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CN1402632A - 水凝胶驱动的药物剂型 - Google Patents

水凝胶驱动的药物剂型 Download PDF

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CN1402632A
CN1402632A CN00816441A CN00816441A CN1402632A CN 1402632 A CN1402632 A CN 1402632A CN 00816441 A CN00816441 A CN 00816441A CN 00816441 A CN00816441 A CN 00816441A CN 1402632 A CN1402632 A CN 1402632A
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CN00816441A
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L·E·阿佩尔
R·A·比尔林克
M·B·奇德劳
W·J·库拉图洛
D·T·弗里森
K·L·史密斯
A·G·汤伯
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Pfizer Products Inc
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Abstract

一种控释剂型，它具有一个被包衣的核芯，核芯包括含有药物的组合物和水可溶胀的组合物，它们各自在该核芯中占据不同区域。含有药物的组合物包括低溶解性药物和药物夹带剂。包围核芯的包衣是水可透过的、水不溶的、且具有至少一个穿过其的释放端口。还公开了具有特定药物释放曲线的各种制剂。

Description

水凝胶驱动的药物剂型
发明背景
本发明涉及一种剂型，它能使低溶解性的有益制剂或药物控释到使用环境中。
用于释放药物的渗透性和水凝胶驱动的药物释放装置在本领域中已公知了一段时间。可例举的剂型包括一种片剂，该片剂包含围绕着一个含有药物的隔室的半透壁和可溶胀的水凝胶层，药物通过水凝胶的溶胀而从半透壁中的通道释放，如美国专利No.4,327,725所述；另一种片剂包含允许外部液体透过但不允许药物渗透的壁，该壁所包围的隔室中含有两种渗透剂、两种可发性聚合物和药物，如美国专利No.4,612,008所述；分散在可溶胀的水凝胶基质核芯中的药物，通过扩散到使用环境中而将药物释放，如美国专利No.4,624,848所述；一种含有大量细小药丸的水凝胶贮器，其中每个细小药丸由包围药物核芯的壁组成，如美国专利No.4,851,232所述；还有一种双层片剂，其中一层是与水凝胶混合的药物，另一层是水凝胶，如美国专利No.5,516,527所述。
尽管上述常规剂型有一定的功能，但这些剂型都有各种各样的缺点。控释剂型应该理想地将基本上所有药物从剂型中释放到使用环境中。但是，渗透性和水凝胶驱动的剂型碰到的一个常见问题是，当水凝胶或其他可溶胀的物质已完全溶胀后，残余的药物留在了该片剂的内部，特别是当药物具有低水溶性时更是如此。这种残余药物无法被吸收，因此，这类剂型需要增加药物的量，以补偿该系统没能将所有药物释放到使用环境中而造成的损失。
另外，控释剂型必须在确定的尺寸限度内发挥作用，才能够将大部分或所有药物释放到使用环境中。而剂型，特别是人用剂型，大小是有限制的，通常重量小于1克，更优选小于700mg。但是，对于有些类型的药物，一剂的量可能接近剂型重量的一半，甚至更高。在剂量高的情况下，释放药物的水可溶胀的物质必须能够高效率地释放药物，因为只有非常少的剂型可以用于可溶胀物质或其他赋形剂。
此外，人们通常希望剂型进入到使用环境中后能比较快地开始排出药物。但许多释放系统在排出药物之前都显示出延迟。当药物具有低水溶性或是疏水性时，这个问题尤其突出。为减少延迟已提出了几种手段，但每种都有各自的缺点。一种手段是利用薄的包衣来包裹剂型，以得到高渗透性的包衣。虽然这种方法使液体更快吸收，但薄包衣强度不足，使用中常常破裂，也无法给剂型提供充分的保护使其在装卸过程中不易被破坏。另一种手段包括用一些孔或者一个或多个通道来连通水可溶胀物质，但这常常导致不可接受的残余药量。另一种手段涉及用立即释放的药物制剂将剂型包衣，但这需要另外的加工步骤，且得到的剂型具有两种不同的释放速率，这大概是不期望的。
常规的渗透性和水凝胶驱动的释放系统碰到的另一个问题是这类剂型通常需要有渗透剂。渗透剂被选来用于产生穿过所围绕的包衣屏障的渗透压梯度。该渗透压梯度驱使水透到片剂中，使得足够的流体静压增强，而迫使药物通过释放端口。这些渗透剂增加了剂型的重量，于是就限制了剂型中可包含的药物的量。另外，剂型中出现附加成分，诸如渗透剂，就会增加为确保剂型中所有成分的浓度均匀所需要的制造成本，并且还可能有其它一些缺点，例如对压缩性能和对药物稳定性的不利影响。
因此，本领域中仍然需要这样的控释剂型：它们能将药物高效地释放到使用环境中而只有极少的残余药物，它们允许装填大量药物以便最大限度地减小药剂的尺寸，它们进入到使用环境中后很快就开始释放药物，它们还可限制必需成分的量。在下文中总结并详细描述的本发明满足了对于本领域技术人员来说将变得清晰可见的这些以及其它需求。
发明简述
本发明的不同方面各自提供了一种控释剂型，它具有一个核芯，该核芯中包括含有药物的组合物和水可溶胀的组合物。含有药物的组合物和水可溶胀的组合物分别占据核芯中的不同区域。该含有药物的组合物包括低溶解性药物和药物夹带剂。包裹核芯的包衣是水可透过的、水不溶的、且具有至少一个穿过其的释放端口。
在本发明的第一个方面，含有药物的组合物还包括溶胀率至少为3.5的溶胀剂，而药物夹带剂占到含有药物的组合物的至少15wt％。
在本发明的第二个方面，含有药物的组合物与水可溶胀的组合物的质量比值至少为1.5，而该水可溶胀的组合物包含水可溶胀的试剂和压片助剂，该水可溶胀的组合物的溶胀率至少为3.5，强度至少为3Kp/cm2(Kp表示千克力)。
在本发明的第三个方面，水可溶胀的组合物包含溶胀剂。包裹核芯的包衣的最短持久性为1Kp/cm2，最小水通量(40/75)至少为1.0×10-3gm/cm2-hr。
在本发明的第四个方面，包衣是多孔性的，由实质上均匀的溶液形成，该溶液包括溶剂、亲水性纤维素类聚合物和非溶剂。
在本发明的第五个方面，含有药物的组合物还包含流化剂。当剂型被加入到使用环境中后，在约12小时内将至少约70wt％的低溶解性药物释放到所用环境中。
在本发明的第六个方面，含有药物的组合物还包含加溶剂。当药物为碱性药物时，该加溶剂可以是有机酸。
在本发明的第七个方面，低溶解性药物为无定形分散体的形式。
在本发明的第八个方面，提供了一种通过给药治疗有效量的、为本发明剂型形式的药物对需要这种药物的病人进行治疗的方法。
在一个实施方案中，剂型含有浓度强化聚合物。
本发明的各个方面具有以下一个或多个优点。本发明的剂型能够使用较小量的溶胀物质以较高的效率将较大量的药物释放到所期望的使用环境中，并且还可使残余药物的量低于常规组合物。本发明的组合物与常规组合物相比还能加载更多的药物。另外，本发明组合物能比常规的由渗透性控制释放的剂型更快地开始将药物释放到使用环境中。本发明的剂型能迅速地释放低溶解性的药物，而不会出现将剂型加入到使用环境中时因核芯中过高的压力导致包衣破裂这样的失败情况。本发明的剂型还能以溶解形式释放低溶解性的药物。
结合附图考虑了下文中对本发明的详细描述后，将更好地理解本发明的前述以及其他目的、特征和优点。
附图的简要描述
图1是本发明剂型的例举性实施方案的横截面示意图。
发明详述
本发明提供了一种专门设计用来控制释放低溶解性药物的控释剂型，它主要是通过吸取水和从剂型中排出药物而实现的，与主要通过扩散来释放药物的方式截然不同。图1显示了例举性的剂型10，它具有包括含有药物的组合物14和水可溶胀的组合物16的核芯12。含有药物的组合物和水可溶胀的组合物分别占据核芯中的不同区域。“不同区域”的意思是这两种组合物占据不同的位置，使得二者实质上没有混合在一起。当然，在这两种组合物彼此接触的地方，例如在两层之间的接触面上，可能存在少量混杂的组合物。包衣18围绕着核芯12，并且是水可透过的、水不溶的和具有穿过其的一个或多个释放端口20。使用时，核芯12通过包衣18从使用环境诸如胃肠(“GI”)道中吸取水分。吸入的水使得水可溶胀的组合物16膨胀，由此使核芯12中的压力增加。吸入的水还提高了含有药物的组合物的流动性。核芯12与所用环境之间的压力差驱动流化的含有药物的组合物14释放。由于包衣18仍然是完整的，因此含有药物的组合物14通过释放端口20从核芯12排出到使用环境中。因为水可溶胀的组合物16不含药物，所以几乎所有的药物都通过释放端口20被排出，从而只留下了非常少的残余药物。
本发明的剂型主要是通过“排出”而不是通过扩散将药物释放到使用环境中。本文中所用的术语“排出”的意思是利用流体静力将一部分或所有药物通过包衣中的一个或多个释放端口或孔逼迫或压迫到剂型的外部去，这将不同于利用扩散机理或利用设备块的磨耗实现的释放。药物可以主要通过挤压以固体在水溶液中形成的悬浮液的形式释放，或者药物释放时已在核芯12中发生溶解而形成溶液。
关于本文中所用的药物的“释放”是指：(1)药物从剂型的内部转移到其外部，使得其释放后与哺乳动物胃肠道中的流体接触，或者(2)药物从剂型的内部转移，使得它与用于利用如下所述的体外试验对剂型进行评估的试验介质接触。因而“使用环境”既可以是指体内的胃肠液，也可以是指体外的试验介质。“加入”到使用环境中包括利用摄食或吞咽加入，或者使用植入物或栓剂加入，此时的使用环境是体内的；或者是被置于试验介质中，此时的使用环境是体外的。
                     释放特性
本发明剂型的一项重要属性是以可控方式将药物释放到使用环境中。该剂型提供了符合下列标准的药物浓度释放模式。
首先，在本发明的某些方面，这些剂型加入到使用环境中后不久就开始释放药物。若希望迅速开始释放，则优选剂型在加入到使用环境中后的2小时内释放至少5wt％的药物，更优选释放至少10wt％的药物，其中这些百分率是指从核芯中释放的药物量相对于核芯中最初存在的总药量而言的。通过快速地开始释放药物，剂型缩短了在使用环境中达到最大药物浓度所需的时间，并延长了药物呆在使用环境中的总的时间，从而增加了吸收，使生物利用度更高。
其次，这些剂型以可控方式、优选以实质上恒定的速率释放药物。因此，这些剂型在加入到使用环境中后的2小时内将至多约60wt％的药物、优选至多约50wt％的药物释放到所用环境中。
第三，药物从剂型中的释放速率应当足够高，以允许药物在一定时间范围内释放，从而使被释放的药物基本上都被吸收到血流中。具体而言，剂型在加入到使用环境中后的16小时内释放至少60wt％的药物、优选至少70wt％的药物到使用环境中。若希望药物更加迅速地释放到使用环境中时，在含有药物的组合物中加入流化剂是尤其有用的。特别是，当希望在加入药物后的12小时内释放至少70wt％的药物到使用环境中时，本发明允许迅速的药物释放，而剂型的包衣在操作过程中不会出现破裂或别的失败。
第四，24小时后，剂型将其中所含的大多数药物释放，只剩下相当少的残余药物。当希望释放高剂量的低溶解性药物时，要获得低残余药量是特别困难的。本发明的剂型在加入到使用环境中后的24小时内将至少80wt％的药物、优选至少90wt％、更优选至少95wt％的药物释放到使用环境中。
可以用一项体外试验来确定剂型是否提供了本发明范围内的释放曲线。体外试验是本领域中众所周知的。一个例子就是“剩余试验”，下面描述它对盐酸舍曲林的应用。首先将剂型放置到一个37℃下的、搅拌过的USP 2型dissoette烧瓶中持续2小时，该烧瓶内含900mL模拟胃内环境的缓冲溶液(10mM HCl，100mM NaCl，pH2.0，261mOsm/kg)，然后取出，用去离子水冲洗，转移到一个搅拌过的USP 2型dissoette烧瓶中，该烧瓶内含900mL模拟小肠内容物的缓冲溶液(6mM KH2PO4，64mM KCl，35mM NaCl，pH7.2，210mOsm/kg)。在这两个烧瓶中，剂型都是放在一个铁丝网支撑上，使剂型离开烧瓶的底部，以便所有的表面都与移动释放溶液接触，并使用以50rpm的速率旋转的搅拌桨搅拌溶液。在每个时间间隔，从溶液中取出一个剂型，从表面上除下被释放的物质，并将该剂型切成两半，放到100mL回收溶液(1∶1wt/wt乙醇∶水，pH用0.1N HCl调节至3)中，在环境温度下用力搅拌过夜，使剂型中剩余的药物溶解。含有溶解药物的回收溶液样品用Gelman NylonAcrodisc13，0.45μm孔径的滤器过滤，并放到小瓶中，盖上盖子。残余药物用HPLC进行分析。通过比较样品的UV吸光度与药物标准品的吸光度来计算药物浓度。从总药量中减去药片中剩余的药量就得到了在每个时间间隔释放的药量。
另一个体外试验是一项直接试验，其中将剂型样品放置到搅拌过的USP 2型烧瓶中，该烧瓶内含900mL受体溶液，诸如USP醋酸钠缓冲液(27mM醋酸和36mM醋酸钠，pH4.5)或88mM NaCl。定期使用VanKelVK8000自动抽样dissoette抽取样品，同时自动更换受体溶液。如上所述将药片放在铁丝网支撑上，调节搅拌桨高度，dissoette烧瓶在37℃下以50rpm搅拌。对自动取样器dissoette设备进行设置，使其定期抽取受体溶液样品，药物浓度用上文中概述的操作利用HPLC加以分析。由于从剂型中排出的药物通常是在夹带聚合物中的悬浮液，因此在药物释放的时间和药物溶解于试验介质的时间之间常常有一个时间延迟，于是也与在该直接试验中测得的时间之间出现时间延迟。这种时间延迟取决于药物的溶解性、试验介质、以及含有药物的组合物的成分，但一般是约30到90分钟。
另一方面，也可用一项体内试验来确定剂型是否提供了本发明范围内的药物释放曲线。不过，由于体内操作固有的困难和复杂性，还是优选用体外操作来评估剂型，虽然最终的使用环境往往是人的胃肠道。将药物剂型对一组人或狗给药，并通过以下操作监测药物的释放和吸收：(1)定期抽取血液并测量药物的血清或血浆浓度，或者(2)剂型从肛门中排出后测量其中剩余的药量(残余药物)，或者(3)既实施(1)也实施(2)。在第二种方法中，当受试物从肛门中排出后，通过回收药片并使用与上述体外剩余试验所用的相同操作测量剂型中剩余的药量，从而测得残余药物。原始剂型中的药量与残余药量之间的差值就是药物在从口到肛门的转运时期内释放的量的量度。该试验在实际中的应用有限，因为它只能提供一个在证明体外和体内释放之间的关系时有用的药物释放时间点。
在一个监测药物释放和吸收的体内方法中，将血清或血浆药物浓度绘制在纵座标(Y轴)上，将血液抽样时间绘制在横坐标(X轴)上。然后对数据进行分析，用任何一种常规分析方法、诸如Wagner-Nelson或Loo-Riegelman分析法确定药物的释放率。还可参见Welling，“药动学：方法与数学”(ACS专刊185，美国化学会，Washington，D.C.，1986)。以这种方式对数据的处理得到了清晰可见的体内药物释放曲线。
                含有药物的组合物
再次参照图1，剂型10的核芯12中的含有药物的组合物14包括至少一种低溶解性的药物和一种夹带剂，优选还包括另外的赋形剂。含有药物的组合物占据了一个与水可溶胀的组合物分开的、实质上不同的区域，并且占到了核芯的约50至90wt％，优选占到核芯的60至85wt％，更优选占到核芯的70wt％以上。最好是该含有药物的组合物14与包围剂型的包衣18相接触。
药物可以是任何事实上有益的治疗剂，并且可构成含有药物的组合物14的0.1至65wt％。若要释放的剂量较高，则优选药物构成含有药物的组合物14的至少35wt％。药物可以是结晶或者无定形等任何形式的。药物也可以是固体分散体形式的。当药物是“低溶解性药物”时，本发明尤其有用。在本文中，“低溶解性药物”一般是指药物在使用环境中发挥作用的过程中，溶解性足够低到了至少有一部分药物保持未溶解状态，并因此作为悬浮液释放。在小容积的包衣片剂中，药物的溶解度以及剂量与水溶解度的比值必须非常高，以便所有的药物都能溶解成溶液后释放。具体地说，“低溶解性药物”的意思是药物或者是“实质上不溶于水的”(这是指药物在生理学相关pH(例如pH1-8)下的最小水溶解度小于0.0lmg/mL)，或者是“少量溶于水的”，也就是说，在生理学相关pH下的最小水溶解度不超过约1-2mg/mL，或者甚至具有低到中等程度的水溶解性，在生理学相关pH下的最小水溶解度高达约20-40mg/mL。一般而言，可以说药物具有大于10mL的剂量与水溶解度比，更典型是大于100mL，此时药物的溶解度是在包括USP模拟的胃肠缓冲液的任何生理学相关水溶液(例如具有1-8的pH值的那些)中观测到的以mg/mL表示的最小值，剂量以mg表示。药物可以使用其不带电形式(例如游离酸、游离碱或两性离子形式)，或者使用其药学上可接受的盐以及无水的、水合物或溶剂化物等形式，还可使用药物前体。
优选的药物种类包括但不限于：抗高血压药、抗抑郁剂、抗焦虑药、抗凝固剂、抗惊厥药、降血糖药、减充血剂、抗组胺药、镇咳药、抗炎剂、抗精神病药、认知增强剂、降胆固醇药、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、高密度脂蛋白增强剂、抗肥胖药、自身免疫疾病用药、抗阳萎药、抗细菌和抗真菌药、安眠药、抗震颤麻痹药、抗生素、抗病毒药、抗肿瘤药、巴比妥类药物、镇静剂、营养药、β阻滞剂、催吐药、止吐剂、利尿剂、抗凝剂、强心剂、雄激素、雄激素、肾上腺皮质激素、合成代谢剂、生长激素促分泌剂、抗感染剂、冠状血管舒张药、碳酸酐酶抑制剂、抗原生动物剂、胃肠药、5-羟色胺拮抗剂、麻醉剂、低血糖药、多巴胺能剂、抗阿耳茨海默氏病药、抗溃疡药、血小板抑制剂和糖原磷酸化酶抑制剂。
