KR960014998B1

KR960014998B1 - 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드의 옥심유도체, 이들의 제조방법, 약제로서의 이들의 용도 및 이들을 함유하는 조성물

Info

Publication number: KR960014998B1
Application number: KR1019880010676A
Authority: KR
Inventors: 팜 크리스토프; 헤르만 휴클러 오토; 페젤 울리히-디에터; 홀본 에르드만; 쉬미트 디에터
Original assignee: 로우셀 우크라프; 허버트 프리텔
Priority date: 1987-08-21
Filing date: 1988-08-22
Publication date: 1996-10-23
Also published as: DK457388A; IE61537B1; HUT49328A; JPS6468356A; PT88302A; NO174504B; JPH07107048B2; FI883869A0; IT8721687A0; HU211913A9; FI90070B; NO174504C; KR890003692A; SU1681723A3; CA1340987C; EP0308283B1; IT1222526B; EP0308283A1; NO883521D0; IL87430A0

Abstract

내용없음.

Description

1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드의 옥심유도체, 이들의 제조방법, 약제로서의 이들의 용도 및 이들을 함유하는 조성물

본 발명은 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드의 옥심의 새로운 유도체, 그 제조방법 및 약제로서의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 주제는 하기식(I)로 표시하는 화합물이다 :

상기 식에서, R'는 수소 원자, 최대 8탄소 원자를 함유하는 직쇄형, 가지형 또는 고리형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼이고, R은 치환되거나 치환되지 않은 최대 18탄소 원자를 함유한 직쇄형, 가지형 또는 고리형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼, 치환되거나 치환되지 않은 최대 14탄소 원자를 함유한 아릴 라디칼, 치환되거나 치환되지 않은 최대 18탄소 원자를 함유한 아랄킬 라디칼, 최대 18탄소 원자를 함유한 알킬술포닐 라디칼, 그리고 이들의 유기 또는 무기산과의 부가염을 말한다.

산과의 부가염으로서의 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산과 같은 무기산과의 부가염, 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 메탄-또는 에탄-술폰산과 같은 알칸술폰산, 벤젠-또는 파라톨루엔-술폰산과 같은 아릴술폰산 등의 유기산과의 부가염을 들 수 있다.

R이 포화직쇄형 또는 가지형 라디칼일때는, 이는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실, tert-부틸, 네오펜틸 또는 아다만털 라디칼이 바람직하다.

R'가 포화직쇄형 또는 가지형 알킬 라디칼 일때에는 이는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, tert-부틸, tert-펜틸, 네오펜틸 또는 n-헥실 라디칼이 바람직하다.

R 또는 R'가 불포화 알킬 라디칼 일때에는 이는 예를 들면 비닐, 알릴, 1,1-디메틸알릴 또는 부트-2-에닐 라디칼 같은 에틸렌 라디칼, 또는 예를 들면 에티닐 또는 프로피닐 라디칼 같은 아세틸렌 라디칼이 바람직하다.

R 또는 R'가 고리형 알킬 라디칼 일때에는 이는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥산, 시클로프로필-메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸 라디칼이 바람직하다.

R이 치환된 알킬 라디칼 일때에는, 치환체는 라디칼 Si-Alk₃(여기서, Alk는 최대 4탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼임)이 바람직하다.

R이 아릴 라디칼 일때에는, 이는 페닐 라디칼이 바람직하다.

R이 아랄킬 라디칼 일때에는, 이는 벤질 또는 페네틸 라디칼이 바람직하다.

아릴 또는 아랄킬은 염소 또는 브롬같은 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 직쇄형 또는 가지형 프로필, 직쇄형 또는 가지형 부틸과 같은 직쇄형 또는 가지형 알킬 라디칼, 메톡시, 에톡시, 직쇄형 또는 가지형 프로폭시, 직쇄형 또는 가지형 부톡시와 같은 알콕시 라디칼로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환체를 포함할 수 있다.

R이 알킬술포닐 라디칼 일때에는, 이는 CH₂SO₂CH₃,-CH₂CH₂SO₂CH₃, 또는 -CH₂CH₂CH₂SO₂CH₃라디칼이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 화합물 중에서, R'가 예를들면 메틸 라디칼과 같이 최대 4탄소 원자를 함유한 직쇄형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼인 화합물을 예시할 수 있다.

또한, R이 예를 들면 메틸 라디칼과 같이 최대 4탄소 원자를 함유한 직쇄형, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼, 또는 알릴 또는 페닐 라디칼, 또는 예를 들면 4-클로로페닐, 이소프로필페닐 또는 3,4-디메톡시페닐 라디칼과 같은 치환된 페닐 라디칼 및 이들의 무기 또는 유기산과의 부가염인 화합물을 예시할 수 있다.

본 발명의 바람직한 화합물로서는 실시예 2,4,6,13 및 14에 설명된 화합물, 더욱 특별하게는 4-클로로페닐옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 메틸에테르와 이들의 유기 또는 무기산과의 부가염을 예시할 수 있다.

본 발명의 생성물은 매우 흥미있는 약리학적 특성과 경구투여에 의하여 장기간 지속되는 중요한 유사콜린활성(cholinomimetic activity)을 현저하게 제공한다.

더우기 본 생성물은 이후에 시험결과에서 보이는 바와같이 중추작용과 말초작용 사이에 강한 해리를 제공한다.

나이가 많은 사람들에게 있어서 학습과 기억의 곤란은 무엇보다도 중추콜린성계의 결점, 특히 노인성 치매 및 알쯔하이머병에서 중추콜린성계의 결점에 관계가 있음은 주지의 사실이다.

따라서, 중추콜린성 작용을 갖는 생성물을 상기 질병들의 치료적 처지에 사용할 수 있음은 명백하다[Bartus, R.I.Science 217, 408, 1982].

정맥내 경로로 주사된 아레콜린이 기억결함을 갖는 환자에게 영성효과가 있음이 박혀졌다(Sitaram N. et al. Science 201, 274, 1978)(Christie J.E. et al., Brit, J. Psychiatry, 138, 46, 1981).

아레콜린의 치료적 용도에 대한 제약점은 이 생성물이 경구적 경로에 의하여는 매우 약한 활성과 작용 지속시간이 짧다는 점이다.

본 발명의 주제인 본 생성물은 경구적 경로에 의한 투여후에 유사중추콜린활성(central cholinomimetic activity)이 아레콜린의 그것보다 훨씬 더 크며 작용 지속시간이 더 길다는 것을 보여준다.

따라서 본 발명은 특별하게는 알쯔하이머병 또는 노인성 치매의 치료, 그리고 기억혼란중의 치료에도 유용한 약제로서의 본 발명 생성물을 그 주제로 하는 것이다.

더욱 특별하게는, 본 발명의 주제는 약제로서 실시예 2,4,6,12,13 및 14의 화합물과 또는 이들의 약학적으로 수락가능한 산과의 부가염에 관한 것이다.

통상적인 약량은 관련된 질병, 치료주체 및 투여경로에 따라 가변적이지만 : 이는 경구적 경로로 투여되는 실시예 12의 생성물에 대하여 1회 내지 수회 투여로써 10-300mg/일, 예를 들면 15-150mg/일로 할 수 있다.

본 발명은 또한, 식(Ⅰ)로 표시되는 1종 이상의 생성물을 활성 주성분으로 하는 약학적 조성물을 그 주제로 한다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 고체 또는 액체일 수 있으며 현재 인체의 약에 사용되는 약학적 형태, 예를 들면, 보통정 또는 당의정, 캡슐, 과립, 좌제, 주사제로 제공될 수 있다 : 이들은 통상의 방법으로 제조된다.

활성 주성분 또는 주성분에 이들 약학적 조성물에 통상 사용되는 부형제, 예를 들면, 탈크, 아라미아고무, 락토오스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 코코아버터, 수성 또는 비수성 기체(vehicle), 동물성 또는 식물성 기원의 지방성 물질, 파라핀유도체, 글리콜, 각종 습윤제, 분산제, 유화제 및 방부제를 혼화할 수 있다.

본 발명은 또한, 식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물은 제조함에 있어서 하기식(Ⅱ) :

(상기 식에서, R'는 앞에 정의한 바와 같음)으로 표시되는 화합물을, 라디칼-CO₂R(R은 앞에 정의한 바와같음)을 도입시킬 수 있는 알콕시카르보닐화제와 작용시켜서 식(Ⅰ)를 표시하는 대응화합물을 얻고, 필요시에는, 이를 다시 산과 작용시켜서 염을 형성하는 것을 특징으로 하는 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 제조방법을 그 주제로 한다.

본 발명 방법을 실시하는데 바람직한 것으로서는, 알콕시카르보닐와제는 하기식(Ⅲ)으로 표시되는 생성물이다 :

(Ⅲ)

상기한 식에서, X는 할로겐 원자, 파라니트로페녹시 라디칼 또는 라디칼

이고, R은 앞에서 정의한 바와 같다.

본 발명은 또한, 하기식(Ⅳ) :

(식중, R"는 최대 4탄소 원자를 함유한 포화 또는 불포화 직쇄형, 가지형 또는 고리형 라디칼 또는 최대 14탄소 원자를 함유한 아랄킬 라디칼임)로 표시되는 화합물과, 기 R"를 분해하고 기

(R은 앞에 정의한 바와같음)를 도입시킬 수 있는 반응제를 작용시켜서, 하기식(Ⅰ) :

으로 표시되는 대응화합물을 얻고, 필요시에는, 이를 다시 산과 작용시켜서 염을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법을 그 주제로 한다.

바람직한 구현예(본 발명 생성물)로서는 화합물을 고온에서 작용하는 식(Ⅲ) :

(Ⅲ)

으로 사용한다.

식(Ⅱ) 및 (Ⅳ)로 표시되는 출발물질은 유럽 특허 EP 0239445에 설명 및 특허 청구되어 있다.

본 발명을 하기 실시예로 설명하지만, 이는 본 발명을 이에 제한하는 것이 아니다.

[실시예 1]

1-메톡시카르보닉-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 메틸에테르.

특허출원 EP 239445에 지시한 바 대로 제조된 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 1.5g의 벤젠 40㎤에 용액에 트리에틸아민 1.5㎤를 10c에서 가하고 메틸클로로포르메이트 0.83㎤를 서서히 가한다. 주변온도에서 30분간 교반하고, 5% 염화수소산 15㎤로 세척한 후 수세하고, 감압하 증발건조시킨 후 잔류물을 0.05mbar에서 140℃로 증류하여 목적생성물 1.91g을 얻는다.

융점 37℃.

분석 : C₉H₁₄N₂O₃.

계산치(%) : C ; 56.59, H ; 7.60, N ; 13.20.

실측치(%) : C ; 56.82, H ; 7.66, N ; 13.04;

[실시예 2]

1-에톡시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 메틸에테르.

방법 A :

특허출원 EP 239445 에 지시한 바 대로 제조된 1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 3.6g의 디클로로에탄 30㎤내의 용액에 에틸클로로포르메이트 2㎤를 가하고 전체를 3시간 동안 환류유지한다. 이 반응혼합물을 냉각시키고 유기상을 5% 염화수소산 20㎤로 세척하고 다시 물 25㎤로 2회 세척한다. 용매를 증발하고, 잔류유를 0.05mbar로 150℃에서 증류시켜서 목적생성물 1.5g을 얻는다.

분석 : C₁₀H₁₆N₂O₃.

계산치(%) : C : 56.59, H ; 7.60, N ; 13.20.

실측치(%) : C : 56.82, H ; 7.66, N ; 13.04.

방법 B :

특허출원 EP 239445에 지시한 바 대로 제조된 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 3.75g의 벤젠 60㎤내 용액에 트리에틸아민 3.75㎤ 및 에틸클로로포르메이트 2.7㎤를 10℃ 이하의 온도에서 가한다. 이 혼합물을 주변온도로 1시간 교반하고 다시 물 20㎤를 가한 후에 기울여 따르기 하고 벤젠으로 추출하고 감압하 증발건조시킨다. 잔류물을 실리카로 크로마토그래피 처리한다(용출제 : 에틸아세테이트/톨루엔=1/1). 잔류물을 0.07mbar 하게 160-165℃로 증류시킨다. 목적생성물 5.32g을 얻는다.

분석 : C₁₀H₁₆N₂O₃.

계산치(%) : C : 56.59, H ; 7.60, N ; 13.20.

실측치(%) : C : 56.41, H ; 7.54, N ; 13.31.

[실시예 3]

1-n-프로필옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 메틸에테르.

벤젠 60㎤에 용해한 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 1.5g의 용액에 트리에틸아민 1.5㎤를 가하고 온도를 5-10℃로 유지하면서 프로필클로로포르메이트 1.23㎤를 서서히 가한다. 주변온도에서 30분 경과, 1N 염화수소산 20㎤로 세척하고 다시 물로 세척하고, 감압하에서 용매를 증발 제거하고 잔류물을 0.07mbar하에 170℃로 증류한다. 목적생성물 2.3g을 얻는다.

분석 : C₁₁H₈N₂O₃.

계산치(%) : C : 58.39, H ; 8.02, N ; 12.38.

실측치(%) : C : 58.12, H ; 8.06, N ; 12.12.

[실시예 4]

1-알킬옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 메틸에테르.

1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 1.5g의 벤젠 40㎤내 용액에 트리에틸아민 1.5㎤ 및 2-프로페닐클로로포르메이트 1.17㎤를 가한다. 이 혼합물을 주변온도에서 30분간 교반하고 다시 5% 염화수소산 20㎤로 처리하고 다시 물 20㎤로 2회 처리한다. 용매를 증발제거하고 다시 잔류물을 0.08mbar하에 200℃로 증류한다. 목적생성물 2.25g을 얻는다.

분석 : C₁₁H₁₆N₂O₃.

계산치(%) : C : 58.91, H ; 7.19, N ; 12.49.

실측치(%) : C : 58.96, H ; 7.25, N ; 12.41.

[실시예 5]

1-벤질옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 메틸에테르.

방법 A :

1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 8g의 벤젠 100㎤내 용액에 톨루엔내 50%인 벤질클로로포르메이트 23㎤를 가하고 전체를 4시간 동안 비등점에 두고 나서 냉각시키고 2N 염화수소산으로 세척하고 다시 수세한다. 감압하에서 용매를 증발제거하고 다시 잔류물을 0.05mbar하에 200℃로 증류한다. 목적생성물 4.1g을 얻는다.

방법 B :

벤젠 20㎤ 내의 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 1.5g과 트리에틸아민 1.08의 용액에 톨루엔내 50%인 벤질클로로포르메이트 3.4㎤를 가하고 전체를 주변온도로 1시간 동안 교반하고, 2N 염화수소산으로 세척하고 물로 세척한다. 감압하에 용매를 증발제거하고나서 잔류물을 0.06mbar하에 230℃에서 증류한다. 목적생성물 2.1g을 얻는다.

분석 : C₁₄H₁₆N₂O₃.

계산치(%) : C : 65.54, H ; 6.72, N ; 10.14.

실측치(%) : C : 65.68, H ; 6.61, N ; 10.21.

[실시예 6]

1-페닐옥시카르복닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 메틸에테르.

방법 A :

특허출원 EP 239445에 지시한 바 대로 제조된 1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 3.3g의 디클로로에탄 30㎤내 용액에 페닐클로로포르메이트 4.5g을 가하고 전체를 3시간 동안 가열환류한다. 불용성 물질(출발생성물의 염화수소물)을 여과하고 다시 나머지를 감압하에 증발건조시킨다. 잔류물을 실라카로 크로마토그래피 처리한다(용출제 : 벤젠/에틸아세테이트=8/2). 0.06mbar하에 220℃에서 증류후에 목적생성물 4g을 얻는다.

방법 B :

특허출원 EP 239445에 지시한 바 대로 제조된 1-에틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 3g의 디클로로에탄 30㎤내 용액에 페닐클로로포르메이트 4.7㎤를 가한다. 전체를 3시간 동안 환류로 취하고, 5% 염화수소산 20㎤로 처리하고, 다시 물 20㎤로 2회 처리한다. 용매를 증발제거하고 다시 나머지를 디에틸에테르로 취하고 불용성 물질을 여과하고 여액을 증발건조시킨다. 잔류유를 0.03mbar 하에 210℃에서 증류하여 목적생성물 2.18g을 얻는다.

분석 : C₁₄H₁₆N₂O₃.

계산치(%) : C : 64.6, H ; 6.20, N ; 10.76.

실측치(%) : C : 64.72, H ; 6.35, N ; 10.65.

[실시예 7]

[1-(2-메틸술포닐)에톡시-카르보닐]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 메틸에테르.

5℃로 냉각된 무수벤젠 40㎤내의 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 1.5g과 트리에틸아민 1.5㎤의 용액에(2-메틸술폰닐) 에틸-4-니트로페닐 카르보네이트 3.1g을 가한다. 주변 온도에서 1시간 동안 반응시키고나서 유기상을 수세하고 감압하에 증발건조시킨다. 잔류물을 실리카로 크로마토그래피처리하고(용출제 : 에틸아세테이트)벤젠으로 결정화하여 목적생성물 1.6g을 얻는다.

융점 : 93-94℃.

분석 : C₁₁H₁₈N₂O₅S_.

계산치(%) : C : 45.50, H ; 6.25, N ; 9.65.

실측치(%) : C : 45.63, H ; 6.29, N ; 9.61.

[실시예 8]

1-아다만틸옥시카르보닉-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 메틸에테르.

벤젠 40㎤내에 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 1.5g과 트리에틸아민 1.5㎤의 용액에 아다만틸 플루오로 포르메이트 2.13g을 5℃에서 가한다. 주변온도에서 15분 경과, 2N 염화수소산으로 세척하고 다시 수세하고 감압하에 증발건조시키고 헥산으로 결정화하여 목적생성물 2.6g을 얻는다.

융점 : 105-106℃.

분석 : C₁₈H₂₆N₂O₃.

계산치(%) : C : 67.90, H ; 8.23, N ; 8.80.

실측치(%) : C : 68.02, H ; 8.28, N ; 8.76.

[실시예 9]

1-이소프로필옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 메틸에테르.

1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 1.4g과 무수 트리에틸아민 1.01g의 벤젠 30㎤내 용액에 이소프로필 클로로포르메이트 1.22g의 벤젠내 용액을 10℃에서 가한다. 주변온도에서 30분간 교반, 기울여 따르기 하고, 유기상을 세척하고 증발건조시키고 잔류물을 실리카로 크로마토그래피처리하여(용출데 : 톨루엔/에틸아세테이트=8/2) 잔류물을 얻어 0.08mbar하에 180℃에서 증휴한다. 목적생성물 1.35g을 얻는다.

융점 : 40-41℃;

분석 : C₁₁H₁₈N₂O₃.

계산치(%) : C : 58.39, H ; 8.02, N ; 12.38.

실측치(%) : C : 58.19, H ; 8.13, N ; 12.54.

[실시예 10]

1-부틸옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 메틸에테르.

벤젠 20㎤내의 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 1.5g과 트리에틸아민 1.2g의 용액에 부틸클로로포르메이트 1.46g을 10℃에서 가한다. 주변온도에서 2시간 동안 교반하고, 2N 염화수소산으로 세척하고 다시 증발건조시키고 잔류물을 0.08mbar하에 220℃에서 증류하여 목적생성물 1.85g을 얻는다.

분석 : C₁₂H₂₀N₂O₃.

계산치(%) : C : 59.98, H ; 8.39, N ; 11.66.

실측치(%) : C : 59.72, H ; 8.49, N ; 11.77

[실시예 11]

1-[2-(페닐)-에틸옥시]-카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 메틸에테르.

벤젠 40㎤내의 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 1.4g과 트리에틸아민 1.01g의 혼합물에(2-페닐)에틸클로로포르메이트 1.86을 +10℃에서 가한다.

주변온도에서 30분경과, 희석염화수소산으로 세척하고, 증발건조시킨 후에 잔류물을 알루미나로 크로마토그래피처리하여 정제하고(용출제 : 시클로헥산/에틸아세테이트=9/1), 다시 0.07mbar하에 250℃에서 증류한다. 목적생성물 2.2g을 얻는다.

분석 : C₁₆H₂₀N₂O₃.

계산치(%) : C : 66.65, H ; 6.99, N ; 9.72.

실측치(%) : C : 66.51, H ; 7.10, N ; 9.79

[실시예 12]

1-파라클로로페닐옥시-카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 메틸에테르.

1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 1.4g과 트리에틸아민 1.01g의 벤젠 40㎤내 혼합물에 p-클로로페닐 클로로포르메이트 1.91g(J. Am. Chem. Soc. 47, 2607)을 +10℃에서 벤젠 30㎤내에서 가한다. 주변온도에서 3시간경과, 회 염화수소산으로 세척하고, 다시 증발건조시키고, 잔류물을 알루미나로 크로마토그래피처리하여(용출제 : 시클로헥산-에틸아세테이트 7-3)정제한다. 시클로헥산으로 결정화하여 목적생성물 1.9g을 얻는다.

융점 : 96-98℃.

분석 : C₁₄H₁₅N₂O₃.

계산치(%) : C : 57.05, H ; 5.13, N ; 9.51.

실측치(%) : C : 56.78, H ; 4.97, N ; 9.37.

[실시예 13]

1-p-이소프로필페닐옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 메틸에테르.

벤젠 40㎤내의 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 1.4g과 트리에틸아민 1.01g에 p-이소프로필 페닐클로로포르메이트 1.99g(영국 특허 798 659(1978))을 벤젠 20㎤내의 용액으로 10℃에서 가한다. 주변온도에서 하룻밤경과, 회 염화수소산으로 세척하고, 다시 증발건조시키고, 잔류물을 실리카로 크로마토그래피처리하여(용출제 : 시클로헥산-에틸아세테이트 9-1)정제한다. 시클로헥산으로 결정화 후에 목적생성물 2g을 얻는다.

융점 : 100-102℃.

분석 : C₁₇H₂₂N₂O₃.

계산치(%) : C : 67.53, H ; 7.33, N ; 9.27.

실측치(%) : C : 67.70, H ; 7.44, N ; 9.14.

[실시예 14]

1-(3,4-디메톡시페닐옥시)-카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 메틸에테르.

벤젠 20㎤내의 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 1.2g과 트리에틸아민 1.2㎤의 용액에 3,4-디메톡시페닐 클로로포르메이트 1.86g을 가하고 45분간 교반하고 다시 10% 염화수소산으로 희석하고 증발건조시킨다. 잔류물을 알루미나로 크로마토그래피처리한다(용출제 : 시클로헥산-에틸아세테이트, 7-3). 시클로헥산으로 결정화하여 목적생성물 1.85g을 얻는다.

융점 : 143-145℃.

분석 : C₁₆H₂₀N₂O_3.

계산치(%) : C : 59.99, H ; 6.29, N ; 8.75.

실측치(%) : C : 60.24, H ; 6.21, N ; 8.61.

[실시예 15]

1-에틸옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 2-프로피닐에테르.

특허출원 EP 239,445에 지시한 바 대로 제조된 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-(2-프로피닐)옥심 1.67g의 벤젠50㎤내 용액에 트리에닐아민 1.42㎤와 95% 에틸 클로로포르메이트 1.02㎤를 5℃에서 가하고, 30분간 교반하고, 다시 수세하고 감압하 증발건조시킨다. 잔류물을 알루미나로 크로마토그래피(용출제 : 벤젠-디에틸에테르, 1-1)에 의하여 정제하고, 다시 증발건조시키고, 벤젠으로 취하고, 황산나트륨과 활성탄으로 처리하고, 여과하고, 감압하에 건조시킨다. 목적생성물 1.95g을 얻는다.

융점 : 55℃.

분석 : C₁₂H₁₆N₂O₃.

계산치(%) : C : 61.00, H ; 6.83, N ; 11.86.

실측치(%) : C : 61.23, H ; 6.66, N ; 11.71.

[실시예 16]

1-tert-부틸옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 메틸에테르.

1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 1.5g의 벤젠 40㎤내 용액에 트리에틸아민 1.5㎤를 가하고 이 혼합물을 5℃로 냉각시키고 tert-부틸카르보네이트 2.33g을 가한다. 주변온도에서 10분경과, 2N 염화수소산으로 희석하고 수세하고, 감압하 증발시키고, 다시 0.07mbar하에서 150℃에서 증류하여 생성물을 단리시킴으로써 목적생성물 2.2g을 얻는다.

분석 : C₁₂H₂₀N₂O₃.

계산치(%) : C : 59.83, H ; 8.5, N ; 11.49.

실측치(%) : C : 60.00, H ; 8.39, N ; 11.66.

[실시예 17]

1-(2-트리메틸실릴에틸옥시)카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 메틸에테르.

벤젠 40㎤내의 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드-0-메틸옥심 1.5g과 트리에틸아민 1.5㎤의 용액에(2-트리메틸실릴)에틸의 파라니트로페닐 카르보네이트 3.03g을 5℃에서 가하고 주변온도에서 3시간 동안 교반하고, 다시 수세하고 감압하 증발시킨다. 실리카로 크로마토그래피(용출제 : 벤젠-디에틸에테르, 1-1)에 의하여 정제한 후에 0.08mbar하에 220℃로 증류하여 목적생성물을 단리시킨다. 목적생성물 2.3g을 얻는다.

분석 : C₁₃H₂₄N₂O₃Si.

계산치(%) : C : 54.89, H ; 8.50, N ; 9.85.

실측치(%) : C : 54.85, H ; 8.59, N ; 9.76.

약학적 조성물의 예

a) 하기식에 맞추어 정제를 제조하였다 :

-실시예 12의 생성물 ……………………………………………………50mg

-부형제를 포함하여 완성된 정제의 중량 ………………………………300mg

(부형제의 명세 : 락토오스, 옥수수전분, 처리전분, 쌀전분, 마그네슘스테아레이트, 탈크)

b) 하기식에 맞추어 캡슐을 제조하였다 :

-실시예 12의 생성물 ……………………………………………………60mg

-부형제를 포함하여 완성된 캡슐의 중량………………………………300mg

(부형제의 명세 : 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 에어로실)

약리학적 연구

급성 독성

16시간 동안 먹이를 주지 않은 체중 22-24g의 수컷 마우스(CD₁Charles Rivers)에 대하여 시험하였다. 경구적 경로를 통하여 투여량 1000, 500, 250, 125 및 62mg/kg으로 생성물들을 투여한다. 처치후 7일 동안에 치사량을 기록한다.

기네아 피그로부터 분리한 화장(ileum)의 시험

단두로써 죽인 기네아피그로부터 회장조각을 제거한다. 분리된 회장을 타이로드용액 100㎤에 37℃에서 놓고 산소(95%)와 2산화탄소(5%)의 혼합물로 불어 넣는다. 생성물에 의한 수축을 폴리그래프에 연결된 검지기로써 기록한다. 시험할 생성물은 1.10^-3M/1.10^-8M/1의 농도로서 가한다.

수축효과를 나타내는 생성물들을 아트로핀과 헥사메토늄에 비교하여 시험하여 활동이 "무스카린형"인지 "니코틴형"인지를 설정한다.

생성물의 가능한 길항근(antagonist)활동은 아세틸콜린에 비교하여 시험한다. 동근(agonist)활동을 pD₂(최대효과의 50%를 생성하는 투여량의 부의 대수)로 표시한다. 길항근 활동을 DE₅₀(아세틸콜렌에 의하여 유도된 최대 반응의 50%만큼 감소하는 투여량)로 표시한다.

설사 활성

6시간 동안 굶긴 체중 25-30g의 수컷 마우스(CD₁Charles Rivers)에 대하여 시험한다. 메토콜에 5%로 용해한 생성물을 식도 탐침에 의하여 경구투여 한다.

대조군은 부형제만 투여한다. 처치후 마우스들을 바닥에 압지를 덮은 틀속에 따로이 넣고, 30,60,120 및 180분간 관찰한다.

각 관출후에 흡수지시이트를 교환한다. 배설물의 경도를 Randall 및 Baruth법에 따라 평가한다(Arch. Int. Pharmacodyn. 220, 94, 1976).

0 : 경도가 단단함

1 : 배설물 약간 연함, 습기무리가 있거나 없음

2 : 배설물 약간 연하고 습기의 원이 잘 정의됨

3 : 배설물 연하고 습기의 원이 콤

4 : 배설물 경도 없고 습기의 운이 매우 콤

각 생성물에 대하여 Miller 및 Tainter법에 따라 동물의 50%의 설사를 유발하는 투여량을 적는다(Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 57, 261, 1944).

체온저하 활성

6시간 동안 굶긴 체중 25-30g의 수컷 마우스(CP₁Charles Rivers)에 대하여 시험한다.

직장내 약 1.5cm에 삽입하고 전기온도기록계에 연결된 열전대에 의하여 신체의 온도를 기록한다. 생성물을 경구 또는 피하 경로로 투여하고 즉시 0 및 30분, 1시간, 2시간

시간에 온도를 기록한다.

체온저하도를 처치된 동물과 대조군간의 차이로 평가하고 체온을 1℃ 감소시키는데 필요한 투여량을 기록한다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 및 이들의 유기산 또는 무기산 부가염 :

상기 식에서, R'은 수소 원자, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형, 축쇄 또는 고리형 포화 또는 불포화 알킬 라디칼이고, R은 치환되거나 치환되지 않은 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형, 축쇄 또는 고리형 포화 또는 불포화 알킬 라디칼, 치환되거나 치환되지 않은 14개 이하의 탄소 원자를 함유하는 아릴 라디칼, 치환되거나 치환되지 않은 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 아랄킬 라디칼, 또는 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬술포닐 라디칼이다.
제1항에 있어서, R'가 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 포화 또는 불포화 알킬 라디칼임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 유기산 또는 무기산 부가염.
제2항에 있어서, R'가 메틸 라디칼임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 유기산 또는 무기산 부가염
제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 포화 또는 불포화 알킬 라디칼임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 유기산 또는 무기산 부가염.
제4항에 있어서, R이 에틸 라디칼임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 유기산 또는 무기산 부가염.
제4항에 있어서, R이 알릴 라디칼임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 유기산 또는 무기산 부가염.
제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 페닐 라디칼임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 유기산 또는 무기산 부가염.
제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 치환된 페닐 라디칼임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 유기산 또는 무기산 부가염.
제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 4-클로로페닐 라디칼임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 유기산 또는 무기산 부가염.
제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 4-이소프로페닐 라디칼임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 유기산 또는 무기산 부가염.
제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 3,4-디메톡시페닐 라디칼임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 유기산 또는 무기산 부가염.
제1항에 있어서, 화합물이 4-클로로페놀옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스알데히드옥심의 메틸 에테르임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 유기산 또는 무기산 부가염.
제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 유기산 또는 무기산 부가염을 함유하는, 알쯔하이머병, 노인성 치매 또는 기억 혼란증을 치료하기 위한 약제 조성물.
제12항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 약 제학적으로 허용되는 유기산 또는 무기산 부가염을 함유하는, 알쯔하이머병, 노인성 치매 또는 기억 혼란증을 치료하기 위한 약제 조성물.
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을, 라디칼-CO₂R(R은 상기 정의된 바와같음)을 도입시킬 수 있는 알콕시카르보닐화제와 반응시켜서 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 것으로 이루어지는 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 이들의 산부가염의 제조 방법 :

상기 식에서, R'는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제15항에 있어서, 알콕시카르보닐화제가 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물임을 특징으로 하는 방법 :

(Ⅲ)

상기식에서, X는 할로겐 원자, 파라니트로페녹시 라디칼, 또는 R이 상기에서 정의된 바와 같은 라디칼
이다.
제15항 또는 16항에 있어서, 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을, R"기를 분열시키고 R이 상기 정의된 바와 같은 라디칼
을 도입시킬 수 있는 제제와 반응시켜서 상응하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 방법 :

상기 식에서, R은 제1항에서 정의한 바와 같고, R'는 제1항에서 정의한 바와 같고, R"는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형, 축쇄 또는 고리형 포화 또는 불포화 알킬 라디칼, 또는 14개 이하의 탄소 원자를 함유하는 아랄킬 라디칼이다.