Kuitenkin aikaisemmissa paikallisissa valmisteissa on > · · yritetty "ajaa" formulaatiot ihon läpi vereen, alueella ole- • · *·;·' van sairauden tai tilan hoitamiseksi (so. systeeminen vaiku- tus) .
, 35 Keksinnön mukaiset koostumukset, formulaatiot ja yhdistelmät • · t ; ; (ja niiden annostelumäärät) tunkeutuvat siten nopeasti ja I > i ’ äkillisesti hoitokohtaan, ihon yläosan kautta epidermikseen, jossa Paccinian-kimput sijaitsevat, ja johon NSAID ja hyalu- 40 113522 ronihappomuoto kasautuvat ja pysyvät kauemmin silloin kun tarvitaan (esimerkiksi hoidettaessa tyvisolukarsinoomaa).
NSAID:t pysyvät lisäksi hoidettavalla alueella hyaluroni-5 happomuodon kanssa. Ne estävät siten prostaglandiinin synteesin, oikeastaan deaktivoimalla tai inhiboimalla prostaglan-diinien synteesi, mahdollistaen makrofagisyöjäsolujen aktiivisuus elinoida tuumori ja vaurio. Kivun lievitys (anelgeesi-nen vaikutus) alkaa lisäksi nopeasti (riippuen NSAID:n ja 10 hyaluronihappomuodon määrästä) tavallisesti silloin, kun enemmän kuin noin 10 mg hyaluronihappomuotoa (edullisesti hyaluronihappoa ja sen suoloja) annetaan/cm2, käsittäen annettavan annostelumäärän. Veressä ei kuitenkaan ole NSAID-tasoja hoitoalueen välittömässä läheisyydessä. Hyaluronihap-15 pomuodot poistuvat siten imukudosjärjestelmän kautta. Imuku-dosjärjestelmä siirtää hyaluronihappomuodot sen jälkeen verenkiertoon. NSAID:t ja hyaluronihappomuodot pysyvät siten hoidettavassa kohteessa täydellä syyllä kauemmin kuin 12-24 tuntia, joka on pitkäaikainen viipymä.
20 Näin ollen, hoitokäsittelyjakson kuluessa (esimerkiksi käyt-tökoostumukset, jotka käsittävät tehokkaita ei-toksisia an-nostelumääriä koostumuksia, jotka sisältävät esimerkiksi .· tehokkaita ei-toksisia annostelumääriä NSAID:tä ja tehokkaita 25 ei-toksisia annostelumääriä natriumhyaluronaattia, 3 kertaa : päivässä 2-4 viikon ajan), kuljettavat NSAID:t epidermikseen ;· inhiboiden prostaglandiinin synteesiä mahdollistaen makrofa- : f. gien "syödä" tuumorisoluja ja eliminoida ne. Lopputuloksena on sairauden tai tilan onnistunut hoito trauman ja/tai pato-30 logisen tilan kohdassa ihossa tai avoimessa kudoksessa, esi- * · merkiksi sairauksien kuten tyvisolukarsinooma, esisyöpäiset, usein toistuvat aktiiniset sarveistuneet vauriot, sieni- * · vauriot, "maksa"täplät ja vastaavat vauriot (tavattu suu-rimmaksi osaksi epidermiksessä) , suomusolutuumorit, rintas-·’ : 35 yövän metastaasi ihoon, ihon primaarinen ja metastaattinen ! ! melanooma, pahanlaatuiset kasvaimet ja/tai tuumorit ihossa, * ‘ visvasyylät suluelimissä (condyloma acuminata), kohdunkaulan syöpä, ja HPV (ihmisen papilloomavirus), mukaan lukien koh- n 113522 dunkaulan HPV, psoriaasi (sekä täplätyyppinen psoriaasi että kynnenaluspsoriaasi), syylät jaloissa ja raskaana olevien naisten hiustenlähtö päästä) häviäminen, sairauden tai tilan hävitessä kokonaan tilanteesta riippuen paikallisen hoidon 5 avulla turvautumatta kirurgiaan.
Yksi keksinnön mukaan onnistuneesti käytetty formulaatio on geeliformulaatio, joka sisältää 3 % diklofenaakkia 2,5 %:isessa natriumhyaluronaatissa formuloituna seuraavasti: 10
Formulaatio 1 (3000 ml)
Seos Toimittaja Erä Määrä % 15 Glyseroli Life 1043 150 g 5 (119 ml)
Bentsyylialkoholi Caledon 02517 90 g 3 (86 ml)
Diklofenaakki Na Prosintex 9113003 90 grammaa 3 20 Natriumhyaluronaatti Skymark HG1003 75 g 2,5 (mol.p. 661 660)
Steriili vesi Baxter AW4455 2795 ml > (tasapaino) » » 25 Menetelmä : - kootaan sekoituslaite käyttäen 4 litran ruostumattomat- ·· tomasta teräksestä valmistettua dekantteria * f * · - lisätään vesi, glyseroli, bentsyylialkoholi; sekoitetaan 30 ! - lisätään diklofenaakkinatrium ja sekoitetaan 30 minuutin ajan - sen jälkeen lisätään natriumhyaluronaatti ja sekoitetaan 90 ; 35 minuutin ajan 42 113522 - alussa sekoitetaan suurella vääntömomentilla mutta välttäen roiskumista; kun geeli paksuuntuu, sekoitetaan pienemmällä väännöllä.
5 Geeli pakataan sitten tuubiin tai purkkiin tai muuhun sopivaan astiaan käyttöä varten. Sopivien annostelumäärien identifiointi ja se kuinka ne otetaan astiasta, voidaan toimittaa astian mukana - esimerkiksi puristetaan "X" cm pitkä vana tuubista; täytetään purkkiin liitetty lusikka tai spaatteli; 10 (lusikan tai spaattelin sisältäessä ennaltamäärätyn annoste-lumäärän), levitetään sen jälkeen ja hierotaan trauman ja/tai patologisen tilan kohtaan (esitetty annostelumäärä on sellainen koostumusmäärä, joka käsittää enemmän kuin noin 5 mg natriumhyaluronaattia/cm2 (neliösenttimetri) ihoa tai avointa 15 kudosta, johon annostelumäärä on tarkoitus levittää. Diklo-fenaakkinatriumin määrä määritettiin samalla tavalla (ottaen huomioon tarvittava annostelumäärä).
Toinen sellainen formulaatio on: 20
Formulaatio 2 3 %:inen diklofenaakki 2,5 %:isessa HA-geelissä * · V Seos Toimittaja Erä Määrä % 25 _
Metoksipolyetyleeni Sigma 34F-0266 300 g 20 ··· glykoli 350 :·. Bent syy lialkoholi BDH 23797 15 g 1
Diklofenaakki Na Prosintex 9123012 45 g 3 30 Natriumhyaluronaatti Skymart HG1004 37,5 g 2,5 (mol.p. 679 000) ;·* Steriili vesi Baxter AW45R6 1200 ml : (tasapaino) , ’ . 35 Menetelmä ; ; - kootaan sekoituslaite käyttäen 3 litran ruostumattomat- ’· : tomasta teräksestä valmistettua dekantteria ,, 113525 - lisätään vesi, metoksipolyetyleeniglykoli 350 ja bentsyy-lialkoholi ja sekoitetaan 20 minuutin ajan - lisätään diklofenaakkinatriumi ja sekoitetaan 30 minuuttia 5 liuotusta varten - lisätään hyaluronaattinatrium hitaasti ja sekoitetaan aluksi suurella nopeudella mutta välttäen roiskumista 10 - lisäämisen jälkeen sekoitetaan pienemmällä nopeudella 90 minuuttia; hitaampi nopeus vähentää ilmakuplien muodostusta - tuloksena saadaan kirkas, läpinäkyvä viskoosi geeli, joka sijoitetaan astiaan. Taas kerran annetaan anto-ohjeet ja, jos 15 on käytettävissä, mittavälineet (ennaltamitattujen annostelu-määrien toimittamiseksi) liitetään astiaan.
Muita formulaatioita ovat lisäksi: 20 Formulaatio 3 3 %:inen diklofenaakki 2,5 %:isessa HA-geelissä
Seos Toimittaja Erä Määrä % • *· 25 Steriili vesi Baxter AW45K6 1200 ml : Metoksipolyetyleeni Sigma 34F-0266 300 g 20 ·· glykoli 350 (273 ml)
Bentsyylialkoholi BDH 23797 15 g 1 (14 ml) 30 Diklofenaakkinatrium Prosintex 9123012 45 g 3 ! Natriumhyaluronaatti Skymart HG1004 37,5 g 2,5 mol.p. 679 000 : Menetelmä 35 - kootaan sekoituslaite käyttäen 2 litran ruostumattomat- ! tomasta teräksestä valmistettua dekantteria i · 44 113522 - lisätään vesi, metoksipolyetyleeniglykoli 350 ja bentsyy-lialkoholi ja sekoitetaan 20 minuutin ajan - lisätään diklofenaakkinatrium ja sekoitetaan 30 minuuttia 5 liuottamista varten, - lisätään hyaluronaattinatrium hitaasti ja sekoiteaan alussa suurella nopeudella mutta välttäen roiskumista, 10 - lisäämisen jälkeen sekoitetaan hitaammalla nopeudella, joka vähentää ilmakuplien muodostumista, - tuloksena saadaan kirkas, läpinäkyvä viskoosi geeli, joka kaadetaan purkkeihin ja tuubeihin. Jälleen kerran ohjeet 15 seuraavat astiaa ja, silloin kun on saatavissa, sopivat välineet ennaltamitatun koostumusmäärän toimittamiseksi tulevat astian mukana.
Formulaatio 4 20 5 %:inen ibuprofeeni 3,0 %:isessa HA-geelissä, 50 ml:n astia . Seos Toimittaja Erä Määrä % - *' Steriili vesi Baxter AW45R6 196 ml : ·· 25 Meglumiini Falk 15684 11 g 5,5
Ibuprofeeni BDH 19/241 10 g 5 #i'·* Bentsyylialkoholi BDH 23797 2 g 1 :T: Glyseroli BDH 2579 2 g l
Hyaluronaatti Na Skymart HG1003 6 g 3 30 mol.p. 661 600 > a
Menetelmä « · j » * > '! - kootaan sekoituslaite käyttäen 300 millilitran ruostumatto- ' · mattomasta teräksestä valmistettua dekantteria : 35 : - lisätään steriili vesi ja meglumiini ja sekoitetaan 10 minuutin ajan 45 113522 - lisätään ibuprofeeni ja sekoitetaan 15 minuuttia - lisätään bentsyylialkoholi, sen jälkeen glyseroli ja sekoitetaan 15 minuuttia, 5 - lopuksi lisätään hyaluronaattinatrium hitaasti ja sekoitetaan alussa suurella väännöllä mutta välttäen roiskumista, - kun geeli sakeutuu, sekoitetaan hitaalla nopeudella 90 10 minuuttia.
Formulaatio 5 2 %:inen piroksikaami 2,5 %:isessa HA-geelissä 15 Seos Toimittaja Erä Määrä %
Steriili vesi Baxter AW45R6 200 ml
Meglumiini Falk 15684 8 g 4
Piroksikaami AMSA 1-010 4 g 2 20 Hyaluronaatti Na Skymart HG1003 5 g 2,5 mol.p. 661 600 i • Menetelmä - kootaan sekoituslaite käyttäen 300 millilitraista, ruostu-it 25 mattomattomasta teräksestä valmistettua dekantteria t - lisätään 200 ml steriiliä vettä, - lisätään 8 g meglumiinia ja liuota, 30 i » · ·' - lisätään hyvin hitaasti piroksikaami ja sekoitetaan 20 minuuttia, • · * » .,. : - lisätään hitaasti hyaluronaattinatrium ja sekoitetaan suu- 35 rella nopeudella, : - sekoitetaan 90 minuuttia hitaammalla nopeudella 46 113522
Kommentit - tuloksena kirkas, kellertävä läpinäkyvä geeli 5 Formulaatio 6 5 %:inen ibuprofeenivoide, 50 ml:n purkki Öljyinen faasi
Seos Toimittaja Erä Määrä % 10 __________
Nestem. vaha DICDD Brooks L-1424 450 g 15
Brookswax D Brooks P-490 480g 16
Glyseroli BDH 109109/2578 150 g 5 (119 ml) 15_______
Nestemäinen faasi
Steriili vesi Baxter AW45F1 1950 ml
Meglumiini Falk 15684 150 g 5
Ibuprofeeni BKH 19/241 150 g 5 20 mol.p. 200 000
Natriumhyaluronaatti Skymart O01 45 g 1,5 » • Säilöntäaine t‘ Suttocide A Sutton SH-107 9 g 0,3 25 __ ,Menetelmä A - Lisätään kaikki aineosat öljyfaasista A 4 litran ruostu- > ( mattomasta teräksestä valmistettuun dekantteriin, sulatetaan . , 30 55°C:ssa, kuumennetaan lopuksi 75°C:seen, kun vesifaasi B on valmis t
I I
j B - Kolmen litran ruostumattomasta teräksestä valmistettuun ,1 dekantteriin lisätään 1950 ml vettä, kootaan sekoituslait- 35 teisto, lisätään meglumiini, sekoitetaan liuottamista varten f » ; ; 10 minuuttia, 47 113522 - lisätään hitaasti ibuprofeenia, sekoitetaan liuotusta varten 20 minuuttia, - lisätään hyvin hitaasti natriumhyaluronaattia ja sekoite-5 taan yhden tunnin ajan kaiken natriumhyaluronaatin liuottamiseksi , - lopuksi kuumennetaan 75°C:seen sekoittaen kaikkiaan 30 minuutin ajan.
10
Kaadetaan B A:hän, molemmat lämpötilassa 75°C, hitaasti - lämmityslähde poistetaan ja sekoitetaan voimakkaassa vor-tex-pyörteessä yhden tunnin ajan, 15 - kun lämpötilat ovat jäähtyneet 45°C:seen, lisätään säilöntäainetta, Suttosidi A:ta, - sekoittamista jatketaan pienemmällä nopeudella kunnes läm-20 pötila on 35°C, - 35°C:ssa poistetaan sekoittaja, kaadetaan 50 ml m purk- : keihin.
* » · : ’ ,. 25 Formulaatio 7 • ‘: 1 %:inen diklofenaakki 3 %:isessa HA-geelissä 50 ml/purkki * » ·
Seos Toimittaja Erä Määrä % * 1 1 .. . 30 Steriili vesi Baxter AW45R6 2796 ml * · :it;‘ Glyseroli BDH 2579 50 g 3 (71 ml) \j Bentsyylialkoholi BDH 23797 45 g 1,5 (43 ml) 35 Nestem. vaha DICDD Brooks 191-175 90 g 3 : Diklofenaakki Na Prosintex 9113003 30 g 1 *: Hyaluronaatti Na Skymart HG1004 90 g 3 mol.p. 679 000 « 113522
Menetelmä - kootaan sekoituslaitteisto käyttäen 4 litraista ruostumattomasta teräksestä valmistettua dekantteria 5 - lisätään vesi, glyseroli, bentsyylialkoholi ja nestemäinen vaha DICDD ja sekoitetaan perusteellisesti 10 minuutin ajan, - lisätään diklofenaakkinatrium ja sekoitetaan 30 minuuttia 10 liuottamiseksi, - lisätään hitaasti hyaluronaattinatriumia, sekoitetaan suurella väännöllä alussa lisäämisen aikana, 15 - lisäämisen jälkeen sekoitetaan pienemmällä nopeudella 90 minuuttia, - valkoinen samea viskoosi geeli muodostuu.
20 Formulaatio 8 1 %:inen diklofenaakki 3 %:isessa HA-qeelissä 50 ml/tuubi ·' Määrä 1500 ml * 25 Seos Toimittaja Erä Määrä % •
Steriili vesi Baxter AW45F1 1397 ml • t Glyseroli Life 1043 45 g 3 (36 ml) , 30 Bentsyylialkoholi Caledon 02517 22,5 g 1,5 (22 ml)
Nestem. vaha DICDD Brooks 191-175 45 g 3 : ·,· Diklofenaakki Na Prosintex 9113003 15 g 1 • ·
Natriumhyaluronaatti Skymart Hgl003 45 g 3 , ‘ 35 mol.p. 661 600 1 > · » · 45 113522
Menetelmä - kootaan sekoituslaitteisto käyttäen 3 litran ruostumattomasta teräksestä valmistettua dekantteria, 5 - lisätään vesi, glyseroli, bentsyylialkoholi ja nestemäinen vaha DICDD, sekoitetaan 10 minuutin ajan, - lisätään diklofenaakkinatrium ja sekoitetaan 30 minuuttia liuottamiseksi, 10 - lisätään natriumhyaluronaatti ja sekoitetaan 90 minuuttia.
Formulaatio 9 Hyanalgeesivoide (L) 15 50 ml:n tuubi, määrä 3000 ml
Seos Toimittaja Erä Määrä % A. Öljyfaasi 20 Nestem. vaha DICDD Brooks/Amisol 450 g 15,0
Brookswax D Brooks/Amisol 480 g 16,0
Glyseroli Amisol 150 g 5,0 B. Vesifaasi 25 Steriili vesi Baxter AW4YA8 1950 ml 5,0 : . . Meglumiini Falk 150 g 5,0 » , , Natriumhyaluronaatti Skymart P01 45 g 1,5 mol.p. 207 000 « » 1 ^ • » 1 ‘ Ibuprofeeni BDH 150 g 5,0 30 Suttosidi A Sutton 9,0 g 0,3 ’...· Menetelmä » ;'· · A. - Lisätään kaikki öljyfaasin aineosat 4 litraiseen ruos- tumattomasta teräksestä valmistettuun dekantteriin, sulate-35 taan 55°C:ssa, lopuksi kuumennetaan 75°C:seen, kun vesifaasi • t | ' '> on valmis (75°C:ssa) kaadettavaksi sisään, » > i
» ' I
113522 B. - Toiseen 4 litraiseen ruostumattomasta teräksestä valmistettuun dekantteriin lisätään 1950 ml vettä, - kootaan sekoituslaitteisto ja lisätään meglumiini 5 - sekoitetaan liuottamiseksi käyttäen suurta vääntömomenttia, sen jälkeen lisätään hitaasti ibuprofeeni - kun ibuprofeeni on liuennut, lisätään hitaasti natrium-10 hyaluronaatti - sekoitetaan kylmänä yhden tunnin ajan kaikkien aineosien liuottamiseksi 25 - lopuksi kuumennetaan 75°C:seen ja sekoitetaan perus teellisesti koko 30 minuutin ajan
Sekoitetaan B A:hän - kaadetaan B hitaasti A:hän (molemmat 75°C:ssa) sekoittaen 20 - poistetaan välittömästi kuuma levy (kuumennus) ja sekoitetaan t ; - sekoitetaan voimakkaassa vortex-pyörteessä yhden tunnin 25 ajan
- kun lämpötila on 45°C, lisätään säilöntäaine suttosidi A
- sekoitetaan noin yhden tunnin ajan ja jäähdytetään 30 35°C:seen * » '...· - 35°C:ssa poistetaan sekoittaja ja kaadetaan 50 ml:n tuubei- : ‘ : hin
I I I
• 35 - kaadetaan 50 grammaa voidetta kuhunkin tuubiin.
> i » 1 II· » I » • · 113522 1 %:inen Banamiini 2,5 %:isessa HA-geelissä (L) XPB 041 Määrä 3000 ml
Seos Toimittaja Erä Määrä % 5 _
Steriili vesi Baxter AW4SA2 2400 ml 1
Natriumhyaluronaatti Skymart HE1003 75 g 2,5 mol.p. 661 600 *Banamiini, 100 ml 10 ampulli Scheing O CNXX13 300 ml 1
Banamiini, 100 ml ampulli Scheing O CNBX12 300 ml 1 3000 ml 15 (50 mg/ml) 600 = 30 000 mg = 30 grammaa fluniksiinia 600 ml:ssa * Banamiini sisältää fluniksiini-meglumiinia (50 mg flunik-20 siinia/ml tai 83 mg fluniksiini-meglumiinia
Menetelmä : -Kootaan sekoituslaitteisto käyttäen 4 litran ruostumattomas- : ta teräksestä valmistettua dekantteria .. 25 - lisätään vesi, sekoitetaan voimakkaassa vortex-pyörteessä, lisätään sitten natriumhyaluronaattia hitaasti - sen jälkeen lisätään banamiini, seosta sekoitetaan 4 tunnin 30 ajan.
...1 Yksi hyaluronihapon ja/tai sen suolojen muoto (esimerkiksi | natriumsuola) ja sen homologeja, analogeja, johdannaisia, • t komplekseja, estereitä, fragmentteja ja hyaluronihapon alayk- # 35 sikköjä, edullisesti hyaluronihappoa ja sen suoloja käsittävä • · • '· muoto, joka sopii käytettäväksi keksinnön mukaisesti, käsit- • · . 1: tää fraktion, jonka toimittaa Hyal Pharmaceuticals Limited.
Yksi sellainen fraktio käsittää 15 ml:n ampullin, joka sisäl- 52 1 13522 tää natriumhyaluronaattia 20 mg/ml (300 mg/ampulli - Erä 2F3). Natriumhyaluronaattifraktio on 2 %:inen liuos, jonka painokeskimääräinen molekyylipaino on noin 225 000. Fraktio sisältää myös vettä tarvittavan määrän (q.s.), joka on kol-5 mesti tislattua ja steriiliä U.S.P.m mukaisesti ruiskutettavia formulaatioita varten. Hyaluronihappoa ja/tai sen suoloja sisältävät ampullit voivat käsittää tyyppi I:n borosilikaat-tilasiastian, joka on suljettu butyylisulkijalla, joka ei reagoi ampullin sisällön kanssa.
10
Hyaluronihappoa ja/tai sen suoloja (esimerkiksi natriumsuo-laa) ja homologeja, analogeja, johdannaisia, komplekseja, estereitä, fragmentteja ja hyaluronihapon alayksikköjä, edullisesti hyaluronihappoa ja sen suoloja, sisältävä fraktio voi 15 käsittää hyaluronihapon ja/tai sen suoloja, joilla on seuraa-vat ominaisuudet: puhdistettu, olennaisesti pyrogeenivapaa, hyaluronihappoa sisältävä fraktio, joka on saatu luonnollisesta lähteestä, 20 jolla on vähintään yksi ominaisuus valikoidusta ryhmästä (ja edullisesti kaikki ominaisuudet), joka käsittää seuraavat piirteet: : i) molekyylipaino alueella 150 000 - 225 000; Γ\. 25 ii) vähemmän kuin noin 1,25 % sulfatoituja mukopolysakka- » > ,:, ride ja kokonaispainon mukaan; »t · • · · ' iii) vähemmän kuin noin 0,6 % proteiinia kokonaispainon mu- 30 kaan; • i » ' • · · • · iv) vähemmän kuin noin 150 miljoonasosaa rautaa kokonais-painon mukaan;
> I · l I
35 v) vähemmän kuin noin 15 miljoonasosaa lyijyä kokonaispainon ' · ': mukaan; • »
* f I
vi) vähemmän kuin 0,0025 % glukosamiinia; 53 113522 vii) vähemmän kuin 0,025 % glukuronihappoa; viii) vähemmän kuin 0,025 % N-asetyyliglukosamiinia; 5 ix) vähemmän kuin 0,0025 % aminohappoja; x) UV-ekstinktiokerroin 257 nm:ssä vähemmän kuin noin 0,275; 10 xi) UV-ekstinktiokerroin 280 nm:ssä vähemmän kuin noin 0,25 ja xii) pH alueella 7,3-7,9.
15 Hyaluronihappo sekoitetaan edullisesti veden kanssa ja hyalu-ronihappofraktion painokeskiarvoinen keskimolekyylipaino on alueella 150 000 - 225 000. Hyaluronihappofraktio käsittää edullisemmin vähintään yhden ominaisuuden valikoituna ryhmästä (ja edullisesti kaikki ominaisuudet), joka käsittää seu-20 raavat ominaisuudet: i) vähemmän kuin noin 1 % sulfatoituja mukopolysakkarideja ' kokonaispainon mukaan; 25 ii) vähemmän kuin noin 0,4 % proteiinia kokonaispainon mukaan ; » iii) vähemmän kuin noin 100 miljoonasosaa rautaa kokonaispainon mukaan; 30 > ·' iv) vähemmän kuin noin 10 miljoonasosaa lyijyä kokonaispainon "... * mukaan ; v) vähemmän kuin 0,00166 % glukosamiinia; . 35 vi) vähemmän kuin 0,0166 % glukuronihappoa; » · • * * • > · > · vii) vähemmän kuin 0,0166 % N-asetyyliglukosamiinia; M 113522 viii) vähemmän kuin 0,00166 % aminohappoja; x) UV-ekstinktiokerroin 257 nmrssä vähemmän kuin noin 0,23; 5 xi) UV-ekstinktiokerroin 280 nm:ssä vähemmän kuin noin 0,19 ja xii) pH alueella 7,5-7,7.
10
Keksinnön mukaisesti esitetään myös natriumhyaluronaatin käyttö, jonka on tuottanut ja toimittanut LifeCore™ Biomedical, Inc., jolla on seuraavat ominaisuudet: 15 Ominaisuus Laatuvaatimukset
Ulkonäkö Valkoisesta kermanväriseen
Haju Ei havaittavaa hajua
Viskositeetti-keskim.
molekyylipaino < 750 000 daltonia 20 UV/Vis-selaus, 190-820 nm Sopii yhteen referenssiin OD, 260 nm <0,25 OD-yksikköä : Hyaluronidaasiherkkyys Positiivinen vaste ; IR-selaus Sopii yhteen referenssiin 25 pH, 10 mg/g liuoksessa 6,2-7,8
Vettä 8 % maksimi
Proteiinia <0,3 mcg/mg NaHy ^ Asetaattia < 10,0 mcg/mg NaHy
Raskasmetalleja enintään, miljoonasosia 30 As Cd Cr Co Cu Fe Pb Hg Ni 2,0 5,0 5,0 10,0 10,0 25,0 10,0 10,0 5,0
Mikrobikontaminaatio Ei havaittava \j Endotoksiinia < 0,07 EU/mg NaHy
Biologinen turvatestaus Läpäisee kanin silmän 35 toksisuustestin • ·
I I
Toista natriumhyaluronaattia myydään nimellä Hyaluronan HA- M5070, myyjänä Skymart Enterprises, Inc., jolla on seuraavat ominaisuudet: 55 1 13522 5 Laatuvaatimustestitulokset:
Erän n:o HG1004 pH 6,12
Kondroitiinisulfaattia Ei havaittu
Proteiinia 0,05 % 10 Raskasmetalleja Ei yli 20 miljoonasosaa
Arseenia Ei yli 2 miljoonasosaa
Kuivaushäviö 2,07 % Jäännös hehkutuksessa 16,69 %
Rajaviskositeetti 12,75 dl/s (XW: 679 000) 15 Typpeä 3,14 % Määritys 104,1 %
Mikrobimäärä 80/g E. coli Negatiivinen
Homeet ja hiivat ei enempää kuin 50/g 20
Muita hyaluronihapon ja/tai sen suolojen muotoja ja homologeja, johdannaisia, komplekseja, estereitä, fragmentteja • hyaluronihapon alayksikköjä voidaan valita muilta toimitta- : jilta, esimerkiksi niiltä, joita on kuvailtu aikaisemmissa 25 dokumenteissa edellyttäen, että valittu hyaluronihappomuoto on sopiva lääkkeen kuljettamiseen.
> 1 ;·, Seuraavassa esitetään viitejulkaisuja, joissa tuodaan esiin I I · hyaluronihappo, sen lähteet ja valmistusmenetelmät ja sen 30 talteenotto, jotka voivat olla käyttökelpoisia.
US-patentissa 4 141 973 esitellään hyaluronihappofraktioita (mukaan lukien natriumsuolat) , joilla on: » ,· , 35 " (a) keskimääräinen molekyylipaino suurempi kuin noin 750 • » · Ί 000, edullisesti suurempi kuin noin 1 200 000 - so., rajavis- * 1 1 13 '· ’! kositeettiluku suurempi kuin noin 1400 cm /g, ja edullisesti suurempi kuin noin 2000 cm3/g; « 113522 (b) proteiinipitoisuus pienempi kuin 0,5 % painon mukaan; (c) 1 %:isen natriumhyaluronaatin ultraviolettivalon absor- 5 banssi vähemmän kuin 3,0 aallonpituudessa 257 nm ja vähemmän kuin 2,0 aallonpituudessa 280 nm; (d) 1 % risen natriumhyaluronaattiliuoksen kinemaattinen viskositeetti fysiologisessa puskurissa suurempi kuin noin 1000 10 senttistokea, edullisesti suurempi 10 000 senttistokea; (e) 0,1-0,2 % risen natriumhyaluronaattiliuoksen moolinen optinen rotaatio fysiologisessa puskurissa vähemmän kuin -11 X 103 astetta - cm2/mooli (disakkaridia) mitattuna 220 nano- 15 metrissä; (f) ei merkittäviä solutason tunkeutumista (infiltraatiota) lasiais- tai etukammioon, ei taipumista kammiovedessä, ei sumentumista eikä taipumista lasiaisessa eikä patologisia 20 muutoksia sarveiskalvoon, linssiin, värikalvoon, verkkokalvoon eikä suonikalvoon pöllöapinan silmässä, kun yksi milli-litra 1 %:ista natriumhyaluronaattiliuosta, liuotettuna fy-• siologiseen puskuriin, istutetaan lasiaiseen, joka korvaa : suunnilleen puolet lasiaisesa olevasta nesteestä, mainitun 25 HUAm ollessa (g) steriili ja pyrogeenivapaa ja • · (h) ei-antigeeninen".
, , 30
Kanadalaisessa patentissa 1 205 031 (jossa viitataan US-;·' patenttiin 4 141 973 tekniikan tasona) viitataan hyaluro- nihappofraktioihin, joiden keskimääräiset molekyylipainot ovat 50 000 - 100 000; 250 000 - 350 000 ja 500 000 - 730 35 000, ja siinä käsitellään niiden valmistusmenetelmiä. 1
Veritasojen määrittämiseksi potilaissa, käytettäessä keksin nön mukaisten suoritusmuotojen mukaan valmistettuja formu- laatioita, kahden paikallisen diklofenaakkiformulaation far makokineettiset mallit tutkittiin toistuvien annostusten jälkeen.
57 113522 5 Yksi sellainen tuote oli Voltarol Emulgel -tuote, jota markkinoi Iso-Britanniassa Geigy. Toinen oli diklofenaakkivalmis-te hyaluronihapossa.
Tämä oli avoin, toistuva-annoksinen ristiinvaihtovertailu, 10 jossa käytettiin sattumanvaraista tasapainoryhmää kuudessa terveessä vapaaehtoisessa.
Tutkimus käsitti antamisen siten, että jaksojen välissä oli yksi kaksiviikkoisjakso, jokaisen jakson kestäessä neljätois-15 ta päivää. Käytetyt testiaineet tulivat kuudelle ensimmäiselle päivälle kussakin jaksossa ja seitsemäs päivä oli tutki-muspäivä, jolloin suoritettiin viimeinen levitys ja verinäytteet otettiin.
20 Tutkimuksen likimääräinen kesto, mukaan litkien esi- ja jälki-tutkimusseulonnat, oli kuusi viikkoa.
: Annokset : Diklofenaakki (3,0 %) hyaluronihapon kanssa (2,5 %) 25 Annos: Suunnilleen 2 g, kolmesti päivässä Reitti: Paikallisesti (Wl) Voltarol Emulgel, diklofenaakki dietyyliammoniumsuola, 1,16 g vesipitoinen geeli (Geigy) 30 i · ;* Annos: Suunnilleen 2 g, kolmesti päivässä ' Reitti: Paikallisesti (Wl) > ► * -j Anto: sopiville potilaille 35 > · ' » · · Henkilöt käyttivät yhtä määrätyistä testiaineista paikal- • » » ’· *: lisesti pohkeisiin ja hieroivat ihoon, annoksen ollessa suun nilleen 2 g/käyttökerta kolmesti päivässä kuutena peräkäisenä 58 113522 päivänä. 2 gramman annoskoko valmistettiin vertailemalla kullekin kohteelle annettuun silikoniesimerkkiin.
Seitsemäntenä päivänä voidetta levitettiin kerran, samalla 5 tavalla kuin edellä, kliinisen tutkimusyksikön henkilökunnan tarllailun alaisena.
Yhden viikon poishuuhtoutumisjakson jälkeen menettely toistettiin vaihtoehtoisella testiaineella.
10
Testien tulokset olivat seuraavat: (H = hyaluronihappoformulaatio) (V = Voltarol Emulgel) > » * » t » t 11352? r-1 IT) P Q Q p 0 p ld a s s a a s m ^ : cn s g m g g g o _ ; * β H ^ g ; ; '?H g m m g g g oi - w c £ !’ £ 10 ^ Q Q Q P P ° ,. 0! ° u> g g g g g in ' ‘ 0 in Λ jj CN r-t H >*—' -O ° ι< in g g g g 3
• · 3 -U
, cn jj cn o' p P P P P Jo ,/ o ° H g g g g g > 1 Jj Hi : -η ^ : a
H =0 "H
,: -η γη <u ο λ: -h , m a: a: , 11 Αί-πα HCNn^mio
,: (CnJCU I I I I I I P
: ” S K a w > a > > g ’ LT) O U1
r-H M
113522 o
{j P P P P P P
o * ' ö g H H 5* :!· i « o di ° g g s S g g ^ * * rj ^ £ Λ_ ., 'O ° 1¾ § § g g § 3
• : 3 4J
, 3 jj * m 0 Θ Q θ θ B "ίο S m > ! -H Λ , ; h a
, H =0 -H
» s · -rH i—I d) O M -h . m M M li • . ,¾ -h Ö H (N Π 'f ID Ό fdtöD iiiiii p · > > K > K !£ g > t f I » I ) » to o 61 113522
Muita testejä suoritettiin veritasojen määrittämiseksi vertailemalla Proflexia (ibuprofeenia sisältävä formulaatio) seuraavaan formulaatioon, joka sisältää hyaluronihappoa ja ibuprofeenia.
5
Hyanalgese-voide (L) X PB 022 - 50 ml:n tuubi Määrä 3000 ml
Seos Toimittaja Erä Määrä % 10 _ A. Öljyfaasi
Nestem. vaha DICDD Brooks/Amisol 450 g 15,0
Brookswax Brooks/Amisol 480 g 16,0
Glyseroli Amisol 150 g 5,0 15 B. Vesifaasi
Steriili vesi Baxter AW4YA8 1950 ml
Meglumiini Falk 150 g 5,0
Natriumhyaluronaatti Skymart POl 45 g 1,5 mol.p. 207 000 20 Ibuprofeeni BDH 150 g 5,0
Suttosidi A Sutton 9,0 g 0,3 * * » · M < I t » 1 1 • 1 · » · t » » a • t · • » 113522
CO CO CO Ο Γ- CO
H O HO O O
CN ~ ' 0 ' ' Q - '
H 002003 OO
H HO Ol O)
CO H H O H
O -00 - - 0 -- h 033003 00
H CD CO CO H H
CD O H H H H
ö 00 OO3003 OO
<U
r-cr\ m h in n n
” CO O HHO HH
:(ti CD OO3OOO OO
Ό ,-1 ^00 h N in H00
r\| Sji CNJOHHOHO
Vo rn --0--- -- in 003000 00 £ B r-r- ^ in ro 0 jj cno cnho hh fjj 003000 00 (0 r-01 m co in ^ 0
4J CNH OJHO HH
--0 -- ' -- O m 003000 00 >, £ ocNHcor-no » fÖ ΓΟΗΗΗΟΗΗ •π --0--- --
·. (N 003000 OO
CN H H ID CD mo
m H HHO H H
, H 003000 OO
>* 4-> r-CDr-CDOCDCCDH
• (ti in rnOOHHO HH
:* > --------- • (ti o 000000 00 ; (ti >! S-ι id r-cNCD^crccn r-o
OJ ΓΟγΗΟγΗγΗΟ rHiH
ω o 000000 00
/’: HCNOCCN^H Γ" (N
1 * ^HOHrHHr-|rH
:: ^ o 000000 o o 0 ω ° 00 dj £ 0 „ ^ ^ ^ o r, o 00 * (u o h =0 0 Θ 0 0 0 0 Θ ' ~ . en i_i H 0 3 g 3 3 E 3 00 0 o -h o ω
* 1—I '—' ö ! J
: 2 et, (ti <u (ti & fi 3 1-3 a H DJ m ^ m CD ^3
» I I
* * ** in O LO o rs i-H Og 113522 S4 ns rd
-H
d 0
M
d
r-H
tö £ :(Ö en ω <υ ·<ΰ
U
J-)
(U
4J
_>ι •5J) LD VO Ο ![j Η Η Ο Ο Ο ^ CN - ' ' θ θ Β ' ' rri H o O O g g g ΟΟ .3
Oi
vd o cr> o m oo ET
!—I CN o O O O Φ H O O O § O g OO .2 cd
H σ\ Ί) o HO
H H (N H H H ,_| - ' ' Θ ' 0 ~ cd oo o o o 12 O a oo 0
oo σ\ vo o o O
o h o σ> o o -m co o o o § o g oo fd ft o] n o oo a\
cv> H CN rH O O -U
ld o o § § O g ο o ί> o
H LT) U) H σ> O
H CN o H O O -U
O O O g O g O O CQ
cd
ne m o o co oo -O
Jj O CN O H OO h
"o ro o o o § o g oo O
Λί ? , d co co eri 00 oo cd O CN o o o o -ro d (<CN o'oogog OO ^ . 0) 11 O) 00 O CTt CN CO U) ,
cw OHOH O O g ,H
U H o o o g o g oo ^ ^ • h* :cd > P ogmcNCoomoo'-^ s -5 LD H CN H HO HO ^ ,—) , -H .. ~ - P - ~ ''o (Ud 1 ‘ . o o o o g o o oo ^ tn jj o a) π LO HHO CD O HI-· jj 01
n CN H CN H HO HO γ n3 Cd -H
9* o o o o g o o oo o td rd
d4 -P O O -U -U
:*; S H CN O OO CN 00 4J>-(-l 4-> d ' * 'll H CN H HO HO H d Cd -H (ti '3 ~ ~ ~ P ' ' - ' tdcd-d o . i d O O O O g O O OO > -H -H CQd u o rt x x o -
* Sr. οοχίωω P
... Zi r- OO (UCU-PH
*.·: ^ op ρρρροθ -h x x ω < . o. hS g g g g g g oo a) ω o) K x n ° ^ • j-H . · · · r-H (d
* * mm cd ,d Q cd ,d d O
· .· ίϋ >ij h cn n ^ in co g 3 2 3 3 P (¾
I I I
\ 1 t LO O LO ^ r-j M Oj 64 113522
Esiraportti
Koe suoritettiin käyttäen geelikoostumusta (numero 109), joka sisälsi 3 % diklofenaakkia 2,5 %:isessa hyaluronihapossa kuten edellä on kuvailtu, ja koostumusta, joka sisälsi diklo-5 fenaakin natriumsuolaa 3 % mutta ei sisältänyt hyaluronihap-pomuotoa (numero 112). Koe suoritettiin 60:llä potilaalla, joille määrättiin sattumanvaraisesti testivalmisteita 109 tai 112. Koetta ei ole vielä saatettu loppuun mutta toistaiseksi 31 potilasta on päättänyt ohjelman. Potilaat diagnosoitiin: 10 4 nivelreuma polvessa 8 lihaksen peitinkalvon laukaisukohdat M. trapeziuksen alueella 12 Polven periartropatia (nivelsairaus) ilman nesteen tih- 15 kumista 7 Polvinivelen periartropatia nesteen tihkunnalla 31 potilasta olivat 22-75 vuotiaita (27 naista, 4 miestä). Kaikki potilaat olivat sairaalassa. Kokeeseen saapuvat poti-20 laat tutkittiin perusteellisesti ja nivelenulkoinen tai niveleen liittyvä reumatismi arvioitiin.
: Ensimmäisenä päivänä määriteltiin perustason kipu 10 cm:n : visuaalisella analogia-asteikolla (VAS) ja kvantitatiivisen ,, 25 kivunherkkyyden kivun mittaaminen käyttäen paineensietomitta- | ria (PTM) suoritettiin. Sen jälkeen testigeeliä - suunnilleen 2 g - hierottiin eniten kipeään ihoon. Geelejä käytettiin kolmesti päivässä.
* * » 30 0,5, 1, 1,5 ja 2 tuntia aamulevityksen jälkeen, kipuherk- : ·“ kyysmittaukset suoritettiin ja arvot taltioitiin.
* I
Tätä menettelyä jatkettiin toisena, kolmantena ja neljäntenä » · päivänä; kivun kovuuden mittaukset (VAS ja PTM) suoritettiin ,· , 35 ensimmäisenä, toisena ja neljäntenä päivänä.
» · i » 65 113522
Ennen kokeen aloitusta ja neljännen päivän lopussa lääkärin yleisarviointi, turpoamisen arviointi, liikkumisen arkuus ja rajoittuminen taltioitiin.
5 Koska koe jatkuu, tilastollinen arvostelu ei ole vielä saatavissa. Lisäyksityiskohdista lähemmin taulukossa 1.
Taulukko 1
Koostumus Koostumus 10
Reaktio 109, n=16 112, n=15
Hyvä kivun lievitys 13 8
Kohtalainen kivun lievitys 2 2
Ei kivun lievitystä 1 5 15
Taltioiduista tuloksista on päätelty, että potilaat, joille annettiin koostumusta 109, voivat paremmin ilmaistuna aikaisempana ja kauemmin kestävänä analgeesisena tehona (enintään 4 tuntia) kuin koostumuksella 112, erityisesti potilaissa, 20 joilla oli lihaksen peitinkudoksenlaukaisukohtia ja periart-ropatiaa polvinivelissä ilman nesteen tihkumista. Kummallakaan koostumuksella 109 tai 112 käsitellyillä potilailla ei ‘ esiintynyt vaikutusta turpoamisen yhteydessä, jos turpoamista : esiintyi ollenkaan. Systeemisiä sivuvaikutuksia ei ole ha- | 25 vaittu; yhdellä potilaalla, jolle oli annettu koostumusta 112, esiintyi ihon punotusta levityskohdassa.
Systeemin NSAIDm, kortikosteroidien ja muiden kipulääkkeiden nauttimista ei ollut sallittu yhtä viikkoa ennen koetta ja ,, , 30 kokeen aikana.
» * ·
Esimerkit
Seuraavat esimerkit esitetään keksinnön mukaisten käyttöjen * 35 valaisemiseksi.
t ·
t I
i · · * · · • · « 113522
Esimerkki 1
Miespotilaalla oli useita vammoja (tyvisolukarsinooma), mukaan lukien yksi vamma otsassa, joka oli yhdistelmä, joka 5 käsitti huomattavan "sarveisepiteelin" ja jonkinasteisen haavaisuuden. Jatkuvan hoitokäsittelyn jälkeen formulaatiolla 1 (useita kertoja päivässä annostelumääriä puristettuna tuubeista koostumusvanoina), vaurioissa esiintyi epitelisoi-tumista, mutta ei vuotavia alueita eikä alkavia alueita (kos-10 ka ne olivat aikaisemmin, ilman keksinnön mukaista hoitoa). "Sarveisepiteeli" ja haavaisuus otsassa olivat myös kadonneet. Potilaalla oli täydellinen onnistunut vaste formu-laation kanssa. Kaikki tyvisolukarsinooman vauriot olivat hävinneet ja kadonneet. Uusiutumista ei ole esiintynyt.
15
Esimerkki 2 60-vuotiaalla miespuolisella tenniksen pelaajalla oli kipeä kyynärpää ja tyvisolukarsinooma kyynärvarressa lähinnä kipeää 20 kyynärpäätä. Potilas kokeili formulaatiota 1 kivun torjumiseksi tenniskyynärpäässä. (Toht. Falk ei hoitanut tätä potilasta mistään syystä sillä hetkellä, ei tiennyt tyvisolukar-sinoomasta kyynärpään vieressä ja tarjosi ainoastaan formu-; laatiota kyynärpään kivun lievittämiseksi, määräämällä poti- t 25 laan puristamaan koostumusvana ja levittämään ja hieromaan se kipeään kyynärpäähän) . Formulaatiota kuitenkin "roiskahti" • · tyvisolukarsinooman päälle. Potilas oli suunnitellut ty- ’!*.! visolukarsinooman poistamista kirurgisesti toisen lääkärin • · · • · · * toimesta, mutta kun potilas palasi tapaamaan lääkäriä, ty- 30 visolukarsinooma oli häviämässä (johtuen formulaatio l:n : ·’ roiskahtamisesta). Toht. Falkille annettiin sen jälkeen tie-
( I
dot ja hoidon toteutti sen jälkeen toht. Falk käyttämällä | suoraan formulaatiota 1 kolmesti päivässä kahden lisäviikon ajan. Kahden viikon kuluttua tyvisolukarsinooma hävisi. Uu-35 siutumista ei ole esiintynyt.
*. 35-40-vuotiaalla miehellä oli vaikea tyvisolukarsinooma va semmassa ohimossa. Lääkärit suosittelivat sen poistamista 6 / 113522 kirurgian avulla. Kirurgiaan olisi kuitenkin liittynyt riski johtuen vaurion läheisyydestä kasvohermoihin.
Potilas tapasi toht. Falkin, joka antoi hänelle formulaatiota 5 2 käytettäväksi annostelumääräisesti 3 kertaa päivässä.
14 päivän kuluttua 75 % vauriosta oli hävinnyt. Kirurgista operointia lykättiin ja hoitoa jatkettiin. Formulaation 2 mukaisten annostelumäärien käyttöä jatkettiin vielä kaksi 10 viikkoa. 2-viikkoisen jakson lopussa vaurio oli täysin hävinnyt ja kadonnut ilman että kirurgiaa tarvittiin. Uusiutumista ei ole esiintynyt.
Esimerkki 4 15 Vähän yli kolmekymmentävuotiaalla miehellä oli uusiutuva aktiininen keratoosivaurio oikeassa ohimossa. Aikaisemmat poistoyritykset kolmansien osapuolien toimesta käsittivät nestetypen käytön (kahdesti) ilman lopullista häviämistä.
20 Vamma jatkoi uusiutumistaan. Potilas lähetettiin toht. Falkin luo, joka hoiti vammaa formulaatiolla 1 käyttäen annostelu-määriä 3 kertaa päivässä seitsemän päivän ajan. Seitsemän : päivän kuluttua vamma oli kokonaan hävinnyt eikä uusiutunut : myöhemmin.
25
Esimerkki 5
Miespotilas, joka poti kyfoosia (kyttyräselkä), kärsi jatku- ' vasta selkäkivusta. Kipulääkkeiden ottaminen suun kautta ja 30 selkävalmisteiden hierominen selkään lievitti vain vähän - *' selkäkipua. Kun NSAID:tä hyaluronihapossa (natriumhyalu- ronaatti) levitettiin suoraan selkään, selkäkipu hellitti ja : katosi.
» * · • · * · • 35 Indometasiinin kanssa (liuotettuna N-metyyliglukamiiniin) ja • · > · · naprokseenin kanssa, molemmat liuotettuna hyaluronihappoon, potilas koki joitakin sivuvaikutuksia. Toradolin ™ kanssa kuitenkin ([+/-]-muotoinen ketorolaakin trometamiinisuola e8 1 13522 - prostaglandiinin biosynteesin inhibiittori ja kipulääke ja tulehdusta vastustava läke), selkäkipu hellitti ja katosi joksikin aikaa eikä sivuvaikutuksia esiintynyt. Koostumukset levitettiin runsaasti selkäkipukohtiin.
5
Esimerkki 6
Miespotilasta, jolla oli tyvisolukarsinooma, hoidettiin ensin onkologin toimesta, joka yritti kirurgisesti leikata vaurion 10 (onnistumatta) ja säteilytti sen jälkeen vauriota jälleen onnistumatta. Potilas meni sen jälkeen toht. Falkin vastaanotolle, joka antoi keksinnön mukaista formulaatiota (diklo-fenaakkia natriumhyaluronaatin ja täyteaineiden kanssa). Levitys suoritettiin kolmesti päivässä noin yhden kuukauden 15 aikana ja vaurio katosi. Jonkinasteista ihovauriota etupuolella ja lievästi ylempänä kehittyi kahden viimeisen viikon aikana mutta ne hävisivät käytettäessä yksistään hyalu-ronihappoa.
20 Tämä vaurion häviäminen osoittaa selvästi, että jopa epäonnistuneita hoitoja (kirurgia ja säteilyttäminen) käsittäneiden aikaisempien käyttöjen yhteydessä, keksinnön mukai- : siä formulaatioita voidaan käyttää menestyksellisesti.
» 25 Esimerkki 7
Toisessa potilaassa lääkeaine (metotreksaatti) kuljetettiin hyaluronihapossa ja levitettiin paikallisesti psoriaasipoti-laaseen. Formulaatio imeytyi ja psoriaasi hävisi.
30 • ·’ Esimerkki 8 » »
» I
Potilas, jolla oli dermaalisia (ihon) metastaaseja säikeises-sä arpimuodossa ja metastaattinen syöpä lihasluuyhteysmuodos- • · ^ 35 sa rintakehässä. Keksinnön mukaisen formulaation, joka sisäl- si diklofenaakkia (Voltaren) ja hyaluronihappoa (natriumhy-*. *: aluronaatti) , paikallisessa käytössä hänen kipunsa väheni „ 113522 dramaattisesti ja hänen ihonsa ja luustoyhteytensä paranivat tasaisesti.
Paikallinen diklofenaakkihappo 3 % hyaluronihappogeelipohjas-5 sa (2,5 %) Lääkäri esitti katsauksen paikallisen diklofenaakkihapon 3 % tehosta hyaluronihappogeelipohjassa (2,5 %) akuuteissa traumaattisissa vaurioissa, joiden kesto ei ollut yli kolme päi-10 vää. Kaikki tapaukset mahtuivat ikäjakaumaan 18-65 vuotta. Normaaleja pois sulkevia arvosteluperusteita noudatettiin ottaen huomioon poissulkevat seikat kuten raskaus, aspiriini tai NSAID, allergiat tai aktiivinen mahahaava.
15 Tiivistettynä, seuraavat vaikutelmat saatiin 30 tapauksesta: 1. Paikallisella H.D..-llä (koostumus, joka sisälsi natriumhy-aluronaattia ja diklofenaakkia) oli selvä kipua lievittävä vaikutus, joka alkoi nopeasti yhden tunnin sisällä; tämä on 20 ilmiö, jota ei ilmeisesti ole tavattu muilla käytetyillä ei- steroidisilla yhdisteillä.
' 2. Potilaan geelinsieto oli hyvin selvä hoitomuotona, sen ; ollessa loogista, helppo käyttää, ilman paikallisia tai sys- 25 teemisiä sivuvaikutuksia, nopeasti imeytyvä ilman vaatteiden ·. värjäytymistä.
3. Tulehdusta vastustava vaikutus vastasi "tavoitetta", joka perustui kokemukseen samankaltaisissa vammoissa oraalisella , 30 NSAID:llä, ilman uhkaa tai vaaraa sivuvaikutuksista.
Tiivistettynä, verrattuna muihin paikallisiin NSAID-koos-tumuksiin, kipua lievittävä vaikutus on selvä, tulehdusta . vastustava vaikutus vastaa oraalista NSAID:tä ja potilaan , 35 vastaanottavuus on paljon parempi kuin millään muulla paikal- ; Ί lisella diklofenaakilla tai piroksikaamilla, joita lääkäri '· ‘ arvioi.
70 1 13522
Noudattamalla lääkärin esittämää perusjohdantoa, mitä tulee paikallisen NSAID:n ja paikallisten steroidien rinnakkaisuuteen, lääkäri on käyttänyt ensin mainittua dermatiitin, hyönteisen puremien ja UV-erotomanian yhteydessä, kaikissa hyvin 5 positiivisilla vaikutuksilla, tähdentäen jälleen suuntautumista kokeisiin, joihin näillä alueilla liittyy kaksinkertainen "sokea"vaikutus.
i
I I
• 1 · 4 · * ' · « 1 » 113522
-H
M III
-H 3 I H
rö HM M (1)
CLj S -H 1H fÖ "(H ββ S CQ
—--- jj ,ϊί; ro oS rö =n3 4-> =αί 4J 3d SH > 4-> HÖ >1 Pj . . c s-ι 0 tn ft ra 0 jjjja) ® ή nj il) o ^ H n) 6 £ -H 4-) CQ £ :(Ö (h CO tX) g ·—· -H SH CO 3d SH -H 0 · o ® o D ω®®ί®Η®:Πί
β - rö C
(0 I 1 I I :(ti I CO 0 -h m ^ =te γη -u ra λ: ra a ~ <u i
Cn ä £ 3 -h :ro rö ra -h 0 ® ui h 4J
^ O :IÖ ft !> 'Π £ ¢) Ή I—I td ® H C
H b > (U O Τί ί> (ti > =10 O
Sh :(T3-Cöd>i j-iH -nfti -H · 4-1 tÖ 0 O xl S=<Ö -H (ti O 3d CT\ 4-) H g TS A! -1—1 H ^ ft® Ei (O 00 -H i-H -H -H tÖ 3d rH O 4-> 4-> 0
MmM-MOHSi® 0 rö ra a
0H Oi!H ® 0 (Ö 4J 4-> (ti -H
ro aii3 ολ 3d ra c > =rö — Sh O B S ä C ft-H (0 O rö Φ ra
Q :(Ö -H W -H :(Ö CÖ i—I :Π3 -|—i > CQ - -H
K λ; jj c rö > Λ S=rö rö =tö ra — i-H Sh rö -h £> -h -h 4-) =rö - S > 0
<u 0 rö ra ne m ö ö -h iö ^ ftfi ro m to m Ai iö (0404 ® -h h ® jj rd -h O
cq a -h d ra (θΰΛ0>>ι(θΜί CO C-H(ÖHra0(O-H:(Ö®HJJl·) =tÖ d 4j ajrö röQi(U(0£>Cnora-Höra rö -H -n > -H rH g <U 0 ffti=(Ö Q -H m VJ 4J (Ö0(Öi3rHrH4H(04J:tÖ £ M Ή »Ö
d (ördti)iJOOO®0MnS£ Ö H
ö 0 HO) ^ MHÄÖ>1(Ö--IÖ0 o g -H0ÖAi:tÖ00i!4JHJ· n § iö -υτ)0Ο·Η>Μ0Μ -U 3 Ö (0 O [> n) M -H jj -riTS 4-) 0 -H rö 0 H 0 TH d 3d -H C rÖ O CO I :(d Id :ld O ·ηΗ H c
o- -H IÖ 04JK O ÖH >-ni) rÖO-H
3d d >ra(0rH-H0rHX>3' >
3 S MO · 0M >10 fi >|D-H fi-H-H
Π3 JJ (ÖSÖ3MS04-)ÖMiraO:tÖ4-)a00-H
(rt CO > (Ö 0 rö ra 0 3d 0 g 0 4J-H
d o ajSH4-)>id4-)S0öfö Ό 0 M iö -h h dl H 3d Ed Id Ή 4) -H 0-H4-) id Ή il i Iftd ΜΗ
4H d ld0IÖIÖ00®-HOOO(ÖOdOOO
O E-1 >m>>rÖ,idMd4-> -n 3d K ft-n-n Λ Sh I—I — -- -— ...... .......— ftd H .
, ra rö d rö P ra 4.) rt) Ή ^ >i< t m ra QQ> * .ij -h 0 fi G Ti V. ra 4J ω aj o
* o ra G § P
. , o (D -H Ah p> in M ö S-C S0 0 ·
; d 00 m 0 O ft:rö CO
5 n m a os=!0di>
So -H S ΗΟΛΟϊ :1 o Bo K mj 4-) 0 τΗ ' -rH 0 ---- , · > λ , Sh -h rf! fi i vo co
P :rö en CD
i SH e; 0 ς. ^ co
% d $ ro O O
• <Ö ro o id · ^ έ S-ή h 00 ,.· ^ ^ en to ή ° , (H - . : 4-) 0 , 0 £ -h , tn -h rö "... ·ιΗ I I - 4-J -—- cr· * β # -h β -h -n 2 2 * o 4J rö g Sh o ^ -· O m O id Ή -H 2 13 < ffl 1 SH - P4 rH £ 3d ^ O w ; · m: cn 11
LO
» 1 113522
*H
M
— G 1¾ S -H JJ 4-)
• · G
J-) 4J <υ h td £ ra Ui £ —.
O <D O t> _ _
04 g M — S S
G I
M -r\
O ra •n O
a o
·» 1H
fd O -u
u M M
m r-t m O ω <u g e u
G <u ns G B
G m O
@fd ra rH
04 O ^
— H C
G (Ö CU
rd =G G
ra Λ nS -h
ra jj =G X. G
O -h > X >h (d 4-1 -h (d
-V O 1J [0 O
<υ O > ω G £ G <u o £ O ~ ra po o jj >< <n td λ; g o x ^ Λ 3 0' •H G 4-)0 0 λ; ra M <u
M 4J (Ö 4-> O
fd ra ra rd -h id o ra -n > G iH G -h
d) 0 r—i 1H 1H
iw h C Φ 4-) O -----
Λί G G
-Γ-4 i & O I i i ~ -h rrt o -h ,G ra rHiOiOfdm ; u j)M o ¢) <U;fd(L)Ofd4-)0
Γ! O-r-iCQ ra ftd OH ra O
flj o >4 (D 4-> O -H G
: m -h g e» -o οΛ'α-Η'ασι .h cq <u g G ui i o ΰ idi (ίΛ .. o o -H ra ^4 o -m S 4.) O-H > jv -w) o -h G ra S · -h O ωΛίτΙιΗ rj 0<i)(d4-)ftiG 04=(d fd fd G a) 3 m 0<U>j4J-H 0'H>4J4->m-Hra
,· G n fö o tn ή-h ra o Ai >h G ω-g ra =G
, 5 o -h o o -h -h a) m :fd a) -h fd fd o 04
;· o O O w O G -H 4J W Ai ra 04 £ M O <U
H G---- £ a <1 G , h , g 1 “!
O I? rH
7 G rt £8 Ί H Ji ^‘H o
U3 G O
:1 g--— ·, : jj aj (V G -h
ra -h G
-H I i · -u 0 pr
* · O oV5 -rl G -h -m S S
, O 4-)G£G'-'rr"~' 'r' .. om og-h-hSSPQ y
*· O 1 ftH GA!^'-' Q O
04 1^====1=^====-=J
! · I · 1 in 1 13522
-H
ω
— — id ft £ -H
—jj
4J
• · 2 4-> 4J 4) -2 id £ to oi £ ·—· 0 4) O P „ _ ft^M- ft ft s d id to std =nS to 2 4->
-.(d -H to 4-> 2 I to -H
l·) w 02 4-> id -2 2 4) fl) 01-¾ -H 2 Ό -2 4-) 4-)
4-) · G -H 4) β Ä C02-H
-H :<d -Η Id CD td O ID M 04 >h ,2 > <d 4.» ,¾ 4) tQ -2 0) I—I rd to 2 2 ^-hh η οι > · -h id to cn 2 cu
Ό £ > 2 -2 01 2 -H
C >1 :rd -H -H fd (d id £ 1) NC 4J ö -H 2,-¾ rd
Ai to id 4-) -h -U 2 =id 2 id
•h id 4) £ ,¾ -H id M td -H
-:05.¾ λ; Id (UH -2 Ai tO
gum --rd -η 4) 2 -h 0)0)0 :(d Id 2 ~-H £2
0) O i—I 4-) 4-) sid 4-) cd M
>:(dH 0) 4-) CO 4-) O id 2
4-) r-H rH £24)lQ>i.2^rH
-2 OrHtd 21ΙΌ€Η 11(1) 4J Q|Q)4J Η β O 4) H 44 O id d >i tQ -2 H >-i 4) Ä-1-ι --. fl) tQ 2 2<H:(dO:ld p g 2 >i -P 4-) id · ,¾ 4) --(d ~ - K g 4-) r—I 2 4J id ö >idid
— O 2-¾ 0) β :(d H id 4d O H
°0 Αί d-HidtO^ 4J4JH
^ Id -h 0) Id G 0),¾ ^ O 4-) -h -h co d cd a) i> id 14 :id id -n -h o ö
CO 0) > tQ 05 4-> 05 · ,¾ ,£β O
rj fl):(d -Η £ -H -¾ - 05 2 to
Cd CD :(dd):(d t0lQAi0SO<D(d-2 AJ 0 >4->> Ai2O 05 4-)£4->4-> rH I—I ,£β I—I 2 Ή tO ,2 '—I Ή coin d 2 0)00) H id O ¢) Ή Ο Ή -H o 0 H CO )<! to i<>-r->4->4->,2W>^ a_____ S i id (β ΐΐ i i ö to a) . Π ift to 2 to i G i -¾ : 3 cdiidid 2 -h O 4) · 2 ' -h "5 Ai-HAito coco >d id 2 fi o fd O 2 to * 2 2 2 4)· : d-π 20td -Hcda)24)ö4J«.sfd m CO 0) -H i—I 0) Id 4-)-2 2 £ to 0) -H:(d O d-P^tQ 4-)-2 OO*2054-)ä
j, n O -H 4) Id Ή tO -H rH -m U G -H > 4-> H
tl -A d 2-Htooa) h to i id 4) id 2 3 h Λ H 3 O) O -h to > tQ ld4-)*H 0) 2 04-)*H 2 ,· S ^ ίο O H (d - ι-H 0*0222022>i
, -h -Ö -H 2 2 4) Id O >1-2 O O 2 4) 2 -H O S
I. O Q ^fflAitoa 22^4)010« [Q2^ * -H 2------ >0)
2 tQ
<C "H | LO 00 H
i °! “1 ^ 01 ξ, rH rH 00
' : ^ - 4-) Id O rH O
• fo υ r* · * rH P £,-2 00 04 IJ g M Id rH O 04 ,2--- • 2-2 .: 4) 2 -2 to O 2 -2 2 i i · U p p
' · 2 2 -2 2 -2 -r-ι £ S
. OrH2(d£2-—''-' ''T TlT
O a) o (Ö -2 -2 2 S U O K
.. 2 > ft rH d ,¾ ^ O < O
: M, 22 — ' * ‘ · in 113522
-H
ω (β
Os g -H
— — jj 4-3 • d 44 JJ (U -H td £ ω en £ — 0J)05 _ Λ d> d (O i =td i (U d CG CG i d 1 Π3 d CU 03 CG 4-> Cl) -h 4J -H ω :fO (D d =nj :fCS - 4-) 44 HMGfl d d CGdfl)
0) H3l!)>,£ CG -H
4-)· CÖ ίβ 4-3 >i td (Ur^fÖ cod > d 4-4,44 te *—i -.ted^4
-H -H fÖ d NM -H H 4-3 O) X
£,d 44 11) :(|) h CG O 4-4 4-4 d rH -H sfd CG Λ1 0) 03 CU -H (Ö
tÖ=0 Ps Λ 44 -rl -UdH
>4-1 0) - td d CD O >1^ fO 4-3 ft <U > :tÖ
-H d d CG 4-3 -H d 44 --H
4-3 03 -rl CG 0) 44 0) td Cd CG
d 44 >0)4-3 p,44 o¥> O tÖ
H 44 S CG CG :fd S O PsrH
o -H ,d a; -h 44 W -n o fttd r-ico d£cQ— in n) ft rH d > rH -H · 4d _ 4J Ο-P O'Ht0£tÖd· 4-4 ·Η d h d d d > cu d ft:co <u 44 p< 4j 4J d te dm-HdcuAi-rj· d dd ,-h td ^ <u 44 44 cg d td 44 =td — 0) OfO HCOlCilH 41! dtö >
Q £ ^ H te M 4-3 stö (d td rH 4->d(drH
K | td td td cg > 44 deueotu
— n dft i—i £ o d 44 =td td MH CG CG
^ -H Ή £ ‘H d 0) "H rd d O CU std Γ" (d 4-)· 4)(Ud4JCGld>i IdHflJft
CG d -H d O CO ί 44Λ > Ps44 -H CU
CG <U Ή 03 ftfdtdQ4>. — -H 4-3 d 4-b d=td >>O4J'd4JrOcutd (d CG 04-3 std O O "H 4-3 03 0)14-3 -h 44 o tj 4J rHdE-u^dd ojh il) tn
rH d>i rHCMdstdd-rC d td Ps O
ö d O) std =td -h o) Md std d =td -h noh
O fl EH 44 EHAJ^COH-Ud O rd rH O
P-- td
rd M
•H Cd 44 ö » L4 tl rrt -H 'rl *H td m 4J -H 4-3 44 d : § -H 4-4 4-3 4-3 44 m CG -H 4-3 -H -H td
u_i O *H -H -H "H CG
4JOO d -h ö —J CQ (ö
, ,H,Hd O CG O dtdCG
ö 3 m Ό O d CG 03 CD
,· § -H d d >1 d Ps44 (U
Ssrt-H 03 £ 03 td -H 0)
:· o ^ P h g ^ o 4J
-h d ----- >03
d CG
<1 I LT> LD
, o* =* “i * md, e-· co co I 4J jj ^ o o o Π3 U (H Li .
£ >,-h co r- in § en id 1-1 1-1 1-1 Λ --- : 44 -rl
• 03 d -H
CD O td I -H d I 1-44 — c-
d d -h d -h -n g S
, OrH 44 Id £ dr-^ ^ — .
, ocd otö-HHSlg M S £ : d> ft h d 44 — — en P p : g wII 1 Jl
M
113522 *Η w ^ ^ ö d — (ύ <ϋ <υ (¾ |ζ; -h cn d —-· —- j_) -Η ·Η jj sfd γΗ . . ρ g h m j_) j_) a) £ o ? -H m g -rt P rt CD tj> g —· 1-1 -H (¾ O OJ O 13 :fÖ -H (ö
Pj Ö 3d ^ (¾ Pj :<I 3d P
(ö m njo cc :co-i _ g I I E -H -n Λί fi (Ö Cl) H -H O d
fO -H Cn P P 3d -H -n CO H P O -rl P
CQ -H rt fO Π3 P CÖ -H -H -H :CÖ rt B P CQ I
pcn-H> -H -H -rMl) P J) P ^ (0 X P X · =rt cn t) =rt -h id p ä p h ί en e! ' >iffl en d rt ft h o en PrHrt--HrtPOP·
CD -H d rt P ρβ:(ΰ sp o ÖtNHHfl ID-rlU
P 2 d 3d CU J> > rt -H Pj-η m H H -rl en ^ ·
:rt 3d -h 3d rt a p i-h O (ti g\=0-H cn <! =rt Q
P rH B P H fi 3 11) :li
PfOrHnJcn 3dPP-H<!-HC>rHdgBdrH-H
p -h m E-ι m -h g a) 3d CN =rt Pj-h en p tn 3 “I i P 11) -H M · M P =rt -Η Ιί ö -¾
>,3d -rö dra,dcnrtrtcn-ncncndPj-Hrt :(ÖPP:fOP ΡΡΟ·ΗίΗ(0>ιΡ ΛΟ > 3d 3d P d P P rH 3H ÖP-H-IH ui P S
3h en 3 o =rt d b -h p -h ^ p en · -h ,d rt :(Ö x -H >, P tn -H -H g MH > ” -H rt ö rt
-h -h p p ,d d en rt d rt o p · Q o i-h o p g 4J iH rt B -h -h 0=rt>0rtrH-HrtM PjiH B <U O
•H p > -H 3d rt =rt cn 3d λ; iH -h m ·η x p p p p o =rt rt Pj d -h -h -h p :rt a> p u d · d en > · =rt d HrtPPin,dddflPil3 da) _ S -HrtrH-H hmp kii pdP=OrHdPd· n g -h tnn P rtiHPOO-H>PPP(ört -m rt K g p i—I srt "H rt O τ3 3d B P -h >j P ϋ-·Η n e d -h cn -h m -h -h tn M m :rt >1 d -h rt p p
Lo ^ -h :rt g tn tn -h m o d Pj m i 3d =rt d B en o p t" rt ogrtdJO PcniKl) cod')1 M^cn^rt en d rH g cn :rt o en rt cn -h -h =rt -h g -h P rt cn p i—i p j—) p g PjrtdP >i>-h -h dn 3ΐΚ 3 e jj od rtP gOPPrHpPrHP Ortd rt en p:rtPiP-H =rtg 0-HrtPdPPd,d-HrHrt
o 4J > -h p cn HPidPj>yPi!3PPPPPjH
m d P3hO HcnpHP-HTfPPTJcnprt Pj d h o rt P =rt O --rt rt -h P -h rt O rt P O -h O -h rt g o h X -r-iX 3d d g > cn d h PjP -r-idd p d M u -π·η _____—- rt M .
ί JJ II
: s p dg
Tri -H en P l rt -h Pj en rt
• S .h cn rt rt X
p CD O dd >rH
ui O rH O
* jj n O g rt -h =rt -H P d =rt > p rt cn d3cn X rt P en cn : · S i rt rH 3d-h cn=rt -h -a -h P rt -h rt =rt 3 U Q CO !> rH g Pj ,,,; -h d---—- :Τ: Π ω < -H , 00 I o* f ^ ,, , en JJ, oo : rt o ° -j g &-h i> ΐ § 03 rt 01 x ----- : p d -h • · en o rt ,,., J -H Sh i i · P — -τ'
* · d d -h d -h -n s S
, OrH PrtgPr-^·^
Ort ort-H-HSS'D X
; - · B > Dj i—i d 33 ’ Q D
. M Ml -......... 11 * * · . *; Lo 115522
-rH
a
—fÖ ft S3 -H
— — JJ
JJ
• · a jj jj a> -h ra ε m en ε — o ai o Ed _ _ ft S M — S £> Λ
(ti =rö G I
ra ro j-j a> rt i a) to rH CQ :fti 3 (1) >
-H H J>iiJ ? ft H
φ O) JJ Jj -H O (0 ra m -h -.as M <n u
Et Λ! > rH
O O rH =(ti - - (ti Pl -H iX :(Ö :<Ö 3 JJ Pj rH > CQ El £
JJ <D :(ti CO JJ -H
<u rö a: g »v» jj o 3 -h JJ m (ti JJ Ό -rH £
mra ra Pj o -h Sm O
(ti -H rH Pj Ai a) 3 ra >0 r-HQ)l PJ JJ 3 Ή Ό ra > o o Λ j->
JJ-H (tiro ε S Et tH
3 0 ma· a o JJ Hi Π -H (ti -H :(ti E! -h Ai -H rH 3M P fi CO =0 Ai JJ ora Pj G El o rat1 „ ö 3 CD O J-> ,£ O ίΧ O 0)
0) Φ CD '•-l-l-rl :(ti :(ti :(ti JJ <D
Q g rH -H CO O > JJ Ai -H CO
td g o CD 3 G -H -U O -H
Hl O Ή (ti -H > CD φ (ti Λ 'CO
vo a: -h > (ft-H Pl 3 JJ JJ CD
(Ö (U-H (0 JJ G JJ >i CO (0 -H
ra d -h jj jj 3 :rö -h ra ra ra 0 ora o '·0 Ai 6 m fi
G jj h en rö-iJ--rö3 <U<DO
(Ö CD rH<D (U3iH3 :(ti G (ti rH
Ai O 3 PJ Ai > rH & JJrö-PO
rH A tTl -H (ti " "H ·· PJ JJ
d 3 -h Di rö rö PH Q rö Φ-Η
0 EH «O > m td ix id fft JJ G
1 ---5-
"tj I <u I I I I I
D I i—I I O 3CD3rHOj y >ι·Η G Ai 3 E* <U O rö ε =0S txrH -H rö ->-> m ra ra Ai
: S ift CD :(ti 4J G O -H
S -h G<ura-njj<u0rara3G
nl m cu jj h ra P Ai J ft <l) h
lu O d-Hdd-HAiCU4JCD-HdJJ
mo O h jj h (ö ö pd n) OAi -hjj
* G Ci> & ε O (0 rö Ai -ro G-H
: en o -h o pj pj jj -h go-h
§ .h rö o -h g o 3Pöö -ffl=röOH
f. -hto -h Pj ra ix pj ai(u-H0)rörö:röP|3
; Q u q ^ ond SraPjPJJJGAi^CD
; -h g--- : , : i> o
Sh ra
(< -h , tr, r- CM
. * % * “! ^ ro ε og cd oo
i* n( Π 4-1 (0 H o O
.. <0O rö a; : '“J S Ex-h o ro o .· Ij rö ω 10 ^ 1-1 01 . > ro-- M JJ -h
<U G -H
. ra O td rr- -H G i i · jj .—- 3 -rr G ES -H G -H -r-ι S 'r' g ΟΉ g to ε Pc— ~ y ^ , : ora o ra -h -h s is gi s «g
.. Pj > ft rH G Ai -- G) ft K
; , E4 k P 1 —ti (T) 113522
H
ω — — ra ft S Ή
— — 4J
4J
• · a
4-1 4J (U
•H II! E
co Di £ —- o m op ft s X -- ft ft ft :(¾ · ra G -u
ω ω I I G I
-.(¾ ö (0 3 G ra I
> -H > d) -H G -H
-η ε ft! O <U CO :(¾ :(¾ G m ft! tJl 44 O 4->
(¾ 4-1 d) G (Ö O rH <U
pi a 4J ω -h
:(¾ (¾ O G ra 4-> G
CQ rH G <U >1 Φ ram Hiiw β j) ra a m I—I g m 4-) Ό -r-ι :0 iH =m G Λ Λ G 4-1 H M -H O · >,λ ω > o -h :> ft; ra G 4J :ra <d -h «o m G G CO ft! -h -h 4-) ra
dl -H m I H G 4-1 4-1 <U
GE > P<u-H>,ra •H -H K · Λ ω :(¾ fti 4j e o g Ai ·· οϋ o -h =m 4-i i) <u ra p p, Ό
4J -H G 4-> ra H =m G
G >G-H (0 (D < :(« 4J ^
Qj :ma)tn mröw>ra-H
Q g ,G G dl > NPH ai G
UJg -H d) d) dl >-i O
— o G > Di G G 4-) -h ra .G G
r- v g -h rH <d <u ä 4-> *m >1 tn
^ m ? -h ra g g S m OiH
mG -H 4-1 G -H -H dl w =ra
ra di ft; -h ra ε ra G ra g 4J
g 4j ra G g <u -h · <u ra ra m mom4-> orar-iGGai M o ai (ft cu G ö -·Η rö fö -ti 'p r-1 ift p.-h -r-ι g m m jg [n g g omo-H g g g -h o > OEh g -n Is ft; Hu O (ft-π ra p-----
m M
.G
. lp i ra iii • Π G ra i :m ra -h λ • ίι <u i ra o G ra-Hdidira , 'S 4J -h ^ o -h Gran an ra • G o I—I G 4J =ra =ra -h d) G ra S .h -h -h m i -g ra Ό m > G g) -h
G tn 4J -h G ω -h ra >-h -h dl O O
^ o GU -HOUdlOiraG G > <-H
Ij n O G 4-1 (¾ 4J 44 Xl ftp ra -H rira • ti ,-d g i!'HDUJGu>iraEra g ra -n : g 3 & ra-HraGairadift;-H> o ft:
h ΓΡ ra X)GraGt0O4JHraU - OGH
.5 .h -h g o di m -h di ,g ra g ra :ra g -h g , ; 0Ό P raxlAl^ G 44 >.-1-1 d) > m !*i 4-) Ό -h G ----- : : : > <u G ra <C "G , (43 H1 I » f * * ro > CT| ro : ·· ra o ti s ° ° h e >-h o o
'Jj ra M M H
, . λ-- ; ·.: 4-i -h
ra G -H
• ra o ra -h g 11-4-)- — c
G G -H G -H -Γ-l Is S S
o . i 44 ra e g —— r: „ . . : ora ora-H-G2iss s g , : x x 11 * ·
LO
113522 Ή □q 1 id Μ ι ö ns ,--.— (15 I I 4-) Id Pi CD 0) ιΗ
ftJZ-H 3 -Η CO 4-) 4-) Pi 0) rH
— — +J Moi-ncopiOidpicu
Jj -H \ (d -H O Jh H rl rl
. .p; (d fd £ £ 0) Hl (d O
jjjJO) >-höh)-hh(1)03 -H id £ illl30M1IIUJft
Dl me- ? ΐ 4J -U 03-l-J β) -H Id 00)013 -HpIlJitJlÖOHOrl p* % Oicnu οιλ!ηλ! (βί3 rt d - 11 1 •h p) 3 (öi ο ι P* > 4-> a I O -H I P* 'rH 4-) S-u-h pi p! >, a-π -h a; ω id td o
XjtU^ajBjJH^PJplHOjJJAi TJ Pi i> Pi Pi O-UH rH^ £ -H g -H -rl :(d 4-> td pi P! -H -H fd pi H O Id e ^ :(d id co O P 4-) P 4-> -η ϋ id id co «td £ £ «id >ί id Pi
G 4-1 O =id -H X O 4J -rl a=id Q
-h m a «Id Hfl <υ ,¾ £ pi id £ d > id P > a) · cd co S -n-h 4) H O Pi =(d P fi Ή Id 0) Λ!
4JOP!4J4J<UldCl)rHr-iap)idCQ
0) a-H *j m-ndH ο) ι—ι 4-) id
'ö Id «Id -rl -rl 4-) fd Pi > id rH rH
-rl pj >Λ!ειΰΡΡ0)Η 0)
O-rt-Hr-ii-iGGOG^OGVG
x: x a v <υ x <υ t-vh 4-> a-u pi o -h ras-^ω a 4-) -opipl
-H a · -rl X «Id -H Pi 0) 4-) -H
.) >E:ldCQ'-H^4-)4Ji3(dr04-)r-l
-H rHPJt0:O«(drHldtDlda)0)-Ha)O
Jj ΟΛ! ra >nH Ρ0)>Α1ΛίθΡ!ρ) g a ¢) Bh n) P a id -hp p a a) :fd 0) -rl -1-) 0) -rj Ρ«ί - O a <ti
P g G 4-) T-) G Pi M £ n)U (d H
ai g a)4-)Pid:id«id i) > o P 4) c id — Ο β Φ·Η Id a4J fi β g(L)rH:fd 00 ^ -rli4i>Ed3s{d0)-r|-rl0)ld£P!0) r·' Id O' £»-h Ei34Jr!«i0}gg:(dp5
CO G 4-) Pi pj -U g snl =rö m TO ^ p3 OJ 6 r-H
m o -H-H>,fla)4J>ididpi4Jrc!=idid G 4-) -H CD E β Q) fi > H 4) :fl3 4J ffl
Id CD 0)Μεβ·Η(ϋ:(ΰβα)βΡΛ>^β ,y o ^Oa)-H>>4J(U4J-nJ)t0 Pi Ό H d ι—I ββ i>i—I O) CD CD CD Pp rH Pi -H Pi d Η Η β :(d :ld Ο -Η -Η -Η Ο Ο β Id Ο β 0) o e-1 <! 4-) «H pp an £ E pi λ; 4-) -γ->-ι->ρ*! ι—ι 8--- % * -rl -rl Id • 3 ö 4-) -H Id
m O 4-) M P
: id o -h o > H -rl P -rl * id m cd ,ν: P id id «id · ILJ O 4-) CD 4-> 4-) -rl JJO O Id P CD 4-) -·4-> -Η,Η G >id i) OQ to : 3 x σι Id > h <u
§ -H Id rM β rH -rl rfj CD
h -3 -h id i) o ocn-H
; o p >na>SrH
, *rl G------- ““ ; : > o
P CD
<1 -p ι o v a " L s 3 g R3 ;* ι S ω « °_ * rCJ — • 4-J ·Η : cup! -h . CD O Id ’ : -HP I I · 4-) r-
G pi -H pi -rj * > S
’ o rH 4-) id £ P -—- ' : o fd oid-p-psis^
p > ΟιΗ β^'-'·^ CQ
; ^ w [L__U=- 113522
-H
M
— —- (Ö ft S -h
-- 4J
-U
• ' £ 4-> 4-> <U -H fÖ g en tn g ft S -- g> £> G G nd 1 i G m m 4-> i en
O ΠΪ (ö g 4-> >1 -H
3 rtS r^rHd Λ -Π <u
XX 3 -H g J-> rV
3 g -mx
(0 g 4-> <U e! -H -H
-Π nj 0) (1) -H 4-> -H
<D G .h en G Λ 3 ή Ό o iH 0) -H 3
0 0 -H ΝΛ O rM -'(O
en 4-> OJ->!fö -u ees en -h -h ^ -h |> -h en do m G O --h
(U^rO 4-> >i fÖ rS G
4_) fÖ -H (I) 4-) nj G -G m-h en G G <l)
•Η Φ 3 H 01 (U Ή -H -H
en ei) cd r-ι G 4-> -h g -u •h β ϋ -h 3 en m =cd
.p (OO en G ei) -h -h G
-h H £ Ö -H -H G 3 > -H
p g 3 3 ,1 <u £ cd cd 3 Λ! |ft ^ ^ fi a) g h en 3 i) S · h id ¢) Q g Cd r—I rH :(d tG 3 4-)-1-)
Kg en ei) Q O) 4-) 4) ω-π — g Φ m 0X · 3 333 θ! V 4J4JrtJ p jJ cd 3 G cd i1!
I- tö 3 Cd Cfl 4-) -H 4-> g -H 4J
coc g cd S <l)enen oen 5 S ω > Ό 3 -h cnc n)
Ö p X a -H Ö4J (U rö 3 -H
mm o id ai omi o> > d
λ; o ,¾ -h -h .g -h 3 g -h P
rH H Λί Λί -H Pj 3 ? · G G G O 3 ö 0 (d-rl -H :rt -H :(Ö o H O G -H oh >Λ! ω>Λ!ω 6 ----— H Cd d i m en i d G 3)4-) en a ' d a) a) X m i cu cd rt G -h g O o a) en
: S -h G g -Γ-.-Η 4) id-H
. ΰ -H 4_> <D 4-> G li Id eBH 3
S m 4J Ö-H Q)-H in ΒΛ Id <1) -H
d O m-H-H:n3G4-)n3(l)mmG4-)
n O mndr-icn -h 4J > Ö en d) ra -H-tJ
3 3 c a G 3 en G-h 0) -h G O γ!·η : d d g, o cd en -h o-HGOiHmg o-h
Sd m -h-nam o ö d-h in oh
Sd -h Oid(d:id ^OöOidöd) iji O ^ n M X X X 3 G 4J 3 G Λ Xm -H G —------- : t> <u H en <! -h , oo ΙΓ) 00 , 1 f 1 1 °i ^ 5, H ^ 3 n -U Cd H o o Π3 U h ^ » · · : 3 n >1-H VO ^ ^ ΰ g w « ° ° ° X---- : 4.) -h
CD G -H
• en o m : -h g i i - j-> — cr G 3 -H G -H -o 2 5 * O rH 4-) eeS £ G -—- 1— ' : 0 <cS oid-H-HSlz; ft co w
: G > (¾ r-ι G — en S S
; : xx -
LO
> 113522
•H
ω — — m Λ !3 -H V 4-> • · β 4J 4J Φ •h (ö ε »Die-o φ o P>
CU CU
β · I 1 1 as p -h m m m flj H nj -H Φ T-i:tÖ td <C M> ai -U Ρ β co -h o td ·· o
ggH-n · · -H 4-) P
o β β M ra K -H
β β -·Η<υ a*: φ a
•H Φ -H Id -H Φ Id M -rl E
Λ ÖH D14J tn Iti Φ
rl -rl H to 4J Φ C dH U
Ο-ΗΟ-ΗΦΦ Φΐ O Id iJH u 04J4J u a
rl Id 4JXI >1-H O Φ 4J
O ,¾ Ö -rl :ld ft Γ-j rH β -h
X -H O O M -H ϋ d OH
Iti^xl rH -H 4-> O
β a std φ t3 φ
•H β fti 4-) -H rP · -H
-h td p ra ra g P td td td jj ra -r-ι i> ra >i 4J E -M 4J · -H -H -H -H 4J C 4J ω :(d
4J β β Ρ -H Φ Φ C (d -rl H
β Λί φ £ .* Φ βφ4-)ΦπΗ ~ Φ β β β :td ω β d ω Id " Ρ £ Γ-H -Η φβ std -Η Id 4-> Ρ -U Ρ
χ Β rHsfd-HrHCn ί Hi DIH
— n td m 4-) β μ ·η o 4J id <!
Ο X iJ td 4-> ai β Ρ 4-1 -η 01 > W
00 Π3 4-ΐβ>ιββ ra P S
01 β ΦΟ=(ΰΦ-Μ·Η Φ >Ί Ρ β 01 φ 41 Αίί> Λ 014J to φ td β ι> ω β fd - -Η 4-) -H :td 1-Η
fÖ 01 (d Φ :(d (fl ·Η d I I Φ td 4-1 I
x o > -H 41 41 44 41 Id 41 > 41 Φ
,-ι ai ·· to cq 4-) (dStdNcQ
β β ·Η β p Id Φ Id Ρ φ td std -H
ο η ω γη χ > a* 4J ΟλίΐϋΗ Ρ -.--——- td 5 I 11 : χ a a ρ 3 fd std o *: t M '"ω * β -H β PJ-1 I s si s s § .tl O O β -ti g * g1 83 oqh
.g rd -h ρ p p a) P
: οΌο ^ra t^p4J
. -H β------ : > φ β ra Ή I 00 Γ" , t ^ 5, H m tt n 4-> td o o : H Q ^ ω :* 3 g w 03 H ™_ , . ,β--- ,: 4J -h Φ β -h ra o rd • · -H M I I * JJ -*—· 1"~~“ ¢3 0 *H fn *H *1 » S ^ ‘ O rH -U rd S ^ ^ ! otd Ofd-H-rHSScn w
p > a h β li ' n O
« M — —.....-Jl • ·
LO
^—:— ---- 113522 ω g G rt
φ I ·Η I—I I
(Ö 4-)1 Λ 3H ιί (ft >3 H ft H rt A! Φ rt — Sjj rt E G tn G4 |J > :fÖ JJ -rl O -H -rl . . G H -H P|-rt H ffl · 4j 4-> Φ rt > Φ O £ 4-> rt Ai rt -h (ϋ e g =05 h -d <φ -P ^ P ϋ!
03 CH E -- Pr .G Ή > ^ ^ ^ H
o Hl 05 -H Φ ft rt O (Ö -H -H
e» x-' λ a; 2 m & < am ftft£ rt
rH
I I G G 1 ή
4-) fÖ 4-) (1) -H -H
>s Oj4J G G rt E
:(Ö Φ · O -H (Ö A! G Tl rt ,G H G rt -H -r4 rH -H H 4J A! * 03 Ai O H d) 4-) H Γ0 SGrG-H g Φ Φ 03 ra 4j<U (u <u 4-) Ό ftd ra
-H 4-) -Tl g G -H O -H
i> -H s(Ö Ή "H (Ö O ft 4-) ¢) G >lO d) 4η Λ Ή Ή
H ,¾ 4-) ft H -H P|-H
H 4-> d) i>i Ή H G >i4-> -rH -rH G
ö jiö ui «j id O 4J ra φ Tl >i T-iH CD fft G -ri d) ii -h · d) (ö G Φ Ai H :(i 4) G ra ,¾
4J G ft M H Ai O H
-H M -H Φ -H H G O H G
4J M OM ra Φ 4-) i—I :(Ö G (Ö -H G G G (Ö =(Ö ,- φ - G ft O -H (Ö Ai Pr Q g rt :rt o rt OH -h cö
H g -n4-> G Id -H H G (ö M
-- O ·· -H H ε Φ φ PfH
ή A! GPOG O Φ Φ _ O
°0 (ö G ® -G Ai G;) ra G ^
m G ? ra ,G Φ -rH h G
cq φ -H =rt G G -H h g rt
G 4_) Ai H 03 E G 4-) H E E
fö m nrart ΦΦΛΦΕ X O :rt =rt Φ ft to A! Ai ra φ H > e 4J 4-> 4J :rt -rH H ra G g S=rt rt G 4J =rt rt rt rt O H K UH-H Oh ftM > p --------— rt • h 1 m • 0 G 1 “ [y Φ O ra
rt 4-) O I H
rt ft ra 4J rt G -h G X O-h m m ra Φ -H -Hra (G o G 4.) -h rt ft rt »rt nn O -h 4-> 4-) m 4-> E ra H H G G -H 4J ra ft E ra . Öi O H G Φ rt Φ Φ • Ph rt OG G ra O m Ti h -ö -h ft o a-h φ rt=rt
; O P « Ό ^ G4J
. -h G --—---—- , : > φ ft ra
*£ _r^ i CA rH
, -f ” °!
, " H H
.· -y n 4-) rt o H
fO U i-4 lyfi · ·
: H Q H S
;· £ g w ό o o . ,G —-----
4-> ‘H
• Φ G -rt • ra O rt *; -H ft I I · 4-> ' G G -H G -rt -H S 2 o h 4J rt ε fth-o r; ;r o rt ort-rt-HSS^ *: ft> OrH > o : w x\ 1 - 113522
-H
m — ~ ro (¾ a -h jj 4-) • · β JJH D -h ns ε ra en ε — o a) o a ft g λ; ^ ft ft β
I I -H
I β 4-) m I > 4J φ P -Η β -H >1 >,β (UH 4J o xi - ra -η ο ο β β ^ :n) J) M Mj· (U :(0 Λ -U β β β :«J ' ra :<o ra ft β Ah ^ 4-> ί> Ο -H ,β r-4 (0 >i-h m a <u · · 4-> 4-> ~ β Φ HQ <« -Η -H (0 (0 =(0 :(0 β ίβ -π > -H 4-) (0 έ 4J 4-> <D β ra > :(0 4-> β Λ ·ΗΟ(ΟΗ>1 β 4-) ra ΗβΟϋ H 0J V, 53 β β β ο ή ra φ ρ ΆΜ λ; > β Φ Μ τ} > -η ra XJ (0 -η -Η Λββ-ωφ β ΟΜ 4J (0 -Η 4-> β Φ 'Π -β _ -Η 4->θω:<0>(0 ι—I β 4-) β ιΗ -Η :(0 ιΗ [0 Μ - Φ β ·Η Η β ft Ο > (0(0β φ ρ,-ρ β ε ft ο λ; πη -β ο ε ra ro φ λ: -¾ ^ s a ε β 4) κ> β 3¾¾ —' Ο :(0 -Η β !>1 β β β Η β CM ^ |>4)Λ m ? 1¾ P O p 00 β >, m Λ ft > Ρ Ρ Ρ : en d β D O ra ·η id · ra ft ro rö ra a) ra ra ρ βί 4-> ro ft ra d 4.) -ri -h 4J -h 4J 4-> (0 ro ra (0 m 4-) >i 44 β 4-> (0 "H >Ή=!5 jj
^ o 4j 4j :(0 Λί 4-) ε Φ (0 >—I ί> TJ
H 0-Η>-Η-ΗΟβ ^Ηί d β β P -H (0 -H Ρ -H <0 Φ Φ Ρ O h f! Φ44 > Κβ Id >-MraÄ P--- rö »P -H 1 ) ’d i d β J-) · M lii β
s ·Η φ Φ 4J 4J φ -H ·· ro · ·Η I
. ,¾ α β -η ·η ό γη ο ε =ro ft >ι ; 2 Η ·Η ·Η ·Η Id Ή 1>ι Ο ΙΙ) Η 4-) ε * 2 -h :(ö4JCnprafira^roi<ram β β ra ·η 4J n 4J ra 4) β Q ra o Φβ
£ o (0ΡΡ(0(0,β-Ηθ53>,.Ρ βω -H
q o (ΰ(0Ρ(0εω>,Φ ε N h ö iJ
•die β >ε-Ηθεωίβω(θαιβ-Η4-) • ro 3 σι ro ββ φ o ro β o ή - ρ o<h-h ’ β di (rt (0 4-) CO r-l φ · rH rH :(Ö =(0 Or-H-r4 h £ -h ropromroro-H=ropra.-i(0 p ro ra g u Q >4J-nO >-n4J rau ωπβ ίββο * -H d -—— - “ : > ω p ra
<C -H ! 00 iH
, o* ‘g ^ “Ϊ ^ CM Ή n 4J ro o "* id O e* Lf . · •“J g £,-H <S3 ° ΐ S “ro o m A ------- 4J -h
Φ β -H
• ra O (0 * ·: -h p 1 1 · 4-> — cr β β -H β -H -n S 2 o .-h 4-> ro ε p ~ e: "d ^ o ro o ω -h -h s a < s
p > ίβΗββί'-''-' β) M
, ; a a 11 1 - .....— »
LO
113522
-H
w — — rö ft S -H ----4-)
JJ
• · d
4-J 4-» OJ
•H (0 E
to Cn E — O Φ O P „ _ - ft g λ; — ft S λ ΰ I ns d nj jj <L) o -I—> I <u
jj (U co 4-> I to nS
Ο Ο Φ ' X-H a d =nj 4-> d Φ -n-H β E d O 0 iJ >iJ 5 fl
4-) -Η Φ EÄO -H O & -H
- ,¾ O to -h ns nS sns -h ns to nS > -Η · X nS £ -o a · <U Λ 1 >i a) ns d 4-) ·πτΐ c!h C ¢) 4J d 4_) ,¾ Φ d O (1) Ij 1) Ndlrl
-H =nS-Hd 4-)dtQ 4-) CO β d rH
>d>nS4-> tuo to to -μ d φ ·· Φ<ϋ-Η x d ts d id s E o >o h fi ¢) =id O nS-HtJ) > E ϊΛ h -h 4-) τι ·πθ id ra ns d -h ns its nS ·· nS -h -h >,4-) nS -neo
0 4)Λ!Ρ (d nS 4-) Ό 4-) d d d S
-3CQ4-1H4-) idns -HdnsnSns > nS o < to ns =ns > E ftidn 0)
-H > -I—iCn <U · 4-) Λ (D rl-iHrH
β St» Φ rH >, -H tn β -H 4J H
Μ φ - x rH d I—I d (D 4-> Φ -H ns to nS ή d rHcod β4) β Ο β id id^hdO "da 3ω-Ηθ1φ-Η
d p.dr-tto.d ρο-h ^dfi^d-H
φ Ο Ό -d <U Φ W X X -H4J-H β-H 5 q g d ,d m to >-ι 4ιί m ·η :id h id U E tU-H-Hd a)3-_f0r-jErHS-l
ώ ο β —i d I—14-) 4) (U β d > A1 =nS Φ O
cr, uj φ d d m id to 4j φ · φ 4-> Φ CD B14J Idd ΦωΦβββ=Π5 44Φ tn r> -η nS d ns >-H^O-rt<u>d<U>
to φ Id -rl rl O E drH4JdCQrHO-H-H
e 4J E tn I—I o^|:id Φ Εϋ φ 04) ft fö ra ons-nnsns Äd-n Φ 2 d ω -η φ o
,¾ n ddS-tnS4-> ^rH4-)d,CS|^cQ
r-t -H d O 4.) to -H d to -H Λ · O :nS
rt rj μ φ d -P ns φ ns Φ id β Φ=ιΰ 2:id-H
OE-4 H to d O E ββ -n-n !> W rH ω Λ H Φ o_____—
nS
X , rH
'3 i d i i h i d i 1 3 o tod d ' o ns at) i 1 i
, Trt o ftOrl-HHd-H d-H -H -H
; : S d ns -Γ-1-Η o O ra -h ·ηο β
* 5 -,-t Λ;βdΦddβd^n4J4J
§ co ιηβηίΡιΦβηίρ D-Hid uH o -H Id to O 44 dtD4J>id-Hm n O 4JtotQdton3-HdOE diHto j H rj 4J to -h nSrHd-ri -h jy d ns ns : 2 m ^ra+jdSrHOnJnSdtonScorara S χ 1 dio-HdEidOdd-Hdd 0(-¾ to H 42 -h d -h -h d ns Φ o id o -h -h d n) -h id
,; o ^ Q ^βΗ4)>Λ« -r-t-r-t 4-) 4-) (0 -¾ Ο X
h d —--—---- : : : > φ μ to <C -h , o ot m I o1 f " » · H ΓΟ *a n PnS O O o . ,, <u O rH 1/
• t—f Q sL1h ro ro LO
•H O ££ CM O CM
LO
^ -'M 4-4 -rl • · Φ d -h • to o ns '1’· -h μ i i · 4-j -r-- r- p-
d d -h d -h -n S is S
* o ή 4J ns E d —· — Tf X M
OnS onS-H-HSSW Q 5 , : s ddl - .....—.......
* 1 1 _ 113522 Ή w
— — it ft £ -H
-- jj 4-1 • · d
4-> 4-1 P
h os £ m tn & ^ O P o io _ ft s 44 — S ft
P d -H
rH P OI -H
- i—I d P P
ti -H -H · d d ' P 4-1 Ö-Hg> 4-13050)05
P 4) P -H Q)0)rHCn>CQ
0) -h o5 -h m oi -h o3 3·
,y 4) 44 4-1 Ή 4-1 τΗ CD
-HM-H 03 005 to ω ft3 rH4-)CQCn H 44 O 4-1 ostoja) 3 O =P P d 'tn p p O Ö 4) -n g to β 03 -rj d tn d =oi o -h 4i ε 0 -H · 4-1 Ή -H CQ d
-1-4 ft d 0)05 ' 44 P P
03 4-1 -H CO 4) · d >> m 4-i -πω -h to d O 4-) 5-i 01 ti Ui rUi > -H O 4-1 3 P d 0) ID 01 ti -H E d o! H > 0) 0)430)4-1 -H 0) -H S Ή d
4) 4-> -H 01 ti 4J 3 E 0) O 05 -H
-H 01 03 Ή 44 -H 03 0) 4-1 4-14-4 4j o) H-H ra d d d -h m p
ti > p ·π p o 03 0) 3 ra -h oS
^ <D 44 03 > O, ft.H u -r) o d OB ti O M o! h il to
SI 4-1 -n-H ti il fi fiö „ Q
— o 4-103-H o) p d O 03 E
=¾. χ d ~ ft ra o5 ί> P · 44 d 00 (ö 4) β -H · 41-H tn 0! d O 0) ra d raoi>i>o) -h λ; 41 -h ω ·π4) ra o) -h d 4) -h 4) d ti Cn ti
rj I) d .· 4-1 -H ra 03 4-> O -H 03 CO
05 ra dQ 0)41 Oi d to OH 41 03 β x o O M 4-1 P > -H III > O 4) 41 d
rH =03 f=d -H tn ' > 3 d -H 0) -H -H
ti ti ftCO 5-1 0) Q >irH 3 4-1 0) O -H
o EH W g Nd d K p 4-1 P d 43 ε P--—---- 05 -H 1 X iii3 • Ώ d -H 5-1 0) 44 d
Trt P 44 3 43 44 0) : s -H d d 4) -H -h -g * r-ι -H 4-1 -H -H -H -* 03 -H 3 ΪΓ) ra 4-14-14-1 d 41 - r-10) O 34)4-1 φ :05 4-> 4-> 44 n o 3 o5 -h Ό d P p d -h
d M a-H d >, p p p P
2 3 5i os ε d o) 4) -h d o5 > 5 -H P P 3 4-1 fl MH RH®
l » 5t1 -H 3 P 5-1 P >1 3 o 4) -H
'o ^ Q en 5-4 P ffi d > > 3 ε -H ti------- : > p d ra -H , ^)I 14) , t ^ ^ 3* tn
,· UU 4J fö o O
r-i g oo |> d g en P H o . 43 ----- " 4) -h
p d -H
• m o P
: ": -H d I I · 4-1 or ti 3 -H d -H -Γ-l 5¾ 0rH 4) p ε d —— :r . : op o p -h -h s s q g . U > ft tH d 44 s s « «1 —11 4 · I » ! 4 · tp) | 113522 i
H
w
aS
ft 53 -H — — U -P
• · a 4-> 4-) Φ •h id £ 03 CD £ -- ο φ ο p ft S Ai — ft
I aS
d -H I -H 0
(Ö 0) X! £ -P
aS aS ' 0 -P
-h aS aS £ O =as d -p =aS as 0 Ο -P Ai 4-1 rH ^ra-pas-rHM^as-ptnd •H -H 0 H o ·· Ο 03 s -H X aS £ £ £3 Q -n as £ ϋ (1) d I K ' · as d daSpu-Pdä-pa) -.α503>α5ΡΦΦΦΑ!'0 aSPcn-Hpj-icnxSdaSd .HaS-Hi5aJ4->A:p-ri£n5 h ftiJ η φ o 0 e r-t m -Η -Η ΉϋΗΜ ί U =05 -H =03 -H 0 P 4-> Λ 0 aS-ppcnaSOa-iaJ-P A!
p 03 4-3 CO 03 ιΗ φ -H
05-ΗΡ-Η03ι<4->ΰ03Φΰ jj "d =α5 aS =0 Φ aS Φ aS Φ -h h d PoS-cqtJ -t) 4_j :aS =a3 >1 -P aS -h -h d aS xi d aS>03-P4J-Hd=O-H4J>i — Φ CD 03 03ΦΑί4->Ρ4->Η!
Q g 03 - Φ S-P 05 O >1-H -H aS
tr! g dΦwöΦP,^P·'^Ocn — O i—I 4-1 “H (ftCQCQP-pra uo x id m φ d o ö >i4J d φ «3 fö Id H -H H -H d Ö p -H Id en d 2>>ι0-ΡΦα5-Η43 en φ 4-1 Φβ-Ηΐο-Η ϋ4ΐ d 4J -Ρθΰ'0Φ·Η-Η>,ί0ΰΦ as en φα3ΦΡΡΡ>ι4-)ί-ιΦ4-) x ο Ό A! -H Φ -H 4-)4-14-) ΉΦ r—| ·Η -H 0! Λ £ tn -H ·γΙ d Φ Oi d d o Φ :as 4) id a! p -h Φ -h o O En ΚΛΑΚΡθΐΦΗΰ£Η P------
aS M
t-ι aS
H -t-1
• X
X 'H
m -h 4J
: m id-H i 4J d
r-ι -H 4-> 4-) 03 -H -H
m en 4J O -H d -P
O -H 0 P Φ =aS
no o 4Jdd-PTSP
•. -H H a 4-3 Ai Φ p P
• m d as -h as Φ -P
§-H S d Λ ω O rQ ra .5 TS -H X d =aS Φ Φ >1 £ ^ p ^ en Λί 4J ffi d -h d ------ : > φ P en rti -H I Γ0 . * ·δ Ί *. rn E t— : 'i g &-h o I xl S w as ™ Λ ----
. i 4-1 -H
• φ d -h ,· tn O as -HP I I · -P — d 0 -H d -H -r-1 55 * O Γ-Η 4-1 aS £ P ' : O aS oaS-H-HSPft
* \ p k* ft rH d Ai P
X «I Jl » in 113522 -h ·~~Ρ CD 4-)
fö CQ (U -H
dl *2 -H 0)0 ϋ £ϋ S n ra :(0 -h i ra
Tj m -)-> o -h ω . . d 4J Ä ^ ra
4J G <D O <U -H
•H n) g Λ-UrOÖDi
ra Oig- H
O (L) O G) E-< -’(0 -μ (0 G
p g £ — p p ~ a: h > p
G i G
0) (0 G (0 -H :(0 ,d 4j rH I I 4-) <U 4-> (0
.· G O G ra ra m ra-n G
p -μ G G G S O) 0> >1 Pj ' (0 m Pi-h ra G <L> - S ra G g G -<h -G ra <d <u M -h ra ra Λ0 -h -h -h ω M >i m
Cd -H (0 Ci-H G AO rH (0 Λ0 G d) s ra :nj d h ra ^ (0 Pi=ra -h - G ra ί h o -h h ra 0) ra G =ra ra m <υ -μ G fö rH G (0 Ό rG μ 0) rH ra G ra (¾ (U d -H d Λί G OSh d> G Ai Pj
a)(öraGÄ-HGG <L):(0CnG>iO
rapu G O H g O G i>4-)i i -M G O ra -H (0 G -n p4 O -G tt) :(Ö (0 -H >iX >i
rH -‘O G Pj 4-> -rl GGGG(0d>raG
(0 4-> 4-) -H G G 4-) GG_ra>Aip-;H
(d JJ G y a-r-1 (Ö=(0 ,G G G ra μ >
Sh>^e -h gi) o g =ra =ra ra o) g ra O =(0 OAi Id IÖ4J -|-J O =(Ö j> t> Ai Jj ^
Λί·ιΗ:(ΰ 4-) 4-) d) rGgSliO fOrH
4J O) 4J :ld -h ra 4) G O =(0 a G G _ H döraOiftO)B - -μ a: g
4j m ·· :(0 g £ CQ > G g 4.) · G .¾ -G G
d (0Ρ><υ<ϋΑί(0=(0 gm>i(0GGGi> S > a :(0 > > G (ö =(0 Q)=O=(0rHra(UaS-rj p g 4J >i>dd ran ra >ίΑ; i-h g g x5 Ai S g d · g ra ra Ai ή 'H ^ 'd ^ 'd P ^ 1- i o <UG-rl Ai G -μ (0 GO G E-) (0 vo x ρ ra a: ra =ra -μ ra =ra Ai ^ G m ra Ai ra <o m -riiöGGGOjraft -h=(0G(CG -ra m d > (0G(0Gra-H-.(0(0 en ö H li g G (1) >i m g -μ G g m -μ G G -H a g G g G · o-rag'daratn d ra G S (0 G ~ O -h -h -h -h p G G rG (0 0) Sh
X O (OWGAiGgAiAiG
rH tJ) Qj-rl -H μ :(Ö ω 0) -H C Ö Φ H -H S Sl d g o) ra -h ra ή (u =ra G <—i =ra co ra ω g ra ra -h
o h 2·ηϋ >d,GHh ra K2X (0dH4)M
.a______
2 G =G
, -G I I o I =(0 I :(0 ra : ‘0 G ra ω Λ =(0 μ i ra a g ra $ GGPiO>(UraraOim d) » (H -n ra S’nH Pj Pj "Ή Ό G QJ Tj ra o^araSrarnora £ 2- h Mra -tDGH=|d Gd^ii >, [n cq P Ai ra ra > Oj ra >-, uh o φ g > -μ -μ ra ra w -μ g g ö ,, n o a (0 (0 ra >i-n-H G Ai P G -μ ·, -ηγη G (OAiraraGracy-ri a) ra ,· Ds 4_) μ 4) o G 0)0 1> G g > sy ra GGGra-HPiG-HrHOJa 5 rt -H -h d> ra 0) -H -h ra G O G 0) --ra
ηυ p PPraPrHAirarHPGPj -H
-S g ----—-- a : j> <u ^
μ m C
<! -μ i o 4_j " =ra m ^ ra . 1 oV e · 4j : ™ s H £ ra * y n g ra h o ra 3 g &-μ « S g G S 03 (0 CN h Oi a----- £ .: g -μ Λ ' ra g -μ ,rt ra o ra 2 -μ μ I I · g — -τ' y , G G -μ G -μ ·η a £3 a
OrHGiOgP—— 'f ^ 3 • · θ(θθ(θ-μ-μ2^ο ^ ** a ai |i 1 -11 * * ·
LO
113522 87 1. Kiinnostavaa koko sarjassa oli se, ettei ollut yhtään paikallista sivuvaikutustapausta, ja kuten oli odotettavissa aikaisemmista tutkimuksista, ei yleisiä eikä systeemisiä tapauksia. Tämän raportin valmistumisesta lähtien on tavattu 5 yksi lievä follikuliitti, joka reagoi hoidon keskeytykseen, asetetaan kyseenalaiseksi.
2. Monet potilaista kommentoivat, että he tunsivat geelin parantavan ihonsa rakennetta ja pehmeyttä ja kommentoivat, io että se oli epäsiistiä ja värjäsi heidän vaatteensa.
3. Yhdessä paikallisessa laskimotukkotulehdustapauksessa, jossa tulehtunut suoni läpäisi hoitoalueen, suoni hoitoalueella parani, kun taas ulkopuolella etäämtänä ei. Jälleen 15 vastaavalla tavalla käytettäessä oraalisesti NSAID:tä.***.
Valokuvia otettiin potilaista, joilla oli tyvisolukarsinooma, kuviot 1-6, ja hiiristä, joilla oli indusoidut tuumorit takajalkojen ihossa (kuvio 7, valokuvat). Potilaita hoidettiin 20 käyttäen NSAID:n (ei-steroidiset tulehdusta vastustavat lääkkeet) ja hyaluronihapon (mukaan lukien natriumhyaluronaatti) yhdistelmää keksinnön mukaisesti (3 % diklofenaakkia 2,5 i %:isessa natriumhyaluronaattigeelipohjassa. Jokainen kuudesta kuva-asetelmasta, jotka muodostuivat eri henkilöiden valoku-25 vista, tulisi sisältää selitys, joka kuvailee tai selittää ,! kutakin kuvaa seuraavasti: I ·
Kuvatekstin kuvioille IA ja IB tulisi sisältää:
Potilas: W.D., mies, 82-vuotias 30 Diagnoosi: Tyvisolukarsinooma ·_ Hoito: NSAID plus HA-geeli. 3 kertaa päivässä i* Kuvio IA: Kesäkuu, 1991 » ; Kuvio IB: Joulukuu, 1991 , : 35 Kuvatekstin kuvioille 2A ja 2B tulisi sisältää: , ; Potilas: M.F., mies, 45-vuotias • ·
Diagnoosi: Tyvisolukarsinooma
Hoito: NSAID plus HA-geeli. 3 kertaa päivässä 113522 88
Kuvio 2A: Tammikuu, 1992 Kuvio 2B: Huhtikuu, 1992
Kuvatekstin kuvioille 3A, 3B, 3C ja 3D tulisi sisältää: 5 Potilas: H.A., mies, 82-vuotias Diagnoosi: Tyvisolukarsinooma Hoito: NSAID plus HA-geeli. 3 kertaa päivässä Kuvio 3A: Tammikuun 26., 1992 Kuvio 3B: Maaliskuun 16., 1992 10 Kuvio 3C: Tammikuun 26., 1992 Kuvio 3D: Maaliskuun 16., 1992
Kuvatekstin kuvioille 4A, 4B, 4C ja 4D tulisi sisältää: Potilas: R.F., mies, 64-vuotias 15 Diagnoosi: Tyvisolukarsinooma
Hoito: NSAID plus HA-geeli. 3 kertaa päivässä Kuvio 4A: Tammikuun 26., 1992 Kuvio 4B: Maaliskuun 16., 1992 Kuvio 4C: Tamminuun 26., 1992 20 Kuvio 4D: Maaliskun 16., 1992
Kuvatekstin kuvioille 5A, 5B, 5C ja 5D tulisi sisältää: Potilas: R.W., mies, 86-vuotias .* Diagnoosi: Tyvisolukarsinooma 25 Hoito: NSAID plus HA-geeli. 3 kertaa päivässä Kuvio 5A: Tammikuun 26., 1992 ;· Kuvio 5B: Maaliskuun 16., 1992
Kuvio 5C: Tammikuun 26., 1992, hoitamaton Kuvio 5D: Maaliskuun 16., 1992, hoitamaton 30
Kuvatekstin kuvioille 6A, 6B ja 6C tulisi sisältää: i‘ Potilas: E.D., nainen, 70-vuotias
Diagnoosi: Tyvisolukarsinooma
Hoito: NSAID plus HA-geeli. 3 kertaa päivässä , ; 35 Kuvio 6A: Huhtikuun 20., 1992 * »
Kuvio 6B: Toukokuun 13., 1992 Kuvio 6C: Heinäkuun 7., 1992 113522 89
Kuvatekstin kuviolle 7 (kuviot 7A ja 7B) tulisi sisältää: Hiirikanta: DBA2 Tuumori: p815
Kuvio 7A: kontrolli, 19 päivää 5 Kuvio 7B: Novantroni plus HA-geeli, 19 päivää
Kuvioissa 7A ja 7B esitetyissä hiirissä oli tuumoreita, jotka oli indusoitu takajalkojen ihoon, ja annostelumääriä (2 ml) Novantronia (10 mg/annostelumäärä)(Mitoksantroni)(t.m.) ja 10 2,5 %:ista natriumhyaluronaattia levitettiin (hierottiin) iholle patologisessa kohdassa. Tuumoreiden koko väheni (kuvio 7B) selvästi, mikä kuvasi lääkkeen perkutaanista kuljetusta hyaluronihapon avulla, (kuvio 7).
15 Seuraavat lisäkommentit on tehty potilaiden suhteen.
Mitä tulee R.W.:hen ja kuvioon 5, kuvioista 5a ja 5c havaitaan, että potilas kärsi tyvisolukarsinoomasta selässään (kuvio 5c) ja ohimossaan (kuvio 5a). Henkilön iästä johtuen 20 (86), hän ei kyennyt ylettymään selkänsä tyvisolukarsinoomaan lääkkeen levitystä varten. Tyvisolukarsinooma kuviossa 5c jäi siten hoitamatta ja kasvoi (kuvio 5d). Kuviossa 5a esitetty osa hänen ohimollaan oli kuitenkin saavutettavissa ja tyvi-solukarsinoomaformulaation levittämisen jälkeen ohimolle ja 25 otsaan tulokset olivat kuten kuviossa 5b; tyvisolukarsinooma • on katoamassa. Herran oma hoitomenetelmä toimi siten kontrollina.
•
Mitä tulee R.F.:ään ja kuvioon 4, kaksi hoitoa tarvitsevaa ,·. 30 tyvisolukarsinooma-aluetta on esitetty nuolilla kuvioissa 4a ja 4c ja tulokset on esitetty kuvioissa 4b ja 4d kuten nuo- I- lilla on osoitettu hoidon jälkeen keksinnön mukaisesti.
» > » * · • ”· Mitä tulee H.A.:han, mieheen, ja kuvioihin 3, kuviossa 3 35 esitetään kaksi tyvisolukarsinooma-aluetta nuolilla, joiden ! lähikuvat on esitetty kuvioissa 3a ja 3c. Hoitamisen jälkeen NSAID:llä ja HA-geelillä kolmesti päivässä ajanjaksossa 26.
J0 113522 tammikuuta, 1992 - 16. maaliskuuta, 1992, tyvisolukarsinooma on häviämässä kuten kuvioissa 3b ja 3d.
Sama pätee mitä tlee mieheen M.F. ja kuvioon 2, joka ilmenee 5 selvästi valokuvissa (kuvio 2a ja vaste esitettynä kuviossa 2b) .
Mitä tulee mieheen W.D. ja kuvioihin 1, ylempi vaurio kuviossa la (osoitettu ylemmällä nuolella) on kadonnut hoidettuna 10 keksinnön mukaisesti (kuvio Ib) ja kaksi alempaa vauriota kuviossa la ovat hyvän matkaa katoamaisillaan (kuvio Ib).
Mitä tulee naiseen D ja kuvioon 6, vaurio jätettiin hoitamatta pitkäksi aikaa ja se ympäröi asteittain hänen silmänsä.
15 Kirurgiaa ei voitu toteuttaa silmää vaarantamatta. Käyttämällä keksinnön mukaista lääkitystä (annostelumääriä) pitkäaikaisesti, tyvisolukarsinooman koko pieneni kaiken aikaa.
Mitä tulee kuvioon 7, (7a) esittää hiiriä, joilla on tuu- 20 moreita ihossa indusoituna takajalkoihin. Jatkuvien levitysten jälkeen ajeltuihin takajalkoihin, joissa oli tuumorei-ta ihossa, hieroen annostelumääriä keksinnön mukaisesti, tuumoreiden koko on pienentynyt, (kuvio 7b) * 25 Hyaluronihapon tehoa syövänvastaisen aineen, (5-FU) 5- : fluoriasiilin, lääkeainekuljettajana tutkittiin myös. (Tuumo- rinsisäinen injektiotutkimus) B. Kokeellinen malli (2) 30 1. Menetelmä ja aineet a. Eläin: Fisher 344 -rotta, uros, 200-250 g / b. Tuumorimalli, Fisherin virtsarakkokarsinooma, tuumori '·.· istutettiin (2mm:n elävä tuumorifragmentti) subkutaanisesti “'· putkipistimellä oikeaan jalkakohtaan . : 35 c. Hoito aloitettiin, kun tuumorin koko oli noin 1,5 cm.
| (2 viikkoa istuttamisen jälkeen).
M 113522 1. Näitä lääkeaineita annettiin tuumorinsisäisenä ruiskeena (oikea jalka)
Samanaikaisesti ruiskutus normaaliin ihoon (vasen jalka) 5 suoritettiin vastaavasti.
Ryhmä A: H-5-FU 5 mg/kg + saliini /0,3 ml (i.t.) B: H-5-FU 5 mg/kg + HA 15 mg/kg /0,3 ml (s.c.) 10 3H-FU:ta HA:n kanssa tai ilman ruiskutettiin yksinkertaisena annoksena (0,3 ml) tuumorin keskiosaan (oikeassa jalassa) 30-koon neulalla. Samanaikaisesti ruiskutus normaaliin ihoon (vasemmassa jalassa) suoritettiin vastaavalla tavalla.
15 Tuumori ja iho poistettiin sen jälkeen eri ajankohtina (1 h, 6 h) radioaktiivisuuden mittaamiseksi jäljellä olevasta kudoksesta .
2. Tulos 20
Kaikki tulokset ilmaistiin keskiarvoina + keskivirhe seu-raavilla otsikoilla: *
Tuumorikudos Normaali-iho 25 (kuvan vasen osa) (kuvan oikea osa) « ;· 5-FU + HA-ryhmä (n=4) 5-FU + HA-ryhmä (n=4) : □ 5-FU ryhmä (n=4) □ 5-FU ryhmä (n=4) 30 (kuvio 4' sivulla 4/12) * i % a !* 3. Johtopäätös *· 1. 5-FU HA-ryhmässä radioaktiivisuus akkumuloitui ja pysyi tuumorikudoksessa kauan aikaa, kun taas normaalikudoksessa ! : 35 osoitettiin nopea poistuminen, (iho) 113522 92 2. 5-FU ryhmässä radioaktiivisuus katosi välittömästi tuumorista ja normaalikudoksesta diffuusion avulla, ensi sijaisesti hiussuonistoon.
5 ---- 5FU voi kulkea vapaasti solujen välitilan ja hiussuonis- ton välissä.
Hyaluronihapon teho lääkeainekuljettajana kohdesyövän kemote-rapiassa 10 A. Kokeellinen malli (1) (laskimonsisäinen ruiskutus) 1. Menetelmä ja aineet a. Eläin: Fisherin 344 rotta, uros, 200-250 g b. tuumorimalli, Fisherin virtsarakkokarsinooma, tuumori 15 istutettiin (2mm:n elävä tuumorifragmentti) subkutaanisesti putkipistimellä oikeaan jalkaan c. Hoito aloitettiin, kun tuumorin koko oli noin 1,5 cm.
(2 viikkoa istuttamisen jälkeen).... tuumorin paino: 1,0+0,3 g 20 Lääkeaine annettiin intravenoosisesti (penislaskimon kautta)
Ryhmä A: 5-FU 20 mg/kg (3H-5-FU30pCi) + saliini B: 5-FU 20 mg/kg (3H-5-FU3OpCi) + HA 15 mg/kg 25 C: 5-FU 20 mg/kg (3H-5-FU30pCi) + HA 15 mg/kg + (3H-HA30pCi) 2. Näytteenotto 30 a. ADR:N, 5-FU:n kertyminen tuumorikudokseen ja maksaan » (1). Tuumori poistettiin kirurgisesti (ja veri otettiin tali’ teen) *ennaltamäärätyllä ajankohdalla lääkeaineen antamisen ·· jälkeen. Tuumorin paino mitattiin (ja veri sentrifugoitiin » “· plasmanäytteen saamiseksi).
. : 35 * 15 min., 60 min., 3 h, 4 h,....lääkeaineen antamisen jäl- j keen.....
Maksa poistettiin radioaktiivisuuden määrittämistä varten samaan aikaan.
» 113522 (2). Radioaktiivisuustaso tuumorikudoksesa mitattiin käyttäen nestetuikelaskuria.
• » 113522 tn λ: •n Ή υ G- ο m o LO νο ^ en n en cm h H·^* cron co in —
(O rl IN 00 ^ί* ·φ VO O M< CM
+1+1+1 ooh M* n H t> cm n σ' o n o +i+l +i +i +i +i +· +· Ai co en vo h in o t> r·' en m1 co "> vo in o in vo n en r~ cm in H σ'
00 n CM CM (N 00 O' ΗΓ-Ο E
H cm n in oo cm cm vo HHn o
CM
id CQ a; m- m p
CT cö tM
CO λ
Ai in (d g en en [> en en en n in H M1 00 CM M1 CM en Γ" VO -Τ' (d VOOOO HM* CM en CM H tn •ΓΤ H en VO +1+1 +1 +1 +1 H +i +1 Ai +IH+I H en n CM VO +IHC0 \
rd o +i f" in en en h o noo vo -H
en hcmoo o in *φ in vo en en h y 01 OOinOHCMHCMnOOHCM P- Φ „5 CM n M·
S S S
O td 3 S en 3 Ai H ^ ij tr 5 -H _ - - e , g y τμ ·>Φ n • 3 Q il II II m 5 I — G — — G — g ^ • jj2 vo'— "Φ vo ro —
P Λ n Il II H
A § Η ^ S g ?£ s £ g -£ä S
S B rtj ä S rt Ö < M *« ö « -h k n K — K ro G to n • > ++ + + + -^ + + -h t> d D KK KKK ^pp > * co h K K K K Cn KKK p K K ·
-ojj in m in in m in in in b m in K
: M σ 111 II III III
rt «e κ κ κ κ κ KKK KKK +1 .(«O nnn nn nnn nnn
o *3 S
, n cd ij
·: Ä k G G
O -ri "g Ai ^ B K K m in o ω • ^ h vo n vo Ai LO o LO p
r-| fN
113522 95
Kuviossa 5' sivulla 5/12 kuvioissa esitetään kuva, jonka otsikkona on "Radioaktiivisuus tuumorikudoksessa"), jossa verrataan pystysuunnassa cpm:iä aikaan minuuteissa vaakasuorassa (esimerkiksi 100, 200, 300).
5 1. Radioaktiivisuus tuumorikudoksessa 5-FU + HA:ssa on korkeampi kuin 5-FU-ryhmässä. Merkitsevä ero esiintyy (p>0,05, ANOVA) HA:n kanssa tai ilman 3 tunnin kohdalla ruiskutuksen jälkeen. Korkea tuumorinsisäinen pitoisuus säilyi pitkäaikai- 10 sesti 5-FU+HA-ryhmässä. (Tämä retentio varmistettiin tuumo-rinsisäisen injektiotutkimuksen avulla).
2. Nämä tulokset osoittavat, että HA voi tehostaa 5-FU:n sisäänottoa tuumorikudoksessa. Tämä ilmiö johtuu HA:n leviämisestä (tuumorikudoksessa HA voi hävitä solunulkoisesta 15 perusaineesta) ja tuumorikudoksen vaskulaarisesta ainutlaatuisuudesta (tuumorin suonten yliläpäisevyys makromolekulaa-risille lääkeaineelle, HA:lie).
Koska monia muutoksia voidaan tehdä keksintöön poikkeamatta 20 keksinnön alueesta, kaikki tässä yhteydessä sisällytetty aineisto on tarkoitettu tulkittavaksi keksintöä valaisevaksi eikä rajoittavaksi.
• I · t >

Claims (8)

96 113522
1. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä että 5 sekoitetaan - ei-steroidaalista tulehduksenvastaista ainetta, - 1 - 3 painoprosenttia koostumuksen määrästä natriumhy-aluronaattia, jonka moolipaino on välillä 150 000 - 750 000 daltonia, ίο - liuottajaa, - säilöntäainetta, ja - vettä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä 15 että natriumhyaluronaatin moolipaino on välillä 150 000 - 250 000 daltonia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että ei-steroidaalinen tulehduksenvastainen aine on valittu 20 ryhmästä joka koostuu aineista diklofenaakki, diklofenaak-kinatrium, indometasiini, naprokseeni, ketorolakin trometa-miinisuola, ibuprofeeni, piroksikaami, asetyylisalisyyli-: : happo, flumiksiini ja meglumiini.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä • · että ei-steroidaalinen tulehduksenvastainen aine on diklo-j. f enaakkinatrium. » ·
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä 30 että natriumhyaluronaatin pitoisuus on 2,5 painoprosenttia * · koostumuksesta, ja koostumus käsittää diklofenaakkinatriu-..· mia 3 painoprosenttia koostumuksen määrästä. • ·
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä » · 35 että koostumus käsittää lisäaineina glyserolia 5 painopro-senttiä koostumuksen määrästä sekä bentsyylialkoholia 3 . ‘i painoprosenttia koostumuksen määrästä. 113522 97
7. Jonkin aikaisemman patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä että koostumukseen lisätään syövän vastaista ainetta.
8. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että syövän vastainen aine on mitoksantroni. 10
FI943789A 1992-02-20 1994-08-17 Menetelmä natriumhyaluronaattia sisältävien formulaatioiden valmistamiseksi FI113522B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA2061703 1992-02-20
CA002061703A CA2061703C (en) 1992-02-20 1992-02-20 Formulations containing hyaluronic acid
PCT/CA1993/000061 WO1993016732A1 (en) 1992-02-20 1993-02-16 Formulations containing hyaluronic acid
CA9300061 1993-02-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI943789A0 FI943789A0 (fi) 1994-08-17
FI943789A FI943789A (fi) 1994-10-03
FI113522B true FI113522B (fi) 2004-05-14

Family

ID=4149316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI943789A FI113522B (fi) 1992-02-20 1994-08-17 Menetelmä natriumhyaluronaattia sisältävien formulaatioiden valmistamiseksi

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6140312A (fi)
EP (1) EP0626863B1 (fi)
JP (1) JPH07506812A (fi)
KR (1) KR100315371B1 (fi)
CN (1) CN1103219C (fi)
AP (1) AP475A (fi)
AT (1) ATE200736T1 (fi)
AU (1) AU3488893A (fi)
CA (1) CA2061703C (fi)
CZ (1) CZ290637B6 (fi)
DE (1) DE69330180T2 (fi)
DK (1) DK0626863T3 (fi)
ES (1) ES2156124T3 (fi)
FI (1) FI113522B (fi)
GR (1) GR3036164T3 (fi)
HK (1) HK1005983A1 (fi)
HU (2) HU225967B1 (fi)
IN (5) IN175918B (fi)
MD (1) MD960307A (fi)
MX (1) MX9300904A (fi)
NO (1) NO312939B1 (fi)
NZ (2) NZ249071A (fi)
PL (1) PL173211B1 (fi)
PT (1) PT626863E (fi)
RO (1) RO117499B1 (fi)
SG (1) SG52416A1 (fi)
SK (1) SK11193A3 (fi)
WO (1) WO1993016732A1 (fi)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2122519C (en) * 1994-04-29 2001-02-20 Rudolf Edgar Dr. Falk Cancer treatment and metastasis prevention
CA2130762C (en) * 1994-08-24 1999-07-06 Eva Anne Turley Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
EP0774970A4 (en) * 1994-08-10 2000-02-02 Roderick T Coward METHOD FOR USING HYALURONIC ACID FOR DETECTING, LOCALIZING AND DIAGNOSING TUMORS
IL114914A0 (en) * 1994-08-30 1995-12-08 Hyal Pharma Corp Modulation of cellular activity
JP4010574B2 (ja) * 1994-12-05 2007-11-21 電気化学工業株式会社 皮膚外用剤
US5626838A (en) * 1995-03-13 1997-05-06 The Procter & Gamble Company Use of ketorolac for treatment of squamous cell carcinomas of the oral cavity or oropharynx
CA2154103C (en) * 1995-07-18 1998-02-24 Samuel Simon Asculai Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain
US6875753B1 (en) 1996-03-14 2005-04-05 The Governors Of The University Of Alberta Methods for cell mobilization using in vivo treatment with hyaluronan (HA)
US5939047A (en) * 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
US6890901B2 (en) 1996-09-27 2005-05-10 Jagotec Ag Hyaluronic drug delivery system
EP1025211B1 (en) * 1997-10-31 2004-12-15 The Board of Regents of The University of Oklahoma Hyaluronan synthase gene and uses thereof
JP4490581B2 (ja) * 1998-04-02 2010-06-30 ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ オクラホマ ヒアルロナンシンターゼをコードする核酸およびその使用方法
JP2002533376A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 エスパルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ヒアルロン酸から加水分解によって製造されたフラグメント混合物を含有する皮膚保護剤
NZ512676A (en) 1999-01-13 2003-01-31 Meditech Res Ltd A composition and method for the enhancement of the efficacy of drugs
AUPQ879500A0 (en) * 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US9066919B2 (en) 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
US6828308B2 (en) * 2000-07-28 2004-12-07 Sinclair Pharmaceuticals, Ltd. Compositions and methods for the treatment or prevention of inflammation
US6726898B2 (en) 2000-11-17 2004-04-27 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
US6576226B1 (en) 2000-11-17 2003-06-10 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
KR20040037062A (ko) 2001-08-14 2004-05-04 텔 아비브 유니버시티 퓨쳐 테크날러지 디벨로프멘트 엘피 지질화된 글리코스아미노글리칸 입자 및 그의 진단 및치료용 약물 및 유전자 송달 용도
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
US7622117B2 (en) 2002-04-17 2009-11-24 Dynamis Therapeutics, Inc. 3-deoxyglucosone and skin
RU2308954C2 (ru) 2002-05-09 2007-10-27 Медиджинез Фармацевтическая композиция для лечения ран, содержащая плазму или сыворотку крови
WO2004050057A2 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Technologies Biolactis Inc. An exopolysaccharides delivery system for active molecules
US7879817B2 (en) * 2004-01-07 2011-02-01 Seikagaku Corporation Hyaluronic acid derivative and drug containing the same
FR2865651B1 (fr) * 2004-01-29 2007-09-28 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Compositions topiques associant des fragments de hyaluronate de sodium et un retinoide utiles en dermatologie cosmetique et medicale
US20050266064A1 (en) * 2004-05-29 2005-12-01 Mccarthy Kathryn J Cosmetic compositions and methods
EP1912658B1 (en) 2005-07-27 2017-01-25 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic protocols using hyaluronan
US7323184B2 (en) 2005-08-22 2008-01-29 Healagenics, Inc. Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation
AU2006289651B2 (en) 2005-09-07 2012-07-26 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic compositions comprising hyaluronan and therapeutic antibodies as well as methods of treatment
US20070207222A1 (en) * 2006-03-01 2007-09-06 Tristrata, Inc. Composition and method for topical treatment of tar-responsive dermatological disorders
EP2063859B1 (en) 2006-09-13 2017-01-18 Enhance Skin Products Inc. Cosmetic composition for the treatment of skin and methods thereof
WO2008073295A2 (en) * 2006-12-07 2008-06-19 Surmodics, Inc. Latent stabilization of bioactive agents releasable from implantable medical articles
ITMI20071267A1 (it) * 2007-06-22 2008-12-23 Fidia Farmaceutici Uso di coniugati dell'acido ialuronico nel trattamento locale di malattie cutanee iperproliferative
GB0913442D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Univ Ramot Cell-targeting nanoparticles comprising polynucleotide agents and uses thereof
ITMI20110644A1 (it) * 2011-04-14 2012-10-15 Giuliani Spa Sistema per il rilascio prolungato di agenti cosmetici
EP2839015B1 (en) 2012-04-18 2020-04-29 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Lipidated glycosaminoglycan particles for the delivery of nucleic acids
FR2994846B1 (fr) 2012-08-29 2014-12-26 Vivacy Lab Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium
KR101439032B1 (ko) 2013-06-13 2014-09-05 동아에스티 주식회사 피록시캄과 히알루론산을 포함하는 골관절염 치료를 위한 액상 조성물
US10583084B2 (en) 2014-06-26 2020-03-10 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Liposomal formulations for delivery of nucleic acids
KR20230125855A (ko) 2014-11-21 2023-08-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Cd73에 대항한 항체 및 그의 용도
KR102591220B1 (ko) * 2015-09-04 2023-10-18 폴리 엠디 에스.알.엘. 인유두종 바이러스 피부 감염의 치료를 위한 아세틸살리실산을 포함하는 조성물 및 의료 장치
CN109965104A (zh) * 2019-03-29 2019-07-05 华熙生物科技股份有限公司 一种含透明质酸钠的组合物及其制备方法和应用
JP7375217B2 (ja) * 2020-02-25 2023-11-07 アンプリフィカ・インコーポレーテッド 発毛を刺激するための組成物および方法
KR102368100B1 (ko) 2020-07-20 2022-02-25 영인기술(주) 변압기용 단자 조립 어셈블리
CN112587475B (zh) * 2020-12-18 2022-09-13 华熙生物科技股份有限公司 一种载药凝胶及其制备方法
KR20240133242A (ko) 2023-02-28 2024-09-04 영인에너지솔루션 주식회사 변압기의 혼촉 및 방전 방지용 단자 어셈블리
CN117304368B (zh) * 2023-11-29 2024-03-01 杭州湃肽生化科技有限公司 一种透明质酸钠与胶原五肽的组合物及其应用

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2583096A (en) * 1949-01-15 1952-01-22 Searle & Co Process for the production of high viscosity hyaluronic acid
GB769287A (en) 1954-08-18 1957-03-06 American Home Prod Preparation of partially depolymerized hyaluronic acid and therapeutic compositions thereof
GB818336A (en) 1956-06-22 1959-08-12 Erba Carlo Spa A new acid aminopolysaccharide and a process for the production thereof
US3042667A (en) * 1959-03-10 1962-07-03 Pharmacia Ab Process for producing dextran derivatives and products resulting therefrom
FR1425265A (fr) * 1962-05-14 1966-01-24 Parke Davis & Co Procédé de préparation d'un nouveau polysaccharide et de ses sels
NL286444A (fi) * 1961-12-08
FR3715M (fr) * 1964-06-11 1965-11-29 Lucien Nouvel Antithermiques et antirhumatismaux améliorés.
US3357784A (en) * 1964-09-30 1967-12-12 Kendall & Co Exposure to intense ultraviolet light to improve characteristics of cellulosic fabrics in divinyl sulfone and glyoxal cross-linking processes
AT252264B (de) * 1965-03-17 1967-02-10 Etapharm Chem Pharm Lab Ges M Verfahren zur Herstellung eines reinen hochviskosen Hyaluronsäurepräparates
US3887703A (en) * 1967-03-24 1975-06-03 Oreal Mucopolysaccharides, their preparation and use in cosmetic and pharmaceutical compositions
US3792164A (en) * 1970-03-31 1974-02-12 Chemway Corp Ophthalmic composition comprising water-soluble alkaloid salts of polyuronic acids
GB1283892A (en) 1970-06-08 1972-08-02 Irwin Irville Lubowe Improvements in and relating to medicinal compositions for application to the skin and/or hair
US3870791A (en) * 1972-04-24 1975-03-11 Heskel M Haddad Solid state ophthalmic medication delivery method
US3845201A (en) * 1972-04-24 1974-10-29 S Loucas Solid state ophthalmic medication delivery method
DE2364373A1 (de) * 1973-12-22 1975-07-10 Hahn Carl Dr Gmbh Pharmazeutische und kosmetische praeparate zur aeusserlichen anwendung
US4003991A (en) * 1974-08-27 1977-01-18 National Patent Development Corporation Ophthalmic formulation
GB1515963A (en) * 1975-07-15 1978-06-28 Massachusetts Inst Technology Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials
US4280954A (en) * 1975-07-15 1981-07-28 Massachusetts Institute Of Technology Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials
US4045558A (en) * 1975-10-08 1977-08-30 Merck & Co., Inc. Pilocarpine salts
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
US4061722A (en) * 1976-04-26 1977-12-06 Interx Research Corporation Selected quaternary ammonium salts of pilocarpine useful in reducing intraocular pressure in warm-blooded animals
US4470975A (en) * 1977-10-21 1984-09-11 The Johns Hopkins University Method and composition for the elimination of water from an animal body
US4271143A (en) * 1978-01-25 1981-06-02 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release ophthalmic drug dosage
FR2478646A2 (fr) * 1980-03-20 1981-09-25 Choay Sa Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir
US4255415A (en) * 1978-11-22 1981-03-10 Schering Corporation Polyvinyl alcohol ophthalmic gel
US4240163A (en) * 1979-01-31 1980-12-23 Galin Miles A Medicament coated intraocular lens
US4272522A (en) * 1979-10-15 1981-06-09 Balazs Endre A Method for stimulating phagocytic activity and synergistic compositions therefor
US4303676A (en) 1980-03-21 1981-12-01 Balazs Endre A Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same
US4328803B1 (en) * 1980-10-20 1994-01-11 Opthalmic Systems, Inc. Opthalmological procedures
JPS57185208A (en) * 1981-05-07 1982-11-15 Shiseido Co Ltd Skin cosmetic
EP0066283B1 (en) * 1981-06-02 1986-09-10 Eupan Corporation Eustatic composition for nonspecifically facilitating and amplifying the generalized homeostatic regulation and maintenance, compensation and repair in living organisms
US4684627A (en) * 1981-09-08 1987-08-04 Leveen Harry H Treatment of cancer with phlorizin and its derivatives
JPS58183611A (ja) * 1982-04-19 1983-10-26 Kanebo Ltd 多相乳化型化粧料
JPS58183938A (ja) * 1982-04-21 1983-10-27 Shiseido Co Ltd 乳化組成物
JPS5925311A (ja) * 1982-07-29 1984-02-09 Shiseido Co Ltd 化粧料
IT1229075B (it) * 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
US5166331A (en) * 1983-10-10 1992-11-24 Fidia, S.P.A. Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
US4517295A (en) * 1983-02-18 1985-05-14 Diagnostic, Inc. Hyaluronic acid from bacterial culture
US4478822A (en) * 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
JPS59219209A (ja) * 1983-05-28 1984-12-10 Kanebo Ltd 皮膚化粧料
AU555747B2 (en) * 1983-08-09 1986-10-09 Cilco Inc. Chondroitin sulfate and sodium hyaluronate composition
DE3482812D1 (de) * 1983-10-11 1990-08-30 Fidia Spa Fraktionen von hyaluronsaeure mit pharmazeutischer aktivitaet, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US4855134A (en) * 1983-10-14 1989-08-08 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained-release preparation
DE3486029T2 (de) * 1983-10-14 1993-05-13 Sumitomo Pharma Ifn-praeparat mit verzoegerter abgabe fuer parentale verabreichung.
NO161573C (no) * 1983-11-25 1989-08-30 Miles Inc Fremgangsmaate til fremstilling av hyaluronsyre.
US4487865A (en) * 1983-12-15 1984-12-11 Biomatrix, Inc. Polymeric articles modified with hyaluronate
US4500676A (en) * 1983-12-15 1985-02-19 Biomatrix, Inc. Hyaluronate modified polymeric articles
US4716224A (en) * 1984-05-04 1987-12-29 Seikagaku Kogyo Co. Ltd. Crosslinked hyaluronic acid and its use
US4711780A (en) * 1984-06-11 1987-12-08 Fahim Mostafa S Composition and process for promoting epithelial regeneration
US4629623A (en) * 1984-06-11 1986-12-16 Biomatrix, Inc. Hyaluronate-poly (ethylene oxide) compositions and cosmetic formulations thereof
US4863907A (en) * 1984-06-29 1989-09-05 Seikagaku Kogyo Co., Ltd. Crosslinked glycosaminoglycans and their use
JPS6156114A (ja) * 1984-08-27 1986-03-20 Kanebo Ltd 皮膚老化防止用化粧料
JPS6164701A (ja) * 1984-09-06 1986-04-03 Meito Sangyo Kk カチオン化デキストラン誘導体とポリウロン酸の高分子電解質錯体及びその利用
JPS61106602A (ja) * 1984-10-31 1986-05-24 Meito Sangyo Kk カチオン性デキストラン誘導体の高分子電解質錯体及びその利用
US4636524A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4582865A (en) * 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4784990A (en) * 1985-01-18 1988-11-15 Bio-Technology General Corporation High molecular weight sodium hyaluronate
US4713448A (en) * 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
SE8501723L (sv) * 1985-04-09 1986-10-10 Pharmacia Ab Preparation att anvendas vid behandling av ledinflammation
US4725585A (en) * 1985-04-26 1988-02-16 Pharmacia Ab Method of enhancing the host defense
EP0207638B1 (en) * 1985-06-04 1990-12-19 Teijin Limited Sustained-release pharmaceutical preparation
US4851521A (en) * 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
US4820732A (en) * 1985-10-04 1989-04-11 The Upjohn Company Method and compositions for reducing dysfunction in angioplasty procedures
SE449003B (sv) * 1985-10-18 1987-03-30 Pharmacia Ab Sett att in vitro avskilja spermier med egen rorelseformaga medelst penetrationsmedium i vilket ingar hyaluronsyrasalt
IN166447B (fi) * 1985-11-27 1990-05-12 Ethicon Inc
DE3684887D1 (de) * 1985-11-29 1992-05-21 Biomatrix Inc Arzneistoffabgabesysteme auf basis von hyaluronan, dessen derivaten und salzen sowie verfahren zu deren herstellung.
US4912093A (en) * 1986-10-01 1990-03-27 Marion Laboratories, Inc. Use of synthetic sulfated saccharides to enhance wound healing
US4784991A (en) * 1986-03-14 1988-11-15 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
US4746504A (en) * 1986-03-14 1988-05-24 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
DE3610037A1 (de) * 1986-03-21 1987-09-24 Schering Ag Nifedipinkombinationspraeparat
EP0240098A3 (en) * 1986-04-04 1989-05-10 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Oligo and polysaccharides for the treatment of diseases caused by retroviruses
AU604236B2 (en) * 1986-04-28 1990-12-13 Iolab, Inc. Intraocular dosage compositions and method of use
US4808576A (en) * 1986-04-28 1989-02-28 Mobay Corporation Remote administration of hyaluronic acid to mammals
US4946870A (en) * 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
SE452469B (sv) * 1986-06-18 1987-11-30 Pharmacia Ab Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma
US4877619A (en) * 1986-08-25 1989-10-31 Vestar, Inc. Liposomal vesicles for intraperitoneal administration of therapeutic agents
JPH0725689B2 (ja) * 1986-10-07 1995-03-22 中外製薬株式会社 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
IT1198449B (it) * 1986-10-13 1988-12-21 F I D I Farmaceutici Italiani Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico
US4879282A (en) * 1987-03-17 1989-11-07 Saliba Jr Michael J Medical application for heparin and related molecules
ATE129254T1 (de) * 1987-03-19 1995-11-15 Arthropharm Pty Ltd Antientzündungsmittel und zusammensetzungen.
US4795741A (en) * 1987-05-06 1989-01-03 Biomatrix, Inc. Compositions for therapeutic percutaneous embolization and the use thereof
GB8713662D0 (en) * 1987-06-11 1987-07-15 Skandigen Ab Hyaluronic acid derivatives
US4944941A (en) * 1987-08-07 1990-07-31 Genentech, Inc. Methods and compositions for the treatment of lung conditions
US4900550A (en) * 1987-08-19 1990-02-13 Amy Allene Cosmetiques, Inc. Skin care cosmetic regime
US4937270A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US4913898A (en) * 1988-04-06 1990-04-03 Altobella Hair Products Inc. Hair treatment composition and method
IT1219587B (it) * 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
ZA899326B (en) * 1988-12-07 1991-08-28 Johnson & Johnson Patient Care Low molecular weight heparin,heparinoid and hexuronyl hexosaminoglycan sulfate containing adhesion prevention barrier and process
KR910700063A (ko) * 1988-12-20 1991-03-13 알. 더글라스 암스트롱 상처 치료 활성을 갖는 폴리펩티드-고분자 결합체
DE3900198A1 (de) * 1989-01-05 1990-07-12 Merck Patent Gmbh Topisch anwendbare pharmazeutische zubereitung
JPH0341033A (ja) * 1989-07-07 1991-02-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 安定なモチリン類含有製剤
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
US5095037B1 (en) * 1989-12-21 1995-12-19 Nissho Kk Combined anti-inflammatory agent
US5092841A (en) * 1990-05-17 1992-03-03 Wayne State University Method for treating an arterial wall injured during angioplasty
US5116864A (en) * 1991-04-09 1992-05-26 Indiana University Foundation Method for preventing restenosis following reconfiguration of body vessels
US5116331A (en) * 1991-04-23 1992-05-26 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Pressure transducer and system for cryogenic environments

Also Published As

Publication number Publication date
AP475A (en) 1996-03-08
AU3488893A (en) 1993-09-13
IN175918B (fi) 1995-10-28
HU9303282D0 (en) 1994-03-28
IN182348B (fi) 1999-03-27
HU225967B1 (en) 2008-01-28
HK1005983A1 (en) 1999-02-05
GR3036164T3 (en) 2001-10-31
US6140312A (en) 2000-10-31
DE69330180T2 (de) 2001-11-29
IN178280B (fi) 1997-03-22
ES2156124T3 (es) 2001-06-16
HUT75089A (en) 1997-04-28
CN1103219C (zh) 2003-03-19
NO943044L (no) 1994-10-19
IN182267B (fi) 1999-02-27
WO1993016732A1 (en) 1993-09-02
AP9300491A0 (en) 1993-04-30
CZ290637B6 (cs) 2002-09-11
KR950700086A (ko) 1995-01-16
ATE200736T1 (de) 2001-05-15
DK0626863T3 (da) 2001-07-30
CA2061703A1 (en) 1993-08-21
MX9300904A (es) 1993-10-01
DE69330180D1 (de) 2001-05-31
NZ249071A (en) 1997-01-29
NO312939B1 (no) 2002-07-22
PT626863E (pt) 2001-08-30
FI943789A (fi) 1994-10-03
MD960307A (ro) 1997-10-31
CA2061703C (en) 2002-07-02
NZ299280A (en) 2000-12-22
SG52416A1 (en) 1998-09-28
JPH07506812A (ja) 1995-07-27
FI943789A0 (fi) 1994-08-17
PL173211B1 (pl) 1998-02-27
KR100315371B1 (ko) 2002-06-20
HU211823A9 (en) 1995-12-28
CZ9300230A3 (cs) 2002-06-12
EP0626863A1 (en) 1994-12-07
NO943044D0 (no) 1994-08-17
SK11193A3 (en) 1993-09-09
EP0626863B1 (en) 2001-04-25
RO117499B1 (ro) 2002-04-30
IN179130B (fi) 1997-08-30
CN1084064A (zh) 1994-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI113522B (fi) Menetelmä natriumhyaluronaattia sisältävien formulaatioiden valmistamiseksi
JP4005628B2 (ja) ヒアルロン酸とｎｓａｉｄｓ（非ステロイド系抗炎症剤）を含有する局所用組成物
US5824658A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US5914322A (en) Treatment of disease and conditions
US5977088A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US5792753A (en) Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US5962433A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US6147059A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6218373B1 (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6017900A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and nsaids
US6103704A (en) Therapeutic methods using hyaluronic acid
US5990096A (en) Formulations containing hyaluronic acid
CA2089621A1 (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6087344A (en) Formulations containing hyaluronic acid
CA2089635A1 (en) Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired