DE102004043863A1

DE102004043863A1 - Tabletten mit orts- und zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinum

Info

Publication number: DE102004043863A1
Application number: DE102004043863A
Authority: DE
Inventors: Achim Dr. Schäffler
Original assignee: Nitec Pharma AG
Current assignee: Horizon Pharma Switzerland GmbH
Priority date: 2004-09-10
Filing date: 2004-09-10
Publication date: 2006-03-16
Also published as: CN101035517B; HK1110509A1; IL181680A0; SG155908A1; RU2577164C2; CN101035517A; KR20110126757A; ZA200701900B; JP2010047607A; MX2007002898A; CN103284971B; IL181680A; BRPI0515345A; HK1189346A1; CN103284971A; EP2386295A3; RU2011119347A; EP2386295A2; RU2007113168A; US20060057200A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt eine pharmazeutische Darreichungsform mit orts- und zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinum.

Description

Die Freisetzung von nicht-steroidalen Antirheumatika im Magen verursacht häufig Ulcera der Magenschleimhaut. Daher werden heute fast ausschließlich magensaftresistent überzogenen Tabletten eingesetzt. Der Nachteil liegt oftmals darin, dass mit dem Eintritt ins Intestinum die Freisetzung des Wirkstoffs sehr schnell erfolgt. Es lässt sich mit dieser Technologie also nur eine örtliche, jedoch keine zeitliche Steuerung der Wirkstofffreisetzung erzielen.

Die Resorption von manchen Wirkstoffen ist nur in bestimmten Abschnitten des Gastrointestinums möglich (Resorptionsfenster). Der Wirkstoffeintritt/übertritt ins Plasma ist oftmals erst dann erwünscht, wenn das Erkrankungsbild in bestimmten Tagesabschnitten besonders in Erscheinung tritt (circardianer Rhythmus). Dies ist z.B der Fall bei Asthma oder Ischämien in den frühen Morgenstunden, morgendlichem Gelenkschmerz, etc. Andererseits ist die Wirkung mancher Arzneimittel im Gastrointestinum oftmals nur lokal erwünscht, wie bei Entzündungen (z.B. bei Colitis Ulcerosa Morbus Crohn) oder Infektionen im Gastrointestinum-Trakt.

Umhüllte Tabletten sind bereits häufig beschrieben, insbesondere mit dem Ziel einer verzögerten Wirkstofffreisetzung, wobei nach einer Initial-Phase ohne Freisetzung des Wirkstoffs (lag Phase), der Wirkstoff dann die Tablette verlässt.

So offenbart WO 02/072033, dass die Auftragsmenge des Hüllenmaterials die lag-Phase bestimmt. Die Hülle besteht aus einem quellbaren Material, durch dessen Poren dann der Wirkstoff freigesetzt wird. Hier wird die Diffusion durch die quellbare Matrix des Mantels zum freisetzungsbestimmenden Faktor. Die Freisetzung durch die Poren erfolgt jedoch oft nicht spontan nach der gewünschten lag-Phase, sondern es setzt eine mehr oder minder schnelle Freisetzung ein. Darüber hinaus spielen Nahrungsmitteleinflüsse bei quellenden und erodierenden Hüllen eine große Rolle.

In US 5 464 633 wird eine Tablette zur verzögerten Freisetzung einer aktiven Substanz beschrieben. Die Tablette besteht aus einem Kern, der den Wirkstoff und ein Polymer enthält, sowie einem polymerhaltigen Überzug.

In EP 0 463 877 ist eine pharmazeutische Zubereitung zur kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffs beschrieben, die einen Kern und eine Hüllschicht umfasst, wobei die Hüllschicht ein wasserabweisendes Salz und ein Copolymer enthält.

Eine pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einem Kern und einem Mehrschichtenüberzug zur Freisetzung des Wirkstoffs im unteren Teil des Gastrointestinaltraktes (Colon) ist z.B. aus EP 0 366 621 bekannt. Filmüberzüge, die erst im Colon durch dort vorhandene Bakterien abgebaut werden, sind aber ungeeignet, in oberen Darmabschnitten den Wirkstoff freizusetzen.

WO 01/80824 (Eurand) beschreibt eine pharmazeutische Form mit einem Kern, der neben dem Wirkstoff noch ein hydrophiles, quellendes Polymer enthält, und einer umgebenden Hülle, bestehend aus mindestens einem wasserunlöslichen Polymer.

EP 0 939 623 B1 und US 6 183 780 (Duphar) beschreiben eine orale Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung, bestehend aus einem Kern und einer Hülle, wobei die Hülle besteht aus einem oder mehreren Polymeren, einem wasserlöslichen Weichmacher und einer die Brüchigkeit der Hülle erhöhende Substanz besteht. Die Nachteile dieser Form liegen insbesondere darin, dass Nahrungsmitteleinflüsse auftreten können.

EP 1 067 910 (Bar-Shalom) beschreibt eine orale Darreichungsform mit wenigstens einer erodierbaren Oberfläche. EP 1 275 381 (Yamanouchi) beschreibt ebenfalls eine Kerntablette mit Hülle, wobei diese aus einem quellbaren hydrophilen Polymer besteht. Auch hier treten starke Nahrungsmitteleffekte auf.

Die Gabe von Dilitiazem in Form von biologisch inerten Pellets mit mehreren Schichten wird in US 6 620 439 (Elite Labs) beschrieben. Hier wird der Wirkstoff Stunden nach Einnahme freigesetzt zur Behandlung arterieller Verschlüsse am Morgen.

US-Patent 5 792 476 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur peroralen Verabreichung bei rheumatoider Arthritis, die ein Glucocorticoid als Wirkstoff enthält und die zu einer Freisetzung im Dünndarm führt. Die Zusammensetzung ist ein Granulat, welches mit einer inneren, gegenüber einem pH-Wert von 6,8 resistenten Schicht und einer äußeren, gegenüber einem pH-Wert von 1,0 resistenten Schicht laminiert ist.

US-Patent 6 488 960 beschreibt eine pharmazeutische Darreichungsform zur gesteuerten Freisetzung von Corticoiden, wobei auf die in US-Patent 5 792 476 beschriebenen Formulierungen verwiesen wird.

WO 01/08421 beschreibt eine Tablette mit einem Kern, der mindestens von zwei Schichten umhüllt ist, die einander vollständig einschließen. Die Hüllschichten können durch Sprühbeschichten und/oder Pressen erzeugt werden.

WO 01/68056 offenbart eine pharmazeutische Zubereitung mit einem zeitlich verzögerten Freisetzungsprofil, umfassend einen Kern und mindestens eine den Kern umschließende hydrophile oder lipophile Hülle, wobei durch das im Freisetzungsmedium vorhandene Wasser die Hülle langsam gequollen, aufgelöst, erodiert oder auf andere Weise in ihrer Struktur verändert wird, dass der Kern oder Teile des Kernes dem Freisetzungsmedium zugänglich werden. Die Hülle kann beispielsweise als gepresste Beschichtung ausgebildet sein.

WO 02/72034 offenbart eine pharmazeutische Darreichungsform zur verzögerten Freisetzung, die einen Kern, der als Wirkstoff eine Glucocorticoid und ein eine verzögerte Freisetzung bewirkendes Material, umfassend mindestens einen natürlichen oder synthetischen Gummi, enthält.

Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand darin, eine pharmazeutische Darreichungsform mit orts- und zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung bereitzustellen, die eine reproduzierbare in vivo-Freisetzung in jeweils gewünschten Darmabschnitten unabhängig von der Nahrungsaufnahme des Patienten ermöglicht. Weiterhin sollte auch der Freisetzungsprozess des Wirkstoffs selbst möglichst optimal je nach der betreffenden medizinischen Indikation steuerbar sein.

Diese Aufgabe wird gelöst durch eine pharmazeutische Darreichungsform mit orts- und zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinum, umfassend

(a) einen Kern mit zumindest einem Wirkstoff und
(b) zumindest einem quellbaren Hilfsstoff und eine auf den Kern gepresste inerte Hülle.

Bei der orts- und zeitgebundenen Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinum kann man zwei bevorzugte Ausführungsformen unterscheiden:

1) Freisetzung in den oberen Darmabschnitten mit folgenden Zielen: – Vermeidung von Instabilitäten des Wirkstoffs im Kontakt mit Magensaft, – Vermeidung von Nebenwirkungen, wie Ulcera, bei Freisetzung des Wirkstoffs im Magen, – optimaler Ort und Zeitpunkt der Resorption des Wirkstoffs und dessen Eintritt ins Plasma nach Freisetzung des Wirkstoffs im oberen Abschnitt des Dünndarmbereiches, – Erzielung einer systemischen Wirkung zum idealen Zeitpunkt, – Entfaltung einer lokalen Wirkung in oberen Darmabschnitten.
2) Freisetzung in den unteren Darmabschnitten mit folgenden Zielen: – Lokale und gezielte Freisetzung von Wirkstoffen im Gastrointestinum, – Vermeidung von Nebenwirkungen durch Wirkstoffe nach erfolgter (unerwünschter) Resorption.

Beiden Ausführungsformen ist gemeinsam, die Wirksamkeit von Arzneimittel deutlich zu steigern bzw deren Nebenwirkungen zu reduzieren.

Gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform wird somit eine pharmazeutische Darreichungsform mit einer Wirkstofffreisetzung in den oberen Darmabschnitten innerhalb eines Zeitraums von 2-6 Stunden bereitgestellt. In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform wird eine pharmazeutische Darreichungsform einer orts- und zeitgesteuerten Wirkstofffreisetzung in den unteren Darmabschnitten innerhalb eines Zeitraums von 6-10 Stunden nach Einnahme bereitgestellt.

Die hier beschriebene Erfindung betrifft eine neuartige Darreichungsform, welche in Abhängigkeit von der Zusammensetzung, der Geometrie und den Herstellungsbedingungen, den Wirkstoff bzw. die Kombination aus Wirkstoffen an einem bestimmten Ort bzw. zu einer bestimmten Zeit freisetzt und es damit ermöglicht, eine optimale Wirkung bei reduzierten Nebenwirkungen sicherzustellen.

So wurden bereits Versuche an der Modellsubstanz Prednison durchgeführt und sind aufgrund der vergleichbaren Eigenschaften auch auf andere Wirkstoffe, z.B. Corticosteroide, übertragbar.

Die hier beschriebene Darreichungsform unterscheidet sich von den Präparaten Standes der Technik. Sie zeigt überraschenderweise bei einer spezifischen Geometrie der Mantelhülle mit inerten Hilfsstoffen und genau eingestellten Herstellungsprozess-Parametern eine reproduzierbare lag-Phase und anschießende schnelle Freisetzung (burst-Phase) des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffkombination.

Durch die inerte Hülle wird zunächst eine Freisetzung des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffkombination über einen genau definierten Zeitraum vermieden, so dass es nicht zur Resorption kommen kann. Das im Gastrointestinaltrakt vorhandene Wasser dringt langsam durch die Hülle ein und erreicht nach einer vorher über den Pressdruck festgelegten Zeit den Kern. Die Hüllenbestandteile zeigen weder eine Quellung noch erodieren Teile der Hülle. Bei Erreichen des Kerns wird das eindringende Wasser von den hydrophilen Kernbestandteilen sehr schnell aufgenommen, so dass es zu einer starken Volumenzunahme des Kerns kommt und infolge dessen die Hülle komplett aufplatzt und der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffkombination sehr schnell freigesetzt wird.

Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform dieser Manteltablette wird erreicht, wenn eine zuvor gepresste Kerntablette anschließend mit einer Mehrschichten-Tablettenpresse zu einer Manteltablette komprimiert wird.

Typischerweise besteht die Tablettenhülle aus folgenden Stoffen, um ein verzögertes Freisetzungsprofil zu erreichen:

– Polymer oder Copolymer aus Acrylsäure, Methacrylsäure etc. (z.B. Eudragite oder Carbopol),
– Zellulosederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celloloseacetat,
– Polyvinylalkohol,
– Polyethylenglycol,
– Salze höherer Fettsäuren, Ester aus ein- oder mehrwertigen Alkoholen, mit kurz-, mittel- oder längerkettigen, gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren. Im Speziellen finden Stearinsäuretriglyceride (z.B. Dynersan) oder Glycerolbehenat (z.B. Compritol) Anwendung.

Zusätzlich sollte man diesen Stoffen noch weitere Hilfsstoffe zusetzen, damit die Tablettenhülle verpresst werden kann. Hier finden typischerweise Füllstoffe wie Lactose, verschiedene Stärken, Zellulosen und Calciumhydrogenphosphat Anwendung. Als Gleitmittel wird in der Regel Magnesiumstearat, in Ausnahmefällen auch Talkum und Glycerolbehenat, verwendet. Oft wird dem Hüllmaterial noch ein Weichmacher beigesetzt, vorzugsweise aus der Gruppe von Polyethylenglycol, Dibutylphthalat, Diethylcitrat oder Triacetin.

Um ein optimales Freisetzungsprofil zu erreichen, muss auch der Tablettenkern bestimmte Aufgaben erfüllen und Eigenschaften aufweisen. So wird nach Ablauf der lag-Phase ein schnelles Freisetzungsprofil erreicht, wenn dem inneren Kern typische Zerfallsbeschleuniger beigesetzt werden, die beispielsweise aus der Gruppe folgender Substanzen stammen: Cellulosederivate, Stärkederivate, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon. Auch die Verwendung eines Treibmittels, beispielsweise entstehend aus der Kombination einer schwachen Säure und einem Carbonat oder Hydrogencarbonat, kann die schnelle Freisetzung fördern. Typischerweise besteht der Tablettenkern zusätzlich aus Matrix oder Füllbestandteilen (z.B. Lactose, Cellulosederivate, Calciumhydrogenphoshat oder anderen literaturbekannten Substanzen) und Schmier- oder Gleitmittel (in der Regel Magnesiumstearat, in Ausnahmefällen auch Talkum und Glyceribehenat).

Die Größe der Kerntablette sollte 6 mm (vorzugsweise 5 mm) im Durchmesser nicht überschreiten, da sonst die Manteltablette zu groß wird.

Infolgedessen liegen die Dosierungen der Wirkstoffe im Bereich von 0,1 bis 50 mg, ganz besonders zwischen 1 und 20 mg.

Das in vitro-Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Darreichungsform ist vorzugsweise derart, dass innerhalb der Lag-Phase weniger als 5 % des Wirkstoffs freigesetzt werden. Nach Beginn der Freisetzungsphase werden vorzugsweise ≥80 %, besonders bevorzugt ≥90 %, des Wirkstoffs innerhalb einer Stunde freigesetzt. Für die Bestimmung der in vitro-Freisetzung wird vorzugsweise das Paddle-Dissolutionsmodell nach USP in Wasser verwendet.

Die eingesetzten Wirkstoffe stammen vorzugsweise aus der Gruppe der Glucocorticoide und zeigen alle vergleichbare physikalisch-chemische Eigenschaften. Insbesondere trifft dies auf Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Budesonid, Dexamethason, Fludrocortison und deren entsprechenden Salze und Ester zu.

Im vorliegenden Fall hat sich die folgende Kombination von Kern- und Hüllenstoffen als besonders geeignet erwiesen, um eine zeit- und ortsgesteuerte Freisetzung unter Ausschluss von pH-Wert und Nahrungseinflüssen zu erreichen:
Die Hülle enthält vorzugsweise:

– hydrophobe, wachsartige Substanzen mit einem HLB-Wert kleiner 5, am besten um 2. Vorzugsweise kommen hier Carnaubawachs, Paraffine, Cetyl-Ester-Wachse zum Einsatz. Als besonders geeignet hat sich Glycerinbehenat erwiesen. Der Einsatz von 20-60 %, insbesondere von 30-50 % in der Hülle hat sich als sehr vorteilhaft erwiesen;
– nicht-fettige, hydrophobe Füllmaterialien, wie Calciumphosphatsalze, z.B. di-basisches Calciumphosphat. Der Einsatz von 25-75 % dieser Füllmaterialien, insbesondere von 40-60 %, in der Hülle hat sich hier als sehr vorteilhaft erwiesen;
– darüber hinaus besteht die Tablettenhülle vorzugsweise noch aus Bindemitteln, z.B. Polyvinylpyrrolidon (PVP), typischerweise in Konzentrationen von 4-12 %, im Speziellen von 7-10 %, sowie Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, in Konzentrationen von 0,1-2 %, im speziellen Fall von 0,5-1,5 %. Als Fließregulierer kann z.B. kolloidales Siliciumdioxid verwendet werden, üblicherweise in Konzentrationen von 0,25-1 %. Des Weiteren kann zur Unterscheidung unterschiedlicher Dosierungen der Tablettenhülle ein Farbstoff zugesetzt werden, vorzugsweise ein Eisenoxid-Pigment in Konzentrationen von 0,001-1 %.

Die Kerntablette enthält vorzugsweise:

– einen Wirkstoff oder eine Wirkstoffkombination aus der Gruppe der Glucocorticoide, vorzugsweise Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon und Budesonid sowie deren entsprechende Salze und Ester. Die Dosierungen der Wirkstoffe liegen im Bereich von 0,1-50 mg, ganz besonders zwischen 1 und 20 mg;
– darüber hinaus enthält die Kerntablette vorzugsweise einen Füllstoff, wie z.B. Lactose, Stärkederivate oder Celluosederivate. Vorzugsweise wird Lactose eingesetzt. Typischerweise liegt der Füllstoff in Konzentrationen von 50-90 %, im Speziellen von 60-80 % vor. Weiterhin ist ein Zerfallsmittel vorhanden, welches typischerweise quervernetztes PVP oder Natrium-Carboxymethylcellulose ist, typischerweise in Konzentrationen von 10-20 %. Es kann ferner ein Bindemittel, z.B. PVP, typischerweise in Konzentrationen von 2-10 %, im Speziellen von 5,5-9 %, sowie ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, in Konzentrationen von 0,1-2 %, im speziellen Fall von 0,5-1,5 % vorhanden sein. Als Fließregulierer wird üblicherweise kolloidales Siliciumdioxid verwendet, üblicherweise in Konzentrationen von 0,25-1 %. Des Weiteren kann zur optischen Unterscheidung des Kerns von der Hülle ein Farbstoff zugesetzt werden, vorzugsweise ein Eisenoxid-Pigment in Konzentrationen von 0,01-1 %.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsform zeichnet sich vorzugsweise dadurch aus, dass die in vitro-Freisetzung und die in vivo-Freisetzung (bei oraler Einnahme) des Wirkstoffs sich nicht um mehr als eine Stunde, besonders bevorzugt nicht mehr als 30 Minuten unterscheiden. Weiterhin ist es bevorzugt, dass die in vitro-Freisetzung vom pH-Wert des Freisetzungsmediums oder/und von Zusätzen im Freisetzungsmedium, die fettreiche und fettarme Nahrung simulieren, im wesentlichen unabhängig ist, d.h. um vorzugsweise nicht mehr als ±20 %. variiert. Ferner ist es bevorzugt, dass die in vivo-Freisetzung im wesentlichen unabhängig von der Nahrungsaufnahme ist, wobei die Zeit zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (t_max) nicht mehr als ±20 % variiert. Der bei in vivo-Freisetzung erzielte Plasmaspiegel ist vorzugsweise unabhängig vom pH-Wert des Gastrointestinums und der Nahrungsaufnahme.

Bei in vivo-Freisetzung in den oberen Darmabschnitten werden vorzugsweise äquivalente Parameter, insbesondere ein maximal erreichter Plasmaspiegel (C_max) oder/und eine erreichte Fläche unter der Plasmakurve (AUC), wie bei einer schnell freisetzenden Darreichungsform erreicht. Besonders bevorzugt wird eine C_max von mindestens 70 %, vorzugsweise von mindestens 80 % des C_max einer schnell freisetzenden Darreichungsform und eine um nicht mehr als ±25 % variierende AUC erreicht. Bei Freisetzung in unteren Darmabschnitten werden in vivo-Plasmaspiegel erreicht, die sehr niedrig bzw. unter der Nachweisgrenze sind, wobei dies ebenfalls im wesentlichen unabhängig vom pH-Wert im Gastrointestinum und von der Nahrungsaufnahme erfolgt. Letztgenannte Ausführungsform der Erfindung eignet sich somit insbesondere zur Behandlung von lokalen entzündlichen Darmerkrankungen, wie Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa, bei denen eine systemische Wirkung nicht erwünscht ist. Die erstgenannte Ausführungsform, bei der eine Resorption in den oberen Darmabschnitten erfolgt, eignet sich hingegen insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, einhergehend mit Schmerz, wie etwa rheumatoide Arthritis, Allergien und nächtlichen schweren asthmatischen Anfällen, bei denen eine systemische Wirkung erwünscht ist.

Der Herstellungsprozess der Tablette erfolgt unter üblichen Bedingungen der Pharmazeutischen Industrie. So finden bei der Herstellung der Kerntablette Standardtechnologien Anwendung, wie Verwiegen, Sieben, Mischen, wässrige Granulation im Schnellmischer, Trocknung der Granulate in der Wirbelschicht, Mischen und Verpressen. Bei der Herstellung der Hülle werden vergleichbare Verfahren eingesetzt, nämlich Verwiegen, Sieben, Mischen, wässrige Granulation im Schnellmischer, Trocknung der Granulate in der Wirbelschicht, Mischen und Verpressen zu Manteltabletten.

Der Geometrie der Manteltablette kommt neben der Zusammensetzung eine sehr große Bedeutung zu. Sie lässt sich nur mit einer Tablettenmaschine zum Herstellen von Manteltabletten erreichen, Sprühüberzüge sind nicht geeignet.

Das Verhältnis der Manteldicke und den Seiten der Tablette zur Ober- bzw. Unterseite liegt vorzugsweise bei 2,2-2,6 mm (für die Seitenränder):1,2-1,6 mm für die Oberseite der Tablette und 1,0-1,4 mm (für die Unterseite der Tablette), besonders bevorzugt bei 2,35-2,45 mm:1,35-1,45 mm (Oberseite der Tablette) und 1,15-1,25 mm (Unterseite). Durch diese Geometrie bleibt die Tablette ausreichend klein, so dass es nicht zu Problemen beim Schlucken kommt.

Dadurch erreicht man Tabletten mit einer Härte von 60-90 N, gemessen nach Europäischer Pharmacopoe 4, 2.9.8.

Durch Einstellung der Presskräfte während des Aufbringens der Hülle auf den Tablettenkern kann die Verzögerung der Wirkstofffreisetzung gesteuert werden. So werden für eine Freisetzung in den oberen Darmabschnitten vorzugsweise Presskräfte bis 600 kg, besonders bevorzugt von 250-600 kg, verwendet, während für eine Freisetzung des Wirkstoffs in den unteren Darmabschnitten vorzugsweise Presskräfte von über 600 kg, besonders bevorzugt von 600-800 kg, verwendet werden.

Die pharmazeutische Darreichungsform ist besonders bevorzugt in Form einer Tablette, es ist jedoch auch möglich, die Darreichungsform als Kapsel herzustellen.

Weiterhin wird die vorliegende Erfindung durch die nachfolgenden Abbildungen und Beispiele erläutert.

Abbildungen:

1 zeigt die in vitro-Freisetzung einer 5 mg Prednison enthaltenden Tablette mit einer lag-Phase von ca. 4 h (500 ml Wasser, Paddle, USP)

2 zeigt den in vivo-Plasmaspiegel von Prednison nach Gabe von

A) Standardtablette (Einnahme 2:00 Uhr) mit 5 mg Prednison,
B) verzögerte Tablette, "nüchtern" (Einnahme 20:00 Uhr) mit 5 mg Prednison
C) verzögerte Tablette, nach dem Essen (Einnahme 20:00 Uhr) mit 5 mg Prednison.

3 zeigt den in vivo-Plasmaspiegel von Prednisolon nach Gabe von

A) Standard Tablette (Einnahme 2:00 Uhr) mit 5 mg Prednison,
B) verzögerte Tablette, "nüchtern" (Einnahme 20:00 Uhr) mit 5 mg Prednison
C) verzögerte Tablette, nach dem Essen (Einnahme 20:00 Uhr) mit 5 mg Prednison.

4 zeigt die in vitro-Freisetzung einer 5 mg Prednison enthaltenden Tablette mit einer lag-Phase von 6 h (500 ml Wasser, Paddle, USP)

5 zeigt einen in vivo-Plasmaspiegelverlauf nach Gabe von Prednison-Tabletten.

1) Standardtablette Decortin (Einnahme 20:00 Uhr)
2) Standardtablette Decortin (Einnahme 2:00 Uhr)
3) verzögerte Tablette mit 6 h lag-Phase („nüchtern")
4) verzögerte Tablette mit 6 h lag-Phase (nach Nahrung)

Beispiel 1: Rezepturen
Kerntablette bestehend aus:

Corticosteroid 1 mg

Lactose 42,80 mg

Povidone 4 mg

Carboxymethylcellulose, Na 11 mg

Eisenoxid, rot 0,3 mg

Magnesiumstearat 0,6 mg

Siliciumdioxid 0,3 mg

oder

Corticosteroid 5 mg

Lactose 38,80 mg

Povidone 4 mg

Carboxymethylcellulose, Na 11 mg

Eisenoxid, rot 0,3 mg

Magnesiumstearat 0,6 mg

Siliciumdioxid 0,3 mg

oder

Corticosteroid 10 mg

Lactose 33,80 mg

Povidone 4 mg

Carboxymethylcellulose, Na 11 mg

Eisenoxid, rot 0,3 mg

Magnesiumstearat 0,6 mg

Siliciumdioxid 0,3 mg
Hülle bestehend aus:

Calciumphosphat	50 %
Glycerolbehenat	40 %
Povidone	8,4 %
Eisenoxid, gelb	0,1 %
Magnesiumstearat	1,0 %
Siliciumdioxid	0,5 %

Die Zusammensetzung der Tabletten stellt sicher, dass Nahrungsmitteleinflüsse, pH-Wert und Motilität der Gastrointestinaltraktes keinen Einfluss haben und der Wirkstoffaustritt aus der Tablette nach Abschluss der lag-Phase sehr schnell erfolgt.
Beispiel 2: Herstellungsprozess und in vitro-Freisetzung
Bei festgelegter Tablettengeometrie bestimmt ausschließlich die variabel einstellbare Presskraft die lag-Phase der Wirkstofffreisetzung. Als Wirkstoff wurde hier Prednison verwendet
So führt ein durchschnittlicher Pressdruck von 400 kg beispielsweise zu einer lag-Phase von 4 Stunden. Eine Übersicht über die lag-Phasen in Abhängigkeit von der Presskraft gibt Tabelle 1
Tabelle 1: Abhängigkeit der lag Phase [h] von der durchschnittlichen Presskraft [kg]
Die Ermittlung der lag-Phase erfolgt mittels des Paddle-Dissolutionmodells nach USP mit 100 Upm in Wasser bei einer Temperatur von 37°C . Ein typisches Freisetzungsverhalten (Charge G360) zeigt 1.
Überraschenderweise zeigen sich für diese Formulierung, bei festgelegter Geometrie und gleicher Presskraft in unterschiedlichen Freisetzungsmedien vergleichbare lag-Phasen und burst-Phasen in Stunden. Dies geht aus Tabelle 2 hervor (Charge: G360).
Tabelle 2: lag-Phasen und burst-Phasen [h] der neuartigen Tablette mit dem Wirkstoff Prednison in unterschiedlichen Freisetzungsmedien, in vitro-Dissolution Freisetzung, 500 ml, Paddle, USP
Dieser überraschende Befund ist sehr wichtig, da das Ziel verfolgt werden soll, die orts- und zeitgesteuerte Freisetzung ohne Einfluss der Nahrung zu realisieren.
Beispiel 3: In vivo-Freisetzung
Die in vitro gemessene Verzögerung der Prednisonfreisetzung konnte in vivo überraschenderweise genau bestätigt werden.
In einer Pharmakokinetik-Studie konnte gezeigt werden, dass bei einer Verzögerung der Wirkstofffreisetzung von 4 Stunden in vitro ebendiese Verzögerung auch in vivo auftritt und es anschließend zu einem sehr schnellen Anfluten kommt. Die resultierenden Plasmaspiegel an Prednison nach Gabe der neuartigen Tablette sind in 2 dargestellt. Sie stimmen zeitlich sehr gut mit dem in vitro-Freisetzungsprofil überein. Weiterhin wurde gefunden, dass die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung offenbar ebenfalls in vivo ohne Einfluss bleibt und vergleichbare Plasmaspiegel gefunden werden wie im „nüchtern"-Zustand. Dies ist insofern überraschend, weil die Nahrung normalerweise die Motilität des Gastrointestinaltraktes, den pH-Wert, die luminale Metabolisierung beeinflusst und normalerweise in Interaktion mit der Dosisform tritt. Die Guidance for Industry „Food Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies" der US FDA, Department of Health vom Dezember 2002 erwähnt, dass ein Unterschied im Erreichen des t_max klinisch nicht relevant sein sollte.
Es ist daher sehr erfreulich, dass bei der vorliegenden Tablette die lag-Phase in vitro 4 Stunden beträgt und diese auch in vivo mit und ohne Nahrung gefunden wird. Darüber hinaus nimmt die Nahrung offenbar auch keinen Einfluss auf die maximal erreichten Plasmaspiegel (c_max) und die erreichten Flächen unter der Plasmakurve (AUC). Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (t_max) ist ebenfalls unabhängig von zugeführter Nahrung.
Die Abweichung im T_max zwischen der Tablette im Nüchternzustand gegenüber gleichzeitiger Nahrungsaufnahme liegt bei maximal ±20 % und ist damit klinisch unbedeutend.
Zur Belegung des Nahrungsmitteleinflusses auf die Freisetzung des Wirkstoffes aus der neuartigen Darreichungsform hat der Einreicher eine Pharmakokinetik-Studie an 27 Probanden durchgeführt. Es wurden 3 Arme verglichen: Die Abendgabe (20.00 Uhr) der neuartigen Tablette mit standardisiertem Abendbrot, die Abendgabe (20.00 Uhr) der neuartigen Tablette mit leichtem Abendbrot um 17.30 Uhr, die Nachtgabe (2.00 Uhr) einer Standard-Tablette (Decortin, Fa Merck, Darmstadt). Die Studie wurde randomisiert, im Cross-over Design als Einzeldosis-Gabe durchgeführt und entspricht damit den üblichen regulatorischen Anforderungen.
Ziel der Kinetik-Studie war es, vergleichbare Plasmaspiegelverläufe hinsichtlich c_max und AUC für die neuartige Tablette „nüchtern" im Vergleich zu „mit gleichzeitiger Nahrung" gegenüber einer Standardtablette (Decortin, Fa. Merck, mit schnellfreisetzendem Wirkstoff) zu erzielen. Die hier beschriebene neuartige Tablette mit dem Wirkstoff Prednison hat gezeigt, dass vergleichbare Plasmaspiegelverläufe erzielt werden können.
Die Plasmaproben wurden in 0,5 und später in 1 Stundenabständen gezogen.
Die gefundenen Plasmawerte für Prednison sind in 2 grafisch dargestellt und die wichtigsten pharmakokinetischen Kenndaten in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter für Prednison nach Einzeldosis-Verabreichung von 5 mg Prednison als Decortin^® oder verzögerter (TR) Tablette in 27 gesunden männlichen Freiwilligen

t_max und t_lag Werte sind Mittelwerte (Bereich). Die anderen Werte sind geometrische Mittelwerte (90 % CI) erhalten aus ANOVA.
*: Wahrscheinlichkeit, assoziiert mit der Hypothese, dass kein Unterschied zwischen den Formulierungen vorliegt (ANOVA, außer für t_max und t_lag: Friedman-Test)

Auch für Prednisolon, ein Metabolit von Prednison, konnten diese Ergebnisse nach Gabe der neuartigen Prednison Tablette bestätigt werden.
So konnte auch für Prednisolone eine Vergleichbarkeit hinsichtlich c_max und AUC der neuartigen Tablette „nüchtern" zu „mit gleichzeitiger Nahrung" gezeigt werden. Auch der Plasmaspiegelverlauf des Metaboliten Prednisolon ist daher von Nahrungsaufnahme unabhängig.
Die Plasmaproben zur Bestimmung des Prednisolon wurden im 0,5 und später in 1 Stundenabständen gezogen.
Die gefundenen Plasmawerte für Prednisolon sind in 3 grafisch dargestellt und die wichtigsten pharmakokinetischen Kenndaten in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter für Prednisolon nach Einzeldosis-Verabreichung von 5 mg Prednison als Decortin^® oder verzögerter (TR) Tablette in 27 gesunden männlichen Freiwilligen

Darüber hinaus ist zu erwähnen, dass die Variationskoeffizienten für C_max, T_max und AUC für Prednison nach Gabe der Standard-Tablette (nachts um 2.00 Uhr) und der neuartigen Tablette (abends um 20.00 Uhr) mit und ohne Nahrung annähernd vergleichbar sind. Dies ist für eine Tablette mit modifizierter Wirkstofffreisetzung bisher noch nicht beschrieben. Tabelle 5 fasst die Variationskoeffizienten für Prednison zusammen.
Tabelle 5: Variationskoeffizienten für c_max, t_max, AUC für Prednison Plasmaspiegel nach Gabe von einer Standardtablette (Behandlung A, Decortin), der neuartigen Tablette "nüchtern" (Behandlung B) und nach Nahrung (Behandlung C).
Die Variationskoeffizienten der pharmakokinetischen Parameter für den Metaboliten Prednisolon unterscheiden sich ebenfalls nicht wesentlich, wenn die Standardtablette mit der neuartigen Tablette verglichen wird.
Tabelle 6: Variationskoeffizienten für c_max, t_max und AUC bei Prednisolon Plasmaspiegel nach Gabe von einer Standardtablette (Behandlung A, Decortin), der neuartigen Tablette "nüchtern" (Behandlung B) und nach Nahrung (Behandlung C).
Ganz anders stellt sich die Situation dar, wenn eine Tablette mit einer längeren lag-Phase (6 Stunden in vitro) verabreicht wird. Hier findet man zwar auch in vitro die Freisetzung nach 6 Stunden. Gleichzeitig tritt aber eine stark verminderte Absorption auf, da die Freisetzung offenbar in tieferen Darmabschnitten stattfindet und die Resorption nur noch zu geringerem Anteil stattfindet. Dies wurde in einer zweiten Pharmakokinetik-Studie gezeigt. 5 zeigt eine neuartige Tablette mit einer lag Phase von 6 Stunden, welche sich über einen höheren Pressdruck herstellen lässt.
Daraus ergeben sich sehr interessante neue therapeutische Ansätze, die Gegenstand dieser Erfindung sind. So wird durch die Zusammensetzung der Tablette, ihre spezifische Geometrie und durch eine variabel einzustellende Presskraft ermöglicht, dass die Hülle der Tablette nach genau festgelegter Zeit den Wirkstoff der Kerntablette sehr schnell freisetzt. Dies ist sehr vorteilhaft, da über diese präzise Voreinstellung auch der Ort der Freisetzung genau festgelegt werden kann.
Mit dem Ort der Freisetzung können einerseits lokale Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes örtlich therapiert werden. Zum Beispiel können bei der Colitis Ulcerosa, einer entzündlichen Erkrankung des Darmes, unterschiedliche Darmabschnitte betroffen sein. Insbesondere bei Erkrankungen unterer Darmabschnitte ist diese neuartige Tablette sehr vorteilhaft, da der Wirkstoff dann nur noch lokal freigesetzt wird, aber nicht mehr oder nur unwesentlich resorbiert werden kann. Dadurch können Wirkungen, die nach Aufnahme des Wirkstoffs ins Blut üblicherweise auftreten, vermieden werden.
Mit einer präzise gesteuerten Wirkstofffreisetzung nach genau definierter lag-Phase können jedoch auch die Plasmaspiegelverläufe erreicht werden, die denen nach Gabe einer schnell freisetzenden Tablette entsprechen. Voraussetzung dafür ist allerdings, dass die Hülle der neuartigen Tablette den wirkstoffhaltigen Kern nach weniger als 6 Stunden freigibt und der Wirkstoff dann sehr schnell aufgelöst und resorbiert werden kann. Eine Anwendung hierfür ist beispielsweise die Gabe von Corticoiden zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis, bei der in den frühen Morgenstunden pro-inflammatorische Zytokine freigesetzt werden, die für die morgendlichen Schmerzen und die morgendliche Fingersteifigkeit verantwortlich gemacht werden. Durch die neuartige Tablette ist es jetzt möglich, bei Einnahme am Abend um 22.00 Uhr, eine Freisetzung um 2.00 Uhr zu ermöglichen und damit den bei Arvidson et al. (Annals of Rheumatic Diseases 1997; 56:27-31) beschriebenen optimalen Effekt der Cortisone bei der rheumatoiden Arthritis sicherzustellen und darüber hinaus zu einer entscheidenden Steigerung der Patientencompliance beizutragen.

Claims

Pharmazeutische Darreichungsform mit orts- und zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinum, umfassend (a) einen Kern mit zumindest einem Wirkstoff und zumindest einem quellbaren Hilfsstoff und (b) eine auf den Kern gepresste inerte Hülle.
Pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 1 mit einer Wirkstofffreisetzung in den oberen Darmabschnitten innerhalb eines Zeitraums von 2-6 Stunden.
Pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 1 mit einer Wirkstofffreisetzung in den unteren Darmabschnitten innerhalb eines Zeitraums von 6-10 Stunden.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sich die in vitro-Freisetzung und die in vivo-Freisetzung des Wirkstoffs nicht um mehr als 1 Stunde unterscheiden.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die in vitro-Freisetzung vom pH-Wert des Freisetzungsmediums oder/und von Zusätzen im Freisetzungsmedium, die fettreiche und fettarme Nahrung stimulieren, im wesentlichen unabhängig ist.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die in vivo-Freisetzung im wesentlichen unabhängig von der Nahrungsaufnahme ist.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der bei in vivo-Freisetzung erzielte Plasmaspiegel unabhängig vom pH-Wert des Gastrointestinums und der Nahrungsaufnahme ist.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 2 oder 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass bei in vivo-Freisetzung in den oberen Darmabschnitten eine systemische Wirkung auftritt, wobei äquivalente Parameter, insbesondere C_max oder/und AUC, wie bei einer schnell freisetzenden Darreichungsform vorliegen.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 2 oder 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle durch Presskräfte bis 600 kg hergestellt wird.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 oder 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass bei in vivo-Freisetzung in den unteren Darmabschnitten eine im wesentlichen lokale Wirkung auftritt.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1, 3 bis 7 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle durch Presskräfte über 600 kg hergestellt wird.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern neben dem Wirkstoff einen Füllstoff in Anteilen von 50-90 %, ein Zerfallsmittel in Anteilen von 10-20 %, ein Bindemittel in 50-90 %, ein Zerfallsmittel in Anteilen von 10-20 %, ein Bindemittel in Anteilen von 2-10 %, ein Gleitmittel in Anteilen von 0,1-2 %, einen Fließregulierer in Anteilen von 0,25-1 % und gegebenenfalls ein Pigment in Anteilen von bis zu 1 % bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns enthält.
Pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Füllstoff Lactose, das Zerfallsmittel quervernetztes Polyvinylpyrrolidon oder/und Natrium-Carboxymethylcellulose, das Bindemittel nicht-vernetztes Polyvinylpyrrolidon, das Schmiermittel Magnesiumstearat, der Fließregulierer kolloidales Siliciumdioxid oder/und das Pigment Eisenoxid umfasst.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle eine hydrophobe wachsartige Substanz in Anteilen von 20-60 %, ein nicht-fettiges hydrophobes Füllmaterial in Anteilen von 25-75 %, ein Bindemittel in Anteilen von 4-12 %, ein Gleitmittel in Anteilen von 0,1-2 %, einen Fließregulierer in Anteilen von 0,25-1 % und gegebenenfalls ein Pigment in Anteilen von bis zu 1 % bezogen auf das Gesamtgewicht der Hülle enthält.
Pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophobe wachsartige Substanz Glycerinbehenat oder/und das nicht-fettige hydrophobe Füllmittel basisches Calciumphosphat umfasst.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein oder mehrere Corticosteroide umfasst.
Pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Budesonid, Dexamethason, Fludrocortison oder Salzen und Estern davon.
Pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon oder Budesonid.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffmenge zwischen 0,1 und 20 mg ist.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 2, 4 bis 9 oder 12 bis 19 zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, einhergehend mit Schmerz, Allergien und nächtlichen schweren asthmatischen Anfällen.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1, 3 bis 7 oder 10 bis 19 zur Behandlung von lokalen entzündlichen Darmerkrankungen, wie Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa, bei denen eine systemische Wirkung nicht erwünscht ist.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 21 in Form einer Tablette.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 21 in Form einer Kapsel.