[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

FI78087B - Foerfarande foer framstaellning av nya n-dihydrotiazolyl-3-kinolinkarboxamidderivat, vilka har anxiolytisk aktivitet. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya n-dihydrotiazolyl-3-kinolinkarboxamidderivat, vilka har anxiolytisk aktivitet. Download PDF

Info

Publication number
FI78087B
FI78087B FI822067A FI822067A FI78087B FI 78087 B FI78087 B FI 78087B FI 822067 A FI822067 A FI 822067A FI 822067 A FI822067 A FI 822067A FI 78087 B FI78087 B FI 78087B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
starting material
process according
radical
Prior art date
Application number
FI822067A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI78087C (fi
FI822067A0 (fi
Inventor
Francois Clemence
Martret Odile Le
Daniel Humbert
Peter Francis Hunt
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8111607A external-priority patent/FR2507602A1/fr
Priority claimed from FR8204331A external-priority patent/FR2523130A1/fr
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of FI822067A0 publication Critical patent/FI822067A0/fi
Publication of FI78087B publication Critical patent/FI78087B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78087C publication Critical patent/FI78087C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

1 78087
Menetelmä uusien N-dihydrotiatsolyyli-3-kinoliinikarboks-amidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on anksiolyyt-tinen aktiviteetti 5 Keksintö koskee uusien N-dihydrotiatsolyyli-3-kino- liinikarboksamidijohdannaisten valmistusmenetelmää.
FR-patentti nro 2 340 735 kuvaa suurta joukkoa 4-hydroksikinoliini-3-karboksamidin N-substituoituja johdannaisia, joiden kinoliiniryhmässä voi olla erilaisia subs-10 tituentteja asemissa 5, 6, 7 tai 8. Lisäksi karboksamidi-ryhmään voi olla kiinnittyneenä erilaisia heterosyklisiä ryhmiä, joista esimerkkinä mainittakoon tiatsolyyli-ja 4,5-dihydrotiatsolyyliryhmät.
Ainoassa tässä patentissa tarkasti kuvatussa joh-15 dannaisessa, jossa amidiryhmän typpiatomiin on kiinnittynyt 4,5-dihdyrotiatsolyyliryhmä, on trifluorimetyyliryhmä kinoliiniryhmän 8-asemassa; tällä johdannaisella on kipua lievittävä ominaisuus, mutta sillä ei ole lainkaan rauhoittavaa ominaisuutta.
20 Tätä tutkimusta tehtäessä oli tarkoituksena löytää sellainen ryhmä 4-hydroksikinoliini-3-karboksamidin johdannaisia, joissa amidiryhmään on sitoutunut 4,5-dihydro-tiatsolyyliryhmä ja joiden ainoa kinoliiniryhmä on subs-tituoimaton taikka se on substituoitunut 6- tai 7-asemaan-25 sa, johdannaisia, joita ei ole kuvattu eikä erityisesti esitelty edellämainitussa ranskalaisessa patentissa, joilla ei ole kipua poistavia ominaisuuksia, mutta joilla sen sijaan on huomattavia rauhoittavia ominaisuuksia. Nämä johdannaiset voidaan todeta niiden suuren bentsodiatsepii-30 nireseptoreihin kohdistuvan af f initeetin avulla.
Keksintö koskee menetelmää uusien anksiolyyttisten N-dihydrotiatsolyyli-3-kinoliinikarboksamidijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on 78087
OH
Jv. CO-NH— W Λ R-- 5 ζ. m
N \ R
jossa kaavassa (I) R tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia ja R^, joka on asemassa 6 10 tai 7, tarkoittaa vety- tai halogeeniatomia, suoraketjuis-ta alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 3-5 hiiliatomia, alkoksiryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, trifluorimetyylitio-, metyylitio-, trifluorometoksi- tai trifluorimetyylityhmää, sekä niiden 15 happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Kun ryhmä R yleiskaavan (I) mukaisessa yhdisteessä on alkyyliryhmä, tarkoitetaan esim. propyyli- tai isoprop-yyliryhmää ja mieluiten metyyli- tai etyyliryhmää; kun R^ on suoraketjuinen alkyyliryhmä, tarkoitetaan mieluiten 20 metyyli- tai etyyliryhmää taikka n-propyyliryhmää; kun R^ on halogeeniatomi, tarkoitetaan mieluiten klooria tai bromia tai fluoria; kun R^ on haarautunut alkyyliryhmä, tarkoitetaan mieluiten isopropyyli- tai isobutyyliryhmää; kun R^ on alkoksiryhmä, tarkoitetaan mieluiten metoksi-, etok-25 si- tai n-propoksiryhmää.
Epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla valmistetuissa additiosuoloissa voidaan happona käyttää esim. kloorivety-, bromivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, etikka-, muurahais-, propioni-, bentsoe-, maleiini-, fumaari-, meri-30 pihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksyyli- tai aspara-giinihappoa, alkaanisulfonihappoja, kuten metaani- tai etaanisulfonihappoja, aryylisulfonihappoja, kuten bentsee-ni- tai paratolueenisulfonihappoja ja aryylikarboksyylihap-poja.
35 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saaduista tuotteista voidaan mainita erityisesti sellaiset edellä esitetyn kaavan (I) mukaiset yhdisteet tai niiden epäorgaanis- 3 78087 ten tai orgaanisten happojen avulla saadut additiosuolat, joissa kyseisessä kaavassa (I) esiintyvä R tarkoittaa vetyä tai metyyliryhmää, tarkoittaa vety- tai kloori-atomia tai metoksiryhmää, tai R^ asemassa 6 tarkoittaa fluo-5 riatomia tai metyyliryhmää, etyyliryhmää, isopropyyliryhmää, metyylitioryhmää tai trifluorimetyyliryhmää.
Viimeksimainittujen joukosta voidaan mainita sellaiset johdannaiset, joissa edellä mainitussa kaavassa (I) esiintyvä R tarkoittaa vetyatomia, ja erityisesti N-(4,5-10 dihydrotiatsol-2-yyli)-4-hydroksi-3-kinoliinikarboksamidi, N- (4,5-dihydrotiatsol-2-yyli)-6-etyyli-4-hydroksi-3-kino-liinikarboksamidi, N-(4,5-dihydrotiatsol-2-yyli)-6-kloori- 4-hydroksi-3-kinoliinikarboksamidi, N-(4,5-dihydrotiatsol- 2-yyli-4-hydroksi-2-metyyli-3-kinoliinikarboksamidi, sekä 15 niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla valmistetut additiosuolat.
Edellä esitetyllä tavalla määriteltyjen, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmässä annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen: R1--X (II) 25 jossa R ja R^ ovat samanlaisia ryhmiä kuin edellä on esitetty ja X tarkoittaa klooria tai bromia tai hydroksi-ryhmää tai alkoksiryhmää, jossa on 1-5 hiiliatomia, reagoida 2-aminotriatsoliinin kanssa, jolloin saadaan kaavan 30 (I) mukaista yhdistettä: R1__ (I) 35 4 78087 jossa R ja R^ ovat samanlaisia ryhmiä kuin edellä on määritelty, joka voidaan haluttaessa eristää ja muuttaa suolaksi .
Kaavan (II) mukaisen asyylikloridin tai -bromidin 5 reaktio 2-aminotiatsoliinin kanssa voidaan suorittaa iner-tissä liuottimessa tai lietteessä, kuten lyhytketjuisissa alifaattisissa ketoneissa, dioksaanissa, dimetyyliformami-dissa, bentseenissä, tolueenissa tai alkyylihalogenidissa. Reaktio voidaan edullisesti suorittaa happoa sitovien yh-1Q disteiden, sellaisten kuin alkalimetallihydroksidit, kuten kaliumhydroksidi, alkalimetallikarbonaatit, kuten kalium-karbonaatti, alkalimetallibikarbonaatit, kuten natrium- ja kaliumbikarbonaatti, alkalimetallialkoholaatit, kuten nat-riumetolaatti, läsnäollessa, taikka mieluiten tertiääris-15 ten amiinien, kuten trialkyyliamiinien tai pyridiinin läsnäollessa .
Kaavan (II) mukaisen hapon reaktio 2-aminotiatsoliinin kanssa suoritetaan mieluiten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa dimetyyliformamidissa.
20 Reaktion lähtöaineena käytetään mieluimmin kaavan (II) mukaista alkyyliesteriä, erityisesti etyyliesteriä. Reaktio suoritetaan edellä esitettyjen liuottimien palautus jäähdytyslämpötilassa kiehumispisteen ollessa 50-150°C esimerkiksi; palautusjäähdytystä jatketaan yleensä 12-48 25 tunnin ajan.
Reaktio suoritetaan mieluiten kondensoivan yhdisteen läsnäollessa, kuten alumiinin alkyylijohdannaiset, esimerkiksi trimetyylialumiinin ja erityisesti tri-isobu-tyylialumiinin läsnäollessa.
30 Edullisesti voidaan työskennellä myös pienen alkali- metallihydridimäärän, kuten esim. natriumhydridin läsnäollessa.
Kaavan (II) mukaiset tuotteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa ranskalaisen patentin nro 2 340 735 35 mukaisilla menetelmillä.
5 78087
Kaavan (I) mukaiset uudet N-dihydrotiatsolyyli-3-kinoliinikarboksamidijohdannaiset ovat emäksisiä yhdisteitä. Niiden additiosuoloja voidaan edullisesti valmistaa antamalla näiden johdannaisten reagoida jokseenkin stökiömet-5 risessä suhteessa epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. Suolat voidaan valmistaa eristämättä vastaavia emäksiä.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä, jotka on valmistettu kyseisellä menetelmällä, on hyvin mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; niillä on erityisesti 10 huomattava affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreihin.
Niillä on voimakas rauhoittava ominaisuus.
Näitä ominaisuuksia kuvataan tarkemmin kokeellisessa osassa.
Näiden ominaisuuksien johdosta kaavan (I) mukaisia 15 N-dihydrotiatsolyyli-3-kinoliinikarboksamidijohdannaisia sekä niiden farmaseuttisesti sopivia additiosuoloja voidaan käyttää lääkkeinä.
Keksinnön mukaisten lääkeaineiden joukosta tarkoitetaan keksinnössä mieluiten sellaisia lääkeaineita jotka 20 koostuvat uusista, kaavan (I) mukaisista N-dihydrotiatso-lyyli-3-kinoliinikarboksamidijohdannaisista, jossa R tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää, tarkoittaa vety-atomia tai klooriatomia tai metoksiryhmää, tai asemassa 6 tarkoittaa fluoriatomia tai metyyli-, etyyli-, isopropyyli-, 25 metyylitio- tai trifluorimetyyliryhmää, sekä niiden farmaseuttisesti sopivia additiosuoloja.
Näiden joukosta tarkoitetaan erityisesti sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R tarkoittaa vety-atomia, sekä niiden farmaseuttisesti sopivia additiosuo-30 loja.
Viimeksimainittujen joukosta tarkoitetaan erityisesti seuraavia yhdisteitä: - N-(4,5-dihydrotiatsol-2-yyli)-4-hydroksi-3-kinoliinikarboks-amidi, 35 - N-(4,5-dihydrotiatsol-2-yyli)-6-etyyli-4-hydroksi-3-kino- liinikarboksamidi, 6 78087 - N-(4,5-dihydrotiatsol-2-yyli)-6-kloori-4-hydroksi-3-kinoliinikarboksamidi, sekä näiden additiosuolat, jotka on valmistettu farmaseuttisesti sopivien happojen avulla. Tarkoitetaan myös: 5 - N—(4,5—dihydrotiatsol—2—yyli)—4—hydroksi—2—metyyli-3— kinoliinikarboksamidia, sekä sen additiosuoloja, jotka on valmistettu farmaseuttisesti sopivien happojen avulla.
Keksinnön mukaisia lääkkeitä käytetään esimerkiksi sellaisten ahdistustilojen hoidossa kuin krooninen ahdis-10 tus, joka liittyy tai ei liity unettomuuteen tai käytöshäiriöihin, tuskaan aikuisella tai lapsella, tai lisänä her-mojännitystä laukaisevan tai masennusta poistavan lääkityksen aikana mielisairaus- tai masennustiloissa.
Tavallinen annos, joka riippuu käytetystä johdannai-15 sesta, potilaasta ja kyseessä olevasta taudista, voi olla esimerkiksi 1 mg - 100 mg esimerkin 1 mukaista yhdistettä ihmiselle suun kautta annettuna päivässä kroonisen andis-tuksen hoitoon.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, sekä niiden additio-20 suoloja, jotka on valmistettu farmaseuttisesti sopivien happojen avulla, voidaan käyttää farmaseuttisten koostumusten valmistamiseen, jossa ne ovat aktiivisina aineosina.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sekä niiden additiosuolat, jotka on valmistettu farmaseuttisesti sopivien hap-25 pojen avulla, voivat sisältyä farmaseuttisiin koostumuksiin, jotka on tarkoitettu suun kautta tai parenteraalisesti annettaviksi .
Farmaseuttiset koostumukset voivat olla esimerkiksi kiinteitä aineita tai nestemäisiä aineita, joita ovat yleen-3Q sä ihmisen lääkityksessä käytettävät farmaseuttiset muodot, kuten esimerkiksi sokeroimattomat tai sokeroidut tabletit, kapselit, pillerit, lääkepuikot, ruiskeina annettavat valmisteet; niitä valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä. Vaikuttava aine tai aineet voivat olla näissä yhdistettyinä 35 farmaseuttisissa koostumuksissa yleensä käytettyjen sidosai- 7 78087 neiden kanssa, kuten esimerkiksi talkin, arabikumin, laktoosin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, kaakaovoin, vesipitoisen väliaineen tai ei, eläimistä tai kasveista saadun rasva-aineen, paraffiinijohdannaisten, glykoleiden, 5 erilaisten kostutusaineiden, dispersioaineiden ja emulsio-aineiden ja säilöntäaineiden kanssa.
Keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä, joihin keksintö ei kuitenkaan rajoitu.
Esimerkki 1 10 N-(4-5-dlhydro-tiatsol-2-yyli)-4-hydroksi-3-kino- liinikarboksamidi ja sen kloorihydraatti 3 37,4 g 2-aminotiatsoliinia sekoitetaan 800 cm :ssä metyleenikloridia, lisätään 20 min. aikana 167 cm^ tri-iso-butyylialumiinin 25-prosenttista tolueeniliuosta lämpötilan 15 ollessa 8-10°C, sekoitetaan vielä 30 min. 8°C:ssa, lisätään 15,89 g 3-karbetoksi-4-hydroksikinoliinia, sekoitetaan 30 min., palautusjäähdytetään 16 tunnin ajan, haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, sekoitetaan 1 litraan kloo-rivetyhapon 1-n vesiliuosta, suodatetaan, annetaan kitey-20 tyä 16 tunnin ajan, suodatetaan kiteet ja pestään vedellä. Emäliuokset otetaan talteen, tehdään emäksiseksi natrium-karbonaatilla, suodatetaan kiteet, pestään vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 11,7 g toivottua emästä.
Kloorihydraatin muodostaminen 3 25 Edellä saatu tuote liuotetaan 600 cm :iin etanolia, 3 lisätään 8 cm kloorivetyhapon 5,3 N etanoliliuosta, kiteytetään, suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 8,5 g haluttua tuotetta. Sp. —3Q0°C.
Analyysi: C-^H^N^C^S, HC1 = 309,78 30 Lasketut tulokset: C, 50,41, H 3,9, N 13,56, S 10,35, Cl 11,44 Todetut tulokset: C, 50,1, H 4,0, N 13,3, S 10,4, Cl 11,2 % Esimerkki 2 N- (4,5-dihydrotjatsol-2-yyli)-6-etyyli-4-hydroksi- 3-kinoliinikarboksamidin kloorihydraatti - 3 35 10,2 g 2-aminotiatsoliinia sekoitetaan 500 cm :iin 3 metyleenikloridia, lisätään 10 min. aikana 45,36 cm tri- 8 78087 isobutyylialumiinin 1,1 M tolueeniliuosta lämpötilan ollessa 7-10°C, sekoitetaan vielä 1 tunti 7-10°C:ssa, lisätään 4,38 g etyyli-(6-etyyli-4-hydroksi-3-kinoliinikarbok-sylaattia), palautusjäähdytetään 16 tunnin ajan, haihdute-5 taan kuiviin alennetussa paineessa, kaadetaan 100 ml:aan kloorivetyhapon 1-n vesiliuosta, kuumennetaan 2 tuntia 70°C:ssa ja ja käsitellään aktiivihiilellä. Suodos kiteytetään, kuivataan linkoamalla, pestään kloorivetyhapon 1-n vesiliuoksella, haihdutetaan alennetussa paineessa, 10 uudelleenkiteytetään etikkahaposta, jolloin saadaan 2,2 g haluttua tuotetta, sp. 260°C.
Analyysi: C15H16N3C>2SC1 = 337,83
Lasketut: C 53,33, H 4,77, N 12,44, S 9,49, Cl 10,49 Havaitut: C 53,1, H, 4,7, N 12,3, S 9,5, Cl 10,3 % 15 Edellä esimerkissä 2 esitettyä menetelmää vastaa valla tavalla valmistettiin esimerkeissä 3-12 esitetyt tuotteet.
li
Taulukko Να. 1 9 7808 7 ^ i
j >m o 3 } j ! w j ! ! I I
133 11 ! -¾ ! ! ! w i 1
!ΰ -i.S-H i ! i « I I '0^1 I
! H H oil I ! 11 1 inrCNCVJOON
I .ι-j cn 't-ι ό I I I °- I I o I ^vi i SN I r-1\| I Ο ^ Ο Ό I H I C ol . ,η I 00
I U O * U I J u H >. j VO ' rH > J
vo -ouh-o I , o cm o I -d- I_ i νό I ill ! . ! r I S ! |Β·ΐ3·2 j j ! “3 £ I ^ ! * vofvoor
2Si:3 ί » I s I j ϋ I I
j I |>.ca I ! m 1 *
z >v I I j ω I I I I
—Li.'jH—hri—I—I—I—I--
J o T" -to ·£ j j I o J I I I I
Jc ί ! CM ! ! «ΜίΛΓΛνΟΟ
1-35.5 3 1 J <3 °kJ ™cm“oV
3123 8 H a o o C cm * ^ " \mt\=\ s1 h I ί81 Ö.I:-1-- 7^,^1 ! · B >4 ^ * A i aT * ί vocNjoor- f * \ ! tn | I mcMCvivom
Tilli sl · “ i j —f: "gT-i—M-i—i—I—i- I 2 J :s|! I I a J | | j ' J " J: o j ! o · · ί co 1 ! vo T- o-<r o ra n c· c - I ;fo I I I CM I I - ·> - « » 3 n 3 3! JTi 'ti I .*i ιοί ι -a· in τ- ο σν 0 £ ^ 3 ’’ I* S I ® I I «> I I ΙΛτ-τ- 2-83 e Η V ! n io 12 1 m 1
**r ] Ό >-> ι co !\/! c ml ’q. I VO I rH ICO I
>. .e ή w xl V I )¾¾ g; I cv 10 I - I
I 5 i t n 1 ? I « I . I CO I -a---I
Jo i >,_oI j j § --¾ * "cS * A I JT~ I ^ I
I I ^ Q. f-ι ί · Ϊ ^ I 4_> v I I DC | ΙΛ I C\J Lf\^ v~ _ ^ 3 ? 3 3 I VO I 3 I I * VO I I VOr-CnOr- I -Γ 3 S 3 fO I I CO :co| η ι I r- I | - « « - « J 5 >,' o' c ^ ^ Π *} I I Ο I I ο-ιητ-οσν 1 I to .hW I I I ω I I 1 I in ΓΓ
I 2 CM H H H I I I I ι I I
—\ - "Ai—!—!-!—ι—1—h-
J CM > E I I 1 1 I
1 3 3 8 1 j ,¾ I I j ! j j 8 f o h { | 3 w i i νοιησνσνο I’co^'Si 1 I 3 I ! 1 O i j T- -d- CM o<3 IS"! 2 i aP I a I - I o i aT I S I ^ ^ " I 3 2.5?. *1 S I c «I a- j 8 j Ö 1 ω. 1_ j-?35 i VÄ J g-d 1 j Λ ί ί 1 8 1^388 i i-ufl® 1 i s ! 1 κμλν^ο !-:213 ί ί coil S ί ι ί| ί 1237C ί ! *Ί 3 { ! j ί I I >s ή ·η j I I I j j j
ι Ζ >S^H Τ3 I I I I I I I
ό ι .ι ι ι s 1 Γ *"ι......ι’* *’3 : :| : ί ί I I : ί : I —:- I- s a ;·! : ί ^ ί 3 ί : I ! : ί
II :Ι : ί s 1 1 1 * ί ! ; \ ^«sähM
η · * 3'ϋ ΙΟΙ I π I > co C0 · I * I 3 · 3 1 I _ I ι ι-Η > w \ : ι · ι 3 ι 5 ι ο ι 5 ι s ΐ «« 1 · I · I ο. I I · I ro I .3" I β\.
1 - ·! : 1 ·3 ι 5 ι Μ I 5 ! ^. ί S3 ί - :! * 1 3 1 § ! . I η · ! .Η 3 J ; 4J ι a) I Ο ν li; . I Τ" I ^ I ·Η I I -ι I j-j I «^1 Τη ___ „ 10
Taulukko No. 2 78087
j cm >1 ro | I I I I I
I l 4-> OJ I | | | I
| ~H <U .¥ I I I | I^J.-aui ! ! B ! j m* S ! ^oinr-co ! I -oj j j o'1 } i n-jVo^V' 0 | S o 5 -S! ! g I 5 ;S| ä ! S I g I ra ! - = ! » | s i " I Ö ! « |- ! 7 5 5 g1 1 0 ! "Ij 3 | A j afi ^ r-iial i ω". * ? |2Si ^ ! I o !
Uss i ! ! ! i ! I
—h—H——I-1-1-1-1-
1 .—ii i! I I I j j I I
I o tN I H | I tnl I I } I ra i -h u I >J J j } ’ •u m co co ro ιηκΛνο στ (0 en ·Η O >1 j tool I . . - . «
Uo^l3! ri O ! ! cvjo-f^ocr» 2 £ e e! j e- ;S! 3 S 1 , T3 >h-H -H I ,St t-M ! Ή •»—χ O ! I rH I 00 t
X a. I I U I - I
-S -1 S l ^ * I ,C Dl CL | _ I -4· I I
| Ή ΓΛ E [H j j 3 -PI CO ι O i I rvi l oiirelu -UD _c Jco ^ 1 , ι^ή »|jj J ra J ra oj J m J fO I oj eo ΝίΛΟ
! ! _ΐί s I I S! I
|5>:£-fi|6 I ! S°| S ! ! ° ! ·:·ί«οοι |3Λ gs£ I ! I “ I I ! ! ^ [7 s,] j j i J I ! ! !
! —I js£ ό J · I q I I I I I
«s 4 s j j I ! j ! °k! j } ro H M u j I j ^ J I I O I I ow (MOCTi i J01! s. i i o 1 sP! £ I ^ ^ i o I .5-¾ ;§.. \ ™ \ u ! £ - {rcionj IpLl c ^ ra I A\ ! t- j j ^ i ' , j I "21 -£ I ‘ I 3> I ^ l O lt\ vo r<-\ or : M Seh \ &\ J? ! ! ^! ! j - h o to j-ι I I <r h h I o I I cn^j- cm ο στ 4MJJ^ ra 1 I 4J I J- ,- r- _'3 sissi « I ! - ~—I—----1-1-
I i.., e I I I I
|*v fcS I } 5 S j
gis i D I I ”«J
In'? 5 J ! j roj ! ^lOCMOOMH
Ιΰ·3£.Η ί . i o g £ ^ ^ ( O j* u -a 1^1 c ΌΙ I ^ I I C 1 r- -1 u o ro -u :n J I ! h^:! o !r\j ! rd! ·* ! I "o u j* ra ί LO ί c :ro| cl ! j C_) t> j
J >. το ή ra J c :toj q. j J t— I cm I
• -c >· e u I I 3 Ή ra I · N I r- I κτ I
I I 4-1 I _C , I I mil -St 00 CM r- 03 OT
! ! ! ! 5 ! j rr> I I MO K> 03 03 ;υοιο·Η I I co I "ί I ! *—1 I ......
U*t55g ! I » i 3 I I ° ! I
1“"^- I I |*|
1 z >>^λ ^ι·Ι I I I I
I : I · ! j * j i . J ! ,o ; j ·! : i ill ! j S j I :! : I « j" | \ | < | liusanah z ί · ί · 3 js I „ ! a ! >,? ° I · I · I U I M I t >| Tl ί i—l to v 1 . I · I ή I x. ί I to ( TV ί ««en I I ^ J ,rH I I * CO ί ^ 1"*ssS(
7*1 j v j CX j C J } J* j >1 j G 4J
uj ·· j tn J h jcj'lol^itOD
1 15 : : -2. ° ! u ! 5 ! £- S \ί ’I - (.3 8 |aj 20^ ^ ! m ! Σ ί g™
Taulukko No. 3 ^ V 8 0 8 7 I 4J I I I I I ! ! !
! *± 1 I I I I I I I
I ra j ! * I j I I I
0 n I I I
1 T> I I I I I I I I
Μ ! ί ! ! : ί ; !
2 o i i ! i ! i ! I
i I I I i!!|
j ^ ~c · ί ί ί I i I <r r- το- c ί I I I I I I
I I H . I I I I I rn Ί I I m ί ro
pi j j \ 5 \ j o°i I
ks ί I ^| >* j j g { ^ ί " \i 1 ! x ί o j i j § I " i ö j ^ j--
h I ί --)1 q. ί a · -d-1 y? I
O to 1 I .,1 I to I to I ' j T- I E) I
I CO 1 I VO , D , JZ ϊ ΙΛ -Ή I I I 4J } CO I ί ,
co c j -3 v I I -d I I
H H a 3 I r- I I
*-> HI I I I I—I I H j I ϋ I I
So J ! ! g. j t j ! S ! (^invoKvrA
1 I ! c I ! ! ί ί i i C i j ! ί ! σν<τ cm o av ?.Λ ί ί I I ί I i ! i -- ^ m j ! j ϋ j ί ί ί ί I - .£ I I I I j ί ί ί f!! ! ! 5! ! ί ί ί — ~i "111—1~ ! ! !- i. ! ! i ! ill!
! ^ c , ! j i I I I
•H -H i 1 l I I I
I (0Ό I I I I j I I
ί ' i i ί j ! ! i ! ό S I I J co ! ί I I I <r c\j <- σ» co m >·-* i ^ 1 4 I I <3- T- T-
I -C o I I | -P | I I I I
J 4 s t I if! I ! 3m I I
is* 1 s ί °^! ί > · 5 ! kn ! '? I |S ! ^ 2 ί-s ; _ sT 3 8 &Ρ ·~ no ' S I ϋ ί ^ H “ -
1 ' C \ I I cr I o I A I ϋ I c I
ί 3 3 1 j"0!™! & ! ! - £ i §>7 i I Γ· i " = 3 .i · j j .5 I S ! ! ί j ! ! -S-ϊ-ϊ) I I 3 i I Ο I I ^KNwajfflto I ΐί* ! I 3 I ΐ I i I I “1°Τ.Ρ·ΐ° j ! j co ί I -JCNH-ONCOm I 5 2¾ ! ί » j I » ” " AIS j ! j ill!
I a-8 I ! I
! i3ä j ϊ ! i i ! ! ......j"' “f " T " I......I........ί......I......!......f " '1..............
I I · I · I I . I I I I . o I I : ! : I ^ ! 35 ! i | | · a***^*-*.
i \ i : I : I I ί I ! ! . I £ i j I · i · I -π i h I j > I 5 I π τ; I · Ί · I ·η I I I to I ί co I ! : : j & ! c :co i j 5 j i « 5 * * '5. ΰ s οϋ 5 s g s •s ! § 1 : I ‘ ! sissi . ί ^ 1 2 | zt
u ! - la: j aT j ώ I =3 -g j Ä- j Ä j S j £ I
i2 78087
Etyyli-(4-hydroksi-6-etyyli-3-kinoliinikarboksy-laatti) valmistetaan esimerkkiä 2 varten seuraavasti:
Vaihe A:
Etyyli-(4-etyyli-fenyyliaminometyleenipropaani- 5 dioaatti) 50 g 4-etyylianiliinia ja 89 g etoksimetyleenimalo-naattia sekoitetaan keskenään hämmentäen ja johtaen seokseen inerttiä kaasua. Seos kuumennetaan 160°C:een tislaten pois muodostunut etanoli. Liuoksen jäähdyttyä saadaan 10 haluttu etyyli-(4-etyylifenyyliaminometyleenipropaanidi-oaatti) öljymäisenä aineena, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe B:
Etyyli-(4-hydroksi-6-etyyli-3-kinoliinikarboksy- 15 laatti) 3
Vaiheessa A saatu tuote sekoitetaan 70 cm :iin fenyy-lioksidia sekoittaen ja johtaen seokseen inerttiä kaasua. Saatua seosta kuumennetaan 250°C:ssa 1 tunnin ajan tislaten pois muodostunutta etanolia. Seos jäähdytetään, ja 3 2Q siihen lisätään 30 cm asetonia. Tällöin saadaan kiteinen 3 aine, joka kuivataan linkoamalla sekoitetaan 30 cm :iin asetonia ja kuivataan. Tuote uudelleenkiteytetään etanolista, jolloin saadaan 36 g etyyli-(4-hydroksi-6-etyyli- 3-kinoliinikarboksylaattia). Sp. > 260°C.
25 Mikroanalyysi: C-^H^c-NO^: 245,28 Lasketut: C 68,55, H 6,16, N 5,71 Todetut: C 68,6, H 6,1, N 5,7%
Edellä esitettyä menetelmää vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia kaavan II' mukaisia tuotteita:
3Q
^ ί rOOC-H,- R1-Γ jf T (ir)
35 R
13 78087
I I I I I I
I ! ! h j j ! I
' j j h j ! <r ! J teinin ! Ilo| Λ ( o i g f - I * ! ! S'! ? ! VD ! ro i ^ i 00 ! κ I o j «' | w | jjT I |-- I I I I w · Λ ro -a-
! I lo! ! - ™ ^ VO
I ® I I ° I I ί™ i I \ X ! I I I S™ -1—!—I—!—!—1—i- ii!!!!! ! ! ! .h ! ! ! ! °.
! i ! § ! ! o'! i s** ®
i i I 3 I o 1 F I S I
! &u ! -h j vo j E0 i ™ i «" 32 I ! C I Csj J 2 I “ I " i i vo i ™ i a i i i i i i rl i A I K I k> , ! J ! o ! ! 2 ! 00 I roo ro T- ! § I ! o ! j «y™ - \ I J j ^-<nn 00 ! ! ό -1—I—I-i-1-1-1- II!!!!! !!!!!!! ioomo ., tO I i « - - - c o j i s<nn<r •h K ίο τι _, · ·* l o l h l c·» l ! .. ! rl ! D!vo! u! - | VO K j I { c ^ j ° ! 'T .
» h a >r s g s · £8&o -, α ....
Mi —I~T I · Μ ! 1- J j } h ! ! j j cvjc^-o ! ί c j J I · · «.
h ro i f-rnvo
^ o i - i vO
ro 3 o s ι ^ i K e vo ro I ^ i n K O m CNJ I T- I * I- ! I VO j i Λ “Jo) {J j ί f ί ί «Ί ! «S» !!!-!!!! 5“"° ! j......j......j......i......i......i....................
i*t*i i*i*i*i * ! · i · i i · i · i * i 9j is 1*1*1 I · I · j · j > •.s ! : ! : ! 1 ! : ! ! : | s***** u I · · · ! ! · ! I · I -uO K 2 H b a · i · i i i · i 3 o e I · I · I I I | . ί -« -u g ! : ! : ! ! ! s ! s ! l·· ? ® . I ·Ι ·Ι£Ι I CD | Π> I ^ \ a I · I * ! 5 > o I 5 I α I ? S : 1 : I ° I I ! ,ί ! S ί
ό ! * ! <- ί | ί^!ο I ϋ j 5 I
β£ \ * l Λ \ $ l J l £ \ 2 \ 2 * i4 7 8087 j ! ί ! ί ΐ !
I I I I
! ί ! ί ί ! j j ! i ! ! I ! ^ ! ! ^min I ! ^! j ° « ο j ^ j [ ? j ;h A aT-I ^ I--
i } ^ j a j ! p,1 " J
! ! -j m J ! u I ! •h I m id I j j j? j J j j -rovo { [ j B ! { j I ΚΜΛΙΛ ! I ! i ! ί *
J i i ^ ί I I I
—!—h~i—!—ί—ί—ί- ! ί ί ί ! ί ! J J c J j ί ί ιηιησ\ cm I I -1 1 I I I . - .
I 2 j I .*! ! 8 si I ^ ο ! ί I cT! s Ϊ S ! g ! °. j lElCJt I CM I O I lT\ (-—--
-1 ||4J|A| t-ICOI
I VO I g I Λ I K I CM I
I 1 H · I f°V I I
I lul I I I 00 fO r- CT\ I ο ί ί ο ί ί c-mcn cn 1 2 1 I I t --- I C j ί I l· -J- m<r σν 1 h I I I j in t-
I I ( u I j ί I
! ! 1 Ύ 1 * i - i 1 ΙΊ ! 14-
j 1 I 1 I I I
! ! I I I o o <r m I I I I ί --- i ί ί I ί ί ί oun m cm I I I I I I m τι I h I I co I rn I c ! | m | |
I I ν' I 'H I o I o IT- I
o '^loi a I VO I z I m r-l I I CO I Ί I ^ I ^ I * h----- I I 1 C | a | t- | m i ! ί vo ί i§ ί Λ ί k vo ί i i .Si i m cm J J I t-. 1 I -Γ [>~nj οι 1 * I I υ ί ί mcrim τι I I ^ I I J ...
I j I ^ I I j ί cm I ί ί jj i ί I I m T- i ! |f! ! ! !
........!......!......! *>J......! I I
1*1*1 I I I I
- j : j : I ! I { ί i s I : ! : I | ί | 0 { ** 5 j : i : I ί I I -5 I fcco ύ I · I · ί joi j <o ί ·η ό S' ! : ! : I | . i » | s· | is δ ί · ! · ! « ! ! i ! η ! .»
* I · I .5 I I ® I >< I 0) 4J
<D Ι ·| · I ml r 1 i 1 I c => « ί · ! * ! S 1 ° ° ' -s I So ΐ ! * T- x I · ί 3 I % ! 11 I 5 ( Ä j ^ 15 78087
Esimerkki A
Valmistettiin seuraavan kaavan mukaisia lääke-tabletteja: - N-(4,5-dihydrotiatsol-2-yyli)-4-hydroksi-3- 5 kinoliinikarboksamidin kloorihydraatti 5 mg - Sidosaineita ym., jotta tabletin kokonaispaino on 100 mg (Sidosaineet yksityiskohtaisesti: laktoosi, tärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti).
10 Esimerkki B
Valmistettiin seuraavan kaavan mukaisia lääketab-letteja: - N- (4,5-dihydrotiatsol-2-yyli)-6-etyyli-4-hydroksi-3-kinoliinikarboksamidin kloori- 15 hydraatti 5 mg - Sidosaineita ym., jotta tabletin kokonaispaino on 100 mg (Sidosaineet yksityiskohtaisesti: laktoosi, tärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti).
20 Esimerkki C
Valmistettiin seuraavan kaavan mukaisia lääke-tabletteja : - N-(4,5-dihydrotiatsol-2-yyli)-6-kloori-4-hydroksi-3-kinoliinikarboksamidin kloori- 25 hydraatti 10 mg - Sidosaineita ym., jotta tabletin kokonaispaino on 100 mg (Sidosaineet yksityiskohtaisesti: laktoosi, tärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti).
30 Farmakologinen tutkimus: 1) Affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreihin Menetelmä on mukaeltu Möhlerin ja Qkadan menetelmästä: Science nro 198 s. 849-851 (1977).
Urosrottien aivoista, jotka painoivat keskimäärin 35 150 g, otettua aivokuorta sekoitetaan homogeeniseksi seok seksi kahdeskymmenesosa (paino/tilavuus) ruokosokeriin, ie 78087 0,32 M. Homogeenista seosta sentrifugoidaan 1000 g:ssä 10 min. ajan lämpötilan ollessa 0°C, jonka jälkeen pinnalle jäänyttä ainetta sentrifugoidaan 30 000 g:ssä 20 min. +4°C:ssa. Näin muodostunut saostuma lietetään 50 ml:aan 5 puskuriliuosta Krebs Tris HC1 pH 7,4.
Tämän jälkeen 2 ml lietettä inkuboidaan 30 min.
ajan Q°C:ssa 3H diatsepamin läsnäollessa pitoisuutena -9 10 M, yksin, lisääntyvän määrän kanssa tutkittavaa ainetta, tai ei-radioaktiivisen diatsepamin läsnäollessa pi-10 toisuutena 10 ^M, jolla määritetään ei-spesifinen kiinnittyminen.
Inkuboidut lietteet suodatetaan Whatman GF/C:llä, ja suodokset pestään kaksi kertaa 5 ml :11a puskuriliuosta Krebs Tris HCl pH 7,4 0°C:ssa.
15 Suodosten radioaktiivisuus mitataan tuikenesteen avulla.
Yhdisteen aktiivisuus ilmaistaan termin C.I.50 avulla: pitoisuus, joka estää 50 % ^H Diatsepamin spesifisestä liittymisestä graafisesti määritettynä.
20 Tulokset:
Yhdiste esimerkistä CI 50 nM:nä 1 0,5 2 0,3 3 1,5 25 4 2,2 5 0,9 6 1,0 7 1,3 8 1,2 30 9 2,6 2) Neljän levyn koe (rauhoittava vaikutus)
Menetelmä: Käytetty laitteisto (Apelab) ja menetelmä on Boissier'n ja et ai. esittämä (European J. Pharmacol. 1968, 4, 145). Levyt kiinnitetään stimulaattoriin, 35 0. Sachs, Roucaire) joka antaa 120 voltin sähköiskuja 0,5 sek. ajan. Kokeet suoritetaan 10 hiiren ryhmissä 1/2 tun- i7 78087 tia sen jälkeen, kun kullekin eläimelle on annettu suun kautta tutkittavaa yhdistettä. Kukin eläin asetetaan yksitellen laitteiston päälle. 15 sek. ajan se voi kulkea vapaasti, minkä jälkeen se saa sähköiskun joka kerta, kun 5 se siirtyy levyltä toiselle, siten että jokaisen sähköiskun välillä on vähintään 3 sek. Sähköiskujen määrä lasketaan minuutin aikana. Saatuja tuloksia verrataan ver-tailueläimillä saatuihin tuloksiin Dunnetin menetelmällä.
Alempana esitetään se suun kautta annettu annos, 10 jolla saatujen sähköiskujen määrä on mahdollisimman suuri.
Yhdiste esimerkistä Annos mg/kg 1 10 2 20 4 20 15 6 50 8 20 9 10
Esimerkkien 1, 2, 4, 6, 8 ja 9 yhdisteillä on siis hyvä rauhoittava vaikutus.
20 3) Melun vaikutus stressiin, mikä todetaan plasman kortikosteronin määrän avulla (rauhoittava vaikutus).
Menetelmä:Kokeet suoritetaan 5 rotan ryhmille. Tutkittava aine annetaan suun kautta klo 8-9 aamulla, jolloin eläimet ovat olleet 5 ryhmissä 24 tuntia.
25 Tuntia myöhemmin stressi määritetään: menetelmä kä sittää sen, että eläimet otetaan häkistä, ja ne viedään huoneeseen, jossa radio soi kovaäänisesti, ja puolen tunnin kuluttua niille annetaan pistos vatsaontelon sisään. Kymmenen minuutin kuluttua rotat nukutetaan nukutusaineella, ja noin 30 3 ml verta otetaan mestauksen jälkeen.
Kortikosteronin määrä veriseerumissa määritetään ra-dioimmunologisesti. Ottaen huomioon kortikosteronin merkityksen urosrotalla, voidaan kortikosteronin määrä veriseerumissa määrittää suoraan, ilman hormoonin uuttamista ensin, 35 laimentamalla 0,1 ml näytettä suhteessa 1/100. Otettuun näytteeseen lisätään hemolyysiputkessa (12 x 65 mm) 0,1 ml 3 18 78087 H-kortikosteronin (5000 pulssia minuutissa vesiliuosta ja 0/5 ml fosfaattipuskuria (0,02 M; pH 6,9), johon on lisätty 0,02 % gelatiinia ja 0,02 % natriumnitridiä, jossa on lietteenä antikortikosteroni-antiseerumia (lai-5 mennus 1/300 000) , lampaan antiseerumia, kaniinin anti- Ϋ' -globuliinia (laimennus 1/50) ja kaniinin normaalia seerumia, joka on käsitelty Dextran-hiilellä (laimennus 1/500).
Liuostilavuus täytetään 1 ml:ksi, ja sitä inkuboi-daan yön yli 4°C:ssa. Tämän jälkeen seosta sentrifugoidaan 10 (3000 kier/min) 20 min. ajan, ja saostuma erotetaan, jonka jälkeen saostumassa oleva radioaktiivisuus mitataan laskimella sen jälkeen, kun siihen on lisätty 2 ml tuikenestet-tä, jossa on 5 % Soluene 350:tä. Kortikosteronin määrät määritetään kalibraatiokäyrän avulla (0-400 pg), joka on 15 määrätty näytteiden käsittelyolosuhteissa.
Kortikosteronin määrä veriseerumissa, joka ilmoitetaan arvolla ^ug/lOO ml, on kolmen määrityksen keskiarvo. Tuloksia verrataan Studentin menetelmällä niihin tuloksiin, jotka on saatu vertailueläimillä, jotka ovat olleet saman 20 stressin kohteena.
Tulokset ilmoitetaan arvona DE 50 (Tehokas Annos 50) joka tarkoittaa sellaista suun kautta annettua annosta, joka pienentää 50 % kortikosteronin määrää tutkituilla eläimillä.
25 Tulokset: yhdiste esimerkistä_DE 50 mg/kg 1 10 2 15 4 50 30 6 50 9 10
Stressi on vähäisempää käsitellyillä eläimillä.
Näillä tuskaisuus on täten vähäisempää kuin vertailyryh-män eläimillä.
35 4) Akuutin myrkyllisyyden tutkimus
Eri yhdisteiden letaalit annokset DL määritettiin o 19 78087 antamalla hiirille yhdisteitä suun kautta.
Arvo DLq tarkoittaa suurinta annosta, jolla yhtään koe-eläintä ei kuole 8 päivän aikana.
Saadut tulokset ilmoitetaan seuraavassa: 5 Yhdiste esimerkistä_DLQ mg/kg 1 * 400 2 -> 400 4 >1000 5 > 1000 10 6 > 400 8 > 400 9 ^ 1000

Claims (9)

2o 7 8087
1. Menetelmä uusien N-dihydrotiatsolyyli-3-kino-liinikarboksamidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla 5 on anksiolyyttinenaktiviteetti ja joiden yleinen kaava on (I) 0H N-^ CO-NH-/' io Rl-- R jossa R tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliradikaalia, jossa 15 on 1-4 hiiliatomia, ja R^ asemassa 6 tai 7, tarkoittaa vety- tai halogeeniatomia, suoraketjuista alkyyliradikaalia, jossa on 1-4 hiiliatomia, haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 3-5 hiiliatomia, alkoksiradikaalia, jossa on 1-4 hiiliatomia, trifluorimetyylitio-, metyylitio-, trifluori- 20 metoksi- tai trifluorimetyyliradikaalia, sekä niiden ad- ditiosuolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) ?H O 25 Ri~CXX jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X tarkoit- 30 taa kloori- tai bromiatomia tai hydroksiradikaalia tai 1-5 hiiliatomia sisältävää alkoksiradikaalia, saatetaan reagoimaan 2-aminotiatsoliinin kanssa, ja että näin saatu yhdiste eristetään ja tarvittaessa muutetaan suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että lähtöaineena on kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa kloori- tai bromi- 2! 78087 atomia ja että reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena on kaavan (II) 5 mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa alkoksiradikaalia, jossa on 1-5 hiiliatomia, ja että reaktio suoritetaan alumiinin alkyylijohdannaisen läsnäollessa.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena on kaavan 10 (II) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi tai metyyli-radikaali, on vety- tai klooriatomi tai metoksiradi-kaali, tai R^ asemassa 6 tarkoittaa fluoriatomia tai metyyli-, etyyli-, isopropyyli-, metyylitio- tai trifluo-rimetyyliradikaalia.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena on kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena on kaavan 20 (li) mukainen yhdiste, jossa R ja R^ tarkoittavat vetyatomia.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena on kaavan (II) mukainen menetelmä, jossa R tarkoittaa vetyatomia 25 ja tarkoittaa etyyliryhmää asemassa 6.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena on kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa vetyatomia ja tarkoittaa klooriatomia asemassa 6.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetel mä, tunnettu siitä, että lähtöaineena on kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa metyyliradikaa-lia ja Rj^ tarkoittaa vetyatomia. 22 7 8087
FI822067A 1981-06-12 1982-06-10 Foerfarande foer framstaellning av nya n-dihydrotiazolyl-3-kinolinkarboxamidderivat, vilka har anxiolytisk aktivitet. FI78087C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8111607 1981-06-12
FR8111607A FR2507602A1 (fr) 1981-06-12 1981-06-12 Nouveau derive dihydrothiazole de la quinoleine, ses sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR8204331 1982-03-15
FR8204331A FR2523130A1 (fr) 1982-03-15 1982-03-15 Nouveaux derives de la n-dihydrothiazolyl-3-quinoleine carboxamide, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI822067A0 FI822067A0 (fi) 1982-06-10
FI78087B true FI78087B (fi) 1989-02-28
FI78087C FI78087C (fi) 1989-06-12

Family

ID=26222434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822067A FI78087C (fi) 1981-06-12 1982-06-10 Foerfarande foer framstaellning av nya n-dihydrotiazolyl-3-kinolinkarboxamidderivat, vilka har anxiolytisk aktivitet.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4450166A (fi)
EP (1) EP0067772B1 (fi)
KR (1) KR880000808B1 (fi)
AU (1) AU552029B2 (fi)
CA (1) CA1216795A (fi)
DE (1) DE3262536D1 (fi)
DK (1) DK150070C (fi)
ES (1) ES512852A0 (fi)
FI (1) FI78087C (fi)
GR (1) GR77201B (fi)
HU (1) HU190796B (fi)
IE (1) IE53520B1 (fi)
IL (1) IL65943A (fi)
MA (1) MA19488A1 (fi)
NZ (1) NZ200931A (fi)
PT (1) PT75023B (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2557570B1 (fr) * 1984-01-04 1986-04-18 Adir Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
US4602014A (en) * 1984-07-09 1986-07-22 Ciba-Geigy Corporation Ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives as benzodiazepine receptor modulators
US4560692A (en) * 1984-07-18 1985-12-24 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Piperidino-2-phenylquinolines
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
WO1999043661A2 (en) * 1998-02-26 1999-09-02 Neurogen Corporation Substituted cycloalkyl-4-oxonicotinic carboxamides; gaba brain receptor ligands
EP1177177B1 (en) * 1999-05-06 2005-02-23 Neurogen Corporation Substituted 4-oxo-quinoline-3-carboxamides: gaba brain receptor ligands
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
CN101006076B (zh) 2004-06-24 2010-09-29 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101374849A (zh) * 2005-12-24 2009-02-25 沃泰克斯药物股份有限公司 作为abc转运蛋白调控剂的喹啉-4-酮衍生物
DK3219705T3 (da) 2005-12-28 2020-04-14 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af den amorfe form af n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamid
EP2821400B1 (en) 2009-03-20 2017-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
MX2014010253A (es) 2012-02-27 2014-11-12 Vertex Pharma Composicion farmaceutica y administraciones de la misma.
WO2016057730A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Strohmeier Mark Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1364605A (fr) * 1962-03-01 1964-06-26 Procédé de préparation d'amides des acides carboxyliques
FR2281761A1 (fr) * 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2324304A2 (fr) * 1975-09-22 1977-04-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340735A1 (fr) * 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2377400A2 (fr) * 1977-01-18 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2443467A1 (fr) * 1978-12-08 1980-07-04 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2482596A1 (fr) * 1980-05-19 1981-11-20 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament

Also Published As

Publication number Publication date
ES8304567A1 (es) 1983-03-01
IL65943A (en) 1985-12-31
KR840000541A (ko) 1984-02-25
AU552029B2 (en) 1986-05-22
MA19488A1 (fr) 1982-12-31
IL65943A0 (en) 1982-09-30
KR880000808B1 (ko) 1988-05-11
NZ200931A (en) 1984-12-14
GR77201B (fi) 1984-09-11
DK150070B (da) 1986-12-01
DK150070C (da) 1987-11-09
IE53520B1 (en) 1988-12-07
EP0067772B1 (fr) 1985-03-13
PT75023A (fr) 1982-07-01
PT75023B (fr) 1985-05-17
DK262782A (da) 1982-12-13
DE3262536D1 (en) 1985-04-18
EP0067772A1 (fr) 1982-12-22
FI78087C (fi) 1989-06-12
IE821394L (en) 1982-12-12
CA1216795A (fr) 1987-01-20
AU8482782A (en) 1982-12-16
ES512852A0 (es) 1983-03-01
FI822067A0 (fi) 1982-06-10
US4450166A (en) 1984-05-22
HU190796B (en) 1986-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78087B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya n-dihydrotiazolyl-3-kinolinkarboxamidderivat, vilka har anxiolytisk aktivitet.
DE69524114T2 (de) Naphthyridinonderivate
US5712270A (en) 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
DE69709272T2 (de) Diazepino-indole als phosphodiesterase iv inhibitoren
CS418891A3 (en) Dihydropyridine derivatives, process of their preparation andpharmaceuticals containing said derivatives
EP1562945B1 (en) 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
JPH11501925A (ja) 置換N−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕キノリン−4−アミン並びにそれらを含有する組成物
FI98455C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten indolijohdannaisten valmistamiseksi
KR960009570B1 (ko) 이미다졸린 유도체 및 그의 제조방법
EP0245054A1 (en) Quinoline amides
DE69528189T2 (de) Diazepinoindole inhibitoren von phosphodiesterase iv
FR2537140A1 (fr) Nouveaux derives de la 4-hydroxy-3-quinoleine carboxamide, leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant
US20040127491A1 (en) Novel diazabicyclic biaryl derivatives
KR960014998B1 (ko) 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드의 옥심유도체, 이들의 제조방법, 약제로서의 이들의 용도 및 이들을 함유하는 조성물
JPH0764816B2 (ja) 複素環化合物
KR100235506B1 (ko) 5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 및 관련화합물,이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도
IE903616A1 (en) Neuroprotectant Agents
WO2009112568A1 (en) Novel quinolinylamide derivatives useful as modulators of dopamine and serotonin receptors
Ukrainets et al. The effective synthesis of N-(arylalkyl)-1-R-4-hydroxy-2, 2-dioxo-1H-2λ6, 1-benzothiazine-3-carboxamides as promising analgesics of a new chemical class
FI60012C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(karbamoyloxi)isoindolin-1-oner
EP0405342A1 (en) (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
EP2238125A1 (en) Novel aryl piperazine derivatives useful as modulators of dopamine and serotonin receptors
US5059607A (en) Imidazolyl benzisoquinolines useful as 5-ht3 receptor antagonists
US20060025421A1 (en) Pyridyl piperazines for the treatment of CNS disorders
RU2151152C1 (ru) Полиморфы 6-n-(l-ala-l-ala)-тровафлоксацина

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME