EA035986B1 - Способы лечения или облегчения плоского фолликулярного лишая - Google Patents
Способы лечения или облегчения плоского фолликулярного лишая Download PDFInfo
- Publication number
- EA035986B1 EA035986B1 EA201590546A EA201590546A EA035986B1 EA 035986 B1 EA035986 B1 EA 035986B1 EA 201590546 A EA201590546 A EA 201590546A EA 201590546 A EA201590546 A EA 201590546A EA 035986 B1 EA035986 B1 EA 035986B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- aminophenyl
- acetyl
- patient
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 208000011738 Lichen planopilaris Diseases 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- DQUOOKMLOSPCLZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetamidophenyl)-2-methoxypropanoic acid Chemical compound COC(C(O)=O)CC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DQUOOKMLOSPCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- -1 rosiglitazole Chemical compound 0.000 claims description 14
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 claims description 10
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DQUOOKMLOSPCLZ-LLVKDONJSA-N (2r)-3-(4-acetamidophenyl)-2-methoxypropanoic acid Chemical compound CO[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DQUOOKMLOSPCLZ-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 4
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims description 4
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 claims description 4
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims description 4
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 4
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 claims description 4
- IHTABYJTVMTSMK-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-aminophenyl)methyl]-2-methoxy-3-oxobutanoic acid Chemical compound COC(C(O)=O)(C(C)=O)CC1=CC=C(N)C=C1 IHTABYJTVMTSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000001531 micro-dissection Methods 0.000 claims description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 15
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 14
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 102100033420 Keratin, type I cytoskeletal 19 Human genes 0.000 description 11
- 210000004919 hair shaft Anatomy 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 9
- 101710183399 Keratin, type I cytoskeletal 19 Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 102100040443 Keratin, type I cytoskeletal 15 Human genes 0.000 description 7
- 230000003778 catagen phase Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710183392 Keratin, type I cytoskeletal 15 Proteins 0.000 description 6
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- 108010066302 Keratin-19 Proteins 0.000 description 3
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000031774 hair cycle Effects 0.000 description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- AFRBPRLOPBAGCM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-indol-4-yl)ethyl]-n-propylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1C=CN2 AFRBPRLOPBAGCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 230000003777 Anagen VI Effects 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108010008286 DNA nucleotidylexotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100033215 DNA nucleotidylexotransferase Human genes 0.000 description 1
- AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N Deoxyuridine 5'-triphosphate Chemical group O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010066330 Keratin-15 Proteins 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N Proflavine Chemical compound C1=CC(N)=CC2=NC3=CC(N)=CC=C3C=C21 WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol Chemical compound CCO.CC(O)=O CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000633 chiral stationary phase gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000011830 chronic cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012137 double-staining Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000007380 fibre production Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003781 hair follicle cycle Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000003659 hair regrowth Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000005195 occipital scalp Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003797 telogen phase Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/42—Amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
- A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Birds (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Предоставлены способы лечения или облегчения плоского фолликулярного лишая у пациента, нуждающегося в этом, включающие местное введение указанному пациенту фармацевтически приемлемой композиции, включающей N-ацетил-3-(4'-аминофенил)-2-метоксипропионовую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Description
Родственные заявки
Данная патентная заявка испрашивает приоритет U.S.S.N. 61/700623, поданной 13 сентября 2012 года, которая включена во всей полноте посредством ссылки.
Уровень техники
Структура кожи и ее придатков, волосяных фолликулов, имеет хорошо организованное строение и отличную систему, отличающуюся молекулярными механизмами, которые регулируют самообновление стволовых клеток, пролиферацию, миграцию и детерминацию линии дифференцировки. Каждый волосяной фолликул состоит из постоянной части, которая включает сальные железы и подлежащую область бугорка, и динамической обновляемой части, которая проходит циклы анагена (фазы активного роста), катагена (фазы ремоделирования) и наконец, телогена (фазы покоя). Двумя ключевыми элементами, которые контролируют циклы волосяного фолликула, являются фолликулярные эпителиальные стволовые клетки, локализующиеся в области бугорка волосяного фолликула, и специализированные мезенхимальные клетки, которые составляют фолликулярный сосочек.
Эпителиальные стволовые клетки являются мультипотентными, дающими развитие дочерним клеткам, которые могут как мигрировать дальше, чтобы функционировать как эпидермальные клетки для производства эпидермальных клеток во время заживления раны, или мигрировать вниз для превращения в предшественников волосяного матрикса, которые в дальнейшем дают развитие волосяному стержню.
Имеется несколько причин, почему рост волос может замедляться или прекращаться. Выработка волосяных волокон может прекращаться, например, потому, что клетки матрикса истощают свои пролиферативные способности: это означает, что пролиферативная способность клеток матрикса определяется один раз для всех в начале нового волосяного цикла, и что новые клетки матрикса не появляются во время всей фазы роста.
Стволовые клетки могут постоянно производить новые клетки матрикса. Производство волосяных волокон может прекращаться, когда клетки-предшественники получают команду остановить производство нового поколения.
Некоторые типы алопеции, классифицируемой как рубцующаяся или рубцовая алопеция, такие как плоский фолликулярный лишай, фронтальная фиброзная алопеция, хроническая кожная красная волчанка, фолликулярный кератоз, шиловидный кератоз или фолликулярный кератоз, представляют собой заболевания, которые вызывают разрушение стволовых клеток волосяных фолликулов и области бугорка и постоянную потерю волос. Таким образом, предотвращение разрушения стволовых клеток волосяных фолликулов таким образом, чтобы сохранить базовую способность волосяного фолликула к саморегенерации, может обеспечить повторный рост волос у пациентов, страдающих от заболеваний, связанных с разрушением стволовых клеток.
Соответственно существует необходимость в эффективных средствах, которые сохраняют стволовые клетки волосяных фолликулов таким образом, чтобы сохранить волосяной фолликул и его способность к регенерации.
Сущность
Раскрытие предоставляет способ лечения или облегчения плоского фолликулярного лишая у пациента, включающий местное введение указанному пациенту фармацевтически приемлемой композиции, включающей №ацетил-3-(4'-аминофенил)-2-метоксипропионовую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер и фармацевтически приемлемый эксципиент. В некоторых вариантах способ лечения или или облегчения плоского фолликулярного лишая у пациента дополнительно включает введение соединения, выбранного из группы, состоящей из пиоглитазона, росиглитазола, доксициклина, гидроксихлорокина, мофетила микофенолята, рифампина, клиндамицина и спермидина.
В некоторых вариантах изобретение относится к способам, где пациентом является человек. В одном аспекте изобретение относится к способу лечения или облегчения плоского фолликулярного лишая у пациента, где стереоизомером №ацетил-3-(4'-аминофенил)-2-метоксипропионовой кислоты является №ацетил-^)-3-(4'-аминофенил)-2-метоксипропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
В другом аспекте изобретения описаны способы, где концентрация №ацетил-^)-3-(4'-аминофенил)2-метоксипропионовой кислоты, или ее фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера в композиции составляет по меньшей мере 1 мМ.
В другом аспекте изобретения описаны способы, где концентрация №ацетил-^)-3-(4'-аминофенил)2-метоксипропионовой кислоты, или ее фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера в композиции составляет по меньшей мере 1 мМ.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 отображает экспериментальный дизайн исследования, описанного в примере 2.
Фиг. 2 отображает обобщенные данные, показывающие стимулирование K-15-иммунореактивности после введения №ацетил-^)-(-)-3-(4'-аминофенил)-2-метоксипропионовой кислоты.
Фиг. 3 показывает окрашивание DPAI К15-позитивных клеток.
Фиг. 4 отображает обобщенные данные, показывающие стимулирование K-19-иммунореактивности после введения №ацетил-^)-(-)-3-(4'-аминофенил)-2-метоксипропионовой кислоты.
- 1 035986
Фиг. 5 показывает окрашивание DPAI К19-позитивных клеток.
Фиг. 6 отображает обобщенные данные, показывающие увеличенное число K19 позитивных клеток в высоких и низких концентрациях после введения №ацетил-^)-(-)-3-(4'-аминофенил)-2метоксипропионовой кислоты.
Фиг. 7 отображает увеличение LDH активности после введения №ацетил-^)-(-)-3-(4'-аминофенил)2-метоксипропионовой кислоты в дозировке 0,1 ммоль на 6 день (обобщенные данные).
Фиг. 8 отображает ингибирование удлинения волосяного стержня после введения высокой дозы (1 ммоль) №ацетил-^)-(-)-3-(4'-аминофенил)-2-метоксипропионовой кислоты на 6 день (обобщенные данные).
Фиг. 9 отображает катаген №ацетил-^)-(-)-3-(4'-аминофенил)-2-метоксипропионовой кислоты при различных концентрациях (обобщенные данные).
Фиг. 10 отображает тенденцию к катагену при различных дозировках Н-ацетил-(К.)-(-)-3-(4'аминофенил)-2-метоксипропионовой кислоты (обобщенные данные, сравнение процентного содержания на каждой стадии цикла волоса в каждом эксперименте, n=5; 0,4=40%).
Подробное описание
Свойства и другие детали раскрытия будут описаны более подробно. Перед дальнейшим описанием настоящего изобретения собраны конкретные термины, применяемые в описании, примерах и формуле изобретения. Эти определения следует читать в свете остальной части раскрытия и понимать, как это понимается в данной области техники. Если не обозначено иное, все применяемые технические и научные термины, имеют то же самое значение, как в обычном понимании среднего специалиста в данной области техники.
Определения
Лечение включает любой эффект, например ослабление, снижение, модулирование или устранение, который приводит к улучшению состояния, заболевания, расстройства и т.п.
Термин алкокси относится к алкильной группе, присоединенной к кислороду (-O-алкил-). Типичные алкоксильные группы включают, но не ограничиваются группами с алкильной, алкенильной или алкинильной группой из 1-12, 1-8 или 1-6 атомов углерода, называемых С1-С12алкокси, С1-С8алкокси и С1-С6алкокси соответственно. Типичные алкоксильные группы включают, но не ограничиваются метоксильной, этоксильной и т.д. Сходным образом, типичные алкеноксильные группы включают, но не ограничиваются винилоксильной, аллилоксильной, бутеноксильной и т.д.
Термин карбоксамидо относится к структуре С (O)NRbRc.
Термин амин или амино- относится к радикалу вида NRdRe-, -N(Rd)Re - или ReN(Rd)Rf-, где Ra, Re и Rf независимо выбирают из алкокси, алкила, алкенила, алкинила, амида, амино, арила, арилалкила, карбамат-, циклоалкил-, сложного эфира, простого эфира, формила, галогена, галоалкила, гетероарила, гетероциклила, гидро, гидроксила, кетона и нитро. Амино может прикрепляться к родительской молекулярной группе при помощи азота, Rd, Re или Rf. Амино также может быть цикличным, например любые Rd, Re и Rf могут соединяться вместе или с азотом для формирования 3-12-членного кольца, например, морфолина или пиперидинила. Термин амино также включает соответствующую соль четвертичного аммония любой аминогруппы, например -[N(Rd)(Re)(Rf)]+. Типичные аминогруппы включают аминоалкильную группу, где по меньшей мере один из Rd, Re или Rf представляет собой алкильную группу.
Термин фенил относится к 6-членному карбоциклическому ароматическому кольцу. Фенил можно заместить амино.
Термин фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемый эксципиент относится к всевозможным растворителям, дисперсионной среде, покрытиям, изотоническим или замедляющим абсорбцию средствам и т.п., которые являются совместимыми с фармацевтическим введением. Применение такой среды и средств для фармацевтически активных субстанций хорошо известно в области техники. Композиции также могут содержать другие активные соединения, обеспечивающие поддержание, дополнение или усиление терапевтических функций.
Термин фармацевтическая композиция относится к композиции, включающей по меньшей мере одно соединение, созданное вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.
Термины индивидуум, пациент или субъект применяют взаимозаменяемо, и они включают любое животное, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов, наиболее предпочтительно людей. Раскрытые соединения можно вводить млекопитающему, такому как человек, но также им могут быть другие млекопитающие, такие как животные, нуждающиеся в ветеринарном лечении, например одомашненные животные (например, собаки, кошки и им подобные), сельскохозяйственные животные (например, коровы, овцы, свиньи, лошади и им подобные) и лабораторные животные (например, крысы, мыши, морские свинки и им подобные), Модулирование включает антагонизм (например, ингибирование), агонизм, частичный антагонизм и/или частичный агонизм.
В настоящем описании термин терапевтически эффективное количество обозначает количество заявленного соединения, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе животного или человека, который требуется исследователю, ветеринару, врачу или другому клиницисту.
- 2 035986
Раскрытые соединения вводят в терапевтически эффективных количествах для лечения заболевания.
Альтернативно терапевтически эффективное количество соединения представляет собой количество, требуемое для достижения желаемого терапевтического и/или профилактического эффекта, такое количество, которое приводит к предотвращению или снижению симптомов, связанных с заболеванием или расстройством.
Термин фармацевтически приемлемая(ые) соль(и) относится к солям кислой или основной групп, которые могут присутствовать в соединениях, применяемых в настоящих композициях. Соединения, включенные в настоящие композиции, которые являются основными по природе, способны формировать большое многообразие неорганических и органических кислот. Кислоты, которые можно применять для приготовления фармацевтически приемлемых солей добавочной кислоты таких основных соединений, представляют собой те, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, включая, но не ограничиваясь такими солями как малаты, оксалаты, хлориды, бромиды, йодиды, нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, лактаты, салицилаты, цитраты, тартраты, олеаты, таннаты, пантотенаты, битартраты, аскорбаты, сукцинаты, малеаты, гентизинаты, фумараты, глюконаты, глюкуронаты, сахараты, форматы, бензоаты, глутаматы, метансульфонаты, этансульфонаты, бензенсульфонаты, ртолуолсульфонаты и памоаты (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Соединения, включенные в настоящие композиции, которые включают аминосоставляющие, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами в дополнение к кислотам, упомянутым выше. Соединения, включенные в настоящие композиции, которые являются кислотными по природе, способны образовывать основные соли с различными фармацевтически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и в частности соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа.
Соединения раскрытия могут содержать один или более хиральных центров и/или двойных связей и, таким образом, существовать в виде стереоизомеров, таких как геометрические изомеры, энантиомеры или диастереомеры. Термин стереоизомеры включает все геометрические изомеры, энантиомеры или диастереомеры. Эти соединения можно обозначать символами R или S в зависимости от конфигурации замещающих групп вокруг стереогенного атома углерода. Настоящее изобретение включает различные стереоизомеры этих соединений и их смесей.
Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Смеси энантиомеров и диастереомеров можно обозначать (±) в номенклатуре, но специалист в области техники понимает, что структура может косвенно указывать на хиральный центр.
Индивидуальные стереоизомеры соединений настоящего изобретения можно приготовить синтетическим путем из имеющихся в продаже исходных материалов, которые содержат асимметричные или стереогенные центры, или путем приготовления рацемических смесей с последующими разрешающими методами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Эти методы разрешения проиллюстрированы (1) прикреплением смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному элементу, разделением полученной смеси диастереомеров путем рекристаллизации или хроматографии и высвобождением оптически чистого продукта из вспомогательного элемента, (2) образованием соли путем применения оптически активного разрешающего средства или (3) прямым разделением смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Стереоизомерные смеси можно разделить на их составляющие стереоизомеры при помощи хорошо известных методов, таких как хиральнофазная газовая хроматография, хиральная высокоэффективная жидкостная хроматография, кристаллизация соединения в виде хирального солевого комплекса или кристаллизация соединения в хиральном растворителе.
Стереоизомеры также можно получить из стереомерно-чистых промежуточных продуктов, реагентов и катализаторов при помощи хорошо известных асимметричных синтетических методов.
Геометрические изомеры также могут присутствовать в соединениях настоящего изобретения. Символ ............. обозначает связь, которая может быть одинарной, двойной или тройной связью, или конфигурацией заместителей вокруг двойной связи углерод-углерод, или конфигурацией заместителей вокруг карбоциклического кольца. Заместители вокруг двойной связи углерод-углерод обозначены как находящиеся в Z или E конфигурации, где термины Z и E применяют в соответствии со стандартами IUPAC. Если не указано иное, структуры, отображающие двойные связи, включают как E, так и Z изомеры.
Заместители вокруг двойной связи углерод-углерод альтернативно можно называть цис или транс, где цис представляет собой заместителей на той же стороне, что и двойная связь, и транс представляет собой заместителей на противоположных сторонах от двойной связи. Конфигурация заместителей вокруг карбоциклического кольца обозначается как цис или транс. Термин цис представляет собой заместителей на одной стороне плоскости кольца, а термин транс представляет собой заместителей по разные стороны плоскости кольца. Смеси соединений, где заместители располагаются как на той же стороне, так и на противоположных сторонах плоскости кольца, обозначают как цис/транс.
Описанные соединения могут присутствовать в сольватированной, а также в несольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п., и подразумева- 3 035986 ется, что изобретение включает как сольватированные, так и несольватированные формы. В одном варианте осуществления соединение является аморфным. В одном варианте осуществления соединение является полиморфным. В другом варианте осуществления соединение имеет кристаллическую форму.
Соединения, предусмотренные для применения в одном или более раскрытых способах, представляют собой №ацетил-3-(4'-аминофенил)-2-метоксипропионовую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, где изомером является S энантиомер №ацетил-3-(4'-аминофенил)-2метоксипропионовой кислоты (т.е. №ацетил-^)-3-(4'-аминофенил)-2-метоксипропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль).
Настоящее изобретение также предоставляет композицию, включающую Н-ацетил-3-(4аминофенил)-2-метоксипропионовую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер; дополнительно включающую по меньшей мере одно соединение, выбираемое из группы, состоящей из пиоглитазона, росиглитазона, доксициклина, гидроксихлорохина, мофетила микофенолята, рифампина, клиндамицина и спермидина.
Способы изготовления включенных соединений можно найти, например, в WO 2007/010516 и WO 2007/010514, каждая из которых включена в данную заявку во всей полноте посредством ссылки.
Терапевтические применения
Раскрытие направлено, по крайней мере частично, на способы лечения или улучшения рубцующейся алопеции у пациента (например, человека), включающие введение терапевтически эффективного количества раскрытого соединения. Например, в настоящем описании предоставлены способы лечения или улучшения рубцующейся алопеции, включающие местное введение пациенту при необходимости в таковом фармацевтически приемлемой композиции, включающей №ацетил-3-(4'-аминофенил)-2метоксипропионовую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер, а также фармацевтически приемлемый эксципиент. В конкретных вариантах осуществления раскрытый способ дополнительно включает, например, введение соединения, выбираемого из группы, состоящей из пиоглитазона, росиглитазона, доксициклина, гидроксихлорокина, мофетила микофенолята, рифампина, клиндамицина и спермидина.
В конкретных вариантах осуществления раскрытых способов раскрытая композиция включает Nацетил-^)-(-)-3-(4'-аминофенил)-2-метоксипропионовую кислоту. В другом варианте осуществления раскрытых способов раскрытая композиция включает концентрацию №ацетил-3-(4'-аминофенил)-2метоксипропионовой кислоты, равную по меньшей мере 1 ммоль. Например, раскрытая композиция может включать концентрацию, по меньшей мере равную приблизительно 1 ммоль, приблизительно 2 ммоль, приблизительно 3 ммоль, приблизительно 4 ммоль, приблизительно 5 ммоль, приблизительно 6 ммоль, приблизительно 7 ммоль, приблизительно 8 ммоль, приблизительно 9 ммоль, приблизительно 10 ммоль. В других конкретных вариантах осуществления раскрытая композиция включает концентрацию №ацетил-3-(4'-аминофенил)-2- метоксипропионовой кислоты по меньшей мере от приблизительно 1 до приблизительно 10 ммоль. Например, раскрытые композиции могут включать концентрацию по меньшей мере от приблизительно 1,5 до приблизительно 9,5 ммоль, от приблизительно 2 до приблизительно 9 ммоль, от приблизительно 2,5 до приблизительно 8,5 ммоль, от приблизительно 3 до приблизительно 8 ммоль, от приблизительно 3,5 до приблизительно 7,5 ммоль, от приблизительно 4 до приблизительно 7 ммоль или от приблизительно 4,5 до приблизительно 6,5 ммоль.
Например, раскрытые способы могут включать местное применение композиции, имеющей высокую концентрацию раскрытого соединения, что, например, обеспечивает эффективное количество, значительно превышающее количество, необходимое для того, чтобы, например, индуцировать рост волос. Например, такая высокая концентрация такой композиции может включать от приблизительно 1 до приблизительно 1000 ммоль или больше раскрытого соединения, например от приблизительно 1 до приблизительно 100 ммоль, от приблизительно 10 до приблизительно 100 ммоль или от приблизительно 10 до приблизительно 50 ммоль.
Раскрытые соединения можно вводить субъектам (животным и/или людям) при необходимости в таком лечении в дозировках, которые обеспечивают оптимальную фармацевтическую эффективность. Следует помнить, что дозировка, требуемая для применения в любом конкретном применении, будет варьироваться от пациента к пациенту не только из-за конкретного выбираемого соединения или композиции, но также и пути введения, природы состояния, которое лечат, возраста и состояния пациента, сопутствующих лекарственных средств или специальной диеты, которой в это время следует пациент, и других факторов, которые известны специалистам в области техники, и о том, что подходящая конечная дозировка находится в компетенции дежурного врача. Для лечения клинических состояний и заболеваний, упомянутых выше, раскрытое соединение или композицию можно вводить местно в составах лекарственных форм, содержащих общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и носители. Частота дозирования может варьироваться в зависимости от таких факторов как путь введения, величина дозировки и состояние заболевания, которое лечат. Типичная частота дозировок составляет по меньшей мере один раз в день, по меньшей мере один раз в неделю и по меньшей мере один раз каждые две недели.
Включенные составы или композиции включают раскрытое соединение и в типичных случаях так- 4 035986 же могут включать фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Включенные композиции можно вводить при помощи различных средств в зависимости от предполагаемого применения, как хорошо известно в данной области техники. Раскрытые составы можно вводить местно. Эти составы можно приготовить при помощи известных средств, и при желании раскрытые композиции можно смешать с любым типичным добавочным аддитивом, таким как эксципиент, связывающее средство, дезинтегрирующее средство, лубрикант, корригирующее вещество, растворитель, суспендирующее средство, эмульгатор или покрывающее средство.
В раскрытых составах увлажняющие средства, эмульгаторы и лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красящие средства, разделяющие средства, покрывающие средства, подсластители, вкусовые и ароматизирующие средства, консерванты и антиоксиданты могут присутствовать в изготавливаемых средствах.
Способы приготовления этих составов включают стадию приведения к взаимодействию раскрытых композиций и носителя и при необходимости одного или более добавочных ингредиентов. В целом, составы изготавливают путем равномерного и близкого приведения к взаимодействию средств с жидкими носителями, или хорошо разделенными твердыми носителями, или и теми и другими, с последующим формированием продукта.
Суспензии в дополнение к заявленной композиции могут содержать суспендирующие средства, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбитол и эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси вышеперечисленных веществ.
Лекарственные формы для местного введения заявленной композиции включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и летучие препараты. Активный компонент можно смешивать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
Мази, пасты, кремы и гели в дополнение к заявленной композиции могут содержать эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или смеси вышеперечисленных веществ.
Порошки и спреи в дополнение к заявленной композиции могут содержать эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси вышеперечисленных веществ. Спреи могут дополнительно содержать стандартные пропелленты, такие как хлорофторуглеводороды и легкоиспаряемые незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Композиции и соединения настоящего раскрытия можно при необходимости вводить при помощи аэрозоля. Этого достигают путем приготовления водного аэрозоля, липисомального препарата или твердых частиц, содержащих соединение. Можно применять неводную (например, фторуглеводородный пропеллент) суспензию. Можно применять ультразвуковые небулайзеры, поскольку они минимизируют воздействие сдвига на средство, который может привести к разрушению соединений, содержащихся в заявленных композициях.
Обычно водный аэрозоль изготавливают путем приготовления водного раствора или суспензии заявленной композиции вместе с типичными фармацевтически приемлемыми носителями и стабилизаторами. Носители и стабилизаторы варьируются в зависимости от требований конкретной заявленной композиции, но обычно включают неионные сурфактанты (Твины, Плюроники или полиэтиленгликоль), нетоксичные белки, такие как сывороточный альбумин, эфиры сорбита, олеиновая кислота, лецитин, аминокислоты, такие как глицин, буферы, соли, сахара или сахароспирты. Аэрозоли в целом изготавливают из изотонических растворов.
Раскрытые в настоящем описании фармацевтические композиции могут быть подходящими для парентерального введения и включают заявленную композицию в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые можно разбавить до стерильных вводимых растворов или дисперсий непосредственно перед введением и которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики, сорбаты, которые придают составу изотоничность крови предполагаемого реципиента, или суспендирующие, или загущающие средства.
Примеры подходящих водных или неводных носителей, которые можно применять в раскрытых фармацевтических композициях, включают воду, этанол, полиолы (такие, как глицерин, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобные) и подходящие смеси вышеперечисленных веществ, растительные масла, такие как оливковое масло, вводимые органические эфиры, такие как этилолеат и циклодекстрины. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, путем применения покрывающих материалов, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и путем применения сурфактантов. Эффективность лечения при помощи заявленных композиций можно определить при помощи набора методов, известных специалистам в данной области техники.
В описании изобретения, где композиции описаны как имеющие, включающие или включающие
- 5 035986 конкретные компоненты, подразумевается, что композиции также в основном состоят или состоят из перечисленных компонентов. Сходным образом там, где процессы описаны как имеющие, включающие или включающие конкретные стадии процесса, процессы также в основном состоят или состоят из перечисленных стадий процесса. Кроме случаев, для которых указано иное, порядок стадий или порядок произведения конкретных действий не имеют значения, пока изобретение сохраняет работоспособность. Более того, если не указано иное, две и более стадий действий можно производить одновременно.
Примеры
Раскрытые соединения, можно приготовить несколькими путями, как хорошо известно специалисту в данной области техники органического синтеза. Более конкретно, раскрытые соединения можно приготовить при помощи реакций и техник, описанных в настоящем описании. В описании методов синтеза, описанных ниже, следует понимать, что все предложенные условия для реакций, включая выбор растворителя, атмосферу реакции, температуру реакции, длительность эксперимента и процедуры обследования, можно выбирать таким образом, чтобы это были стандартные условия для этой реакции, если не указано иное. Специалист в данной области техники органического синтеза понимает, что функциональность, присутствующую на различных частях молекулы, следует сравнить с предложенными реагентами и реакциями. Заместители, несовместимые с условиями реакций, будут очевидны для специалиста в данной области техники, и, таким образом, будут показаны альтернативные способы. Исходные материалы для примеров и имеются в продаже, и несложно приготовлены при помощи стандартных способов из известных материалов.
Пример 1. Приготовление №ацетил-^)-(-)-3-(4'-аминофенил)-2-метоксипропионовой кислоты (NАцетил E2); соединение A.
К №ацетил-^)-(-)-3-(4-аминофенил)-2-метоксипропионовой кислоте (40 г) в стеклянном реакторе объемом 0,5 л добавляют этилацетат (80 г) и уксусный ангидрид (62,8 г). Смесь перемешивают при 90°C в течение 1 ч. После охлаждения растворитель удаляют при помощи вакуумной дистилляции, обеспечивая маслянистый остаток. К этому остатку добавляют воду (120 г) и этилацетат (120 г). После перемешивания в течение 10 мин при 35°C слои разделяют и водный слой убирают. Растворитель органического слоя удаляют при помощи вакуумной дистилляции. Далее добавляют ацетон (120 г) и полученную смесь нагревают до завершения растворения. Раствор охлаждают до 0°C, а преципитированный продукт собирают при помощи фильтрации. Осадок промывают ацетоном (20 г) и высушивают при 65°C для получения 26 г соединения в заголовке.
Пример 2. Эффекты соединения A на маркеры стволовых клеток.
Целью настоящего исследования является определение эффектов соединения A на маркеры стволовых клеток волосяного фолликула путем оценки экспрессии маркеров стволовых клеток K15 и K19.
Материалы и методы
Образцы ткани
Нормальную кожу волосистой части головы человека получили от 6 женщин, проходящих рутинную операцию по подтяжке лица, после получения информированного согласия. Все эксперименты производятся в соответствии с рекомендациями Хельсинки и с соответствующего одобрения этического комитета. Детали о происхождении образцов записаны в таблице.
- 6 035986
Детали образцов
| Возраст | Область волосистой части головы | |
| Пациент 1 | 48 | Затылочная область волосистой части головы |
| Пациент 2 | 56 | Затылочная область волосистой части головы |
| Пациент 3 | 59 | Затылочная область волосистой части головы |
| Пациент 4 | 55 | Затылочная область волосистой части головы |
| Пациент 5 | 68 | Затылочная область волосистой части головы |
| Пациент 6 | 67 | Затылочная область волосистой части головы |
Микродиссекция волосяного фолликула и органная культура
Произведена микродиссекция нормально пигментированных волосяных фолликулов в стадии анаген VI (HF) (серые/белые фолликулы исключены из исследования) из кожи нормальной волосистой части головы человека с последующим органным культивированием по модели Philpitt. Соединение A или носитель вводят однократно на каждое изменение среды (т.е. каждые 48/72 ч). Обзор экспериментальных процедур представлен на фиг. 1.
Количественная иммуногистохимия K15
Для исследования экспрессии K15 кератина применяют тирамидный метод усиления сигнала, как описано ранее (Kloepper с соавторами, 2008). Кратко, фиксированные в ацетоне криосрезы промывают трижды в течение 5 мин при помощи TNT (Трис-HCL NaCl Tween) буфера (0,1 моль/л Трис-HCl, рН 7,5; содержащий 0,15 моль/л NaCl и 0,05% Tween 20). Далее пероксидазу хрена блокируют путем промывания 3% H2O2 в натрий-фосфатном буфере (PBS) в течение 15 мин. Преинкубирование производят при помощи инкубирования авидина и биотина в течение 15 мин и 5% нормальной овечьей сыворотки в TNT в течение 30 мин со стадиями промывания между ними. Мышиный античеловеческий E15 (клон LHK15, Chemicon, Billerica, USA) разводят в TNT и инкубируют в течение ночи при 4°C с последующими биотинилированным вторичным овечьим антимышиным антителом (1:200 в TNT) в течение 45 мин при RT. Далее вводят стрептавидин пероксидазы хрена (набор TSA; Perkin-Elmer, Boston, MA, USA) (1:100 в TNT) в течение 30 мин при RT. Реакцию усиливают при помощи FITC-тирамид усиливающего реагента при RT в течение 5 мин (1:50 в усиливающем растворителе, предоставленном в наборе). Интенсивность иммуноокрашивания подсчитывают при помощи ImageJ оборудования (National Intitutes of Health). Интенсивность окрашивания определенных образцовых областей в HF измеряют и сравнивают с группами контроля и лечения N соединением A. Подсчитывают процентное содержание К15-позитивных клеток по сравнению с общим количеством клеток в ORS.
Количественная иммуногистохимия K19
Описанный ранее протокол применяют для исследования экспрессии K19 (Kloepper с соавт., 2008). Кратко, фиксированные в ацетоне криосрезы предварительно обрабатывают овечьей сывороткой (10% в трис-натриевом буфере, Dako). Срезы инкубируют сначала с первичными антителами против K19 (мышиные античеловеческие: K19 - 1:10; в течение ночи при 4°C; PROGEN, Heidelberg, Germany;) и далее с FITC-меченными овечьими антимышиными (1:200 в TBS, в течение 45 мин, RT, Jackson ImmunoResearch) иммуноглобулинами в качестве вторичных антител. Контрастное окрашивание проводят при помощи DAPI (Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany). Интенсивность иммуноокрашивания подсчитывают при помощи ImageJ оборудования (National Institutes of Health). Интенсивность окрашивания определенных образцовых областей в HF измеряют и сравнивают с группами контроля и лечения N соединением A. Подсчитывают процентное содержание К19-позитивных клеток по сравнению с общим
- 7 035986 количеством клеток в ORS.
Статистический анализ проводят при помощи двустороннего t-тест Стьюдента для непарных образцов. Для метааналитических целей проводится всего 6 анализов (каждый с HF от разных индивидуумов женского пола). Для кератина 19 доступно только 5 анализов, поскольку число пригодных к применению срезов волосяных фолликулов для количественной иммуногистоморфометрии недостаточно для проверки также и этого параметра. С целью исключения искажения данных индивидуальных экспериментов определяют жесткие исключающие критерии, которые позволяют исключить один индивидуальный эксперимент (из 5-6) по выбранному параметру. Поскольку эти критерии для исключения отличаются для каждого исследуемого параметра, различные эксперименты (т.е. один из 6 и один из 5 в случае анализа кератина 19) исключаются для каждого анализируемого параметра. Критериями исключения являются: (i) наибольшее отклонение от конечных тенденций, показанных большинством в 6 экспериментах, с целью исключения искажения данных провала или всплеска значений (на которые могут повлиять, например, лекарственные средства пациента, история болезни и т.д.); и (ii) несоответствие минимальным качественным критериям.
Результаты
Введение соединения A хорошо стимулирует иммунореактивность кератин-15 на всех тестируемых концентрациях (фиг. 2 и 3), хотя число К15-позитивных клеток не увеличивается (фиг. 4). Введение соединения A также хорошо стимулирует иммунореактивность кератина 19 на всех тестируемых концентрациях (фиг. 5), и также оказывает стимулирующий эффект на число К19-позитивных клеток по сравнению с контролем (фиг. 6). Данные показывают, что соединение A сохраняет защитные свойства в отношении клеток-предшественников/стволовых клеток волосяного фолликула.
Пример 3. Эффект соединения A на удлинение волосяного стержня.
Целью настоящего исследования является определение эффекта соединения A на удлинение волосяного стержня.
Материалы и методы Образцы тканей
Детали, касающиеся происхождения образцов тканей, применяемых в настоящем примере, описаны выше в примере 2.
Измерение LDH
Активность LDH в надосадочной жидкости может служить индикатором цитотоксичности, и ее измеряют в соответствии с инструкциями производителя (набор определения цитотоксичности; Roche, Mannheim, Germany). Абсорбируемость образцов измеряют при 490 нм при помощи планшета-ридера ELISA.
Удлинение волосяного стержня
Измерения длины волосяного стержня HF производят на отдельных HF при помощи инвертированного бинокулярного микроскопа Zeiss с измерительной окулярной сеткой.
Цикл стадийности HF
Цикл стадийности HF проводят в соответствии с предварительно определенными морфологическими критериями и определяют процентное содержание HF в стадии анагена и раннего, среднего или позднего катагена.
Измерения пролиферации и апоптоза
Для оценки апоптозных клеток в колонии применяют метод двойного окрашивания с маркером пролиферации Ki-67, Ki-67/терминального дезоксиуридинового мечения концов (terminal dUTP nick-end labeling, TUNEL). Криостатные срезы фиксируют в параформальдегиде и этанол-уксусной кислоте (2:1) и помечают дигоксигенин-деокси-UTP (ApopTag флуоресцеин in situ набор определения апоптоза; Intergen, Purchase, NY) в присутствии терминальной диоксинуклеотидилтрансферазы с последующим инкубированием с мышиной анти-Ki-67 антисывороткой (1:20 в PBS в течение ночи при 4°C; Dako, Glostrup, Denmark). TUNEL-позитивные клетки визуализируются при помощи антидигоксигенин флуоресцеин изотиоцианат-конъюгированного антитела (Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA). Отрицательные контроли производят путем удаления терминальной деоксинуклеотидил трансферазы и Ki-67 антитела. Контрастное окрашивание производят при помощи 4',6-диамидино-2-фенилиндола (DAPI) (Roche Molecular Biochemicals GmbH, Mannheim, Germany). Производят количественную иммуногистоморфометрию; Ki-67-. TUNEL- или DAPI-позитивные клетки подсчитывают в предварительно определенной области матрикса HF и определяют процентное содержание Ki-67/TUNEL-позиmивных клеток. Статистический анализ проводят при помощи двустороннего t-теста Стьюдента для непарных образцов. Для метааналитических целей проводится всего 6 анализов (каждый с HF от разных индивидуумов женского пола). С целью исключения искажения данных индивидуальных экспериментов определяют жесткие исключающие критерии, которые позволяют исключить один индивидуальный эксперимент (из 5-6) по выбранному параметру. Поскольку эти критерии для исключения отличаются для каждого исследуемого параметра, различные эксперименты (т.е. один из 6) исключаются для каждого анализируемого параметра. Критериями исключения являются: (i) наибольшее отклонение от конечных тенденций, показанных большинством в 6 экспериментах, с целью исключения искажения данных провала или всплеска значе- 8 035986 ний (на которые могут повлиять, например, лекарственные средства пациента, история болезни и т.д.); и (ii) несоответствие минимальным качественным критериям.
Результаты
LDH активность
Измерения LDH активности в надосадочной жидкости (параметр смерти клеток и лизиса клеток) показывают небольшое увеличение активности LDH только в дозировке 0,1 ммоль на 6 день (фиг. 7). Это предполагает очень низкую, если вообще существующую связанную с соединением A токсичность в условиях анализа.
Удлинение стержня волоса
Введение соединения A немного, но важно ингибирует удлинение стержня волоса в высокой дозировке (1 ммоль) (фиг. 8). Более низкие концентрации не оказывают эффектов на удлинение.
Эффекты на цикл HF
В целом соединение A индуцирует катаген при любых концентрациях совместно со сниженным удлинением стержня волоса, наблюдаемым при высокой дозировке (1 ммоль) (фиг. 9). Сильная тенденция к индуцированию катагена также очевидна в анализах отдельных 5 экспериментов (фиг. 10).
Данные показывают, что высокие дозировки соединения A (например, 1 ммоль или больше) ингибируют удлинение стержня волоса в стержнях волос кожи затылочной области волосистой части головы женщин. В дополнение все тестируемые концентрации соединения A имеют эффект индуцирования катагена, что может лежать в основе снижения удлинения стержня волоса, наблюдаемого при высокой дозировке.
Ссылки
Все публикация и патенты, упомянутые в настоящем описании, включая те, которые перечислены ниже, включены в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки, как если бы каждая индивидуальная публикация или патент были конкретно и индивидуально включены посредством ссылки. В случае противоречий настоящая заявка, включая любые определения здесь, осуществит контроль.
Эквиваленты
В то время как обсуждаются конкретные варианты осуществления заявленного изобретения, описание выше является иллюстрирующим, но не ограничивающим. Множество вариаций изобретения станут очевидны специалистам в области техники после обзора этой заявки. Полный объем изобретения следует определить путем ссылки на формулу изобретения, вместе с их полным объемом эквивалентов и описанием, вместе с такими вариациями.
Если не указано иное, все числа, отображающие количества ингредиентов, условия реакции и т.п. в описании и формуле изобретения, следует понимать как модифицированные во всех возможных случаях при помощи термина приблизительно.
Соответственно, если не показано противоположное, числовые параметры, установленные в этом описании и формуле изобретения, являются приблизительными величинами, которые могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств, которые желают получить при помощи настоящего изобретения.
Слова включает/включающий и слова имеющий/включающий при применении со ссылкой на настоящее изобретение применяют для определения присутствия установленных свойств, чисел, стадий компонентов, но они не исключают присутствие или добавление одного или более их свойств, чисел, стадий, компонентов или групп.
Следует принимать во внимание, что конкретные свойства изобретения, такие как для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть предоставлены в комбинации в единичном варианте осуществления. Напротив, различные свойства изобретения, которые для краткости описаны в контексте единичного варианта осуществления, можно также предоставить отдельно или в любой подходящей субкомбинации.
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения или облегчения плоского фолликулярного лишая у пациента, включающий местное введение указанному пациенту фармацевтически приемлемой композиции, включающей №ацетил-3(4'-аминофенил)-2-метоксипропионовую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер и фармацевтически приемлемый эксципиент.
- 2. Способ по п.1, дополнительно включающий введение соединения, выбранного из группы, состоящей из пиоглитазона, росиглитазола, доксициклина, гидроксихлорокина, мофетила микофенолята, рифампина, клиндамицина и спермидина.
- 3. Способ по п.1 или 2, где пациентом является человек.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, где стереоизомером №ацетил-3-(4'-аминофенил)-2метоксипропионовой кислоты является №ацетил-^)-3-(4'-аминофенил)-2-метоксипропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, где концентрация №ацетил-3-(4'-аминофенил)-2метоксипропионовой кислоты, или ее фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера в компози-- 9 035986 ции составляет по меньшей мере 1 мМ.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, где концентрация №ацетил-3-(4'-аминофенил)-2метоксипропионовой кислоты, или ее фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера в композиции составляет от приблизительно 1 до приблизительно 10 мМ.
ДеньО День 1 День 2 ДеньЗ День 4 День 5 День 6 Микродиссекция Измерение длины волоса Изменение среды+добавление активного средства Измерение длины волоса Изменение среды+добавление активного средства Измерение длины волоса Изменение длины волоса Заливка
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261700623P | 2012-09-13 | 2012-09-13 | |
| PCT/EP2013/069062 WO2014041140A1 (en) | 2012-09-13 | 2013-09-13 | Methods of treating hair related conditions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201590546A1 EA201590546A1 (ru) | 2015-08-31 |
| EA035986B1 true EA035986B1 (ru) | 2020-09-09 |
Family
ID=49170707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201590546A EA035986B1 (ru) | 2012-09-13 | 2013-09-13 | Способы лечения или облегчения плоского фолликулярного лишая |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20150250749A1 (ru) |
| EP (1) | EP2895160B1 (ru) |
| JP (1) | JP2015528479A (ru) |
| KR (1) | KR20150054934A (ru) |
| CN (1) | CN104837486A (ru) |
| AU (1) | AU2013314288B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015005467A2 (ru) |
| CA (1) | CA2883823A1 (ru) |
| CY (1) | CY1120793T1 (ru) |
| DK (1) | DK2895160T3 (ru) |
| EA (1) | EA035986B1 (ru) |
| ES (1) | ES2675169T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20181000T1 (ru) |
| HU (1) | HUE037903T2 (ru) |
| IL (1) | IL237449A0 (ru) |
| IN (1) | IN2015DN02104A (ru) |
| LT (1) | LT2895160T (ru) |
| MX (1) | MX356888B (ru) |
| NZ (1) | NZ705389A (ru) |
| PL (1) | PL2895160T3 (ru) |
| PT (1) | PT2895160T (ru) |
| SI (1) | SI2895160T1 (ru) |
| TR (1) | TR201809219T4 (ru) |
| UA (1) | UA116215C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014041140A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITRM20050389A1 (it) | 2005-07-22 | 2007-01-23 | Giuliani Spa | Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico. |
| UA107562C2 (uk) | 2008-12-05 | 2015-01-26 | Спосіб лікування псоріазу | |
| EA020198B1 (ru) | 2009-02-16 | 2014-09-30 | Джулиани Интернэшнл Лимитед | N-ацетил-(r)-(-)-3-(4-аминофенил)-2-метоксипропионовая кислота, содержащая ее фармацевтическая композиция, способ лечения |
| CN116602950A (zh) | 2012-02-09 | 2023-08-18 | 诺格拉制药有限公司 | 治疗纤维化的方法 |
| IN2014DN08157A (ru) | 2012-04-18 | 2015-05-01 | Nogra Pharma Ltd | |
| US11905232B2 (en) | 2019-02-08 | 2024-02-20 | Nogra Pharma Limited | Process of making 3-(4′-aminophenyl)-2-methoxypropionic acid, and analogs and intermediates thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010091894A2 (en) * | 2009-02-16 | 2010-08-19 | Giuliani International Limited | Methods of treating hair related conditions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN2014DN08157A (ru) * | 2012-04-18 | 2015-05-01 | Nogra Pharma Ltd |
-
2013
- 2013-09-13 EA EA201590546A patent/EA035986B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-09-13 LT LTEP13762485.4T patent/LT2895160T/lt unknown
- 2013-09-13 BR BR112015005467A patent/BR112015005467A2/pt active Search and Examination
- 2013-09-13 CN CN201380047941.4A patent/CN104837486A/zh active Pending
- 2013-09-13 AU AU2013314288A patent/AU2013314288B2/en not_active Ceased
- 2013-09-13 IN IN2104DEN2015 patent/IN2015DN02104A/en unknown
- 2013-09-13 HU HUE13762485A patent/HUE037903T2/hu unknown
- 2013-09-13 CA CA2883823A patent/CA2883823A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-13 EP EP13762485.4A patent/EP2895160B1/en active Active
- 2013-09-13 WO PCT/EP2013/069062 patent/WO2014041140A1/en active Application Filing
- 2013-09-13 SI SI201331087T patent/SI2895160T1/sl unknown
- 2013-09-13 US US14/428,164 patent/US20150250749A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-13 UA UAA201503407A patent/UA116215C2/uk unknown
- 2013-09-13 DK DK13762485.4T patent/DK2895160T3/en active
- 2013-09-13 JP JP2015531580A patent/JP2015528479A/ja active Pending
- 2013-09-13 KR KR1020157009052A patent/KR20150054934A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-09-13 MX MX2015003278A patent/MX356888B/es active IP Right Grant
- 2013-09-13 TR TR2018/09219T patent/TR201809219T4/tr unknown
- 2013-09-13 NZ NZ705389A patent/NZ705389A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-09-13 PL PL13762485T patent/PL2895160T3/pl unknown
- 2013-09-13 PT PT137624854T patent/PT2895160T/pt unknown
- 2013-09-13 ES ES13762485.4T patent/ES2675169T3/es active Active
-
2015
- 2015-02-26 IL IL237449A patent/IL237449A0/en unknown
-
2018
- 2018-06-28 HR HRP20181000TT patent/HRP20181000T1/hr unknown
- 2018-06-28 CY CY20181100673T patent/CY1120793T1/el unknown
-
2020
- 2020-06-04 US US16/892,513 patent/US20210113505A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010091894A2 (en) * | 2009-02-16 | 2010-08-19 | Giuliani International Limited | Methods of treating hair related conditions |
| WO2010091892A2 (en) * | 2009-02-16 | 2010-08-19 | Giuliani International Limited | Alkylamido compounds and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IN2015DN02104A (ru) | 2015-08-14 |
| MX2015003278A (es) | 2015-07-06 |
| WO2014041140A1 (en) | 2014-03-20 |
| EA201590546A1 (ru) | 2015-08-31 |
| BR112015005467A2 (pt) | 2017-07-04 |
| PL2895160T3 (pl) | 2018-09-28 |
| MX356888B (es) | 2018-06-18 |
| AU2013314288B2 (en) | 2018-07-05 |
| CN104837486A (zh) | 2015-08-12 |
| EP2895160B1 (en) | 2018-05-30 |
| US20210113505A1 (en) | 2021-04-22 |
| UA116215C2 (uk) | 2018-02-26 |
| AU2013314288A1 (en) | 2015-03-19 |
| US20150250749A1 (en) | 2015-09-10 |
| CY1120793T1 (el) | 2020-05-29 |
| IL237449A0 (en) | 2015-04-30 |
| PT2895160T (pt) | 2018-06-29 |
| DK2895160T3 (en) | 2018-06-25 |
| HRP20181000T1 (hr) | 2018-09-21 |
| KR20150054934A (ko) | 2015-05-20 |
| JP2015528479A (ja) | 2015-09-28 |
| HUE037903T2 (hu) | 2018-09-28 |
| ES2675169T3 (es) | 2018-07-09 |
| CA2883823A1 (en) | 2014-03-20 |
| TR201809219T4 (tr) | 2018-07-23 |
| SI2895160T1 (sl) | 2018-09-28 |
| LT2895160T (lt) | 2018-07-10 |
| EP2895160A1 (en) | 2015-07-22 |
| NZ705389A (en) | 2018-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA035986B1 (ru) | Способы лечения или облегчения плоского фолликулярного лишая | |
| JP7054691B2 (ja) | 表皮水疱症及び関連する結合組織疾患の治療におけるカンナビノイドの局所製剤の使用 | |
| JP6242350B2 (ja) | Ｐ７５ｎｔｒニューロトロフィン結合タンパク質の治療用途 | |
| KR101776337B1 (ko) | 모발 관련 증상의 치료 방법 | |
| JP2024520646A (ja) | ナトリウムチャネルのモジュレーターとしてのｎ－（ヒドロキシアルキル（ヘテロ）アリール）テトラヒドロフランカルボキサミド類似体 | |
| KR20140146133A (ko) | 모발 성장을 조절하는 방법 및 조성물 | |
| KR20150053974A (ko) | 모발 성장 억제 방법 | |
| CN115279372A (zh) | 用甘氨酸转运蛋白抑制剂治疗红细胞生成性原卟啉病、x连锁原卟啉病或先天性红细胞生成性卟啉病的方法 | |
| JP2021516225A (ja) | イミダゾジアゼピンジオン及びその使用方法 | |
| US11160798B2 (en) | Neuroprotective CB2 receptor agonists | |
| JP2012530492A (ja) | 真皮細胞の発毛促進能を増大させるための方法および組成物 | |
| KR20230169982A (ko) | 리보솜 장애와 관련된 빈혈을 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
| KR20210119980A (ko) | 손상된 피부 상처를 치료하기 위한 선택적 글루코코르티코이드 수용체 개질제 | |
| KR20240027842A (ko) | 모발 성장을 촉진하는 방법 | |
| TWI465241B (zh) | 圓柏（Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）萃取物或木酚素（ｌｉｇｎａｎ）用於製造抑制血管新生之藥物的用途 | |
| WO2016103529A1 (ja) | 唾液腺細胞の培養方法 | |
| WO2023056029A1 (en) | Beta3-adrenergic agonists for treatment of disorders of hair growth | |
| KR20140131193A (ko) | 태반성장인자를 표적으로 하는 모발 성장 조절 방법 및 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |