ES2221204T3 - Derivados de amidas o sales de los indicados derivados. - Google Patents
Derivados de amidas o sales de los indicados derivados.Info
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- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
Un derivado de amida de fórmula (I) o una sal del mismo: donde el anillo B es un grupo heteroarilo opcionalmente condensado seleccionado entre grupos imidazotiazol, tioxotiazol, tetrahidrobenzotiazol, tetrahidroquinolinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinolidinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, bencimidazolilo, imidazopiridilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, oxazolopiridilo, isotiazolopiridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, naftiridinilo y piridopirimidinilo; dicho grupo heteroarilo puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógenos y grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi, sulfanilo, halógeno-alquilo C1-C6, alquil C1-C6-O-, alquil C1-C6-S-, alquil C1-C6-O-CO-, carboxi, sulfonilo, sulfinilo, alquil C1-C6-SO-, alquil C1-C6-SO2-, alquil C1- C6-CO-, alquil C1-C6-CO-O-, carbamoílo, alquil C1-C6-NH-CO-, di-alquil C1-C6-N-CO-, nitro, ciano, amino, alquil C1-C6- NH-, di-alquil C1-C6-N-, bencilo, halogenobencilo, cianobencilo, nitrobencilo, trifluorometilbencilo, isopropilbencilo, fenilbencilo, metoxicarbonilbencilo, piperidincarbonilbencilo, benciloxi, bencilsulfanilo, fenilamino, fluorofenilamino, feniletilo, fenilo, naftilo, quinolinilo, piridilmetilo, guanidino, alquil C1-C6-CO-NH- y alquil C1-C6-SO2-NH-; X es un enlace; un grupo alquileno C1-C6 o alquenileno C1-C6 que puede estar sustituido con hidroxi o con un grupo alquilo C1-C6; carbonilo; o -NH-; con la condición de que cuando X es un grupo alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6, puede formar un anillo junto con los átomos de carbono del anillo B; A es metileno, etileno o -CH2-O-; R1a y R1b son iguales o diferentes y se seleccionan entre H y grupos alquilo C1-C6; R2 es H o halógeno; y Z es N o =CH-.
Description
Derivados de amidas o sales de los indicados
derivados.
La presente invención se refiere a derivados de
amida farmacéuticos o a sales de los mismos y a agentes terapéuticos
para la diabetes mellitus que los contienen como componentes
eficaces.
La diabetes mellitus es una enfermedad acompañada
por un estado hiperglucémico continuo y se dice que está causado por
la acción de muchos factores medioambientales y genéticos. El factor
de control principal para el azúcar en sangre es la insulina, y se
sabe que la hiperglucemia está causada por una deficiencia de
insulina o por un exceso de factores que inhiben su acción (tales
como causa genética, carencia de ejercicio, obesidad y estrés).
La diabetes mellitus se clasifica principalmente
como diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM, provocada por
la disminución de la función del páncreas en la secreción de
insulina debida a enfermedades autoinmunes) y diabetes mellitus no
dependiente de insulina (NIDDM, provocada por la disminución de la
función del páncreas en la secreción de insulina debida a la fatiga
pancreática acompañada de una elevada y continua secreción de
insulina); se dice que el 95% o más de los pacientes diabéticos en
Japón sufren de NIDDM, y el incremento de pacientes debido al cambio
del estilo de vida diario se está convirtiendo en un problema.
Para la terapia de la diabetes mellitus,
principalmente se realiza tratamiento dietético, ejercicio
terapéutico y tratamiento de la obesidad en los casos moderados,
mientras que cuando la enfermedad progresa, se administran fármacos
antidiabéticos orales (por ejemplo, promotores de la secreción de
insulina tales como compuestos de sulfonilurea y potenciadores de la
sensibilidad a la insulina). En los casos graves, se administra una
preparación de insulina. Sin embargo, hay una gran demanda para la
creación de fármacos que permitan un control mayor del azúcar en
sangre, y se ha demandado el desarrollo de fármacos antidiabéticos
que tengan un nuevo mecanismo y una elevada utilidad.
Las Patentes de Estados Unidos 4.396.627 y
4.478.849 describen derivados de fenil-etanolamina
útiles como fármacos para la obesidad y para la hiperglucemia. Se
informa de que la acción de estos compuestos se debe a una acción
estimulante de los receptores \beta_{3}. Se sabe que los
receptores de \beta-adrenalina se clasifican en
los subtipos \beta_{1}, \beta_{2} y \beta_{3}, que la
estimulación del receptor \beta_{1} provoca un aumento de la
frecuencia cardiaca, que la estimulación del receptor \beta_{2}
estimula la descomposición de glucógeno en los músculos (por lo que
se inhibe la síntesis de glucógeno, provocando una acción tal como
un temblor muscular) y que la estimulación del receptor
\beta_{3} muestra acciones anti-obesidad y
anti-hiperglucemia (tales como decremento de
triglicéridos y colesterol y aumento de colesterol HDL).
Sin embargo, los agonistas \beta_{3} también
tienen acciones provocadas por la estimulación de los receptores
\beta_{1} y \beta_{2} tales como un incremento en la
frecuencia cardiaca y temblor muscular, y tienen un problema en
términos de efectos secundarios.
Recientemente, se ha asegurado que los receptores
\beta difieren entre especies, y se ha informado de que incluso
los compuestos que se habían confirmado que tenían una selectividad
para el receptor \beta_{3} en animales roedores tales como ratas
muestran una acción estimulante en los receptores \beta_{1} y
\beta_{2} en seres humanos. En vista de esto, se han realizado
recientemente investigaciones para compuestos que tengan una acción
estimulante que sea selectiva para el receptor \beta_{3} en
seres humanos usando células humanas o células en las que se
expresan los receptores humanos. El documento WO 95/29159 describe
derivados de sulfonamida sustituidos de fórmula A mostrada a
continuación que, debido a su acción estimulante selectiva para los
receptores \beta_{3} en seres humanos, son útiles frente a la
obesidad, hiperglucemia, etc. -pero no se describe específicamente
una acción de estos compuestos que promueva la secreción de insulina
y que potencie la selectividad a la insulina.
En la fórmula A los símbolos son como se definen
en el documento WO95/29159.
De esta manera, existe una demanda para la
creación de agentes terapéuticos para la diabetes mellitus de un
nuevo tipo que tengan una elevada utilidad clínica.
Se ha realizado una investigación intensiva sobre
compuestos que tienen acciones que promuevan la secreción de
insulina y que potencien la sensibilidad a la insulina y se han
descubierto nuevos derivados de amida que muestran una buena acción
que promueve la secreción de insulina y una buena acción de
potenciación de la sensibilidad a la insulina y por lo tanto
muestran una acción estimulante selectiva para los receptores
\beta_{3}.
La presente invención proporciona derivados de
amida de fórmula (I) mostrada continuación, y sales de los mismos,
que son útiles para l terapia de la diabetes mellitus y que tienen
acciones que promueven la secreción de insulina y que potencian la
sensibilidad a la insulina y que además tienen acciones
anti-obesidad y anti-hiperlipemia
debido a la acción estimulante selectiva para los receptores
\beta_{3}. También proporciona composiciones farmacéuticas que
contienen estos compuestos como ingredientes activos y el uso de
estos compuestos para la preparación de medicamentos para tratar la
diabetes mellitus. En los compuestos de fórmula (I)
el anillo B es un grupo heteroarilo
que puede estar sustituido y puede estar condensado y que es como se
define a
continuación;
X es un enlace; alquileno inferior o alquenileno
que puede estar sustituido con hidroxi o con un grupo alquilo
inferior; carbonilo; o -NH-; con la condición de que cuando X es un
grupo alquileno inferior que puede estar sustituido con un grupo
alquilo inferior, los átomos de hidrógeno unidos al átomo de carbono
que constituye el anillo B pueden formar un grupo alquileno inferior
junto con el grupo alquilo inferior para que se forme el anillo;
A es metileno, etileno o
-CH_{2}-O-;
R^{1a} y R^{1b} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre H y grupos alquilo inferior;
R^{2} es H o halógeno; y
Z es N o =CH-.
El grupo heteroarilo ópticamente condensado del
anillo B se selecciona entre los grupos imidazotiazol, tioxotiazol,
tetrahidrobenzotiazol, tetrahidroquinolinilo, quinolilo,
isoquinolilo, quinazolinilo, quinolidinilo, quinoxalinilo,
cinnolinilo, bencimidazolilo, imidazopiridilo, benzoisoxazolilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, oxazolopiridilo, isotiazolopiridilo,
pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo,
tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, naftiridinilo y
piridopirimidinilo; y el grupo heteroarilo tiene su
sustituyente(s) opcional(es) seleccionados entre
halógenos y los grupos alquilo inferior, alquenilo inferior,
alquinilo inferior, hidroxi, sulfanilo,
halógeno-alquilo inferior, alquil
inferior-O-, alquil inferior-S-,
alquil inferior-O-CO-, carboxi,
sulfonilo, sulfinilo, alquil inferior-SO-, alquil
inferior-SO_{2}-, alquil
inferior-CO-, alquil
inferior-CO-O-, carbamoílo, alquil
inferior-NH-CO-,
di-alquil
inferior-N-CO-, nitro, ciano, amino,
alquil inferior-NH-, di-alquil
inferior-N-, bencilo, halogenobencilo, cianobencilo,
nitrobencilo, trifluorometilbencilo, isopropilbencilo, fenilbencilo,
metoxicarbonilbencilo, piperidincarbonilbencilo, benciloxi,
bencilsulfanilo, fenilamino, fluorofenilamino, feniletilo, fenilo,
naftilo, quinolinilo, piridilmetilo, guanidino, alquil
inferior-CO-NH- y alquil
inferior-SO_{2}-NH-. En algunos
compuestos de acuerdo con la invención, cada uno de R_{2},
R^{1a} y R^{1b} son H y Z es =CH-, por ejemplo como en los
derivados de amida de fórmula (Ia) mostrada a continuación y en las
sales de los mismos
donde el anillo B es un grupo
heteroarilo, X es un enlace o un grupo alquileno inferior y R es H,
halógeno o un grupo alquilo inferior, amino, bencilo o
halogenobencilo.
El término "inferior" en este documento
significa una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que tiene
hasta 6 átomos de carbono a menos que se especifique otra cosa.
Son ejemplos específicos del "grupo alquilo
inferior" metilo, etilo y propilo lineal o ramificado, butilo,
pentilo y hexilo, preferiblemente un alquilo que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, preferiblemente particularmente metilo, etilo,
propilo e isopropilo.
Un "grupo alquileno inferior" es un grupo
divalente obtenido retirando un átomo de hidrógeno arbitrario del
"grupo alquilo inferior" anterior; los grupos alquileno
preferidos son los que tienen de 1 a 4 átomos de carbono,
particularmente metileno, etileno, propileno y butileno. Los
ejemplos de "grupo alquenileno inferior" son los grupos
vinileno, propenileno, butenileno, pentenileno y hexenileno.
Son ejemplos específicos del anillo B cuando es
un grupo heteroarilo condensado con un anillo de benceno, o cuando
es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico, los grupos
quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinolidinilo,
quinoxalinilo, cinnolinilo, bencimidazolilo, imidazopiridilo,
benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, oxazolopiridilo,
isotiazolopiridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo,
pirazinilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, naftiridinilo y
piridopirimidinilo.
Los ejemplos preferidos de los sustituyentes para
el grupo heteroarilo que puede estar condensado con un anillo
benceno son halógeno y los grupos alquilo inferior, alquenilo
inferior, alquinilo inferior, hidroxi, sulfanilo,
halogeno-alquilo inferior, alquil
inferior-O-, alquil inferior-S-,
alquil inferior-O-CO-, carboxi,
sulfonilo, sulfinilo, alquil inferior-SO-, alquil
inferior-SO_{2}-, alquil
inferior-CO-, alquil
inferior-CO-O-, carbamoílo, alquil
inferior-NH-CO-,
di-alquil
inferior-N-CO-, nitro, ciano, amino,
guanidino, alquil inferior-CO-NH-,
alquil inferior-SO_{2}-NH-, alquil
inferior -NH- y di-alquil
inferior-N-.
Estos sustituyentes pueden estar sustituidos
además con un grupo arilo o heteroarilo, halógeno o hidroxi,
sulfanilo, halogeno-alquilo inferior, alquil
inferior-O-, alquil inferior-S-,
alquil inferior-O-CO-, carboxi,
sulfonilo, sulfinilo, alquil inferior-SO-, alquil
inferior-SO_{2}-, alquil
inferior-CO-, alquil
inferior-CO-O-, carbamoílo, alquil
inferior-NH-CO-,
di-alquil
inferior-N-CO-, nitro, ciano, amino,
guanidino, alquil inferior-CO-NH-,
alquil inferior-SO_{2}-NH-, alquil
inferior-NH- o di-alquil
inferior-N-. Estos sustituyentes tales como un grupo
arilo o heteroarilo etc. pueden además estar sustituidos con
halógeno etc.
El "grupo alquenilo inferior" es un grupo
alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono,
y los ejemplos específicos son los grupos vinilo, propenilo,
butenilo, pentenilo y hexenilo.
El "grupo alquinilo inferior" es un grupo
alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono,
y los ejemplos específicos son los grupos etinilo, propinilo,
butinilo, pentinilo y hexinilo.
El "halógeno" significa un átomo de flúor,
cloro, bromo o yodo y el "grupo halogeno-alquilo
inferior" significa un grupo en el que un átomo o átomos de
hidrógeno arbitrario(s) del grupo alquilo anterior está(n)
sustituido(s) con un átomo o átomos de halógeno.
Cuando X es un enlace, el átomo de carbono del
grupo -CO- se une directamente al anillo B.
Cada compuesto de la presente invención tiene al
menos un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto existen isómeros
ópticos tales como compuestos (R), compuestos (S) etc., racematos,
diastereómeros, etc. La presente invención incluye todos y cada uno
de los isómeros aislados y mezclas de los mismos. También incluye
hidratos, solvatos (tales como aquellos con etanol) y sustancias
polimórficas del derivado (I).
El derivado (I) de la presente invención puede
formar sales con ácidos -por ejemplo, sales de adición con ácidos
minerales tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
sulfúrico, nítrico y fosfórico etc., y con ácidos orgánicos tales
como ácidos fórmico, acético, propiónico, oxálico, malónico,
succínico, fumárico, maleico, láctico, málico, cítrico, tartárico,
carbónico, pícrico, metanosulfónico, etanosulfónico y glutámico
etc.
El compuesto de la presente invención puede
fabricarse mediante varios métodos sintéticos utilizando las
características de su esqueleto fundamental y el tipo de cualquier
sustituyente(s). Los métodos representativos se ilustran en
lo sucesivo.
\newpage
Primer método de
fabricación
En las fórmulas, R^{1a}, R^{1b}, R^{2}, A,
B, X y Z son como ya se han definido; R^{a} es un grupo protector
para amino; e Y^{1} es un grupo saliente, más específicamente
hidoxi, alcoxi inferior o haluro.
En este método, los compuestos (II) y (III) se
someten a amidación, y después el grupo protector se retira para
sintetizar el compuesto (I).
La amidación puede realizarse de manera
convencional.
El disolvente puede variar dependiendo del
Y^{1} del compuesto (III) y en la mayor parte de los casos puede
aplicarse un disolvente inerte o un disolvente alcohólico (tal como
isopropanol, etc.,).
Cuando Y^{1} es un grupo hidroxi, la reacción
puede realizarse en el disolvente anterior en presencia de un agente
condensante, ejemplos del cual son
N,N'-diciclohexilcarboidiimida (DCC),
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDCI), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI),
difenilfosforilazida (DPOPA), cianuro de dietilfosforilo (DEPC),
etc.,
Cuando Y^{1} es alcoxi inferior, la reacción
puede realizarse con calentamiento o a reflujo según esté o no en el
disolvente anterior.
Cuando Y^{1} es haluro, la reacción puede
realizarse en el disolvente inerte anterior en presencia de una
base.
Los ejemplos del disolvente inerte son
dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, tetracloroetano,
diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, acetato de etilo, benceno,
tolueno, xileno, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, etc., y mezclas de
los mismos, y puede seleccionarse apropiadamente dependiendo de las
condiciones de reacción. Los ejemplos de la base son bases
inorgánicas tales como hidróxido y carbonato sódico o potásico,
etc., y bases orgánicas tales como N-metilmorfolina,
trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, etc.
El grupo protector R^{a} es uno usado
comúnmente para amino por lios especialistas en la técnica, y los
ejemplos representativos son acilo tal como formilo, acetilo,
propionilo, metoxiacetilo, metoxipropionilo, benzoílo,
tienilacetilo, tiazolilacetilo, tetrazolilacetilo,
tiazoilglioxiloílo, tienilglioxiloílo, etc.; alcoxicarbonilo
inferior tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, etc.;
aralquiloxi-carbonilo tal como benciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo, etc.; alcanosulfonilo
inferior tal como metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.; aralquilo
tal como bencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo,
tritilo, etc.; tri-(alquil inferior)sililo tal como
trimetilsililo, etc.; y similares.
La retirada del grupo protector puede realizarse
de manera convencional. Por ejemplo, R^{a} puede retirarse
fácilmente
i) cuando es benzhidrilo,
p-metoxibencilo, tritilo,
terc-butoxicarbonilo, formilo, etc., por tratamiento
con un ácido tal como ácido fórmico o trifluoroacético o con una
solución mixta de ácido trifluroacético-anisol,
ácido bromhídrico-ácido acético o ácido
clorhídrico-dioxano, etc.
ii) cuando es bencilo,
p-nitrobencilo, benzhidrilo, tritilo, etc., mediante
reducción catalítica usando paladio-carbono o
hidróxido de paladio-carbono; y
iii) cuando es tri-(alquil inferior)sililo
o similar, por tratamiento con agua, un anión de fluoruro (por
ejemplo, fluoruro de
tetra-n-butilamonio, fluoruro
sódico, fluoruro potásico, ácido fluorhídrico) etc.
Segundo método de
fabricación
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En las fórmulas, R^{1a}, R^{1b}, R^{2}, A,
B, X y Z son como ya se han definido.
En este método, el compuesto (IV) se hace
reaccionar con el compuesto (V) para dar el compuesto (I).
Los compuestos (IV) y (V) se hacen reaccionar con
calentamiento o a temperatura de reflujo durante de 1 a 24 horas,
según estén o no en un disolvente inerte, para dar el compuesto
(I).
Los ejemplos del disolvente inerte son
acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-butanona,
dimetilsulfóxido y
N-metil-pirrolidona. A la mezcla de
reacción se le puede añadir una base tal como carbonato sódico o
potásico o diisopropiletilamina.
En los métodos anteriores, es posible purificar
la sustancia resultante retirando los subproductos no deseados por
recristalización, pulverización, cromatografía preparativa de capa
fina, cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (como se
describe en W. C. Still, et al., J. Org. Chem., 43,
2923 (1978)), cromatografía líquida de media presión y HPLC. El
compuesto producido a través de HPLC puede aislarse en forma de la
sal correspondiente.
El material de partida usado en los métodos
mencionados anteriormente puede fabricarse fácilmente por métodos
que se conocen por los especialistas en la técnica -por ejemplo,
como se ha mostrado anteriormente en este documento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas, R^{1a}, R^{1b}, R^{2},
R^{a}, A y Z son como ya se han definido; R^{b} es H o un grupo
protector basado en aralquilo para amino; y R^{c} es epoxi,
2-haloacetilo o
1-carboximetan-1-ol.
Este método se compone de la etapa (a) en la que
el compuesto (VI) se hace reaccionar con el compuesto (VII), seguido
de reducción para dar el compuesto (VIIIa) dependiendo del tipo de
R^{c}; la etapa (b) en la que la protección se realiza cuando
R^{b} del compuesto (VIIIa) es H; y la etapa (c) en la que nitro
se reduce en amino para dar el compuesto (II).
Los ejemplos de grupo protector basado en
aralquilo para amino Ln de este método son bencilo,
p-nitrobencilo, benzhidrilo, etc.
Etapa
(a)
La ilustración se realiza para los tres
siguientes casos:
1) Cuando R^{c} es epoxi, el compuesto (VI)
puede hacerse reaccionar con el compuesto (VII) como en el segundo
método de fabricación. Las condiciones de reacción tales como la
temperatura de reacción, el disolvente, etc. también son las
mismas.
2) Cuando R^{c} es
2-haloacetilo, el compuesto (VI) se hace reaccionar
con el compuesto (VII) en presencia de una base, seguido de
reducción en el compuesto (VIIIa). La base es la misma que en el
primer método de fabricación. La reducción puede realizarse en el
disolvente inerte anterior o en un disolvente de tipo alcohol con
agitación en presencia de un agente reductor. Los ejemplos del
agente reductor son borohidruro o cianoborohidruro sódico, hidruro
de aluminio litio, borano, etc.
3) Cuando R^{c} es
1-carboximetan-1-ol,
el compuesto (VI) se hace reaccionar con el compuesto (VII) en
presencia de un agente condensante, seguido de reducción como en 2)
en el compuesto (VIIIa). El agente condensante es el mismo que en el
primer método de fabricación.
Etapa
(b)
Cuando R^{b} en el compuesto (VIIIa) es H, el
grupo amino se protege de manera convencional usando dicarbonato de
di-terc-butilo, etc., para preparar
el compuesto (VIIIa).
Etapa
(c)
La reducción de nitro en amino puede realizarse
de manera convencional tal como por reducción metálica usando
hierro, cinc, etc., y reducción catalítica usando un catalizador tal
como paladio-carbono, hidróxido de
paladio-carbono, níquel Raney, etc. R^{a} se
convierte en H dependiendo de las condiciones de reducción, pero
puede protegerse de nuevo de manera convencional.
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\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas, R^{1a}, R^{1b}, R^{b}, A,
B, X e Y^{1} son como ya se han definido.
Esta es una reacción en la que los compuestos
(IX) y (III) se someten a amidación para dar el compuesto (IVa), y
cuando R^{b} es un grupo protector para amino se retira para dar
el compuesto (IV). La reacción de amidación puede realizarse como en
el primer método de fabricación, y las condiciones de reacción tales
como la temperatura de reacción, el disolvente, etc. también son las
mismas.
\newpage
Esta es una reacción en la que los compuestos (X)
y (III) se someten a amidación y después a reducción para dar el
compuesto (IVb). La amidación puede realizarse como en el primer
método de fabricación y las condiciones de reacción tales como la
temperatura de reacción y el disolvente también son las mismas. En
la reducción, puede aplicarse la reducción catalítica anterior, o un
método en el que la reducción se realiza usando borohidruro sódico
en presencia de cloruro de cobalto.
Para otros compuestos de partida -tales como
(III), (V), (VI) y (VII)- pueden usarse aquellos que están
disponibles en el mercado o que se sintetizan apropiadamente
mediante métodos conocidos (tales como
N-alquilación, ciclación, hidrólisis, etc.) a partir
de compuestos disponibles en el mercado.
El derivado de la presente invención que se
fabrica como tal se aísla y se purifica en forma de un compuesto
libre, una sal del mismo obtenida por medio de formación de sal de
manera convencional, un hidrato, un solvato con varios disolventes
tales como etanol, etc. o cristales polimórficos, etc. El
aislamiento y la purificación pueden realizarse mediante operaciones
químicas comunes tales como extracción, concentración, evaporación,
cristalización, filtración, recristalización, varios métodos
cromatográficos, etc.
Pueden aislarse varios isómeros de manera
convencional utilizando sus diferencias
fisico-químicas.
Por ejemplo, el racemato puede convertirse en
isómeros estereoquímicamente puros por resolución racémica común
-tal como cambiándolo en sus sales diastereoméricas con ácido
ópticamente activo convencional seguido de resolución óptica, y
similares.
Una mezcla de diastereómeros puede separarse por
métodos convencionales tales como cristalización fraccional o
cromatografía, etc. Un compuesto ópticamente activo puede fabricarse
partiendo de un material ópticamente activo apropiado.
Los derivados (I) y las sales de los mismos
tienen acciones que promueven la secreción de insulina y que
potencian la sensibilidad a la insulina y también una acción
estimulante y selectiva para el receptor \beta_{3}, y por lo
tanto son útiles como agentes terapéuticos para la diabetes
mellitus.
Como se confirma a continuación por los ensayos
de tolerancia a glucosa e hipoglucémicos en modelos animales
resistentes a insulina, los compuestos de la presente invención
tienen buenas acciones de promoción de la secreción de insulina y de
la estimulación de la sensibilidad a la insulina, por lo que se
espera que sean útiles en la diabetes mellitus. Aunque la acción
estimulante del receptor \beta_{3} puede participar en la
expresión de las acciones promotora de la secreción de insulina y
potenciadora de la sensibilidad a la insulina, también pueden
participar otros mecanismos, y los detalles de los mismos aún se
desconocen. La acción estimulante del receptor \beta_{3} de los
compuestos de la presente invención es selectiva para los receptores
\beta_{3} en seres humanos. Se sabe que la estimulación del
receptor \beta_{3} estimula la descomposición de grasas (de
triglicéridos de tejido graso en glicerol y ácido graso libre), por
lo que se promueve la desaparición de masa grasa. Por lo tanto, los
compuestos de la presente invención tienen acciones
anti-obesidad y anti-hiperlipemia
(tales como acción de disminución de triglicéridos, disminución del
colesterol e incremento del colesterol HDL) y son útiles como
agentes preventivos y terapéuticos para la obesidad y la
hiperlipemia (tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e
hipo-lipoproteinemia HDL). Estas enfermedades se
conocen como factores de ánimo en la diabetes mellitus, y su
aminoración también es útil para la prevención y terapia de la
diabetes mellitus.
El compuesto de la presente invención también es
útil como un agente preventivo y terapéutico para otras enfermedades
en las que puede conseguirse una mejora de los síntomas reduciendo
los síntomas de la obesidad y de la hiperlipemia -es decir,
enfermedades coronarias isquémicas tales como arterioesclerosis,
infartación miocárdica, angina pectoris, etc.; arterioesclerosis
cerebral tal como infartación cerebral, etc.; o aneurisma, etc.
Además, la acción estimulante y selectiva del
receptor \beta_{3} del compuesto de la presente invención es
útil para la prevención y terapia de varias enfermedades informadas
por mejorarse mediante la estimulación del receptor \beta_{3}.
Los ejemplos de esto son los siguientes.
Se ha mencionado que el receptor \beta_{3}
media en la movilidad de la contracción del músculo liso no
esfinteral, y a causa de que se cree que la acción estimulante y
selectiva del receptor \beta_{3} asiste el control farmacológico
de la movilidad intestinal sin acompañarse de acción cardiovascular,
el compuesto de la presente invención puede ser útil en la terapia
de enfermedades provocadas por una movilidad intestinal anormal
tales como varias enfermedades gastrointestinales incluyendo
síndrome de colon irritable. También es útil como una terapia para
úlcera péptica, esofagitis, gastritis y duodenitis (incluyendo la
inducida por H. pilori) y enterelcosis (tales como enfermedades
inflamatorias intestinales, colitis ulcerativa, enfermedad clonal y
proctitis).
El receptor \beta_{3} afecta a la inhibición
de la liberación de neuropéptidos de algunas fibras sensitivas en
los pulmones. El nervio sensitivo juega un papel importante en la
inflamación neurogénica del tracto respiratorio (incluyendo tos) y
por ello el agonista específico \beta_{3} de la presente
invención es útil en la terapia de inflamación neurogénica y además
tiene algo de acción sobre el sistema cardiopulmonar.
Además, el receptor de adrenalina \beta_{3}
es capaz de provocar una acción selectiva antidepresiva debido a la
estimulación del receptor \beta_{3} en el cerebro, y por tanto
el compuesto de la presente invención puede ser útil como un
antidepresivo.
Se ha determinado que la acción del compuesto de
la presente invención, mediante los experimentos usando células que
expresan receptores de tipo humano, es selectiva para los receptores
\beta_{3}, al revés que la acción provocada por otra
estimulación del receptor \beta_{3} que es menor o nula.
Los efectos del compuesto de la presente
invención se han determinado mediante los siguientes ensayos.
Se sometieron ratones kk macho (nivel de azúcar
en sangre: no inferior a 200 mg/dl) a medición de nivel de azúcar en
sangre con alimentación y se clasificaron aleatoriamente en grupos.
El fármaco a ensayar se administró compulsoriamente por vía oral o
subcutánea una vez al día durante cuatro días, y el nivel de azúcar
en sangre después de 15 a 18 horas de la última administración se
comparó con el anterior ala administración (n = 6). La sangre se
recogió de un trozo de vena de los ratones usando una capilaridad de
vidrio (tratada previamente con heparina), se retiró la proteína de
las mismas y la cantidad de glucosa en el sobrenadante líquido
(mg/dl) se midió colorimétricamente mediante un método de glucosa
oxidasa. La dosis a la que se disminuyó el nivel de azúcar en sangre
en un 30% comparada con la administración anterior del fármaco de
ensayo se expresó como el valor ED_{30}.
El compuesto de la presente invención disminuyó
significativamente el nivel de azúcar en sangre comparado con su
administración anterior -ya sea oral o subcutáneamente.
Algunos compuestos de la presente invención
muestran una fuerte actividad para la cual el valor ED_{30} para
administración oral fue de 3 mg/kg/día o menor.
En el documento WO 95/29159, el compuesto del
Ejemplo 90 tenía un valor ED_{30} de 30 mg/kg/día o superior, y el
del Ejemplo 92 un valor ED_{30} de 30 mg/kg/día. De esto se deduce
que los compuestos de la presente invención tienen una acción
potenciadora mayor de la sensibilidad a la insulina que los del
documento WO 95/29159.
Se pusieron en ayunas ratas macho de raza SD, de
siete semanas de edad, durante todo un día y una noche, y después se
clasificaron aleatoriamente en grupos y se sometieron a un ensayo de
tolerancia a gluocosa oral (OGTT) (n = 4). El compuesto a ensayar se
administró oralmente o subcutáneamente 30 minutos antes de la
administración de glucosa (2 g/kg, po). La sangre se recogió de la
aorta abdominal de las ratas anestesiadas con pentobarbital (65
mg/kg) -usando una jeringa de vidrio tratada con heparina, la
proteína se retiró de las mismas y la cantidad de glucosa en el
líquido sobrenadante (mg/dl) se midió colorimétricamente mediante un
método de glucosa oxidasa. El valor de insulina en sangre se
determinó midiendo la cantidad de insulina en plasma (ng/ml) por
radioinmunoensayo (RIA).
En un grupo en el que el compuesto de la presente
invención se administró oralmente o subcutáneamente, se observó un
incremento significativo en el valor de insulina en sangre comparado
con el grupo al que no se le dio fármaco. El aumento en el nivel de
azúcar en sangre después de la administración de glucosa también se
inhibió significativamente. De esto se deduce que el compuesto de la
presente invención tiene buenas acciones promotoras de la secreción
de insulina e inhibidoras de hiperglucemia.
Se investigó la acción estimulante \beta_{3}
humana usando un sistema celular
SK-N-MC (se adquirieron células en
las que se expresan permanentemente el receptor \beta_{3} humano
y el receptor \beta_{1} humano) mientras que las acciones
estimulantes de \beta_{2} y \beta_{1} humanos se
investigaron usando un sistema celular CHO (se adquirieron células
en las que cada receptor \beta_{2} y \beta_{1} humano se
expresa compulsivamente). La acción estimulante del compuesto (de
10^{-10} a 10^{-4} M) se investigó incubando 10^{5}
células/pocillo de cada una de las células en una placa de 24
pocillos y comprobando en estado de subconfluencia después de dos
días usando la actividad productora de AMP cíclica (cAMP) como
índice. La acción estimulante de \beta_{3} humano se investigó
en presencia de un bloqueante del receptor \beta_{1} (CGP20712A,
10^{-6} M). La cantidad de producción de cAMP en cada pocillo
(pmol/ml) se midió mediante un método RIA usando
^{125}I-cAMP. La intensidad de acción de cada
compuesto se comparó calculando el valor pD2 y la actividad máxima
(I. A. (%) en la que la reacción máxima de isoproterenol 10^{-6} M
se definió como el 100%) a partir de la curva resultante de
dosis-reacción.
Como resultado, se ha determinado que el
compuesto de la presente invención tiene una acción estimulante y
selectiva para el receptor \beta_{3} humano.
Una composición farmacéutica que contiene uno o
más compuestos de la presente invención como ingrediente activo se
prepara usando vehículos farmacéuticamente aceptables
convencionales. La administración puede ser oral o parenteral
-mediante, por ejemplo, inyección, supositorios, agente subcutáneo,
agente de inhalación o infusión intracística.
La dosis puede decidirse aproximadamente en cada
caso particular tomando en consideración los síntomas, edad, sexo,
etc. del paciente -pero normalmente es de aproximadamente 0,01 a 100
mg/kg por día para adultos y para administración oral, en forma de
una dosificación unitaria o dividida en de 2 a 4 veces al día.
Cuando se realiza inyección intravenosa, dependiendo de los
síntomas, la dosis es normalmente de aproximadamente 0,001 a 10
mg/kg por día para adultos, administrada en forma de una dosis
unitaria o dividida en de dos a cuatro veces al día.
Como vehículo para la preparación, pueden usarse
sustancias sólidas o líquidas no tóxicas para composiciones
farmacéuticas.
Los ejemplos de una composición sólida para
administración oral son comprimidos, píldoras, cápsulas, polvo y
gránulos diluidos. En una composición sólida, una o más sustancias
activas se mezclan con al menos un excipiente inerte tal como
lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa
microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, ágar, pectina,
aluminato de metasilicato de magnesio y aluminato de magnesio. La
composición también puede contener aditivos diferentes de un
excipiente inerte (por ejemplo lubricantes tales como estearato de
magnesio, disgregantes tales como calcio celulosa glicolato,
estabilizantes tales como lactosa, y ayudantes solubilizantes tales
como ácido glutámico o aspártico) de manera convencional. Los
comprimidos y píldoras pueden, si es necesario, recubrirse con
azúcares tales como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa,
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etc., o con una película de
sustancias de recubrimiento gástrico o entérico.
La composición líquida para administración oral
incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires
farmacéuticamente aceptables y contiene excipientes inertes
comúnmente usados tales como agua purificada o etanol. Puede
contener además agentes auxiliares tales como agentes humectantes o
de suspensión, edulcorantes, agentes de sabor, agentes aromáticos y
agentes antisépticos. La inyección para administración parenteral
incluye soluciones, suspensiones y emulsiones asépticas acuosas o no
acuosas. Las soluciones y suspensiones no acuosas incluyen, por
ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina
fisiológica. Los ejemplos del disolvente para solución y suspensión
no acuosa son propilenglicol; polietilenglicol; aceites vegetales
tales como manteca de cacao, aceite de oliva y aceite de sésamo;
alcoholes tales como etanol; goma arábiga; y Polysolvate 80 (nombre
comercial). Tal composición puede contener además agentes auxiliares
tales como agentes isotonizantes; agentes antisépticos; agentes
humectantes; emulsionantes; agentes de dispersión, estabilizantes
tales como lactosa; y solubilizantes auxiliares tales como ácidos
glutámico y aspártico. La composición líquida puede esterilizarse,
por ejemplo, por filtración a través de un filtro de conservación de
bacterias o por irradiación o composición con un bactericida;
también puede hacerse fabricando una composición sólida estéril,
seguido de disolución en agua estéril o en un disolvente estéril
para inyección antes del uso.
La presente invención se ilustra adicionalmente
por medio de los siguientes Ejemplos. La presente invención no se
limita a los compuestos mencionados en los Ejemplos sino que abarca
todos los derivados de fórmula (I), sales de los mismos, hidratos de
los mismos, isómeros geométricos y ópticos de los mismos y formas
polimórficas de los mismos. Los nuevos materiales de partida usados
en los Ejemplos se ilustran mediante los siguientes Ejemplos
Referenciales.
Ejemplo Referencial
1
A una solución mezclada de acetato de etilo y una
solución acuosa 1 N de hidróxido sódico se le añadieron 25,2 g de
clorhidrato de 4-nitrofeniletilamina, y la mezcla se
agitó vigorosamente. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y el disolvente se evaporó. Al residuo resultante
se le añadieron sucesivamente 10 ml de 2-propanol y
15,0 g de óxido de (R)-estireno y la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. El disolvente se
evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 100/1
\rightarrow 10/1). El residuo resultante se sometió de nuevo a
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo/trietilamina = 1/5/resto) para dar 8,05 g de
(R)-1-fenil-2-[[2-(4-nitrofenil)etil]amino]etanol.
Ejemplo Referencial
2
Una solución de 8,02 g de
(R)-1-fenil-2-[[2-(4-nitrofenil)etil]amino]etanol
y 6,30 g de dicarbonato de
di-terc-butilo en 80 ml de
tetrahidrofurano se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente.
El residuo obtenido por evaporación del disolvente se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar 10,8 g de
(R)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-[2-(4-nitrofenil)etil]carbamato
de terc-butilo.
Ejemplo Referencial
3
A una solución de
(R)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-[2-(4-nitrofenil)etil]carbamato
de terc-butilo en 200 ml de etanol se le añadieron
1,03 g de paladio al 10%-carbono y la mezcla se agitó durante 2
horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno a presión
atmosférica. Los materiales insolubles se retiraron usando Celite y
el filtrado se concentró al vacío para dar 9,54 g de
(R)-N-[2-(4-aminofenil)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)etil]-carbamato
de terc-butilo.
Ejemplo Referencial
4
A una solución de 448 mg de
(R)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-[2-(4-nitrofenil)etil]carbamato
de terc-butilo y 330 mg de trietilamina en 4 ml de
cloroformo se le añadieron 146 mg de cloruro de
2-piridinacarbonilo. La solución de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante dos horas y el disolvente se
evaporó al vacío. El residuo se diluyó con cloroformo y la capa
orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El residuo obtenido por evaporación del disolvente al vacío
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/3) para dar 321 mg de
(R)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-[2-[4-[(2-piridinacarbonil)amino]fenil]etil]carbamato
de terc-butilo.
Ejemplo Referencial
5
A una solución de 377 mg de
((R)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-[2-(4-nitrofenil)etil]carbamato
de terc-butilo en 10 ml de tetrahidrofurano se le
añadieron sucesivamente 203 mg de clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
143 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 202 mg de ácido
8-quinolinacarboxílico. La solución de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18,5 horas y el disolvente se
evaporó al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y la
capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El residuo obtenido por evaporación del disolvente se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar 302 mg de
(R)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-[2-[4-[(8-quinolinacarbonil)amino]fenil]etil]carbamato
de terc-butilo.
Ejemplo Referencial
6
A una solución de 403 mg de
(R)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-[2-[4-[(2-1H-imidazol-2-ilacetil)amino]fenil]etil]carbamato
de terc-butilo en 10 ml de acetonitrilo se le
añadieron sucesivamente 120 mg de carbonato potásico y 164 mg de
bromuro de 2-fluorobencilo a temperatura ambiente.
La solución de reacción se agitó a 50ºC durante 12 horas. Los
materiales insolubles se retiraron por filtración usando Celite y el
disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 253 mg de
(R)-N-[2-[4-[[2-[1-(2-fluorobencil)-1H-imidazol-2-il]acetil]amino]fenil]etil]-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-carbamato
de terc-butilo.
Ejemplo Referencial
7
A una solución de 13,4 g de
(R)-2-[N-bencil-N-[2-(4-nitrofenil)etil]amino]-1-feniletanol
en 150 ml de metanol se le añadieron 8,6 g de polvo de hierro y 40
ml de una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico. La MEZCLA DE
REACCIÓN se calentó a reflujo durante dos horas, se le añadió una
solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y los materiales insolubles
producidos de esta manera se retiraron por filtración usando Celite.
El filtrado se concentró al vacío para retirar el metanol. La fase
acuosa resultante se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó al
vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =
1/1) para dar 11,45 g de
(R)-2-[N-[2-(4-aminofenil)etil]-N-bencilamino]-1-feniletanol.
Ejemplo Referencial
8
A 502 mg de
(R)-2-[N-[2-(4-aminofenil)etil]-N-bencilamino]-1-feniletanol
se le añadieron 336 mg de
(2-(3-metilpiperidin-2-il)acetato
de etilo y 10 ml de xileno. La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante nueve horas y el disolventes se evaporó al vacío. El
residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente. hexano/acetato de etilo = 1/3) para dar 222
mg de
(R)-4'-[2-[N-bencil-N-(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-2-(3-metilpiridin-2-il)acetanilida.
Ejemplo Referencial
9
A una solución de 0,96 g de
2-fluoroacetofenona en 20 ml de tetrahidrofurano se
le añadieron 2,65 g de tribromuro de benciltrimetilamonio. La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, los
materiales insolubles se retiraron por filtración y el disolvente se
concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en 40 ml de
2-butanona, después se le añadieron 1,81 g de
N-bencil-4-nitrofeniletilamina
y 0,92 g de diisopropiletilamina y la mezcla de reacción se calentó
a reflujo durante una hora. El disolvente se evaporó al vacío, se le
añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y
con una solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se evaporó al vacío. El residuo
resultante se disolvió en 40 ml de metanol, se le añadieron 0,34 g
de borohidruro sódico y la mezcla de reacción se lavó sucesivamente
con agua y con una solución salina saturada. El residuo resultante
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: cloroformo) para dar 1,95 g de
2-[N-bencil-N-[2-(4-nitrofenil)etil]amino]-1-(2-fluorofenil)etanol.
Ejemplo Referencial
10
Una mezcla de reacción de 5,12 g de
2-piridilacetato de metilo, 5,14 g de cianuro de
4-aminobencilo y 50 ml de xileno se calentó a
reflujo durante 24 horas. Se evaporó una cantidad apropiada del
disolvente, al residuo se le añadió éter dietílico y los cristales
resultantes se recogieron por filtración para dar 5,6 g de
4'-cianometil-2-(2-piridil)acetanilida.
Ejemplo Referencial
11
A una solución de 640 mg de
4'-cianometil-2-(4,6-dimetil-2-piridil)acetanilida
en 15 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 15 ml de una suspensión
etanólica de níquel Raney y se le añadió amoniaco acuoso concentrado
para ajustar el pH de la mezcla a aproximadamente 10. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante una hora en una atmósfera de
hidrógeno a presión atmosférica. La mezcla de reacción se filtró
usando Celite y el disolvente se evaporó al vacío para dar 640 mg de
4'-(2-aminometil)-2-(4,6-dimetil-2-piridil)acetanilida.
Ejemplo Referencial
12
A una solución de 630 mg de
4'-(2-aminometil)-2-(4,6-dimetil-2-piridil)acetanilida
en 20 ml de tolueno se le añadieron 0,27 g de benzaldehído y la
mezcla se calentó a reflujo durante tres horas usando un aparato
Dean-Starke. La mezcla de reacción se filtró y el
disolvente se evaporó al vacío. Una solución del residuo resultante
en 30 ml de metanol se enfrió a 0ºC, se le añadieron 63 mg de
borohidruro sódico y la mezcla se agitó a 0ºC durante una hora.
Aproximadamente la mitad del disolvente de la mezcla de reacción se
evaporó al vacío, al residuo se le añadieron agua y acetato de
etilo, la capa orgánica se lavó dos veces con una solución salina
saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente
se evaporó al vacío. A una solución del residuo resultante en 50 ml
de isopropanol se le añadieron 0,26 ml de óxido de
(R)-estireno y la mezcla se calentó a reflujo
durante 12 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo
resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 100/3) para dar 920 mg de
(R)-4'-[2-[N-bencil-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-amino]etil]-2-(46-dimetil-2-piridil)acetanilida.
Una solución 4 N de cloruro de
hidrógeno-acetato de etilo (10 ml) se añadió a 10 ml
de una solución etanólica de 458 mg de
(R)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-[2-[4-[(2-piridinacarbonil)amino]fenil]etil]carbamato
de terc-butilo. La solución de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante tres horas y después el disolvente se
evaporó al vacío. Los cristales brutos obtenidos se recristalizaron
en metanol-etanol-acetato de etilo
para dar 289 mg de diclorhidrato de
(R)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-2-piridincarboxanilida.
Los compuestos de los Ejemplos 2 a 33 se
prepararon de la misma manera en el Ejemplo 1.
\newpage
\newpage
A una solución de 175 mg de
(R)-N-[2-[4-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)acetilamino]fenil]etil]-N-(2-hidroxi-2-feniletil)carbamato
de terc-butilo en 5 ml de metanol se le añadieron 4
ml de una solución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas, el
disolvente se retiró por filtración y el polvo resultante se lavó
con etanol. El polvo resultante se secó para dar 125 mg de
clorhidrato de
(R)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)acetanilida.
Los compuestos de los Ejemplos 35 a 40 se
prepararon de una manera similar al Ejemplo 34.
\newpage
A 690 mg de
(R)-N-[2-[4-[2-(2-amino-tiazol-4-il)acetamido]fenil]etil]-N-[(2-hidroxi-2-fenil)etil]carbamato
de
terc-butilo se le añadieron 30 ml de metanol y 15 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (eluyente: agua/metanol = 2/1) para dar 310 mg de diclorhidrato de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida.
terc-butilo se le añadieron 30 ml de metanol y 15 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (eluyente: agua/metanol = 2/1) para dar 310 mg de diclorhidrato de (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida.
Los compuestos de los Ejemplos 42 a 57 se
prepararon de una manera similar al Ejemplo 41.
\newpage
El compuesto del Ejemplo 58 se preparó mediante
una manera similar al Ejemplo 1.
A una solución de
(R)-N-[2-[4-[[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-oxoacetil]amino]fenil]etil]-N-(2-hidroxi-2-feniletil)carbamato
de terc-butilo en 30 ml de metanol se le añadieron
130 mg de borohidruro sódico a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas y el
disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en 5 ml de
metanol y a esta solución de reacción se le añadieron 10 ml de una
solución de cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de
etilo. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante ocho horas y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: cloroformo/metanol =
5/1). El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (eluyente: agua/metanol = 2/1) para dar 77 mg de clorhidrato de (R)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-4'-[2-(2-hidroxi-2-feniletil)amino]acetanilida.
5/1). El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (eluyente: agua/metanol = 2/1) para dar 77 mg de clorhidrato de (R)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-4'-[2-(2-hidroxi-2-feniletil)amino]acetanilida.
A 49 mg de
(R)-N-[2-[4-[[2-(2-benciloxipiridin-6-il)acetil]amino]fenil]etil]-N-(2-hidroxi-2-feniletil)carbamato
de terc-butilo se le añadieron sucesivamente 478 mg
de pentametilobenceno y 5 ml de ácido trifluoroacético. La solución
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas y
el disolvente se evaporó al vacío. Al residuo se le añadieron agua y
carbonato potásico para hacer la solución básica y la fase acuosa se
extrajo con una mezcla disolvente de cloroformo y tetrahidrofurano.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el
disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
cloroformo/metanol =
10/1 \rightarrow 5/1). A una solución etanólica del residuo resultante se le añadieron 10 \mul de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo y después el disolvente se evaporó al vacío. Los cristales brutos resultantes se cristalizaron en etanol-acetato de etilo para dar 65 mg de clorhidrato de (R)-2-(2-benciloxipiridin-6-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida.
10/1 \rightarrow 5/1). A una solución etanólica del residuo resultante se le añadieron 10 \mul de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo y después el disolvente se evaporó al vacío. Los cristales brutos resultantes se cristalizaron en etanol-acetato de etilo para dar 65 mg de clorhidrato de (R)-2-(2-benciloxipiridin-6-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida.
Los compuestos de los Ejemplos 61 a 76, 83 y 85
se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 1; y los
compuestos de los Ejemplos 77 a 82 se prepararon de la misma manera
que en el Ejemplo 41.
\newpage
\newpage
A una solución de 20,1 g de
4'-[2-[N-bencil-N-(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-2-(2-piridil)acetanilida
en 400 ml de metanol se le añadieron 5,96 g de paladio al
10%-carbono. La solución de reacción se agitó durante seis horas en
una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. Los materiales
insolubles se retiraron por filtración usando Celite y el filtrado
se concentró al vacío. A una solución metanólica del residuo
resultante se le añadieron 10,8 ml de una solución 4 N de cloruro de
hidrógeno-acetato de etilo y el disolvente se
evaporó al vacío. Los cristales brutos resultantes se
recristalizaron en metanol-etanol para dar
clorhidrato de
(R)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-2-(2-piridil)acetanilida.
Los compuestos de 87 a 90 se prepararon de una
manera similar a la del Ejemplo 86:
Se disolvió
(R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-4'-[4-[2-[N-bencil-N-(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]fenil]acetanilida
(240 mg) en 30 ml de etanol, después se le añadieron 170 mg de
paladio al 10%-carbono y la mezcla se agitó durante nueve horas en
una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. El catalizador se
retiró por filtración, el disolvente se evaporó al vacío y el
residuo se lavó con etanol-acetato de etilo para dar
200 mg de
(R)-2-(1H-bencimidazol-2-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida.
Se disolvió
(R)-4'-[4-[2-[N-bencil-N-(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]fenil]-2-(1-bencil-1H-imidazol-2-il)acetanilida
(350 mg) en 20 ml de etanol, después se le añadieron 130 mg de
paladio al 10%-carbono y la mezcla se agitó durante 17,5 horas en
una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. El catalizador se
retiró por filtración, el disolvente se evaporó al vacío y el
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: cloroformo/metanol)amoniaco acuoso concentrado =
200/10/1). La sustancia oleosa resultante se disolvió en metanol y
se le añadieron 280 \mul de una solución 4 N de cloruro de
hidrógeno-acetato de etilo. La mezcla se filtró
después de que se le añadiera carbono activo y el disolvente se
evaporó al vacío para dar 200 mg de diclorhidrato de
(R)-2-(1-bencil-1H-imidazol-2-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida.
Los compuestos de los Ejemplos 95 y 97 se
prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 91; los compuestos
de los Ejemplos 98 y 100 se prepararon de la misma manera que en el
Ejemplo 94; y los compuestos de los Ejemplos 99 y 101 a 103 se
prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 86.
A una solución de 805 mg de
4'-cianometil-2-(2-pirimidinil)acetanilida
en 30 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 30 ml de una solución
etanólica de níquel Raney y 3 ml de amoniaco acuoso concentrado. La
solución de reacción se agitó durante cuatro horas en una atmósfera
de hidrógeno a presión atmosférica, después los materiales
insolubles se retiraron por filtración usando Celite y el disolvente
se evaporó. Al residuo resultante se le añadieron sucesivamente 10
ml de 2-propanol, 300 mg de óxido de
(R)-estireno y 2 ml de metanol. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante diez horas y el disolvente se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1). A una solución
metanólica del residuo resultante se le añadieron 150 \mul de una
solución 4 N de cloruro de hidrógeno-acetato de
etilo y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo resultante se
cristalizó en
metanol-etanol-aproximadamente y
después se recristalizó en etanol-éter dietílico para dar 160 mg de
clorhidrato de
(R)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-2-(2-pirimidinil]acetanilida.
Los compuestos de los Ejemplos 105 a 108 se
prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 104; y el compuesto
del Ejemplo 109 se preparó de la misma manera que en el Ejemplo
91.
\newpage
A
4'-(3-aminopropil)-2-(2-piridil)acetanilida
se le añadieron sucesivamente 10 ml de 2-propanol y
600 mg de óxido de (R)-estireno. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante cuatro horas y el disolvente
se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 30/1
\rightarrow 10/1). A una solución metanólica del residuo
resultante se le añadieron 100 \mul de una solución 4 N de cloruro
de hidrógeno-acetato de etilo y el disolvente se
evaporó al vacío. Los cristales brutos resultantes se
recristalizaron en etanol-éter dietílico para dar 71 mg de
clorhidrato de
(R)-4'-[3-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]propil]-2-(2-piridil)acetanili-
da.
da.
A una solución de 3,62 g de
N-[2-[4-[[2-(2-piridil)acetil]amino]fenoxi]etil]carbamato
de terc-butilo en 30 ml de metanol se le añadieron
50 ml de una solución 4 N de cloruro de
hidrógeno-acetato de etilo. Después de que la
solución de reacción se agitase a temperatura ambiente durante ocho
horas, el disolvente se evaporó al vacío. Al residuo se le añadieron
una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y carbonato
potásico para ajustar el pH a aproximadamente 12. La fase acuosa
resultante se extrajo con un disolvente mixto de cloroformo y
tetrahidrofurano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró, el residuo resultante se disolvió en 40 ml
de metanol y se le añadieron 1,02 g de óxido de
(R)-estireno. Después de que la solución de reacción
se calentara a reflujo durante 26 horas, el disolvente se evaporó al
vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol = 30/1
\rightarrow 10/1) y se disolvió en metanol, se añadieron 0,59 ml
de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno-acetato
de etilo y el disolvente se evaporó al vacío. Los cristales brutos
resultantes se recristalizaron en metanol-etanol
para dar 320 mg de clorhidrato de
(R)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etoxi]-2-(2-piridil)acetanilida.
A una solución de 490 mg de
N-[1,1-dimetil-2-[4-[[2-(2-piridil)acetil]amino]fenil]etil]carbamato
de terc-butilo en 10 ml de metanol se le añadieron
30 ml de una solución 4 N de cloruro de
hidrógeno-acetato de etilo. Después de que la
solución de reacción se agitara a temperatura ambiente durante ocho
horas, el disolvente se evaporó al vacío. Al residuo se le añadió
una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y carbonato
potásico para ajustar el pH a aproximadamente 12. La fase acuosa
resultante se extrajo con un disolvente mixto de cloroformo y
tetrahidrofurano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró, el residuo resultante se disolvió en 2 ml de
2-propanol y 2 ml de metanol y se le añadieron 120
mg de óxido de (R)-estireno. Después de que la
solución de reacción se calentara a reflujo durante 24 horas, el
disolvente se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
cloroformo/metanol = 30/1 \rightarrow 5/1) y se disolvió en
metanol, se añadieron 0,1 ml de una solución 4 N de cloruro de
hidrógeno-acetato de etilo y el disolvente se
evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
cloroformo/metanol = 5/1) y cromatografía de fase inversa (eluyente:
agua/metanol = 2/1 \rightarrow 1/1) para dar 35 mg de clorhidrato
de
(R)-4'-[2,2-dimetil-2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-2-(2-piridil)acetanilida.
El compuesto del Ejemplo 113 se preparó de la
misma manera que en el Ejemplo 1.
A continuación, las propiedades físicas y
químicas de los compuestos de los Ejemplos Referenciales se dan en
la Tabla 1 y las de los compuestos de los Ejemplos se dan en la
Tabla 2.
Rej: Ejemplo Referencial Nº
Ej.: Ejemplo Nº
DATOS: Propiedades
Físico-Químicas
RMN: Espectro de resonancia magnética nuclear
(patrón interno TMS; se usó DMSO-d como disolvente a
menos que se especifique otra cosa)
p.f.: punto de fusión
desc.: descomposición
EM (m/z): datos espectrográficos de masas
(m/z)
Estructura: fórmula estructural
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 3 da las fórmulas estructurales para
algunos Ejemplos.
Los compuestos mostrados en las Tablas 4 y 5
junto con las fórmulas estructurales químicas pueden fabricarse
fácilmente mediante casi el mismo método que se ha mencionado en los
Ejemplos anteriores o en los Métodos de Fabricación o mediante tal
método al que se le aplican algunas modificaciones conocidas por los
especialistas en la técnica. En algunos casos, son isómeros
tautoméricos, geométricos u ópticos para los compuestos mencionados
en las Tablas 4 y 5, y los compuestos de la presente invención
abarcan cada uno de los isómeros aislados y una mezcla de los
mismos.
Claims (6)
1. Un derivado de amida de fórmula (I) o una sal
del mismo:
donde
el anillo B es un grupo heteroarilo opcionalmente
condensado seleccionado entre grupos imidazotiazol, tioxotiazol,
tetrahidrobenzotiazol, tetrahidroquinolinilo, quinolilo,
isoquinolilo, quinazolinilo, quinolidinilo, quinoxalinilo,
cinnolinilo, bencimidazolilo, imidazopiridilo, benzoisoxazolilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, oxazolopiridilo, isotiazolopiridilo,
pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo,
tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, naftiridinilo y
piridopirimidinilo; dicho grupo heteroarilo puede estar sustituido
con al menos un sustituyente seleccionado entre halógenos y grupos
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, sulfanilo,
halógeno-alquilo C_{1}-C_{6},
alquil C_{1}-C_{6}-O-, alquil
C_{1}-C_{6}-S-, alquil
C_{1}-C_{6}-O-CO-,
carboxi, sulfonilo, sulfinilo, alquil
C_{1}-C_{6}-SO-, alquil
C_{1}-C_{6}-SO_{2}-, alquil
C_{1}-C_{6}-CO-, alquil
C_{1}-C_{6}-CO-O-,carbamoílo,
alquil
C_{1}-C_{6}-NH-CO-,
di-alquil
C_{1}-C_{6}-N-CO-,
nitro, ciano, amino, alquil
C_{1}-C_{6}-NH-,
di-alquil
C_{1}-C_{6}-N-, bencilo,
halogenobencilo, cianobencilo, nitrobencilo, trifluorometilbencilo,
isopropilbencilo, fenilbencilo, metoxicarbonilbencilo,
piperidincarbonilbencilo, benciloxi, bencilsulfanilo, fenilamino,
fluorofenilamino, feniletilo, fenilo, naftilo, quinolinilo,
piridilmetilo, guanidino, alquil
C_{1}-C_{6}-CO-NH-
y alquil
C_{1}-C_{6}-SO_{2}-NH-;
X es un enlace; un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} o alquenileno
C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con
hidroxi o con un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
carbonilo; o -NH-; con la condición de que cuando X es un grupo
alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido
con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, puede formar
un anillo junto con los átomos de carbono del anillo B;
A es metileno, etileno o
-CH_{2}-O-;
R^{1a} y R^{1b} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre H y grupos alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es H o halógeno; y
Z es N o =CH-.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que cada R^{2}, R^{1a} y R^{1b} es un H, y Z es
=CH-.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que es un derivado de amida de fórmula (Ia) o una sal del
mismo:
donde
el anillo B es un grupo heteroarilo como se ha
definido en la reivindicación 1;
X es un enlace o un grupo alquileno
C_{1}-C_{6}; y
R es H o halógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, amino, bencilo o
halogenobencilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado entre
(R)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-2-piridincarboxanilida,
(R)-2-[1-(4-clorobencil)-1H-imidazol-2-il]-
4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida, (R)-2-[1-(3,4-diclorobencil)-1H-tetrazol-5-il]-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida, (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-2-acetanilida, (R)-2-(1-bencil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida, (R)-2-(2-aminopiridin-6-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida, (R)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-2-(2-piridil)acetanilida, (R)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-2-(2-pirazinil)acetanilida, (R)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-2-(2-pirimidinil)acetanilida y sales de los mismos.
4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida, (R)-2-[1-(3,4-diclorobencil)-1H-tetrazol-5-il]-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida, (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-2-acetanilida, (R)-2-(1-bencil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida, (R)-2-(2-aminopiridin-6-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acetanilida, (R)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-2-(2-piridil)acetanilida, (R)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-2-(2-pirazinil)acetanilida, (R)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]-2-(2-pirimidinil)acetanilida y sales de los mismos.
5. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
anteriores.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un
medicamento para tratar la diabetes mellitus.
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