下面列出了可以利用本发明释放的上述以及其他种类的药物和治疗剂的具体实例，仅列举了一些例子。抗高血压药的具体实例包括哌唑嗪、硝苯地平、曲马唑嗪、氨氯地平和甲磺酸多沙唑嗪；抗焦虑药的具体实例是羟嗪；降血糖药的具体实例是格列吡嗪；抗阳萎药的具体实例是sildenafil citrate；抗肿瘤药的具体实例包括苯丁酸氮芥、罗氮芥和棘霉素；抗炎剂的具体实例包括倍他米松、氢化泼尼松、吡罗昔康、阿斯匹林、氟比洛芬和(+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-环戊烯-1-剂}N-羟基脲；巴比妥类药物的具体实例是苯巴比妥；抗病毒药的具体实例包括阿昔洛韦、nelfinavir和利巴韦林；维生素/营养药的具体实例包括维生素A醇和维生素E；β阻滞剂的具体实例包括噻吗洛尔和纳多洛尔；催吐药的具体实例是阿朴吗啡；利尿剂的具体实例包括氯噻酮和螺内酯；抗凝剂的具体实例是双香豆素；强心剂的具体实例包括地高辛和洋地黄毒甙；雄激素的具体实例包括17-甲睾酮和睾酮；矿质肾上腺皮质激素的具体实例是脱氧皮质甾酮；甾类安眠药/麻醉剂的具体实例是阿法沙龙；合成代谢剂的具体实例包括氟甲睾酮和美雄酮(methanstenolone)；抗抑郁剂的具体实例包括氟西汀、pyroxidine、文拉法星、舍曲林、帕罗西汀、舒必利、[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基丙基)-胺和3，5-二甲基-4-(3’-戊氧基)-2-(2’，4’，6’-三甲基苯氧基)吡啶；抗生素的具体实例包括氨苄西林和青霉素G；抗感染药的具体实例包括苯扎氯铵和氯己定；冠状血管舒张药的具体实例包括硝酸甘油和米氟嗪；安眠药的具体实例是依托咪酯；碳酸酐酶抑制剂的具体实例包括乙酰唑胺和chlorzolamide；抗真菌剂的具体实例包括益康唑、特康唑、氟康唑、voriconazole和灰黄霉素；抗原生动物剂的具体实例是甲硝唑；咪唑型抗肿瘤药的具体实例是妥布氯唑；驱肠虫剂的具体实例包括噻苯达唑、奥芬达唑和莫仑太尔；抗组胺剂的具体实例包括阿司咪唑、左卡巴斯汀、西替利嗪和桂利嗪；减充血剂的具体实例是伪麻黄碱；抗精神病药的具体实例包括氟司必林、五氟利多、利螺环酮和ziprasidone；胃肠药的具体实例包括洛派丁胺和西沙必利；5-羟色胺拮抗剂的具体实例包括酮色林和米安色林；麻醉剂的具体实例是利多卡因；低血糖药的具体实例是醋磺己脲；止吐剂的具体实例是茶苯海明；抗细菌剂的具体实例是cotrimoxazole；多巴胺能剂的具体实例是L-DOPA；抗阿耳茨海默氏病药的具体实例是THA和donepezil；抗溃疡药/H2拮抗剂的具体实例是法莫替丁；镇静剂/安眠剂的具体实例包括利眠宁和三唑仑；血管舒张药的具体实例是前列地尔；血小板抑制剂的具体实例是前列腺环素；ACE抑制剂/抗高血压药的具体实例包括苯丁酯脯酸和赖诺普利；四环素类抗生素的具体实例包括土霉素和米诺环素；大环内酯类抗生素的具体实例包括阿齐红霉素、克红霉素、红霉素和螺旋霉素；糖原磷酸化酶抑制剂的具体实例包括[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羟基-3-{甲氧基甲氨基}-3-氧代-1-(苯甲基)-丙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基-)-丙氧基]酰胺。
可以利用本发明释放的药物的其他实例是降糖药氯磺丙脲，抗真菌剂氟康唑，抗高胆固醇血药阿托伐他汀9atorvastatin)，抗精神病药替沃噻吨，抗焦虑药羟嗪和多塞平，抗高血压药氨氯地平，抗炎药吡罗昔康、celicoxib、valdicoxib和卡洛芬，以及抗生素卡茚西林、巴氨西林、醋竹桃霉素和多西环素。
在另一个实施方案中，药物以固体、无定形分散体的形式存在。固体、无定形分散体的意思是药物分散在聚合物中使得该药物的大部分实质上为无定形或非晶体状态，且其非晶体特性可通过X射线衍射分析或示差扫描量热法来证明。分散体可含有约5-90wt％的药物，优选含10-70wt％。聚合物是水溶性和惰性的，并优选是增强浓度的。用于制备固体无定形分散体的合适的聚合物和方法公开在共同指定的美国专利申请第09/459,059和09/495,061号中，其中的相关内容结合在此作为参考。合适的分散体聚合物包括可电离和不可电离的纤维素类聚合物，诸如纤维素酯、纤维素醚和纤维素酯/醚；以及带有选自羟基、烷基酰氧基和环酰氨基等取代基的乙烯基聚合物和共聚物，诸如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚醋酸乙烯酯的共聚物。特别优选的聚合物包括琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、1，2，4-苯三酸乙酸纤维素(CAT)、和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。最优选的是HPMCAS、HPMCP、CAP和CAT。
含有药物的组合物14必须包括夹带剂。低溶解性药物要求必需使用夹带剂，这是因为在没有夹带剂的情况下其低溶解性会导致药物无法充分地溶解在核芯12中被排出。夹带剂悬浮或夹带着药物，以帮助药物通过释放端口20释放到使用环境中。虽然不希望受到任何特定理论的束缚，但我们相信随着水被吸取到剂型中，夹带剂赋予了含有药物的组合物足够的粘度，从而允许其悬浮或夹带药物，同时还保留了足够的液体，以允许夹带剂同药物一起通过释放端口20。我们已发现，在作为夹带剂的物质的有用性和该物质水溶液的粘度之间存在良好的关联。夹带剂通常是这样的物质：其具有高水溶解性，且在发挥作用的形式下，水溶液具有至少50厘泊的粘度，优选水溶液具有200cp或更高的粘度。
存在于含有药物的组合物中的夹带剂的量可以是该含有药物的组合物的约20wt％至约98wt％。夹带剂可以是单一物质或者是多种物质的混合物。这类物质的实例包括多元醇，和聚醚的低聚物，诸如乙二醇低聚物或丙二醇低聚物。另外，可以使用多官能有机酸和阳离子物质如氨基酸或多价盐如钙盐的混合物。其中特别实用的是聚合物，诸如聚氧乙烯(PEO)、聚乙烯醇、PVP、纤维素类诸如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、HPMC、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧乙基纤维素(CEC)、明胶、黄原胶或能形成具有与上列聚合物类似的粘度的水溶液的任何其他水溶性聚合物。尤为优选的夹带剂是非交联PEO或PEO与上列其他物质的混合物。
当低溶解性药物和聚合物类夹带剂占到含有药物的组合物的约80wt％或以上时，夹带剂应当具有足够低的分子量，以便它充分成为流体，从而使药物和夹带剂能迅速地从剂型中排出，而不是包围剂型的可透过水的包衣溶胀和破裂。于是，例如，当PEO为药物夹带剂时，一般优选其分子量为约100,000至约300,000道尔顿。(此处和权利要求书中提到的聚合物的分子量是指平均分子量。)
若低溶解性药物和夹带剂不到含有药物的组合物的约80wt％，则优选更小部分的更具粘性的夹带剂。例如，当夹带剂是PEO时，可以使用更少量的、从约500,000到800,000道尔顿的更高分子量的PEO。于是，在优选的PEO分子量和含有药物的组合物、即药物和夹带剂的重量分数之间存在反比关系。因此，当重量分数从约0.9减少到约0.8、到约0.7、到约0.6时，优选的PEO分子量则分别从约200,000道尔顿增加到约400,000道尔顿、到约600,000道尔顿、到约800,000道尔顿，而夹带剂的重量分数相应地减小(药物的重量分数是相对恒定的)。应当注意，对于特定的制剂来说，关于夹带剂的最佳PEO分子量可以比这些数值高或低20％到50％。同样，当选择其他聚合物类夹带剂诸如HEC、HPC、HPMC或MC的适宜分子量时，若含有药物的组合物中夹带剂的重量分数减小，则通常优选更高分子量的夹带剂。
在本发明的一个实施方案中，含有药物的组合物除了包含低溶解性药物和药物夹带剂外，还包含溶胀剂。溶胀剂一般是在水的存在下实质上膨胀的水可溶胀的聚合物。甚至包含少量的这种可溶胀的聚合物也能显著地增强药物释放的开始、速率和完全。溶胀剂的溶胀度可以这样评定：在一个压力机中将溶胀剂颗粒压缩成具有3-16Kp/cm2的“强度”的致密物质，其中强度是用以Kp表示的、用6D型Schleuniger平板硬度检验器测定的致密物质的硬度除以其垂直于该压力方向的、以cm2表示的最大横切面面积。例如，约500mg溶胀剂可以用“f压力机”压缩到13/32英寸的模子中。致密物的溶胀这样来测量：将其放置到一个玻璃圆筒中的两个多孔的玻璃釉料之间，使其与生理学相关测试介质如模拟的胃或肠缓冲液或水接触。与测试介质接触16到24小时后被水溶胀的致密物的体积除以其原始体积就是溶胀剂的“溶胀率”。通常，适宜包含在药物层中的溶胀剂是用水作为测试介质时，溶胀率至少为3.5、优选大于5的哪些水可溶胀的聚合物。
一类优选的溶胀剂包括离子聚合物。离子聚合物一般是具有大量官能团的聚合物，这些官能团在至少一部分生理学相关pH1-8范围内的水溶液中实质上是电离的。这类可电离的官能团包括羧酸及其盐、磺酸及其盐、胺及其盐、以及吡啶盐。考虑离子聚合物时，该聚合物应当具有至少0.5毫当量的可电离官能团/克聚合物。这类离子聚合物溶胀剂包括以商品名EXPLOTAB出售的淀粉羟乙酸钠，和以商品名AC-DI-SOL出售的交联羧甲基纤维素钠。
在本发明的一个实施方案中，含有药物的组合物包含低溶解性药物、药物夹带剂和溶胀剂，溶胀剂的量占到含有药物的组合物14的约2至约20wt％。在本发明的其他实施方案中，溶胀剂可选地以0到约20wt％的量存在。
在本发明的另一个实施方案中，含有药物的组合物还包含流化剂。本文中所用的“流化剂”是一种水溶性化合物，它允许含有药物的组合物在剂型被加入到使用环境中吸取了水后迅速地变成流体。含有药物的组合物的迅速流化可使组合物从剂型中排出而没有导致过度的压力。这使得时间延迟相对较短。也就是说，将剂型加入到使用环境中和药物开始释放之间的时间相对较短。另外，加入流化剂还可降低核芯中的压力，并由此减少包围剂型核芯的包衣失败的危险。当希望有相对迅速的药物释放速率时，这一点尤其重要，因为此时必需使用高水渗透性的包衣，这种包衣往往相当薄而不牢固。(迅速的释放速率一般是指剂型中最初存在的低溶解性药物的70wt％以上在该剂型加入到使用环境中后的12小时内被释放。)
流化剂基本上可以是在水被吸取到核芯中后能迅速地增加含有药物的组合物的流动性的任何一种水溶性化合物。这类化合物通常水溶解度至少为30mg/mL，且一般具有相对低的分子量(小于10,000道尔顿)，以便吸取了给定量的水后，含有药物的组合物能迅速地变得比类似的不包括流化剂的含有药物的组合物更具流动性。更具流动性的意思是将药物通过释放端口排出所需的压力低于类似的没有流化剂的组合物。这种流动性加大可以是暂时的，即流动性加大只发生在将剂型加入到使用环境中后的短时间里(例如2小时)，或者流动性加大也可发生在剂型呆在使用环境中的整个时间里。例举性的流化剂是糖、有机酸、氨基酸、多元醇、盐、以及水溶性聚合物的低分子量寡聚物。例举性的糖是葡萄糖、蔗糖、木糖醇、果糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇，等等。例举性的有机酸是柠檬酸、乳酸、抗坏血酸、酒石酸、苹果酸、富马酸和琥珀酸。例举性的氨基酸是丙氨酸和甘氨酸。例举性的多元醇是丙二醇和山梨糖醇。例举性的低分子量聚合物的寡聚物是分子量为10,000道尔顿或更低的聚乙二醇。特别优选的流化剂是糖和有机酸。优选这类流化剂是因为它们相对于其他流化剂如无机盐或低分子量聚合物来说，常常能改善含有药物的组合物的制片和压缩性能。
为了使流化剂能在剂型的核芯12中的低水浓度下迅速地增加含有药物的组合物的流动性，流化剂的存在量通常必须占到含有药物的组合物14的至少约10wt％。为了确保含有药物的组合物14不至于变得太过流化而使得药物夹带剂无法适当地夹带或悬浮药物，特别是在剂型加入到使用环境中长时间后(12小时或更长)，流化剂的量通常不应当超过含有药物的组合物的约60wt％。此外，如上所述，当包括流化剂时，在含有药物的组合物中一般包括具有较高分子量和相应的较高粘度的药物夹带剂，但浓度较低。因此，例如，当含有药物的组合物包含约20-30wt％的低溶解性药物和约30wt％的流化剂如糖时，约20-50wt％的高分子量聚合物如分子量为约500,000到800,000道尔顿的PEO比低分子量的PEO更可取。
含有药物的组合物14还可进一步包括促进药物水溶解性的溶解度增强剂，其存在量为含有药物的组合物14的约0至约30wt％。合适的溶解度增强剂的例子包括表面活性剂；pH控制剂如缓冲液、有机酸和有机酸盐以及有机和无机碱；甘油酯；偏甘油酯；甘油酯衍生物；多元醇酯；PEG和PPG酯；聚氧化乙烯和聚氧化丙烯醚及其它们的共聚物；脱水山梨糖醇酯；聚氧化乙烯脱水山梨糖醇酯；碳酸盐；和环糊精。
当选取药物的适宜加溶剂时，有许多因素要考虑。加溶剂不应当与药物产生不利的相互作用。此外，加溶剂应当是高效的，以所需的最小量来完成改善溶解性的作用。还希望加溶剂在使用环境中具有高溶解度。对于酸性、碱性和两性离子药物来说，有机酸、有机酸盐和有机与无机碱和碱盐是已知的有用的加溶剂。我们希望这些化合物每克具有高的酸或碱当量。加溶剂的选择因此将高度依赖于药物的特性。
用于碱性药物的一类优选加溶剂是有机酸。由于碱性药物可通过质子化加溶，并且由于碱性药物在pH5或pH5以上的含水环境中的溶解性会降低，在pH7.5(如在结肠中)下常常可达到极低值，因此我们相信，在用于将这类药物释放到使用环境中的剂型中加入有机酸，可有助于药物的溶解，并因此有助于药物的吸收。一种例举性的碱性药物是舍曲林，它在低pH下具有中等溶解度，在5以上的pH值下具有低溶解度，而在约pH7.5下具有极低溶解度。可从酸性加溶剂获益的另一个碱性药物的例子是ziprasidone。即使高pH水溶液的pH稍微降低，也可导致碱性药物溶解度的显著增加。除了简单地降低pH以外，有机酸和它们的共轭碱的存在也能增加给定pH下的溶解度，只要该碱性药物的共轭碱盐比药物的中性形式或盐酸盐形式具有更高的溶解度。
我们已发现，符合这种标准的一组优选有机酸是柠檬酸、琥珀酸、富马酸、己二酸、苹果酸和酒石酸。下表中给出了这些有机酸的特性。其中，当希望有高的酸当量/克比值时，富马酸和琥珀酸是尤为优选的。另外，柠檬酸、苹果酸和酒石酸的优点是有极高的水溶解性。琥珀酸则结合了中等溶解性和高酸当量/克值的优点。因此，使用高溶解性的有机酸可达到多重目的：改善了碱性药物的溶解性，特别是当使用环境的pH高于约5-6时；使得含有药物的组合物更加亲水，从而容易变湿；它溶解后，迅速地使得该层的粘度降低，因此可充当流化剂。于是，通过用一种成分完成多个功能，就可在含有药物的组合物中为低溶解性药物提供更多的空间。
                有机酸加溶剂的特性
    有机酸   当量值(mEq/g)   水溶解度(mg/mL)
富马酸     17.2     11
琥珀酸     16.9     110
柠檬酸     15.6     ＞2000
苹果酸     14.9     1750
己二酸     13.7     45
酒石酸     13.3     1560
对于酸性药物，溶解度随着pH的增加而增加。例举性的几类用于酸性药物的加溶剂包括烷化剂或缓冲剂以及有机碱。据信向剂型中加入烷化剂或有机碱可有助于药物的溶解，并因此有助于药物的吸收。烷化剂或缓冲剂的实例包括柠檬酸钾、碳酸氢钠、柠檬酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钾钠。有机碱的实例包括葡甲胺、乙葡胺、一乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
含有药物的组合物14可选择性地包括浓度增强聚合物，相对于不含浓度增强聚合物的对照组合物来说，该聚合物可增强药物在使用环境中的浓度。浓度增强聚合物应当是惰性的，意思是它不以有害方式与药物发生化学反应，并且应当在生理学相关pH(例如1-8)下在水溶液中具有至少一定的溶解性。在pH1-8的至少部分范围内具有至少0.1mg/mL的水溶解度的任何一种中性或可电离的聚合物几乎都可能是合适的。尤其有用的聚合物是上文中讨论的用于药物和聚合物形成固体无定形分散体的那些。优选的聚合物包括琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、1，2，4-苯三酸乙酸纤维素(CAT)、和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。更优选的聚合物包括HPMCAS、HPMCP、CAP和CAT。
不受到任何特定理论或作用机理的束缚，据信浓度增强聚合物阻止或延迟了从剂型中释放并以大于其平衡值的浓度存在于使用环境中的药物接近其平衡浓度的速率。因此，当该剂型与其他都相同只是没有浓度增强聚合物的对照剂型比较时，含有浓度增强聚合物的剂型至少在短时期内提供了更高浓度的溶解于使用环境中的药物。适宜的药物形式和浓度增强聚合物公开在1999年12月23日并行提交的共同指定的未决专利申请“提供增强的药物浓度的药物组合物”中，美国临时专利申请号为60/171,841，其中的相关部分结合在此作为参考。
含有药物的组合物14可选择性地包括促进药物稳定性的赋形剂。这类稳定剂的实例包括pH控制剂如缓冲液、有机酸和有机酸盐以及有机和无机碱和碱盐。这些赋形剂可以是与上列用作加溶剂或流化剂相同的物质。另一类稳定剂是抗氧剂，如丁化羟基甲苯(BHT)、叔丁对甲氧酚(BHA)、维生素E和棕榈酸抗坏血酸酯。稳定剂在含有药物的组合物中的用量应当足以使低溶解性药物稳定。至于pH控制剂如有机酸，稳定剂(存在时)的范围可以是含有药物的组合物的0.1到20wt％。要注意在有些制剂中，抗氧剂如BHT可导致剂型变色。在这种情况下，抗氧剂的用量应减至最小，以便阻止变色。抗氧剂在含有药物的组合物中的用量一般是含有药物的组合物的0到1wt％。
最后，含有药物的组合物14还可包括其他常规赋形剂，如促进剂型的性能、压片或加工的那些。这类赋形剂包括制片助剂、表面活性剂、水溶性聚合物、pH调节剂、填充剂、结合剂、颜料、渗透剂、崩解剂和润滑剂。例举性的赋形剂包括微晶纤维素；酸的金属盐如硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钠和硬脂酸锌；脂肪酸、烃和脂肪醇如硬脂酸、棕榈酸、液体石蜡、硬脂醇和棕榈醇(palmitol)；脂肪酸酯如硬脂酸(一-和二-)甘油酯、甘油三酯、甘油(棕榈酸硬脂酸)酯、脱水山梨糖醇一硬脂酸酯、蔗糖一硬脂酸酯、蔗糖一棕榈酸酯和硬脂酰富马酸钠；硫酸烷基酯如月桂基硫酸钠和月桂基硫酸镁；聚合物如聚乙二醇、聚氧化乙烯醇和聚四氟乙烯；无机物如滑石和磷酸二钙。在一个优选的实施方案中，含有药物的组合物14中包含润滑剂如硬脂酸镁。
                 水可溶胀的组合物
再次参照图1，该剂型还包含水可溶胀的组合物16。当该水可溶胀的组合物通过包衣18从使用环境中吸取了水后会大大膨胀。当水可溶胀的组合物膨胀后，增加了核芯12中的压力，导致已流化的含有药物的组合物通过端口20排出到使用环境中。为了使剂型中存在的药物量增加到最大程度，也为了确保最大数量的药物从剂型中释放以减少残余药物，水可溶胀的组合物应当具有至少约2的溶胀率，优选为3.5，更优选为5。
水可溶胀的组合物16包含溶胀剂，其量为该水可溶胀的组合物16的约30-100wt％。溶胀剂一般是在水的存在下大大膨胀的水可溶胀的聚合物。如在上文中对含有药物的组合物中的溶胀剂的相关讨论那样，溶胀剂或水可溶胀的组合物自身的溶胀度可以通过测量其溶胀率来评定。
用于水可溶胀的组合物的合适的溶胀剂通常是溶胀率约为2.0或更高的亲水性聚合物。例举性的亲水性聚合物包括氧代聚合物(polyoxomers)如PEO，纤维素类如HPMC和HEC，以及离子聚合物。一般说来，用作溶胀剂的选定的水可溶胀的聚合物的分子量高于类似的用作夹带剂的聚合物的分子量，以便在药物释放过程中的给定时间，水可溶胀的组合物16吸取了水后变得比含有药物的组合物14更具粘性、流动性更小和更具弹性。在有些情况下，溶胀剂甚至可以是实质上或者几乎完全不溶于水的，使得当其在发挥作用过程中被部分地水溶胀后，可以形成一团被水溶胀的弹性颗粒。通常，选定的溶胀剂要使得在作用过程中，水可溶胀的组合物16一般不会实质上与含有药物的组合物14混合，至少在排出大部分的含有药物的组合物14之前不会。因此，例如，当在水可溶胀的组合物16中使用的溶胀剂是PEO时，优选分子量约为800,000道尔顿或更高，更优选分子量为3,000,000到8,000,000道尔顿。
一类优选的溶胀剂是上述用于含有药物的组合物14的不同实施方案中的离子聚合物。例举性的离子聚合物型溶胀剂包括以商品名EXPLOTAB出售的淀粉羟乙酸钠，以商品名AC-DI-SOL出售的交联羧甲基纤维素钠，以商品名CARBOBOL出售的聚丙烯酸，和以商品名KELTONE出售的藻酸钠。
水可溶胀的组合物可选择性地进一步包含有效渗透剂，常常称之为“酶原”或“渗透剂”。渗透剂在水可溶胀的组合物中的存在量可以是水可溶胀的组合物的约0至约40wt％。适宜渗透剂的典型种类是水溶性盐和糖，它们能吸取水并由此产生穿过周围包农屏障的渗透压梯度。物质的渗透压可以用van’t Hoff方程式来计算。(参见：例如Lewis和Randall编著的《热力学》)。“有效渗透剂”的意思是在水可溶胀的组合物中包括具有足够低分子量、足够高溶解度和足够质量的物质，该物质从使用环境中吸取了水后，在片剂的内部形成水溶液，使得其渗透压超过了使用环境的渗透压，由此提供了迫使水从使用环境渗透到片剂核芯中的渗透压驱动力。典型的有用的渗透剂包括硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、硫酸钠、d-甘露糖醇、脲、山梨糖醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，水可溶胀的组合物16实质上不含有效渗透剂，意思是只有足够少量的渗透剂，或者存在的任何渗透剂都有足够低的溶解度，以致不会使水可溶胀的组合物16的渗透压实质上增加到超过使用环境的渗透压。为了让剂型能在水可溶胀的组合物16中不含渗透剂的条件下令人满意地释放药物，并且当水可溶胀的聚合物不是离子聚合物时，剂型应当有一个水可高度透过的包衣。下文中描述了这种高渗透性包衣。当水可溶胀的组合物16实质上不含有效渗透剂时，该水可溶胀的组合物优选含有实质量的、一般至少是10wt％的、优选至少50wt％的高溶胀性聚合物，如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠。如前所述，高溶胀性的物质可以通过用前述方法测量形成致密物的物质的“溶胀率”来确定。
水可溶胀的组合物中不包含渗透剂的情况下低溶解性药物能相当快速地释放是一个令人惊奇的结果，因为在本领域中的常规看法是在水可溶胀的组合物中应当包括渗透剂以达到良好的性能。绕过了包含渗透剂的这种需要产生了几个优点。一个优点是原本将由渗透剂占据的空间和重量可以让给药物，于是就可增加药物在剂型中的量。另一方面，剂型的整个尺寸可以减小。另外，不要渗透剂也简化了剂型的制备过程，因为水可溶胀的组合物16可省去加入渗透剂的步骤。
在本发明的一个实施方案中，水可溶胀的组合物16包含溶胀剂和制片助剂。优选的溶胀剂(例如高度膨胀的那些)难以压缩到适用于剂型中的硬度。不过，现已发现，向水可溶胀的组合物中加入占水可溶胀的组合物的5-50wt％量的制片助剂可得到能压缩成适用于剂型中的硬度的物质。同时，加入制片助剂会不利地影响水可溶胀的组合物16的溶胀率。因此，必须小心地选择所用制片助剂的数量和类型。一般说来，应当使用具有良好压缩性能的亲水物质。例举性的制片助剂包括糖如乳糖，特别是以商品名FASTFLOW LACTOSE出售的喷雾干燥形式的乳糖，或木糖醇，聚合物如微晶纤维素、HPC、MC或HPMC。优选的制片助剂是微晶纤维素，以商品名AVICEL出售的标准级的，或以商品名PROSOLV和HPC出售的硅酸化形式的。选定的制片助剂的量应足够高，以便核芯12能很好地压缩，同时又应足够低，以使水可溶胀的组合物16仍具有至少为2、优选为3.5、更优选大于5的溶胀率。通常，这个量是至少为20但小于60wt％。
还希望溶胀剂和制片助剂的混合物能产生具有至少3千克力(Kp)/cm2、优选至少5Kp/cm2的“强度”的物质。此处的“强度”是使由该物质形成的核芯12破裂所需的破裂力(也称作核芯“硬度”)除以垂直于该力的核芯12的最大横切面面积。在这个试验中，破裂力用6D型Schleuniger平板硬度检验器测量。经过压缩的水可溶胀的组合物16和所产生的核芯12都应当具有至少3Kp/cm2、优选至少5Kp/cm2的强度。
在优选实施方案中，水可溶胀的组合物16除了包含制片助剂以外，还包含溶胀剂的混合物。例如，溶胀剂交联羧甲基纤维素钠可以压缩成具有比溶胀剂淀粉羟乙酸钠更高强度的致密物。但是，交联羧甲基纤维素钠的溶胀率低于淀粉羟乙酸钠的溶胀率。结合所需的高溶胀率和高强度的水可溶胀的组合物16可以使用包含15-40wt％的淀粉羟乙酸钠、50-70wt％的交联羧甲基纤维素钠和5-20wt％的制片助剂微晶纤维素的混合物制成。
水可溶胀的组合物16还可包含溶解度增强剂或上文中关于含有药物的组合物而提及的相同类型的促进剂型的稳定性、制片或加工的赋形剂。不过，一般优选这类赋形剂只占水可溶胀的组合物16的一小部分。在一个优选的实施方案中，水可溶胀的组合物16含有润滑剂如硬脂酸镁。
                     核芯
核芯12可以是任何一种能通过挤压或压缩方法制备并随后进行包衣和用于将药物释放给哺乳动物的已知片剂。该片剂的大小范围一般是最大尺寸从约1mm至约10cm。对于不同种类的动物，该片剂的最大尺寸也将不同。基本上它可以是任何形状的，只要其长宽比(即该片剂的最长尺寸除以其最短尺寸)范围从约1至约5。一般优选的是，该片剂的含药层14在从剂型中排出的过程中其中心移动的方向上的尺寸除以垂直于该移动方向的最大尺寸所得的值大于约0.5。另外，剂型可包含两个或多个相对较小的片剂，这些片剂包括在一个相对较大的容器如胶囊中。
例举性的核芯12的形状是球形、椭圆形、圆筒状、胶囊或小帽冠形(caplet shapes)以及任何其他已知形状。核芯12经过包衣后可构成整个剂型或其一部分。最终的剂型可利用口服、直肠、阴道、皮下或其他已知方法释放到所用环境中。当剂型10打算用于对人口服给药时，核芯12的长宽比一般约为3或更小，最长尺寸约为2cm或更小，总重量约为1.5g或更小，优选总重量约为1.0g或更小。
要制备剂型，首先用本领域中的已知方法将包括含有药物的组合物14和水可溶胀的组合物16的各成分混合或掺合。参见：例如Lachman等，“工业药剂学理论与实践”(Lea & Febiger，1986)。例如，可以首先将含有药物的组合物14的部分成分掺合，然后湿法制粒，干燥，碾磨，然后在压片前与其他赋形剂掺合。可以用类似的方法来制备水可溶胀的组合物。
一旦各物质适当混合后，就用本领域中的已知操作如压缩或挤压制备核芯12。例如，为了制成片剂形式的核芯，将所需量的含有药物的组合物14置于台式压力机中并用该压力机将其轻轻捣弄平。然后加入所需量的水可溶胀的组合物16，并通过压缩形成片剂。另一方面，可以首先将水可溶胀的组合物加入到台式压力机中，然后再加入含有药物的组合物。用于压缩该片剂核芯的力的大小将取决于剂型的尺寸，以及组合物的可压缩性和流动性能。通常，使用的压力应使片剂具有3-20Kp/cm2的强度。
                      包衣
制成了核芯12后，给其加上包衣18。包衣18应当具有足够高的水渗透性，以使药物能在所需的时间范围内释放，还应具有高强度，同时还应容易制备。选取水渗透性来控制水进入核芯的速率，由此控制药物释放到使用环境中的速率。当需要高剂量的低溶解性药物时，低溶解性和高剂量二者联合使得必需使用高渗透性的包衣来实现所需的药物释放曲线，同时保持片剂的大小能被接受。高强度的要求是为了确保包衣不会在核芯因吸取了水而膨胀时发生破裂而导致核芯内容物不受控制地释放到使用环境中。包衣必须容易应用于剂型，并有高再现性和收率。另外，包衣在含有药物的组合物释放过程中必须是不溶解和不受侵蚀的，通常是指它具有足够高的水不溶性，使得药物基本上完全通过释放端口20释放，而不是通过包衣18经由渗透释放。
如上所述，包衣18是高度水渗透性的，以允许水迅速地吸取到核芯12中，结果使含有药物的组合物14迅速释放。包衣的水渗透性的相对量度可以通过进行以下实验来获得。将成品剂型放置到一个开口容器中，该容器又依次放置在保持恒温40℃和恒定相对湿度75％的环境室内。通过将剂型的重量对时间作图而测得干燥剂型重量增加的初始速率，用其除以该剂型的表面积得到的数值称为“水通量(40/75)”。已发现剂型的水通量(40/75)将是有用的包衣水渗透性的相对量度。至于本发明的一个实施方案中的剂型，特别是希望药物迅速释放时，包衣的水通量(40/75)值应当至少为1.0×10-3gm/hr-cm2，优选至少为1.3×10-3gm/hr-cm2。
如上所述，包衣还应当具有高强度，以确保包衣18在核芯因从使用环境中吸取了水而膨胀时不会破裂。包衣强度的相对量度可以通过进行下列测量包衣“持久性”的实验来获得。将成品片剂置于含水介质中10到24小时，使核芯吸取水，膨胀，并将药物释放到介质中。溶胀后的剂型然后可以用硬度检验器进行检测，如由Schleuniger Pharmatron公司生产的6D型平板检验器。将剂型放置到检验器中，使其释放端口20面对压缩板的一侧。然后测量使包衣破裂所需的力，以Kp计。然后通过用测得的破裂力除以该剂型垂直于所施加的力的最大横切面面积来计算包衣的持久性。在本发明的一个实施方案中，包衣应当有至少1Kp/cm2的持久性，优选至少为2Kp/cm2，首选至少为3Kp/cm2。有这种或更大持久性的包衣可确保片剂在剂型进行体内测试时事实上没有破裂。
具有这些特性的包衣可以用亲水性聚合物如塑化和未塑化的纤维素酯、醚以及酯-醚等得到。特别合适的聚合物包括乙酸纤维素(“CA”)，乙酸丁酸纤维素和乙基纤维素。一组特别优选的聚合物是乙酰含量为25-42％的乙酸纤维素。优选的聚合物是乙酰含量为39.8％的CA，具体而言，是平均分子量为约40,000道尔顿的由Eastman of Kingsport，Tennessee制造的CA398-10。另一种优选的乙酰含量为39.8％的CA是平均分子量大于约45,000的高分子量CA，具体而言，是据称平均分子量为50,000道尔顿的CA398-30(Eastman)。高分子量CA可提供卓越的包衣强度，于是可生产较薄的包衣，并因此可具有较高的渗透性。
包衣用常规方式进行。首先制备包衣溶液，然后通过浸渍、流化床包衣或优选通过摇动盘包衣等进行包衣。为此，制得包含包衣聚合物和溶剂的包衣溶液。对于上述纤维素类聚合物来说有用的溶剂一般包括丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、甲基丙基酮、乙二醇一乙醚、乙二醇乙酸一乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、1，2-二氯丙烷、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、及其混合物。特别优选的溶剂是丙酮。包衣溶液一般将含有3-15wt％的聚合物，优选为5-10wt％，首选为7-10wt％。
包衣溶液还可包含成孔剂、非溶剂或塑化剂，可以是任意量的，只要聚合物在用于形成包衣的条件下能实质上保持溶解，和只要包衣保持水渗透性并具有足够的强度即可。美国专利5,612,059和5,698,220中描述了成孔剂及其在制备包衣中的应用，其中的相关内容结合在此。本文中所用的术语“成孔剂”指的是加入到包衣溶液中的、相对于溶剂来说具有低挥发性或没有挥发性的物质，它在包衣过程后成为包衣的一部分，但有足够的水溶胀性或水溶性，使得在含水的使用环境中，它能提供水填充的或水溶胀的通道或“孔”，从而允许水通过，由此增强包衣的水渗透性。合适的成孔剂包括聚乙二醇(PEG)、PVP、PEO、HEC、HPMC和其他水溶性纤维素类，水溶性丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，聚丙烯酸以及这些水溶性或水溶胀性聚合物的各种共聚物和混合物。这类聚合物中包括肠聚合物如乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)和HPMCAS。特别优选的成孔剂是平均分子量从1000到8000道尔顿的PEG。特别优选的PEG是分子量为3350道尔顿的PEG。发明人已发现，当使用PEG作为成孔剂时，要想将高水渗透性和高强度相结合，CA∶PEG的重量比应当在约6.5∶3.5到约9∶1范围内。
向包衣溶液中加入非溶剂可产生额外的性能。“非溶剂”是指加入到包衣溶液中后实质上溶于包衣溶液并降低了一种或几种包衣聚合物在溶剂中的溶解性的任何物质。一般说来，非溶剂的功能是赋予所得包衣多孔性。如下所述，多孔性包衣比同等重量的非多孔性的相同组分的包衣具有更高的水渗透性，并且当孔中象非溶剂是挥发性物质时常表现的那样充满了气体时，这种多孔性显示为包衣的密度(质量/体积)降低。尽管不希望受到任何特定的孔形成机理的束缚，但普遍相信加入非溶剂可通过使包衣溶液在固化前经历液-液相分离而在溶剂蒸发过程中赋予包衣多孔性。如下文中所述关于在乙酸纤维素的丙酮溶液中使用水作为非溶剂的情况下，可以通过将候选的非溶剂逐渐加入到包衣溶液中直到其变得浑浊来评估特定候选物质用作非溶剂的适合性和用量。如果在直到约50wt％包衣溶液的任何加入浓度下都没有出现浑浊情况，通常说明其不适宜用作非溶剂。当观察到浑浊时，称之为“浊点”，关于最大多孔性的非溶剂的适宜浓度就是刚好低于浊点的量。当需要较低的多孔性时，可以根据需要减少非溶剂的量。现已发现，当非溶剂在包衣溶液中的浓度大于导致浊点的非溶剂浓度的约20％的时候可获得合适的包衣。
合适的非溶剂是在溶剂中具有可评估的溶解度并降低包衣聚合物在溶剂中的溶解性的任何物质。优选的非溶剂取决于所选定的溶剂和包衣聚合物。在使用挥发性极性包衣溶剂如丙酮或甲基乙基酮的情况下，合适的非溶剂包括水，甘油，乙二醇及其低分子量寡聚物(例如小于约1,000道尔顿)，丙二醇及其低分子量寡聚物(例如小于约1,000道尔顿)，C1-C4醇如甲醇或乙醇，乙酸乙酯，乙腈等等。
通常，为了使其作用最大化，(例如形成孔)，非溶剂应当具有与包衣溶液的溶剂类似或更小的挥发性，使得溶剂在包衣加工时的初始蒸发过程中，有足够的非溶剂保留下来，引起相分离发生。在许多情况下，当使用包衣溶液的溶剂如丙酮时，水是合适的非溶剂。对于包含7wt％的CA和3wt％的PEG的丙酮溶液，室温下的浊点是在约23wt％的水时得到。于是通过改变水的浓度直到接近浊点，就可以控制多孔性，继而控制水渗透性(其随着多孔性的升高而升高)。对于总浓度约为10wt％的包含CA和PEG的丙酮溶液，希望包衣溶液含有至少4wt％的水以得到合适的包衣。当希望更高的多孔性，也就是更高的水渗透性(以获得更快的释放速率)时，包衣溶液应当含有至少约15wt％的水。
在本发明的一个实施方案中，包衣溶液是均匀的，当聚合物、溶剂、以及任何成孔剂或非溶剂混合在其中时，该溶液形成一个单相。通常，均匀的溶液将是澄清的，不会如上文中讨论的那样浑浊。
当使用CA398-10时，例举性的包衣溶液的CA∶PEG 3350∶水的重量比是7∶3∶5、8∶2∶5和9∶1∶5，该溶液的其余部分包含溶剂如丙酮。因此，例如，在CA∶PEG 3350∶水的重量比为7∶3∶5的溶液中，CA占该溶液的7wt％，PEG 3350占该溶液的3wt％，水占该溶液的5wt％，而丙酮构成剩余的85wt％。
优选的包衣通常即使在干燥状态下(释放到含水使用环境中之前)也是多孔的。“多孔”的意思是包衣在干燥状态下的密度小于非多孔包衣材料的密度。“非多孔包衣材料”的意思是通过使用不含非溶剂或含有生成均匀包衣溶液所需的最小量的非溶剂的包衣溶液所形成的包衣材料。干燥状态下的包衣的密度小于非多孔包衣材料密度的0.9倍，更优选小于0.75倍。通过用包衣重量(从片剂在包衣前后的增重来确定)除以包衣体积(利用光学或电子扫描显微镜测得包衣的厚度，用其乘以片剂的表面积而计算出)可计算出包衣的干态密度。包衣的多孔特性是导致包衣的高水渗透性与高强度相结合的因素之一。
包衣也可以是不对称的，意思是在整个包衣的厚度上存在密度梯度。通常，包衣的外表面将比离核芯最近的包衣有更高的密度。
包衣可选择性地包括塑化剂。塑化剂一般使包衣聚合物膨胀，使得聚合物的玻璃转化温度降低，其柔性和韧性增加，其渗透性改变。当塑化剂是亲水物质如聚乙二醇时，包衣的水渗透性通常增加。当塑化剂是疏水物质如邻苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯时，包衣的水渗透性通常降低。
应当注意，当添加剂加入到包衣溶液中时，它们可以不止一种方式起作用。例如，PEG在低浓度下可充当塑化剂，而在高浓度下可形成一个单独的相并充当成孔剂。此外，当加入非溶剂时，一旦发生液-液相分离，PEG还可通过分配到富集非溶剂的相中而促进孔形成。
包围核芯的包衣的重量取决于包衣的组成和多孔性，剂型的表面与体积比，和所需的药物释放速率，但通常应当以约3-30wt％、优选8-25wt％的量存在，以未包衣核芯的重量计。不过，一般优选至少约8wt％的包衣重量，以保证可靠性能所需的足够强度，更优选包衣大于约13wt％。
虽然基于CA、PEG和水的多孔性包衣可产生优良的结果，但也可使用其他药学上可接受的物质，只要该包衣必要地结合了高水渗透性、高强度并容易制备即可。另外，这类包衣可以是浓厚的，或不对称的，具有一个或多个稠密层和一个或多个多孔层，如美国专利5,612,059和5,698,220所述。
包衣18还必须含有至少一个与包衣的内部和外部相联系的释放端口20，以允许含有药物的组合物释放到剂型的外部。该释放端口的大小范围可从大约等于药物颗粒的大小开始，因此直径可以小到1-100微米，也可以是所谓的孔，直径不超过约5000微米。该端口的形状可以是实质上圆形的，狭长裂口的形式，或容易制备和加工的其他适当形状。端口可以通过包衣后机械或热学手段形成，或利用光束(例如激光)、粒子束或其他高能量源形成，或者可以通过使小部分包衣破裂而在原位形成。这种破裂可以通过向包衣中有意加入一个相对小的薄弱部分来控制。释放端口还可以通过一个水溶性材料的塞子的侵蚀或通过核芯中压痕上一部分较薄的包衣的破裂而原位形成。也可以通过给核芯包衣但留下一个或多个未包敷的小区域而形成释放端口。另外，释放端口可以是大量能在包衣过程中形成的孔或洞，就象在美国专利5,612,059和5,698,220中公开的那种类型的不对称膜包衣的情况一样，这两篇专利中的内容结合在此作为参考。当释放途径是孔时，可以有许多大小从1μm到大于100μm的这种孔。作用过程中，一个或多个这样的孔可在作用过程中产生的流体静压的影响下扩大。释放端口20的数量可以从1至10或更多不等。在与含有药物的组合物相邻的那侧包衣上至少应当形成一个释放端口，以使含有药物的组合物利用水可溶胀的组合物的溶胀作用从释放端口排出。据认为，有些用于形成释放端口的方法也可在与水可溶胀的组合物相邻的包衣中形成洞或孔。在聚集体中，通过释放端口暴露的核芯的总表面积小于5％，更一般小于1％。
给出以下实施例是为了阐述本发明而不是限制其范围，通过这些实施例将使本发明的其他特征和实施方案变得显而易见。
                      实施例1
用图1中所示类型的双层核芯几何学制备例举性的本发明剂型。该双层核芯由含有药物的组合物与水可溶胀的组合物组成。
为了形成含有药物的组合物，将以下物质掺合在一起(参见表A)：35wt％的1-[4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基磺酰基]-4-甲基哌嗪的柠檬酸盐，它是用于治疗阴茎勃起障碍的，也叫做sildenafil citrate(下文中称作药物1)，其在pH6下的溶解度约为20μg/mL；30wt％的木糖醇(商品名为XYLITAB200)；29wt％的平均分子量为600,000的PE0；5wt％的淀粉羟乙酸钠(商品名为EXPLOTAB)；和1wt％的硬脂酸镁。首先将含有药物的组合物中除硬脂酸镁以外的其他成分在TURBULA混合器中掺合20分钟。将该掺合物推过一个筛子(筛子的孔径为0.065英寸)，然后在相同混合器中再掺合20分钟。接着，加入硬脂酸镁，并将该含有药物的组合物在相同混合器中再混合4分钟。为了形成水可溶胀的组合物，将以下物质掺合在一起：74.5wt％的EXPLOTAB，25wt％的制片助剂硅酸化微晶纤维素(商品名为PROSOLV 90)，和0.5wt％的硬脂酸镁。用与含有药物的组合物相同的方式配制水可溶胀的组合物。
将400mg含有药物的组合物置于标准的13/32英寸模具中并用压力机轻轻弄平而制得片剂核芯。然后在模具中在含有药物的组合物之上放入100mg水可溶胀的组合物。之后将该片剂核芯压缩到约11Kp的硬度。所得双层片剂核芯的总重量为500mg，其中含有总共28wt％的药物1(140mg)，24wt％的XYLITAB 200，23wt％的PEO 600,000，18.9wt％的EXPLOTAB，5wt％的PROSOLV 90和1.1wt％的硬脂酸镁。
利用Vector LDCS-20盘式包衣器进行包衣。包衣溶液含有CA(购自Eastman Fine Chemical，Kingsport，Tennessee的CA398-10)，聚乙二醇(PEG3350，Union Carbide)，水和丙酮，它们的重量比是7/3/5/85(wt％)。该盘式包衣器入口的热干燥空气的流速设定为40ft3/分钟，出口温度设定为25℃。用20psi的氮将来自喷雾嘴的包衣溶液雾化，喷嘴到底座的距离为2英寸。将盘的旋转速率设定为20rpm。将经过如此包衣后的片剂在对流烘箱中在50℃下干燥。最终的干燥包衣的重量总计为40.5mg或片剂核芯的8.1wt％。然后在该片剂的含有药物的组合物一侧上的包衣中机械地钻5个900μm直径的洞，从而使每个片剂有5个释放端口。表C总结了剂型的特征。
为了模拟药物的体内溶解，将片剂置于900mL模拟胃部溶液(10mMHCl，100mM NaCl，pH2.0，261 mOsm/kg)中2小时，然后转移到900mL模拟肠环境溶液(6mM KH2PO4，64mM KCl，35mM NaCl，pH7.2，210mOsm/kg)中，这两种溶液都以50rpm搅拌。如在说明书详述部分中所述进行残余溶解试验。残余药物用Waters Symmetry C18柱通过HPLC进行分析。流动相由0.05M三乙醇胺(pH3)/甲醇/乙腈(体积比为58/25/17)组成。通过将290nm下的UV吸光度与药物1标准品的吸光度比较来计算药物浓度。从片剂的起始药物总量中减去片剂中剩余的药物量就得到了每个时间间隔中释放的药物量。结果显示于表1中，并总结在表D中。
              表1
    时间(小时)     药物(释放wt％)
    0     0
    2     25
    4     46
    8     74
    14     94
    20     98
数据显示：在2小时内有25wt％的药物释放，8小时内释放74wt％，而在20小时内有98wt％的药物被释放。因此，本发明在相对低质量(540mg)的剂型中含有相对高剂量(140mg)的低溶解性药物的情况下，在8小时内迅速地释放了70wt％以上的药物，且在20小时的残余值非常低。
                    实施例2
本实施例证明了通过增加含有药物的组合物中的药物的量而使高剂量的药物1从双层片剂中创造性地释放。关于实施例2的片剂，含有药物的组合物由56wt％的药物1、20wt％的XYLITAB 200、19wt％的平均分子量为600,000的PEO、4wt％的EXPLOTAB和1wt％的硬脂酸镁组成。水可溶胀的组合物由74.5wt％的EXPLOTAB、25wt％的PROSOLV 90和0.5wt％的硬脂酸镁组成。这些片剂如实施例1中那样进行制备，只是使用500mg含有药物的组合物来制备片剂。有关这些片剂的进一步的详细配制情况参见表C。该实施例中含有药物的组合物与水可溶胀的组合物以83.3wt％的含有药物的组合物和16.7wt％的水可溶胀的组合物这样的比例组合。溶解试验如实施例1中所述进行。结果显示在表2中，并总结于表D中。
              表2
    时间(小时)   药物(释放wt％)
    0     0
    2     16
    4     34
    8     57
    14     76
    20     86
上述数据显示：在2小时内有16wt％的药物释放，20小时内释放了86wt％。因此，即使在含有药物的组合物中加载了高剂量的药物，本发明的剂型也表现良好。
                   实施例3A-3B
这些实施例证明了各种药物从双层片剂中创造性地释放。关于实施例3A的片剂，含有药物的组合物由35％的、在pH7下的溶解度为0.2mg/mL的盐酸舍曲林(药物2)、30wt％的XYLITAB 200、28.75wt％的平均分子量为600,000的PEO、5wt％的EXPLOTAB和1.25wt％的硬脂酸镁组成。水可溶胀的组合物由74.5wt％的EXPLOTAB、25wt％的PROSOLV 90和0.5wt％的硬脂酸镁组成。这些片剂如实施例1中那样制备。用和实施例1中相同的方式完成这些片剂的溶解试验，只是残余药物用Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20柱通过HPLC进行分析。流动相由35vol％的TEA醋酸缓冲液(3.48mL三乙醇胺和2.86mL冰醋酸加在1L HPLC H2O中)的乙腈溶液组成。药物浓度通过将230nm下的UV吸光度与舍曲林标准品的吸光度比较来计算。结果显示在表3中，并总结在表D中。
关于实施例3B的片剂，含有药物的组合物由32.4wt％的药物4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺半富马酸酯的甲磺酸盐(这是一种5-脂氧合酶抑制剂，是用于治疗慢性炎性疾病如哮喘的(药物3)，其在pH4下的溶解度为3.7mgA/mL)、31.2wt％的XYLITAB 200、29.9wt％的平均分子量为600,000的PEO、5.2wt％的EXPLOTAB和1.3wt％的硬脂酸镁组成(参见表A)。水可溶胀的组合物由74.5wt％的EXPLOTAB、24.5wt％的PROSOLV 90和1wt％的硬脂酸镁组成。这些片剂如实施例1那样制备。按照实施例1进行这些片剂的溶解试验，只是有以下不同：残余药物通过将片剂溶解在0.1N HCl中并测定258nm下的UV吸光度来进行分析。结果显示在表3中，并总结在表D中。
                 表3
  实施例 时间(小时)   药物(释放wt％)
    3A     0     0
    2     22
    4     45
    8     79
    14     92
    20     94
    3B     0     0
    2     18
    4     38
    8     68
    12     85
    18     89
    24     91
实施例3A和3B显示，在事实上没有时间延迟的情况下，24小时后只有很低的残余药物。与实施例1一起，这些实施例表明：不同的低溶解性药物都可从本发明的剂型中成功地释放。
                     实施例4
本实施例示范了在水可溶胀的组合物中不含离子溶胀剂的情况下，药物2从双层片剂中的创造性释放。关于实施例4的片剂，含有药物的组合物由35％的药物2、30wt％的XYLITAB 200、29wt％的平均分子量为600,000的PEO、5wt％的EXPLOTAB和1wt％的硬脂酸镁组成(参见表A)。水可溶胀的组合物由65wt％的平均分子量为5,000,000的PEO、29.4wt％的NaCl、5％的制片助剂羟甲基纤维素(METHOCEL)和0.6wt％的硬脂酸镁组成(参见表B)。这些片剂象实施例1中那样制备，只是用490mg含有药物的组合物和245mg水可溶胀的组合物来制片(参见表C)。如实施例3A中所述进行这些片剂的溶解试验。结果显示在表4中，并总结在表D中。
               表4
    时间(小时)     药物(释放wt％)
    0     0
    1     1
    2     15
    4     47
    8     80
    12     90
    18     95
    24     87
数据显示：当水可溶胀的组合物中没有离子溶胀剂时，在2小时内有15wt％的药物释放，24小时内释放了87％。
                   实施例5A-5C
这些实施例证明了不同用量的离子溶胀剂和制片助剂可以用来制备具有所需释放性能的剂型。
关于实施例5A、5B和5C的片剂，含有药物的组合物由35wt％的药物1、30wt％的XYLITAB 200、29wt％的平均分子量为600,000的PE0、5wt％的EXPLOTAB和1wt％的硬脂酸镁组成。含有药物的组合物用去离子水湿法制粒并在40℃的烘箱中干燥过夜。关于实施例5A的片剂，水可溶胀的组合物由74.35wt％的EXPLOTAB、24.85wt％的PROSOLV 90、0.3wt％的红色淀#40和0.3wt％的硬脂酸镁组成。用水作为溶剂将EXPLOTAB和PROSOLV 90湿法制粒，干燥该混合物，然后与其他成分掺合，由此制得水可溶胀的组合物。
关于实施例5B的片剂，水可溶胀的组合物由49.4wt％的EXPLOTAB、49.4wt％的PROSOLv 90、0.2wt％的红色淀#40和1wt％的硬脂酸镁组成。水可溶胀的组合物如实施例5A中那样湿法制粒。
关于实施例5C的片剂，水可溶胀的组合物由59.35wt％的EXPLOTAB、39.4wt％的PROSOLV 90、0.25wt％的红色淀#40和1wt％的硬脂酸镁组成。水可溶胀的组合物如实施例5A中那样湿法制粒。
片剂这样制备：将400mg含有药物的组合物置于13/32英寸的标准模具中并轻轻填压。然后，在模具中、含有药物的组合物的上面加入100mg水可溶胀的组合物。之后将该片剂压缩到约12Kp的硬度。所有核芯都用与实施例1中相同的方式包衣，只是每个实施例最终的包衣干重分别为5A：40.5mg(8.1wt％)；5B：46.5mg(9.3wt％)；5C：43.5mg(8.7wt％)。
如实施例1中所述进行这些片剂的溶解试验。结果显示在表5中，并总结在表D中。
                       表5
    实施例     时间(小时)   药物(释放wt％)
    5AEXPLOTAB/PROSOLV 90＝75/25*     0     0
    2     15
    4     43
    8     69
    14     94
    20     97
    5BEXPLOTAB/PROSOLV 90＝50/50*     0     0
    2     15
    4     40
    8     67
    14     89
    20     96
    5CEXPLOTAB/PROSOLV 90＝60/40*     0     0
    2     16
    4     40
    8     69
    14     89
    20     96
*近似值
数据显示：EXPLOTAB与PROSOLV 90的重量比从约75/25变化至约50/50，对于所需的药物释放性能没有任何不利影响。
                    实施例6
本实施例证明了用本发明的剂型，即使药物加载量高，也能得到低残余药物值。关于实施例6的片剂，含有药物的组合物和水可溶胀的组合物与实施例2中相同，并且如实施例2中那样制备，只是用200mg水可溶胀的组合物来制片(71.4％的含有药物的组合物/28.6％的水可溶胀的组合物)，片剂具有77.7mg(11.1wt％)的包衣。溶解试验如实施例1中所述进行。结果显示在表6中。
              表6
    时间(小时)     药物(释放wt％)
    0     0
    2     16
    4     39
    8     65
    14     89
    20     94
将这些数据与实施例2的数据比较，结果表明：药物释放的起始速率是相同的，2小时内释放了16wt％的药物。与实施例2比较，该数据还表明：核芯中水可溶胀的组合物的量增加(实施例6)使得20小时后被释放的药物的百分数更高(94％比86％)，于是残余药物的量较低。
                  实施例7A-7D
这些实施例示范了药物释放性能与包衣的水渗透性之间的关系。关于实施例7A、7B、7C和7D的片剂，含有药物的组合物由35wt％的药物1、30wt％的XYLITAB 200、29wt％的平均分子量为600,000的PEO、5wt％的EXPLOTAB和1wt％的硬脂酸镁。水可溶胀的组合物由74.35wt％的EXPLOTAB、24.85wt％的PROSOLV 90、0.3wt％的红色淀#40和0.3wt％的硬脂酸镁组成。
这些片剂如实施例1那样制备，只是它们具有不同量的包衣(参见表C)。关于实施例7A的片剂，包衣最终的干重为29mg(5.8wt％)。关于实施例7B的包衣，包衣最终的干重为56.5mg(11.3wt％)。关于实施例7C的片剂，包衣最终的干重为89.5mg(17.9wt％)。关于实施例7D的片剂，包衣最终的干重为124.5mg(24.9wt％)。一般说来，包衣越厚，预期的水渗透性越低。如实施例1所述进行这些片剂的溶解试验。结果显示在表7中，并总结在表D中。
                  表7
    实施例     时间(小时)   药物(释放wt％)
    7A     0     0
    2     30
    4     57
    8     88
    14     98
    20     97
    7B     0     0
    2     19
    4     45
    8     69
    14     94
    20     98
    7C     0     0
    2     8
    4     27
    8     60
    14     82
    20     94
    7D     0     0
    2     0
    4     17
    8     48
    14     68
    20     88
实施例7A-7D显示，随着水渗透性降低，即随着包衣重量增加，药物的释放速率下降。数据表明，随着包衣的厚度增加，0-2小时间释放的药物比例减少，而从8-20小时释放的药物比例增加。
                   实施例8
本实施例示范了在浓度增强聚合物中的药物2的无定形分散体从本发明剂型的释放。药物2在HPMCP中的无定形固体分散体如下所述制备：将含有0.65wt％的舍曲林游离碱、0.65wt％的邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素(HPMCP 55)、49.35wt％的甲醇和49.35wt％的丙酮的溶液喷雾干燥。将药物溶于甲醇，并将聚合物溶于丙酮，随后将溶液合并。该溶液用双液外部混合喷嘴以1.8巴的压力和187-211g/分钟的加料速度喷雾干燥到Niro喷雾干燥器的不锈钢室中，保持入口温度为230℃，出口为72℃。
为了形成含有药物的组合物，将以下物质掺合在一起：41.15wt％的舍曲林分散体(1∶1舍曲林游离碱∶HPMCP)，26.75wt％的平均分子量为600,000的PEO，26.75wt％的XYLITAB 200，4.33wt％的EXPLOTAB和1.02wt％的硬脂酸镁。将含有药物的组合物的各成分混合并预先压缩，然后在共碾磨机中以1100rpm碾磨，同时筛网具有0.075英寸的孔。
为了形成水可溶胀的组合物，将以下物质掺合在一起：74.66wt％的EXPLOTAB，24.73wt％的ROSOLV 90，0.47wt％的硬脂酸镁和0.14wt％的红色淀#40。将水可溶胀的组合物中除去硬脂酸镁以外的其他成分混合，在Turbula混合器中混合20分钟，然后加入硬脂酸镁再混合4分钟。这些片剂经测定，证实含112mg活性舍曲林(mgA)。
如实施例3A中所述，利用HPLC来测量舍曲林分散体从双层片剂中释放到模拟肠缓冲液中的情况。结果显示在表8中，并总结在表D中。
                  表8
    时间(小时)     药物(释放wt％)
    0     0
    1     7
    2     17
    4     40
    8     68
    12     86
    18     91
    24     86
数据证明舍曲林分散体令人满意地从本发明剂型中释放。
                   实施例9
本实施例说明了另一种药物分散体从双层片剂的释放情况。该药物为固体无定形分散体形式，包含50wt％的5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3R，4S)-二羟基吡咯烷-1-基-)-(2R)-羟基-3-丙氧基]酰胺(一种糖原磷酸化酶抑制剂)(药物4)，其水溶解度为80Hg/mL，和50％的乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素(HPMCAS MF级)。该固体分散体以基本上与实施例8相同的方式制备，只是有以下区别：溶液包含7.5wt％的药物4，7.5wt％的聚合物和85wt％的95∶5丙酮∶H2O(wt∶wt)。该溶液用外部混合双液雾化器喷雾干燥，加料速率为460g/分钟雾化气体，200g/分钟溶液进料，入口温度为195℃，出口温度为70℃。
所得固体颗粒的平均直径大约是50μm。含有药物的组合物由44.4wt％的固体分散体、26.1wt％的XYLITAB 200、25.2wt％的平均分子量为600,000的PEO、3.5wt％的EXPLOTAB和0.8wt％的硬脂酸镁组成。水可溶胀的组合物由74.8wt％的EXPLOTAB、24.8wt％的PROSOLV 90和0.4wt％的硬脂酸镁组成(参见表B)。
将含有药物的组合物的各成分机械混合直到基本上均匀，压缩成薄弱的片剂，然后将所得片剂研磨成小于16目的颗粒。之后，将水可溶胀的组合物的各成分混合直到基本上均匀。如下制备片剂：首先将450mg研磨后的含有药物的组合物置于f-压力机中的15/32英寸标准模具中并轻轻填压。然后，将150mg水可溶胀的组合物混合物置于该模具中含有药物的组合物的上面。接着将该片剂压缩成15Kp硬度。
所得双层片剂核芯的总重为600mg，并含有199.8mg的固体分散体、其中99.9mg是药物4。将该核芯如实施例1那样包衣，得到重量为8.9％的包衣，并只在该片剂的药物所对的那面上钻5个900Am的洞。
将该双层片剂置于肠缓冲液中并以50rpm搅拌，由此来研究药物的溶解情况。将片剂溶于75/25甲醇/水后用于残量分析。药物随时间的浓度用Zorbax SB C18柱进行测定，流动相为35vol％的乙腈的水溶液，在297nm下测量UV吸光度。结果显示在表9中，并总结在表D中。
数据显示，药物4的分散体令人满意地从双层片剂中释放。
                               表9
    时间(小时)     药物(释放wt％)
    0     0
    1     1
    2     4
    4     28
    8     63
    12     81
    18     96
    24     97
                     实施例10
本实施例说明了5-(2-(4-(3-苯并异噻唑基)-哌嗪基)乙基-6-氯羟吲哚(药物5)从双层片剂的释放。该药物为固体分散体形式，包含在禁食的十二指肠溶液模型中具有3Hg/mL溶解度的10wt％的药物5，和90wt％的HPMCAS，HF级。该固体分散体以基本上与实施例8相同的方式制备，只是有以下区别：溶液包含0.3wt％的药物5、2.7wt％的HPMCAS和97wt％的MeOH。该溶液以19psi和140g/分钟的加料速率喷雾干燥，入口温度为264℃，出口温度为62℃。
含有药物的组合物由45.1wt％的固体分散体、25wt％的XYLITAB 200、25wt％的平均分子量为600,000的PEO、3.9wt％的EXPLOTAB和1％的硬脂酸镁组成。水可溶胀的组合物由74.8wt％的EXPLOTAB、24.7wt％的PROSOLV 90和0.5wt％的硬脂酸镁组成。如下制备片剂：首先将上述含有药物的组合物的各成分机械混合均匀，压缩成10-20Kp的片剂，并将所得片剂研磨成颗粒。将上述水可溶胀的组合物的各成分混合均匀。如实施例9所述，用含有药物的组合物颗粒和水可溶胀的组合物制备双层片剂。
所得双层核芯的总重为700mg，含有247.8mg固体分散体，其中22.84mg为药物5。然后将双层核芯如实施例1那样包衣，得到11.3％的包衣重量，并钻有5个2mM的洞。
将该双层片剂置于肠缓冲液中并以50rpm搅拌，由此来研究药物的溶解情况。将片剂溶于75/25甲醇/水(w/w)后用于分析残余药量。药物浓度用HPLC测定，流动相为60vol％ 0.02M KH2PO4，pH3.0的ACN溶液，在254nm下进行二极管阵列检测。结果显示在表10中，并总结在表D中。
                                    表10
    时间(小时)     药物(释放wt％)
    0     0
    1     5
    2     13
    4     26
    8     46
    12     73
    18     76
    24     74
数据显示，药物5的分散体令人满意地从双层片剂中释放。
                        实施例11
本实施例证明了在含有药物的组合物中不含溶胀剂的情况下，药物2从双层片剂中创造性地释放。关于实施例11的片剂，含有药物的组合物由22.8％的药物2、71.7wt％的平均分子量为200,000的PEO、5wt％的甲基纤维素和0.5wt％的硬脂酸镁组成。水可溶胀的组合物由74.5wt％的EXPLOTAB、25.0wt％的PROSOLV 90和0.5wt％的硬脂酸镁组成。这些片剂如实施例1那样制备，只是用490mg含有药物的组合物和245mg水可溶胀的组合物来制片。如实施例1所述进行这些片剂的溶解测试。结果显示在表11中，并总结在表D中。
                            表11
    时间(小时)     药物(释放wt％)
    0     0
    1     3
    2     17
    4     49
    8     70
    12     84
    20     88
    24     92
数据显示，在含有药物的组合物中不含溶胀剂的情况下，用本发明剂型获得了令人满意的药物释放。
                     实施例12
本实施例描述了确定可用于配制水可溶胀的组合物的溶胀剂的溶胀体积的各试验的结果。
用以下实验来测定物质的溶胀率。首先将各物质掺合，然后用13/32英寸模具将500mg该物质压缩成片剂，该片剂具有3-16Kp/cm2的强度。然后将该压缩后的物质置于与片剂内径近似相同的玻璃圆筒中。之后测量片剂的高度。用片剂的高度和直径来确定干燥物质的体积。接着向玻璃圆筒中填充测试介质：去离子水、模拟肠缓冲液或模拟胃缓冲液。玻璃圆筒和测试介质均在37℃恒温下保持平衡。随着片剂中的物质吸水，片剂的高度增加。在每个时间间隔测量片剂的高度，由此确定溶胀后片剂的体积。片剂达到恒定高度后的体积与干燥片剂的体积之比就是该物质的溶胀率。这些试验的结果显示在表12中。
                                 表12
                     水可溶胀的组合物             溶胀率(v/v)
    溶胀剂   制片助剂/添加剂  溶胀剂/制片助剂(w/w) 胃缓冲液 肠缓冲液   水
PE05,000,000 无     100/0     2.4     2.4   2.4
PE05,000,000 微晶纤维素1     85/15     2.2     2.1   2.4
PE05,000,000 微晶纤维素     70/30     2.0     2.1   2.4
PE05,000,000 微晶纤维素     50/50     2.0     1.9   1.9
PE05,000,000 NaCl     70/30     2.6     2.6   2.8
PE02,000,000 微晶纤维素     85/15     2.8     2.8   3.0
聚丙烯酸2 硅酸化微晶纤维素3     70/30     1.9     1.5
聚丙烯酸 微晶纤维素     50/50     1.8     1.7
交联羧甲基纤维素钠4 无     100/0     7.0     5.4   7.1
交联羧甲基纤维素钠 微晶纤维素     85/15     7.1     5.9   7.2
交联羧甲基纤维素钠 微晶纤维素     70/30     5.5     6.3   5.5
交联羧甲基纤维素钠 微晶纤维素     50/50     4.6     5.3   5.7
淀粉羟乙酸钠5 微晶纤维素     50/50     7.1     7.7   25.2
淀粉羟乙酸钠 微晶纤维素     70/30     9.0     9.6   26.8
淀粉羟乙酸钠 微晶纤维素     85/15     10.9     11.9   34.7
淀粉羟乙酸钠 硅酸化微晶纤维素     50/50     7.9     8.7
淀粉羟乙酸钠 硅酸化微晶纤维素     75/25     7.4     9.1   14.4
淀粉羟乙酸钠 硅酸化微晶纤维素     70/30     10.6     11.2
淀粉羟乙酸钠 羟丙基纤维素6     98/2     -     17.2
淀粉羟乙酸钠 羟丙基纤维素     95/5     5.6     8.4
淀粉羟乙酸钠 羟丙基纤维素     90/10     7.2     6.9
淀粉羟乙酸钠 羟丙基纤维素     85/15     -     3.8    3.8
淀粉羟乙酸钠 羟丙基纤维素     70/30     3.7     3.9    3.3
淀粉羟乙酸钠 羟丙基纤维素     50/50     2.4     2.5    2.4
藻酸钠7 硅酸化微晶纤维素     50/50     2.7     2.9
羟乙基纤维素8 无     100/0     2.8     2.8    2.7
羟乙基纤维素 微晶纤维素     50/50     2.4     2.1    2.5
1＝AVICEL    2＝CARBOPOL 974PEF    3＝PROSOLV 90    4＝AC-DI-SOL5＝EXPLOTAB    6＝Klucel    7＝Keltone LVCR    8＝Natrosol
                  实施例13
用图1中所示类型的双层核芯几何学制备例举性的本发明剂型。本实施例说明了利用持久的、高渗透性的包衣在短持续时间内释放药物的本发明的剂型。含有药物的组合物包含以下物质：22.8wt％的药物2、71.7wt％的平均分子量为200,000的PEO(Polyox WSR N80)、5.0wt％的METHOCEL K3 LV Prem(片剂粘合剂)和0.5wt％的润滑剂硬脂酸镁。
为了形成含有药物的组合物，将各成分(不包括硬脂酸镁)在THrbula混合器中混合20分钟。该混合物通过0.065英寸筛网过筛，然后再混合20分钟。接着加入硬脂酸镁并将该物质再混合4分钟。水可溶胀的组合物包含以下物质：65.0wt％的平均分子量为5,000,000的PEO(Polyox WSR凝结剂)、29.3wt％的氯化钠、5.1wt％的METHOCEL K3 LVPrem.和0.6wt％的硬脂酸镁。
为了形成水可溶胀的组合物，将各成分(不包括硬脂酸镁)在Turbula混合器中混合20分钟，然后再与硬脂酸镁一起混合4分钟。
用直接压片法将含有药物的组合物和水可溶胀的组合物一起压片。将一部分含有药物的组合物(490mg)放置到带有15/32英寸标准圆形凹面模具的f压力机中，然后用上冲床轻轻弄平。将245mg水可溶胀的组合物置于其上并压片。f压力机上的上、下冲床之间的压缩距离调节到使所得片剂的硬度为15Kp。所得双层片剂含有总共15.2wt％的盐酸舍曲林、47.8wt％的PEO 200,000、5.0wt％的METHOCEL、0.5wt％的硬脂酸镁、21.7wt％的PEO 5,000,000和9.8wt％的氯化钠。对这些片剂的测定，证实含112mg盐酸舍曲林，或100mg活性舍曲林(mgA)。
如实施例1所述，这些片剂在Vector LDCS-20盘式包衣器中用高水渗透性包衣包覆。包衣溶液含有醋酸纤维素(CA398-10)、聚乙二醇(PEG 3350)、水和丙酮，它们的重量比是7/3/5/85。调节热干燥空气(40cfm)以保持该盘式包衣器的出口温度为25℃。用20psi的氮将包衣溶液从喷嘴雾化，喷嘴对底座的距离为2英寸。该盘以20rpm翻滚。包衣最终的干重总计为片剂核芯重量的12.9wt％。在片剂的表面上用手钻一个900μm的洞。包衣片剂的总重为830mg。
体外残余试验如实施例3A中所述进行。结果显示在表13中，并总结在表D中。数据显示，2小时内有19％的药物被释放，8小时内释放了98％的药物。在释放试验过程中对片剂的观察表明，包衣能经得起以PEO为基础的核芯的膨胀并在试验过程中保持完整。
                         表13
    时间(小时)     药物(释放wt％)
    0     0
    1     2
    2     19
    4     51
    8     98
    12     99
    18     99
    24     99
                    实施例14
本实施例示范了当药物在含有药物的组合物中的百分数增加到35wt％时，药物2从本发明片剂中的创造性释放。实施例14的片剂如实施例13中那样制备，其成分显示在表A、B和C中。溶解试验如实施例3A所述进行。结果显示在表14中，并总结在表D中。
                                 表14
    时间(小时)     药物(释放wt％)
    0     0
    1     7
    2     25
    4     65
    8     97
    12     98
    18     98
    24     98
数据显示，即使药物在含有药物的组合物中的百分数高，药物也维持了高水平的释放速率，2小时后释放了25％的药物。另外，8小时内已有97％的药物被释放。本实施例显示，即使要释放在含有药物的组合物中所占百分比很高的大量药物，本发明也能实现药物从剂型中的成功释放。当需要释放高剂量的药物，同时又要保持片剂尺寸适当的小的时候，这种高药物加载量是令人想望的。
                     实施例15A-C
这些实施例通过测量水通量(40/75)显示了包衣材料的配制对包衣的水渗透性的影响，水通量(40/75)是在参比包衣中有用的包衣的水渗透性的相对量度。片剂如实施例13那样制备，区别显示在表A、B和C中。这些片剂用15/32英寸工具制备，以13.4Kp压缩。每个片剂的表面积大约为4.35cm2。
如实施例1那样给这些片剂包衣。表15.1显示了所用包衣溶液的组成。所有情况下都用丙酮作为溶剂。
                                       表15.1
  实施例       包衣溶液制剂(wt％)     每片的包衣重量
 CA 398-10     PEG     水     mg     wt％
    15A     7     3     5     82     11.2
    15B     8     2     5     84     11.4
    15C     9     1     5     86     11.7
为了测定水通量(40/75)值，将每个实施例中的5个片剂置于恒温40℃和恒定相对湿度75％的环境室中的称量船中。定期取出片剂并称重。表15.2给出了这些实验的数据。
                               表15.2
  时间(小时)                  5片的重量(g)
  实施例15A   实施例15B   实施例15C
    0     4.0241     4.0383     4.0703
    0.5     4.0491     4.0590     4.0867
    1     4.0611     4.0676     4.0948
    3     4.0882     4.0901     4.1158
    4     4.0943     4.0966     4.1213
    5     4.1025     4.1031     4.1281
    6     4.1082     4.1076     4.1338
    7     4.1119     4.1110     4.1370
    22     4.1338     4.1303     4.1593
    23     4.1374     4.1341     4.1627
    24     4.1406     4.1356     4.1649
用通过重量对时间作图得到的起始斜率除以5个片剂的表面积来确定包衣的水通量(40/75)值。表15.3给出了计算结果(用头三个数据点的线性回归拟合来确定起始斜率)。数据显示，当包衣溶液中包含的PEG的量相对CA的量增加时，水通量(40/75)值增加。
                                      表15.3
  实施例   CA/PEG比值(以重量计)   水通量(40/75)(g/hr cm2)
    15A     7∶3     1.7×10-3
    15B     8∶2     1.4×10-3
    15C     9∶1     1.1×10-3
                  实施例16A-16U
这些实施例测量了包衣的“持久性”，这是包衣强度的相对量度，是用于比较包衣的有用量度。关于实施例16A-16G，片剂如实施例1那样制备，区别显示在表A和B中。如表C中所示，用两种不同类型的包衣和各种包衣重量来包覆这些片剂。片剂用13/32英寸模具制备，得到最大横切面积为0.84cm2的片剂。关于实施例16H-16U，片剂如实施例14那样制备，区别显示在表A和B中。这些片剂用不同包衣重量包覆，如表C中所示。片剂用7/16英寸模具制备，得到最大横切面积为0.97cm2的片剂。表16.1列出了实施例16片剂的组成和包衣重量。所有情况下都用丙酮作为溶剂。
为了确定包衣的持久性，将片剂置于去离子水中在37℃下持续16-24小时。然后将片剂取出，用去离子水冲洗，并在6D型Schleuniger片剂硬度检验器上测试其硬度。将片剂置于检验器中，使得当施加力时，释放端口被检验器平板阻断。每个片剂的持久性定义为片剂的硬度(以Kp计)除以最大横切表面积(以cm2计)，从这些试验计算得到，并列在表16.2中。
                                表16.1
实施例         包衣溶液制剂(wt％)  每片的包衣重量
  CA 398-10     PEG     水     Wt％
  16A     4     1     2.5     11.7
  16B     4     1     2.5     11.2
  16C     8     2     5     6.9
  16D     7     3     5     8.1
  16E     7     3     5     8.3
  16F     7     3     5     12.0
  16G     7     3     5     12.8
  16H     7     3     5     12.4
  16I     7     3     5     11.1
  16J     7     3     5     10.3
  16K     7     3     5     7.9
  16L     7     3     5     11.7
  16M     7     3     5     22.8
  16N     7     3     5     13.4
  16O     7     3     5     18.0
  16P     7     3     5     21.6
  16Q     7     3     5     26.8
  16R     7     3     5     13.6
  16S     7     3     5     18.2
  16T     7     3     5     21.4
  16U     7     3     5     25.2
                                     表16.2
  实施例     持久性(Kp/cm2)
    16A     30.3
    16B     20.5
    16C     4.3
    16D     10.3
    16E     7.6
    16F     13.4
    16G     12.7
    16H     8.5
    16I     7.7
    16J     7.6
    16K     4.0
    16L     6.0
    16M     22.6
    16N     13.8
    16O     18.7
    16P     22.8
    16Q     30.6
    16R     13.7
    16S     17.3
    16T     23.0
    16U     29.8
这些数据显示，本发明的高渗透性包衣的持久性是高的，且包衣的持久性随着应用于片剂的包衣的量的升高而升高。数据还显示，对于相同量的包衣，用高CA/PEG比制成的包衣(实施例16A-16C)比用低CA/PEG比制成的包衣(实施例16D-16U)具有更高的持久性。这些结果与实施例15的结果结合，表明本发明的包衣具有较高的水渗透性和较高的强度。
                   实施例17A-17C
在含有药物的组合物中加入增溶酸可提高药物的生物利用度。这些实施例示范了本发明与药物2-舍曲林一起释放有机酸的实用性。此时，希望增溶酸与舍曲林一起释放，以便提高舍曲林在使用环境中的溶解度，由此提高生物利用度。
在实施例17A-17C中，在所制备的本发明的剂型中，含有药物的组合物或水可溶胀的组合物包括选自柠檬酸和富马酸的增溶酸。这些片剂如实施例3A那样制备，区别显示在表A、B和C中。在实施例17A中，含有药物的组合物包含15wt％的柠檬酸。在实施例17B中，含有药物的组合物包含7wt％的富马酸。在实施例17C中，含有药物的组合物和水可溶胀的组合物都包含15wt％的柠檬酸。
用直接试验在USP醋酸钠缓冲液中测试这些片剂的溶解情况。有关实施例17A-C的结果显示在表17.1和17.2中，并总结在表D中。
                        表17.1
    实施例     时间(小时)   药物(释放wt％)
    17A     0     0
    1     0
    2     3
    4     23
    6     47
    8     69
    10     88
    12     91
    16     82
    20     92
    24     92
    17B     0     0
    1     0
    2     9
    4     31
    6     57
    8     79
    10     92
    12     96
    16     96
    20     96
                  表17.2
    实施例   时间(小时)         药物                                  柠檬酸(释放wt％)
    17C     0     0     0
    1     0     0
    2     6     9
    4     24     28
    6     46     47
    8     65     62
    10     81     76
    12     94     84
    16     96     89
    20     96     93
实施例17A和17B的结果显示，当在剂型中包括增溶酸时，可以高速率地释放舍曲林(12小时内分别释放了91％和96％)。与不含增溶酸的剂型(例如实施例14)相比，结果表明增溶酸不影响药物的释放特性。
实施例17C的结果显示，柠檬酸以和舍曲林近似相同的速率释放(12小时内释放了84％的柠檬酸和94％的舍曲林)。另外，当舍曲林释放时，柠檬酸也一直在释放。在实施例17A-C的释放试验中，在该片剂附近的受体溶液具有约3的pH，表明在剂型中包含有机酸导致了局部较低的pH。该试验证明，可以预期在药物释放的附近区域，使用环境将含有足够的增溶酸，产生局部较低的pH，这依次导致较高浓度的溶解药物，并因此提高了生物利用度。
                       实施例18
本实施例示范了卡洛芬(药物6)在体内从双层片剂的释放。药物6在pH5.9下的溶解度大约为0.015mg/mL。关于实施例18的片剂，含有药物的组合物由12.6wt％的药物6、52.4wt％的XYLITAB 200、28.8wt％的平均分子量为600,000的PEO、5.0wt％的Explotab和1.2wt％的硬脂酸镁组成；水可溶胀的组合物由74.4wt％的EXPLOTAB、24.6wt％的微晶纤维素(AVICEL pH 200)和1.0wt％的硬脂酸镁组成。这些片剂用带有13/32英寸标准圆形凹面工具的单工位Manesty F压力机通过直接混合-压缩法制备。对于这些片剂，含有药物的组合物用400mg，而水可溶胀的组合物用100mg。片剂含有50mg活性药物。然后该双层核芯用包衣溶液包覆。包衣溶液由7wt％的乙酸纤维素、3wt％的PEG 3350、5wt％的水和85wt％的丙酮组成，所得包衣重量为11wt％(wt/wt核芯)，在片剂的边缘弄出4个1mM的狭缝。用5只狗进行体内残余试验，如下所述：对每只狗口服给予1片药，接着进行50mL管饲。甄别片剂的粪便排出情况并记录回收时间。利用残余试验来确定剩余的未被释放的药物，药物的释放通过从已知的片剂中存在的药物的起始量中减去残余量来计算。结果显示在表18.1中。
                          表18.1
    时间(小时)     药物(释放wt％)
    920     48，57，5884，92
这些片剂还利用残余溶解试验进行了体外测试。这些试验在USP 2型dissoette中进行，试验条件如下：37℃，100rpm，0.05M磷酸盐缓冲液，pH7.5。结果显示在表18.2中。
                     表18.2
    时间(小时)     药物(释放wt％)
    0     0
    2     12
    4     37
    8     66
    12     78
    20     95
    24     98
数据显示利用本发明的剂型令人满意地在体内释放了药物。在体外和体内数据之间观测到了良好的关联性。
                   实施例19
本实施例示范了替尼达普(药物7)在体内从双层片剂的释放。药物7在pH7.4下的溶解度为0.2mg/mL，在pH3.7下的溶解度为0.002mg/mL。有关实施例19的片剂，含有药物的组合物由12.5％的药物7、37.5wt％的XYLITAB 200、36.15wt％的平均分子量为600,000的PEO、12.5wt％的EXPLOTAB和1.25wt％的硬脂酸镁组成；水可溶胀的组合物由74.0wt％的EXPLOTAB、24.5wt％的微晶纤维素(AVICEL pH200)、0.5wt％的FD&C Red和1.0wt％的硬脂酸镁组成。这些片剂在单工位Manesty F压力机上用直接混合-压缩制备法制备。对于这些片剂，含有药物的组合物用400mg，而水可溶胀的组合物用100mg。片剂含有50mg活性药物7。之后该双层核芯在Freund HCT-30 EP包衣盘中用喷雾溶液包衣，喷雾溶液由7wt％乙酸纤维素、3wt％ PEG、5wt％水和85wt％丙酮组成，所得包衣重量为10％(wt/wt核芯)。对于每个片剂，不是在包衣上钻出释放端口，而是在每片的边缘上在包衣中造成4条裂缝。
体内残余试验用狗如下进行：5只狗，在6小时内(即每两小时给药1片)通过口饲50mL水而给药片剂(使它们能在之后被检验出来)。甄别片剂的粪便排出情况并记录回收时间。所有片剂都完整地回收了，即包衣没有裂口。从片剂中提取出未释放的药物，由此确定未释放的药物的量，药物的释放量通过从已知的片剂中存在的药物的起始量中减去未释放的量来确定。结果显示在表19.1中。
                       表19.1
    时间(小时)     药物(释放wt％)
    4     25.8(n＝2)
    6     43.9(n＝2)
    8     59.7(n＝1)
    20     74.9(n＝3)
    21.5     83.3(n＝1)
    22.0     80.2(n＝2)
    23.5     87.7(n＝1)
    24.0     83.6(n＝2)
    25.5     87.0(n＝1)
除了上述体内试验外，如下所述用狗从药动学(PK)研究进行残余回收试验：每只狗给药1片药片，在选定时间定期抽取血样。甄别片剂的粪便排出情况并记录回收时间。通过提取测定残余的未释放的药物，并如前所述计算出释放的药物。从残余PK研究得到的结果与上述结果一致；它们显示在表19.2中。
                        表19.2
    时间(小时)     药物(释放wt％)
    816-25     57.8(n＝2)83.4(n＝2)
这些片剂还利用残余溶解试验进行了体外测试。同时显示了在片剂表面上有一条裂缝的片剂的溶解情况作为对照。这些试验用USP 2型dissoette在下列条件下进行：900mL pH7.5磷酸盐缓冲液，100rpm，37℃。结果显示在表19.3中。
                                          表19.3
时间(小时)   药物(释放wt％)边缘上有4条裂缝     药物(释放wt％)边缘上有1条裂缝
    0     0     0
    2     16     6
    4     43     24
    8     75     61
    12     84     80
    20     91     94
    24     94     94
数据显示利用本发明的剂型令人满意地在体内释放了药物。在体外和体内数据之间观测到了良好的关联性。
                      实施例20
本实施例显示了在含有药物的组合物中包括浓度增强聚合物、加溶剂和流化剂所表现出的功效。含有药物的组合物包含以下物质：20wt％的药物2，15wt％的酒石酸(加溶剂)，20wt％的HPMCAS(HPMCAS-LG级)(浓度增强聚合物)，29wt％的平均分子量为600,000的PEO(PolyoxWSR-205)(高分子夹带剂)，15wt％的木糖醇(Xylitab 200)(流化剂)和1wt％的润滑剂硬脂酸镁。为了形成含有药物的组合物，将各成分(不包括硬脂酸镁)在Turbula混合器中掺合10分钟。该掺合物与体积比为85∶15的异丙醇和水的混合物一起用乳钵和研棒湿法制粒。该湿法制粒后的物质在40℃烘箱中干燥过夜。将干燥后的颗粒以3000rpm通过Fitzpatrick锤磨机，L1A型，并通过0.065英寸筛网过筛。该物质在Turbula混合器中再次混合10分钟。接着加入硬脂酸镁，并将该物质再混合4分钟。
水可溶胀的组合物包含以下物质：64.4wt％的平均分子量为5,000,000的PEO(Polyox WSR凝结剂)，30wt％的氯化钠，5wt％的HPMC(Methocel E5 LV Prem.，片剂粘合剂)，0.1wt％的着色剂(Red Lake#40)和0.5wt％的硬脂酸镁。为了形成水可溶胀的组合物，将各成分(不包括着色剂或硬脂酸镁)在双壳混合器中掺合20分钟，然后用锤磨机碾磨并通过0.098英寸筛。该物质用双壳混合器再掺合20分钟。将着色剂和硬脂酸镁混合1分钟，然后加入上述掺合物中。这些成分再掺合4分钟。
用直接压片法将含有药物的组合物和水可溶胀的组合物一起压制成核芯。将一部分含有药物的组合物(441.5mg)放置到带有7/16英寸标准圆形凹面模具的f压力机中，然后用上冲床轻轻弄平。将一部分水可溶胀的组合物(227.5mg)置于含有药物的组合物层上并压片。f压力机上的上、下冲床之间的压缩距离调节到使所得核芯的硬度为11.4Kp。所得双层核芯重669mg，含有总共13.2wt％的盐酸舍曲林、9.9wt％的酒石酸、13.2wt％的HPMCAS-LG、19.1wt％的PEO 600,000、9.9wt％的木糖醇、0.9wt％的硬脂酸镁、21.9wt％的PEO 5,000,000、10.2wt％的氯化钠、1.7wt％的HPMC和0.03wt％的着色剂。对这些片剂的测定显示有82mg盐酸舍曲林，或73mgA活性舍曲林。
这些片剂在Vector LDCS-20盘式包衣器中用高水渗透性包衣包覆。包衣溶液含有CA398-10、聚乙二醇(PEG 3350)、水和丙酮，它们的重量比是7/3/5/85。调节热干燥空气(40cfm)以保持该盘式包衣器的出口温度为25℃。用20psi的氮将包衣溶液从喷嘴雾化，喷嘴对底座的距离为2英寸。该盘以20rpm翻滚。包衣最终的干重总计为片剂核芯重量的20.4wt％。在片剂的表面上用激光钻一个2mM的端口。包衣片剂的总重为805mg。
进行体外残余药物释放试验。将片剂放置到一个搅拌的USP 2型dissoette烧瓶中持续2小时，该烧瓶内含有胃缓冲液溶液(10mM HCl，100mM NaCl，pH2.0，261mOsm/kg)，然后转移到肠缓冲液溶液(6mMKH2PO4，64mM KCl，35mM NaCl，pH7.2，210mOsm/kg)中。在这两个烧瓶中，剂型都是放在一个铁丝网支撑上，使片剂离开烧瓶的底部，以便所有的表面都与溶液接触，并使用以50转/分钟的速率旋转的搅拌桨搅拌溶液。在空间分隔的时间间隔，取出一片药片并放到回收溶液(50/50wt/wt乙醇/水，pH3)中，使片剂中剩余的药物溶解。残余药物用Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20柱通过HPLC进行分析。流动相由35vol％的TEA醋酸缓冲液(3.48mL三乙醇胺和2.86mL冰醋酸加在1L HPLC级H2O中)的乙腈溶液组成。药物浓度通过将230nm下的UV吸光度与已知的药物标准品的吸光度比较来计算。从片剂的起始药量(73mgA)中减去药片中剩余的药量就得到了在每个时间间隔释放的药量。结果显示在表20中，并总结在表D中。
                      表20
    时间(小时)     药物(释放wt％A)
    0     0
    1     3
    2     4
    4     32
    8     74
    12     78
    16     86
    20     89
数据显示，2小时内有4wt％A％的药物被释放，8小时内释放了74wt％A的药物。20小时后，片剂中含有的89％的药物已被释放。在释放试验过程中对片剂的观察表明，包衣在整个试验过程中保持了完整。
为了比较，制备只是不含流化剂木糖醇的相同片剂。在这些片剂的溶解试验中，我们观测到每4片中有1片的包衣上出现裂缝。因此，在制剂中包含流化剂(象实施例20那样)降低了含有药物的组合物通过释放端口释放时的压力。
表A 所有实施例中含有药物的组合物一览表
  实施例  药物   [Drug]wt％   [PEO]类型   [PEO]wt％  [Explotab]wt％   [Xylitab200]wt％   硬脂酸镁wt％  其它成分  Conc.wt％     加工方法
    1     1     35     600K     29     5.0     30.0     1.0     干法混合
    2     1     56     600K     19     4.0     20.0     1.0     干法混合
    3A     2     35.0     600K     28.75     5.0     30.0     1.25     干法混合
    3B     3     32.4     600K     29.9     5.2     31.2     1.3     干法混合
    4     2     35.0     600K     29.0     5.0     30.0     1.0     干法混合
    5A     1     35.0     600K     29     5     30     1.0     湿法制粒
    5B     1     35.0     600K     29     5     30     1.0     湿法制粒
    5C     1     35.0     600K     29     5     30     1.0     湿法制粒
    6     1     56.0     600K     19.0     4.0     20.0     1.0     干法混合
    7A     1     35     600K     29.0     5.0     30.0     1.0     干法混合
    7B     1     35     600K     29.0     5.0     30.0     1.0     干法混合
    7C     1     35     600K     29.0     5.0     30.0     1.0     干法混合
    7D     1     35     600K     29.0     5.0     30.0     1.0     干法混合
表A(续)
  实施例 药物     [Drug]wt％  [PEO]类型   [PEO]wt％ [Explotab]wt％   [Xylitab200]wt％   硬脂酸镁wt％    其它成分     Conc.wt％     加工方法
    8     2     20.57     600K     26.75     4.33     26.75     1.0     HPMCP     20.57     预先压缩，共碾磨
    9     4     22.2     600K     25.2     3.5     26.1     0.8   HPMCAS-MF     22.2     干法混合
    10     5     4.16     600K     25     3.9     25     1.0   HPMCAS-HF     40.94     干法混合
    11     2     22.8     200K     71.7     0     0     0.5   MethocelK3LV     5.0     干法混合
    13     2     22.8     200K     71.7     0     0     0.5   MethocelK3LV     5.0 干法混合
    14     2     35     200K     59.6     0     0     0.5   MethocelK3LV     5.0     干法混合
    15A     2     22.8     200K     71.7     0     0     0.5   MethocelK3LV     5.0     干法混合
    15B     2     22.8     200K     71.7     0     0     0.5   MethocelK3LV     5.0     干法混合
    15C     2     22.8     200K     71.7     0     0     0.5   MethocelK3LV     5.0     干法混合
  16A-16G     1     35     600K     29     5.0     30.0     1.0     干法混合
  16H-16U     2     35     200K     59.6     0     0     0.5   MethocelK3LV     5.0     干法混合
    17A     2     30     200K     49.5     0     0     1.5   Klucel EFCltrlc acld     4.515.0     干法混合
    17B     2     37.8     200K     48.8     0     0     1.0   Klucel EFFumarlc acld     4.97.0 干法混合
    17C     2     29.9     200K     49.2     0     0     1.5   Klucel EFCltrlc acld     4.514.9     干法混合
表A(续)
 实施例    药物     [Drug]wt％ [PEO]类型   [PEO]wt％   [Explotab]wt％   [Xylltab200]wt％   硬脂酸镁wt％ 其它成分    Conc.wt％     加工方法
    18     6     12.6    600K     28.8     5.0     52.4     1.2     干法混合
    19     7     12.5    600K     36.15     12.5     37.5     1.25     干法混合
    20     2     20    600K     29     0     15     1.0   酒石酸HPMCAS     1520 混合，湿法制粒，w/IPA/H2O(85/15)，干燥，碾磨，混合
表B  所有实施例中水可溶胀的组合物一览表
  实施例 [Explotab]wt％  [Prosolv 90]wt％   硬脂酸镁wt％ 其它成分  Conc.wt％     加工方法
    1     74.5     25     0.5     干法混合
    2     74.5     25     0.5     干法混合
    3A     74.5     25     0.5     干法混合
    3B     74.5     24.5     1.0     干法混合
    4     0     0     0.6  Methocel K3LVPEO 5millionNaCl     5.065.029.4     干法混合
    5A     74.35     24.85     0.3  Red Lake#40     0.3     湿法制粒
    5B     49.4     49.4     1.0  Red Lake#40     0.25     湿法制粒
    5C     59.35     39.4     1.0  Red Lake#40     0.25     湿法制粒
    6     74.3     25.2     0.5     干法混合
表B(续)
  实施例  [Explotab]wt％ [Prosolv 90]wt％   硬脂酸镁wt％ 其它成分  Conc.wt％     加工方法
    7A     74.35     24.85     0.3  Red Lake#40     0.3 加工方法
    7B     74.35     24.85     0.3  Red Lake#40     0.3     干法混合
    7C     74.35     24.85     0.3  Red Lake#40     0.3     干法混合
    7D     74.35     24.85     0.3  Red Lake#40     0.3     干法混合
    8     74.66     24.73     0.47  Red Lake#40     0.14     干法混合
    9     74.8     24.8     0.4     干法混合
    10     74.8     24.7     0.5     干法混合
    11     74.5     25.0     0.5     干法混合
    13     0     0     0.6  Methocel K3LVPEO 5millionNaCl     5.165.029.3     干法混合
    14     0     0     0.6  Methocel K3LVPEO 5millionNaCl     5.165.029.3     干法混合
表B(续)
  实施例 [Explotab] wt％   [Prosolv 90]wt％   硬脂酸镁wt％ 其它成分  Conc.wt％     加工方法
    15A     0     0     0.6  Methocel K3LVPEO 5millionNaCl     5.165.029.3     干法混合
    15B     0     0     0.6  Methocel K3LVPEO 5millionNaCl     5.165.029.3     干法混合
    15C     0     0     0.6  Methocel K3LVPEO 5millionNaCl     5.165.029.3     干法混合
  16A-16G     74.5     25     0.5     干法混合
  16H-16U     0     0     0.6  Methocel K3LVPEO 5millionNaCl     5.165.029.3     干法混合
    17A     0     0     0.6  Methocel K3LVPEO 5millionNaCl     5.964.329.2     干法混合
    17B     0     0     0.5  Methocel K3LVPEO 5millionNaClRed Lake#40     5.164.429.90.1     干法混合
    17C     0     0     0.6  Methocel K3LVPEO 5millionNaClCltrlc acld     5.964.314.614.6     干法混合
    18     74.4     0     1.0     Avlcel     24.6     干法混合
    19     74.0     0     1.0     AvlcelRed Lake#40     24.50.5     干法混合
表B(续)
  实施例 [Explotab]wt％ [Prosolv 90]wt％   硬脂酸镁wt％ 其它成分  Conc.wt％     加工方法
    20     0     0     0.5  Methocel K3LVPEO 5millionNaClRed Lake#40     5.064.430.00.1     干法混合
表C 所有实施例中片剂的详细情况
  实施例  核芯重量(mg)  药物层  溶胀剂层 药物与溶胀剂层的比值(w/w) [CA]wt％ [PEG]wt％  [H2O]wt％ 包衣量wt％未包衣的片剂 端口数目   端口大小(μm)
    1     500     400     100     4.0     7     3     5     8.1     5     900
    2     600     500     100     5.0     7     3     5     10.6     5     900
    3A     500     400     100     4.0     7     3     5     9.6     5     900
    3B     500     400     100     4.0     7     3     5     10.2     5     900
    4     735     490     245     2.0     7     3     5     13.0     1     900
    5A     500     400     100     4.0     7     3     5     8.1     5     900
    5B     500     400     100     4.0     7     3     5     9.3     5     900
    5C     500     400     100     4.0     7     3     5     8.7     5     900
    6     700     500     200     2.5     7     3     5     11.1     5     900
    7A     500     400     100     4.0     7     3     5     5.8     5     900
    7B     500     400     100     4.0     7     3     5     11.3     5     900
    7C     500     400     100     4.0     7     3     5     17.9     5     900
    7D     500     400     100     4.0     7     3     5     24.9     5     900
    8     700     550     150     3.7     7     3     5     9.7     5     2000
    9     600     450     150     3.0     7     3     5     8.9     5     900
    10     700     550     150     3.7     7     3     5     11.3     5     900
    11     735     490     245     2.0     7     3     5     12.6     1     900
    13     735     490     245     2.0     7     3     5     12.9     1     900
    14     735     490     245     2.0     7     3     5     13.0     1     900
    15A     735     490     245     2.0     7     3     5     11.2     1     900
    15B     735     490     245     2.0     8     2     5     11.4     1     900
    15C     735     490     245     2.0     9     1     5     11.7     1     900
表C(续)
   实施例   核芯重量(mg)   药物层   溶胀剂层  药物与溶胀剂层的比值(w/w)  [CA]wt％   [PEG]wt％   [H2O]wt％ 包衣量wt％未包衣的片剂 端口数目   端口大小(μm)
    16A     500     400     100     4.0     4     1     2.5     11.7     5     900
    16B     500     400     100     4.0     4     1     2.5     11.2     5     900
    16C     500     400     100     4.0     8     2     5     6.9     5     900
    16D     500     400     100     4.0     7     3     5     8.1     5     900
    16E     500     400     100     4.0     7     3     5     8.3     5     900
    16F     500     400     100     4.0     7     3     5     12.0     5     900
    16G     500     400     100     4.0     7     3     5     12.8     5     900
    16H     735     490     245     2.0     7     3     5     12.4     1     900
    16I     735     490     245     2.0     7     3     5     11.1     1     900
    16J     735     490     245     2.0     7     3     5     10.3     1     900
    16K     735     490     245     2.0     7     3     5     7.9     1     900
    16L     735     490     245     2.0     7     3     5     11.7     1     900
    16M     735     490     245     2.0     7     3     5     22.8     1     900
    16N     735     490     245     2.0     7     3     5     13.4     1     900
    16O     735     490     245     2.0     7     3     5     18.0     1     900
    16P     735     490     245     2.0     7     3     5     21.6     1     900
    16Q     735     490     245     2.0     7     3     5     26.8     1     900
    16R     735     490     245     2.0     7     3     5     13.6     1     900
    16S     735     490     245     2.0     7     3     5     18.2     1     900
    16T     735     490     245     2.0     7     3     5     21.4     1     900
    16U     735     490     245     2.0     7     3     5     25.2     1     900
    17A     887     591     296     2.0     7     3     5     21.9     1     700
    17B     700     469     231     2.0     7     3     5     20.0     1     700
    17C     887     591     296     2.0     7     3     5     21.9     1     700
    18     500     400     100     4.0     7     3     5     11     4  1000(裂缝)
    19     500     400     100     4.0     7     3     5     10     4  1000(裂缝)
    20     669     441.5     227.5     1.9     7     3     5     20.4     1     2000
表D 所有实施例中的释放率(以wt％计)总结实施例  2小时释放量  8小时释放量  12小时释放量  16小时释放量  20小时释放量  24小时释放量
        (％)         (％)          (％)         (％)          (％)           (％)
1        25           74            87           95            98
2        16           57            70           78            86
3A       22           79            88           93            94
3B       18           68            85           88                           91
4        15           80            90           93                           87
5A       15           69            86           95            97
5B       15           67            82           91            96
5C       16           69            82           91            96
6        16           65            81           91            94
7A       30           88            95        98(14-hr)        97
7B       19           69            86           95            98
7C       8            60            75           85            94
7D       0            48            61           75            88
8        17           68            86           89                           86
9        4            63            81           91                           97
10       13           46            73           75                           74
11       17           70            84           86                           92
13       19           98            99           99                           99
14       25           97            98           98                           98
17A      3            69            91           82                           92
17B      9            79            96           96            9617C(药物)   6            65            94           96            9617C(柠檬酸)  9            62            84           89            93
18       12           66            78           87                           9819(体内)  12.9          59.7          64.8         69.8                          83.6
20       4            74            78           86            89*有些数值是从在其它时间点得到的浓度内插替换的
在前面的说明书中所使用的术语和表达法只是说明性而不是限制性的，在使用这些术语和表达法时，并不打算排除所显示和描述的那些特征的等价物或其部分。应当认识到，本发明的范围仅由下面的权利要求书定义和限制。

Claims (35)

1、一种控释药物剂型，它包括核芯和包围所述核芯的包衣，其中：
(a)所述核芯包括含有药物的组合物和水可溶胀的组合物，各自在所述核芯中占据不同区域；
(b)所述含有药物的组合物包括药物、溶胀剂和药物夹带剂；
(c)所述包衣是水可透过的、水不溶的、且具有至少一个穿过其的释放端口；
(d)所述溶胀剂具有至少为3.5的溶胀率；和
(e)所述药物夹带剂占到所述含有药物的组合物的至少15wt％。
2、一种控释药物剂型，它包括核芯和包围所述核芯的包衣，其中：
(a)所述核芯包括含有药物的组合物和水可溶胀的组合物，各自在所述核芯中占据不同区域；
(b)所述含有药物的组合物包括药物和药物夹带剂；
(c)所述水可溶胀的组合物包括溶胀剂和制片助剂；
(d)所述包衣是水可透过的、水不溶的、且具有至少一个穿过其的释放端口；
(e)所述含有药物的组合物与所述水可溶胀的组合物的质量比值至少为1.5；
(f)所述水可溶胀的组合物具有至少为3.5的溶胀率；和
(g)所述核芯在压片后具有至少为3Kp/cm2的强度。
3、一种控释药物剂型，它包括核芯和包围所述核芯的包衣，其中：
(a)所述核芯包括含有药物的组合物和水可溶胀的组合物，各自在所述核芯中占据不同区域；
(b)所述含有药物的组合物包括药物和药物夹带剂；
(c)所述包衣是水可透过的，水不溶的，具有至少一个穿过其的释放端口，具有至少为1.0×10-3gm/cm2-hr的水通量(40/75)，和至少为1Kp/cm2的持久性。
4、一种控释剂型，它包括核芯和包围所述核芯的包衣，其中：
(a)所述核芯包括含有药物的组合物和水可溶胀的组合物，各自在所述核芯中占据不同区域；
(b)所述含有药物的组合物包括药物和药物夹带剂；
(c)所述包衣是水可透过的，水不溶的，具有至少一个穿过其的释放端口，是多孔性的，并且是用包含溶剂、纤维素类聚合物和非溶剂的实质上均匀的溶液形成的。
5、一种控释药物剂型，它包括核芯和包围所述核芯的包衣，其中：
(a)所述核芯包括含有药物的组合物和水可溶胀的组合物，各自在所述核芯中占据不同区域；
(b)所述含有药物的组合物包括药物、药物夹带剂和流化剂，所述流化剂具有至少为30mg/mL的溶解度并占到所述含有药物的组合物的至少10wt％；和
(c)所述包衣是水可透过的、水不溶的、且具有至少一个穿过其的释放端口，其中当剂型被加入到使用环境中后，在约12小时内有至少约70wt％的所述低溶解性药物被释放到所述使用环境中。
6、一种控释剂型，它包括核芯和包围所述核芯的包衣，其中：
(a)所述核芯包括含有药物的组合物和水可溶胀的组合物，各自在所述核芯中占据不同区域；
(b)所述含有药物的组合物包括药物、加溶剂和药物夹带剂；和
(c)所述包衣是水可透过的、水不溶的、且具有至少一个穿过其的释放端口。
7、权利要求1的剂型，其中所述溶胀剂是选自交联羧甲基纤维素钠和淀粉羟乙酸钠的离子溶胀剂。
8、权利要求2-6任一项所述的剂型，其中所述含有药物的组合物进一步包括选自交联羧甲基纤维素钠和淀粉羟乙酸钠的离子溶胀剂。
9、权利要求1-5任一项所述的剂型，其中所述核芯包括加溶剂，且所述含有药物的组合物进一步包括浓度增强聚合物。
10、权利要求6的剂型，其中所述含有药物的组合物进一步包括浓度增强聚合物。
11、权利要求1-5任一项所述的剂型，其中所述含有药物的组合物进一步包括加溶剂。
12、权利要求11的剂型，其中所述加溶剂是有机酸，且所述药物在所述有机酸的存在下具有增强的溶解性。
13、权利要求6的剂型，其中所述加溶剂是有机酸，且所述药物在所述有机酸的存在下具有增强的溶解性。
14、权利要求1-4任一项所述的剂型，其中所述含有药物的组合物进一步包括流化剂。
15、权利要求14的剂型，其中所述流化剂选自有机酸和糖。
16、权利要求5的剂型，其中所述流化剂选自有机酸和糖。
17、权利要求2的剂型，其中所述水可溶胀的组合物中的所述溶胀剂选自淀粉羟乙酸钠和交联羧甲基纤维素钠。
18、权利要求1和3-6任一项所述的剂型，其中所述水可溶胀的组合物进一步包括选自淀粉羟乙酸钠和交联羧甲基纤维素钠的溶胀剂。
19、权利要求1、3、4、5或6任一项所述的剂型，其中所述水可溶胀的组合物具有至少为3.5的溶胀率。
20、权利要求1、3、4、5或6任一项所述的剂型，其中所述含有药物的组合物与所述水可溶胀的组合物的质量比至少为1.5。
21、权利要求1-6任一项所述的剂型，其中所述药物在pH1-8的水溶液中具有20mg/mL的最大溶解度。
22、权利要求1、2、4、5或6的剂型，其中所述包衣具有至少为1.0×10-3gm/cm2-hr的水通量(40/75)。
23、权利要求1-3和5-6任一项所述的剂型，其中所述包衣是多孔性的，并且是用包含溶剂、亲水性纤维素类聚合物和非溶剂的均匀溶液形成的。
24、权利要求1-6任一项所述的剂型，其中所述包衣是多孔性的，在干燥状态下的密度不到非多孔形式的相同包衣材料密度的0.9倍。
25、权利要求1、2、3、4或6任一项所述的剂型，其中所述剂型加入到使用环境中后，在约12小时内至少约70wt％的所述药物被释放到所述使用环境中。
26、权利要求1-6任一项所述的剂型，其中所述含有药物的组合物进一步包括选自下列成员的浓度增强聚合物：
(a)可电离的纤维素类聚合物；
(b)不可电离的纤维素类聚合物；和
(c)乙烯基聚合物和带有选自羟基、烷基酰氧基和环酰氨基的取代基的共聚物。
27、权利要求1-6任一项所述的剂型，其中所述低溶解性药物为无定形分散体形式，所述无定形分散体是低溶解性药物在浓度增强聚合物中的固体分散体。
28、一种控释剂型，它包括核芯和包围所述核芯的包衣，其中：
(a)所述核芯包括含有药物的组合物和水可溶胀的组合物，各自在所述核芯中占据不同区域；
(b)所述含有药物的组合物包括低溶解性药物和药物夹带剂；和
(c)所述包衣是水可透过的、水不溶的、且具有至少一个穿过其的释放端口；和
(d)其中所述低溶解性药物为无定形分散体形式。
29、一种治疗疾病的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物包括人类患者给药在权利要求1所定义的剂型中的治疗有效量的药物。
30、一种治疗疾病的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物包括人类患者给药在权利要求2所定义的剂型中的治疗有效量的药物。
31、一种治疗疾病的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物包括人类患者给药在权利要求3所定义的剂型中的治疗有效量的药物。
32、一种治疗疾病的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物包括人类患者给药在权利要求4所定义的剂型中的治疗有效量的药物。
33、一种治疗疾病的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物包括人类患者给药在权利要求5所定义的剂型中的治疗有效量的药物。
34、一种治疗疾病的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物包括人类患者给药在权利要求6所定义的剂型中的治疗有效量的药物。
35、一种治疗疾病的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物包括人类患者给药在权利要求28所定义的剂型中的治疗有效量的药物。
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