ES2630044T3 - Compuestos de alquilamido y usos de los mismos - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula:**Fórmula** que tiene una configuración S, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

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DESCRIPCION

Compuestos de alquilamido y usos de los mismos Antecedentes

Los Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisomas (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares, que son factores de transcripcion activados por ligandos que regulan la expresion genica. Determinados PPAR desempenan papeles en la regulacion de la diferenciacion celular, del desarrollo y del metabolismo de organismos superiores.

Se han identificado tres tipos de PPAR: alfa, expresado en el hngado, rinon, corazon y otros tejidos y organos, beta/delta expresados por ejemplo en el cerebro, y gamma, expresados de tres formas: gamma 1, gamma 2, y gamma 3. Los receptores PPARy se han asociado con un numero de estados patologicos que incluyen dislipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, aterogenesis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, infarto al miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertension, obesidad, inflamacion, artritis, cancer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftalmicos, ECI (enfermedad de colon irritable), colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

Ademas, el tratamiento de celulas tumorales con ligandos de los receptores PPARy puede inducir una disminucion en la proliferacion celular, diferenciacion celular y apoptosis y, por lo tanto, puede ser util en la prevencion de carcinogenesis. La actividad anti-inflamatoria intestinal puede ser dependiente de la union y activacion subsiguiente de los receptores PPARy.

Adicionalmente, numerosos estudios han indicado que los inhibidores del receptor del EGF pueden controlar la proliferacion y la propagacion de tumores.

Por consiguiente, las moleculas que modulan la actividad de los receptores PPARs y/o EGF son utiles como agentes terapeuticos en el tratamiento de tales enfermedades.

La publicacion internacional WO2007/010516 divulga compuestos que comprenden la formula general (I),

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en la cual Ri y R2, que pueden ser identicos o diferentes, se seleccionan del grupo que comprende -H o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono o forman conjuntamente un anillo aromatico o alifatico con 5 o 6 atomos; Y e Z, los cuales pueden ser identicos o diferentes, se seleccionan del grupo que comprende -H, -OH, -COOH, -OR3,-CH(OR3)cOoH, en la cual R3 se selecciona de H, fenilo, bencilo, -CF3 o - CF2CF3, vinilo, alilo y un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Se dice que los compuestos son activos en los receptores PPAR y/o EGF.

La publicacion internacional WO2008/104557 divulga derivados de aminofenilo tales como el compuesto acido 3-(4- aminofenil)-2-metoxipropionico (compuesto (VI)) en su forma racemica y (R-34) en sus formas enantiomericas (S-E1 y R-E2), en la induccion de la expresion de CAMP en tejidos que tienen receptores de PPAR-gamma, mas particularmente en el tratamiento o la prevencion de condiciones inflamatorias e infecciones de la piel tales como impetigo, erisipela, dermatitis, foliculitis, acne y vulgaris.

Resumen

Esta divulgacion esta dirigida generalmente a compuestos que pueden ser espedficos para receptores PPAR y/o receptores del EGF, y a su uso como agentes medicinales, por ejemplo. Tambien se divulgan composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto divulgado, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.

La invencion es tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. En un aspecto, la invencion proporciona un compuesto de formula:

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que tiene una configuracion S, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.

En otro aspecto la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, de la invencion y un vehnculo farmaceuticamente aceptable.

En otro aspecto la invencion proporciona el compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable de la invencion para uso en el tratamiento de acne. El acne puede ser al menos uno de: acne vulgaris, acne del tipo comedon, acne polimorfico, acne rosaceo, acne noduloqmstico, acne conglobata, acne senil, acne secundario, acne solar, acne medicamentoso o acne de ocupacion.

Breve descripcion de las figuras

La figura 1 describe el % de mortalidad de ratones que reciben TNBS (acido trinitrobencenosulfonico) frente a los ratones que reciben TNBS y N-acetil E2 en un modelo de colitis de murino.

La figura 2 describe el nivel observado de lesiones en el colon de ratones que reciben TNBS frente a ratones que reciben TNBS y N-acetil E2 en un modelo de colitis de murino.

La figura 3 describe el nivel observado de actividad de MPO en ratones que reciben TNBS frente a ratones que reciben TNBS y N-acetil E2 en un modelo de colitis de murino.

La figura 4 describe el nivel observado de inflamacion del colon en ratones que reciben TNBS frente a ratones que reciben TNBS y N-acetil E2 en un modelo de colitis de murino.

La figura 5 describe efectos de un compuesto divulgado sobre queratinocitos humanos.

La figura 6 describe la inhibicion de FNT alfa por H2O2 y un compuesto divulgado.

La figura 7 describe la inhibicion sobre la expresion de IL- 6 por ARNm inducida por la presencia de IFN-gamma.

La figura 8 describe la inhibicion de un compuesto divulgado sobre la activacion de NF-kB.

La figura 9 describe la inhibicion de un compuesto divulgado sobre la expresion de protema de IL-6 inducida por la presencia de LPS.

La figura 10 describe el efecto de un compuesto divulgado sobre sebocitos.

La figura 11 describe la capacidad inhibidora de un compuesto divulgado sobre la sebogenesis inducida por el estfmulo de tipo lfpido.

La figura 12 describe los resultados de un ensayo de acido graso (A) y el analisis de escualeno (B) de la inhibicion de la sebogenesis.

Descripcion detallada

Las caractensticas y otros detalles de la descripcion se describiran ahora mas largamente. Antes de seguir describiendo la presente invencion, se recogen determinados terminos empleados en la especificacion, ejemplos y reivindicaciones adjuntas. Estas definiciones deben leerse a la luz del resto de la divulgacion y entenderse tal como lo hana alguien versado en la materia. A menos que se defina de otra manera, todos los terminos tecnicos y

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cientfficos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comunmente por una persona normalmente versada en la materia.

Definiciones

"Tratamiento" incluye cualquier efecto, por ejemplo disminucion, reduccion, modulacion o eliminacion que de lugar a la mejona en la condicion, enfermedad, trastorno y similares.

El termino "vetnculo farmaceuticamente aceptable" o "excipiente farmaceuticamente aceptable", tal como se usa en la presente, se refiere a cualquiera y a todos los solventes, medio de dispersion, recubrimientos, agentes isotonicos y de retraso de absorcion y similares, que son compatibles con la administracion farmaceutica. El uso de tales medios de agentes para sustancias farmaceuticamente activas es bien conocido en la tecnica. Las composiciones tambien pueden contener otros compuestos activos que proporcionan funciones terapeuticas suplementarias, adicionales o mejoradas.

El termino "composicion farmaceutica" tal como se usa en la presente se refiere una composicion que comprende al menos un compuesto como se divulga en la presente, formulado conjuntamente con uno o mas vetnculos farmaceuticamente aceptables.

"Individuo", "paciente" o "sujeto" se usan de modo intercambiable e incluyen cualquier animal, incluyendo marnfferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, reses, ovejas, caballos o primates, y del modo mas preferido humanos. Los compuestos de la invencion puede administrarse un mairnfero, tal como un humano, pero tambien a otros mamfferos tales como un animal que necesite tratamiento veterinario, por ejemplo animales domesticos (por ejemplo perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorios (por ejemplo ratas, ratones, cobayos y similares). El mamffero tratado en los metodos de la invencion es deseable mente un mamffero en el cual se desea la modulacion de receptores de PPAR y/o EGF. "Modulacion" incluye antagonismo (por ejemplo inhibicion), agonistas, antagonismo parcial y/o agonista parcial.

En la presente especificacion, el termino "cantidad terapeuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto objeto de la presente divulgacion que provocara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o humano que esta siendo buscada por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro personal clmico. Los compuestos de la invencion se administran en cantidades terapeuticamente efectivas para tratar una enfermedad. Como alternativa, una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto es la cantidad requerida para lograr un efecto terapeutico y/o profilactico deseado, tal como una cantidad que de lugar a la prevencion o a una disminucion de los smtomas asociados con una enfermedad que esta asociada con los receptores de PPAR y/o EGF.

El termino "sal(es) farmaceuticamente aceptable(s)" tal como se usa en la presente se refiere a sales de grupos acidos o basicos que pueden estar presentes en compuestos usados en las presentes composiciones. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza basica son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios acidos organicos e inorganicos. Los acidos que pueden usarse para preparar sales acidas de adicion, farmaceuticamente aceptables, de tales compuestos basicos son aquellos que forman sales acidas de adicion no toxicas, es decir sales que contienen aniones farmacologicamente aceptables que incluyen, pero no se limitan a las sales de malato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3- naftoato)). Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que incluyen un residuo amino pueden formar sales farmaceuticamente aceptables con diversos aminoacidos, ademas de los acidos mencionados anteriormente. Los compuestos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza acida son capaces de formar sales basicas con diversos cationes farmacologicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen sales de metal alcalino o de metal alcalinoterreo, y en particular, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro.

Los compuestos de la divulgacion pueden contener uno o mas centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como estereoisomeros, tales como isomeros geometricos, enantiomeros o diastereoisomeros. El termino "estereoisomeros", cuando se usa en la presente, consiste en todos los isomeros geometricos, enantiomeros o diastereoisomeros. Estos compuestos pueden designarse mediante los sfmbolos "R" o "S", dependiendo de la configuracion de sustituyentes alrededor del atomo de carbono estereogenico. Diversos estereoisomeros de estos compuestos, y mezclas de los mismos se divulgan en la presente. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros y diastereoisomeros. Las mezclas de enantiomeros o diastereoisomeros pueden designarse como "(±)" en la nomenclatura, pero el experto en la materia reconocera que una estructura puede denotar un centro quiral de manera implfcita.

Los estereoisomeros individuales de los compuestos divulgados pueden prepararse sinteticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contengan centros asimetricos o estereogenicos, o mediante la preparacion de mezclas racemicas seguida de metodos de resolucion bien conocidos por los expertos en la

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tecnica. Estos metodos de resolucion se ejemplifican por (1) union de una mezcla de enantiomeros a un auxiliar quiral, separacion de la mezcla resultante de diastereoisomeros por recristalizacion o cromatograffa y liberacion del producto opticamente puro del auxiliar, (2) formacion de sales empleando un agente de resolucion opticamente activo, o (3) separacion directa de la mezcla de enantiomeros opticos sobre columnas cromatograficas quirales. Las mezclas estereoisomericas pueden resolverse tambien en sus estereoisomeros componentes por metodos bien conocidos, tales como cromatograffa de gases de fase quiral, cromatograffa de ffquidos de alto rendimiento de fase quiral, cristalizacion del compuesto como un complejo de sales quirales, o cristalizacion del compuesto en un disolvente quiral. Tambien pueden obtenerse estereoisomeros a partir de intermediarios estereoisomericamente puros, reactivos y catalizadores, por metodos de smtesis asimetrica bien conocidos.

Isomeros geometricos pueden existir tambien en los compuestos divulgados. El sfmbolo............. denota un enlace

que puede ser un enlace sencillo, doble enlace o triple enlace, tal como se describe en la presente. Diversos isomeros geometricos y mezclas de los mismos pueden resultar de la disposicion de sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono o de la disposicion de sustituyentes alrededor de un anillo carbodclico. Se designa que los sustituyentes alrededor de un doble enlace de carbono-carbono estan en la configuracion "Z" o "E", en cuyo caso los terminos "Z" y "E" se usan de acuerdo con los estandares de la IUPAC. A menos que se especifique de otra manera, las estructuras que describen dobles enlaces abarcan los isomeros "E" y "Z".

Como alternativa, a los sustituyentes alrededor de un doble enlace de carbono-carbono es posible referirse como "cis" o "trans", en cuyo caso "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace, y "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del doble enlace. La disposicion de sustituyentes alrededor de un anillo carbodclico se designa como "cis" o "trans". El termino "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo, y el termino "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de compuestos en los cuales los sustituyentes estan dispuestos en el mismo lado y en lados opuestos del plano del anillo, se designan como "cis/trans".

Los compuestos divulgados en la presente pueden existir en formas solvatada como tambien no solvatada con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares y la intencion es que la invencion abarque formas tanto solvatadas como no solvatadas. En una realizacion, el compuesto es amorfo. En una realizacion, el compuesto es un polimorfo. En otra realizacion, el compuesto se encuentra en una forma cristalina.

La invencion abarca tambien compuestos isotopicamente marcados de la invencion los cuales son identicos a los citados en la presente, salvo que uno o mas de los atomos sean reemplazados por un atomo que tenga una masa atomica o numero de masa diferente de la masa atomica o numero de masa encontrada usualmente en la naturaleza. Ejemplos de isotopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y ^Cl, respectivamente 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, l7O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl.

Ciertos compuestos divulgados, isotopicamente marcados (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C), son utiles en pruebas de distribucion de compuestos y/o tejidos de sustratos. Los isotopos tritiados (es decir, 3H) y el carbono 14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como el deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas que dan lugar a una mayor estabilidad metabolica (por ejemplo, vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificacion reducidos), y por ende pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotopicamente marcados de la invencion pueden prepararse en general siguiendo procedimientos analogos a aquellos divulgados, por ejemplo, en los ejemplos de la presente, sustituyendo con un reactivo isotopicamente marcado un reactivo no isotopicamente marcado.

La invencion es tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. En la presente tambien se divulgan compuestos y composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto que puede seleccionarse del grupo que consiste en: acido N-acetil-(R)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropionico (Compuesto A), acido N-acetil-(S)-(-)-3-(4- aminofenil)-2-metoxipropionico (Compuesto B), acido N-acetil-(S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropionico racemico (compuesto AB);

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o sales de los mismos farmaceuticamente aceptables.

La presente divulgacion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos tales como se divulgan en la presente, formulados conjuntamente con uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables. Estas formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administracion oral, rectal, topica, bucal y parenteral (por ejemplo subcutanea, intramuscular, intradermica o intravenosa), aunque la forma mas adecuada de administracion en cualquier caso dado dependera del grado y la severidad de la condicion que se este tratando y de la naturaleza del compuesto particular que se este usando.

Aplicaciones terapeuticas

Los compuestos divulgados pueden usarse en metodos para modular la actividad de uno o mas receptores de PPAR y/o de EGF exponiendo dicho receptor ha dicho compuesto. Por ejemplo, los compuestos divulgados pueden usarse en metodos de tratamiento de una enfermedad asociada con la expresion o la actividad de uno o mas receptores de PPAR y/o EGF en un paciente, los cuales comprenden administrar al paciente una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion.

Tambien se divulgan metodos para tratar condiciones dermatologicas tales como el tratamiento de al menos uno de: acne vulgaris, acne de tipo comedon, acne polimorfico, acne rosaceo, acne noduloqmstico, acne conglobata, acne senil, acne secundario, acne solar, acne medicamentoso o acne ocupacional, ictiosis, enfermedad de Darrier, queratosis palmaris o plantar, psoriasis cutanea, mucosa o ungular, trastornos de la piel debidos a la exposicion a la radiacion UV, envejecimiento de la piel, queratosis y pigmentaciones fotoinducidas o cronologicas o actmicas, hiperseborrea del acne, seborrea simple o dermatitis seborreica, trastornos de la cicatrizacion o marcas de estiramiento. La composicion puede administrarse oralmente o topicamente.

Por ejemplo, la produccion continua de sebo puede incrementarse en los pacientes con acne; y la aplicacion de un inhibidor del sebo, tal como se divulga en la presente, puede ser util en el tratamiento del acne, seborrea o alopecia. En otro ejemplo, la inflamacion cronica de los folfculos del cabello (queratinocitos) puede ser una indicacion de, por ejemplo, alopecia androgenica. Un inhibidor de tal inflamacion, tal como se divulga en la presente, puede ser util en el tratamiento de la perdida del cabello, por ejemplo.

Los compuestos de la invencion pueden administrarse pacientes (animales y humanos) que necesiten tal tratamiento en dosis que proporcionaran eficacia farmaceutica optima. Se apreciara que la dosis requerida para uso en cualquier aplicacion particular variara de paciente a paciente, no solamente con el compuesto particular o la composicion seleccionada, sino tambien con la ruta de administracion, la naturaleza de la condicion que este tratandose, la edad y la condicion del paciente, la medicacion concurrente o dietas especiales que el paciente este siguiendo y otros factores que reconoceran aquellos expertos en la materia, y la dosis apropiada en ultimas se encuentra a discrecion del medico tratante. Para tratar las condiciones y enfermedades clmicas anotadas antes, el compuesto de esta invencion puede administrarse por via oral, topica, parenteral, mediante spray de inhalacion o por via rectal en formulaciones de unidad posologica que contienen soportes, adyuvantes y vetuculos convencionales, no toxicos, farmaceuticamente aceptables. El termino parenteral, tal como se usa en la presente, incluye inyecciones cutaneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales o tecnicas de infusion.

En general, una cantidad terapeuticamente efectiva de componente activo estara en el intervalo de 0,1 mg/kg a 100 mg/kg, opcionalmente de 1 mg/kg a 100 mg/kg, opcionalmente de 1 mg/kg a 10 mg/kg. La cantidad administrada dependera de variables tales como el tipo y el grado de la enfermedad o la indicacion que se va a tratar, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biologica relativa de los compuestos, la formulacion de compuestos, la presencia y los tipos de excipientes en la formulacion, y la via de administracion. La dosificacion inicial administrada puede incrementarse mas alla del nivel superior para lograr rapidamente el nivel deseado en la sangre o el tejido, o la dosificacion inicial puede ser menor que la optima, y la dosificacion diaria puede incrementarse

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progresivamente durante el curso de tratamiento, dependiendo de la situacion particular. Puede optimizarse la dosificacion para humanos, por ejemplo, en un estudio de aumento a escala de la dosis de fase I convencional, disenado para ir de 0,5 mg/kg a 20 mg/kg. La frecuencia de la dosificacion puede variar, dependiendo de factores tales como la via de administracion, la cantidad de dosificacion y la condicion de enfermedad que esta siendo tratada. Ejemplos de frecuencias de dosificacion son una vez por dfa, una vez por semana y una vez cada dos semanas.

Las formulaciones o composiciones contempladas comprenden un compuesto divulgado, e incluyen tfpicamente un compuesto y un vehnculo farmaceuticamente aceptable.

Las composiciones contempladas pueden administrarse por varios medios, dependiendo de su uso deseado, como es bien sabido en la tecnica. Por ejemplo, si las composiciones de la presente invencion se van a administrar oralmente, pueden formularse como tabletas, comprimidos, granulos, polvos o jarabes. En forma alternativa, las formulaciones de la presente invencion pueden administrarse parenteralmente como inyecciones (intravenosa, intramuscular o subcutanea), preparaciones de infusion para goteo o enemas o supositorios. Para aplicacion por la via de la membrana mucosa oftalmica, las composiciones de la presente invencion pueden formularse como gotas oftalmicas o unguentos oftalmicos. Estas formulaciones pueden prepararse por medios convencionales y, si se desea, las composiciones pueden mezclarse con cualquier aditivo convencional, tal como un excipiente, un aglutinante, un agente de desintegracion, un lubricante, un correctivo, un agente de solubilizacion, un auxiliar de suspension, un agente emulsificante o un agente de recubrimiento.

En las formulaciones de la presente invencion, agentes humectantes, emulsionantes, y lubricantes tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, asf como agentes colorantes, agentes de liberacion, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y de perfume, conservantes y antioxidantes, pueden estar presentes en los agentes formulados.

Las presentes composiciones pueden ser adecuadas para administracion oral, nasal, topica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, por aerosol y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificacion unitaria, y pueden prepararse por cualquier metodo bien conocido en la tecnica de farmacia. La cantidad de composicion que puede combinarse con un material de vehnculo para producir una dosis individual vana dependiendo del sujeto que esta siendo tratado, y el modo de administracion particular.

Los metodos de preparacion de estas formulaciones incluyen el paso de poner en asociacion las composiciones de la presente invencion con el vehnculo y, opcionalmente, uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociacion uniformemente e mtimamente los agentes con vehnculos lfquidos, o vehnculos solidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, moldeando el producto.

Las formulaciones adecuadas para administracion oral pueden estar en la forma de capsulas, obleas, pfldoras, comprimidos, grageas (usando una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, granulos, o como una solucion o una suspension en un lfquido acuoso o no acuoso, o como una emulsion lfquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia), y cada una contiene una cantidad predeterminada de una composicion de las mismas como un ingrediente activo. Las composiciones de la presente invencion pueden administrarse tambien como un bolo, electuario o pasta.

En las formas de dosificacion solida para administracion oral (capsulas, comprimidos, pfldoras, comprimidos revestidos con pelfcula, comprimidos revestidos con azucar, polvos, granulos y similares), la composicion objetivo se mezcla con uno o mas vetnculos farmaceuticamente aceptables, tales como citrato sodico o fosfato dicalcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) materiales de carga o expansores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o acido silfcico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algmico, determinados silicatos, y carbonato sodico; (5) agentes retardantes de solucion, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorcion, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol acetflico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolm y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, lauril sulfato sodico, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de capsulas, comprimidos y pfldoras, las composiciones tambien pueden comprender agentes reguladores de pH. Las composiciones solidas de un tipo similar se pueden usar tambien como agentes de carga en capsulas de gelatina rellenas blandas y duras que usan dichos excipientes tales como lactosa o azucares de leche, asf como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.

Las formulaciones y composiciones pueden incluir cristales micronizados de los compuestos divulgados. La micronizacion puede llevarse a cabo en cristales de los compuestos solos, o sobre una mezcla de cristales y una parte o el total de los vehnculos o excipientes farmaceuticos. El tamano medio de partfcula de los cristales micronizados de un compuesto divulgado puede ser, por ejemplo, de 5 a 200 micras, o de 10 a 110 micras.

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Puede prepararse un comprimido por compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios.

Pueden prepararse comprimidos prensados usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato de almidon de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agente tensioactivo o agente de dispersion. Pueden hacerse comprimidos moldeados moldeando en una maquina adecuada una mezcla de la composicion objetivo que esta humedecida con un diluyente lfquido inerte. Comprimidos, y otras formas de dosificacion solidas, tales como comprimidos recubiertos de pelfcula o comprimidos recubiertos de azucar, capsulas, pfldoras y granulos, pueden ser opcionalmente ranuradas o preparadas con recubrimientos y envolturas, tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de formulacion farmaceutica.

Las formas de dosificacion lfquidas para administracion oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de la composicion objetivo, las formas de dosificacion lfquidas pueden contener diluyentes inertes usados comunmente en la tecnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes de solubilizacion y emulsionantes, tales como alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodon, cacahuate, mafz, germen, oliva, ricino y ajonjolf), glicerol, alcohol tetrahidrofunlico, polietilenglicoles y esteres de acido graso de sorbitan, ciclodextrinas, y mezclas de los mismos.

Las suspensiones, ademas de la composicion objetivo, pueden contener agentes de suspension tales como, por ejemplo, alcoholes isoesteanlicos etoxilados, polioxietileno sorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

Las formulaciones para administracion rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, el cual puede prepararse mezclando una composicion objetivo con uno o mas excipientes o vehuculos no irritantes adecuados que comprendan, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, y el cual sea solido a temperatura ambiente, pero lfquido a la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, se fundira en la cavidad del cuerpo y liberara el agente activo. Las formulaciones que son adecuadas para administracion vaginal incluyen tambien pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de spray que contienen tales vehuculos como se sabe en la tecnica que son adecuados.

Las formas de dosificacion para administracion transdermica o topica de una composicion objetivo incluyen polvos, rodos, unguentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El componente activo puede mezclarse en condiciones esteriles con un vehfculo farmaceuticamente aceptable, y con cualquier conservante, regulador de pH o propelente que pueda requerirse.

Los unguentos, pastas, cremas y geles pueden contener, ademas de una composicion objetivo, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidon, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, acido silfcico, talco y oxido de zinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y sprais pueden contener, ademas de una composicion objetivo, excipientes tales como lactosa, talco, acido silfcico, hidroxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. Los sprais pueden contener adicionalmente los propelentes acostumbrados, tales como clorofluorohidrocarbonos e hidrocarburos no sustituidos volatiles, tales como butano y propano.

Las composiciones y los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en forma alternativa por aerosol. Esto se logra preparando un aerosol acuoso, preparacion liposomal o partfculas solidas que contengan el compuesto. Podna usarse una suspension no acuosa (por ejemplo, propelente de fluorocarbono). Pueden usarse nebulizadores sonicos debido a que reducen al mmimo la exposicion del agente al esfuerzo cortante, lo cual puede dar lugar a la degradacion de los compuestos contenidos en las composiciones objetivo.

Ordinariamente, se hace un aerosol acuoso formulando una suspension o solucion acuosa de una composicion objetivo junto con vehfculos y estabilizadores farmaceuticamente aceptables convencionales. Los veldculos y estabilizadores vanan con los requerimientos de la composicion objetivo, pero incluyen tfpicamente agentes tensioactivos no ionicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), protemas inocuas tales como albumina de suero, esteres de sorbitan, acido oleico, lecitina, aminoacidos tales como glicina, reguladores de pH, sales, azucares o alcoholes de azucar. Se preparan generalmente aerosoles, a partir de soluciones isotonicas.

Las composiciones farmaceuticas de esta invencion, adecuadas para administracion parenteral, comprenden una composicion objetivo en combinacion con una o mas soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotonicas esteriles farmaceuticamente aceptables, o polvos esteriles los cuales pueden ser reconstituidos en dispersiones o soluciones inyectables esteriles poco antes de su uso, los cuales pueden contener antioxidantes, reguladores de pH, bacteriostatos o solutos, los cuales hacen que la formulacion sea isotonica con la sangre del receptor deseado, o agentes de suspension o espesantes.

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Ejemplos de vehmulos acuosos y no acuosos adecuados que pueden usarse en las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales tales como aceite de oliva, y esteres organicos inyectables tales como oleato de etilo y ciclodextrinas. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, por el mantenimiento del tamano de partmula requerido en el caso de dispersiones, y por el uso de agentes tensioactivos. La eficacia de tratamiento con las composiciones objetivo puede determinarse de muchas maneras conocidas por los expertos en la materia.

A lo largo de la descripcion, en donde se describe que las composiciones tienen, incluyen o comprenden componentes espedficos, se contempla que las composiciones consisten tambien esencialmente, o consisten en los componentes citados. Asimismo, en donde se describen procedimientos que tienen, que incluyen o que comprenden pasos espedficos de procedimiento los procedimientos consisten tambien esencialmente o consisten en los pasos de tratamiento citados. Salvo en donde se indique de otra manera, el orden de los pasos o el orden para realizar ciertas acciones carece de importancia, en tanto la invencion continue siendo operable. Ademas, a menos que se indique de otra manera, dos o mas pasos o acciones pueden llevarse a cabo simultaneamente.

Ejemplos

Los compuestos divulgados pueden prepararse de muchas maneras bien conocidas por los expertos en la tecnica de smtesis organica. Mas espedficamente, los compuestos divulgados pueden prepararse usando las reacciones y tecnicas descritas en la presente. En la descripcion de los metodos de smtesis descritos a continuacion, se entendera que todas las condiciones de reaccion propuestas, incluyendo la eleccion del solvente, la atmosfera de reaccion, la temperatura de reaccion, la duracion del experimento y los procedimientos de preparacion, pueden seleccionarse para que sean las condiciones estandar para esa reaccion, a menos que se indique de otra manera. Los expertos en la tecnica de smtesis organica entenderan que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molecula debe ser compatible con las reacciones y los reactivos propuestos. Los sustituyentes no compatibles con las condiciones de reaccion seran evidentes para los expertos en la tecnica y, por lo tanto, se indican metodos alternos. Los materiales de partida para los ejemplos estan disponibles comercialmente, o se preparan facilmente mediante metodos estandar a partir de materiales conocidos.

Ejemplo 1 Preparacion de acido N-acetil-(R)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropionico (N-acetil E2); Compuesto A

A acido (R)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropionico (40 g) en un reactor del vidrio de 0,5 L, se anadio acetato de etilo (80 g) y antndrido acetico (62,8 g). La mezcla se agito a 90°C por 1 hora. Despues de enfriamiento, el solvente se removio mediante destilacion al vado, proveyendo un residuo oleoso. A este residuo se anadio agua (120 g) y acetato de etilo (120 g). Despues de agitacion por 10 minutos a 35°C, las capas se separaron y la capa acuosa se desecho. El solvente de la capa organica se removio mediante destilacion al vado. Se anadio entonces acetona (120 g), y la mezcla resultante se calento hasta que la disolucion se completo. La solucion se enfrio a 0°C, y el producto se precipito y se recogio por filtracion. El solido se enjuago con acetona (20 g) y se seco a 65°C, para dar 26 g del compuesto del tttulo.

Ejemplo 2 Estudios de acoplamiento

Se evalua la union de los compuestos A, B y sus derivados no acetilados (asf como acido 5-aminosalidlico (5-ASA) y acido 5-acetamidohidroxibenzoico) a receptores PPARy y PPARa.

Mientras que el 5-ASA muestra buena afinidad por el PPARy, la N-acetilacion del 5-ASA llevo a una estructura lineal ngida que no ocupo el sitio activo de una manera optima. Ocurrio una perdida del enlace de hidrogeno entre H449 y el grupo fenolico del compuesto, lo cual puede explicar la inactividad de NAc-5-ASA. La union del compuesto B y su contraparte no acetilada en el PPARy, indico que estos compuestos pueden activar al receptor con base en los pre- requisitos estructurales de union del receptor.

La union del compuesto A y su contraparte no acetilada acido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico) en el PPARy indico que estos compuestos pueden activar tambien al receptor.

Ejemplo 3 Modelo de colitis en murinos

Se indujo colitis en ratones C57b16, administrando TNBS (150 mg/kg) por gavaje oral en el dfa -3. Se tomaron muestras de heces 8 horas despues de la administracion. En el dfa 0-5, se administro E2 N-acetilado (30 mM) por gavaje oral. En el dfa 5, se analizaron los ratones para obtener una puntuacion macroscopica de la mortalidad (Wallace, Gastroenterology 96: 29-36, 1989).

Como se muestra en la figura 1, la mortalidad fue comparable entre los ratones a los que se les dio TNBS contra a los que se les dio TNBS y N-acetil E2. Sin embargo, como se muestra en la figura 2, el nivel de lesiones colonicas fue significativamente menor en los ratones a los que se les dio TNBS y N-acetil E2, en comparacion a los que se les dio TNBS solo. La figura 3 demuestra como la MPO (mileoperoxidasa) disminuyo con la administracion de N-acetil

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E2 con TNBS. En la figura 4, la puntuacion de Ameho (Gut 41: 487-493, 1997) indico que la inflamacion colonica hada disminuido con la administracion de N-acetil E2 con TNBS.

Ejemplo 4 Queratinocitos

Para evaluar el efecto toxico o citostatico posible de las sustancias bajo estudio, se llevo a cabo una prueba espectrofotometrica (MTT). Los queratinocitos primarios humanos, aislados de biopsias de piel, se sembraron en las cavidades de una placa de 24 cavidades en medio adecuado con la adicion de antibioticos, calcio y factores de crecimiento espedficos. A aproximadamente 70% de confluencia, las celulas fueron expuestas a la presencia del compuesto A, a varias concentraciones (0,1-1-2 mM), por 24 y 48 horas en un medio adecuado con la adicion de antibioticos y calcio, pero sin factores de crecimiento. Esta condicion de cultivo se hizo para todos los experimentos subsiguientes. Al final del tratamiento, se hizo la prueba de MTT. Los resultados se indican en la figura 5. El compuesto A en todas las concentraciones usadas no mostro efecto alguno sobre la vitalidad celular.

Ejemplo 5 FNT alfa

El analisis de la inhibicion del compuesto A, de la induccion por el ARNm de la citocina proinflamatoria FNT-alfa por H2O2, se llevo a cabo por RT-PCR en tiempo real. Los queratinocitos se sembraron en placas de 6 cm/0. A 80% de confluencia, las celulas se trataron con H2O2 (300 pM) en presencia del compuesto A, a las tres concentraciones (0,01-0,1-0,5 mM) por 6 horas. Al final del tratamiento, las celulas fueron lisadas en un regulador de pH de lisis, y se sometieron a aislamiento y retrotranscripcion subsiguiente del ARN. El compuesto A demostro que es capaz de inhibir la expresion del ARNm del FNT-a inducido por H2O2 a las dos dosis mayores (0,1 mM; 0,5 mM). La dosis mayor demostro una inhibicion completa de la citosina proinflamatoria con un efecto similar a la troglitazona (Tg) (figura 6).

Ejemplo 6 Inhibicion de la expresion de IL-6 por el ARNm inducida por la presencia de IFN-y.

El analisis de la inhibicion por el compuesto A, de la induccion por el ARNm de la citocina proinflamatoria IL-6 por el IFN- y, se hizo a traves de RT-PCR en tiempo real. Los queratinocitos se sembraron en placas de 6 cm/0.

A 80% de confluencia, las celulas se trataron con IFN-y (30 ng/ml) en presencia del compuesto A (N-acetilado) a las tres concentraciones (0,01-0,1-0,5 mM) por 6 horas. Al final del tratamiento, las celulas fueron lisadas en un regulador de pH de lisis y sometidas a aislamiento y retrotranscripcion subsiguiente del ARN. Los resultados (como se muestra en la figura 7) revelan la capacidad del compuesto A para inhibir la expresion de la citocina inflamatoria inducida por la presencia de IFN-y, la cual no parece ser dependiente de la dosis.

Ejemplo 7 Capacidad inhibidora sobre la activacion del factor nuclear NF-kB inducida por la presencia de H2O2

La evaluacion de la inhibicion por el compuesto A, de la activacion del factor de transcripcion nuclear NF-kB inducida por la presencia de H2O2, se hizo por analisis en citofluorimetna.

Los queratinocitos se sembraron en las cavidades de una placa de 12 cavidades. A 80% de confluencia, las celulas se trataron con H2O2 (300 pM) en presencia del compuesto A, a las tres concentraciones (0,01-0,1-0,5 mM) por 1 hora. Al final del tratamiento, las celulas fueron fijadas en paraformaldeddo, permeabilizadas en metanol e incubadas luego en presencia del anticuerpo especifico de la subunidad p65. El compuesto A revelo un efecto inhibidor sobre la activacion y la translocacion subsiguiente de NF-kB, en una manera dependiente de la dosis (figura 8).

Ejemplo 8 Inhibicion de la expresion de protemas de IL-6 inducida por la presencia de LPS

El analisis de la inhibicion por el compuesto A, de la induccion de protemas de IL-6 por LPS (lipopolisacarido), se hizo con el kit de ELlSA. Los queratinocitos se sembraron en las cavidades de una placa de 24 cavidades. A 80% de confluencia, las celulas se trataron con LPS (10 pg/ml) en presencia del compuesto A, a las tres concentraciones (0,01-0,1-0,5 mM) por 24 horas. Al final del tratamiento, el sobrenadante se decanto, se centrifugo para remover cualquier detritus de celulas, y se mantuvo a -80°C hasta la hora del analisis. La cantidad de IL-6 presente en el sobrenadante fue normalizada por la concentracion de protemas de la muestra misma. Los resultados (figura 9) revelaron la capacidad del compuesto A para inhibir, en una manera dependiente de la dosis, la expresion de protemas de la citocina inflamatoria en estudio.

Ejemplo 9 Sebocitos humanos

Para evaluar el efecto toxico o citostatico posible de las sustancias en estudio se llevo a cabo una prueba espectrofotometrica (MTT). Los sebocitos se sembraron en las cavidades de una placa de 24 cavidades en un medio adecuado con la adicion de antibioticos, calcio y EGF. A aproximadamente 70% de confluencia, las celulas fueron expuestas a la presencia del compuesto A, en varias concentraciones (0,1-0,5-1-2 mM), por 24 y 48 h. Al final del

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tratamiento, se llevo a cabo la prueba de MTT. El compuesto en todas las concentraciones usadas no demostro efectos sobre la vitalidad celular (figura 10).

Ejemplo 10 Evaluacion de la capacidad inhibidora de un compuesto sobre la sebogenesis inducida por estfmulos de tipo Ifpido (acido linoleico, testosterona)

El analisis de la inhibicion por el compuesto A, de la sebogenesis inducida por el tratamiento con acido linoleico (LA) y con testosterona (TST) se evaluo por espectrofluorimetna, usando rojo Nilo como un marcador selectivo de lfpidos intracelulares (prueba de rojo Nilo). Los sebocitos se sembraron en las cavidades de una placa de 24 cavidades. Al dfa siguiente, fueron privados de suero (2%) y despues de 24 horas fueron estimulados, por otras 24 horas, con LA (10-4M), TST (20 nM) en presencia o en ausencia de A (1 mM). Al final del tratamiento, los sebocitos se tineron con rojo Nilo. El analisis cuantitativo se hizo por espectrofluorimetna, lo cual hizo posible distinguir entre los lfpidos neutros y los lfpidos polares con base en las diferentes longitudes de onda de excitacion y emision. Los datos obtenidos revelaron que el tratamiento con LA es capaz de inducir la smtesis de lfpidos, y que el tratamiento combinado con LA+tSt incrementa aun mas este efecto. La presencia del compuesto A demostro capacidad para reducir el estfmulo lipidogenico (figura 11).

Ejemplo 11 Evaluacion de la capacidad inhibidora sobre la sebogenesis inducida por estfmulos de tipo lfpido (acido linoleico, testosterona): evaluacion de acidos grasos y escualeno

Para evaluar en mayor detalle la inhibicion por el compuesto A de la sebogenesis inducida por LA y TST se llevaron a cabo pruebas en el extracto de lfpidos de los sebocitos usando cromatograffa de gases acoplada con espectrometna de masa (GC-MS). Los sebocitos se trataron mediante el esquema descrito para la prueba de rojo Nilo. Al final del tratamiento, las celulas se removieron, y luego la extraccion de lfpidos se hizo usando solventes organicos. Una parte del extracto se uso para analizar la composicion de acidos grasos, mientras que la otra parte se uso para la determinacion de la cantidad de escualeno, un lfpido caractenstico del sebo. La prueba de acidos grasos mostro que el estfmulo lipidogenico inducido por el tratamiento con LA y LA+TST fue reducido por la presencia de A (figura 12A). Estos resultados se confirmaron mediante el analisis del escualeno (figura 12B).

Equivalentes

A menos que se indique algo diferente, todos los numeros que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reaccion, etc., usados en la especificacion y en las reivindicaciones deben entenderse como modificadas en todos los casos por el termino "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parametros numericos descritos en esta especificacion y en las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas cascadas para obtenerse por la presente invencion.

Claims (3)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de formula: 5

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   que tiene una configuracion S, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.

   10 2. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable,

   de acuerdo con la reivindicacion 1 y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
2. 3. El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 1 para uso en el tratamiento de acne.

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3. 4. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable para uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en cuyo caso el acne es al menos uno de: acne vulgaris, acne de tipo comedon, acne polimorfico, acne rosaceo, acne noduloqrnstico, acne conglobata, acne senil, acne secundario, acne solar, acne medicamentoso o acne de ocupacion.

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