[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU190796B - Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives - Google Patents

Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU190796B
HU190796B HU821657A HU165782A HU190796B HU 190796 B HU190796 B HU 190796B HU 821657 A HU821657 A HU 821657A HU 165782 A HU165782 A HU 165782A HU 190796 B HU190796 B HU 190796B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
priority
aminothiazoline
methyl
Prior art date
Application number
HU821657A
Other languages
English (en)
Inventor
Francois Clemence
Peter F Hunt
Martret Odile Le
Daniel Humbert
Original Assignee
Roussel Uclaf,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8111607A external-priority patent/FR2507602A1/fr
Priority claimed from FR8204331A external-priority patent/FR2523130A1/fr
Application filed by Roussel Uclaf,Fr filed Critical Roussel Uclaf,Fr
Publication of HU190796B publication Critical patent/HU190796B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új N-dihidrotiazolil3-kinolin-karboxamidok előállítására.
A 2 340 735. számú francia szabadalmi leírás nagyszámú N-szubsztituált 4-hidroxi-kinolin-3karboxamid-származékot ír le, ahol a kinolingyűrű az 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben lehet különböző szubsztituensekkel helyettesítve. Ezenfelül a karboxamidcsoporton különböző heterociklusos gyűrűk lehetnek, így például tiazolil és 4,5-dihidrotiazolilcsoport.
Ebben a szabadalmi leírásban az egyetlen vegyület, amelyet speciálisan megjelölnek, az amidcsoporton 4,5-dihidrotiazolil-gyökkel szubsztituált nitrogénatomot tartalmaz és a vegyület a kinolingyürü 8-helyzetében trifluormetilcsoportot hordoz. Ez a származék analgetikus hatású, de nem rendelkezik szorongásfeloldó hatással.
A kutatást folytatva azt találtuk, hogy a 4-hidro.xikínoIin-3-karboxamid azon származékai, amelyekben az amidcsoport 4,5-dihidrotiazolil-származékkal van helyettesítve és a kinolin-gyűrű helyettesítetlen vagy a 6- vagy 7-helyzetben szubsztituált és amely származékokat a francia szabadalmi leírás sem nem írt le, sem nem javasolt, nem rendelkeznek analgetikus tulajdonságokkal, azonban kifejezett szorongásoldó tulajdonságokat mutatnak. Ezeket a származékokat a benzodiazepin receptorok iránti erős affinitás jellemzi.
A találmány tehát N-dihidrotiazolil-3-kinolinkarboxamid új származékok és ezek ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddiciós sóinak előállítására vonatkozik. Az új származékokat az (I) általános képlet jellemzi, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
Rj a 6- vagy 7-helyzetben hidrogén vagy halogénatomot jelent, továbbá jelenthet a 6- vagy 7helyzetben egyenes láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot, elágazó láncú 3-5 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, vagy metiltio-, vagy trifluormetilcsoportot.
Az (I) általános képletben, ha R jelentése alkilcsoport, akkor az propil- vagy izopropilcsoport, továbbá előnyösen metil- vagy etilcsoport lehet. Ha R, jelentése egyenesláncú alkilcsoport, akkor ez előnyösen metil-, etil- vagy n-propilcsoport lehet, ha Rj jelentése halogénatom, akkor előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet, ha Rj jelentése elágazó láncú alkilcsoport, akkor ez előnyösen izopropil- vagy izobutilcsoportot jelent, és ha Rj jelentése alkoxicsoport, akkor előnyösen metoxi-, etoxi- vagy n-propoxicsoportról van szó.
Az ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sókra példaképpen megemlíthetők a sósavval, hidrogénbromiddal, salétromsavval, kénsawal, foszforsavval, ecetsavval, hangyasavval, propionsavval, benzoesavval, maleinsawal, fumársawal, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, oxálsavval, glioxilsawal, aszparaginsawal, alkáns'zulfonsa vakkal, pl. metán- vagy etánszulfonsavval, arilszulfonsavval, például benzol- vagy p-toluolszulfonsavval és arilkarbonsavakkal képezett sók.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek vagy ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sóik közül különösen azokat említjük meg, amelyeknél az (I) képletben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R jelentése hidrogén vagy klóratom vagy metoxicsoport, vagy Rj a 6-helyzetben fluoratomot, metil-, etil-, izopropil-, metiltio- vagy trifluormetilcsoportot jelent.
Utóbbiak közül különösen azokat az (I) általános képletű származékokat említjük, amelyeknél R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, különösen az N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-4-hidroxi-3kinolin-karboxamid, N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-6etil-4-hidroxi-3-kinolin-karboxamid, N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-6-klór-4-hidroxi-3-kinolin-karboxamid és N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-4-hidroxi-2-metil3-kinolin-karboxamid, valamint ezek ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R és R, jelentése a fenti, X jelentése klór- vagy brómatom, vagy hidroxi vagy alkoxicsoport, amely 1-5 szénatomot tartalmaz - 2-aminö-tiazolinnal reagáltatunk és így (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet kívánt esetben izolálunk és kívánt esetben sóvá alakítunk.
A (II) általános képletű acilkloríd- vagy -bromid reakcióját a 2-aminotiazolinnal inért szerves oldószerben vagy szuszpenzióban hajthatjuk végre, például rövidszénláncú alifás ketonban, dioxánban, dimetilformamidban, benzolban, toluolban vagy alkilhalogenidben. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, például alkálihidroxidok, például káliumhidroxid, alkálikarbonátok, például káliumkarbonát, alkáli hidrogénkarbonátok, például nátrium- vagy káliumkarbonát, alkáli alkoholátok, például nátriumetilát vagy előnyösen tercier aminok, például trialkilamin vagy piridin jelenlétében.
A (II) általános képletű savat és a 2-aminotiazolint előnyösen diciklohexil-karbodiimid vagy dimetilformamid jelenlétében reagáltatjuk.
Kiindulási anyagként előnyösen (II) általános képletű alkilésztert, előnyösen az etilésztert használjuk. A reakciót visszafolyató hűtő alatt végezzük a fent említett oldószerek forráspontján 50-150 ’C-ig terjedő hőmérsékleten, például a viszszafolyatást 12—48 óráig végezzük.
A reakciót előnyösen kondenzálószer, például alkilezett alumíniumszármazék, például trimetilalumínium, különösen triizobutilalumínium jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót előnyösen alkálihidridek, például nátriumhidridek nyomnyi mennyiségének jelenlétében végezzük.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy a 2 340 735 számú francia szabadalmi leírás szerint állíthatjuk azokat elő.
Az új (I) általános képletű N-dihidrotiazolil-3kinolin-karboxamid .származékok bázikus természetűek, savaddiciós sóikat előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületeket sztöchiometrikus mennyiségben ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk, a sókat a megfelelő bázisok izolálása nélkül állíthatjuk elő. A találmány szerint előállított új származékok igen érdekes farmakológiai tulajdon-21
190 796
Ságokat mutatnak, különösen figyelemreméltó a benzodiazepinok receptorai iránt mutatott affinitásuk.
Erős szorongásfeloldó hatással rendelkeznek.
A találmány szerint előállított vegyületek fenti tulajdonságait a kísérleti részben ismertetjük. Ezeknek a tulajdonságoknak a következtében az (1) általános képletű N-dihidrotiazolil-3-kinolinkarboxamid-származékokat és gyógyászatilag elfogadható sóit gyógyszerhatóanyagként hasznosíthatják.
A találmány kiterjed tehát az új (I) általános képletű N-dihidrotiazolil-3-kinolin-karboxamidokat és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
A találmány szerint a gyógyszerkészítményeket előnyösen olyan (I) általános képletű új N-dihidrotiazolil-3-kinolin-karboxamidokból állítjuk elő, amelyeknél R jelentésé hidrogénatom vagy metilcsoport, Rs jelentése hidrogénatom vagy klóratom vagy metoxicsoport vagy R, a 6-helyzetben fluoratomot, metil-, etil-, izopropil-, metiltio- vagy trifluormetilcsoportot jelent, valamint előállítjuk ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett addíciós sóit is. Ezek között különösen azok jelentősek, ahol az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, vagy ezen vegyületek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói. A fenti származékok közül különösen a következő vegyületeket említjük meg:
N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-4-hidroxi-3-kinolinkarboxamid;
N-(4,5-dihidrotiazol-2-iI)-6-etil-4-hidroxi-3kinolin-karboxamid és
N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-6-klór-4-hidroxi-3kinolin-karboxamid és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik.
Szóbajöhet még az N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-4hidroxi-2-metil-3-kinolin-karboxamid is, valamint ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket szorongásos állapotok, pl. krónikus szorongásos állapot, álmatlansággal vagy viselkedési rendellenességekkel kapcsolatos állapot kezelésére használhatjuk felnőttnél vagy gyereknél, vagy a neuroleptikumok vagy antidepresszánsok kiegészítő kezelésére alkalmasak pszichotikus vagy depressziós állapotoknál.
A használt származéktól függően a dózis pl. 1 mg-100 mg lehet naponta, orális úton az 1. példa szerinti származék esetében, ha a készítményt krónikus szorongásos állapot kezelésére használjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat orális vagy parenterális alkalmazásra alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaiként használhatjuk. A gyógyászati készítmények lehetnek például szilárdak vagy folyékonyak és a humán gyógyászatban szokásos formában állíthatók elő, így például sima vagy cukorbevonatú tabletták, zselatinkapszulák, granulátumok, kúpok és injektálható készítmények formájában állíthatók elő ismeri módon. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyszerkészítményekben szokásos segédanyagokkal keverjük össze, ilyenek lehetnek például a lalkum, a gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem-vizes oldószerek, állati vagy növényi eredetű zsíros anyagok, paraftinszármazékok, glikolok, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeálószerek és tartósítószerek.
A következő példákkal a találmány további részleteit szemléltetjük.
/. példa
N- ( 4,5-dihidrotiazol-2-il) -4-hidroxi-3-k inolinkarboxamid és hidrogénkloridja.
37,4 g 2-aminotiazolint 800 cm3 metilénkloridban keverünk és 20 perc leforgása alatt 167 cm’ triizobutil-aluminium 25%-os toluolos oldatát adjuk hozzá 8-10 ’C-on és az egészet 30 percig 8 ’Con ismét keverjük, majd 15,98 g 3-etoxi-karbonil-4hidroxi-kinolint adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt 16 órát keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és I liter normál vizes sósavoldatban felvesszük, leszűrjük és 16 óra hosszat hütjük, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Az anyalúgokat felvesszük és nátriumkarbonát segítségével meglúgositjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
11,7 g kívánt bázist kapunk.
Hidrogénkloridképzés: a fenti terméket 600 cm3 etanolban feloldjuk, leszűrjük, 8 cm3 5,3 n etanolos sósavoldatot adunk hozzá, az egészet lehűtjük, leszűrjük, szárítjuk és 8,5 g terméket kapunk.
Op.: 300 ’C [±3 ’C] (kofler)
Analízis: ΟυΗ,,Ν/^Β, HC1 képlet alapján: 309,78 (mólsúly) számított:
C% 50,41; H% 3,9; N% 13,56; S% 10,35; Cl% 11,44 talált:
C% 50,1 ; H% 4,0; N% 13,3 ; S% 10,4 ; Cl%
11,2
2. példa
N~( 4,5-dihidrotiazol~2-il)-6~etil~4-hidroxi-3-kin<>lin-karboxamid-hidrogénklorid
10,2 g 2-aminotiazolint 500 cm3 metilénkloridban keverünk. 45,36 cm31,1 m triizobutil-alumínium toluolos oldatát adjuk hozzá 10 perc alatt 7-10 ’C-on és az egészet 1 óra alatt 7-10 ’C-on ismét keverjük, majd 4,88 g 6-etil-4-hidroxi-3-kinolin-etil-karboxilátot adunk hozzá és 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Csökkentett nyomáson bepároljuk, 100 ml normál sósavoldatban felvesszük, 2 óra hosszat 70 ’C-on melegítjük és aktív szénnel derítjük. A szűrlet kikristályosodik, melyet izolálunk, normál vizes sósavoldattal mosunk, csökkentett nyomáson szárítunk és ecetsavból átkristályosítunk. 2,2 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont 235 ’ (Maquenne) ill. 260 ’C felett (kofler).
190 796
Analízise: C,}HleN3O2SCl képlet alapján (mólsúly
337,83).
számított:
C% 53,33; H% 4,77; N% 12,44; S% 9,49; Cl% 10,49 talált:
C% 53,1; H% 4,7; N% 12,3; S% 9,5; Cl%10,3
A 2. példa szerint járunk el és a 3-12. példák szerinti vegyületeket állítjuk elő.
1. táblázat
Példaszám 3 4 5 6
Termék N-(4,5-dihidrotiazol- 2-iI)-4-hidroxi-6- metil-3-kinolin- karboxamid-hidro- génklorid N-(4,5-dihidrotiazol- 2-il)-4-hidroxi-6- izopropil-3-kinolin- karboxamid-hidro- génklorid N-(4,5-dihidrotiazol- 2-il)-4-hidroxi-7- klór-3-kinolin- karboxamid-hidro- génklorid N-(4,5-dihidrotiazol- 2- il)-4-hidroxi-6-klór- 3- kinolin-karboxamid-hidrogénklorid
R H H H H
R. 6-CH3 /CH3 6-CH ^CH3 7-C1 6-C1
Részletek 48 óra reflux 48 óra reflux 48 óra reflux 48 óra reflux
Kristályosítási oldószer ecetsav ecetsav esetsav ecetsav
Olvadáspont 260 ’C felett (kofler) 277 ’C (Maquenne) 260 ’C felett (kofler) 243 ’C bomlik (Maquenne) 260’C felett (kofler) 226 ’C (Maquenne) 260 ’C felett (kofler) 200 ’C bomlik (Maquenne)
összegképlet CI4H14C1N3O2S C,eH,eClN3O2S C13HnCl2N3O2 C13HnCl2N3O2
Mólsúly 323,803 351,85 344,22 344,22
Mikroanalízis számított/talált
C% 51,93 51,6 54,62 54,6 45,36 45,2 45,36 45,1
H% 4,35 4,5 5,15 5,1 3,22 3,3 3,22 3,3
N% 12,97 12,9 11,94 11,7 12,20 12,3 12,20 12,3
CI% 10,94 10,9 10,07 10,4 20,60 20,6 20,60 20,3
s% 9,90 9,7 9,11 9,0 9,31 9,0 9,31 9,5
Példa száma 7 8 9 10
Termék N-(4,5-dihidrotiazol- 2-il)-4-hidroxi-6- fluor-3-kinolin- karboxamid-hidro- génklorid N-(4,5-dihidrotiazol- 2-il)-4-hidroxi-7- metoxi-3-kinolin- karboxamid-hidro- génklorid N-(4,5-dihidrotiazol- 2-il)-4-hidroxi-2- metil-3-kinolin- karboxamid-hidro- génklorid N-(4,5-dihidrotiazol- 2-il)-hidroxi-6-metil- tio-3-kinolin-kar- boxamid-hidrogénklo- rid
R H H ch3 H
Rí 6-F 7-OCH3 H 6-SCH,
Részletek 48 óra reflux 48 óra reflux 48 óra reflux 48 óra reflux
Kristályosítási oldószer ecetsav ecetsav ecetsav ecetsav
Olvadáspont ’C 260 felett (kofler) 256 ” (Maquenne) 260 felett (kofler) 288 * (Maquenne) 280 bomlik (kofler) 260 felett (kofler) 302 bomlik (Maquenne)
összegképlet C,3H„C1FN3O2S Ci4H14C1N3O3S CI4H14C1N3O2S. CI4H14CIN3O2S2
Mólsúly 327,76 339,79 323,803 355,80
190 796
Példa száma 7 8 9 10
Termék N-(4,5-dihidrotiazol- 2-il)-4-hidroxi-6- fluor-3-kinolin- karboxamid-hidro- génklorid N-(4,5-dihidrotiazol- 2-il)-4-hidroxi-7- metoxi-3-kinolin- karboxamid-hidro- génklorid N-(4,5-dihidrotiazol- 2-il)-4-hidroxi-2- metil-3-kinolin- karboxamid-hidro- génklorid N-(4,5-dihidroliaz.ol- 2-il)-hidroxi-6-mclil- tio-3-kinolin-kar- boxamid-hidrogcnklo- rid
Mikroanalízis
számított/talált
Sí 49,50 49,8 51,92 52,2 47,26 47,2 1787 17 7 4’15 4’’ 4’36 4’5 3’96 4’° rií in sí ni 12,36 12’2 12’97 13’3 1181 ”’5 078 07 10,43 'θ-1 Μ,95 1θ·6 9,96 9’7
F% 5 79 5 9 9,43 9’2 9,90 9,9 18’02 17,8
Példa száma 11 12
Termék N-(4,5-dihidrotiazol- 2-il)-4-hidroxi-6-tri- fluormetil-3-kinolin- karboxamid-hidro- génklorid N-(4,5-dihidrotiazol- 2-il)-4-hidroxi-6- metoxi-3-kinolin- karboxamid-hidro- génklorid
R H H
R. 6-CF3 6-OCH3
Részletek 48 óra reflux 48 óra reflux
Kristályosítási oldószer ecetsav ecetsav
Olvadáspont 260 felett (koffer) 260 felett (kofler)
’C 279 ’ (Maquenne) 287 ’ (Maquenne)
összegképlet C14H„C1F3N3O2S C14H14C1N3O3S
Molekulasúly 377,77 339,77
Mikroanalízis
számított/talált
C% 44,51 44,3
H% 2,93 2,9
N% 11,12 11,1
Cl% 9,38 9,4
S% 8,48 8,7
F% 15,08 15,3
49,49 49,5
4,15 4,1
12,36 12,3
10,43 10,7
9,43 9,4
A 2. példában használt kiindulási anyagot a
4-hidroxi-6-etil-3-kinolin-etilkarboxilátot a következő módon állítjuk elő:
A) lépés
4-Etil-fenilamino-metilén-malonsav-dietilészter '50 g 4-etilanilint és 89 g 4-etoxi-metilénmalonsav-dietilésztert összekeverünk inért gázatmoszférában. Az elegyet 160 ’C-ra melegítjük és a keletkezett etanolt ledesztilláljuk. Hűtés közben a 4-etilfenilamino-metilén-malonsav-díetilésztert olaj formájában kapjuk, melyet a következő lépésben felhasználunk.
B. lépés
4~Hidroxi~6~etil-3~kinolin-etilkarboxilát
Az A lépésben előállított terméket keverés közben elegyítünk inért atmoszférában 70 cm3 difeniloxiddal. Az elegyet 250 ’C-on egy óra hosszat melegítjük, majd a keletkezett etanolt ledesztilláljuk. Az elegyet lehűtjük és 30 cm3 acetont adunk hozzá. Az így kapott csapadékot elkülönítjük és 30 cm3 acetonnal péppé alakítjuk, majd szárítjuk. A terméket etanolból átkristályosítjuk és ily módon 36 g 4-hidroxi-6-etil-3-kinolin-etilkarboxilátot kapunk. Op. : 260 °C felett.
Mikroanalízis: C,4H1SNO3 képlet alapján, mólsúly: 245,28.
Számított: C% 68,55; H% 6,16; N% 5,71 Talált: C% 68,6 ; H% 6,1 ; N% 5,7
A fenti módszerrel a következő (1Γ) általános képletü vegyületeket állítjuk elő.
190 796
Példaszám 3 6 7 8
R H H H H
R, 6-CH3 6-C1 6-F 7-OCHj
Kiindulási anyag 4-metilanilin 4-klóranilin 4-fluoranilin 3-metoxianilin
Olvadáspont ’C 277 260 felett 260 felett 260 felett
összegképlet C,3H13 no3 Cl2H1( ,cino3 c12h10fno3 c13h13no4
Mólsúly 231,24 251,7 234,22 247,31
Mikroanalízis számított/talált
C% 67,52 67,2 57,27 57,5 61,53 61,3 63,15 63,1
H% 5,69 5,7 4,00 4,0 4,30 4,3 5,3 5,4
N% 6,05 6,0 5,56 5,5 5,93 6,0 5,66 5,7
Cl% 14,08 14,0
F% 8,11 8,0
Példa száma 10 11 12
R H H H
Rí 6-SCH 3 6-CF3 6-OCH3
Kiindulási anyag 4-metiltioanilin 4-trifluormetilanilin 4-metoxianilin
Olvadáspont ’C 260 felett 260 felett 260 felett
Összegképlet c13hI3 NO3S C„H10 NO3F3 C)3H13NO4
Mólsúly 263,31 285,00 247,31
Mikroanalízis számított/talált
C% 59,3 59,0 54,78 54,5 63,15 63,1
H% 4,97 5,0 3,53 3,5 5,3 5,4
N% 5,32 5,4 4,91 4,9 5,66 5,7
F% 19,99 20,2
S% 12,17 12,3
13. példa 75. példa
Tablettákat állítottunk elő, hatóanyag: N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-4-hidroxi-3-kinolinkarboxamid-hidrogénklorid 5 mg segédanyag egy tablettához 100 mg-ig (laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum)
Tablettákat állítottunk elő, hatóanyag: N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-6-klór-4-hidroxi3 kinolin-karboxamid-hidrogénklorid 10 mg 5θ segédanyag egy tablettához 100 mg-ig (laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát)
14. példa
Tablettákat állítottunk elő, hatóanyag: N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-6-etil-4-hidroxi-3-kinolin-karboxamid-hidrogénklorid 5 mg segédanyag egy tablettához 100 mg-ig (laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum)
Farmakológiai vizsgálatok:
55 1. Benzodiazepin receptorai iránti affinitás
A módszert Möhler és Okada: Science 198,
849-851 (1977) irodalmi helyen írták le.
150 g átlagtömegű hímnemű patkányok agyából eltávolított agykérget ’/ío-ad rész (tömeg/térfogat) θθ arányban 0,32 M szacharózban homogenizálunk.
A homogenizált elegyet 1000 g-vel 10 percig 0 ’Con centrifugáljuk és a felülúszó réteget 30 000 g-vel 20 percig 4 ’C-on centrifugáljuk. A maradékot 20 térfogat 50 mmól trisz HC1 pufferbe helyezzük, melynek pH értéke 7,4, és 30 000 g-vel 20 percig
190 796
10.
*C-on centrifugáljuk. A friss maradékot 50 ml Krebs trisz HC1 pufferbe helyezzük, melynek pHértéke 7,4.
ml szuszpenziót ezután 30 percig 0 °C-on inkubáljuk 3H diazepam jelenlétében 10“9 mól, önmagában, a teszttermék növekvő koncentrációja mellett, vagy pedig a nem-specifikus rögzítés meghatározása céljából nem radioaktív diazepammal 10 6 mól koncentráció mellett.
Az inkubált szuszpenziókat Whatman GF/C szűrőn leszűrjük és a szűrletet kétszer 5 ml Krebs HC1 pufferrel mossuk 0 °C-on, a puffer pH értéke
7,4.
A szűrőn lévő maradék radioaktivitását folya- 15 dékszcintillációval mérjük. Ez az a koncentráció, amely a 3H diazepam specifikus kötését 50%-osan gátolja. Ennek meghatározása grafikusan történik.
Eredmények:
Példaszám . ICS0 nM
0,5
0,3
1,5
2,2
0,9
1,0
1,3
1,2
2,6
2. 4-lemez teszt (szorongásfeloldó hatás) 30
Módszer:
A készüléket (Apelab) és a módszert Boissier és társai írták le (European J. Pharmacol. 1968. 4, 145). A lemezeket egy stimulátorhoz kapcsoljuk (U. Sachs, Roucaire) amely 120 voltos elektromos 35 sokkokat idéz elő fél másodperc időtartamra.
A tesztet 10 egéren hajtjuk végre fél órával azután, hogy beadagoltuk per os a vizsgálandó anyagot. Minden állatot külön helyezünk a készülékre. 15 perc szabad vizsgálat után az állatot, ahogy az 4θ egyik lemezről a másikra halad elektromos sokkhatásnak tesszük ki és két sokk között legalább 3 mp szünetet tartunk. Megszámoljuk a sokkok számát egy perc alatt. A kapott eredményt Dunnett teszttel összevetjük a kontroll állatoknál kapott eredmé- 45 nyekkel.
Az alábbiakban közöljük az orális dózist, melynél a sokkok számát maximálisan növeltük az alábbiakban mutatjuk meg:
Példaszám Dózis mg/kg 50
10
20
20
50
20 55
10
Az 1,2, 4, 6,8 és 9. példák termékei tehát jó szorongásoldó hatást mutatnak.
3. Zaj által keltett stress-re gyakorolt hatás plasma 60 corticosteron mennyiségéből kimutatva (szorongásoldó hatás)
Módszer:
A tesztet 5 patkányból álló csoportokon hajtjuk végre, a vizsgált vegyületet per os adagoljuk reggel 65 és 9 óra között úgy, hogy az állatokat már 24 órája ötös csoportokban tartjuk.
Egy órával később stresshatást alkalmazunk, amely abból áll, hogy az állatokat egy ketrecből egy olyan szobába visszük, melyben egy rádió hangosra van állítva, majd egy fél óra múlva intraperitoneális injekciót adunk az állatoknak. 10 perc múlva a patkányokat halotánnal érzéstelenítjük és az állatok levágása után 3 ml vért távolítunk el. A corticosteron szérum mennyiségét radioimmunológiai módszerrel határozzuk meg. Szem előtt tartva a himnemü patkány méretét, közvetlenül meghatározzuk a corticosteron koncentrációt a szérumban, anélkül, hogy a hormont előzőleg extraháltuk volna, 0,1 ml mintát ’/ioo arányban hígítunk. A mintához 12x65 mm-es hematolízis kémcsövekben 0,1 ml 500 spm 3H corticosteron vizes oldatot és 0,5 ml 0,02 mól pH = 6,9 értékű foszfátpuffert adunk, melyhez előzőleg hozzáadtunk 0,02% zselatint és 0,02% nátriumnitridet, amely 1/300 000 hígításban anticorticosteron antiszérumot tartalmaz szuszpenzióban, továbbá nyúl antigammaglobulin bárány antiszérumot 1/rO hígításban és aktív szén dextránnal kezelt normál nyúlszérumot '/soo hígításban.
A térfogatot 1 ml-re állítjuk be és az elegyet éjjel 4 °C-on inkubáljuk. 3000 percenkénti fordulatszám mellett centrifugáljuk és a felülúszót eltávolítjuk és a csapadékban lévő radioaktivitást egy számlálón mérjük, miután 2 ml 5% Soluene 350-et tartalmazó szcintillációs folyadékot adtunk hozzá. A corticosteron koncentrációkat kalibrációs görbével határozzuk meg (0-4000 pg), melyet a minta kezelésének körülményei között állítottunk fel.
A corticosteron egyes szérum mennyiségeit pg/ 100 ml-ben fejeztük ki és ez az érték három meghatározás átlaga. Az eredményeket Student-féle teszttel hasonlítottuk össze a kontrollállatoknál kapott eredményekkel, mely állatokat azonos teszthatásnak tettük ki. Az eredményeket ED50-ben fejeztük ki (hatásos dózis 50), azaz az a dózis, melyet per os adagoltunk és amely a kezelt állatok corticosteron mennyiségét 50%-kal csökkenti.
Eredmények:
Példaszám EDS0 mg/kg
10
15
50
50
10
A stresshatás a kezelt állatokban kevésbé jelentős, ezért tehát ezek az állatok kisebbfokú szorongást mutatnak, mint a kontroll állatok.
4. Akut toxicitás vizsgálata
A különböző vegyületek letális dózisát, azaz LD0 értékét orális adagolás után értékeltük ki egéren.
A maximális dózis, amely nem okoz mortalitást 8 napig az LD0.
A kapott eredmények a következők:
Példa száma LD0 mg/kg > 400 >400 > 1000 > 1000 >400 >400 > 1000
190 796

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű új N-dihidrotiazolil-3-kinolin-karboxamid-származékok és ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sói - ahol
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    Rj jelentése a 6- vagy 7-helyzetben hidrogénvagy halogénatom, 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy metiltio- vagy trifluormetil-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, - ahol R és Rj jelentése a fenti és X jelentése klór- vagy brómatom, vagy hidroxilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport 2-aminotiazolinnal reagáltatunk és a kapott terméket izoláljuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk. Elsőbbsége: 1982. 03. 15.
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű új N-dihidrotiazolil-3-kinolin-karboxamid-származékok és ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sói - ahol
    R jelentése hidrogénatom, R, jelentése hidrogénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R és Rí jelentése a fenti és X jelentése klór- vagy brómatom, vagy hidroxilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport - 2-aminotiazolinnal reagáltatunk és a kapott terméket izoláljuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk. Elsőbbsége: 1981. 06. 12.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű terméket ahol X jelentése 1-5 szénatomos alkoxicsoport és R és R] jelentése a fenti - 2-aminotiazolinnal reagáltatunk alkilezett alumíniumszármazék jelenlétében. Elsőbbsége: 1982. 03. 15.
  4. 4. Az 1. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R jelentésében hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R, jelentésében hidrogén- vagy klóratomot vagy metoxicsoportot vagy a 6. helyzetben fluoratomot vagy metil-, etil-, izopropil-, metiltiovagy trifluormetilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet ahol R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R, jelentése hidrogén- vagy klóratom, vagy metoxicsoport vagy Rj a 6-helyzetben fluoratomot, vagy metil-, etil-, izopropil-, metiltio- vagy trifluometilcsoportot jelent -, és X jelentése az 1. ill. 3. igénypontban megadott - 2-aminotiazolinnal reagáltatunk. Elsőbbsége: 1982. 03. 15.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol - Rí jelentése a 4. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése hidrogénatom és Rj és X jelentése a 4. igénypontban megadott, 2-aminotiazolinnal reagáltatunk. Elsőbbsége: 1982. 03. 15.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, R és R! helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R és 10 Rj jelentése hidrogénatom és X jelentése a 2. igénypontban megadott - 2-aminotiazolinnal reagáltatunk. Elsőbbsége: 1981. 06. 12.
  7. 7. Az 1. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, R helyén hidrogénatomot és R, helyén 6etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése hidrogénatom és Rx jelentése 6-helyzetben lévő etilcsoport és X jelentése az 1. ill. 3. igénypontban megadott, - 2-aminotiazolinnal reagáltatunk. Elsőbbsége: 1982.03. 15.
  8. 8. Az 1. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, R helyén hidrogénatomot és Rj helyén 6klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyü25 letek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése hidrogénatom és R, jelentése 6-helyzetben levő klóratom és X jelentése 1. ill. 3. igénypontban megadott - 2-aminotiazolinnal reagáltatunk. Elsőbbsé30 ge: 1982. 03. 15.
  9. 9. Az 1. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, R helyén metilcsoportot, és R, helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy vala5 mely (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése metilcsoport és R, jelentése hidrogénatom és X jelentése az 1. ill. 3. igénypontban megadott - 2-aminotiazolinnal reagáltatunk. Elsőbbsége: 1982. 03. 15.
    40
  10. 10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (II) általános képletű terméket, vagy legalább egy savaddiciós sóját - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti - szoká45 sós gyógyászati segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé készítünk ki. Elsőbbsége: 1982. 03. 15.
  11. 11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont
    50 szerinti előállított (II) általános képletű terméket, vagy legalább egy savaddiciós sóját - ahol a szubsztituensek jelentése a 2. igénypont szerinti - szokásos gyógyászati segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé készítünk ki. Elsőbbsége:
    55 1981. 06. 12.
    1 oldal rajz
HU821657A 1981-06-12 1982-05-24 Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives HU190796B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8111607A FR2507602A1 (fr) 1981-06-12 1981-06-12 Nouveau derive dihydrothiazole de la quinoleine, ses sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR8204331A FR2523130A1 (fr) 1982-03-15 1982-03-15 Nouveaux derives de la n-dihydrothiazolyl-3-quinoleine carboxamide, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190796B true HU190796B (en) 1986-11-28

Family

ID=26222434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU821657A HU190796B (en) 1981-06-12 1982-05-24 Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4450166A (hu)
EP (1) EP0067772B1 (hu)
KR (1) KR880000808B1 (hu)
AU (1) AU552029B2 (hu)
CA (1) CA1216795A (hu)
DE (1) DE3262536D1 (hu)
DK (1) DK150070C (hu)
ES (1) ES8304567A1 (hu)
FI (1) FI78087C (hu)
GR (1) GR77201B (hu)
HU (1) HU190796B (hu)
IE (1) IE53520B1 (hu)
IL (1) IL65943A (hu)
MA (1) MA19488A1 (hu)
NZ (1) NZ200931A (hu)
PT (1) PT75023B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2557570B1 (fr) * 1984-01-04 1986-04-18 Adir Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
US4602014A (en) * 1984-07-09 1986-07-22 Ciba-Geigy Corporation Ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives as benzodiazepine receptor modulators
US4560692A (en) * 1984-07-18 1985-12-24 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Piperidino-2-phenylquinolines
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
CA2322167A1 (en) 1998-02-26 1999-09-02 Neurogen Corporation Substituted cycloalkyl-4-oxonicotinic carboxamides; gaba brain receptor ligands
US6413956B1 (en) * 1999-05-06 2002-07-02 Neurogen Corporation Substituted 4-oxo-quinoline-3-carboxamides
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
NZ587547A (en) 2004-06-24 2012-09-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
JP2009521468A (ja) * 2005-12-24 2009-06-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｂｃ輸送体の調節因子としてのキノリン−４−オン誘導体
HUE032813T2 (hu) 2005-12-28 2017-11-28 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid szilárd formái
LT2821400T (lt) 2009-03-20 2018-02-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus moduliatorių gamybos būdas
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
ES2702288T3 (es) 2014-10-07 2019-02-28 Vertex Pharma Co-cristales de moduladores de regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1364605A (fr) * 1962-03-01 1964-06-26 Procédé de préparation d'amides des acides carboxyliques
FR2281761A1 (fr) * 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2324304A2 (fr) * 1975-09-22 1977-04-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340735A1 (fr) * 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2377400A2 (fr) * 1977-01-18 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2443467A1 (fr) * 1978-12-08 1980-07-04 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2482596A1 (fr) * 1980-05-19 1981-11-20 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament

Also Published As

Publication number Publication date
DK262782A (da) 1982-12-13
FI78087C (fi) 1989-06-12
US4450166A (en) 1984-05-22
DK150070C (da) 1987-11-09
CA1216795A (fr) 1987-01-20
NZ200931A (en) 1984-12-14
IL65943A0 (en) 1982-09-30
DE3262536D1 (en) 1985-04-18
EP0067772B1 (fr) 1985-03-13
IL65943A (en) 1985-12-31
KR840000541A (ko) 1984-02-25
PT75023B (fr) 1985-05-17
MA19488A1 (fr) 1982-12-31
AU552029B2 (en) 1986-05-22
IE53520B1 (en) 1988-12-07
IE821394L (en) 1982-12-12
AU8482782A (en) 1982-12-16
PT75023A (fr) 1982-07-01
DK150070B (da) 1986-12-01
ES512852A0 (es) 1983-03-01
FI822067A0 (fi) 1982-06-10
FI78087B (fi) 1989-02-28
KR880000808B1 (ko) 1988-05-11
ES8304567A1 (es) 1983-03-01
EP0067772A1 (fr) 1982-12-22
GR77201B (hu) 1984-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2075478C1 (ru) 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль
HU190796B (en) Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
KR880002232B1 (ko) 퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법
CS196290B2 (en) Process for preparing new compounds
EP0839136B1 (en) BENZO[g]QUINOLINE DERIVATIVES
JPH0559040A (ja) 新規なベンゾ［５，６ シクロヘプタ［１，２−ｂ ピリジン誘導体及びこれを含有する抗アレルギー剤
JPH054983A (ja) イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤
EP1003738B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-ht1 receptors
JPH08500580A (ja) ５ｈｔ▲下２ｃ▼および５ｈｔ▲下２ｂ▼拮抗薬用縮合インドール誘導体
EP0586560A1 (en) Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
PT99482A (pt) Processo para a preparacao de agentes antipsicoticos a base de 4-(1,2-benzisoxazolil)piperidinas
JPH0311067A (ja) 興奮性アミノ酸拮抗剤
JPH02138266A (ja) ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体
US4104388A (en) 3-Substituted benzisothiazole, 1,1-dioxides
HUT51245A (en) Process for production of derivatives of amidin and medical compositions containing such active substances
JPH01261388A (ja) 置換キノリン誘導体
HU195509B (en) Process for producing pyridinyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4591589A (en) 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones
US3177211A (en) 10-[(aminocarbamyl-1-piperidyl)-loweralkyl]-phenothiazines
PT90907B (pt) Processo para a preparacao de novas 4,5,7,8-tetra-hidro-6h-tiazolo {5,4-d} azepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem
US4588725A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH08508466A (ja) ドーパミンｄ４リガンドとしてのキノロン誘導体
US4104387A (en) 3-(Arylcycloiminoalkyl)benzisothiazole 1,1-dioxides
DE69919575T2 (de) Benzoxazolderivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
US4137313A (en) 2,5-Dihydro-1,2-thiazino(5,6-b)indole-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee