ES2929343T3

ES2929343T3 - Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos

Info

Publication number: ES2929343T3
Application number: ES17191023T
Authority: ES
Inventors: Chad C Smutney; Alfred Mann; P Spencer Kinsey; Carl R Sahi; Benoit Adamo; John M Polidoro; Scott Mclean; Dennis Overfield; Anthony Bryant; Tom He
Original assignee: Mannkind Corp
Current assignee: Mannkind Corp
Priority date: 2008-06-13
Filing date: 2009-06-12
Publication date: 2022-11-28
Anticipated expiration: 2029-06-12
Also published as: KR101672684B1; SG10201507038VA; MX2010013590A; KR20140120951A; DE202009018480U1; AU2009257311B2; US8912193B2; RU2020127590A; CA3153292A1; US20160228659A1; CA2982550A1; US20250152867A1; US20180228987A1; HUE027973T2; RU2731107C2; MY176697A; KR20110025958A; EP2567723B1; TWI611818B; US11998683B2

Abstract

Un sistema de inhalación para administrar un medicamento en polvo seco a un tracto pulmonar comprende un inhalador de polvo seco configurado para tener al menos dos aberturas de entrada, en el que una primera abertura de entrada está en comunicación con una primera vía de flujo de aire y una segunda abertura de entrada está en comunicación. con una segunda vía de flujo de aire. La primera vía de flujo de aire y la segunda vía de flujo de aire convergen de manera sustancialmente perpendicular durante una maniobra de inhalación para desaglomerar partículas de polvo. El sistema de inhalación tiene una resistencia total al flujo en una configuración de dosificación que oscila entre 0,065 y aproximadamente 0,200 (kPa)/litro por minuto. El inhalador puede contener un polvo cohesivo, por ejemplo, dicetopiperazina, y el polvo puede contener insulina u otro medicamento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos

Campo técnico

La presente descripción se refiere a inhaladores de polvo seco, a cartuchos para inhaladores de polvo seco y a un sistema para la administración rápida de fármacos al tracto pulmonar, que incluye formulaciones de medicamentos en polvo seco que comprenden agentes activos para el tratamiento de una enfermedad, tal como diabetes y obesidad, para su uso con los inhaladores. En particular, el sistema puede incluir un inhalador de polvo seco con o sin un cartucho de dosis unitaria, y una formulación de administración de fármaco que comprende, por ejemplo, una dicetopiperazina y un ingrediente activo tal como péptidos y proteínas, incluyendo insulina y péptido similar al glucagón tipo 1.

Antecedentes

Los sistemas de administración de fármacos para el tratamiento de una enfermedad, que introducen ingredientes activos en la circulación, son numerosos e incluyen la administración oral, transdérmica, por inhalación, subcutánea e intravenosa. Típicamente, los fármacos administrados por inhalación son administrados usando presión positiva con relación a la presión atmosférica en el aire con propelentes. Dichos sistemas de administración de fármacos administran fármacos en forma de aerosoles, sustancias nebulizadas o vaporizadas. Más recientemente, la administración de fármacos al tejido pulmonar se ha conseguido con inhaladores de polvo seco. Los inhaladores de polvo seco pueden ser de tipo activado por la respiración o de tipo accionado por la respiración y pueden administrar fármacos mediante la conversión de las partículas de fármaco en un portador en un polvo seco fino que es arrastrado a un flujo de aire y es inhalado por el paciente. Los fármacos administrados con el uso de un inhalador de polvo seco ya no pueden estar destinados a tratar solo enfermedades pulmonares, sino que pueden usarse también fármacos específicos para tratar muchas afecciones, incluyendo la diabetes y la obesidad.

Los inhaladores de polvo seco, usados para administrar medicamentos a los pulmones, contienen un sistema de dosificación de una formulación en polvo, normalmente suministrada a granel o cuantificados en dosis individuales almacenadas en compartimentos de dosis unitarias, tales como cápsulas de gelatina dura o envases de tipo ampolla. Los recipientes a granel están equipados con un sistema de medición operado por el paciente con el fin de aislar una única dosis a partir del polvo inmediatamente antes de la inhalación. La reproducibilidad de la dosificación requiere que la formulación de fármaco sea uniforme y que la dosis pueda ser administrada al paciente con resultados consistentes y reproducibles. Por lo tanto, el sistema de dosificación funciona idealmente para descargar completamente de manera efectiva toda la formulación durante una maniobra inspiratoria cuando el paciente está tomando su dosis. Sin embargo, no se requiere una descarga completa siempre que pueda conseguirse una dosificación reproducible. Las propiedades de flujo de la formulación en polvo, y la estabilidad física y mecánica a largo plazo en este sentido, son más críticas para los recipientes a granel de lo que son para los compartimentos de dosis unitaria única. Puede conseguirse una buena protección contra la humedad más fácilmente para compartimientos de dosis unitaria, tales como ampollas, sin embargo, los materiales usados para fabricar las ampollas permiten que el aire entre al compartimento de fármaco y, posteriormente, la formulación pierde viabilidad con un almacenamiento a largo plazo. Además, los inhaladores de polvo seco que usan ampollas para administrar un medicamento mediante inhalación pueden sufrir una inconsistencia de la administración de dosis a los pulmones debido a las variaciones en la arquitectura del conducto de aire resultantes de las películas de punción o las películas desprendibles de las ampollas.

Los inhaladores de polvo seco, tales como los descritos en las patentes US N° 7,305,986 y 7,464,706, pueden generar partículas de fármaco primarias o nubes de inhalación adecuadas durante una maniobra inspiratoria mediante la des aglomeración de la formulación en polvo en el interior de una cápsula. La cantidad de polvo fino descargada desde la boquilla del inhalador durante la inhalación depende en gran medida, por ejemplo, de las fuerzas entre partículas en la formulación en polvo y la eficacia del inhalador para separar esas partículas de manera que sean adecuadas para la inhalación. Los beneficios de administrar fármacos a través de la circulación pulmonar son numerosos e incluyen una entrada rápida en la circulación arterial, la prevención de la degradación del fármaco por el metabolismo hepático, la facilidad de uso, es decir, la falta de incomodidad en la administración por otras vías de administración.

Los productos inhaladores de polvo seco desarrollados para la administración pulmonar han tenido un éxito limitado hasta la fecha, debido a la poca practicidad y/o a los costes de fabricación. Algunos de los problemas persistentes observados con los inhaladores de la técnica anterior incluyen falta de robustez del dispositivo, los gases propelentes usados para administrar el polvo, la consistencia en la dosificación, la inconveniencia del equipo, la mala des aglomeración y/o la falta de cumplimiento por parte del paciente. Por lo tanto, los inventores han identificado la necesidad de diseñar y fabricar un inhalador con propiedades de administración de polvo consistentes, que sea fácil de usar sin incomodidad, y de configuraciones discretas de inhalador que permitan un mejor cumplimiento por parte del paciente.

Sumario

La presente descripción está dirigida a inhaladores de polvo seco, a cartuchos para inhaladores de polvo seco y a un sistema para la administración rápida de fármacos al tracto pulmonar, que incluye polvos secos que comprenden agentes activos para el tratamiento de una enfermedad, incluyendo diabetes y obesidad. El inhalador de polvo seco puede ser de tipo accionado por la respiración, compacto, reutilizable o desechable, tiene diversas formas y tamaños, y comprende un sistema de trayectorias de conductos de flujo de aire para la administración eficaz y rápida de un medicamento en polvo. En una realización, el inhalador puede ser un inhalador de dosis unitaria, reutilizable o desechable, que puede ser usado con o sin un cartucho. La expresión uso sin cartucho ser refiere a sistemas en los que unas estructuras similares a cartuchos son integrales al inhalador, en oposición a los sistemas en los que un cartucho es instalado para el uso, por ejemplo, por el usuario. En otra realización, el inhalador puede ser un inhalador multidosis, desechable o reutilizable, que puede ser usado con cartuchos de dosis unitaria individuales instalados en el inhalador o en estructuras similares a cartuchos incorporadas al inhalador o configuradas estructuralmente como parte del mismo.

El inhalador accionado por la respiración para administrar un medicamento en polvo seco a un tracto pulmonar, comprende: un recipiente que tiene un volumen interno configurado para contener el medicamento en polvo seco, que tiene una abertura de entrada de aire para permitir el flujo de aire en el recipiente y una o más aberturas de salida que definen un paso de salida de aire y polvo del recipiente, estando la abertura de entrada configurada para dirigir al menos una parte del flujo que entra en la abertura en la una o más aberturas de salida en respuesta a un diferencial de presión; una boquilla que comprende un conducto de aire que tiene una abertura de entrada de aire y una abertura de salida de aire y que proporciona un paso de flujo de aire que evita el recipiente; en el que una o más aberturas de salida están en comunicación fluida con el conducto de aire; los paso des de flujo de aire del recipiente y de la boquilla son relativamente rígidos y convergentes, de modo que, en uso, el flujo de aire de la boquilla que pasa por el recipiente se dirige a incidir en el flujo de aire y de polvo que sale del recipiente de forma sustancialmente perpendicular a la dirección del flujo de salida para desaglomerar las partículas de polvo a medida que salen del recipiente; y dicho inhalador tiene una resistencia total al flujo en una configuración de dosificación que varía entre 0,065 a aproximadamente 0,200 (VkPa)/litro por minuto.

En una realización, el inhalador de polvo seco comprende una carcasa, un miembro móvil y una boquilla, en el que el miembro móvil está configurado operativamente para mover un recipiente desde una posición de contención de polvo a una posición de dosificación. En esta y en otras realizaciones, el miembro móvil puede ser una corredera, una bandeja deslizante o un carro que es móvil mediante diversos mecanismos.

En otra realización, el inhalador de polvo seco comprende una carcasa y una boquilla, configurados estructuralmente para tener una posición abierta, una posición cerrada y un mecanismo configurado operativamente para recibir, mantener y reconfigurar un cartucho desde una posición de contención a una de posición de dispensación, de dosificación o de administración de dosis tras un movimiento de dicho inhalador desde la posición abierta a la posición cerrada. En las versiones de esta realización, el mecanismo puede reconfigurar también un cartucho instalado en el inhalador desde la posición de dosificación a una posición de contención después del uso cuando el inhalador se abre para descargar un cartucho usado. En una realización, el mecanismo puede reconfigurar un cartucho a una configuración desechable o descartable después del uso. En dichas realizaciones, la carcasa está configurada estructuralmente para ser fijada de manera móvil a la boquilla mediante diversos mecanismos, incluyen una bisagra. El mecanismo configurado para recibir y reconfigurar un cartucho instalado en el inhalador desde una posición de contención a la posición de dosificación puede estar diseñado para operar manual o automáticamente tras un movimiento de los componentes del inhalador, por ejemplo, al cerrar el dispositivo partiendo de una configuración abierta. En una realización, el mecanismo para reconfigurar un cartucho comprende una bandeja deslizante o corredera unida a la boquilla y fijada de manera móvil a la carcasa. En otra realización, el mecanismo está montado o adaptado al inhalador y comprende un mecanismo de engranaje montado de manera integral en el interior, por ejemplo, de una bisagra del dispositivo inhalador. En todavía otra realización, el mecanismo configurado operativamente para recibir y reconfigurar el cartucho desde una posición de contención a una posición de dosificación comprende una leva que puede reconfigurar el cartucho tras un giro, por ejemplo, de la carcasa o de la boquilla.

En una realización alternativa, el inhalador de polvo seco puede realizarse como un inhalador de dosis unitaria, de uso único, desechable, que puede estar provisto de un recipiente de polvo configurado para contener un medicamento en polvo, en el que el inhalador puede tener una primera configuración y una segunda configuración en las que la primera configuración es una configuración de contención y la segunda configuración es una configuración de dosificación o dispensación. En esta realización, el inhalador puede estar provisto de un mecanismo para reconfigurar el recipiente de polvo o puede carecer del mismo. Según aspectos de esta última realización, el recipiente puede ser reconfigurado directamente por el usuario.

En todavía otra realización, un inhalador comprende una zona de montaje de recipiente configurada para recibir un recipiente, y una boquilla que tiene al menos dos aberturas de entrada y al menos una abertura de salida; en el que una abertura de entrada de las al menos dos aberturas de entrada está en comunicación de fluido con la zona del recipiente, y una de las al menos dos aberturas de entrada está en comunicación de fluido con al menos una abertura de salida a través de una trayectoria de flujo configurada para circunvalar la zona del recipiente.

En una realización, el inhalador tiene extremos opuestos, tales como un extremo proximal para contactar los labios o la boca de un usuario, y un extremo distal, y comprende una boquilla y un recipiente para medicamento; en el que la boquilla comprende una superficie superior y una fondo o superficie inferior. La superficie inferior de la boquilla tiene una primera zona configurada relativamente plana para mantener un recipiente en una configuración sellada o de contención, y una segunda zona adyacente a la primera zona que está elevada con relación a la primera zona. En esta realización, el recipiente es móvil desde la configuración de contención a la configuración de dosificación y viceversa, y, en la configuración de dosificación, la segunda zona elevada de la superficie inferior de la boquilla y el recipiente forman o definen un conducto de entrada de aire para permitir que el aire ambiente entre al volumen interior del recipiente o para exponer el interior del recipiente al aire ambiente. En una realización, la boquilla puede tener una pluralidad de aberturas, por ejemplo, un puerto de entrada, un puerto de salida y al menos un puerto para comunicarse con un recipiente para medicamento en una posición de dispensación o de dosificación, y puede estar configurada para tener paneles fijados integralmente que se extienden desde los lados de la superficie inferior del inhalador y que tienen pestañas que sobresalen hacia el centro de la boquilla del inhalador, que sirven como pistas y como soporte para el recipiente sobre la boquilla de manera que el recipiente pueda moverse a lo largo de las pistas desde la posición de contención a una posición de dispensación o de dosificación y de nuevo a la posición de contención, si se desea. En una realización, el recipiente para medicamento está configurado con proyecciones con forma de alas o aletas que se extienden desde su borde superior para adaptarse a las pestañas en los paneles de la boquilla. En una realización, el recipiente para medicamento puede ser movido manualmente por un usuario desde la posición de contención a una posición de dosificación y de nuevo a la posición de contención después de la dosificación, o por medio de una corredera, una bandeja deslizante o un carro.

En otra realización, puede construirse un inhalador de dosis unitaria, de uso único, desechable, de manera que tenga una corredera incorporada y configurada de manera operativa a la boquilla. En esta realización, un puente sobre la corredera puede apoyarse en o sobre una zona del recipiente para medicamento para mover el recipiente a lo largo de las pistas de los paneles de la boquilla desde la posición de contención a la posición de dispensación o de dosificación. En esta realización, la corredera puede ser operada manualmente para mover el recipiente sobre las pistas de la boquilla.

En una realización, el inhalador de polvo seco comprende una o más entradas de aire y una o más salidas de aire. Cuando el inhalador está cerrado, al menos una entrada de aire puede permitir la entrada del flujo al inhalador y al menos una entrada de aire permite la entrada del flujo a un compartimiento de cartucho o al interior del cartucho o recipiente adaptado para la inhalación. En una realización, el inhalador tiene una abertura configurada estructuralmente para comunicarse con la zona de colocación del cartucho y con un puerto de entrada de cartucho cuando el recipiente de cartucho está en una posición de dosificación. El flujo que entra al interior del cartucho puede salir del cartucho a través de un puerto o puertos de salida o de dispensación; o el flujo que entra al recipiente de un inhalador puede salir a través de al menos una de las aberturas de dispensación. En esta realización, el puerto o los puertos de entrada de cartucho están configurados estructuralmente de manera que la totalidad o una parte del flujo de aire que entra al interior del cartucho sea dirigida al puerto o a los puertos de salida o de dispensación. El recipiente para medicamento está configurado estructuralmente de manera que tenga dos lados relativamente curvilíneos, opuestos, que pueden dirigir el flujo de aire. En esta realización, el flujo que entra a la entrada de aire durante una inhalación puede circular dentro del interior del recipiente alrededor de un eje relativamente perpendicular al eje de los puertos de dispensación y, de esta manera, el flujo puede elevar, voltear y fluidizar eficazmente un medicamento en polvo contenido en el cartucho. En esta y en otras realizaciones, el polvo fluidizado en el conducto de aire puede ser des-aglomerado adicionalmente en partículas de polvo más finas mediante un cambio de dirección o de velocidad, es decir, una aceleración o una desaceleración de las partículas en la trayectoria de flujo. En ciertas realizaciones, el cambio en la aceleración o en la deceleración puede conseguirse cambiando el ángulo y las geometrías, por ejemplo, del puerto o de los puertos de dispensación, el conducto de la boquilla y/o sus interfaces. En los inhaladores descritos en la presente memoria, el mecanismo de fluidización y de aceleración de las partículas a medida que se desplazan a través del inhalador son procedimientos mediante los cuales se efectúa la des-aglomeración y la administración de una formulación de polvo seco.

En otra realización, un inhalador de polvo seco comprende una boquilla; una corredera, una bandeja deslizante o un carro, una carcasa, una bisagra y un mecanismo de engranaje configurado para efectuar el movimiento de la corredera o de la bandeja deslizante; en el que la boquilla y la carcasa están unidas de manera móvil mediante la bisagra.

En las realizaciones descritas en la presente memoria, el inhalador de polvo seco comprende un balance de flujo de masa predeterminado en el interior del inhalador. Por ejemplo, un balance de flujo de aproximadamente del 10% al 70% del flujo total que sale del inhalador y que entra al paciente es administrado por los puertos de dispensación o se hace pasar a través del cartucho, mientras que aproximadamente del 30% al 90% es generado desde otros conductos del inhalador. Además, el flujo de derivación o el flujo que no entra y sale del cartucho puede recombinarse con el flujo que sale del puerto de dispensación del cartucho dentro del inhalador para diluir, acelerar y finalmente des-aglomerar el polvo fluidizado antes de que salga de la boquilla.

Según la invención, el inhalador de polvo seco está provisto de conductos de aire relativamente rígidos o un sistema de tubos y altos niveles de resistencia al flujo para maximizar la des-aglomeración del medicamento en polvo y para facilitar la administración. Por consiguiente, el inhalador proporciona una eficacia y una consistencia de descarga de medicamento en polvo después de un uso repetido, debido a que el inhalador está provisto de geometrías de conductos de aire que permanecen iguales y no pueden alterarse. En algunas realizaciones, el medicamento en polvo seco es dispensado con consistencia desde el inhalador en menos de aproximadamente 3 segundos, o generalmente en menos de un segundo. según la invención, el sistema de inhalador puede tener un alto valor de resistencia, por ejemplo, de aproximadamente 0,065 a aproximadamente 0,200 (VkPa)/litro por minuto. Por lo tanto, en el sistema, las caídas máximas de presión de inhalación de entre 2 y 20 kPa producen caudales máximos resultantes de aproximadamente entre 7 y 70 litros por minuto. Estos caudales resultan en una dispensación de más del 75% del contenido del cartucho en masas de relleno entre 1 y 30 mg. En algunas realizaciones, estas características de rendimiento son conseguidas por los usuarios finales en una única maniobra de inhalación para producir un porcentaje de dispensación de cartucho mayor del 90%. En ciertas realizaciones, el inhalador y el sistema de cartucho están configurados para proporcionar una única dosis mediante una descarga de polvo desde el inhalador como un flujo continuo, o como uno o más impulsos de polvo administrados a un paciente.

En otra realización, el inhalador contiene un medicamento, en el que el medicamento puede comprender, por ejemplo, una formulación de fármaco para administración pulmonar, tal como una composición que comprende una dicetopiperazina y un agente activo. En algunas realizaciones, el agente activo comprende péptidos y proteínas, tales como insulina, péptido similar al glucagón tipo 1, oxintomodulina, péptido YY, exendina, análogos de los mismos y similares. El sistema de inhalación de la invención puede usarse, por ejemplo, en procedimientos para tratar afecciones que requieren una administración localizada o sistémica de un medicamento, por ejemplo, en procedimientos para tratar diabetes, afecciones pre-diabetes, infección de vías respiratorias, enfermedad pulmonar y obesidad. En una realización, el sistema de inhalación comprende un kit que comprende al menos uno de cada uno de los componentes del sistema de inhalación para tratar la enfermedad o el trastorno.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 representa una vista en perspectiva de una realización de un inhalador de polvo seco en una posición cerrada.

La Fig. 2 representa una vista en perspectiva del inhalador de polvo seco de la Fig. 1 que muestra el inhalador de polvo seco en una posición parcialmente abierta.

La Fig. 3 representa una vista en perspectiva del inhalador de polvo seco de la Fig. 1 que muestra el inhalador en una posición de carga/descarga de cartucho, completamente abierta, y que representa el compartimiento interior del inhalador.

La Fig. 4A representa una vista en perspectiva del inhalador en la Fig. 1 que muestra el inhalador en una posición de carga/descarga de cartucho, completamente abierta, que representa su superficie interior, incluyendo la superficie interior de la boquilla del inhalador. La Fig. 4B representa una vista en perspectiva del inhalador de polvo seco de la Fig. 4A que muestra el inhalador en la posición de carga/descarga de cartucho, completamente abierta, y el cartucho configurado para su colocación en el inhalador. La Fig. 4C es el inhalador mostrado en las Figs. 4A y 4B que muestra un cartucho cargado en el porta-cartuchos.

La Fig. 5 representa el inhalador de polvo seco de la Fig. 1 con un cartucho y en una posición completamente abierta, mostrado en la sección longitudinal media y que contiene un cartucho en el soporte, en el que el recipiente de cartucho está en la posición de contención.

La Fig. 6 representa el inhalador de polvo seco de la Fig. 1 con un cartucho y en una posición parcialmente abierta mostrado en la sección longitudinal media y que contiene un cartucho en el soporte, en el que el cartucho está en una posición de contención.

La Fig. 7 representa el inhalador de polvo seco de la Fig. 1 con un cartucho y en una posición cerrada, mostrado en la sección longitudinal media y que contiene un cartucho en el soporte, en el que el cartucho está en una posición de dosificación.

La Fig. 8 representa una vista superior del inhalador de polvo seco de la Fig. 1 en una configuración completamente abierta y que muestra los componentes del compartimento interior del inhalador.

La Fig. 9 representa una vista en perspectiva de una realización alternativa del inhalador de polvo seco en la posición cerrada o de inhalación.

La Fig. 10 representa el inhalador de polvo seco de la Fig. 9 en una posición abierta, que muestra un cartucho instalado en el porta-cartuchos, en el que el cartucho está en una posición de contención.

La Fig. 11A y Fig. 11B representan la realización de inhalador de polvo seco de la Fig. 9 en una posición abierta (Fig. 11A) y en una posición cerrada (Fig. 11B), mostrada en una sección longitudinal media con el cartucho en el portacartuchos en la posición de contención y en la posición de dosificación, respectivamente.

La Fig. 12 representa una vista en perspectiva de una realización alternativa del inhalador de polvo seco en la posición cerrada.

La Fig. 13 representa una vista en perspectiva de la realización de inhalador de polvo seco de la Fig. 12 en una posición abierta que muestra el compartimiento interior del inhalador.

La Fig. 14 representa la realización de la Fig. 12 en una posición de carga/descarga, abierta, que tiene un cartucho instalado en el soporte en la posición de contención.

La Fig. 15A representa la realización de la Fig. 12 que muestra el inhalador de polvo seco en la posición cerrada como una sección transversal a través del eje longitudinal. Puede observarse el mecanismo de engranaje para abrir y cerrar un cartucho y para abrir y cerrar el inhalador. La Fig. 15B representa la realización de la Fig. 12 que muestra el inhalador de polvo seco en la posición cerrada como una sección transversal a través del eje longitudinal medio.

La Fig. 15C representa una realización alternativa del inhalador de la Fig. 12 que muestra una vista isométrica del inhalador en una posición cerrada. Las Figs. 15D, 15E, 15F, 15G y 15H representan vistas lateral, superior, inferior, proximal y distal, respectivamente, del inhalador de la Fig. 15C. La Fig. 15I representa una vista en perspectiva del inhalador en la Fig. 15C en una configuración abierta que muestra un cartucho correspondiente y una cubierta de boquilla. La Fig. 15J representa una vista isométrica del inhalador de la Fig. 15I en una configuración abierta con un cartucho instalado en el soporte. La Fig. 15K representa el inhalador de la Fig. 15C en sección transversal a través del eje longitudinal medio con un cartucho instalado en el porta-cartuchos y en una configuración de dosificación, y en la configuración cerrada en la Fig. 15J.

La Fig. 16 ilustra una vista en perspectiva de una realización alternativa del inhalador de polvo seco en la posición cerrada.

La Fig. 17 ilustra la realización de la Fig. 16 en una posición de carga/descarga, abierta, con un cartucho instalado en el porta-cartuchos.

La Fig. 18 ilustra la realización de la Fig. 16 en una posición de inhalación, cerrada, que tiene un cartucho instalado en el porta-cartuchos en una configuración de dosificación.

La Fig. 19 ilustra una vista en perspectiva de una realización alternativa de un inhalador de polvo seco para un solo uso, que muestra el recipiente en una configuración de contención.

La Fig. 20 ilustra una vista en perspectiva del inhalador mostrado en la Fig. 19 en la que el inhalador está en la configuración de dosificación, que permite que el aire fluya a través del interior de la copa de contención de polvo.

La Fig. 21 ilustra una vista en perspectiva del inhalador mostrado en la Fig. 19 en una sección longitudinal media en la que el inhalador está en una configuración de contención.

La Fig. 22 ilustra una vista en perspectiva del inhalador mostrado en la Fig. 20 en una sección longitudinal en la que el inhalador está la configuración de dosificación.

La Fig. 23 representa una vista inferior de la realización de la Fig. 19, que muestra la superficie inferior de los componentes del inhalador de polvo seco.

La Fig. 24 ilustra una vista en perspectiva de todavía otra realización de un inhalador de polvo seco para un solo uso, que muestra la configuración de contención.

La Fig. 25 ilustra una vista en perspectiva del inhalador de la Fig. 23 en la que se muestra la configuración de dosificación, que permite que el aire fluya a través del interior del recipiente para medicamento.

La Fig. 26 ilustra una vista en perspectiva del inhalador mostrado en la Fig. 24 en una sección longitudinal media en la que se representa el recipiente para medicamento en una posición de contención o cerrada.

La Fig. 27 ilustra una vista en perspectiva del inhalador mostrado en la Fig. 24 en una sección longitudinal media en la que se representa el recipiente para medicamento en una posición de dosificación.

La Fig. 28 es una vista en perspectiva y desde abajo del inhalador de la Fig. 24, que muestra los componentes de la superficie inferior del inhalador.

La Fig. 29 ilustra una vista en perspectiva de todavía una realización alternativa de un inhalador de polvo seco que muestra la configuración de contención.

La Fig. 30A y la Fig. 30B ilustran vistas en perspectiva del inhalador de la Fig. 29 en una posición abierta y que muestran un cartucho instalado en una posición de contención o cerrada.

La Fig. 31 ilustra una vista en perspectiva del inhalador mostrado en la Fig. 30 en una sección longitudinal media en la configuración abierta, en la que se muestra el recipiente para medicamento en una posición de contención.

La Fig. 32 ilustra una vista en perspectiva del inhalador mostrado en la Fig. 31 en una sección longitudinal media, en la que se muestra el recipiente para medicamento en una posición de contención y la sección de boquilla ha sido asegurada con la carcasa.

La Fig. 33 ilustra una vista en perspectiva del inhalador mostrado en la Fig. 29 que muestra el inhalador en una posición de dosificación.

La Fig. 34 ilustra una vista en perspectiva del inhalador mostrado en la Fig. 33 en la sección longitudinal media en la que se muestra el recipiente para medicamento en una posición de dosificación.

La Fig. 35 ilustra una vista en perspectiva de una realización de cartucho para su uso con el inhalador de la Fig. 1 mostrada también en la Fig.4B que representa el cartucho en una configuración de contención.

La Fig. 36 ilustra una vista superior de la realización del cartucho de la Fig. 35, que muestra las estructuras de componentes de la superficie superior del cartucho.

La Fig. 37 ilustra una vista inferior de la realización del cartucho de la Fig. 35, que muestra las estructuras de componentes de la superficie inferior del cartucho.

La Fig. 38A ilustra una vista en perspectiva de una realización de cartucho de la Fig. 35 en una sección transversal longitudinal media y en una configuración de contención. La Fig. 38B ilustra una vista en perspectiva de una realización de cartucho de la Fig. 35 en una sección transversal longitudinal media y en una configuración de dosificación.

La Fig. 39A representa una vista en perspectiva de una realización alternativa de un cartucho en una configuración de contención. Las Figs. 39B a 39F representan la realización de cartucho mostrada en la Fig. 39A en una vista superior, desde abajo, proximal, distal y lateral, respectivamente. La Fig. 39G representa una vista en perspectiva de la realización de cartucho mostrada en la Fig. 39A en una configuración de dosificación. Las Figs. 39H y 39I son secciones transversales a través del eje longitudinal de la realización del cartucho de las Figs. 39A y 39G, respectivamente.

La Fig. 40 ilustra una vista en perspectiva de una realización de cartucho para su uso con el inhalador de la Fig. 29 que muestra el cartucho en una configuración de contención.

La Fig. 41 ilustra una vista en despiece ordenado de la realización de cartucho de la Fig. 40, que muestra las partes componentes del cartucho.

La Fig. 42 ilustra una vista en perspectiva de una realización de cartucho de la Fig. 40 en una sección transversal longitudinal media en una configuración de contención.

La Fig. 43 ilustra una vista en perspectiva de una realización de cartucho de la Fig. 40 en una configuración de dosificación.

La Fig. 44 ilustra una vista en perspectiva de una realización de cartucho de la Fig. 38 en una sección transversal longitudinal media y en una configuración de dosificación.

La Fig. 45 ilustra una vista en perspectiva de una realización de cartucho alternativa para su uso con un inhalador de polvo seco que muestra el cartucho en una configuración de contención.

La Fig. 46A ilustra una vista en perspectiva de la realización de cartucho de la Fig. 45 para su uso con un inhalador de polvo seco que muestra el cartucho en una configuración de dosificación.

La Fig. 46B ilustra una vista en perspectiva de una realización de cartucho de la Fig. 45 en una sección transversal longitudinal media y en una configuración de dosificación.

La Fig. 47A ilustra una vista en perspectiva de una realización de cartucho alternativa para su uso con un inhalador de polvo seco que muestra el cartucho en una configuración de contención.

La Fig. 47B ilustra una vista en perspectiva de la realización de cartucho de la Fig. 47A para su uso con un inhalador de polvo seco que muestra el cartucho en una configuración de dosificación.

La Fig. 48 ilustra una vista en perspectiva de una realización alternativa de un inhalador de polvo seco mostrado en una configuración abierta.

La Fig. 49 ilustra una vista en despiece ordenado de la realización de inhalador de la Fig. 48 que muestra las partes componentes del inhalador.

La Fig. 50 ilustra una vista en perspectiva del inhalador en la Fig. 48 en la configuración abierta y muestra el tipo y la orientación de un cartucho a instalar en el soporte del inhalador.

La Fig. 51 ilustra una vista en perspectiva del inhalador en la Fig. 50 en la configuración abierta y muestra un cartucho instalado en el inhalador.

La Fig. 52 ilustra una sección longitudinal media del inhalador representado en la Fig. 51 que muestra el recipiente de cartucho en la configuración de contención y en contacto con la corredera y el mecanismo de engranaje en contacto con la corredera.

La Fig. 53 ilustra una vista en perspectiva del inhalador en la Fig. 50 en la configuración cerrada y con un cartucho en el soporte.

La Fig. 54 ilustra una sección longitudinal media del inhalador representado en la Fig. 53 que muestra el recipiente de cartucho en la configuración de dosificación y la trayectoria de flujo de aire establecida a través del recipiente.

La Fig. 55 es una representación esquemática del movimiento de flujo en el interior de la zona de contención de polvo de un inhalador de polvo seco, tal como se indica mediante las flechas.

La Fig. 56 es una representación esquemática de una realización de un inhalador de polvo seco que muestra las trayectorias de flujo y la dirección del flujo a través del inhalador, tal como se indican mediante las flechas.

La Fig. 57 ilustra una vista en perspectiva de una realización multidosis de un inhalador de polvo seco.

La Fig. 58 ilustra una vista en despiece ordenado de la realización de inhalador de la Fig. 57 que muestra las partes componentes del inhalador.

La Fig. 59 ilustra una vista inferior en perspectiva de la parte 958 componente del inhalador representado en la Fig. 58. La Fig. 60 ilustra una vista superior en perspectiva de las partes componentes ensambladas del inhalador representado en la Fig. 58.

La Fig. 61 ilustra una vista superior en perspectiva de la parte 958 componente del inhalador representado en la Fig. 58. La Fig. 62 ilustra una vista superior en perspectiva de las partes componentes del conjunto de carcasa del inhalador representado en la Fig. 58.

La Fig. 63 ilustra una vista en perspectiva del sistema de disco de cartucho del inhalador representado en la Fig.58. La Fig. 64 ilustra una vista en perspectiva del sistema de disco de cartucho ilustrado en la Fig. 63 en sección transversal. La Fig. 65 ilustra una vista superior en perspectiva del subconjunto de carcasa del inhalador representado en las Figs. 57 y 58.

La Fig. 66 ilustra una vista en perspectiva en sección transversal de las partes componentes del inhalador representado en la Fig. 58.

La Fig. 67 ilustra una vista en perspectiva del inhalador representado en la Fig. 57 en sección transversal.

La Fig. 68 ilustra una vista en perspectiva de una realización alternativa de un inhalador de polvo seco multidosis.

La Fig. 69 ilustra una vista inferior en perspectiva del inhalador representado en la Fig. 68.

La Fig. 70 ilustra una vista superior de la realización de inhalador de la Fig. 68 que muestra el cuerpo del inhalador y la boquilla.

La Fig. 71 ilustra una vista frontal del inhalador representado en la Fig. 68.

La Fig. 72 ilustra una vista lateral del inhalador representado en la Fig. 68.

La Fig. 73 ilustra una vista en despiece ordenado, en perspectiva, que muestra la bandeja del cartucho inferior eliminada con algunas de las partes componentes no representadas.

La Fig. 74 ilustra una vista en despiece ordenado del inhalador representado en la Fig. 68 que muestra el sistema de accionamiento con engranajes.

La Fig. 75 ilustra una vista en perspectiva del sistema de disco de cartucho del inhalador representado en la Fig. 68. La Fig. 76 ilustra una vista posterior del sistema de disco de cartucho del inhalador representado en la Fig. 68.

La Fig. 77 ilustra una vista frontal del sistema de disco de cartucho del inhalador representado en la Fig. 68.

La Fig. 78 ilustra una vista inferior del sistema de disco de cartucho del inhalador representado en la Fig. 68.

La Fig. 79 ilustra una vista superior del disco de sellado del inhalador representado en la Fig. 68.

La Fig. 80 ilustra un gráfico de mediciones de la relación flujo y presión basadas en el principio de Bernoulli para una realización ejemplar de la resistencia al flujo de un inhalador.

La Fig. 81 representa la distribución de tamaños de partícula obtenida con un aparato de difracción láser usando un inhalador y un cartucho que contiene una formulación de polvo seco para inhalación que comprende partículas de insulina y fumarato de dicetopiperizina.

Descripción detallada

En las realizaciones descritas en la presente memoria, se describe un inhalador de polvo seco, un cartucho para un inhalador de polvo seco y un sistema de inhalación para administrar medicamentos farmacéuticos a un paciente mediante inhalación. En una realización, el sistema de inhalación comprende un inhalador de polvo seco accionado por la respiración, y un cartucho que contiene una formulación farmacéutica que comprende una sustancia farmacéuticamente activa o un ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El inhalador de polvo seco se proporciona en diversas formas y tamaños, y puede ser reutilizable o para un solo uso, fácil de usar, económico de fabricar y puede ser producido en grandes volúmenes en etapas simples usando plásticos u otros materiales aceptables. Además de los sistemas completos, los inhaladores, los cartuchos llenos y los cartuchos vacíos constituyen realizaciones adicionales descritas en la presente memoria. El presente sistema de inhalación puede estar diseñado para ser usado con cualquier tipo de polvo seco. En una realización, el polvo seco es un polvo relativamente cohesivo que requiere una condición de des-aglomeración óptima. En una realización, el sistema de inhalación proporciona un inhalador accionado por la respiración, reutilizable, en miniatura, en combinación con cartuchos de un solo uso que contienen dosis pre dosificadas de una formulación de polvo seco.

Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "un inhalador de dosis unitaria" se refiere a un inhalador que está adaptado para recibir un único recipiente con una formulación de polvo seco y administra una única dosis de una formulación de polvo seco mediante inhalación desde el recipiente al usuario. Debería entenderse que, en algún caso, se requerirán múltiples dosis unitarias para proporcionar una dosificación específica a un usuario.

Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "un inhalador de múltiples dosis" se refiere a un inhalador que tiene una pluralidad de recipientes, en el que cada recipiente comprende una dosis pre-dosificada de un medicamento en polvo seco y el inhalador administra una única dosis de un medicamento en polvo mediante inhalación cada vez.

Tal como se usa en la presente memoria, un "recipiente" es un recinto configurado para retener o contener una formulación de polvo seco, un recinto que contiene polvo, y puede ser una estructura con o sin una tapa.

Tal como se usa en la presente memoria, una "masa de polvo" se refiere a una aglomeración de partículas de polvo o un aglomerado que tiene geometrías, tales como ancho, diámetro y longitud, irregulares.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "micropartícula" se refiere a una partícula con un diámetro de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1.000 gm, independientemente de la estructura exterior o interior precisa. Sin embargo, generalmente se desean cuatro micropartículas de administración pulmonar que sean menores de 10 gm, especialmente aquellas con tamaños medios de partícula de menos de aproximadamente 5,8 gm de diámetro.

Tal como se usa en la presente memoria, una "dosis unitaria" se refiere a una formulación de polvo seco pre-dosificada para inhalación. De manera alternativa, una dosis unitaria puede ser un único recipiente que tiene múltiples dosis de formulación que pueden ser administradas por inhalación como cantidades individuales medidas. Un cartucho/recipiente de dosis unitaria contiene una única dosis. De manera alternativa, puede comprender múltiples compartimentos accesibles individualmente, en el que cada uno contiene una dosis unitaria.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "aproximadamente" se usa para indicar que un valor incluye la desviación estándar de error para el dispositivo o el procedimiento empleado para determinar el valor.

Los presentes dispositivos pueden ser fabricados mediante diversos procedimientos, sin embargo, en una realización, los inhaladores y cartuchos se fabrican, por ejemplo, mediante técnicas de moldeo por inyección, termoformado, usando diversos tipos de materiales plásticos, incluyendo polipropileno, copolímero de ciclicolefina, nailon y otros polímeros compatibles, etc. En ciertas realizaciones, el inhalador de polvo seco puede ser ensamblado usando un ensamblado de arriba hacia abajo de las partes componentes individuales. En algunas realizaciones, los inhaladores se proporcionan en tamaños compactos, tales como de una dimensión de aproximadamente 2,54 cm a aproximadamente 12,7 cm (de aproximadamente 1 pulgada a aproximadamente 5 pulgadas), y generalmente, la anchura y la altura son menores que la longitud del dispositivo. En ciertas realizaciones, el inhalador se proporciona en diversas formas, incluyendo cuerpos con forma relativamente rectangular, cilíndrica, ovalada, tubular, cuadrada, oblonga y circular.

En las realizaciones descritas y ejemplificadas en la presente memoria, los inhaladores fluidizan, des-aglomeran o aerosolizan de manera eficaz una formulación de polvo seco mediante el uso de al menos una trayectoria de conducto de flujo relativamente rígida para permitir que un gas, tal como aire, entre al inhalador. Por ejemplo, el inhalador está provisto de una primera trayectoria de aire/gas para entrar a y salir de un cartucho que contiene el polvo seco, y una segunda trayectoria de aire que puede unirse con la primera trayectoria de flujo de aire que sale del cartucho. Los conductos de flujo, por ejemplo, pueden tener diversas formas y tamaños dependiendo de la configuración del inhalador.

Una realización del inhalador de polvo seco se ejemplifica en las Figs. 1 - 8. En esta realización, el inhalador de polvo seco tiene tres configuraciones, es decir, una configuración cerrada ilustrada en las Figs. 1 y 7, una configuración parcialmente abierta ilustrada en las Figs. 2 y 6 y una configuración abierta ilustrada en las Figs. 3-5 y 8. El inhalador 100 de polvo seco tal como se representa en las Figs. 1-8 tiene un cuerpo relativamente rectangular que tiene un extremo proximal para contactar con los labios o la cavidad oral del usuario y un extremo distal, con lados superior e inferior, una carcasa 120, una boquilla 130 y un carro, bandeja deslizante o corredera 117. La Fig. 1 ilustra el inhalador de polvo seco en una posición cerrada, en la que la boquilla 130 comprende un cuerpo 112 y tiene una o más entradas 110 de aire (véanse también las Figs. 5 y 7) y una sección de colocación oral que tiene una salida 135. Un conducto de aire se extiende a lo largo de la longitud de la boquilla 130 del inhalador desde la entrada 110 de aire a la salida 135. La boquilla 130 puede estar configurada de manera que tenga un estrechamiento en forma de reloj de arena aproximadamente en su sección media a distal para acelerar el flujo de aire, y a continuación está configurada de manera que tenga un diámetro más ancho en su extremo proximal o sección de colocación oral, para desacelerar el flujo de aire hacia la salida o la abertura 135 (véase la Fig. 7). El conducto 140 de aire (Fig. 4A) tiene una abertura 155 para la adaptación a una zona o protuberancia 126 de la parte 156 superior del cartucho (Fig. 4B) y está en comunicación con un cartucho 150 montado en el inhalador en la posición cerrada (Figs. 6 y 7). Cuando el inhalador está en una posición cerrada o de inhalación, tal como se muestra en la Fig. 1, el cuerpo 112 encierra una parte de la carcasa 120 del inhalador 100. La Fig. 1 representa también un porta-cartuchos 115 que se extiende hacia abajo desde el cuerpo del inhalador. En la realización de la Fig. 1, la carcasa 120 está configurada estructuralmente de manera que tenga una forma relativamente rectangular y tiene una pared 123 inferior, paredes 124 laterales con proyecciones 125 que facilitan un agarre estable para abrir y cerrar el inhalador 100.

La Fig. 2 es la realización de inhalador de polvo seco representada en la Fig. 1, que muestra el inhalador en una posición de contención parcialmente abierta, en el que la boquilla 130 muestra una parte de la carcasa 120 que sobresale ligeramente hacia fuera. En esta posición, la boquilla 130 puede pivotar por rotación angular a una configuración abierta para cargar un cartucho, o puede cerrarse a una configuración de dosificación si hay un cartucho contenido en el soporte, o para el almacenamiento. En la Fig. 2, un cartucho montado en el porta-cartuchos 115 está en una configuración de contención de polvo, cerrada. La Fig. 3 ilustra una vista en perspectiva del inhalador de polvo seco de la Fig. 1, que muestra el inhalador en una posición de carga/descarga de cartucho, completamente abierta, y representa las zonas del compartimento interior del inhalador. Como se observa en la Fig. 3, la boquilla 130, en la posición completamente abierta del inhalador, puede ser movida relativamente aproximadamente 90° desde el plano Y-Z vertical a un plano X-Z horizontal. A media que la boquilla 130 gira desde la posición abierta a la posición cerrada, la abertura 155 (Fig. 4A) puede acoplarse a la protuberancia 126 del cartucho (Fig. 4B) permitiendo que los puertos 127 de salida o dispensación estén en comunicación y dentro del suelo del conducto 140 de flujo con un cartucho adaptado en el inhalador.

Tal como se ilustra en la Fig. 3, la carcasa 120 comprende la parte inferior del cuerpo del inhalador, que comprende un porta-cartuchos 115 con forma de taza, un mecanismo de fijación para asegurar el inhalador en la posición cerrada, tal como un cierre 121 a presión, y una abertura 118 de entrada de aire que se comunica con el conducto 140 de aire de la boquilla en la abertura 155 en el suelo de la boquilla sin un cartucho en el soporte 115 en la posición cerrada del inhalador. Con un cartucho instalado en el inhalador y en la posición cerrada, la abertura 118 de entrada se comunica con el puerto 119 de entrada del cartucho cuando el cartucho 150 está en la configuración de dosificación (véase la Fig. 7). En la posición cerrada del inhalador, la corredera 117 está configurada en su extremo proximal de manera que su forma corresponda a la abertura 118 de entrada de aire de la carcasa 120, de manera que la entrada de aire no está obstruida en la posición cerrada del inhalador. En esta realización, el movimiento de la boquilla 130 desde una posición parcialmente abierta a una posición cerrada se consigue mediante un movimiento deslizante en el plano X-Z, y el movimiento de la boquilla 130 desde una configuración parcialmente abierta a una configuración completamente abierta es un giro angular alrededor del eje Z. Para conseguir un cierre completo del inhalador, la boquilla 130 es móvil en el eje X horizontal y se mueve o se desliza distalmente con relación a la carcasa 120. De esta manera, el movimiento de traslación de la bandeja deslizante o la corredera 117 contra la parte 156 superior de cartucho del cartucho 150 retenido en el recipiente 115 de cartucho (véase la Fig. 4) mueve y coloca la protuberancia 126 sobre el recipiente de cartucho, de manera que el recipiente 151 de cartucho esté debajo de los puertos 127 de dispensación y en alineación sobre la abertura 155 de la boquilla. Este movimiento de traslación configura también el cartucho 150 para formar una abertura o una entrada 119 de aire en el recipiente 151. A continuación, se establece una trayectoria de flujo con el conducto 140 de aire y la entrada 118 a través de los puertos 127 de dispensación. La protuberancia 126 del cartucho está configurada estructuralmente para corresponder y ajustarse a la abertura 155 (Fig. 4A) en la sección de cintura del conducto 140 de aire de la boquilla 130 de manera que esté dentro de la pared interior del conducto 140 de aire.

Las Figs. 4A-4C representan las vistas en perspectiva del inhalador de polvo seco de la Fig. 1 que muestra el inhalador en la posición de carga/descarga de cartucho, completamente abierta. La Fig. 4A es una vista frontal del inhalador que muestra una boquilla 130 que comprende la parte superior del cuerpo del inhalador; una abertura 155 situada de manera relativamente central en la superficie interior de la boquilla se comunica con un conducto 140 de aire; una entrada 110 de aire y una salida 135 de aire están en comunicación con el conducto 140 de aire del inhalador 100. La carcasa 120 forma la parte inferior del cuerpo de inhalador y comprende un porta-cartuchos 115 y retiene una bandeja deslizante o corredera 117 que se mueve con relación a la carcasa 120. Una bisagra 160 (Fig. 4A) formada por un broche de presión y una varilla se acopla a la bandeja deslizante o corredera 117 en la boquilla 130. La Fig. 4B ilustra el inhalador de la Fig. 4A y un cartucho 150 configurado de manera que sea adaptable al inhalador 100. El inhalador se muestra en la posición completamente abierta con un cartucho sobre el recipiente 115 de porta-cartuchos que todavía debe ser instalado en el inhalador; en el que la carcasa 120 comprende una abertura o una entrada 118 de aire, una bandeja deslizante o corredera 117, que está acoplada a la boquilla 130 que tiene la abertura 155 y la entrada 110 de aire. El cartucho 150 comprende un recipiente 151 para medicamento y una parte 156 superior que comprende una protuberancia 126 con puertos 127 de dispensación. La parte 156 superior del cartucho comprende una primera zona 154 que está rebajada de manera que su pared inferior está en contacto con el borde superior del recipiente 151 y sella el recipiente 151 en una posición de contención. Aunque, en esta realización, la primera zona 154 está rebajada para facilitar la fabricación, la primera zona 154 puede tener diseños alternativos siempre que forme un sello aceptable para contener un polvo seco. Una segunda zona de la parte 156 superior del cartucho contiene una protuberancia 126 y esta parte de la parte superior del cartucho está ligeramente elevada y hueca en su superficie inferior, de manera que cuando el recipiente 151 de cartucho es desplazado a una posición de dispensación, el borde superior del recipiente 151 forma una abertura o entrada de aire con la parte 156 superior del cartucho para crear un conducto a través de los puertos de entrada y de dispensación del cartucho. La Fig. 4B muestra el cartucho 150 en una posición de contención, que es la posición en la que el cartucho está cerrado y no permite el establecimiento de una trayectoria de flujo a través de su compartimento interior. Tal como se observa en la Fig. 4C, el cartucho 150 está instalado en el inhalador 100 y el inhalador está en la configuración abierta.

La Fig. 5 representa también el inhalador de polvo seco de la Fig. 4C en una posición completamente abierta, mostrado en una sección longitudinal media y que contiene el cartucho 150 en el soporte, en el que el recipiente 151 de cartucho está en la posición de contención y encaja en el soporte 115 de recipiente. La parte 156 superior del cartucho y la zona 154 rebajada se representan claramente como formando un sello estanco con el recipiente 151. La zona de la parte 156 superior del cartucho debajo de la protuberancia puede verse con una forma de tipo cóncava y elevada en comparación con la zona 154.

La Fig. 6 representa el inhalador de polvo seco de la Fig. 4A en una posición parcialmente abierta en una sección longitudinal media y que contiene el cartucho 150 con el recipiente 151 de cartucho instalado en el porta-cartuchos 115. En esta realización, el recipiente 151 de cartucho está en una posición de contención; en el que la protuberancia 126 encaja cómodamente en la abertura 155 del conducto 140 de flujo de aire, lo que permite que el puerto 127 de dispensación esté en comunicación de fluido con el conducto 140 de aire. Tal como se observa en la Fig. 6, la corredera o bandeja deslizante 117 se apoya en la parte 156 superior del cartucho, y la boquilla y la bandeja deslizante 117 pueden moverse como una unidad de manera que la parte superior del cartucho pueda moverse sobre el recipiente 151 tras el cierre del dispositivo para alcanzar la posición de dispensación. En la posición cerrada o de dispensación, el mecanismo de fijación ilustrado por los broches 121 de presión (Fig. 3) mantiene la carcasa 120 y la boquilla 130 acopladas de manera segura. En esta realización, la carcasa 120 puede ser desacoplada de la boquilla 130 liberando los broches de presión y moviendo la boquilla 130 sobre la carcasa 120 en la dirección opuesta para alcanzar una configuración parcialmente abierta que causa que el cartucho 150 sea reconfigurado desde la posición de dosificación a la configuración de contención.

El cartucho 150 puede ser configurado de manera móvil desde una posición de contención a una posición de dosificación en el interior del inhalador tras la reconfiguración de la unidad de inhalador a una posición cerrada, tal como se muestra en la Fig. 7. En la posición de dosificación, el recipiente 151 de cartucho está alineado con la protuberancia 126, y el puerto 119 de entrada de aire está formado por el recipiente 151 de cartucho y la tapa 156 de cartucho, que está en comunicación con los puertos 127 de dispensación que establecen un conducto de aire a través del cartucho 150.

La Fig. 7 representa además una sección longitudinal media del inhalador de polvo seco de la Fig. 1 en una posición cerrada y preparado para la inhalación y conteniendo el cartucho 150 en el soporte 115, en el que el recipiente 151 de cartucho está en una posición de dosificación. Tal como se observa en la Fig. 7, la protuberancia 126 del cartucho está configurada estructuralmente para encajar en la abertura 155 del inhalador, de manera que el flujo de aire que sale del cartucho a través de los puertos 127 de dispensación o de salida entre en la trayectoria de flujo de aire que entra en el conducto de aire en 110. La Fig. 7 ilustra también la entrada 119 de aire del cartucho formada por la parte 156 superior del cartucho y el recipiente 151 de cartucho en la configuración de dosificación y las proximidades de la entrada 119 de aire a los puertos 127 de dispensación. En una realización, la protuberancia 126 con los puertos 127 de dispensación se posicionan en la sección más estrecha del conducto 140 de aire de la boquilla 130.

La Fig. 8 representa una vista superior del inhalador de polvo seco de la Fig. 1 en una configuración completamente abierta y muestra los componentes del compartimento interior del inhalador. Tal como se observa en la Fig. 8, la boquilla 130 está fijada o articulada de manera móvil a la carcasa 120 mediante el conjunto 160 de bisagra, a través de la bandeja deslizante o corredera 117 que está conectada de manera acoplable a la boquilla 130 por la bisagra 160, 161 y al interior de la carcasa 120. La corredera 117 es móvil en el plano horizontal de la carcasa 120 y puede prevenirse un movimiento adicional de la misma en la dirección de la boquilla mediante las pestañas 134, que sobresalen hacia fuera y pueden ser detenidas por el rebaje 137 de la carcasa. El soporte 115 de recipiente de cartucho está formado integralmente dentro de la pared inferior de la carcasa 120 que tiene una abertura 118 que permite que el aire ambiente entre al inhalador para suministrar un flujo de aire al cartucho en una posición de dosificación. La corredera 117 es mantenida en el interior de la carcasa, por ejemplo, mediante protuberancias o pestañas 133 que se extienden desde las paredes laterales de la carcasa hacia su espacio interior.

En otra realización, un inhalador de polvo seco tiene una forma relativamente cilíndrica. La Fig. 9 a la Fig. 11B ilustran esta realización, en la que el inhalador comprende una carcasa 220 unida íntegramente a la boquilla 230, y una corredera o bandeja deslizante 217. En las Figs. 9 y 10, la corredera 217 se representa como comprendiendo la carcasa 257 exterior que se encuentra en una disposición telescópica y posicionada concéntricamente y cubriendo parcialmente la carcasa 220. La corredera 217 comprende además un mecanismo de agarre, tal como nervios 225 en la superficie exterior de la carcasa 257 para agarrar de manera segura la corredera 217 del inhalador mientras se desliza sobre la carcasa 220 para abrir y cerrar el dispositivo. La corredera 217 comprende además una ranura 221 en su superficie interior en su extremo orientado hacia la boquilla para unirse de manera acoplable a los segmentos del anillo 224 elástico segmentos de la boquilla 230 para asegurar el inhalador en una configuración cerrada.

Tal como se observa en la Fig. 11A, la corredera 217 comprende también un porta-cartuchos 215 configurado para recibir el cartucho 250. El porta-cartuchos 215 está estructurado integralmente con la cubierta 257 exterior de manera que el movimiento de la cubierta 257 exterior mueve el porta-cartuchos mientras se cierra el inhalador. La Fig. 11A ilustra también el posicionamiento del cartucho 250 dentro del inhalador y en la que puede verse que el cartucho tiene una parte 256 superior, una protuberancia 226, unos puertos 227 de dispensación y un recipiente 251 en una posición de contención. En esta realización, el movimiento de la corredera 217 efectúa la traslación del recipiente 251 de cartucho a la posición de dosificación en alineación con los puertos 227 de dispensación y la configuración del puerto 219 de entrada, tal como se observa en la Fig. 11B.

En esta realización, la carcasa 220 tiene forma tubular y está configurada estructuralmente de manera que tenga una entrada 210 de aire con uno o más conductos de aire, por ejemplo, conductos de aire tales como los conductos 245, 246 de aire. Las proyecciones o nervios 225 superficiales desde la superficie exterior de la carcasa 257 de corredera permiten un agarre fácil del dispositivo 200 inhalador durante el uso. Tal como se observa en la Fig. 9, el inhalador comprende una parte 230 de boquilla y una carcasa 220, una entrada 210 de aire y una salida 235 de aire. Tal como se muestra en la Fig. 10, el inhalador 200 puede estar configurado en una configuración abierta, en la que un usuario puede cargar y/o descargar un cartucho. Sujetando los nervios 222 y 225, la carcasa 257 exterior de la corredera puede ser retirada de la boquilla 230 y, a continuación, puede accederse al porta-cartuchos. La Fig. 10 muestra el inhalador 200 en una posición de carga/descarga de cartucho, abierta, y representa la corredera 217 completamente retraída desde la boquilla 230 para permitir el acceso al compartimiento interior para cargar o descargar un cartucho. La Fig. 10 ilustra también un cartucho 250 instalado en el porta-cartuchos 215 de la corredera 217 y el mecanismo tal como la carcasa 257 exterior para accionar y abrir el cartucho a la trayectoria de flujo de aire tras el acoplamiento de la carcasa 257 exterior de la corredera al anillo 224 elástico de la boquilla, de manera que el dispositivo esté en la posición cerrada o de inhalación. El cierre del dispositivo es efectuado por el movimiento traslacional de la corredera 217 sobre la carcasa 220 y el acoplamiento de la corredera 217 con la boquilla 230 a lo largo del eje X horizontal. Tal como puede observarse en la Fig. 11B, la acción de cierre de la corredera 217 mueve el cartucho 250 hasta que la parte 256 superior del cartucho se apoya en la superficie 223 de rebaje de la boquilla, después de lo cual el movimiento continuo en el tiempo de la corredera 217 a una posición cerrada causa que la parte del recipiente 251 del cartucho 250 sea desplazada desde un posición de contención al lado opuesto de la cubierta 256 de cartucho, de manera que los puertos 227 de dispensación estén alineados relativamente sobre el recipiente o taza 251. A continuación, se crea un conducto de entrada de aire entre el recipiente 251 y la parte 256 superior del cartucho, cuya entrada de aire está en comunicación con el interior del recipiente 251 y los puertos 227 de salida o de dispensación de la protuberancia 226.

La Fig. 11A es una vista en perspectiva de una sección longitudinal media de la realización de la Fig. 10 en una configuración abierta. La Fig. 11B es una vista en perspectiva de una sección longitudinal media de la realización de la Fig. 10 en una configuración de dosificación, cerrada. Tal como se observa en las Figs. 11A y 11B, el inhalador comprende una boquilla 230 que tiene una forma troncocónica, un conducto 240 de aire que se estrecha hacia la abertura 255 para acoplarse con la protuberancia 226 del cartucho en la parte 256 superior de cartucho del cartucho 250 en una posición cerrada. La boquilla 230 comprende también una salida 235 de aire. Las Figs. 10 y 11 muestran también que la carcasa 220 puede estar fijada de manera integral a la boquilla 230 y comprende segmentos 224 de anillo elástico para acoplarse a la corredera 217 en la posición cerrada. La Fig. 11B muestra el inhalador 200 en la configuración de dosificación que tiene el conducto 240 de trayectoria de aire en comunicación con el cartucho 250 a través del puerto 227 de dispensación y la entrada 219 del cartucho. En la configuración cerrada, la carcasa 220 de inhalador sobresale más allá de la corredera 217 y el recipiente de cartucho es desplazado a una posición de dosificación debajo de la protuberancia 226.

En una realización alternativa, se proporciona un inhalador 300 de polvo seco, que comprende una boquilla, un mecanismo de corredera o de bandeja deslizante y una carcasa. En esta realización ilustrada en las Figs. 12 a 15, el inhalador tiene una forma relativamente rectangular, en el que la boquilla 330 comprende la parte superior del cuerpo 305 del inhalador; una sección 312 de colocación oral; una entrada 310 de aire; un conducto 340 de aire que se extiende desde la entrada 310 de aire a la salida 335 de aire. La Fig. 12 ilustra el inhalador en la posición cerrada que muestra las diversas características del exterior del inhalador 300, incluyendo un canal 311 de aire que puede dirigir el aire hacia el puerto 375 de entrada. Una zona 325 para contener el inhalador está configurada en el cuerpo 305 de inhalador para facilitar su uso, y sirve también como una superficie para empujar o apretar con el fin liberar los pestillos 380.

La Fig. 13 ilustra una vista en perspectiva de la realización de la Fig. 12 en una configuración abierta, o una posición de carga y descarga de cartucho. Tal como se ilustra en la Fig. 13, la boquilla 330 es fijada de manera acoplable a la carcasa 320 mediante una bisagra fijada a un mecanismo 360, 363 de engranaje. La boquilla 330 tiene una abertura 355 que está en comunicación de fluido con el conducto 340 de aire; una salida 335 de aire y una pestaña 358 definen una estructura rectangular que rodea la abertura 355. La Fig. 13 representa también la carcasa 320 que comprende un portacartuchos 315; con una sección de corredera 317 que muestra, a través de la zona de colocación del recipiente de cartucho, proyecciones 353 para retener la parte 356 superior del cartucho en su sitio y broches 380 para cerrar la parte del cuerpo de la boquilla del inhalador.

La Fig. 14 ilustra una vista en perspectiva de la realización de la Fig. 13 en una configuración abierta en la que un cartucho puede ser cargado o descargado en el porta-cartuchos. La Fig. 14 ilustra un inhalador que comprende una boquilla 330 que comprende la parte superior del cuerpo 305 del inhalador y que tiene una abertura 355 situada de manera relativamente centrada en el cuerpo y rodeada por una pestaña 358; la sección 312 de colocación oral de la boquilla está configurada para extenderse desde el cuerpo del inhalador y tiene una salida de aire para colocar en la cavidad oral de un paciente durante la dosificación. El inhalador comprende además una carcasa 320 que está fijada de manera acoplable a la boquilla 330 mediante un mecanismo de engranaje. En esta realización, el mecanismo de engranaje es, por ejemplo, una cremallera y un piñón 363 (véase también la Fig. 15A) que permite un movimiento angular de la boquilla con relación a la carcasa. El mecanismo 363 de cremallera está acoplado a la corredera 317 para efectuar el movimiento del recipiente 351 del cartucho 350 para moverse de manera deslizante debajo de la parte superior del cartucho y debajo de la protuberancia 326 del cartucho cuando el inhalador está en la posición cerrada. La Fig. 14 ilustra también la posición del cartucho 350 instalado en el soporte 315 y que muestra las partes interiores del compartimiento, incluyendo la protuberancia 326 con los puertos 327 de dispensación; el mecanismo 360, 363 de engranaje y los broches 380 de presión que ayudan a mantener el dispositivo en una configuración cerrada. Tal como se observa en la Fig. 13, la boquilla 330 forma la parte superior del cuerpo del inhalador, y comprende una sección 312 de colocación oral con el conducto 340 de aire y la entrada 310 de aire y la salida 335 de aire.

La Fig. 15A y la Fig. 15B representan la realización de la Fig. 12 que muestra el inhalador de polvo seco en la posición cerrada/de inhalación como secciones transversales a través del eje longitudinal con un cartucho 350 en la posición de dosificación dentro del porta-cartuchos 315 de la carcasa 320. La Fig. 15A ilustra el mecanismo 362, 363 de engranaje conectado de manera acoplable a la corredera 317 para abrir y cerrar el inhalador y que moverá simultáneamente un recipiente de cartucho a la posición de dosificación o de dispensación tras el cierre del dispositivo.

La Fig. 15B representa la realización de la Fig. 12 y de la Fig. 14 que muestra el inhalador de polvo seco en la posición cerrada/de inhalación como una sección transversal a través del eje longitudinal medio. Tal como puede observarse, el cartucho 350 está en la posición de dosificación, en la que la protuberancia 326 encaja en o se acopla con la abertura 355 del conducto 340 de aire para permitir que el flujo desde los puertos 327 de dispensación salga del cartucho 350 y se una a la trayectoria de flujo en el conducto 340. La Fig. 14 muestra también la parte 359 superior del cartucho retenida de manera segura en su posición por las proyecciones 353 en la zona de colocación del cartucho. Las Figs. 15A y 15B muestran el recipiente 351 de cartucho configurado en la posición de dosificación y que tiene un puerto 356 de entrada de aire muy cerca de y en comunicación con los puertos 327 de dispensación. La corredera 317 se apoya en el recipiente del cartucho para mantenerlo en su sitio durante la inhalación. En esta realización, el puerto 375 de entrada de aire que conduce a la entrada 319 del cartucho está configurado para extenderse debajo de y en paralelo con el conducto 340 de aire. El movimiento del cartucho en esta realización es efectuado mediante la apertura y el cierre de la boquilla 330 con relación a la carcasa en la que el mecanismo de engranaje abre y cierra el cartucho mediante el movimiento de traslación de la corredera 317. Tal como se muestra en la Fig. 15B y durante el uso, el flujo de aire entra en el inhalador a través de la entrada 310 de aire y simultáneamente a la entrada 375 de aire que entra en el cartucho 350 a través de la entrada 319 de aire. En una realización ejemplar, el volumen interior que se extiende desde el puerto 310 de entrada al puerto 335 de salida es mayor que aproximadamente 0,2 cm3. En otras realizaciones ejemplares, el volumen interior es de aproximadamente 0,3 cm3, o de aproximadamente 0,3 cm3, o aproximadamente 0,4 cm3 o aproximadamente 0,5 cm3. En otra realización ejemplar, este volumen interior de más de 0,2 cm3 es el volumen interior de la boquilla. Un polvo contenido dentro del recipiente 351 de cartucho es fluidizado o arrastrado en el flujo de aire que entra en el cartucho al voltear el contenido de polvo. A continuación, el polvo fluidizado sale gradualmente a través del puerto 327 de dispensación y al conducto 340 de aire de la boquilla y es des-aglomerado y diluido adicionalmente con el flujo de aire que entra en la entrada 310 de aire, antes de salir del puerto 335 de salida.

Las Figs. 15C - 15K representan una realización 302 alternativa del inhalador 300 representado en las Figs. 12-15B. El inhalador comprende una carcasa 320, una boquilla 330, un mecanismo de engranaje y una corredera y puede ser fabricado usando, por ejemplo, cuatro partes ensambladas de arriba hacia abajo. La boquilla 330 comprende además un conducto 340 de aire configurado para extenderse a lo largo del eje longitudinal del inhalador y que tiene una parte 312 de colocación oral, una entrada 310 de aire y una salida 335 de aire configuradas de manera que tengan su superficie en ángulo o biselada con relación al eje longitudinal del conducto de aire, y una abertura 355 de puerto de cartucho que está en comunicación de fluido con la carcasa 320 y/o un cartucho instalado en la carcasa 320 para permitir que el flujo de aire entre al conducto 340 de aire desde la carcasa o desde un cartucho instalado en el inhalador durante el uso. La Fig. 15C ilustra el inhalador 302 en una vista isométrica en una posición cerrada que tiene un cuerpo 305 más delgado que el inhalador 300 formado por la carcasa 320 y la parte 308 de cubierta de la boquilla 330, que se extiende sobre y se acopla a la carcasa 320 mediante un mecanismo 312 de bloqueo, por ejemplo, una protuberancia. Las Figs. 15D, 15E, 15F, 15G y 15H representan vistas lateral, superior, inferior, proximal y distal, respectivamente, del inhalador de la Fig. 15C. Tal como se muestra en las figuras., el inhalador 302 comprende una boquilla 330 que tiene una sección 312 de colocación oral, una parte extendida configurada como una cubierta 308 que puede fijarse a la carcasa 320 en al menos una ubicación, tal como se muestra en la Fig. 15J. La boquilla 330 puede pivotar para abrirse desde una posición proximal desde las manos de un usuario en una dirección angular mediante un mecanismo 313 de bisagra. En esta realización, el inhalador 302 está configurado también de manera que tenga un mecanismo 363 de engranaje, tal como se ilustra en la Fig. 15J. El mecanismo 317 de engranaje puede estar configurado con la boquilla como parte del mecanismo de bisagra para acoplarse a la carcasa 320, cuya carcasa puede estar configurada también para acoplarse a la corredera 317. En esta realización, la corredera 317 está configurada con una cremallera que se acopla a la rueda dentada configurada en el mecanismo de bisagra. El mecanismo 363 de bisagra permite el movimiento de la boquilla 330 a una configuración abierta o de carga de cartucho, y a una configuración o posición cerrada del inhalador 302 en una dirección angular. El mecanismo 363 de engranaje en los inhaladores 300, 302 puede accionar la corredera para permitir el movimiento simultáneo de la corredera 317 dentro de la carcasa 320 cuando el inhalador es accionado para abrirse y cerrarse al estar configurado integralmente como parte del mecanismo 363 de engranaje. Durante el uso con un cartucho, el mecanismo 363 de engranaje del inhalador puede reconfigurar un cartucho mediante el movimiento de la corredera 317 durante el cierre del inhalador, desde una configuración de contención de cartucho después de instalar un cartucho en la carcasa del inhalador, a una configuración de dosificación cuando el inhalador está cerrado, o a una configuración desechable después de que un sujeto haya efectuado la dosificación de una formulación de polvo seco. En la realización ilustrada en la presente memoria, la bisagra y el mecanismo de engranaje se proporcionan en el extremo distal del inhalador, sin embargo, pueden proporcionarse otras configuraciones de manera que el inhalador se abra y se cierre para cargar o descargar un cartucho como una almeja.

En una realización, la carcasa 320 comprende una o más partes componentes, por ejemplo, una parte 316 superior y una parte 318 inferior. Las partes superior e inferior están configuradas para adaptarse entre sí en un sellado hermético, formando un recinto que aloja la corredera 317 y la bisagra y/o los mecanismos 363 de engranaje. La carcasa 320 está configurada también de manera que tenga una o más aberturas 309 para permitir el flujo de aire al interior de la carcasa, un mecanismo 313 de bloqueo, tal como protuberancias o anillos elásticos para acoplar y asegurar la parte 308 de cubierta de boquilla en la posición cerrada del inhalador 302. La carcasa 320 está configurada también de manera que tenga un porta-cartuchos o una zona 315 de montaje de cartucho que está configurada para corresponder al tipo de cartucho a ser usado con el inhalador. En esta realización, la zona de colocación de cartucho o soporte es una abertura en la parte superior de la carcasa 320, cuya apertura permite también que la parte inferior o recipiente del cartucho se apoye sobre la corredera 317 una vez que se instala un cartucho en el inhalador 302. La carcasa puede comprender además zonas 304, 307 de agarre configuradas para ayudar a un usuario del inhalador a agarrar de manera firme o segura el inhalador para abrirlo para cargar o descargar un cartucho. La carcasa 320 puede comprender además pestañas configuradas para definir un canal de aire o conducto, por ejemplo, dos pestañas 303 paralelas que están configuradas también para dirigir el flujo de aire a la entrada 310 de aire del inhalador y a una entrada de aire del cartucho del conducto de aire de cartucho posicionado en el inhalador. Las pestañas 310 están configuradas también para prevenir que un usuario obstruya el puerto 310 de entrada del inhalador 302.

La Fig. 15I representa una vista isométrica del inhalador de la Fig. 15C en una configuración abierta con una cubierta de boquilla, por ejemplo, una tapa 342 y un cartucho 170 que están configurados para corresponderse con la zona de montaje de cartucho y permiten que un cartucho sea instalado en el porta-cartuchos 315 para su uso. En una realización, la reconfiguración de un cartucho desde una posición de contención, tal como se proporciona después de la fabricación, puede realizarse una vez que el cartucho está instalado en el porta-cartuchos 315, que está configurado dentro de la carcasa 320 y para adaptarse al inhalador de manera que el cartucho tenga la orientación apropiada en el inhalador y solo puede ser insertado o instalado en una sola manera u orientación. Por ejemplo, el cartucho 170 puede estar configurado con un mecanismo 301 de bloqueo que coincide con un mecanismo de bloqueo configurado en la carcasa del inhalador, por ejemplo, la zona de montaje del inhalador o soporte puede comprender un borde 301 biselado que correspondería a un borde 180 biselado en el cartucho, por ejemplo, el cartucho 170 a ser instalado en el inhalador. En esta realización, los bordes biselados forman el mecanismo de bloqueo que previene que el cartucho se salga del soporte 315 durante el movimiento de la corredera 317. En una realización particular ilustrada en las Figs. 15J y 15K, la tapa del cartucho está configurada con el borde biselado de manera que permanezca segura en la carcasa durante el uso. Las Figs. 15J y 15K muestran también el mecanismo 319 de cremallera configurado con la corredera 317 para efectuar el movimiento de un recipiente 175 de cartucho del cartucho 170 de manera deslizante debajo de la tapa del cartucho para alinear el recipiente debajo de la superficie inferior de la parte superior del cartucho configurada de manera que tenga el puerto de dispensación en una posición o configuración de dosificación cerrada del inhalador cuando el inhalador 302 está preparado para la dosificación a un usuario. En la configuración de dosificación, un puerto de entrada de aire se forma por el borde de la parte superior del cartucho y el borde del recipiente, debido a que la superficie inferior de la parte superior del cartucho está elevada con relación a la superficie inferior de contención. En esta configuración, se define un conducto de aire a través del cartucho por la entrada de aire, el volumen interior del cartucho que está expuesto al aire ambiente y las aberturas en la parte superior del cartucho o el puerto de dispensación en la parte superior del cartucho, cuyo conducto de aire está en comunicación de fluido con el conducto 340 de aire de la boquilla.

El inhalador 302 puede incluir además una tapa 342 de boquilla para proteger la parte de colocación oral de la boquilla. La Fig. 15K representa el inhalador de la Fig. 15C en sección transversal a través del eje longitudinal medio con un cartucho instalado en el porta-cartuchos y en una configuración abierta, y en la configuración cerrada en la Fig. 15K.

La Fig. 15J ilustra la posición del cartucho 350 instalado en el soporte o zona de montaje 315 y que muestra las partes del compartimiento interior, incluyendo la protuberancia 326 con los puertos 327 de dispensación; el mecanismo 360, 363 de engranaje y los broches 380 de presión que ayudan a mantener el dispositivo en una configuración cerrada.

En todavía otra realización, se describe un inhalador 400 de polvo seco que tiene un cuerpo relativamente redondo y que comprende una boquilla 430; una sección 415 de porta-cartuchos y una carcasa 420 tal como se ilustra en las Figs. 16 18. La Fig. 16 ilustra una vista en perspectiva de una realización alternativa del inhalador de polvo seco en la posición cerrada, en la que la boquilla 430 comprende la parte superior del cuerpo del inhalador y la carcasa 420 comprende la parte inferior del inhalador en la posición de dosificación. La boquilla 430 comprende también la sección 412 de colocación oral que tiene el puerto 435 de salida de aire.

La Fig. 17 ilustra la realización de la Fig. 16 en una configuración de carga/descarga, abierta, que muestra el cartucho 450 asentado en el porta-cartuchos 415, que muestra la parte 456 superior del cartucho 450. En esta realización, el mecanismo para accionar el movimiento del cartucho 450 desde una posición de contención a una configuración abierta es, por ejemplo, una leva. El mango o la palanca 480 que contiene el cartucho 450 puede ser movido mediante una rotación de la palanca 480 a la posición cerrada. En la posición cerrada, el cartucho 450 dentro de la palanca 480 es movido bajo la parte 412 de colocación oral de la boquilla 430.

La Fig. 18 ilustra una sección longitudinal media de la realización representada en la Fig. 16 en una posición de inhalación, cerrada, que tiene el cartucho 450 instalado en el porta-cartuchos 415 en una configuración abierta. Tal como se observa en la Fig. 18, en la configuración de dosificación del cartucho, una entrada 459 de aire es formada o definida por un espacio entre la parte 456 superior del cartucho y el recipiente 451, que está en comunicación con los puertos 427 de dispensación en la protuberancia 426. Los puertos 427 de dispensación están en comunicación de fluido con un conducto 440 de aire, por lo tanto, durante una maniobra de inhalación, el flujo de aire que entra al conducto 440 de aire desde el cartucho 450 sale del cartucho y se combina con el flujo de aire en el conducto de aire que entra a la entrada 410 de aire y un flujo es arrastrado en la dirección de la salida 435 de aire.

La Fig. 19 a la Fig. 28 ilustran dos realizaciones alternativas del inhalador de polvo seco. En estas realizaciones, el inhalador de polvo seco está configurado estructuralmente para un solo uso como un inhalador y un cartucho de dosis unitaria ensamblados entre sí en una unidad desechable, no reutilizable. Los inhaladores en esta realización están fabricados para contener la formulación de fármaco, de dosis unitaria, medida previamente, deseada, en el interior del recipiente de cartucho formado. En estas realizaciones, el recipiente es capaz también de moverse desde una posición de contención a una configuración de dosificación o de dispensación.

Las Figs. 19-23 ilustran vistas en perspectiva de una realización de un inhalador de polvo seco para un solo uso. La Fig. 19 muestra el inhalador en una configuración de contención. En esta realización, el inhalador 500 comprende una superficie 563 superior y un fondo o superficie inferior 562; una boquilla 530 y un conjunto de cartucho montado o corredera 590. La boquilla 530 tiene una forma alargada y está configurada estructuralmente con una entrada 510 de aire y un puerto 535 de salida de aire. Un conducto de aire se extiende desde la entrada 510 de aire a la salida 535 de aire, lo que crea una trayectoria secundaria para el flujo de aire que entra al inhalador 500 durante la inhalación.

La Fig. 20 ilustra una vista en perspectiva de la realización de inhalador mostrada en la Fig. 19, en la que el inhalador está en la configuración de dosis que establece una trayectoria de flujo a través del interior del cartucho y los puertos de dispensación en la que el inhalador está preparado para su uso. La Fig. 20 representa la boquilla 530 que tiene un área de sección transversal cada vez más ancha del conducto 540 de aire desde el puerto 510 de entrada de aire al puerto 535 de salida de aire, que es más estrecho en el extremo 510 del puerto de entrada. La boquilla 530 está configurada estructuralmente también de manera que tenga extensiones o paneles 532 laterales que se extienden integralmente desde las paredes del conducto 540 de la boquilla que soporta la corredera 590. Se proporciona un espacio entre la pared 540 del conducto de aire de la boquilla y el panel, que permite que la corredera 590 se deslice sobre la boquilla 530. La corredera 590 tiene un primer puente 567 que abarca la boquilla 530 en el lado superior, y tiene alas o pestañas 565 que permiten el agarre manual de la corredera 590 para configurar el dispositivo desde la posición de contención a la posición de dosificación, y viceversa.

La Fig. 21 ilustra una vista en perspectiva del inhalador mostrado en la Fig. 19 en una sección longitudinal media en una posición de contención. En la Fig. 21, el recipiente 551 de cartucho está adaptado integralmente a la boquilla 530 de manera que sea enrasado y sellado contra la superficie de la boquilla 530. El recipiente 551 tiene estructuras similares a alas que pueden ser suspendidas y son móviles en tramos configurados sobre la superficie inferior de los paneles o extensiones 532 de la boquilla. Los paneles 532 de boquilla están configurados estructuralmente de manera que el movimiento del recipiente 551 sea contenido dentro de los paneles 532. La Fig. 23 representa la superficie 562 inferior que muestra la corredera 590 configurada de manera que tenga un segundo puente 568 sobre el lado inferior del inhalador 500 que puede estar configurado para estar en contacto con el recipiente 551 para un movimiento de traslación desde la posición de contención a la posición de dispensación o de dosificación. Cuando la corredera 590 es desplazada hacia el puerto 510 de entrada, transporta el recipiente 551 de manera traslacional a una posición abierta y para la alineación con los puertos 527 de dispensación situados en el suelo del conducto 540 de boquilla. En la configuración de dosificación, el borde del recipiente y la superficie inferior de la boquilla definen un puerto de entrada para permitir que el volumen interior sea expuesto al aire ambiente. La configuración de dosificación define también un conducto de aire entre el puerto de entrada, el volumen interior del recipiente y los puertos de dispensación para permitir que un flujo transite por el recipiente y administre una dosis de polvo contenida en el mismo. La alineación completa del recipiente 551 y los puertos 527 de dispensación se consigue moviendo la corredera desde la posición de contención a la posición de dosificación hasta que la corredera no pueda moverse más en el panel 532. La Fig. 22 ilustra una vista en perspectiva del inhalador mostrado en la Fig. 20 en sección longitudinal en la que el cartucho está en la posición abierta o de dosificación. En esta configuración, se establece un conducto de aire primario a través del recipiente tal como se representa mediante la entrada 556 y el puerto 527 de dispensación con el volumen interior del recipiente. Un conducto de flujo secundario es proporcionado por el conducto 540 de boquilla desde la entrada 510 de aire a la salida 535 que está configurado para proporcionar un flujo que incide sobre un flujo que sale de los puertos de dispensación para proporcionar la fuerza de cizalladura y promover la des-aglomeración de las partículas de polvo a medida que salen de los puertos de dispensación durante el uso.

Las Figs. 24-28 ilustran vistas en perspectiva de todavía otra realización de un inhalador de polvo seco para un solo uso. En esta realización, el inhalador 600 tiene una superficie 665 superior y un fondo o superficie inferior 652 y comprende una boquilla 630 y un recipiente 651. La Fig. 24 muestra el componente del recipiente 651 en una configuración de contención. En esta realización, el inhalador 600 comprende la boquilla 630 y el recipiente 651 montado fijados y móviles con relación a la boquilla 630. La boquilla 630 tiene una forma alargada y está configurada estructuralmente con la entrada 610 de aire y el puerto 635 de salida de aire. Un conducto 640 de aire se extiende desde la entrada 610 de aire a la salida 635 de aire que está configurado para crear una trayectoria adicional o secundaria para el flujo de aire que entra al inhalador 600 durante la inhalación. La Fig. 28 muestra la superficie 652 inferior de la boquilla 630 que está configurada con paneles 612 laterales paralelos a cada lado del inhalador, configurados de manera que tengan proyecciones o alas 653 para sujetar o agarrar de manera segura el inhalador 600. Los paneles 612 están configurados en sus extremos inferiores, por ejemplo, con una pestaña para formar una pista para adaptar y soportar las alas 666 laterales en el recipiente de cartuchos. La Fig. 26 muestra la superficie 652 inferior de la boquilla 630 configurada para retener el recipiente de cartucho en una posición sellada o de contención, y en esta zona, la superficie 652 inferior están enrasada contra la parte superior del recipiente 651 de cartucho. La superficie 615 inferior de la boquilla está configurada de manera que tenga una forma cóncava o hueca, de manera que cuando el recipiente 651 es desplazado a la posición de inhalación o de dosificación, la pared del recipiente y la superficie inferior de la boquilla crean una entrada 656 de aire.

Entonces, se establece una trayectoria de flujo de aire entre la entrada 656 y el puerto 627 de dispensación.

La Fig. 25 ilustra una vista en perspectiva del inhalador mostrado en la Fig. 24 en la que el componente de cartucho está en la configuración abierta que permite que el aire fluya a través del interior del cartucho. La Fig. 26 ilustra una vista en perspectiva del inhalador mostrado en la Fig. 24 en una sección longitudinal media en la que el recipiente 651 está en la posición de contención. La Fig. 27 ilustra una vista en perspectiva del inhalador mostrado en la Fig. 25 en una sección longitudinal media en la que el cartucho está en la posición abierta o de dosificación. En una configuración de dosificación, el puerto 656 de entrada del recipiente forma un conducto de aire con el puerto 627 de dispensación que está en comunicación con el conducto 640 de aire de la boquilla. El recipiente 651 está soportado por las alas 666 del recipiente por medio de pistas paralelas y la superficie inferior del dispositivo.

En las Figs. 29-34 se ilustran vistas en perspectiva de una realización alternativa del inhalador de polvo seco. En esta realización, el inhalador puede estar en una configuración de contención, cerrada, y en una configuración de dosificación, cerrada. Las figuras representan el inhalador con o sin un cartucho, y representan su cuerpo similar a un disco, relativamente circular, formado por una parte de la boquilla 730 y la carcasa 720, y que tiene superficies superior e inferior. La boquilla 730 tiene un puerto 710 de entrada y un puerto 735 de salida, y una abertura 755 en su superficie inferior. La boquilla 730 está configurada para definir la parte 731 superior del cuerpo del inhalador y está fijada de manera móvil por una bisagra 760, que permite que el inhalador se abra desde una posición de contención en un movimiento angular para cargar y descargar un cartucho. La boquilla 730 puede ser móvil también, de manera giratoria, con relación a la carcasa 720 desde una posición de contención a una dosificación de dosificación, cerrada, del inhalador a lo largo de un ángulo de aproximadamente 180°. La Fig. 30A ilustra también un cartucho 780 de medicamento para su uso con este inhalador que está representado también en las Figs. 40 a 44 y comprende una parte superior o tapa 756 y un recipiente 751 configurado para encajar en el soporte 715 dentro de la carcasa 720. La carcasa 720 comprende un porta-cartuchos 715 y está configurado para definir la parte inferior del cuerpo del inhalador. Las Figs. 30A, 30B y 31 muestran el inhalador en una configuración de contención en la que la boquilla 730 y la carcasa 720 pueden permitir la carga de un cartucho. Cuando un cartucho de medicamento se instala en el soporte 715 tal como se ilustra en las Figs.

30B, 31,32 y 34, la boquilla 730 tiene un mecanismo de acoplamiento con la carcasa, tal como un anillo elástico, y puede girar con relación a la carcasa 720. La Fig. 30A muestra además que la boquilla 730 puede acoplarse con una estructura intermedia o rotador 717 que está configurado para adaptarse a la carcasa 720 mediante un mecanismo de anillo y ranura y está configurado para retener un cartucho. Tal como se muestra en la Fig. 32, la boquilla 730 se acopla también a la parte 756 superior del cartucho definiendo un conducto de aire entre la parte superior del cartucho y el conducto 740 de aire de la boquilla, en el que el movimiento de la boquilla 730 y la parte 756 superior del cartucho se mueven conjuntamente con relación a la carcasa 720 para posicionar la protuberancia 726 del cartucho sobre el recipiente 751, alineando los puertos 727 de dispensación sobre el recipiente 751 y el soporte 715. Un puerto 719 de entrada está definido por la parte 756 superior del cartucho sobre el recipiente 751 para permitir la entrada de aire al cartucho 780 y a través de los puertos 727 de dispensación en una configuración de dosificación, cerrada. Las Figs. 33 y 34 ilustran el inhalador en una configuración de dosificación, cerrada, en la que la rotación del inhalador sobre el recipiente 751 de cartucho define también una comunicación de flujo de aire entre un puerto 710 de entrada del inhalador del cuerpo de inhalador situado sobre la bisagra 760 y el interior del cuerpo del inhalador con la entrada 719 de cartucho que coloca el inhalador en una configuración de dosificación, cerrada. Una parte del flujo de aire que entra al cuerpo del inhalador a través del puerto 710 de entrada entra a la entrada 719 del cartucho y sale a través de los puertos 727 de dispensación al interior de la abertura 755 de la boquilla que se encuentra con el aire de derivación que entra al conducto 740 de boquilla antes de llegar al puerto 735 de salida y al usuario. En esta realización, el inhalador está configurado de manera que tenga una estructura de registro en sitios predeterminados para indicar la posición de dosificación y la posición de contención cuando las mismas se alcanzan durante el movimiento de rotación de la boquilla. Al igual que en otras realizaciones de la presente memoria, una parte del flujo en uso diverge y permanece circulando en el volumen interior del recipiente para promover el arrastre y la elevación de un medicamento en polvo en el recipiente y promover la des aglomeración del polvo para formar pequeñas masas del polvo que puede salir a través de los puertos de dispensación

Las realizaciones de cartucho para su uso con los inhaladores se han descrito anteriormente, tales como los cartuchos 150, 170, 780 y 800 ilustrados, respectivamente, en las Figs. 4B y 35; las Figs. 15I y 39A; la Fig. 40 y la Fig. 45. Los presentes cartuchos están configurados para contener un medicamento en polvo seco en una posición de almacenamiento, sellada herméticamente o contenida, y pueden ser reconfigurados dentro de un inhalador desde una posición de contención de polvo a una configuración de inhalación o de dosificación. En ciertas realizaciones, el cartucho comprende una tapa o parte superior y un recipiente que tiene una o más aberturas, una configuración de contención y una configuración de dosificación, una superficie exterior, una superficie interior que define un volumen interior; y la configuración de contención restringe la comunicación al volumen interior y la configuración de dispensación forma un conducto de aire a través de dicho volumen interior para permitir que un flujo de aire entre y salga del volumen interior de una manera predeterminada. Por ejemplo, el recipiente de cartucho puede estar configurado de manera que un flujo de aire que entra a la entrada de aire del cartucho sea dirigido a través de las salidas de aire dentro del volumen interior para medir el medicamento que sale del cartucho, de manera que se controle la velocidad de descarga de un polvo; y en el que el flujo de aire en el cartucho puede voltear de manera sustancialmente perpendicular a la dirección de flujo de salida de aire, mezclar y fluidizar un polvo en el volumen interior antes de salir a través de las aberturas de dispensación.

La Fig. 35-38B ilustran además un cartucho 150 que comprende una parte superior o tapa 156 y un recipiente 151 que definen un espacio o volumen interior. La Fig. 36 ejemplifica la parte 156 superior del cartucho que tiene extremos opuestos y que comprende una zona 154 de rebaje y una protuberancia 126 en los extremos opuestos de un eje X longitudinal, y un conjunto relativamente rectangular de paneles 152 a lo largo de los lados y en el eje X longitudinal, que están configurados y unidos integralmente a la parte 156 superior en sus extremos. El borde 158 de la parte 156 superior del cartucho se extiende hacia abajo y es continuo con los paneles 152. Los paneles 152 se extienden hacia abajo desde cualquier lado de la parte 156 superior en el eje X longitudinal y están separados de la zona de la protuberancia 126 y de la zona 154 de rebaje por un espacio longitudinal o hendidura 157. Las Figs. 35-37 muestran también que cada panel 152 comprende además una pestaña 153 configurada estructuralmente para acoplarse con proyecciones o alas 166 del recipiente 151, soportar el recipiente 151 y permitir que el recipiente 151 sea móvil desde una posición de contención debajo de la zona 154 de rebaje a una posición de dosificación debajo de la zona de la protuberancia 126. Los paneles 152 están configurados estructuralmente con un tope 132 en cada extremo para prevenir que el recipiente 151 se mueva más allá de su extremo donde están fijados al borde 158. En esta realización, el recipiente 151 o la tapa 156 pueden ser móviles, por ejemplo, mediante un movimiento de traslación sobre la parte 156 superior, o la parte 156 superior puede ser móvil con relación al recipiente 151. En una realización, el recipiente 151 puede ser móvil de manera deslizante sobre las pestañas 153 sobre la tapa 156 cuando la tapa o la parte 156 superior está estacionaria, o la tapa 156 puede ser móvil de manera deslizante sobre un recipiente 151 estacionario dependiendo de la configuración del inhalador. El borde 158 cerca de la protuberancia 126 tiene una zona de rebaje que forma parte del perímetro del puerto 119 de entrada en la configuración de dosificación del cartucho.

La Fig. 37 ilustra una vista inferior del cartucho 150 que muestra la relación de las estructuras en una configuración de contención, tal como el recipiente 151, los puertos 127 de dispensación, los paneles 152, las pestañas 153 y la zona debajo de la protuberancia 126 o la superficie 168 inferior que es relativamente hueca o rebajada. La Fig. 38A ilustra una sección transversal a través del eje X longitudinal medio del cartucho 150 en una configuración de contención y que muestra el recipiente 151 en contacto hermético con la tapa 156 en la zona 154 de rebaje y soportado por pestañas 153. La superficie inferior de la protuberancia 126 es hueca y puede observarse relativamente en una posición más alta que el borde superior del recipiente 151. La Fig. 38B ilustra el cartucho 150 en una configuración de dosificación en la que el borde superior del recipiente 151 y el panel 158 debajo la zona de la protuberancia 126 forman un puerto 119 de entrada que permite la entrada de flujo al interior del cartucho 151.

En otra realización, un cartucho 170 de traslación se ilustra en las Figs. 39A - 39I, que es una realización alternativa del cartucho 150 y puede ser usado, por ejemplo, con el inhalador 302 representado en las Figs. 15C-15L. La Fig. 39A representa un cartucho 170 que comprende un recinto que comprende una parte superior o tapa 172 y un recipiente 175 que define un espacio interior, en el que el cartucho se muestra en una configuración de contención. En esta configuración de cartucho, la parte 172 superior del cartucho está configurada para formar un sello con el recipiente 175 y el recipiente o la tapa es móvil uno con relación al otro. El cartucho 170 puede ser configurado desde una posición de contención (Figs. 39A y 39H) a una posición de dosificación (Figuras 39C - 39G y 39I) y a una posición desechable (no mostrada), por ejemplo, en la mitad del cartucho, para indicar que el cartucho ha sido usado. La Fig. 39A ilustra también las diversas características del cartucho 170, en el que la parte 172 superior comprende paneles 171 laterales configurados para cubrir parcialmente el exterior del recipiente. Cada panel 172 lateral comprende una pestaña 177 en su borde inferior que forma una pista para soportar las estructuras similares a alas del recipiente 175, que permiten el movimiento del recipiente 175 a lo largo del borde inferior de la parte 172 superior. La parte 172 superior del cartucho comprende además una superficie exterior relativamente plana en un extremo, una protuberancia 174 relativamente rectangular que tiene un puerto 173 de apertura o de dispensación, y una zona cóncava o rebajada configurada internamente para mantener el contenido del recipiente 175 en un sello hermético. En una realización, el puerto de dispensación puede estar configurado de manera que tenga diversos tamaños, por ejemplo, la anchura y la longitud de la abertura pueden ser de aproximadamente 0,025 cm a aproximadamente 0,25 cm de ancho y de aproximadamente 0,125 cm a aproximadamente 0,65 cm de longitud en su entrada dentro del cartucho. En una realización, la entrada del puerto de dispensación mide aproximadamente 0,06 cm de anchura y 0,3 cm de longitud. En ciertas realizaciones, la parte 172 superior del cartucho puede comprender diversas formas que pueden incluir superficies de agarre, por ejemplo, pestañas 176, 179 y otras configuraciones para orientar el cartucho en la orientación correcta para la colocación apropiada en el soporte, y un mecanismo de fijación, por ejemplo, un borde 180 achaflanado o biselado para adaptarse de manera segura a un inhalador correspondiente. Las pestañas, la geometría exterior de la protuberancia, las pestañas y diversas otras formas pueden constituir superficies de enchavetado que pueden indicar, facilitar y/o necesitar una colocación apropiada del cartucho en el inhalador. Además, estas estructuras pueden variar de un sistema de emparejamiento inhalador-cartucho a otro con el fin de correlacionar un medicamento o una dosificación particular proporcionada por el cartucho con un inhalador particular. De esta manera, puede prevenirse que un cartucho destinado a un inhalador asociado con un primer medicamento o dosificación sea colocado u sea operado con un inhalador similar asociado con un segundo medicamento o dosificación.

La Fig. 39B es una vista superior que ejemplifica la forma general de una parte 172 superior del cartucho con una protuberancia 174, un puerto 173 de dispensación, una zona 178 rebajada y unas pestañas 176 y 179. La Fig. 39C es una vista inferior del cartucho 170 que muestra el recipiente 175 en una posición de contención soportado por sus proyecciones 182 similares a alas por cada pestaña 177 desde la parte 172 superior. La Fig. 39D representa el cartucho 170 en una configuración de dosificación que comprende además una entrada 181 de aire formada por una muesca en la parte 172 superior del cartucho y el borde superior del recipiente 175. En esta configuración, la entrada 181 de aire está en comunicación con el interior del cartucho y las formas y el conducto de aire con el puerto 173 de dispensación. Durante el uso, la entrada 181 de aire del cartucho está configurada para dirigir el flujo de aire que entra al interior del cartucho en el puerto 173 de dispensación.

La Fig. 39F ilustra una vista lateral del cartucho 150, que muestra la relación de las estructuras en una configuración de dosificación, tal como el recipiente 175, la protuberancia 174, los paneles 172 laterales y la pestaña 176. La Fig. 39G ilustra un cartucho 170 en una configuración de dosificación para su uso y que comprende un recipiente 175 y una parte 172 superior que tiene una entrada 181 de aire relativamente rectangular y un puerto 173 de dispensación relativamente rectangular que perfora a través de una protuberancia 174 que está situada de manera relativamente central sobre la superficie superior de la parte 172 superior del cartucho. La protuberancia 174 está configurada para encajar en una abertura dentro de una pared de una boquilla de un inhalador. Las Figs. 39H y 39I ilustran secciones transversales a través del eje X longitudinal medio del cartucho 170 en una configuración de contención y una configuración de dosificación, respectivamente, que muestran el recipiente 175 en contacto con la superficie inferior de la tapa 172 de la zona 178 rebajada y soportado por pestañas 177 que forman pistas para que el recipiente se deslice de una posición a otra. Tal como se muestra en la Fig. 39H, en la configuración de contención, el recipiente 175 forma un sello con la superficie inferior de la parte 172 superior del cartucho en la zona 178 rebajada. La Fig. 39I representa el cartucho 170 en la configuración de dosificación en la que el recipiente está en el extremo opuesto de la zona 181 rebajada y el recipiente 175 y la parte superior del cartucho forman una entrada 181 de aire que permite que el aire ambiente entre al cartucho 170 y que forme un conducto de aire con el puerto 173 de dispensación y el interior del recipiente 175. En esta realización, la superficie inferior de la parte superior del cartucho en la que se alcanza la posición de dosificación es relativamente plana y la superficie interior del recipiente 175 está configurada de manera que tenga una forma similar a una U. La protuberancia 174 está configurada de manera que sobresalga ligeramente por encima de la superficie superior de la parte 172 superior del cartucho.

En otra realización del cartucho, el cartucho 780 se ha descrito anteriormente con referencia a la Fig. 30A y se ha ilustrado en las Figs. 40-44. El cartucho 780 puede ser adaptado a los inhaladores de polvo seco descritos en la presente memoria y es particularmente adecuado para su uso con un inhalador con un mecanismo giratorio para mover el inhalador desde una configuración de contención a una posición de dosificación, en la que la parte superior del cartucho es móvil con relación al recipiente, o para mover el recipiente con relación a la parte superior para conseguir la alineación de los puertos de dispensación con el recipiente a una posición de dosificación, o mover el recipiente o la parte superior a la configuración de contención.

Tal como se ha descrito anteriormente, la Fig. 40-44 ilustran además vistas en perspectiva de la realización del cartucho 780 para su uso, por ejemplo, con el inhalador de la Fig. 29, y muestran un cartucho en una configuración de contención que comprende una parte superior o tapa 756 de cartucho y un recipiente 751 fijados integralmente entre sí. El recipiente 751 y la parte 756 superior son móviles uno con relación a la otra en un movimiento giratorio desde una posición de contención a una posición de dosificación o de inhalación y viceversa. La parte 756 superior del cartucho tiene una forma relativamente circular y comprende también una zona 754 rebajada y una zona elevada o una protuberancia 726 que tiene puertos 727 de distribución y un panel 752 circular que se extiende hacia abajo para encerrar y fijarse al recipiente 751 y definir un espacio interior. La parte 756 superior tiene también un borde superior elevado o un borde 759 superior configurado para adaptarse con un inhalador y una ranura en la superficie interior del panel 752 para acoplarse con el recipiente 751.

La Fig. 41 ilustra una vista en despiece ordenado de la realización de cartucho de la Fig. 40, que muestra un recipiente 751 que define una cámara 757 para contener un medicamento que es continuo con una parte 747 superior, relativamente circular, de mayor diámetro que dicha cámara y configurado para tener un mecanismo de acoplamiento para acoplarse y moverse con relación a la parte 756 superior del cartucho. La Fig. 42 muestra, por ejemplo, que el borde 758 superior del recipiente puede tener una configuración circular, por ejemplo, un anillo elástico para acoplarse con la ranura 761 del panel 752 para formar el cartucho 780. La Fig. 42 ilustra también una vista en perspectiva de la realización de cartucho de la Fig. 40 en sección transversal a través del eje perpendicular y en la configuración de contención, que muestra la zona 754 rebajada, el recipiente 751 de sellado y la superficie 767 inferior de la protuberancia 726 es hueca. Cuando la zona 754 rebajada está sobre la cámara del recipiente o el volumen 757 interior, el cartucho está en una configuración de contención, tal como se ilustra en la Fig.42.

La Fig. 43 ilustra una vista en perspectiva de una realización de cartucho de la Fig. 40 en una configuración de dosificación, en la que la cámara 757 del recipiente 751 está directamente debajo de la protuberancia 726 y el cartucho está configurado de manera que tenga un puerto 719 de entrada en comunicación con los puertos 727 de dispensación. La Fig. 44 ilustra una vista en perspectiva de esta realización en sección transversal y en una configuración de dosificación para mostrar la entrada 719 de aire y la posición del recipiente y la protuberancia 726 con los puertos 727 de dispensación. En esta realización, la zona 754 rebajada de la tapa 756 y la zona 747 del recipiente forman un tope o sello hermético entre sí.

El puerto de entrada de aire de un cartucho para su uso con los presentes inhaladores puede estar configurado en cualquier punto del cartucho, de manera que un medicamento en polvo en el interior del recipiente pueda permanecer en una posición de contención antes de la inhalación. Por ejemplo, las Figs. 45, 46A, 46B, 47A y 47B ilustran dos realizaciones alternativas de un cartucho para su uso con el inhalador de polvos secos, que comprende una tapa o parte superior 856, un recipiente 851 configurado estructuralmente como en la Fig. 35-39 anterior. Sin embargo, en esta realización, la entrada 819 de aire al interior del cartucho puede ser incorporada dentro de la parte superior o tapa 851 del cartucho junto con uno o más puertos 827 de dispensación. En esta realización, el cartucho comprende un recipiente 851 y una tapa o parte superior 856. La tapa o la parte superior 856 puede estar provista de una ranura en su superficie interior para acoplarse con el borde superior del recipiente 851 como mecanismo de bloqueo. El cartucho puede estar provisto también de un sello 860 para contener un medicamento en polvo dentro del cartucho y puede estar realizado, por ejemplo, en una película de plástico o lámina laminada. Puede hacerse que el sello 860 contenga un único cartucho para uso de dosis única o múltiples cartuchos de dosis única en una tira. La tapa 856 contiene al menos dos puertos, de los cuales al menos uno funciona como una entrada de aire y el otro como un puerto de dispensación. Las Figs. 46A y 46B ilustran la realización del cartucho en la Fig. 45 que comprende un recipiente 851 que puede ser adaptado a una tapa 856 en el que la tapa relativamente cuadrada tiene un puerto 819 de entrada relativamente redondo y dos puertos 827 de salida y un panel 852 lateral configurado de manera que tenga una ranura para adaptarse al recipiente 851, en el que el recipiente 851 está formado relativamente similar a una copa y tiene una protuberancia en su borde superior para acoplarse a la tapa 856. La Fig. 46B ilustra una vista en perspectiva de una realización de cartucho de la Fig. 45 en sección transversal y en una configuración de dosificación. En esta realización, la entrada de aire superior del cartucho puede tener diversas configuraciones. Por ejemplo, las Figs. 47A y 47B ilustran una realización alternativa del cartucho 800, en la que la parte 856 superior del cartucho es relativamente semicircular y de forma plana que tiene un puerto de entrada de aire de forma rectangular. En esta realización, el recipiente y la parte superior del cartucho pueden ser fabricados en un material termoformado, por ejemplo, ptereftalato de polietileno, para facilitar la producción.

En las realizaciones descritas en la presente memoria, los cartuchos pueden estar configurados para administrar una única dosis unitaria, pre-dosificada, de un medicamento en polvo seco. Los cartuchos, tales como los cartuchos 150, 170, 780 y 800 pueden estar configurados estructuralmente para contener una dosis, por ejemplo, de 0,1 mg a aproximadamente 50 mg de una formulación de polvo seco. De esta manera, el tamaño y la forma del recipiente pueden variar dependiendo del tamaño del inhalador y de la cantidad o masa de medicamento en polvo a administrar. Por ejemplo, el recipiente puede tener una forma relativamente cilíndrica con dos lados opuestos relativamente planos y con una distancia aproximada entre aproximadamente 0,4 cm y aproximadamente 2,0 cm. Para optimizar el rendimiento del inhalador, la altura del interior del cartucho a lo largo del eje Y puede variar dependiendo de la cantidad de polvo que se desea que esté contenido en el interior de la cámara. Por ejemplo, un relleno de 5 mg a 15 mg de polvo puede requerir óptimamente una altura de aproximadamente 0,6 cm a aproximadamente 1,2 cm.

En una realización, se proporciona un cartucho de medicamento para un inhalador de polvo seco, que comprende: un recinto configurado para contener un medicamento; al menos un puerto de entrada para permitir el flujo al interior del recinto, y al menos un puerto de dispensación para permitir el flujo desde el recinto; el al menos un puerto de entrada está configurado para dirigir al menos una parte del flujo que entra al por lo menos un puerto de entrada en el al menos un puerto de dispensación dentro del recinto en respuesta a una diferencia de presión. En una realización, el cartucho de inhalador está formado a partir de un plástico de polietileno de alta densidad. El cartucho tiene un recipiente que tiene una superficie interior que define un volumen interior y que comprende un fondo y paredes laterales contiguas unas con las otras, y tiene una o más aberturas. La lata puede tener una estructura con forma de copa y tiene una abertura con un reborde y está formada por una parte superior del cartucho y una parte inferior del recipiente que son configurables para definir uno o más puertos de entrada y uno o más puertos de dispensación. La parte superior del cartucho y la parte inferior del recipiente son configurables a una posición de contención y a una posición de dispensación o de dosificación.

En las realizaciones descritas en la presente memoria, el inhalador y el cartucho de polvo seco forman un sistema de inhalación que puede estar configurado estructuralmente para presentar una resistencia al flujo de aire adaptable o modular, ya que puede realizarse variando el área de sección transversal en cualquier sección de los conductos de flujo de aire del sistema. En una realización, el sistema de inhalador de polvo seco puede tener un valor de resistencia al flujo de aire de aproximadamente 0,065 a aproximadamente 0,200 (VkPa)/litro por minuto. En otras realizaciones, puede emplearse una válvula de retención para prevenir el flujo de aire a través del inhalador hasta que se alcance una caída de presión deseada, tal como de 4 kPa, momento en el que la resistencia deseada alcanza un valor comprendido en el intervalo proporcionado aquí.

Las Figs. 48-54 ilustran todavía otra realización del inhalador de polvo seco. La Fig. 48 representa un inhalador 900 en una configuración abierta que está configurado estructuralmente de manera similar al inhalador 300 mostrado en las Figs. 12-15B. El inhalador 900 comprende una boquilla 930 y un subconjunto 920 de carcasa que están fijados entre sí por una bisagra de manera que la boquilla 930 pivote con relación al subconjunto 920 de carcasa. La boquilla 930 comprende además paneles 932 laterales formados integralmente más anchos que la carcasa 920, que se acoplan con las protuberancias 905 de la carcasa para alcanzar la configuración cerrada del inhalador 900. La boquilla 930 comprende además una entrada 910 de aire, una salida 935 de aire; un conducto 940 de flujo de aire que se extiende desde la entrada 910 de aire a la salida 935 de aire para contactar los labios o la boca del usuario, y la abertura 955 en el suelo o superficie inferior que se comunica con el conducto 940 de flujo de aire del inhalador. La Fig. 49 ilustra el inhalador 900 en una vista en despiece ordenado, que muestra las partes componentes del inhalador, incluyendo la boquilla 930 y el subconjunto 920 de carcasa. Tal como se representa en la Fig. 49, la boquilla está configurada como un único componente y comprende además una barra, cilindro o tubo 911 configurado con dientes o engranaje 913 para articularse con la carcasa 920 de manera que el movimiento de la boquilla 930 con relación a la carcasa 920 en una dirección angular alcance el cierre del dispositivo. Puede proporcionarse un canal 912 de aire a la carcasa que puede dirigir un flujo de aire hacia la entrada 910 de aire de la boquilla. El canal 912 de aire está configurado de manera que, durante el uso, el dedo de un usuario colocado sobre el canal no pueda limitar u obstruir el flujo de aire al interior del conducto 940 de aire.

La Fig. 48 ilustra el subconjunto 920 de carcasa que comprende una zona 908 de colocación o de montaje de cartucho y una muesca 918 que está configurada para definir una entrada de aire cuando el inhalador está en una configuración cerrada. La Fig. 49 ilustra la carcasa 920 como un recinto, que comprende además dos partes componentes para facilitar la fabricación, aunque pueden usarse menos o más piezas, incluyendo una bandeja 922 y una cubierta 925. La bandeja 922 está configurada con muescas 914 configuradas cerca de su extremo distal que aloja la barra, el cilindro o el tubo 911 formando una bisagra con la boquilla 930. La bandeja 922 aloja también la corredera 917. La corredera 917 está configurada para ser móvil en el interior de la bandeja 922 y tiene una zona 921 de recepción de cartucho y una estructura similar a un brazo que tiene aberturas 915 para acoplarse con los dientes o el engranaje 913 de la boquilla 930 de manera que al cerrar el dispositivo para su uso, un movimiento de la boquilla 930 con relación a la carcasa 920 mueve la corredera en una dirección proximal, lo que resulta en que la corredera hace tope con un recipiente de cartucho asentado en el soporte del inhalador o la zona 908 de montaje y traslada el recipiente desde una posición de contención a una posición de dosificación. En esta realización, un cartucho asentado en el porta-cartuchos 908 tiene la abertura de entrada de aire en una configuración de dosificación orientada hacia el extremo proximal del inhalador o el usuario. La cubierta 925 de la carcasa está configurada de manera que pueda sr fijada de manera segura a la bandeja 922 al tener, por ejemplo, protuberancias 926 que se extienden desde el borde inferior como un mecanismo de fijación. La Fig. 50 ilustra el inhalador 900 en la configuración abierta que representa la posición y la orientación de un cartucho 150 en una configuración de contención para el montaje en el inhalador. La Fig. 51 ilustra además el inhalador 900 en la configuración abierta con el cartucho 150 asentado en el porta-cartuchos en la configuración de contención. La Fig. 52 ilustra una sección longitudinal media del inhalador en la Fig. 51 que muestra la posición del engranaje 913 con relación a la corredera 917 en la configuración de contención del recipiente 151 de cartucho, que se apoya en la corredera 917. En esta realización, el recipiente 151 se mueve con relación a la parte 156 superior del cartucho. Tras cerrar el inhalador 900 (Fig. 53) y a medida que la boquilla 930 se mueve para alcanzar una configuración cerrada, la corredera 917 empuja el recipiente 151 hasta que se alcanza la configuración de dosificación y la abertura 955 de la boquilla se desliza sobre la protuberancia 126 del cartucho de manera que los puertos 127 de distribución estén en comunicación con el conducto 940 de la boquilla y se establezca una trayectoria de flujo de aire para la dosificación a través de la abertura 918 de entrada de aire, la entrada 919 de aire del cartucho y los puertos 127 de dispensación en el conducto 940 de aire. Tal como se observa en la Fig. 54, la boquilla 930 y, por lo tanto, el conducto 940 de aire tiene una configuración con forma de reloj de arena, relativamente cónica, aproximadamente desde la mitad al extremo distal. En esta realización, la corredera 917 está configurada de manera que, cuando el inhalador está abierto después del uso, la corredera no puede reconfigurar un cartucho a la configuración de contención. En algunas variaciones de esta realización, puede ser posible o deseable reconfigurar el cartucho.

En las realizaciones descritas en la presente memoria, las aberturas del inhalador, por ejemplo, 155, 255, 355, 955 pueden estar provistas de un sello, por ejemplo, nervios aplastados, superficies conformables, juntas y juntas tóricas para prevenir fugas de flujo de aire en el sistema de manera que el flujo de aire solo se desplace a través del cartucho. En otra realización, para efectuar el sellado, el sello puede proporcionarse en el cartucho. Los inhaladores están provistos también de una o más zonas de des-aglomeración, que están configuradas para minimizar la acumulación o la deposición de polvo. Las zonas de des-aglomeración están provistas, por ejemplo, en el cartucho, incluyendo en el recipiente y los puertos de dispensación, y en una o más ubicaciones en el conducto de aire de la boquilla.

En las realizaciones descritas en la presente memoria, el sistema de inhalador de polvo seco está configurado de maneta que tenga una distribución de equilibrio de flujo predeterminada durante el uso, con una primera trayectoria de flujo a través del cartucho y una segunda trayectoria de flujo, por ejemplo, a través del conducto de aire de la boquilla. La Fig. 55 y Fig. 56 ilustran una representación esquemática de los conductos de aire establecidos por las configuraciones estructurales del cartucho y del inhalador que dirigen el equilibrio de la distribución del flujo. La Fig. 55 representa la dirección general de flujo en el interior de un cartucho en la posición de dispensación o de dosificación de un inhalador de polvo seco, tal como se muestra mediante las flechas. La Fig. 56 ilustra el movimiento del flujo de una realización de un inhalador de polvo seco que muestra las trayectorias de flujo del inhalador en la posición de dosificación según se indica mediante las flechas.

El equilibrio del flujo másico en el interior de un inhalador es aproximadamente del 10% al 70% del volumen que pasa por la trayectoria de flujo del cartucho, y aproximadamente del 30% al 90% a través de la parte inicial del conducto de la boquilla. En esta realización, la distribución de flujo de aire a través del cartucho mezcla el medicamento mediante volteo para fluidizar o aerosolizar el medicamento en polvo seco en el recipiente de cartucho. A continuación, el flujo de aire que fluidifica el polvo en el interior del recipiente eleva el polvo y lo deja salir gradualmente del recipiente de cartucho a través de los puertos de dispensación, a continuación, el cizallamiento del flujo de aire que entra al conducto de la boquilla converge con el flujo de aire que contiene medicamento que emana desde el recipiente de cartucho. El flujo de aire de salida desde el cartucho, predeterminado o dosificado, converge con el flujo de aire de derivación que entra al conducto de aire de la boquilla para diluir y des-aglomerar adicionalmente el medicamento en polvo antes de salir del puerto de salida de la boquilla y entrar al paciente.

En todavía otra realización, se proporciona un sistema de inhalación para administrar una formulación de polvo seco a un paciente, que comprende un inhalador que comprende una zona de montaje de recipiente configurada para recibir un recipiente y una boquilla que tiene al menos dos aberturas de entrada y al menos una abertura de salida; en el que una abertura de entrada de entre al menos dos aberturas de entrada está en comunicación de fluido con la zona del recipiente, y una de las al menos dos aberturas de entrada está en comunicación de fluido con la al menos una abertura de salida a través de una trayectoria de flujo configurada para circunvalar la zona de recipiente para administrar la formulación de polvo seco al paciente; en el que el conducto de flujo configurado para circunvalar la zona del recipiente administra del 30% al 90% del flujo total que pasa a través del inhalador durante una inhalación.

En otra realización, se proporciona también un sistema de inhalación para administrar una formulación de polvo seco a un paciente, que comprende un inhalador de polvo seco que comprende una región de recipiente y un recipiente; dichos inhalador y recipiente de polvo seco combinados están configurados de manera que tengan conductos de flujo rígidos en una configuración de dosificación y una pluralidad de regiones estructurales que proporcionan un mecanismo para la des-aglomeración de polvo del sistema de inhalación durante el uso; en el que al menos uno de entre la pluralidad de mecanismos para la des-aglomeración es una abertura de exclusión de tamaños de aglomerado en la región del recipiente que tiene una dimensión más pequeña comprendida entre 0,5 mm y 3 mm.

En una realización alternativa, se proporciona un sistema de inhalación para administrar una formulación de polvo seco a un paciente, que comprende un inhalador de polvo seco que comprende una boquilla y un recipiente; dichos inhalador y recipiente de polvo seco combinados están configurados de manera que tengan conductos de flujo rígidos en una configuración de dosificación y una pluralidad de regiones estructurales que proporcionan un mecanismo para la des aglomeración de polvo del sistema de inhalación durante el uso; en el que al menos uno de entre la pluralidad de mecanismos para la des-aglomeración es un conducto de aire configurado en la boquilla que dirige el flujo a una abertura de salida en comunicación de fluido con el recipiente. En realizaciones particulares, el sistema de inhalación incluye un recipiente que comprende además un mecanismo para la des-aglomeración de polvo cohesivo que comprende una estructura con forma de taza configurada para guiar un flujo que entra al recipiente para girar, recircular en el volumen interior de la estructura con forma de taza y elevar un medicamento en polvo para arrastrar los aglomerados de polvo en el flujo hasta que la masa de polvo sea suficientemente pequeña antes de salir del recipiente. En esta realización, la estructura con forma de taza tiene uno o más radios configurados para prevenir el estancamiento del flujo.

En las realizaciones descritas en la presente memoria, el cartucho está configurado estructuralmente con la abertura de entrada en estrecha proximidad a los puertos de dispensación en un eje horizontal y vertical. Por ejemplo, la proximidad de la entrada a los puertos de dispensación puede estar inmediatamente cerca de la entrada de aire hasta aproximadamente dentro de la anchura de un cartucho, aunque esta relación puede variar dependiendo del caudal, las propiedades físicas y químicas del polvo. Debido a esta proximidad, el flujo desde la entrada cruza la abertura a los puertos de dispensación dentro del cartucho creando una configuración de flujo que impide que el polvo fluidizado o el polvo arrastrado dentro del flujo de aire salga del cartucho. De esta manera, durante una maniobra de inhalación, el flujo que entra al recipiente de cartucho puede realizar el volteo de la formulación de polvo seco en el recipiente de cartucho, y puede prevenirse que el polvo fluidizado se aproxime a los puertos de salida o de dispensación de un cartucho mediante el flujo que entra al puerto de entrada del cartucho, por lo tanto, puede restringirse la salida del flujo dentro del cartucho desde el recipiente de cartucho. Debido a las diferencias en inercia, densidad, velocidad, interacción de carga, posición del flujo, solo ciertas partículas pueden navegar por la trayectoria necesaria para salir de los puertos de dispensación. Las partículas que no pasan a través del puerto de salida deben continuar dando vueltas hasta que posean la masa, la carga, la velocidad o la posición apropiadas. Este mecanismo, en efecto, puede medir la cantidad de medicamento que sale del cartucho y puede contribuir a la des-aglomeración del polvo. Para ayudar a medir el polvo fluidizado que sale, pueden variarse el tamaño y el número de puertos de dispensación. En una realización, se usan dos puertos de dispensación, configurados de manera que tengan una forma circular, cada uno de 0,10 cm de diámetro y posicionados cerca de la abertura de entrada alrededor de la línea central media del recipiente a aproximadamente 0,2 cm desde la línea central hacia el puerto de entrada de aire. Otras realizaciones, por ejemplo, pueden tener puertos de dispensación de diversas formas, incluyendo una forma rectangular, en el que el área de sección transversal de uno o más puertos de dispensación está comprendida entre 0,05 cm2 y aproximadamente 0,25 cm2. En algunas realizaciones, los intervalos de tamaño de los puertos de dispensación pueden ser de aproximadamente 0,05 cm a aproximadamente 0,25 cm de diámetro. Pueden emplearse otras formas y áreas de sección transversal siempre que tengan áreas de sección transversal similares a los valores proporcionados en la presente memoria. De manera alternativa, para polvos más cohesivos, puede proporcionarse un área de sección transversal mayor del puerto de dispensación. En ciertas realizaciones, el área de la sección transversal del puerto de dispensación puede aumentarse dependiendo del tamaño de los aglomerados con relación a la dimensión de abertura mínima del puerto o los puertos, de manera que la longitud con relación a la anchura del puerto siga siendo grande. En una realización, la abertura de admisión tiene una dimensión más ancha que la anchura del puerto o los puertos de dispensación. En realizaciones en las que la abertura de admisión es rectangular, la abertura de entrada de aire comprende una anchura comprendida entre aproximadamente 0,2 cm y aproximadamente la anchura máxima del cartucho. En una realización, la altura es de aproximadamente 0,15 cm, y la anchura es de aproximadamente 0,40 cm. En realizaciones alternativas, el recipiente puede tener una altura de aproximadamente 0,05 cm a aproximadamente 0,40 cm. En realizaciones particulares, el recipiente puede tener de aproximadamente 0,4 cm a aproximadamente 1,2 cm de anchura, y de aproximadamente 0,6 cm a aproximadamente 1,2 cm de altura. En una realización, el recipiente comprende uno o más puertos de dispensación que tienen y cada uno de los puertos puede tener un diámetro comprendido entre 0,012 cm y aproximadamente 0,25 cm.

En sistemas de inhalación particulares, se proporciona un cartucho para un inhalador de polvo seco, que comprende una parte superior del cartucho y un recipiente, en el que la parte superior del cartucho está configurada relativamente plana y tiene una o más aberturas y una o más pestañas que tienen pistas configuradas para acoplarse al recipiente; dicho recipiente tiene una superficie interior que define un volumen interior y está fijado de manera móvil a las pistas sobre las una o más pestañas en la parte superior del cartucho y configurable para alcanzar una posición de contención y una posición de dispensación o de dosificación mediante un movimiento a lo largo de las pistas de las una o más pestañas.

En otra realización, el sistema de inhalación comprende un recinto que tiene uno o más puertos de salida configurados para excluir una masa de polvo de una composición de polvo seco que tiene una dimensión más pequeña mayor que 0,5 milímetros y menor que 3 mm. En una realización, un cartucho para un inhalador de polvo seco comprende un recinto que tiene dos o más partes rígidas; el cartucho tiene uno o más puertos de entrada y uno o más puertos de dispensación, en el que uno o más puertos de entrada tienen un área de sección transversal total que es mayor que el área de sección transversal total de los puertos de dispensación, incluyendo en el que el área de sección transversal total de uno o más puertos de dispensación está comprendida entre 0,05 cm2 y aproximadamente 0,25 cm2.

En una realización, un procedimiento para des-aglomerar y dispersar una formulación de polvo seco para inhalación, comprende las etapas de: generar un flujo de aire en un inhalador de polvo seco que comprende una boquilla y un recipiente que tiene al menos un puerto de entrada y al menos un puerto de dispensación y que contiene una formulación de polvo seco; dicho recipiente forma un conducto de aire entre el al menos un puerto de entrada y el al menos un puerto de dispensación y dicho puerto de entrada dirige una parte del flujo de aire que entra a dicho recipiente al por lo menos un puerto de dispensación; permitir que el flujo de aire voltee el polvo en el interior del recipiente para elevar y mezclar el medicamento en polvo seco en el recipiente para formar una mezcla de medicamento en el flujo de aire; y acelerar el flujo de aire que sale del recipiente a través del al menos un puerto de dispensación. En esta realización, el medicamento en polvo que pasa a través de los puertos de dispensación puede ser acelerado inmediatamente debido a la reducción del área de la sección transversal de los puertos de salida con relación al puerto de entrada. Este cambio de la velocidad puede des-aglomerar adicionalmente el medicamento en polvo fluidizado y aerosolizado durante la inhalación. Además, debido a la inercia de las partículas o los grupos de partículas en el medicamento fluidizado, la velocidad de las partículas que salen de los puertos de dispensación no es la misma. El flujo de aire con movimiento más rápido en el conducto de la boquilla imparte una fuerza de arrastre o de cizallamiento sobre cada partícula o grupo de partículas del polvo fluidizado con movimiento más lento que sale del puerto o de los puertos de salida o de dispensación, que puede des aglomerar adicionalmente el medicamento.

El medicamento en polvo que pasa a través del puerto o de los puertos de dispensación se acelera inmediatamente debido a la reducción del área de la sección transversal de los puertos de salida o de dispensación con relación al recipiente, que están diseñados para que su área de sección transversal sea más estrecha que la entrada de aire del recipiente. Este cambio de la velocidad puede des-aglomerar adicionalmente el medicamento en polvo fluidizado. Además, debido a la inercia de las partículas o los grupos de partículas en el medicamento fluidizado, la velocidad de las partículas que salen de los puertos de dispensación y la velocidad del flujo que pasa por los puertos de dispensación no es la misma.

En las realizaciones descritas en la presente memoria, el polvo que sale de los puertos de dispensación puede ser acelerado adicionalmente, por ejemplo, por un cambio impartido en la dirección y/o en la velocidad del medicamento fluidizado. El cambio direccional de polvo fluidizado que sale del puerto de dispensación y que entra en el conducto de la boquilla puede ocurrir en un ángulo de aproximadamente 0° a aproximadamente 180°, por ejemplo, de aproximadamente 90°, con relación al eje del puerto de dispensación. El cambio en la velocidad y en la dirección del flujo puede des aglomerar adicionalmente el polvo fluidizado a través de los conductos de aire. El cambio en la dirección puede conseguirse mediante cambios de configuración geométrica del conducto de flujo de aire y/o impidiendo que el flujo de aire salga de los puertos de dispensación con un flujo de aire secundario que entra en la entrada de la boquilla. El polvo fluidizado en el conducto de la boquilla se expande y se desacelera a medida que entra en la parte de colocación oral de la boquilla antes de salir debido a un incremento del área de sección transversal en el conducto. El gas atrapado en el interior de los aglomerados se expande también y puede ayudar a separar las partículas individuales. Este es un mecanismo de des-aglomeración adicional de las realizaciones descritas en la presente memoria. El flujo de aire que contiene medicamento puede entrar a la cavidad oral del paciente y puede ser administrado eficazmente, por ejemplo, a la circulación pulmonar.

Cada uno de los mecanismos de des-aglomeración descritos en la presente memoria y parte del sistema de inhalación representan un enfoque de múltiples etapas que maximiza la des-aglomeración del polvo. La máxima des-aglomeración y administración de polvo puede conseguirse optimizando el efecto de cada mecanismo individual, incluyendo uno o más conductos de aceleración/deceleración, arrastre o expansión del gas atrapado en el interior de los aglomerados, interacciones de las propiedades del polvo con las propiedades de los materiales de los componentes del inhalador, que son características integrales del presente sistema de inhalación. En las realizaciones descritas en la presente memoria, los inhaladores están provistos con conductos de aire relativamente rígidos o un sistema de tubos para maximizar la des aglomeración del medicamento en polvo de manera que la descarga de medicamento en polvo desde el inhalador sea consistente durante un uso repetido. Debido a que los presentes inhaladores están provistos de conductos que son rígidos o permanecen sin cambios y no pueden ser alterados, se evitan variaciones en la arquitectura de los conductos de aire como resultado de pinchazos de películas o desgarros de películas asociados con los inhaladores de la técnica anterior que usan envases de tipo ampolla.

En una realización, se proporciona un procedimiento para des-aglomerar una formulación en polvo en un sistema de inhalación de polvo seco, que comprende: proporcionar la formulación de polvo seco en un recipiente que tiene un volumen interior a un inhalador de polvo seco; permitir que un flujo entre en dicho recipiente que está configurado para dirigir un flujo para elevar, arrastrar y hacer circular la formulación de polvo seco hasta que la formulación en polvo comprenda masas de polvo suficientemente pequeñas para pasar a través de una o más aberturas de dispensación a una boquilla. En esta realización, el procedimiento puede comprender además la etapa de acelerar las masas de polvo arrastradas en el flujo que sale de las una o más aberturas de dispensación y que entra a la boquilla.

En las realizaciones descritas en la presente memoria, un medicamento en polvo seco es dispensado con consistencia desde el inhalador en menos de aproximadamente 2 segundos. El presente sistema de inhalador tiene un elevado valor de resistencia de aproximadamente 0,065 a aproximadamente 0,20 (VkPa)/litro por minuto. Por lo tanto, en el sistema que comprende un cartucho, las máximas caídas de presión de inhalación aplicadas de entre 2 y 20 kPa producen caudales máximos resultantes a través del sistema de aproximadamente entre 7 y 70 litros por minuto. Estos caudales resultan en más del 75% del contenido del cartucho dispensado en masas de relleno entre 1 y 30 mg de polvo. En algunas realizaciones, estas características de rendimiento se consiguen por los usuarios finales en una única maniobra de inhalación para producir un porcentaje de dispensación de cartucho mayor del 90%. En ciertas realizaciones, el sistema de inhalador y de cartucho están configurados para proporcionar una dosis única mediante la descarga de polvo desde el inhalador como un flujo continuo, o como uno o más impulsos de polvo administrados a un paciente. En una realización, se proporciona un sistema de inhalación para administrar una formulación de polvo seco al pulmón de un paciente comprende un inhalador de polvo seco configurado de manera que tenga conductos de flujo con una resistencia total al flujo en una configuración de dosificación cuyo valor está comprendido entre 0,065 y aproximadamente 0,200 (VkPa)/litro por minuto. En esta y en otras realizaciones, la resistencia total al flujo del sistema de inhalación es relativamente constante en un intervalo de diferencias de presión de entre 0,5 kPa y 7 kPa.

La configuración estructural del inhalador permite que el mecanismo de des-aglomeración produzca fracciones respirables superiores al 50% y partículas de menos de 5,8 pm. Los inhaladores pueden descargar más del 85% de un medicamento en polvo contenido en el interior de un recipiente durante una maniobra de inhalación. Generalmente, los inhaladores descritos en la Fig. 15I en la presente memoria pueden descargar más del 90% del contenido del cartucho o del recipiente en menos de 3 segundos a diferencias de presión de entre 2 y 5 kPa con masas de relleno de hasta 30 mg.

Aunque los presentes inhaladores se describen principalmente como accionados por la respiración, en algunas realizaciones, el inhalador puede estar provisto de una fuente para generar la diferencia de presión requerida para des aglomerar y administrar una formulación de polvo seco. Por ejemplo, un inhalador puede estar adaptado a una fuente alimentada por gas, tal como una fuente de energía de almacenamiento de gas comprimido, tal como un recipiente de nitrógeno, que puede proporcionarse en los puertos de entrada de aire. Puede proporcionarse un separador para capturar la nube de manera que el paciente pueda inhalar a un ritmo cómodo.

En las realizaciones descritas en la presente memoria, el inhalador puede proporcionarse como un inhalador reutilizable o como un inhalador de uso único. En realizaciones alternativas, un principio similar de des-aglomeración puede adaptarse a inhaladores multidosis, en el que el inhalador puede comprender, por ejemplo, una pluralidad de estructuras similares a cartuchos en una única bandeja y puede administrarse una única dosis según sea necesario. En variantes de esta realización, el inhalador multidosis puede proporcionarse con dosis suficientes, por ejemplo, para una administración de un medicamento para un día, una semana o un mes. En las realizaciones multidosis descritas en la presente memoria, se optimiza la comodidad del usuario final. Por ejemplo, en los regímenes prandiales, se consigue la dosificación del desayuno, del almuerzo y de la cena para un transcurso de 7 días en un único dispositivo. La conveniencia adicional para el usuario final es proporcionada por un mecanismo indicador que indica el día y la dosificación, por ejemplo, el día 3 (D3), la hora de la comida (“Lunch”, L). Una realización ejemplar se ilustra en las Figs.

57-68, en las que el inhalador 950 comprende una forma relativamente circular que comprende una pluralidad de unidades de dosificación como parte de un sistema de cartucho similar a un disco. El inhalador 950 comprende una boquilla 952 que tiene una entrada 953 de aire y una salida 954 de aire y un subconjunto 960 de carcasa. La boquilla 952 está configurada de manera que tenga una forma relativamente de reloj de arena y, por lo tanto, el conducto 980 de aire (Fig. 67) está configurado con una forma correspondiente. La boquilla 952 comprende también una tapa para acoplarse con el subconjunto 960 de carcasa y un conducto 980 de aire que tiene una abertura 985 (Fig. 67) que se comunica con el interior del subconjunto 960 de carcasa.

La Fig. 58 es una vista en despiece ordenado del inhalador de la Fig. 57 que muestra las partes componentes, incluyendo la boquilla 952; el subconjunto 960 de carcasa que comprende múltiples partes, incluyendo la cubierta inferior o bandeja 955, un accionador 956 que tiene un trinquete 957, un sistema de disco de cartucho con una parte 958 de bandeja inferior y una parte 959 de tapa y un disco de sellado o placa 961. En una realización, puede proporcionarse un muelle con el trinquete 957 para indexar la bandeja 958. La bandeja 955 de la carcasa está configurada estructuralmente de manera que pueda acoplarse de manera segura con la boquilla, por ejemplo, ajustes a presión, soldadura ultrasónica, rosca y similares. La Fig. 59 ilustra la parte 958 de bandeja inferior del sistema de disco de cartucho que muestra un mecanismo 963 de engranaje exterior y un mecanismo 964 de engranaje interior con posición relativa alrededor del eje central del disco de cartucho. El sistema de cartucho está configurado de manera que tenga una abertura situada centralmente para acoplarse con el accionador. La Fig. 59 muestra también la posición de la pluralidad de recipientes 962 de dosis unitaria, cada uno configurado con la misma dimensión y la misma forma y ubicados radialmente hacia la periferia del sistema de disco de cartucho. La Fig. 60 ilustra la bandeja de carcasa que muestra el accionador 956 y el sistema 957, 957' de trinquete en su sitio sin un muelle de retorno. La Fig. 61 representa la parte 958 inferior del sistema de disco de cartucho que muestra la pluralidad de recipientes 962 situados radialmente en el interior del disco y que muestra también una zona 965 elevada, relativamente circular, que comprende dos proyecciones 966 colocadas en el plano horizontal del disco y una segunda proyección 967 situada en el eje central y proyectada hacia arriba y perpendicular al disco. La Fig. 62 ilustra la bandeja 955 de carcasa con el sistema 958, 959 de disco de cartucho, el accionador 956 y el sistema de trinquete montados.

La Fig. 63 representa el sistema de disco de cartucho del inhalador 950 en una configuración ensamblada que muestra la pluralidad de recipientes 962 y puede acoplarse entre sí para proporcionar la contención de polvo. La parte 959 de tapa del sistema de cartucho comprende una pluralidad de partes 970 superiores similares a cartuchos que, en alineación, se corresponden con los recipientes 962 de la bandeja inferior del sistema de disco de cartucho para formar una pluralidad de unidades de cartucho de dosis unitarias dentro del sistema de disco de cartucho. La alineación de la tapa 959 del sistema de cartucho y la parte de bandeja inferior se consigue mediante la parte 959 de tapa que tiene una abertura 969 situada centralmente configurada con dos muescas 968 que se acoplan de manera segura con la zona elevada de la parte 958 de bandeja inferior. En esta realización, el sistema de disco de cartucho está configurado también de manera que tenga una pluralidad de entradas 971 de aire y una pluralidad de puertos 972 de dispensación, en el que cada cartucho de dosis unitaria comprende al menos una entrada 971 de aire y uno o más puertos 972 de dispensación. La Fig. 64 muestra una sección transversal de un sistema 958, 959 de disco de cartucho que muestra una entrada 971 de aire que establece una trayectoria de conducto de aire en el compartimiento interior del recipiente con los puertos 972 de dispensación de manera que un flujo de aire que entra al compartimento de unidad entre a través de la entrada 971 de aire, gire en el interior del recipiente y salga a través de los puertos de dispensación.

La Fig. 65 ilustra el subconjunto 960 de carcasa montado con sus partes componentes, en particular, se ilustra el disco 961 de sellado que comprende una abertura 977 situada hacia el borde del disco que se alinea con los puertos 972 de dispensación de un cartucho de dosis unitaria del sistema de disco de cartucho en la posición de dosificación. El disco 961 de sellado está configurado también para sellar los puertos 972 de dispensación y las entradas 971 de aire al cartucho de dosis unitaria del sistema de disco de cartucho, excepto el cartucho de dosis unitaria que está alineado con la abertura 977. De esta manera, se mantiene la contención del polvo en un sistema de cartucho lleno. El disco 961 de sellado tiene también una abertura 975 central y una pluralidad de estructuras con forma de muelle, ejemplificadas como elementos ondulantes, o brazos 973 que se extienden desde la parte interior del disco con referencia al eje central, que forman una pluralidad de aberturas 976 que permiten el flujo de aire al interior del inhalador 950 y al cartucho de dosis unitaria dispensado cuando está en uso. La Fig. 66 es una sección transversal del subconjunto 960 de carcasa que muestra la configuración del disco 961 de sellado que restringe el paso de aire al cartucho de dosis unitaria de todas las unidades de cartucho, excepto en la abertura 977 del sistema de disco de cartucho de disco de sellado. La Fig. 67 muestra el inhalador 950 en sección transversal que muestra la configuración de dosificación, en el que la boquilla muestra el conducto 980 de aire y la abertura 985 de la boquilla alineados con los puertos 972 de dispensación de un cartucho de dosis unitaria y la abertura 977 del disco de sellado. Las otras unidades en el cartucho están contenidas por el disco 961 de sellado.

En esta realización, el dispositivo 950 inhalador es fácil de usar y puede usarse con un cartucho cada vez y para la dosificación. Después de dispensar todas las dosificaciones, el inhalador puede desecharse o recargarse con un nuevo sistema de disco de cartucho. En esta realización, el movimiento desde una posición inicial a un cartucho adyacente es efectuado por el accionador 956 a través de un sistema 957 de trinquete complementario. Un trinquete que está fijado al accionador avanza el disco del cartucho, mientras que otro retiene el disco del cartucho en su sitio mientras que el accionador se restablece a su posición original.

Las Figs. 68 a 79 ilustran una realización alternativa de un inhalador 990 multidosis que comprende una boquilla 952 y un cuerpo 991 de inhalador. La boquilla 952 tiene un puerto 953 de entrada de aire, un puerto 954 de salida de aire y está configurada de manera que tenga relativamente una forma de reloj de arena que tiene una abertura para comunicarse con el cuerpo 991 y fijada al cuerpo 991 del inhalador. Las Figs. 69-73 representan las diversas partes componentes del inhalador 990. En esta realización, el cuerpo 991 del inhalador comprende varias partes con el sistema de disco de cartucho formando la parte inferior del cuerpo 991. La Fig. 74 muestra un conjunto de accionamiento de engranaje que comprende el primer engranaje 992 y el segundo engranaje 993 se usa para hacer girar un cartucho de dosis unitaria para alinearlo con la abertura de la boquilla para la dispensación. Puede aplicarse un sistema indicador alfanumérico al recipiente de cartucho para indicar la unidad de dosis que está siendo dispensada. La Fig. 75 muestra el sistema de unidad de cartucho que comprende la parte 958 de bandeja inferior que comprende una pluralidad de pocillos o recipientes 962 de dosis unitaria ubicados radialmente y una pluralidad de puertos de entrada de aire, y una tapa o parte superior 959 que comprende una placa de cubierta de cartucho que puede ser pegada o soldada permanentemente al disco inferior que contiene los pozos. La Fig. 76 muestra una vista posterior del sistema de disco de cartucho y la Fig. 77 muestra una vista frontal del disco de cartucho que comprende una pluralidad de tapas de cartucho que pueden ser móviles en el cartucho desde una posición de contención a una posición de dosificación. La Fig. 78 muestra una vista inferior del sistema de cartucho del inhalador 990 que muestra la posición numéricamente, representada por al menos un número 994 del orden en el que se dispensan las dosis. La Fig. 79 muestra un sello de disco que tiene una abertura para alinearse con los puertos de dispensación de un cartucho de dosis unitaria del sistema de disco de cartucho.

En una realización, el medicamento en polvo seco puede comprender, por ejemplo, una dicetopiperazina y un ingrediente farmacéuticamente activo. En esta realización, el ingrediente farmacéuticamente activo o el agente activo puede ser de cualquier tipo dependiendo de la enfermedad o la afección a tratar. En otra realización, la dicetopiperazina puede incluir, por ejemplo, moléculas simétricas y dicetopiperazinas asimétricas que son útiles para formar partículas, micropartículas y similares, que pueden ser usadas como sistemas portadores para la administración de agentes activos a un sitio objetivo en el cuerpo. La expresión "agente activo" se denomina, en la presente memoria, agente terapéutico, o molécula tal como proteína o péptido o molécula biológica, a ser encapsulado, asociado, unido, formado en complejo o atrapado en el interior de o adsorbido en la formulación de dicetopiperazina. Cualquier forma de un agente activo puede ser combinada con una dicetopiperazina. El sistema de administración de fármaco puede ser usado para administrar agentes biológicamente activos que tienen actividades terapéuticas, profilácticas o de diagnóstico.

Una clase de agentes de administración de fármacos que ha sido usada para producir micropartículas que superan los problemas en las técnicas farmacéuticas, tales como la inestabilidad del fármaco y/o una absorción deficiente, son las 2,5-dicetopiperazinas. Las 2,5-dicetopiperazinas están representadas por el compuesto de fórmula general 1 mostrado a continuación, en el que E=N. Uno o ambos nitrógenos pueden ser reemplazados por oxígeno para crear los análogos de sustitución dicetomorfolina y dicetodioxano, respectivamente.

Formula 1

Se ha demostrado que estas 2,5 dicetopiperazinas son útiles en la administración de fármacos, particularmente aquellas que tienen grupos R ácidos (véanse, por ejemplo, las patentes US N° 5.352.461 titulada "Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System", 5.503.852 titulada "Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System", 6.071.497 titulada "Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine" y 6.331.318 titulada "Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System". Las dicetopiperazinas pueden formarse en micropartículas adsorbentes de fármacos. Esta combinación de un fármaco y una dicetopiperazina puede impartir características mejoradas de estabilidad y/o absorción del fármaco. Estas micropartículas pueden ser administradas por diversas vías de administración. Como polvos secos, estas micropartículas pueden ser administradas por inhalación a zonas específicas del sistema respiratorio, incluyendo el pulmón.

La fumaril dicetopiperazina (bis-3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina; FDKP) es una de las dicetopiperazinas preferidas para aplicaciones pulmonares:

La FDKP proporciona una matriz de micropartículas beneficiosa debido a que tiene baja solubilidad en ácido, pero es fácilmente soluble a pH neutro o básico. Estas propiedades permiten que la FDKP cristalice bajo condiciones ácidas y que los cristales se auto-ensamblen para formar partículas. Las partículas se disuelven fácilmente en condiciones fisiológicas en las que el pH es neutro. En una realización, las micropartículas descritas en la presente memoria son micropartículas de FDKP cargadas con un agente activo tal como insulina.

La FDKP es una molécula quiral que tiene isómeros trans y cis con respecto a la disposición de los sustituyentes en los carbonos sustituidos en el anillo DKP. Tal como se describe en la solicitud provisional de patente US N° ___/_________ titulada DIKETOPIPERAZINE MICROPARTICLES WITH DEFINED ISOMER CONTENTS presentada en la misma fecha que la presente memoria, pueden obtenerse un rendimiento aerodinámico y una consistencia más robustos de la morfología de la partícula limitando el contenido de isómero a aproximadamente el 45-65% trans. La relación de isómeros puede ser controlada en la síntesis y en la recristalización de la molécula. La exposición a una base promueve la epimerización del anillo, conduciendo a la racemización, por ejemplo, durante la eliminación de grupos protectores de los grupos carboxilato terminales. Sin embargo, el aumento del contenido de metanol del disolvente en esta etapa conduce a un mayor contenido de isómero trans. El isómero trans es menos soluble que los isómeros cis y el control de la temperatura y la composición del disolvente durante la recristalización puede usarse para promover o reducir el enriquecimiento del isómero trans en esta etapa.

Las micropartículas que tienen un diámetro comprendido entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 micrómetros pueden alcanzar los pulmones, pasando de manera exitosa la mayoría de las barreras naturales. Se requiere un diámetro de menos de aproximadamente de 10 micrómetros para atravesar la garganta y se requiere un diámetro de aproximadamente 0,5 micrómetros o más para evitar que sea exhalada. Las micropartículas de DKP con un área superficial específica (Specific Surface Area, SSA) comprendida entre aproximadamente 35 y aproximadamente 67 m2/g exhiben características beneficiosas para la administración de fármacos a los pulmones, tales como un rendimiento aerodinámico mejorado y una adsorción de fármaco mejorada.

Tal como se describe en la solicitud de patente provisional N° ____/______ titulada DIKETOPIPERAZINE MICROPARTICLES WITH DEFINED SPECIFIC SURFACE AREAS presentada en la misma fecha que la presente memoria, la distribución de tamaños y la forma de los cristales de FDKP se ven afectadas por el equilibrio entre la nucleación de los nuevos cristales y el crecimiento de los cristales existentes. Ambos fenómenos dependen fuertemente de las concentraciones y de la sobresaturación en solución. El tamaño característico del cristal FDKP es una indicación de las tasas relativas de nucleación y de crecimiento. Cuando domina la nucleación, se forman muchos cristales, pero son relativamente pequeños debido a que todos compiten por la FDKP en solución. Cuando domina el crecimiento, hay menos cristales que compiten y el tamaño característico de los cristales es mayor.

La cristalización depende fuertemente de la sobresaturación que, a su vez, depende fuertemente de la concentración de los componentes en las corrientes de alimentación. Una sobresaturación más alta se asocia con la formación de muchos cristales pequeños; una sobresaturación más baja produce menos cristales más grandes. En términos de sobresaturación: 1) un aumento de la concentración de FDKP aumenta la sobresaturación; 2) un aumento de la concentración de amoníaco desplaza el sistema a un pH más alto, aumenta la solubilidad en equilibrio y disminuye la sobresaturación; y 3) un aumento de la concentración de ácido acético aumenta la sobresaturación desplazando el punto final a un pH más bajo en el que la solubilidad en equilibrio es menor. Una reducción de las concentraciones de estos componentes induce los efectos opuestos.

La temperatura afecta a la formación de micropartículas de FDKP a través de su efecto sobre la solubilidad de FDKP y la cinética de nucleación y el crecimiento de los cristales de FDKP. A bajas temperaturas, se forman cristales pequeños con alta SSA. Las suspensiones de estas partículas exhiben una alta viscosidad, que indica fuertes atracciones entre partículas. Un intervalo de temperaturas de aproximadamente 12 a aproximadamente 262C produjo partículas con un rendimiento aerodinámico aceptable (o mejor) con varios sistemas inhaladores, incluyendo los sistemas inhaladores descritos en la presente memoria.

Estos dispositivos y sistemas actuales son útiles en la administración pulmonar de polvos con una amplia gama de características. Las realizaciones de la invención incluyen sistemas que comprenden un inhalador, un cartucho de dosis unitaria integral o instalable, y un polvo de característica o características definidas que proporcionan un intervalo de rendimiento mejorado u óptimo. Por ejemplo, los dispositivos constituyen un motor de des-aglomeración eficiente y, de esta manera, pueden administrar, de manera efectiva, polvos cohesivos. Esto es distinto del curso seguido por muchos otros que han tratado de desarrollar sistemas de inhalación de polvo seco basados en partículas de flujo libre u optimizadas para el flujo (véanse, por ejemplo, las patentes US N° 5,997,848 y 7,399,528, la solicitud de patente US N° 2006/0260777; y Ferrari et al. AAPS PharmSciTech 2004; 5 (4) Artículo 60). De esta manera, las realizaciones de la invención incluyen los sistemas del dispositivo más un polvo cohesivo.

La cohesión de un polvo puede ser evaluada según su fluidez o puede ser correlacionada con evaluaciones de la forma y la irregularidad, tales como la rugosidad. Tal como se ha descrito en US Pharmacopeia USP 29, 2006 sección 1174, hay cuatro técnicas usadas comúnmente en las artes farmacéuticas para evaluar la fluidez del polvo: ángulo de reposo; índice de compresibilidad (Carr) y relación de Hausner; el flujo a través de un orificio; y procedimientos en celdas de cizallamiento. Para los dos últimos no se han desarrollado escalas generales debido a la diversidad de la metodología. El flujo a través de un orificio puede ser usado para medir el caudal o, de manera alternativa, para determinar un diámetro crítico que permita el flujo. Las variables pertinentes son la forma y el diámetro del orificio, el diámetro y la altura del lecho de polvo y el material en el que está realizado el aparato. Los dispositivos de celdas de cizallamiento incluyen variedades cilíndricas, anulares y planas y ofrecen un alto grado de control experimental. Para cualquiera de estos dos procedimientos, la descripción del equipo y de la metodología son cruciales, pero a pesar de la falta de escalas generales, se usan con éxito para proporcionar caracterizaciones cualitativas y relativas de la fluidez del polvo.

El ángulo de reposo se determina como el ángulo asumido por una pila con forma de cono del material con relación a una base horizontal sobre la cual ha sido vertido. La relación de Hausner es el volumen no asentado dividido por el volumen compactado (es decir, el volumen después de que la compactación no produzca ningún cambio adicional en el volumen), o de manera alternativa, la densidad después de la compactación dividida por la densidad aparente. El índice de compresibilidad (CI) puede calcularse a partir de la relación de Hausner (HR) como

Cl = 100 x (1-(1/HR))r

A pesar de algunas variaciones en los procedimientos experimentales, se han publicado escalas de las propiedades de flujo, generalmente aceptadas, para el ángulo de reposo, el índice de compresibilidad y la relación de Hausner (Carr, RL, Chem. Ing. 1965, 72:163-168).

El código CEMA proporciona una caracterización algo diferente del ángulo de reposo.

Los polvos con una característica de flujo que es excelente o buena según la tabla anterior pueden caracterizarse en términos de cohesión como no cohesivos o mínimamente cohesivos, y los polvos con menor fluidez como cohesivos y pueden dividirse en moderadamente cohesivos (que corresponde a una característica de flujo regular o aceptable) y altamente cohesivos (que corresponde a cualquier grado de característica de flujo deficiente). En la evaluación del ángulo de reposo mediante la escala CEMA, los polvos con un ángulo de reposo >30° pueden considerarse cohesivos y los que tienen un ángulo de reposo >40° pueden considerarse altamente cohesivos. Los polvos en cada uno de estos intervalos, o sus combinaciones, constituyen aspectos de las distintas realizaciones de la invención.

La cohesión puede ser correlacionada también con la rugosidad, una medida de la irregularidad de la superficie de la partícula. La rugosidad es la relación entre el área superficial específica real de la partícula y el área superficie específica de una esfera equivalente:

Los procedimientos para la medición directa de la rugosidad, tales como la permeametría de aire, son conocidos también en la técnica. Una rugosidad de 2 o mayor se ha asociado con una mayor cohesión. Debería tenerse en cuenta que el tamaño de partícula afecta también a la fluidez, de manera que las partículas más grandes (por ejemplo, del orden de 100 micrómetros) pueden tener una fluidez razonable a pesar de tener una rugosidad algo elevada. Sin embargo, para las partículas útiles para la administración al pulmón profundo, tales como aquellas con diámetros de partícula primaria de 1-3 micrómetros, incluso una rugosidad modestamente elevada de 2-6, pueden ser cohesivas. Los polvos altamente cohesivos pueden tener rugosidades >10 (véase el ejemplo A, a continuación).

Muchos de los ejemplos siguientes implican el uso de polvos secos que comprenden fumaril dicetopiperazina (bis-3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, FDKP). Las micropartículas componentes son agregados auto-ensamblados de placas cristalinas. Se sabe que los polvos compuestos por partículas con superficies similares a placas tienen una fluidez generalmente pobre, es decir, son cohesivos. De hecho, las partículas esféricas lisas tienen generalmente la mejor fluidez, con una fluidez que generalmente disminuye a medida que las partículas se vuelven oblongas, tienen bordes afilados, se vuelven sustancialmente bidimensionales y con forma irregular, tienen formas de enclavamiento irregulares o son fibrosas. Aunque no se desean limitaciones, los solicitantes entienden actualmente que las placas cristalinas de las micropartículas de FDKP pueden entrelazarse e interbloquearse, contribuyendo a la cohesión (la inversa de la fluidez) de los polvos a granel que las comprenden y que hacen además que el polvo sea más difícil de des-aglomerar que los polvos menos cohesivos. Además, los factores que afectan a la estructura de las partículas pueden tener efectos sobre el rendimiento aerodinámico. Se ha observado que a medida que el área superficial específica de las partículas aumenta más allá de un valor umbral, su rendimiento aerodinámico, medido como fracción respirable, tiende a disminuir. Además, la FDKP tiene dos átomos de carbono quirales en el anillo de piperazina, de manera que las ramas N-fumaril-4-aminobutilo pueden estar en configuraciones cis o trans con respecto al plano del anillo. Se ha observado que, a medida que la relación trans-cis de la FDKP usada en la preparación de las micropartículas, se aleja de un intervalo óptimo que incluye la mezcla racémica, la fracción respirable disminuye y, a mayores desviaciones con relación al intervalo preferido, la morfología de las partículas en SEM se vuelve visiblemente diferente. De esta manera, las realizaciones de la invención incluyen sistemas del dispositivo más polvos DKP con áreas superficiales específicas dentro de los intervalos preferidos, y el dispositivo más los polvos FDKP con relaciones de isómeros trans-cis dentro de los intervalos preferidos.

Las micropartículas de FDKP no modificadas o cargadas con un fármaco, por ejemplo, insulina, constituyen polvos altamente cohesivos. Se han medido las micropartículas de FDKP y se ha comprobado que tienen una relación de Hausner de 1,8, un índice de compresibilidad del 47% y un ángulo de reposo de 40°. Se ha medido las micropartículas de FDKP cargadas con insulina (TECHNOSPHERE® INSULIN; TI) y se ha comprobado que tienen una relación de Hausner de 1,57, un índice de compresibilidad del 36% y un ángulo de reposo de 50° ± 3°. Además, en los ensayos de orificio crítico, se estimó que para establecer el flujo por gravedad se necesitaría un diámetro de orificio del orden de 60 90 cm (de 2 a 3 pies) (se supone una altura de lecho de 75 cm (2,5 pies); un aumento de la presión aumentó el tamaño del diámetro necesario). En condiciones similares, un polvo de flujo libre requeriría un diámetro de orificio del orden de solo 1-2 cm (Taylor, M.K. et al., AAPS PharmSciTech 1, art. 18).

Por consiguiente, en una realización, el presente sistema de inhalación comprende un inhalador de polvo seco y se proporciona un recipiente para des-aglomerar el polvo cohesivo, que comprende un polvo seco cohesivo que tiene un índice de Carr comprendido entre 16 y 50. En una realización, la formulación de polvo seco comprende una dicetopiperazina, que incluye, FDKP y un péptido o proteína que incluye una hormona endocrina tal como insulina, GLP-1, hormona paratiroidea, oxintomodulina, y otros, tal como se ha indicado en otras partes en la presente descripción.

Las micropartículas que tienen un diámetro comprendido entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 micrómetros pueden alcanzar los pulmones, pasando con éxito la mayoría de las barreras naturales. Se requiere un diámetro de menos de aproximadamente 10 micrómetros para navegar a través de la garganta y se requiere un diámetro de aproximadamente 0,5 micrómetros o más para evitar que sea exhalada. Las realizaciones descritas en la presente memoria muestran que las micropartículas con un área superficial específica (SSA) comprendida entre aproximadamente 35 y aproximadamente 67 m2/g exhiben características beneficiosas para la administración de fármacos a los pulmones, tales como un rendimiento aerodinámico mejorado y una adsorción mejorada del fármaco.

En la presente memoria se describen también micropartículas de fumaril dicetopiperazina (FDKP) que tienen una relación de isómeros trans específica de aproximadamente el 45 a aproximadamente el 65%. En esta realización, las micropartículas proporcionan capacidad de vuelo mejorada.

En una realización, se proporciona también un sistema para la administración de un polvo seco inhalable que comprende: a) un polvo cohesivo que comprende un medicamento, y b) un inhalador que comprende un recinto que define un volumen interior para contener un polvo, en el que el recinto comprende una entrada de gas y una salida de gas, en el que la entrada y la salida están posicionadas de manera que el gas que fluye al volumen interior a través de la entrada es dirigido al gas que fluye hacia la salida. En una realización, el sistema es útil para des-aglomerar un polvo cohesivo que tiene un índice de Carr de 18 a 50. El sistema puede ser útil también para administrar un polvo cuando el polvo cohesivo tiene un ángulo de reposo de 30° a 55°. El polvo cohesivo puede estar caracterizado por una dimensión de orificio crítica < 96 cm (< 3,2 pies) para el flujo del embudo o < 74 cm (< 2,4 pies) para el flujo másico, una rugosidad > 2. Las partículas de polvo cohesivo ejemplares incluyen partículas que comprenden cristales de FDKP en las que la relación de isómeros de FDKP en el intervalo del 50% al 65% de trans:cis.

En otra realización, el sistema de inhalación puede comprender un inhalador que comprende una boquilla y, al aplicar una caída de presión de > 2 kPa a través del inhalador, se genera una nube de partículas que es emitida desde la boquilla en la que el 50% de dichas partículas emitidas tienen un VMAD de < 10 micrómetros, en la que el 50% de dichas partículas emitidas tienen un VMAD de < 8 micrómetros, o en la que el 50% de dichas partículas emitidas tienen un VMAD de < 4 micrómetros.

En todavía otra realización, un sistema para la administración de un polvo seco inhalable que comprende: a) un polvo seco que comprende partículas compuestas de cristales de FDKP, en el que la relación de isómeros de FDKP está comprendida en el intervalo del 50% al 65% trans:cis y un medicamento; y b) un inhalador que comprende un recinto que contiene polvo, en el que la cámara comprende una entrada de gas y una salida de gas; y una carcasa en la que se monta dicha cámara y que define dos trayectorias de flujo, una primera trayectoria de flujo que permite que el gas entre a la entrada de gas de la cámara, una segunda trayectoria de flujo que permite que el gas circunvale la entrada de gas de la cámara; en el que el flujo que circunvala la entrada de gas del recinto es dirigido para incidir sobre el flujo que sale del recinto sustancialmente perpendicular a la dirección de flujo de salida del gas.

En ciertas realizaciones, se proporciona un sistema para la administración de un polvo seco inhalable, que comprende: a) un polvo seco que comprende partículas compuestas de cristales de FDKP en el que las micropartículas tienen un área superficial específica (SSA) comprendida entre aproximadamente 35 y aproximadamente 67 m2/g que exhiben características beneficiosas para la administración de fármacos a los pulmones, tales como un rendimiento aerodinámico mejorado y una adsorción mejorada del fármaco por miligramo, y un medicamento; y b) un inhalador que comprende un recinto que contiene polvo, en el que el recinto comprende una entrada de gas y una salida de gas; y una carcasa en el que se monta dicha cámara y define dos trayectorias de flujo, una primera trayectoria de flujo que permite que el gas entre a la entrada de gas de la cámara, una segunda trayectoria de flujo que permite que el gas circunvale la entrada de gas de la cámara; en el que el flujo que circunvala la entrada de gas de la cámara es dirigido para incidir sobre el flujo que sale del recinto sustancialmente perpendicular a la dirección de flujo de salida del gas.

Se proporciona también un sistema para la administración de un polvo seco inhalable, que comprende: a) un polvo seco que comprende un medicamento, y b) un inhalador que comprende un cartucho que contiene polvo, en el que el cartucho comprende una entrada de gas y una salida de gas, y una carcasa en la que montar el cartucho y que define dos trayectorias de flujo, una primera trayectoria de flujo que permite que el gas entre a la entrada de gas del cartucho, una segunda trayectoria de flujo que permite que el gas circunvale la entrada de gas y una boquilla, y tras aplicar una caída de presión > 2 kPa a través del inhalador, la nube de partículas es emitida desde la boquilla en la que el 50% de dichas partículas emitidas tienen un VMAD de < 10 micrómetros, en la que el flujo que circunvala la entrada de gas del cartucho es dirigido para incidir sobre el flujo que sale del recinto sustancialmente perpendicular a la dirección de flujo de salida de gas.

Los agentes activos para su uso en las composiciones y los procedimientos descritos en la presente memoria pueden incluir cualquier agente farmacéutico. Estos pueden incluir, por ejemplo, compuestos orgánicos sintéticos, proteínas y péptidos, polisacáridos y otros azúcares, lípidos, compuestos inorgánicos y secuencias de ácidos nucleicos, que tienen actividades terapéuticas, profilácticas o de diagnóstico. Los péptidos, las proteínas y los polipéptidos son, todos ellos, cadenas de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos.

Los ejemplos de agentes activos que pueden ser administrados a un objetivo o sitio en el cuerpo usando las formulaciones de dicetopiperazina incluyen hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, vacunas, agentes citotóxicos, antibióticos, agentes vasoactivos, agentes neuroactivos, anestésicos o sedantes, esteroides, descongestivos, antivirales, antisentido, antígenos y anticuerpos. Más particularmente, estos compuestos incluyen insulina, heparina (incluyendo heparina de bajo peso molecular), calcitonina, felbamato, sumatriptán, hormona paratiroidea y sus fragmentos activos, hormona de crecimiento, eritropoyetina, AZT, DDI, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor, GM-CSF), lamotrigina, factor liberador de gonadotropina coriónica, hormona liberadora de luteinizante, beta-galactosidasa, exendina, péptido intestinal vasoactivo y argatroban. Los anticuerpos y sus fragmentos pueden incluir, de manera no limitativa, anti-SSX-2^41-49(sarcoma sinovial, punto de corte X 2), anti-NY-ESO-1 (antígeno asociado con tumor esofágico), anti-PRAME (antígeno de melanoma expresado de manera preferente), anti-PSMA (antígeno de membrana específico de próstata), anti-Melan-A (antígeno asociado con tumor de melanoma) y anti-tirosinasa (antígeno asociado con tumor de melanoma).

En ciertas realizaciones, una formulación de polvo seco para administrar a la circulación pulmonar comprende un ingrediente activo o agente, que incluye un péptido, una proteína, una hormona, análogos de los mismos o combinaciones de los mismos, en el que el ingrediente activo es insulina, calcitonina, hormona de crecimiento, eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), factor liberador de gonadotropina coriónica, hormona liberadora de luteinizante, hormona folículo-estimulante (FSH), péptido intestinal vasoactivo, hormona paratiroidea (incluyendo la PTH de oso negro), proteína relacionada con la hormona paratiroidea, péptido similar al glucagón -1 (GLP-1), exendina, oxintomodulina, péptido YY, tirosina quinasa inducible por interleucina 2, tirosina quinasa de Bruton (BTK), quinasa 1 que requiere inositol (IRE1), o análogos, fragmentos activos, derivados modificados por PC-DAC, o formas O-glicosiladas de los mismos. En realizaciones particulares, la composición farmacéutica o formulación de polvo seco comprende fumaril dicetopiperazina y el ingrediente activo es uno o más seleccionados de entre insulina, hormona paratiroidea 1 -34, GLP-1, oxintomodulina, péptido YY, heparina y análogos de los mismos.

En una realización, se proporciona también un procedimiento de auto-administración de una formulación de polvo seco al pulmón con un sistema de inhalación de polvo seco, que comprende: obtener un inhalador de polvo seco en una posición cerrada y que tiene una boquilla; obtener un cartucho que comprende una dosis pre-dosificada de una formulación de polvo seco en una configuración de contención; abrir el inhalador de polvo se

inhalador para efectuar el movimiento del cartucho a una posición de dosificación; colocar la boquilla en la boca del usuario e inhalar una vez profundamente para administrar la formulación de polvo seco.

En una realización, un procedimiento para administrar un ingrediente activo comprende: a) proporcionar a un inhalador de polvo seco, que contiene un cartucho, una formulación de polvo seco que comprende una dicetopiperazina y el agente activo; y b) administrar el ingrediente o agente activo a un individuo que necesita tratamiento. El sistema de inhalador de polvo seco puede administrar una formulación de polvo seco tal como insulina FDKP que tiene una fracción respirable mayor del 50% y tamaños de partículas menores de 5,8 pm.

En todavía otra realización adicional, se describe un procedimiento para tratar la obesidad, hiperglucemia, resistencia a la insulina y/o diabetes. El procedimiento comprende la administración de una composición o formulación inhalable de polvo seco que comprende una dicetopiperazina que tiene la fórmula 2,5-diceto-3,6-di(4-X-aminobutil)piperazina, en la que X se selecciona de entre el grupo que consiste en succinilo, glutarilo, maleilo y fumarilo. En esta realización, la composición de polvo seco puede comprender una sal de dicetopiperazina. En todavía otra realización de la presente invención, se proporciona una composición o formulación de polvo seco, en la que la dicetopiperazina es 2,5-diceto-3,6-di-(4-fumarilaminobutil)piperazina, con o sin un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un sistema de inhalación para administrar una formulación de polvo seco al pulmón de un paciente, que comprende un inhalador de polvo seco configurado de manera que tenga conductos de flujo con una resistencia total al flujo en una configuración de dosificación con un valor comprendido entre de 0,065 y aproximadamente 0,200 (VkPa)/litro por minuto.

En una realización, se proporciona un kit de inhalación de polvo seco que comprende un inhalador de polvo seco tal como se ha descrito anteriormente, uno o más cartuchos de medicamento que comprenden una formulación de polvo seco para tratar un trastorno o una enfermedad, tal como enfermedad del tracto respiratorio, diabetes y obesidad.

Ejemplo 1

Medición de la resistencia y de la distribución de flujo de un inhalador de polvo seco - sistema de cartucho: Se ensayaron varios diseños de inhalador de polvo seco para medir su resistencia al flujo, una característica importante de los inhaladores. Los inhaladores que exhiben alta resistencia requieren una mayor caída de presión para producir el mismo caudal que los inhaladores de baja resistencia. Brevemente, para medir la resistencia de cada inhalador y del sistema de cartucho, se aplican varios caudales al inhalador y se miden las presiones resultantes a través del inhalador. Estas mediciones pueden conseguirse utilizando una bomba de vacío fijada a la boquilla del inhalador, para suministrar la caída de presión, y un controlador de flujo y un medidor de presión para cambiar el flujo y registrar la presión resultante. Según el principio de Bernoulli, cuando la raíz cuadrada de la caída de presión se representa en función del caudal, la resistencia del inhalador es la pendiente de la parte lineal de la curva. En estos experimentos, se midió la resistencia del sistema de inhalación, que comprende un inhalador y un cartucho de polvo seco, tal como se describe en la presente memoria, en la configuración de dosificación usando un dispositivo de medición de resistencia. La configuración de dosificación forma una trayectoria de aire a través de los conductos de aire del inhalador y a través del cartucho en el inhalador.

Debido a que diferentes diseños de inhaladores exhiben diferentes valores de resistencia debido a ligeras variaciones en las geometrías de sus vías de aire, se realizaron múltiples experimentos para determinar el intervalo ideal para determinar los ajustes de presión a usar con un diseño particular. En base al principio de Bernoulli de la linealidad entre la raíz cuadrada de presión y el caudal, los intervalos para evaluar la linealidad ser determinaron previamente para los tres inhaladores usados después de múltiples ensayos de manera que pudieran usarse los ajustes apropiados con otros lotes del mismo diseño de inhalador. Un gráfico ejemplar para un inhalador puede verse en la Fig. 80 para un sistema de inhalación representado en la Fig. 15I. El gráfico representado en la Fig. 80 indica que la resistencia del sistema de inhalación tal como se representa en la Fig. 15I puede medirse con una buena correlación con el principio de Bernoulli a caudales comprendidos entre aproximadamente 10 y 25 l/min. El gráfico muestra también que la resistencia del sistema ^{de inhalación ejemplar se determinó que era de 0,093}V^{kPa/LPM. La Fig. 80 ilustra que el flujo y la presión están}relacionados. Por lo tanto, a medida que la pendiente de la línea en el gráfico de la raíz cuadrada de la presión en función del flujo disminuye, es decir, los sistemas de inhalación que exhiben menor resistencia, el cambio en el flujo para un cambio de presión determinado es mayor. Por consiguiente, los sistemas de inhalación con mayor resistencia exhibirían una menor variabilidad en los caudales para cambios determinados en la presión proporcionada por el paciente con un sistema accionado por la respiración.

Los datos en las Tablas 1 muestran los resultados de un conjunto de experimentos usando los inhaladores descritos en la Fig. 50 (DPI 1), y las Figs. 15C-15K (DPI 2). Para el inhalador de polvo seco 1 (DPI 1), se usó el cartucho ilustrado en el diseño 150, Figs. 35-38, y el cartucho ilustrado en el diseño 170, Fig. 39A-I se usó con DPI 2. Por consiguiente, DPI 1 usó el cartucho 1 y DPI 2 usó el cartucho 2.

Tabla 1

^{La Tabla 1 ilustra que la resistencia del sistema de inhalación ensayado aquí es de 0,0874 y 0,0894}V^kPa/LPM,respectivamente para DPI 1 y DPI 2. Los datos muestran que la resistencia al flujo del sistema de inhalación viene determinada, en parte, por la geometría de los conductos de aire en el interior del cartucho.

Ejemplo 2

Medición de la distribución de tamaños de partícula usando un sistema de inhalador con una formulación de insulina: Se realizaron mediciones de la distribución de tamaños de partícula con un aparato de difracción láser (sistema Helos Laser Diffraction, Sympatec Inc.) con un adaptador (MannKind Corp.) de una formulación de varias cantidades en miligramos (mg) de una insulina y partículas de fumaril dicetopiperazina proporcionadas en un sistema de inhalador de cartucho, tal como se ha descrito en la presente memoria (el inhalador de las Figs. 15C-15K con el cartucho 170 mostrado en las Figs. 39A-39I). El dispositivo está fijado en un extremo a un tubo, que está adaptado a un medidor de flujo (TSI, Inc. Model 4043) y una válvula para regular la presión o el flujo desde una fuente de aire comprimido. Una vez activado el sistema láser y una vez que el rayo láser está preparado para medir una nube, se acciona una válvula neumática para permitir que el polvo sea descargado desde el inhalador. El sistema láser mide la nube que sale del dispositivo inhalador automáticamente en base a condiciones de medición predeterminadas. El sistema de difracción láser es operado por un software integrado con el aparato y es controlado por un programa de ordenador. Se realizaron mediciones de muestras que contenían diferentes cantidades de polvo y diferentes lotes de polvo. Las condiciones de medición eran las siguientes:

^{Condiciones de activación de inicio de la medición láser: cuando se detecta una intensidad láser}> ^{0,6% en un canal}detector particular;

^{Condiciones de activación de final de medición láser: cuando se detecta una intensidad de láser}< ^{0,4% en un canal}detector particular;

La distancia entre la fuente de vacío y la cámara del inhalador es de aproximadamente 9,525 cm.

Se realizaron múltiples ensayos usando diferentes cantidades de polvos o masa de relleno en los cartuchos. Los cartuchos solo se usaron una vez. Los pesos del cartucho se determinaron antes y después de la descarga de polvo desde el inhalador para determinar los pesos del polvo descargado. Las mediciones en el aparato se determinaron a varias caídas de presión y se repitieron varias veces, tal como se indica en la Tabla 2 siguiente. Una medida la nube de polvo, los datos se analizan y se grafican. La Tabla 2 representa los datos obtenidos a partir de los experimentos, en la que CE indica el vaciado del cartucho (polvo descargado) y Q3 (50%) es el diámetro geométrico del percentil 50 de la distribución de tamaños de partícula del polvo acumulativo de la muestra, y q3 (5,8 gm) indica el porcentaje de distribución de tamaños de partícula menores de 5,8 gm de diámetro geométrico.

Tabla 2

Los datos en la Tabla 2 mostraron que del 92,9% al 98,4% de la masa total de relleno de polvo fue emitida desde el sistema de inhalación. Además, los datos indican que, independientemente de la masa de relleno, el 50% de las partículas emitidas desde el sistema de inhalación tenían un diámetro geométrico de menos de 4,7 gm, medido en los diversos tiempos y caídas de presión ensayados. Además, entre el 60% y el 70% de las partículas emitidas tenían un diámetro geométrico de menos de 5,8 gm.

La Fig. 81 representa los datos obtenidos de otro experimento en el que se usaron 10 mg de masa de relleno de polvo. El gráfico muestra que la distribución de tamaños de partícula de la muestra que contiene partículas de una formulación que comprende insulina y fumaril dicetopiperazina como resultó en que el 78,35% de las partículas medidas tenían un tamaño de partícula < 5,8 gm. El láser detectó una concentración óptica del 37,67% durante una duración de la medición de 0,484 segundos en las condiciones de medición anteriores. Los datos muestran que el sistema de inhalación des aglomera de manera efectiva la formulación de insulina-FDKP a tamaños pequeños en un rango relevante e inferior de las capacidades de inhalación del usuario, es decir, caídas de presión. Se cree que estos pequeños tamaños geométricos para esta formulación cohesiva (índice de Carr = 36%) son respirables.

Ejemplo 3

Medición de la descarga de polvo desde un cartucho como una medida del rendimiento del sistema de inhalación.

Los experimentos se realizaron usando el sistema de inhalación descrito en la presente memoria usando múltiples prototipos de inhaladores representados en las Figs. 15C-15K con prototipos de cartucho 170 tales como los mostrados en las Figs. 39A-39I. Se usaron múltiples cartuchos con cada inhalador. Cada cartucho se pesó en una balanza electrónica antes del llenado. Los cartuchos se llenaron con una masa de polvo predeterminada, se pesaron de nuevo y cada cartucho lleno se colocó en un inhalador y se ensayó para determinar la eficacia de vaciado de una formulación en polvo, es decir, insulina Technosphere® (insulina-FDKP, típicamente 3-4 U de insulina/mg de polvo, aproximadamente 10-15% de insulina p/p) lotes en polvo. Se usaron múltiples caídas de presión para caracterizar la consistencia del rendimiento. La Tabla 3 representa los resultados de este ensayo usando 35 mediciones de descarga de cartucho por cada inhalador. En los datos en la Tabla 3, todos los ensayos se realizaron usando el mismo lote de un polvo de insulina-FDKP de grado clínico. Los resultados muestran que las caídas de presión del usuario relevante, comprendidas entre 2 y 5 kPa, demostraron un vaciado altamente eficiente del polvo desde el cartucho.

Tabla 3

Ejemplo 4

Medición de deposición predictiva por impacto por cascada de Andersen:

Los experimentos se realizaron usando un Impactador de cascada de Andersen para recoger los depósitos de polvo en placa de platina durante una administración de dosis simulada usando caudales de 28,3 LPM. Este caudal resultó en una caída de presión a través del sistema de inhalación (DPI más cartucho) de aproximadamente 6 kPa. Las deposiciones en las etapas de la placa se analizaron gravimétricamente usando filtros y balanzas electrónicas. Se evaluaron los pesos de relleno de un polvo cohesivo en 10 mg, 6,6 mg y 3,1 mg de masa de llenado para determinar el rendimiento del sistema de inhalación. Cada ensayo de impacto se realizó con cinco cartuchos. La masa de polvo acumulada recogida en las etapas 2-F se midió según tamaños de partícula aerodinámicos menores de 5,8 pm. La relación de la masa de polvo recogida al contenido de relleno de cartucho se determinó y se proporciona como porcentaje de fracción respirable (Respirable Fraction, RF) sobre el peso de relleno. Los datos se presentan en la Tabla 4.

Los datos muestran que se consiguió una fracción respirable del 50% al 70% con múltiples lotes de polvo. Este intervalo representa una característica de rendimiento normalizada del sistema de inhalación.

Las mediciones de rendimiento del sistema de inhalación se repitieron 35 veces con un cartucho diferente. La masa de relleno (mg) y el tiempo de descarga (segundos) se midieron para cada sistema de cartucho de inhalador usado. Además, se midió también el porcentaje de fracción respirable, es decir, las partículas adecuadas para administración pulmonar, en el polvo. Los resultados se presentan en la Tabla 4 a continuación. En la tabla, el % RF/relleno es igual al porcentaje de partículas que tienen un tamaño (< 5,8 pm) que viajaría a los pulmones en el polvo; CE indica vaciado del cartucho o el polvo administrado; RF indica la fracción respirable. En la Tabla 4, los ensayos N° 1-10 se realizaron usando un segundo lote de un grado clínico del polvo de insulina-FDKP, pero el polvo de ensayo para los ensayos 11-17 usó el mismo polvo que los ensayos realizados y presentados en la Tabla 3.

Tabla 4

Los datos anteriores muestran que el presente sistema de inhalación que comprende un inhalador de polvo seco y un cartucho que contiene un polvo cohesivo, es decir, Insulina TECHNOSPHERE® (partículas de FDKP que comprenden insulina) puede descargar de manera efectiva casi todo el contenido de polvo, ya que más del 85% y en la mayoría de los casos más del 95% del contenido total de polvo de un cartucho a masas de relleno y caídas de presión variables, se obtuvieron con consistencia y con un grado de vaciado significativo. Las mediciones de impacto en cascada de Andersen indicaron que más del 50% de las partículas estaban en el intervalo respirable en el que las partículas son menores de 5,8 pm y estaban comprendidas entre el 53,5% y el 73% del polvo total emitido.

Ejemplo 5

Rugosidad de la insulina TECHNOSPHERE® (TI).

La rugosidad es la relación del área superficial específica real de la partícula al área superficial específica de una esfera equivalente. El área superficial específica de una esfera es:

donde def = 1,2 pm es el diámetro ponderado en superficie de las partículas de TI a partir de las mediciones de difracción láser Sympatec/RODOS.

Una esfera promedio con la misma densidad que la matriz de partículas TI (1,4 g/cm3) tendría, por lo tanto, una SSA de

De esta manera, para partículas de TI con área superficial específica (SSA) de aproximadamente 40 m2/g

Para partículas de tamaño similar con un área superficial específica de 50 o 60 m2/g, la rugosidad sería aproximadamente de 14 y 16, respectivamente.

Ejemplo 6

Análisis geométrico del tamaño de partícula de las formulaciones emitidas mediante la caracterización del diámetro geométrico mediano volumétrico (VMGD)

La difracción láser de las formulaciones de polvo seco emitidas desde los inhaladores de polvo seco es una metodología común empleada para caracterizar el nivel de des-aglomeración sometido a un polvo. La metodología indica una medida del tamaño geométrico en lugar del tamaño aerodinámico como ocurre en las metodologías de impacto estándar de la industria. Típicamente, el tamaño geométrico del polvo emitido incluye una distribución volumétrica caracterizada por el tamaño medio de partícula, VMGD. De manera importante, los tamaños geométricos de las partículas emitidas se disciernen con una resolución ampliada en comparación con los tamaños aerodinámicos proporcionados por los procedimientos de impacto. Los tamaños más pequeños son preferibles y resultan en una mayor probabilidad de que se administren partículas individuales al tracto pulmonar. De esta manera, las diferencias en la des-aglomeración del inhalador y, finalmente, en el rendimiento, pueden ser más fáciles de resolver con la difracción. En estos experimentos, se ensayan un inhalador tal como se ha especificado en el Ejemplo 3 y un inhalador comercial con difracción láser a presiones análogas a las capacidades inspiratorias reales del paciente para determinar la eficacia del sistema de inhalación para des-aglomerar las formulaciones en polvo. Específicamente, las formulaciones incluían polvos cohesivos de dicetopiperazina con un ingrediente cargado con insulina activa y sin el mismo. Estas formulaciones en polvo poseían áreas superficiales, relaciones de isómeros e índices de Carr característicos. En la Tabla 5 se muestran un VMGD y una eficiencia del vaciado del recipiente durante el ensayo. Los polvos FDKP tienen un índice de Carr aproximado de 50 y el polvo de TI tiene un índice de Carr aproximado de 40.

Tabla 5

Estos datos en la Tabla 5 muestran una mejora en la des-aglomeración del polvo con respecto a un sistema de inhalador comercial en comparación con el sistema de inhalador descrito en la presente memoria. Las formulaciones de dicetopiperazina con áreas superficiales comprendidas entre 14 - 56 m2/g demostraron eficiencias de vaciado superiores al 85% y un VMGD inferior a 7 micrómetros. De manera similar, las formulaciones que poseen una proporción de isómeros comprendida entre el 45 y el 66% trans demostraron un rendimiento mejorado con respecto al dispositivo comercial. Por último, se demostró que el rendimiento del sistema de inhalación con formulaciones caracterizadas con índices de Carr de 40-50 mejoraba también con respecto al dispositivo comercial. En todos los casos, los valores VMGD informados fueron menores de 7 micrómetros.

Las descripciones anteriores son realizaciones ilustrativas. Las personas con conocimientos en la materia deberían apreciar que los dispositivos, las técnicas y los procedimientos descritos en la presente memoria elucidan las realizaciones representativas que funcionan bien en la práctica de la presente descripción. Sin embargo, las personas con conocimientos en la materia deberían apreciar, a la luz de la presente descripción, que pueden realizarse muchos cambios en las realizaciones específicas que se describen y todavía obtener un resultado parecido o similar sin apartarse del alcance de la invención.

A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, condiciones de reacción, etc., usados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones deben considerarse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la memoria descriptiva siguiente y en las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se pretende obtener mediante la presente invención. Como mínimo, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debería interpretarse al menos a la luz del número de dígitos significativos informados y aplicando las técnicas de redondeo ordinarias. A pesar de que los intervalos numéricos y los parámetros que establecen el amplio alcance de la invención son aproximaciones, los valores numéricos expuestos en los ejemplos específicos se informan tan precisamente como sea posible. Sin embargo, cualquier valor numérico contiene inherentemente ciertos errores resultantes necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus mediciones de ensayo respectivas.

Los términos "un/una" y "e/la" y las referencias similares usadas en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones siguientes) debe considerarse que abarcan tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o sea contradicho claramente por el contexto. La descripción de los intervalos de valores de la presente memoria está destinada simplemente a servir como un procedimiento de abreviatura para hacer referencia individualmente a cada valor separado que se encuentre dentro del intervalo. A menos que se indique lo contrario en la presente memoria, cada valor individual se incorpora a la memoria descriptiva como si se citara individualmente. Todos los procedimientos descritos en la presente memoria pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o que sea contradicho claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o el lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente memoria está destinado meramente a iluminar mejor la invención y no impone una limitación sobre el alcance de la invención reivindicada. Ningún lenguaje en la memoria descriptiva debería interpretarse como indicativo de cualquier elemento no reivindicado esencial para la práctica de la invención.

Las realizaciones preferidas de la presente invención se describen en la presente memoria, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención. Por supuesto, las variaciones de esas realizaciones preferidas serán evidentes para las personas con conocimientos ordinarios en la materia tras la lectura de la descripción anterior. El presente inventor espera que las personas con conocimientos en la materia empleen dichas variaciones según sea apropiado, y los inventores pretenden que la invención sea llevada a la práctica de otra manera distinta a la descrita específicamente en la presente memoria. Por consiguiente, la presente invención incluye todas las modificaciones y equivalentes del objeto expuesto en las reivindicaciones adjuntas a la presente memoria tal como lo permite la ley aplicable.

Las realizaciones específicas descritas en la presente memoria pueden limitarse adicionalmente en las reivindicaciones mediante el uso del lenguaje “que consiste en” o “que consiste esencialmente en”. Cuando se usa en las reivindicaciones, bien como se ha presentado o bien añadiendo por una modificación, la expresión de transición "que consiste en" excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en las reivindicaciones. La expresión de transición "que consiste esencialmente en" limita el alcance de una reivindicación a los materiales o las etapas especificados y a aquellos que no afectan materialmente a la característica o las características básicas y novedosas. Las realizaciones de la invención reivindicada de esta manera se describen de manera inherente o expresa y se permiten en la presente memoria.

Además, debe entenderse que las realizaciones de la invención descrita en la presente memoria son ilustrativas de los principios de la presente invención. Otras modificaciones que pueden emplearse están dentro del alcance de la invención. De esta manera, a modo de ejemplo, pero no de limitación, pueden utilizarse configuraciones alternativas de la presente invención según las enseñanzas de la presente memoria. Por consiguiente, la presente invención no se limita a lo mostrado y descrito de manera precisa.

La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un inhalador accionado por aspiración para administrar un medicamento en polvo seco a un tracto pulmonar, que comprende:

un recipiente (151) que tiene un volumen interno configurado para contener el medicamento en polvo seco, que tiene un puerto (119) de entrada de aire para permitir el flujo de aire hacia el recipiente y uno o más puertos (127) de salida que definen un paso de salida de aire y polvo del recipiente, estando la abertura de entrada configurada para dirigir al menos una parte del flujo que entra en la abertura en la una o más aberturas de salida en respuesta a un diferencial de presión;

una boquilla (130) que comprende un conducto (140) de aire que tiene una entrada (110) de aire y una abertura de salida (135) de aire y que proporciona un paso de de flujo de aire que evita el recipiente;

en el que una o más puertos de salida (127) están en comunicación fluida con el conducto (140) de aire de la boquilla caracterizado por que los conductos de flujo de aire del recipiente y de la boquilla son relativamente rígidos y convergentes, de modo que en el uso, el flujo de aire de la boquilla que pasa por el recipiente está dirigido a incidir en el flujo de aire y polvo que sale perpendicular a la dirección del flujo de salida para desaglomerar las partículas de polvo a medida que salen del recipiente; y

teniendo dicho inhalador una resistencia total al flujo en una configuración de dosificación cuyo valor varía entre 0,065 y aproximadamente 0,200 (VkPa)/litro por minuto.

2. El inhalador de la reivindicación 1, en el que la vía de flujo de aire de la boquilla es lineal.

3. El inhalador de la reivindicación 1 o 2, en el que el recipiente (151) tiene una estructura en forma de configurada para guiar un flujo que entra el recipiente para que gire, recirculando en el volumen interno de la estructura en forma de copa y levantando el medicamento en polvo para que se incorporen los aglomerados de polvo en el flujo hasta que la masa de polvo sea lo suficientemente pequeña antes de salir del recipiente.

4. El inhalador de cualquier reivindicación anterior, en el que la una o más puertos (127) de salida tienen una dimensión más pequeña superior a 0,5 mm e inferior a 3 mm para excluir las masas de polvo de la composición de polvo seco que no son lo suficientemente pequeñas para pasar a través de una abertura de salida al conducto de aire de la boquilla.

5. El inhalador de cualquier reivindicación anterior, en el que el recipiente forma parte de un cartucho (150).

6. El inhalador de la reivindicación 5, en el que el cartucho comprende una parte (156) de cartucho y el recipiente (151), y la parte superior del cartucho y el recipiente se configuran para alcanzar una posición de contención y una posición de dosificación o dispensación.

7. El inhalador de cualquier reivindicación anterior, en el que el inhalador de polvo seco comprende la boquilla y un miembro móvil que comprende un carro, una bandeja deslizante o una corredera (117).

8. El inhalador de cualquier reivindicación anterior, en el que la resistencia total al flujo es relativamente constante a través de una presión diferencial que varía entre 0,5 kPa y 7 kPa.

9. El inhalador de cualquier reivindicación anterior, configurado para tener un flujo en el que el 10-70% en volumen pasa por el recipiente y el 30-90% pasa por una parte inicial del conducto de la boquilla.

10. El inhalador de cualquier reivindicación anterior que comprende además el medicamento en polvo seco dentro del recipiente.

11. El inhalador de la reivindicación 10, en el que el medicamento en polvo seco comprende partículas de dicetopiperazina, en el que en uso a un diferencial de presión de 4 kPa, las partículas de dicetopiperazina emitidas por la boquilla tienen un diámetro geométrico volumétrico medio inferior a 7 mm, medido mediante un análisis de distribución de tamaños geométricos.

12. El inhalador de la reivindicación 11, en el que las partículas de dicetopiperazina tienen un índice de Carr de 16 a 50.

13. El inhalador de la reivindicación 11 o 12, en el que las partículas de dicetopiperazina están compuestas de fumaril dicetopiperazina (FDKP), en el que la proporción de isómeros de FDKP está en el rango de 50% a 65% trans:cis.

14. El inhalador de la reivindicación 11, 12 o 13, en el que las partículas de dicetopiperazina están compuestas por cristales de FDKP que tienen una superficie específica que varía entre 35 y 67 cm2/g.

15. El inhalador de cualquiera de las reivindicaciones 11-14, en el que el medicamento en polvo seco comprende además insulina.