FI103476B - Säädellysti lääkeainetta vapauttavan farmaseuttisen valmisteen valmist usmenetelmä - Google Patents

Description

103476 Säädellysti lääkeainetta vapauttavan farmaseuttisen valmisteen valmistusmenetelmä - Förfarande för framställning av en farmaceutisk beredning med styrd frisättning 5 Tämä keksintö liittyy säädellysti lääkeainetta vapauttavaan farmaseuttiseen valmisteeseen ja tarkemmin sanottuna niin sanottuun sigmoidityyppiseen säädellysti lääkeainetta va-10 pauttavaan farmaseuttiseen valmisteeseen (sigmoidityyppinen lääkeainetta vapauttava systeemi), josta tietyn viiveen kuluttua vapautuu nopeasti lääkettä.

Lääkkeitä sisältävien farmaseuttisten valmisteiden osalta 15 on tähän mennessä tehty monia yrityksiä lääkkeen vaikutusten säilyttämiseksi sen antamisen jälkeen. Tunnetaan esimerkiksi seuraavat kaksi farmaseuttista valmistetta. Toinen on lääkettä pitkäaikaisesti vapauttava farmaseuttinen valmiste (japanilainen tarkastamaton patenttihakemusjulkaisu 20 n:o 156 617/1985), jossa ydinosa on vuorotellen päällystetty kahdella koostumuksella, joista toinen on päällystekoos-tumus, joka käsittää vesiliukoisen polymeerin, kuten poly-vinyylialkoholin tai polyvinyylipyrrolidonin ja veteen liukenemattoman polymeerin, kuten etyyliselluloosan, poly-; ; : 25 vinyylikloridin tai Eudragit RS:n (tavaramerkki, Röhm .·. : Pharma, Saksa), ja toinen on koostumus, joka käsittää dii- • · tiatseemivetykloridia ja orgaanista happoa ja liukastavaa • · ainetta, jotka sitten muodostavat monia päällystekerroksia.

’ Toinen valmiste on lääkettä pitkäaikaisesti vapauttava far- 30 maseuttinen valmiste (japanilainen tarkastamaton patentti- • · · *·* ' hakemus julkaisu n:o 193 913/1985) , jossa aktiivista lääke- V * ainetta ja orgaanista happoa sisältävä ydinosa on sumutus- päällystetty trimetyyliammoniumetyyliryhmän sisältävää ak- .··. ryylipolymeerin etanoliliuoksella.

35 : '· : Vaikka nämä farmaseuttiset valmisteet sopivat aktiivisten lääkeaineiden vähitellen tapahtuvaan vapauttamiseen niiden 2 103476 antamisen jälkeen, niiden yhteydessä on kuitenkin se ongelma, että aktiivisten lääkeaineiden liukenemisen alkamista pystytään tuskin kontrolloimaan.

5

Toisaalta farmaseuttisten valmisteiden valmistuksen alalla tiedetään, että mitä paksumpi päällystekerros on, sitä pidemmän aikaa kestää ennen kuin lääkkeenä aktiivisen ainesosan liukeneminen alkaa. Tiedetään kuitenkin myös, että 10 tässä tapauksessa paksu päällystekerros estää aktiivisen lääkeaineen nopean liukenemisen sitten kun tämän liukeneminen on alkanut, ja tästä syystä vereen ei synny nopeasti tehokasta lääkeainepitoisuutta.

15 Tämän keksinnön kohteena on saada käyttöön säädellysti lääkeainetta vapauttava farmaseuttinen valmiste, jonka liu-kenemiskuvaaja on niin sanottua sigmoidityyppiä ja jossa liukenemisen alkamista edeltävän viiveen pituutta ja viiveen jälkeen alkavan liukenemisen nopeutta voidaan kontrol-20 loida, eikä lääkkeen liukenemisnopeus riipu sen liuottimena käytetyn liuoksen pH:sta.

: Keksinnön edulliset tunnusmerkit ilmenevät oheisista pa tenttivaatimuksista.

: 25 .·. : On havaittu, että tapauksessa, jossa aktiivinen lääkeaine • · ____: päällystetään veteen liukenemattomalla ja hieman vettä lä- • · ..._ päisevällä akryylipolymeerillä, joka sisältää tri- • « · * metyyliammoniumetyyliryhmän ja vettä hylkivää suolaa, kuten 30 magnesiumstearaattia tai kalsiumstearaattia, 1) farmaseut- • · · *·* * tisesta valmisteesta vapautuvan lääkkeen aktiivisen ai- • · · V * nesosan liukenemisen alkamista edeltävä aika pitenee, 2) :\j liukenemisen alkamista edeltävän ajan pituutta voidaan .···. kontrolloida päällystekerroksen määrän mukaan ja 3) liuke- 35 nemisen alettua lähes 100 % lääkkeen aktiivisesta aines- 3 103476 osasta liukenee päällystekerroksen paksuudesta riippumattomalla tavalla.

Tällä keksinnöllä saadaan käyttöön säädellysti lääkeainet-5 ta vapauttava farmaseuttinen valmiste, joka käsittää lääkeainetta sisältävän ydinosan ja päällystekerroksen, joka sisältää vettähylkivän suolan ja veteen liukenemattoman ja hieman vettä läpäisevän trimetyyliammoniumetyyliryhmän sisältävän akryylipolymeerin.

10

Kuva 1 on graafinen esitys liukenemiskokeen tuloksista, jossa veteen liuotettiin koe-esimerkissä 1 saatuja säädellysti lääkeainetta vapauttavia rakeita (a) - (e), jotka erosivat toisistaan päällystekerroksen paksuuden suhteen. 15 Kuva 2 on graafinen esitys liukenemiskokeen tuloksista, jossa koe-esimerkissä 1 saatu säädellysti lääkeainetta vapauttava rae (d) on liuotettu veteen, ensimmäiseen nesteeseen ja toiseen nesteeseen. Kuva 3 on graafinen esitys lääkkeen pitoisuuden muutoksesta veressä siinä tapaukses-20 sa, että raetta (d) annettiin koirille koe-esimerkissä 2. Kuva 4 on graafinen esitys liukenemiskokeen tuloksista, , , jossa käytettiin kapselia, joka sisälsi useita säädellysti lääkeainetta vapauttavia rakeita, jotka erosivat toisistaan päällystekerroksen paksuuden perusteella.

: 25 • · !.'·· Tämän keksinnön mukainen säädellysti lääkeainetta vapaut- ·:·*: tava farmaseuttisen valmiste käsittää lääkeainetta sisäl- tävän ydinosan ja mainittua ydinosaa ympäröivän päällyste-kerroksen, joka sisältää vettähylkivän suolan ja veteen ....: 3 0 liukenemattoman ja hieman vettä läpäisevän trimetyyli- ammoniumetyyliryhmän sisältävän akryylipolymeerin. Halut- • · · taessa tämän keksinnön mukaisen säädellysti lääkeainetta vapauttavan farmaseuttisen valmisteen ympärille voidaan lisätä toinen päällystekerros, joka muodostuu etyylisellu-35 loosaa, hydroksipropyyliselluloosaa tai lääkeainetta ole- 4 103476 vasta materiaalista, jota voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä muiden kanssa.

5 Tässä keksinnössä päällystekerroksen muodostavana veteen liukenemattomana ja hieman vettä läpäisevänä akryyli -polymeerinä voidaan käyttää sellaisia akryylihapon, me-tyyliakrylaatin, etyyliakrylaatin, metakryylihapon, me-tyylimetakrylaatin, etyylimetakrylaatin tai näitä vastaa-10 vien aineiden muodostamia polymeerejä, joiden molekyyliin sisältyy trimetyyliammoniumetyyliryhmä. Edullisesti käytetään esimerkiksi etyyliakrylaatin, metyylimetakrylaatin ja /3-metakryloyylioksietyylitrimetyyliammoniumkloridin muodostamaa sekapolymeeriä, joka sisältää noin 0,025 - 0,033 15 moolia j3-metakryloyylioksietyylitrimetyyliammoniumkloridia yhtä moolia kohti muita neutraaleja akryylimonomeerejä. Tällainen sekapolymeeri on esimerkiksi kaupallisesti tavaramerkillä "Eudragit RS" saatavilla oleva sekapolymeeri, : jonka valmistaja on Rohm Pharma, Saksa, tai jokin muu tätä 20 vastaava sekapolymeeri.

Edellä mainittu polymeeri voi sisältää esimerkiksi pienen määrän vettä läpäisevää polymeeriä. Tällainen sekapolymeeri on esimerkiksi kaupallisesti tavaramerkillä "Eudragit RL" 25 saatavilla oleva sekapolymeeri, jonka valmistaja on Rohm

Pharma, Saksa, tai jokin muu tätä vastaava sekapolymeeri.

• · • · • " Etyyliselluloosana tai hydroksipropyyliselluloosana, joka V toimii akryylipolymeerin muodostaman päällystekerroksen 30 ympärille lisättävän toisen päällystekerroksen materiaali- .'*· na, voidaan sopivasti käyttää etyyliselluloosaa, joka sisältää noin 46,5 - 51,0 % etoksiryhmiä, hydroksipropyy- liselluloosaa, joka sisältää noin 53,4 - 77,5 % hydroksi-propoksiryhmiä tai muita näitä vastaavia materiaaleja.

35 5 103476

Vettä hylkivänä suolona, joka muodostaa akryylipolymeerin kanssa päällystekerroksen, käytetään edullisesti ylemmän rasvahapon suolaa ja maa-alkalimetallia. Konkreettisina 5 esimerkkeinä tällaisista suoloista ovat kalsiumstearaatti, magnesiumstearaatti ja niitä vastaavat aineet.

Tässä keksinnössä yllämainitun päällystekerroksessa olevan akryylipolymeerin ja vettähylkivän suolan suhteeksi riitiö tää noin 0,5 - 5 paino-osaa, edullisesti noin 1,5 - 4,5 paino-osaa ja edullisemmin noin 2-4 paino-osaa akryyli-polymeeriä yhtä vettä hylkivän suolan paino-osaa kohti.

Ydinosaa varten tarvittavan päällystekerroksen määrä vaih-15 telee hieman ydinosan muodosta tai koosta riippuen. Kuitenkin on edullista, että käytettävän päällystekerroksen määrä kasvaa jonkin verran sitä mukaa kun pinta-ala lisääntyy painoyksikköä kohti, eli sitä mukaa kun ydinosan partikkelikoko pienenee. Esimerkiksi siinä tapauksessa, 20 että pallomaisten partikkelien keskimääräinen koko on noin 500 - 1000 Mm, päällystekerroksen määrä on noin 5 - 80 %, edullisesti noin 7 - 50 % ja erityisen edullisesti noin 8 - 30 % ydinosan painosta.

25 Tässä keksinnössä päällystettävän ydinosan muoto ei rajoi- • · tu mihinkään erityisen muotoon ja käyttöön voivat soveltua *:··· monet erilaiset muodot, kuten tavalliset tabletit, pil- ;'j‘; lerit, rakeet ja hienojakoiset rakeet. Ennen kaikkea voi- « daan edullisesti käyttää rakeistettuja ydinosia, joiden ..... 30 keskimääräinen partikkelikoko on noin 300 - 5000 μτα, ja ... erityisesti noin 500 - 1500 μια.

• · · •

Ydinosan sisältämälle lääkkeelle ei ole olemassa erityisiä rajoituksia. Voidaan esimerkiksi käyttää kalsiumanta-35 gonisteja, kuten diltiatseemivetykloridia, verapamiili- I « I « · 103476 6 vetykloridia, nikardipiinia, nitrentipiiniä ja nimodi-piiniä, astmaa lievittäviä aineita, kuten teofylliiniä ja trimetakinolia, vesiliukoisia vitamiineja, antibiootteja, pahanlaatuisiin kasvaimiin vaikuttavia aineita, kuumetta 5 alentavia kipulääkkeitä, hyperglykemiaa estäviä aineita ja muita näitä vastaavia aineita.

Lisäksi ydinosaan voidaan lisätä monia tavallisia erilaisia farmaseuttisia lisäaineita, kuten täyteaineita, side-10 aineita, liukasteineita, aggregaatiota estäviä aineita ja lääkeaineitten yhteydessä käytettäviä liuotinaineita.

Esimerkkejä täyteaineista ovat sokerit, kuten sakkaroosi, laktoosi, mannitoli ja glukoosi, tärkkelys, kiteinen sel-15 luloosa, kalsiumfosfaatti, kalsiumsulfaatti, kalsium- laktaatti ja muut näitä vastaavat aineet. Partikkelikoon säätelyyn tarkoitettuja kantaja-aineita ovat sakkaroosi, laktoosi, tärkkelys, kideselluloosa ja vastaavat. Esimerkkejä sideaineista ovat polyvinyylialkoholi, polyakryyli-20 happo, polumetakryylihappo, polyvinyylipyrrolidoni, glu koosi, sakkaroosi, laktoosi, maltoosi, sorbitoli, mannitoli, hydrok sietyy1is e 11u1oos a , hydroksi- propyylimetyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, makrogolit, arabikumi, gelatiini, agar, tärkkelys ja muut 25 näitä vastaavat aineet. Esimerkkejä liukasteaineista ovat steariinihappo, talkki ja vastaavat. Esimerkkejä aggregaa-·:··· tiota estävistä aineista ovat yllämainitut liukasteaineet, .'j . piidioksidi, kolloidinen piidioksidi ja muut näitä vastaa- vat aineet. Esimerkkejä lääkeaineita varten tarkoitetuista ; 3 0 liuotinaineista ovat orgaaniset hapot, kuten fumaarihappo, • · ... meripihkahappo, omenahappo ja muut näitä vastaavat aineet.

« · · Tämän keksinnön mukainen farmaseuttinen valmiste voidaan : valmistaa päällystämällä lääkeaineen sisältävät ydinosat ··, 35 dispersiolla, joka koostuu veteen liukenemattomasta ja 7 103476 hieman vettä läpäisevästä trimetyyliammoniymetyyliryhmän sisältävästä akryylipolymeeristä ja vettä hylkivästä suolasta. Ydinosien valmistus voidaan suorittaa valmistuksessa tavallisesti käytettävien menetelmien avulla, kuten on 5 esimerkiksi kuvattu teoksessa Lemingtons Pharmaceutical Science 17 1603 - 1632, 1633 - 1643 (Mack Publishing

Company, julkaistu v. 1985). Ydinosat voidaan valmistaa esimerkiksi rakeistamalla lääkeainekoostumus, sideaine ja tarvittaessa muut lisäaineet, kuten edestakaiseen toi-10 mintamekanismiin perustuvalla märkärakeistuksella, pyörö-rakeistuksella, ilmasuspensiorakeistuksella tai muilla rakeiden muodostamiseen käytettävillä vastaavilla menetelmillä. Vaihtoehtoisesti ydinosat voidaan valmistaa käyttämällä esimerkiksi partikkelikoon säätelyyn käytettäviä 15 kantaja-aineita. Toisin sanottuna pallomaisiksi rakeistetut kantaja-aineet voidaan ydinosien aikaansaamiseksi päällystää lääkeaineella tavallisella menetelmällä, kuten jauhepäällystysmenetelmällä. Jauhepäällystys voidaan suorittaa esimerkiksi lisäämällä vähitellen lääkeainetta tai 20 lääkeaineen ja sopivien lisäaineiden, kuten täyteaineen, seosta sumuttamalla ydinosiksi tarkoitettujen partikkelei-den pinnalle liuosta, joka on saatu liuottamalla sideaine sopivaan liuottimeen* kuten veteen, alempaan alkoholiin, kuten metanoliin, etanoliin, propanoliin, isopropanoliin 25 tai butanoliin, alempaan alkanoniin, kuten asetoniin tai :*♦.· metyylietyyliketoniin, kloroformiin, dikloorimetaanin, • · ...* dikloorietaaniin tai niiden seokseen, käyttäen pyörö- ... rakeistus-, kattilapäällystys- tai ilmasuspensio- » · « päällystysmenetelmää tai muita vastaavia menetelmiä.

30 Tällä tavoin saatujen ydinosien päällystys voidaan suorit- » · · * taa kiinnittämällä vettä hylkivän suolan ja akryyli- polymeerin muodostama dispersio ydinosien pinnalle ja sen jälkeen suoritetulla kuivauksella.

35 Esimerkkejä yllämainitun päällystekerroksen dispersioväli-

• I

103476 8 aineesta ovat vesi, alkoholi, kuten metanoli, etanoli tai propanoli, ketoni, kuten asetoni, halogenoitu hiilivety, kuten metyleenikloridi tai kloroformi, niiden seos, tai muut vastaavat aineet. Vesi, alkoholi ja niiden muodosta-5 mat seokset ovat edullisia ja etanolin ja veden seos on erityisen edullinen. Päällystys voidaan suorittaa valmistuksessa yleisesti käytettyjen menetelmien avulla, kuten ilmasuspensiomenetelmällä tai kattilapäällystyksellä. Ilmasuspensiopäällystysmenetelmän ollessa kyseessä pääl-10 lystys voidaan esimerkiksi suorittaa seuraavasti. Ydinosien leijuessa ilmassa laitteessa ilmanpaineen avulla, ne päällystetään sumuttamalla vesipitoista vettähylkivän suolan ja akryylihappopolymeerin muodostamaa dispersiota riittävällä nopeudella ruiskun suuttimesta.

15

Vettä hylkivän suolan ja akryylipolymeerin pitoisuudelle dispersiossa ei ole asetettu erityisiä rajoituksia, mutta on edullista, että näitä komponentteja lisätään edellä näille kummallekin komponentille edellä kuvatuissa edulli-20 sissa rajoissa, eli niiden pitoisuus on noin 5-40 paino-%. Dispersiossa voi lisäksi olla pehmentimiä, väriainetta ja muita vastaavia aineita. Pehmentimiksi sopivina aineina voidaan käyttää esimerkiksi triasetiinia, trietyyli-sitraattia, asetyylitributyylisitraattia, dietyyli-; ; 25 ftalaattia, polyetyleeniglykolia, polysorbaattia ja muita vastaavia aineita. Käytettävän pehmentimen määrä on edul- • · lisesti noin 5-40 paino-% akryylipolymeerin painosta laskettuna.

e · * . 30 Tällä tavoin saadun päällystyskerroksen kuivaus voidaan ... suorittaa helposti, esimerkiksi kuumentamalla noin 35 - • · · '·* ' 100 °C:n lämpötilassa, erityisesti noin 40 - 70 °C:n lämpötilassa.

I I I

35 Tämän keksinnön mukaisen farmaseuttisen valmisteen toinen I I » I · t e I · * 9 103476 muoto, jossa vettähylkivää suolaa ja veteen liukenematonta ja hieman vettä läpäisevää trimetyyliammoniumetyyliryhmän sisältävää akryylipolymeeriä sisältävän päällystekerroksen päälle lisätään toinen päällystyskerros, joka on tehty 5 ainakin yhdestä tai useammasta materiaalista, jotka ovat etyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa tai lääkeaineesta, voidaan valmistaa helposti päällystämällä yllämainittu akryylipolymeerikerroksella päällystetty farmaseuttinen valmiste uudelleen mainituilla aineilla talo vanomaisten menetelmien mukaisesti.

Esimerkiksi siinä tapauksessa, että päällystys suoritetaan etyyliselluloosalla tai hydroksipropyyliselluloosalla, voidaan päällysteeksi sumuttaa liuosta, joka on valmistet-15 tu liuottamalla etyyliselluloosaa tai hydroksipropyyli- selluloosaa veteen, metanoliini, etanoliin, asetoniin tai niistä sekoitettuun liuottimeen siten, että pitoisuudeksi tulee noin 0,5 - 10 %. Jos päällystetään lääkeaineella, mainittua lääkeainetta tai lääkeaineen ja sopivien lisä-20 aineiden, kuten täyteaineen ja sideaineen, seosta sisältävää liuosta tai dispersiota voidaan sumuttaa päällysteeksi tavallisten menetelmien mukaisesti. Lisäaineiksi soveltuvat esimerkiksi yllä mainitut sideaineet ja täyteaineet.

25 Tällä tavoin saatua tämän keksinnön mukainen säädellysti * * lääkeainetta vapauttavaa farmaseuttista valmistetta voi- • · · V ' daan antaa sellaisenaan tai sitä voidaan antaa kapseleihin täytetyssä muodossa.

• · :T: 30 Tämän keksinnön mukaisella farmaseuttisella valmisteella on seuraavat ominaisuudet, jotka johtuvat sitä päällystä- • ♦ · ·.; västä hieman vettä läpäisevästä akryylipolymeerikerrok- sesta. Toisin sanottuna aktiivinen lääkeaine liukenee no- : : : peasti valmisteesta tietyn päällystekerroksen määrästä 35 riippuvan ajan kuluttua, eikä se koskaan liukene antamisen 103476 10 jälkeen ennen kuin tietty aika on kulunut. Sitäpaitsi aktiivisen aineen liukenemisen alkamista edeltävää aikaa voidaan vaihtoehtoisesti säätää muuttamalla päällyste-kerroksen määrää.

5

Niinpä tämän keksinnön mukainen farmaseuttinen valmiste on käyttökelpoinen farmaseuttisena valmisteena, jossa valmiste itsessään pystyy säätelemään farmaseuttisen yhdisteen liukenemisen alkamista. On lisäksi käyttökelpoista, että 10 voidaan saada aikaan farmaseuttinen valmiste, joka kykenee säilyttämään lääkeaineen tehokkaan pitoisuuden veressä monien tuntien ajan siten, että yhdistetään erilaisia farmaseuttisia valmisteita, jotka eroavat toisistaan päällys-tekerroksen määrän suhteen tai päällystekerroksen kom-15 ponenttien lajin suhteen tämän keksinnön mukaisesti.

Tämän keksinnön mukaisella sellaisella farmaseuttisella valmisteella, jossa hieman vettä läpäisevän akryylipoly-meerin muodostama päällystekerros on päällystetty lisäksi 20 etyyliselluloosalla, hydroksipropyyliselluloosalla tai muilla vastaavilla aineilla, on seuraava etu. Toisin sanottuna, johtuen siitä, että tällaisessa farmaseuttisessa valmisteessa lääkeaineen liukenemisnopeus on pienempi kuin , sellaisessa farmaseuttisessa valmisteessa, jonka akryyli- ‘ ' j 2 5 polymeeristä ja vettä hylkivästä suolasta muodostunutta * * päällystekerrosta ei ole varustettu uusilla päällysteillä, • · · ·.· ’ kaikkein sopivin liukenemiskuvaaja voidaan saada aikaan käyttämällä yllämainittua päällystekerrosta aktiivisen ·;··: lääkeaineen vaatiman tarpeen mukaan. Lisäksi näillä far- 30 maseuttisilla valmisteilla on myös se etu, että ne ovat käyttökelpoisia valmistuksen yhteydessä tapahtuvan valmis- • · · • i i *..· teiden aggregaation estämisessä.

Lisäksi farmaseuttisessa valmisteessa, jossa lääkeaine-35 kerros ympäröi akryylipolymeerin muodostamaa päällyste- 11 103476 kerrosta, valmisteen sisällä olevan lääkeaineen liukeneminen voi alkaa vasta sen jälkeen kun ulkopuolella olevan lääkeaineen aiheuttama pitoisuus veressä on sen liuettua laskenut, minkä tuloksena pitoisuus veressä jälleen nou-5 see, siten, että säädetään lääkeainekerroksen ja akryyli-polymeerikerroksen määrää tai lisätään lääkeainekerroksen ympärille vielä yksi hydroksipropyyliselluloosan tai vastaavan aineen muodostama päällystekerros. Tästä syystä tämän keksinnön mukaisella farmaseuttisella valmisteella 10 on se etu, että sitä voidaan käyttää yhteen annostusker-taan päivässä riittävänä farmaseuttisena valmisteena.

Tätä keksintöä on tarkemmin kuvattu ja selitetty seuraavi-en koe-esimerkkien ja esimerkkien avulla, joissa esimer-15 keissä kaikki prosenttiosuudet ja muut osuudet ovat painoprosentteja tai paino-osuuksia, ellei toisin ole mainittu. On ymmärretävä, että esimerkit eivät rajoita tämän keksinnön suojapiiriä, ja että keksintöön voidaan tehdä monia erilaisia muutoksia ja modifikaatioita tämän keksinnön 20 hengestä ja suojapiiristä poikkeamatta.

Koe-esimerkki 1 (1) Valmistus

Nonparelleja (rakeistettua sakkaroosia, hankittu yhtiöstä ·. 25 Freund Industrial Co. Ltd., Japani), joiden läpimitta oli 350 - 500 μτα (80 g) lisättiin sentrifuugi-imasuspensio - • · « V · tyyppiseen rakeistus- ja päällystyslaitteeseen (tyyppi CF- 360EX, valmistaja Freund Industrial Co. Ltd., Japani) ja ·:··· niitä pyöritettiin siinä.

.·:·. 30 • · · m

Laitteeseen lisättiin vähitellen hienoksi jauhettua dii- • · · ’·*·* tiatseemivetykloridia (900 g) sekä sumutettiin veden ja etanolin (3 : 2) seokseen (640 g) liuotettua polyvinyyli-pyrrolidonia (20 g). Näin nonparellien pinta päällystet-35 tiin diltiatseemivetykloridilla, jotta saataisiin päällys- 12 103476 tämättömiä rakeita, jotka sisältävät 90 % diltiatseemi-vetykloridia.

Tämän jälkeen nämä päällystämättömät rakeet päällystettiin 5 sulauttamalla liuoksella, joka sisälsi 30 osaa Eudragit RS:ää, 10 osaa kalsiumstearaattia ja 3 osaa trietyyli-sitraattia, jotta saataisiin useita erilaisia dil-tiatseemivetykloridia sisältäviä säädellystä lääkeainetta vapauttavia farmaseuttisia valmisteita (a) - (e) , jotka 10 eroavat toisistaan päällystämättömän rakeen päällä olevan päällystekerroksen määrän suhteen, kuten taulukosta 1 käy ilmi.

Taulukko 1 15 Säädellysti lääkeainetta vapauttava farmaseuttinen valmiste Päällystekerroksen määrä* (a) 12 20 (b) 14 (c) 16 (d) 20 (e) 22 25 * Päällystekerroksen määrä (g) 100 g:aa kohti tavallisia rakeita « « · • * * ·:·· 2. Liukenemiskuvaajien vertailu 30 1. Laippamenetelmän mukaan tehty liukenemiskoe (37 °C:n lämpötila, 100 kierr/min.), joka perustuu japanilaisen • ♦ · ’·*;* farmakopean 11. tarkistetussa painoksessa (JPXI) esitet- ;·’ tyyn liukenemiskokeen kuvaukseen, suoritettiin kunkin ylläkuvatulla tavalla saadun farmaseuttisen valmisteen ·/·,· 35 osalta.

„ 103476

Kontrollivalmisteena käytettiin tavallista diltiatseemi-vetykloridia sisältävää raetta, jota ei vielä ollut päällystetty.

5 2. Liukenemiskoe suoritettiin taulukossa l olevan valmisteen (d) osalta samoissa olosuhteissa kuin mitä käytettiin kohdassa 1) käyttäen ensimmäistä nestettä (JPXI) ja toista nestettä (JPXI) ja vettä.

10 3. Tulos

Kohdassa 1 suoritetun liukenemiskokeen tulos on esitetty kuvassa l. Havaitaan, että tämän keksinnön mukaisen farmaseuttisen valmisteen ominaisuuksien mukaisesti lääke-15 aineet vapautuvat täydellisesti ja niiden liukenemis-kuvaaja vedessä on sigmoidityyppinen, vaikka liukenemisen alkamista edeltävä viive piteneekin farmaseuttisen valmisteen pinnalla olevan päällystekerroksen määrän kasvaessa.

20 Kohdassa 2 suoritetun liukenemiskokeen tulos on esitetty . . kuvassa 2. Siinä osoitetaan, että tämän keksinnön mukainen farmaseuttinen valmiste liukenee sekä ensimmäiseen nesteeseen että toiseen nesteeseen saman liukenemiskuvaajan mukaisesti kuin veteen. Tämä tulos osoittaa, että tämän kek-25 sinnön mukainen farmaseuttinen valmiste liukenee pH:sta riippumatta. Tästä syystä havaitaan, että tämän keksinnön : mukaisen farmaseuttisen valmisteen ominaisuuksien mukai sesti lääkeaine liukenee välittömästi viiveen kuluttua ·...' riippumatta ruuansulatuskanavassa tapahtuvasta pH:n muu- ,·;· 30 toksesta.

# · » « ♦ · » » · *·*·* Koe-esimerkki 2

Koe-esimerkissä 1 saatua säädellysti lääkeainetta vapauttavaa farmaseuttista valmistetta annettiin suun kautta 35 (annos: diltiatseemivetykloridin määrä 100 mg) koirille.

14 103476

Antamisen jälkeen suonesta otettiin verinäyte tiettyinä aikoina. Diltiatseemivetykloridin pitoisuus plasmassa mitattiin nestekromatografisesti.

5 Tulokset on esitetty kuvassa 3. Havaitaan, että pitoisuus plasmassa on suuri vielä 30 tunnin kuluttua 8 tunnin viiveen jälkeen.

Koe-esimerkki 3 10 Sekoitettiin keskenään koe-esimerkissä l saatuja säädellystä lääkeainetta vapauttavia farmaseuttisia valmisteita (a) (373 g) ja (d) (800 g) ja diltiatseemivetykloridia sisältäviä päällystämättömiä rakeita (111 g). Tällä seoksella (128 mg) , joka sisälsi 100 mg diltiatseemivety-15 kloridia, täytettiin gelatiinikapseli, jotta saataisiin säädellysti lääkeainetta vapauttava kapseli.

Tämän jälkeen suoritettiin JPXI:n mukaista laippamenetel-mää käyttäen suoritettu liukenemiskoe (37 °C:n lämpötila, 20 100 kierr/min.) samalla tavalla kuin koe-esimerkissä 1 . , ylläkuvatulla tavalla saadun säädellysti lääkeainetta va pauttavan kapselin osalta.

Liukenemiskokeen tuloksista käy kuvan 4 perusteella ilmi, 25 että 24 tunnin aikana tapahtuu pitkäkestoista liukenemis-*ϊ”ϊ ta. Tästä syystä on selvää, että yhdistämällä erilaisia :T: tämän keksinnön mukaisia farmaseuttisia valmisteita voi- daan suunnitella valmiste, joka vapauttaa lääkettä jatku-vasti pitkän ajan kuluessa.

30 « · # '· Esimerkki 1 · , ··*·* Pallomaisiksi rakeistettuja sakkaroosista tehtyjä 103-non- parelleja (rakeistettua sakkaroosia, yhtiöltä Freund Ini' dustrial Co. Ltd., Japani), joiden läpimitta oli 350 - 500 I · : 35 μπι (800 g) lisättiin sentrifuugi-imasuspensio -tyyppiseen „ 103476 lb rakeistus- ja päällystyslaitteeseen (valmistaja Freund Industrial Co. Ltd., Japani, josta tästä eteenpäin käytetään nimitystä CF) ja pyöritettiin siinä. Laitteeseen li-5 sättiin vähitellen hienoksi jauhettua diltiatseemivetyklo-ridia (9 kg) ja siihen sumutettiin etanolin ja veden (2:3) seokseen (6,4 kg) liuotettua polyvinyylipyrrolido-nia (200 g). Tällä tavalla saatiin valmistettua läpimitaltaan 12 - 20 seulamitan (1400 - 840 μτη) kokoisia diltiat-10 seemivetykloridia sisältäviä päällystämättömiä rakeita, jotka olivat pinnaltaan diltiatseemivetykloridilla päällystettyjä nonparelleja.

Tämän jälkeen nämä valmistetut päällystämättömät diltiat-15 seemivetykloridia sisältävät rakeet (l kg) lisättiin CF-laitteeseen ja päällystettiin sumuttamalla liuoksella, jonka koostumus oli Eudragit RS (etyyliakrylaatin, metyylime-takrylaatin ja 0-metakryloyylietyylitriammoniumkloridin muodostama sekapolymeeri, joka on saatu yhtiöstä Rohm 20 Pharma, Saksa) (84 g), kalsiumstearaatti (28 g), trietyy-lisitraatti (8 g), etanoli (160 g) ja vesi (320 g). Päällystämisen jälkeen rakeet kuivattiin kuumentamalla 60 °C:n lämpötilassa 16 tunnin ajan, jotta saataisiin säädellysti lääkeainetta vapauttava farmaseuttinen valmiste, joka si-25 sältää diitiätseemivetykloridia (saanto 1,12 kg).

Esimerkki 2 • · - • ” Käytettiin samanlaista suoritustapaa kuin esimerkissä l, ·.* paitsi että säädellysti lääkeainetta vapauttavan diltiat- 30 seemivetykloridia sisältävän farmaseuttisen valmisteen vai - • · .···. mistuksessa käytettiin päällystysliuoksena Eudragit RS:n [·*· (112 g) , kalsiumstearaatin (37 g) , trietyylisitraatin (11 g), etanolin (210 g) ja veden (430 g) seosta (saanto ’'" ’ 1,16 kg) .

35 16 103476

Esimerkki 3 Käytettiin samanlaista suoritustapaa kuin esimerkissä 1, paitsi että säädellystä lääkeainetta vapauttavan diitiät -5 seemivetykloridia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistuksessa käytettiin päällystysliuoksena Eudragit RS:n (140 g), kalsiumstearaatin (47 g), trietyylisitraatin (14 g), etanolin (267 g) ja veden (533 g) seosta (saanto 1,2 kg) .

10

Esimerkki 4 Käytettiin samanlaista suoritustapaa kuin esimerkissä 3 paitsi, että säädellysti lääkeainetta vapauttavan diltiat-seemivetykloridia sisältävän farmaseuttisen valmisteen 15 valmistuksessa käytettiin magnesiumstearaattia (47 g) kal siumstearaatin tilalla (saanto 1,2 kg).

Esimerkki 5 Käytettiin samanlaista suoritustapaa kuin esimerkissä 3 20 paitsi, että säädellysti lääkeainetta vapauttavan diltiat- seemivetykloridia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistuksessa käytettiin tributyyliasetyylisitraattia (14 g) trietyylisitraatin tilalla (saanto 1,2 kg).

25 Esimerkki 6 Käytettiin samanlaista suoritustapaa kuin esimerkissä 3 paitsi, että säädellysti lääkeainetta vapauttavan diitiät - : · seemivetykloridia sisältävän farmaseuttisen valmisteen • · » valmistuksessa käytettiin sekä Eudragit RS:ää (126 g) että * .·.* 30 Eudragit RL:ää (14 g) Eudragit RS:n (140 g) tilalla (saanto • c .··· 1,2 kg) .

• · · • · « ·

Esimerkki 7

Samalla tavalla kuin esimerkissä 3 saatua säädellysti lää-35 keainetta vapauttavaa diltiatseemivetykloridia sisältävää farmaseuttista valmistetta (0,56 kg) lisättiin CF-laittee-seen ja päällystettiin surmattamalla päällystysliuoksella, 17 103476 joka koostui etyyliselluloosasta (9,5 g), hydroksi- propyyliselluloosasta (0,5 g), etanolista (59 g) ja vedestä (32 g). Tämän jälkeen valmiste kuivattiin 60 °C:n lämpötilassa 16 tunnin ajan, jotta saataisiin säädellysti 5 lääkeainetta vapauttavaa diltiatseemivetykloridia sisältä vää farmaseuttista valmistetta (saanto 0,57 kg).

Esimerkki 8

Samalla tavalla kuin esimerkissä 3 saatua säädellysti lää-10 keainetta vapauttavaa diltiatseemivetykloridia sisältävää farmaseuttista valmistetta (1,12 kg) lisättiin CF-laittee-seen ja päällystettiin suututtamalla päällystysliuoksella, joka koostui diltiatseemivetykloridista (151 g), polyvi-nyylipyrrolidonista (12 g) , etanolista (87 g) ja vedestä 15 (203 g). Tämän jälkeen valmistetta kuivattiin 60 °C:n läm pötilassa 16 tunnin ajan, jotta saataisiin säädellysti lääkeainetta vapauttavaa diltiatseemivetykloridia sisältävää farmaseuttista valmistetta, jossa osa nopeasti vapautuvasta diltiatseemivetykloridista oli lisätty valmisteen 20 pintakerrokseen.

Esimerkki 9

Diltiatseemikloridiin (4,8 kg) lisättiin liuosta, joka koostui veteen (0,3 kg) liuotetusta polyvinyylipyrroli-25 donista (K30) (0,15 kg). Seos sekoitettiin tasaiseksi, ** *. kuivattiin 45 °C:n lämpötilassa 4 tunnin ajan ja rakeis tettiin seulomalla 32-seulamittaisella seulalla. Saatuihin • · · • · · *·' ‘ rakeisiin lisättiin magnesiumstearaattia (45 g) ja niistä saatu jauheseos muodostettiin tableteiksi, jotta saatai- *·'” 3 0 siin diltiatseemia sisältäviä päällystämättömiä tablette- : ja, joiden läpimitta on 5 mm ja paino 50 mg tablettia koh- .*· ti.

• · ·

I I

Tämän jälkeen päällystämättömät tabletit (4,0 kg) lisät-35 tiin päällystyslaitteeseen (Hi-coater, valmistaja Freund • · ·

• I

103476 18

Industrial Co. Ltd., Japani) ja päällystettiin suututtamalla liuoksella, jonka koostumus on Eudragit RS (224 g) , kalsiumstearaatti (74 g) , trietyylisitraatti (22 g) , etanoli (420 g) ja vesi (860 g). Tämän jälkeen tabletteja kui-5 vattiin 60 °C:n lämpötilassa 16 tunnin ajan, jotta saataisiin säädellysti lääkeainetta vapauttavia diltiatseemi-vetykloridia sisältäviä tabletteja (saanto 4,3 kg).

Esimerkki 10 10 Pallomaisiksi rakeistettuja sakkaroosista tehtyjä 103-non-parelleja, joiden läpimitta oli 350 - 500 μιη (1500 g) lisättiin CF-laitteeseen ja pyöritettiin siinä. Laitteeseen lisättiin vähitellen hienoksi jauhettua nikotiiniamidia (NA) (900 g) sekä sumutettiin liuosta, joka koostui etano-15 Iin ja veden (1 : 3) seoksessa (465 g) olevasta sakkaroosista (135 g). Tällä tavalla saatiin valmistettua läpimitaltaan 12 - 20 seulamitan (1400 - 840 μιη) kokoisia NA:ta sisältäviä päällystämättömiä rakeita, jotka olivat pinnaltaan NA:lla päällystettyjä nonparelleja.

20 Tämän jälkeen nämä aikaansaadut päällystämättömät NA:ta sisältävät rakeet (0,5 kg) lisättiin CF-laitteeseen ja päällystettiin suututtamalla liuoksella, jonka koostumus oli Eudragit RS (105 g), kalsiumstearaatti (35 g), trie- ! 25 tyylisitraatti (11 g), etanoli (200 g) ja vesi (400 g).

« · · * '. Tämän jälkeen rakeet kuivattiin kuumentamalla 60 °C:n läm pötilassa 16 tunnin ajan, jotta saataisiin säädellysti • · · *·* ‘ lääkeainetta vapauttava farmaseuttinen valmiste, joka si sältää NA:ta (saanto 0,56 kg).

30 ( I t : : · Esimerkki 11 • ~ —— Käytettiin samanlaista suoritustapaa kuin esimerkissä 10, paitsi että säädellysti lääkeainetta vapauttavan fenyyli-pronanoliamiinivetykloridia sisältävän farmaseuttisen val-35 misteen valmistuksessa käytettiin fenyylipropanoliamiini- 103476 19 vetykloridia ΝΑ:n tilalla (saanto 0,56 kg).

Esimerkki 12 Käytettiin samanlaista suoritustapaa kuin esimerkissä 10 5 paitsi, että säädellystä lääkeainetta vapauttavan biso- prololifumaraattia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistuksessa käytettiin bisoprololifumaraattia NA:n tilalla (saanto 0,56 kg).

10 Esimerkki 13 Käytettiin samanlaista suoritustapaa kuin esimerkissä 10 paitsi, että säädellysti lääkeainetta vapauttavan askor-biinihappoa sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistuksessa käytettiin askorbiinihappoa NA:n tilalla (saanto 15 0,56 kg).

Esimerkki 14 Käytettiin samanlaista suoritustapaa kuin esimerkissä 10 paitsi, että säädellysti lääkeainetta vapauttavan tia- 20 miinivetykloridia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistuksessa käytettiin tiamiinivetykloridia NA:n tilalla (saanto 0,56 kg).

•; _ Esimerkki 15 1 . 25 Käytettiin samanlaista suoritustapaa kuin esimerkissä 10 • * paitsi, että säädellysti lääkeainetta vapauttavan pyridok- siinivetykloridia sisältävän farmaseuttisen valmisteen * valmistuksessa käytettiin pyridoksiinivetykloridia NA:n tilalla (saanto 0,56 kg).

”·*· 30 : Esimerkki 16 #·’·. Pallomaisiksi rakeistettuja sakkaroosista tehtyjä 103-non- parelleja, joiden läpimitta oli 350 - 500 /m (1500 g) lisättiin CF-laitteeseen ja pyöritettiin siinä. Laitteeseen 35 levitettiin vähitellen hienoksi jauhettua (+)-(2S,3S)-3- 20 103476 asetoksi-8-kloori-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2,3-di-hydro-2-(4-metoksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni * maleaatin (tästä eteenpäin käytetään nimitystä Clentiazem) (1,176 kg) ja meripihkahapon jauhemaista seosta sekä sumu-5 tettiin liuosta, joka koostui etanolin ja veden (1:3) seokseen (2,22 kg) valmistetusta sakkaroosista (0,78 g). Tällä tavalla saatiin valmistettua läpimitaltaan 12 - 24 seulamitan (1400 - 710 μπι) kokoisia Clentiazemia sisältäviä päällystämättömiä rakeita, jotka olivat pinnaltaan 10 Clentiazemilla päällystettyjä nonparelleja.

Tämän jälkeen nämä aikaansaadut päällystämättömät Clentiazemia sisältävät rakeet (1 kg) lisättiin CF-laitteeseen ja päällystettiin sulauttamalla liuoksella, jonka koostumus 15 oli Eudragit RS (279 g) , kalsiumstearaatti (93 g) , tri-etyylisitraatti (28 g), etanoli (553 g) ja vesi (1067 g). Päällystämisen jälkeen rakeet kuivattiin kuumentamalla 60 °C:n lämpötilassa 16 tunnin ajan, jotta saataisiin säädellystä lääkeainetta vapauttava farmaseuttinen valmiste, 20 joka sisältää Clentiazemia (saanto 1,38 kg).

Esimerkeissä käytettyjen ainesosien lisäksi voidaan esimerkeissä käyttää samojen tulosten aikaansaamiseen muita ainesosia tässä patenttihakemusjulkaisussa esitetyllä ta-25 valla.

• · ·

Claims (4)

103476

1. Menetelmä säädellysti lääkeainetta vapauttavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 päällystetään (a) lääkeainetta sisältävä ydinosa (b) pääl-lystyskerroksella, joka sisältää (i) vettä hylkivän suolan, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää kalsiumstearaatin ja magnesiumstearaatin; ja (ii) veteen liukenemattoman ja hieman vettä läpäisevän 10 etyyliakrylaatin, metyylimetakrylaatin ja /5-metakryloyyli- oksietyylitrimetyyliammoniumkloridin kopolymeerin; ja veteen liukenemattoman ja hieman vettä läpäisevän kopolymeerin painosuhde vettä hylkivään suolaan on 0,5:1 - 5:1.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veteen liukenemattoman ja hieman vettä läpäisevän kopolymeerin painosuhde vettä hylkivään suolaan on :.'-i 1,5:1 - 4,5:1.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veteen liukenemattoman ja hieman vettä läpäisevän kopolymeerin painosuhde vettä hylkivään suolaan on 2:1 - 4:1.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen mentelmä, tunnettu sii tä, että ydinosan pinnalla olevan päällystyskerroksen päälle lisätään toinen päällystyskerros, joka on tehty vähin- » · : [ tään yhdestä materiaalista, joka on valittu ryhmästä, joka V käsittää etyyliselluloosan, hydroksipropyyliselluloosan ja 4 :V 30 lääkeaineen. • » « · < t • · * · 22 103476