[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU227560B1 - Amide derivatives containing heteroaryl group and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Amide derivatives containing heteroaryl group and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU227560B1
HU227560B1 HU9802417A HUP9802417A HU227560B1 HU 227560 B1 HU227560 B1 HU 227560B1 HU 9802417 A HU9802417 A HU 9802417A HU P9802417 A HUP9802417 A HU P9802417A HU 227560 B1 HU227560 B1 HU 227560B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
amino
hydroxy
phenyl
compound
Prior art date
Application number
HU9802417A
Other languages
English (en)
Inventor
Masahiko Hayakawa
Tetsuya Kimizuka
Tatsuya Maruyama
Tetsuo Matsui
Hiroyuki Moritomo
Kenichi Onda
Takayuki Suzuki
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=17695954&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227560(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of HU9802417D0 publication Critical patent/HU9802417D0/hu
Publication of HUP9802417A2 publication Critical patent/HUP9802417A2/hu
Publication of HUP9802417A3 publication Critical patent/HUP9802417A3/hu
Publication of HU227560B1 publication Critical patent/HU227560B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya gyógyszerkészítmények és közelebbről öj amidszármazékok vagy sóik és diabetes mellhús gyógyítására szolgáló gyógyszerkészítmények.
A diabetes mellhús folyamatos hípergiikémíás állapottal kísért betegség, amely gyakran környezeti fényezek és genetika) tényezők eredménye, A vércukorszíntet irányító fó tényező az Inzulin, és ismeretes, hogy a hiperglikémía inzulinhiányból ered vagy olyan tényezők feleslegének eredménye, amelyek az Inzulin hatását gátolják, Ilyen tényezők a genetikai okok, a mozgáshiány, az elhízás és a stressz.
A diabetes meiiitust két fő csoportra osztják. Az egyik az Inzulinfüggő diabetes mellhús (IDOM), amelynek oka a hasnyálmirigy ínzuiinkiváiasztő működésének csökkenése autoimmun betegségek következtében, és a másik a nem Inzulinfüggő diabetes mellhús (NIDDM), amely a hasnyálmirigy ínzulinkiváíaszlő működésének csökkenéséből ered hasnyálmirigy fáradság következtében, amelyet folyamatos magas inzuíínkíválaszfás kísér. Japánban a díabefeszes páciensek 95 %-a vagy ennél több NIDDM-ben szenved és problémát jelent a páciensek számának növekedése a napi életstílus megváltozása miatt.
Ami a diabetes mellhús gyógyítását illeti, enyhébb esetekben diétás kezelést, gyógytornát és az elhízás gyógyítását alkalmazzák főleg, és ha a betegség előrehaladott, akkor orális antldiabetíkumokat, pl. inzuHnkiválásztást elősegítő szereket, pl. szulfoníi-karhamidokaí és inzulinérzékenység fokozókat használnak, mely utóbbiak az inzulin szenzitivitását fokozzák. SúiyoAkfaszám: 38551-3186 KY
φ Φ4> «« ««$ Λ 449 sabb esetekben inzulinkészítményt adagolnak. Olyan gyógyszerek előállítása iránt azonban megnőtt az igény, amelyek által jobban lehet szabályozni a vércukorszíntet és ölyen antidiabetikumok kifejlesztése iránt nett meg az Igény, amelyek uj mechanizmussal jobb hatásfokot mutatnak,
A 4 396 627 és 4 478 849 sz, USA szabadalmi leírásokban fenii-etanol-amm-származékokat Írnak le, és leírják hogy ezek a vegyületek hasznosak elhízás és hfpergiikémia ellen. A vegyületek hatása a beszámoló szerint a j53-recepforokat stimuláló hatásuk következtében lép fel. Ismeretes, hogy a p-adrenalín receptorokat βν, $2 és ps altípusra osztjuk, a p--reoeptor stimulálása növeli a pulzusszámot, a p2~receptor stimulálása növeli az izmok glikogéntartalmának lebomlását, ezáltal meggátolva a glikogén-szintézist és izomremegést okozva; a Pa-reoeptorok stlmutálása pedig elhízás elleni és hípergíikémia elleni hatást mutat, pl, növeli a triglicerid szintet, csökkenti a koleszterin szintet és növeli a HDL-koleszterín szintet.
Sajnos a öv-agon isták is mutatnak olyan káros mellékhatásokat, mint amilyeneket a |b.- és íh-receptorok stimulálása okoz, pl. pulzusszám növekedést és izomremegést, tehát mellékhatásban jelentkezik a probléma.
Újabban megbizonyosodtak róla, hogy a β-receptorok fajtánként eltérnek, és arról is írtak, hogy még azok a vegyületek is, amelyekről rágcsáló állatoknál, pl. patkányoknál β3-receptor szelektivitást igazoltak, sfimulálólag hatnak embernél a és íVreoepforokra. Ennek tükrében kísérleteket végeztek olyan stimuláló hatású vegyületek vonatkozásában, amelyek embernél szelektíven hatnak a ps-receptorra, a kísérletek során emberi
0** «0 000 0* Χ 0 sejteket vagy olyan sejteket használtak, ahol humán receptorok fejeződnek ki. Például a WO 95/29159 sz. szabadalmi bejelentésben A képletű szubsztituált szülfonamíd-származékokat Írnak ie, ahol a szubsztituensek jelentése a leírásban megtalálható és leírják, hogy a ps-receptorokra gyakorolt szelektív stimuláló hatásuk következtében embernél használhatók elhízás és hlpergllkémia stb. ellen. Ebben a szabadalmi leírásban azonban nem esik említés egyáltalán inzulinkiválasztás! elősegítő hatásról, és ezen vegyületek inzulinérzékenység fokozó hatásáról sem.
Fennáll tehát még mindig az igény új típusú, diabetes melhfus-eiíenes gyógyszerek iránt, amelyek nagyfokú klinikai hasznosságot mutatnak.
A jelen találmány feltalálói Intenzív kutatást végeztek mind inzulinklválaszfást elősegítő hatású, mind inzulinérzékenység fokozó hatású vegyületek vonatkozásában, és azt találtuk, hogy az új amidszármazékök mind inzulinkiválasztást elősegítő hatást, mind jő Inzulinérzékenység fokozó hatást mutatnak, továbbá szelektív stimuláló hatást gyakorolnak a p3~receptorökra,
A jelen találmány tehát (I) általános képletű amidszármazékokra vagy sóira vonatkozik, ahol a
B gyűrű jelentése furíl·, tleníl-. pirrolil-, imidazolil-, tiazolil, plrazoíil, iziöílazolíl-, izoxazolil-, piridil-, pirímidil·, píridazinil-, pirazinil-, tiadiazolii-, Iríazolil-, tetrazolii-, naffirídínil-, piridopi rím id mii-csoport ból meg választott beteroani-csoport;
X jelentése vegyértékvonal vagy 1-6 szénatomos aíkiléncsoport;
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy ammoesopoft benzii- vagy halogén-benzilcsoport,
-4♦ « ♦ * β * * « Κ Κ«« ««« X χ«♦ χ « » χ 4 ♦ * * «» «ν »χχ χχ«« ezen végyületek tehát elősegítik az inzulin-kiválasztást, fokozzák az inzulinérzékenységet, továbbá elhízás elleni és antihiperlipémiás hatást mutatnak a fb-recep-torokra gyakorolt szelektív stimuláló hatás következtében. A jelen találmány kiterjed az amidszármazékot vagy sóját hatóanyagként tartalmazó diabetes meliitus-elíenes gyógyászati készítményre is.
Az (I) általános képletű vegyület részletesebb leírása az alábbiakban következik.
A képletben szerepló szubsztituensek definíciójában a „rövid szénláncú egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogént jelöl, amely 1-6 szénatomot tartalmaz egyéb megjelölés hiányában. Az 1-6 szénatomos alkil lehet metil·, etil-, és lehet lineáris vagy elágazó propil-, butil-, pentll- vagy bexiícsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkil·, különösen metil·, etil-, propil- vagy Izopropilcsoport.
A „rövid szénláncú alkíléncsoport kétértékű csoport, amelyet úgy kapunk, hogy a fenti „rövid szénláncú alkilcsoport-bói eltávolítunk egy hidrogénatomot, előnyösen az alkiléncsoport 14 szénatomos, különösen előnyösen maliién-, etilén-, propllénvagy buti lén csoport lehet.
A „heteroaríl-csoport” lehet monoeiklusos heteroaril-csopori, pl. furil-, tienil-, pirrolil-, imidazolil·, tiazolil·, pirazolil-, Izohazoul·, izoxazolil·, piridil·, pirimidil·, piridazinil-, pirazinil-, tiadiazolil -, triazolil· vagy tefrazolílosoport; valamint biciklusos heteroaríl-csoport, pk naftilidinil- és pírído-pínmidínll-esoport.
A „halogénatom’’ lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, a „halogén-benzilcsoport olyan csoport, amelyben a fent említett
X * benzH-csoportfean a benzilcsoport hidrogénatomja vagy atomjai halogénatommal vagy atomokkal vannak helyettesítve.
Amikor X vegyértékvonalat jelent, akkor az azt jelenti, hogy a -CO- csoport szénatomja közvetlenül kapcsolódik a B gyűrűhöz.
Az (I) általános képletö vegyületnek legalább egy aszimmetrikus szénatomja van és ezért optikailag aktív izomerek, pl. (R)~ és (S)-vegyüietek, racemátok, díasztereomerek lehetségesek. A jelen találmány magában foglalja az összes ilyen változatot, az izolált izomereket és ezek elegyed is. A jelen találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek hidrátjalra, szolváfjaira, pl. az etanollal képzett szobátokra és polimorf anyagokra is.
Az (I) általános képletű vegyület savval sót képezhet. Ilyen sók a savaddíciós sók, amelyeket a vegyületek ásványi savakkal, pl. sósavval, hídrogén-bromiddal· bidrogén-jodidda!, kénsavval, salétromsavval, íoszíorsavvai; valamint szerves savakkal, pl. hangyasavval, ecetsavval, propíonsavvah oxálsavval· malonsavval, borostyánkősavval, fumársavval, maleinsavval, tejsavval, almasavval· citromsavval, borkösavval szénsavval, plkrinsavval, metán-szulfonsavval, etán-szolfonsavval és gluíaminsavval képeznek.
Gyártási eljárás
A találmány szerinti vegyületet vagy sóját különböző szintetikus módszerekkel állíthatjuk elő a vegyület alapvázának jellemzőit vagy a szubsztituens típusát kihasználva. A különböző gyártási eljárások részletezése az alábbiakban következik.
1. előállítási eljárás
1. Reakcióvázlat «· * ** ♦*« « ft * * ♦ Ψ «φ«
A képletekben Β, R és X jelentése a fenti:; Ra aminovédöcsoport, Y1 kilépőcsoport, közelebbről hidroxll·, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom.
Az eljárás során egy (ii) és (Hl) általános képletű vegyületet amidálásnak vetünk alá és a védöesoportot ezután eltávolítjuk, így az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet kapjuk,
Az amidálást az eljárás folyamán Ismert módon végezzük.
Az oldószer változhat a (Hl) képletű vegyületben levő Y'-tői függően, többnyire inért oldószert vagy alkoholt, pl. izopropanolt alkalmazunk.
Ha Y1 jelentése hídroxilcsoport, akkor alkalmazhatjuk azt a módszert, ahol a reakciót a fenti oldószerben kondenzáiőszer jelenlétében hajtjuk végre, Kondenzálószerként használhatunk DCC-t, azaz N^’-diciklohexii-karbodirmldet, EDCI-t, azaz 1-etll· S-rS-dimetlI-ammo-propiO-karbodümldet, 1,1 ’-karbonil-diimidazoit (CDI), difensí-foszfoFil-azIdot (DPPA) és dletil-foszforíletanidoí (DEPC).
Ha Y1 rövid szénlánoú aikoxícsoportoí jelent, akkor az eljárás során a reakciót melegítés vagy refíuxálás közben hajtjuk végre vagy a fent említett inért oldószert is alkalmazhatjuk.
Ha Y1 halogénatom, akkor a fent leírt eljárást inért oldószerben bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Inért oldószerként használhatunk dimetil-formamidot, dlmetll-acetamidot, tetraklóretánt, diklór-metánt, diklór-etánt, kloroformot, szén-tetrakioridof, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimefoxi-etánt, etil-acetátot, benzolt, toluolt, Kilóit, acetonitrilt, dimetil-szulfoxidot, ezek elegyét, és az oldószert a reakciókörülményektől függően választjuk ki. Bázisként alkalmazhatunk például szervetlen bázisokat, pl, nátri* Μ 4 4 X 4* 4X44 44 * 4 4 * .·>$ * * * 4 X »:♦* »♦* λ
X 4 4X4 4 » 4 ♦ 4 «4 44 4ΧΧ Χ*44 um-hidroxídot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot és káliumkarbonátot; és szerves bázisokat, pi, N-meth-moríoünt, trietl!·· amint, diizopropíl-etd-amint és piridlnf.
Az amino-védöcsoport R3 jelentésében a leginkább használatos amin-védöcsoport lehet, példaképpen a következőket említjük: acilcsoport, pl. formil-, acetll-, propioni!-, meloxi-aeetil·, metoxi-propionll·, benzol!-, tlenií-aeetil-, tiazolil-acefil-, tetrazolil-acetil-, tlazöin-giioxliöil· vagy tienil-glioxfloil-csoport; rövid szénláncó aíkoxí-karbonfl-, pl. metoxi-karbonll·, etoxi-karbonil· vagy tero-butoxi-karbonÜ-csopört; aralkil-oxi-karbonil·, pl. foenziloxi-karbonil- vagy para-nitro-benziloxi-karbonil-csoport; rövid szénláncú alkán-szuffoníl·, pl. metán-szolfonil· vagy etán-szulíonil-csoport; aralkU-csoport, pl. benzil·, ρ-nitrobenzil-, benzhidril· vagy tritilcsoport; vagy tri-(rővid szénláncú aikilj-szilil-, pl. t ri m e t i f - s ζ 11 ί I -c s ο ρ o r t.
A védőcsoport eltávolítása ismert módon történhet. így például az amin-védőcsoporfot R3 jelentésében könnyen eltávolíthatjuk pl. I) ha a védöcsoport benzhidril·, para-metoxi-benzl!-, tritil-, terc-butoxi-karbonil- vagy formil- stb. -csoport, akkor savval, pl. hangyasavval· trifluor-ecetsavvai, trifluor-ecetsav és anizo-l keverékével, hidrogén-bromid és ecetsav keverékével· sósav és dioxán keverékével történő kezeléssel; H> ha a védőcsoport benzil-, para-nitrobenzil-, benzhidril·, tritil· stb. -csoport, akkor katalitikus redukcióval paüádium-csontszén vagy palládium-hidroxid-szén alkalmazásával; vagy isi) ha a védöcsoport tri-írövíd szénlánoú alküj-szilll-csoport, akkor vízzel, fluoridanionnal (ίοίΓΟ-η-^οΙίΙ-ο mm én ium-floo riddal, nátrium-fluoríddal, kálium-fluoriddal vagy hidrogén-fluoriddaí) történő kezeléssel.
φφ φφφ
ΧΦΦ φφφφ
2. előállítási eljárás
2, Reakcióvázlat
A képletekben B, R és X jelentése a fenti.
Az eljárás során egy (IV) képletű vegyületet (V) képletű vegyülettel reagáltatva kapjuk az (I) képletű vegyületet.
A (IV) képletű amint és az (V) képletű vegyületet melegítés közben vagy refluxáíás· során reagáltatjuk egymással 1 - 24 óra hosszat, úgy ahogy vannak vagy Inért oldószerben, és az (!) képletű vegyületet kapjuk.
Inért oldószerként használhatunk acetonitrilt, tetrahidrofuránt, 2-hutanoní, dímetll-szulfoxidot vagy N-metU-pirrolidont, A reakció során használhatunk bázisként nátrium-hidrogénkarbonátot, kálium-karbonátot vagy diizopropil-etíí-amint,
A fenti előállítási eljárások során a kapott anyagot úgy tisztítjuk, hogy a nem-kívánatos melléktermékeket átkrlstályosítással, porrá alakítással vagy preparatív vékonyréteg kromatográfiásan, szilikagél gyorskromatográflásan eltávolítjuk (lásd W. C. Stilí és fsai; J. Org. Chem,, 43, 2923 (1978)) vagy alkalmazhatunk középnyomású folyadékkromatográfiát és HPLC-t. A HPLCvel kapott vegyületet a megfelelő só formájában izolálhatjuk,
A fent említett előállítási eljárások kiindulás! anyagát szakember számára ismert módszerekkel állíthatjuk elé. Az egyik
Ilyen módszert az alábbiakban részletezzük, (11) képletű kiindulási vegyület előállítás! eljárása 3, Reakcióvázlat
A képletekben Ra jelentése a fenti, Rö hidrogénatom vagy az aminocsoport araíkíí-típusú védőcsoportja; Rc jelentése epoxi-, 2-baiogén-acetil- vagy 1 •karboxl-metán-1-u-csoport.
ír*..*'»'
-0.. w « Φ β Φ ar χ Φ** Φ «ΦΦΦ ΦΦΦ Κ· Φ *
Φ ΦΦ φφ φφφ Φ««:
Ez az eljárás (a) - (ο) lépésig terjed, ahol az (a) lépés egy olyan lépés, amelyben egy (VI) vegyületet egy (VII) képlete vegyűlöltei reagáltatunk, maid redukálva kapjuk a (Villa) képletű vegyületet az Rc típusától függően; (b) lépés - ha a (Villa) képletű vegyületben Rto hidrogénatom, akkor védöosoportot alakítunk ki; (c) lépés - a nitrocsoportot amlnoosoporttá redukálva kapjuk a (11) képletű vegyületet.
A fenti eljárásban az amínöcsoporthoz használt aralkiltípusú védőcsoport lehet benzil-, para-nitröbenzil-, benzhídriicsoport stb.
1) Ha Re jelentése epoxiesoporl, akkor a (VI) képlető vegyületet a (VII) képletű vegyülettel a fent leírt második eljárás szerint reagáltathatjuk. Ugyanazok a reakciókörülmények, pl. a hőmérséklet, oldószer stb.
2) Ha Rc jelentése 2~halogén-acefil-csoport, akkor a (VI) képletű vegyületet bázis jelenlétében reagáltatjuk a (VII) képletű vegyülettel, majd redukcióval kapjuk a (Villa) képlető vegyületet. A bázis azonos, mint az első eljárásnál. A redukciót a fent említett inért oldószerben vagy alkohol-típusú oldószerben hajthatjuk végre redukálöszer jelenlétében, keverés közben. Redukálás ze r k é n t n á t r 1 u m - b ő r h id ri d et, n á t r I u m -c í a η o - b ó r hibridet, Ufíum-alumínium-hidrídeí vagy boránt használunk.
3) Ha Rc l-karboxi-metán-l-ol-csoport, akkor a (VI) és (VII) képletű vegyületet kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk egymással, majd a 2) eljárásnál leírt módon redukáljuk a kapott vegyületet, és igy (Villa) képletű vegyületet állítunk elő, A kondenzálószer az első eljárásnál megadott lehet.
« ΧΦΦ» ** φ»»Φ ΦΧ
Φ φ φ Φ ♦: * « φ 8 φφ« ΦΦΦ « * ** Φ Φ Φ X * * κ ΦΦ φ* ΦΦΦ ΦΦΦΧ
Ha Rö jelentése a (Villa) képletű vegyületben hidrogénatom, akkor az aminocsoportot a szokásos módon védjük, például di~ terc-butil-dikarbönáttal stb,, a (Villa) képletű vegyület előállítására.
A nitrocsoportot Ismert módon alakíthatjuk redukcióval aminocsoporttá, pl, fémes redukálással vas, cink alkalmazásával, vagy katalitikus redukcióval katalizátor, pl. palládiumcsontszén, palíádiuni-hidroxid-csontszén vagy Raney nikkel használatával. Az Ra a redukciós körülményektől függően alakul hidrogénatommá, de Ismert módon védhetiök is.
A többi vegyületet, mint pl, a (III), (IV), (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületet vagy a kereskedelemből szerezhetjük be, vagy ismert módon szintetizálhatjuk pl. amídálással, redukcióval, N-alkrlezéssei, cikíizálással és hidrolízissel a kereskedelemben hozzáférhető vegyületbö
Az előállított (!) általános képletű vegyületet Izolálhatjuk és tisztíthatjuk szabad vegyületként vagy ismert módon sóképzéssel kapott só formájában, hidráiként, különböző oldószerek, pl. etanol segítségével kapott szolvátként vagy polimorf kristályként. Az Izolálást és tisztítást ismert kémiai műveletekkel hajthatjuk végre, pl. extrakcióval, koncentrálással, bepárlással, kristályosítással, szűréssel, átkristályosítással és különböző k r o m a to g r á f i á s m ó d s z e re k k e I.
A különböző izomereket ismert módon izolálhatjuk az izomerek fizlkokémiál tulajdonságainak különbsége kihasználásával. igy például a raeemátoí sztereokémiailag tiszta izomerekké * 4 * * « t ♦ * ♦ '♦<» *«# » « * * ♦ ♦ » « Λ * » **. *·*Λ <·6>Χ alakíthatjuk ismert racém rezoiválássai, pl. olyan módon., hogy a racemátot diasztereomer sóvá alakítjuk ismert optikailag aktív sav, pl., borkősav segítségével, majd optikai rezolválásnak vetjük alá. A diasztereomer elegyet ismert módszerekkel választhatjuk szét, pl, frakcionáit kristályosítással vagy kromatográfiásan. Egy optikailag aktív vegyület esetében előállíthatjuk a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagból Is.
Ipari alkalmazhatóság
A találmány szerinti (I) általános képletö fenetanolszármazék vagy sója egyaránt inzulinkiválasztást elősegítő hatással rendelkezik, továbbá inzulinérzékenység fokozó hatású is, valamint szelektív p3~reoeptor stimuláló hatást mutat, így diabetes mellhús gyógyítására szolgáló gyógyszerkészítményként hasznosítható.
A glükóz tolerancia teszttel és egy inzulin-ellenálló modell állaton végzett bipoglikémiás teszttel, melynek leírása alább következik, kimutatható, hogy a találmány szerinti vegyület mind jó inzuíinkiváíasztást elősegítő hatású, mind jó inzulinérzékenységet fokozó hatású szer, és ezért hasznos dlabetes mellhús kezelésénél. Bár előfordul, hogy a íiu.-receptor stimuláló hatás résztvesz az mzuiínkiválaszfást elősegítő hatás expressziójában és az inzulinérzékenység fokozó hatásban, más mechanizmus is szerepet játszhat ebben, aminek részletei mind a mai napig még nem ismertek. A találmány szerinti vegyület p3-recepter stimuláló hatása embernél p3-reeeptorokra szelektív. Ismeretes, hogy a β3-receptor stimulálása fokozza a zsíríehomlást (a zsírszövet triglicerid lebomlását glicerinné és szabad zsírsavvá), miáltal elősegíthető a zsirtömeg eltűnése. Ezért a találmány szerinti
Φ »♦X φ XX V 9«« «Φ * Φ * Φ * Φ * ♦ » Φ Φ* * Φ
ΧΦΦΧ Φ φ φ φ φ φ « ΦΦ χχ Φφ« β9«Φ vegyidet elhízás ellen is hat, valamint antihiperiipémiás hatással is rendelkezik, pl. trígilcedd csökkente hatású, koleszterincsökkentő hatású és HDL koleszterin növelő hatású, és ezért az elhízás és híperlipémia (pl. hípertngíioeridémia, híperkoieszferinémia és hipo-HD-hpoproteinémia) megelőzésére és gyógyítására is alkalmas. Ezekről a betegségekről Ismeretes, hogy a diabetes mellitus alapvető faktorai, és ezen betegségek csökkentése a diabetes mellitus megelőzésében és gyógyításában is hasznos.
A találmány szerinti vegyületet más olyan betegségek megelőzésére és gyógyítására Is lehet használni, ahol a tünet javulását elérhetjük az elhízás tüneteinek és a háperlipémia tüneteinek csökkentésével, pk íszchémíás koronaér betegségek, pl. érelmeszesedés, míokardiáhs infarktus és angina pectoris, valamint agyérelmeszesedés, pl. agyi infarktus vagy aneurizmus (verőértág uíat).
Továbbá a találmány szerinti vegyület szelektív S3~receptor stimuláló hatása hasznos lehet több olyan betegség megelőzésénél és gyógyításánál, amelyek a β5-receptor stimu látásával javíthatók. Ilyen betegségek például az alábbiakban következnek.
Említettük, hogy a (fa-receptor közvetíti a nem záróizom simaizom őszehúzodás mozgását és minthogy feltételezzük, hogy a szelektív fb-receptor stimuláló hatás elősegíti a béimozgás farmakológiai szabályozását anélkül, hogy szív-érrendszerre ható hatással járna, a találmány szerinti vegyület hasznos lehet az abnormális béimozgás, pl. különböző gyomor-bélbetegságek, beleértve az irritációs vastagbél szindrómát is, által okozott betegségek gyógyitásánáí, Hasznos lehet továbbá a gyomorfekély.
φ »·»'«· φ* »»«« φ*
Φ X « ί Φ χ * φ * Φ»# Φ* 4 X ί»»φ Φ Φ φ χ χ » * ΧΦ ΦΦ ·«· a nyelőcső-gyulladás, gyomorgyulladás és nyombélgyulladás gyógyításánál (beleértve a Heí/cobact&r pylori által okozott gyulladást is), valamint az eníerelkózss, pl, gyulladásos bélbetegségek, fekélyes kohtísz, vastagbél betegség és proktítisz (végbélgyulíadás) gyógyításánál is.
Azt találtuk továbbá, hogy a ps-recepfor hat a tüdő érzékelő-rostjai neuropeptidjének felszabadulásának gátlására. Az érzékelőideg fontos szerepet játszik a légutak neurogén gyulladásában, beleértve a köhögést, és ezért a találmány szerinti specifikus Ps-agonísta a neurogén gyulladás gyógyításánál lehet hasznos, és ezenkívül kevéssé hat a kardio-pulmonáds rendszerre.
Ezenkívül a p3-adrenalin receptor szelektív antidepresszáns hatást ís kifejt a ps-receptor stimulálása következtében az agyban, és ennek megfelelően a találmány szerinti vegyület antldepresszánsként Is hasznos lehet,
A találmány szerinti vegyület hatását, mely szerint szelektív a ps-receptorokra, bebizonyították humán sejteket alkalmazó kísérletek eredményeképpen, és más p3-receptor sfimulálással okozott káros hatás igen csekély mértékű vagy egyáltalán nincs,
A következő tesztekkel Igazoltuk a találmány szerinti vegyület hatásait,
1, Hipoghkémiás feszt kk egereken (ínzulin-eOenálió modell; elhízás és hípergíikémia}:
Minimum 200 mg/dl vércukorszintű hímnemű kk egereket vércukorszint mérésnek vetünk alá táplálás közben, majd rendszertelenül csoportokba osztjuk az egereket, A vizsgálandó gyógyszert kötelezően adagoltuk orálisan vagy szubkután 4 na-14 * ΦΦΦΦ , * Φ 4 * * * * « * ΦΦΦ Φ
ΦΦΦΦ Φ ί Φ Φ φ Φ
Φ Φ «< φφ «φφ φφφφ pig, naponta egyszer, és a vércukorszintef az. utolsó adagolás után 15-18 órával összevetettük az adagolás· előttivel (n-δ). A vért ez egerek farokvénájából gyűjtöttük előzőleg heparinnal kezelt üvegkaplllárís alkalmazásával, és a proteint eltávolítottak és a glükózmennyiséget a felüluszó folyadékban mg/dl-ben kolorimetrsás meghatározással mértük, glükóz-oxidáz módszer segítségévet
A találmány szerinti vegyület lényegesen csökkentette a vércukorszintet az összehasonlító gyógyszer adagolása előtti állapottal összevetve mind az orális, mind a szubkután adagolás esetén. így például a 6, példa szerinti vegyület 48 %-os átlagos hipoghkémiás arányt mutatott 18 mg/kg orális adagolás esetén. Ebből az eredményből látható, hogy a találmány szerinti vegyület jó inzulinérzékenység fokozó hatást mutat.
2, Glükóz tolerancia teszt normális patkányokon:
Kéthetes korú, SD törzshöz tartozó himnemű patkányokat egész nap és éjjel ébeztettünk, majd tetszőleges eloszlásban csoportokba osztottuk és orális glükóz tolerancia tesztnek vetettük alá (OGTT) (n-4). A fesztvegyületet orálisan vagy szubkután adagoltuk 2 g/kg glükóz orális adagolása előtt 30 perccel, A vért a hasi aortából összegyűjtöttük heparinnal kezelt üvegfecskendő segítségével a patkányokból, melyeket 65 mg/kg pentobarbitálial érzéstelenítettünk, majd a proteint eltávolítottuk és a feíüíüszó folyadék glükóz mennyiségét mg/dl-ben kolorimetriás meghatározással glükőz-oxidáz módszer segítségévei mértük, A vér inzulin-értékét az Inzulin plazmában levő mennyiségével határozzuk meg ng/ml-ben, radiolmmun kísérlet segítségével (RIA).
-15* XX***
Φ χ φ φφφ Χ*« * «»Χ« X * * X * * φ φΧ «.«. #.*#
Egy csoportban, ahol a találmány szerinti vegyületet orálisan vagy szubkután adagoltuk, a vérben jelentős Inzulinnövekedést figyeltünk meg, azzal a csoporttal összevetve, amelynek gyógyszert nem adtunk. A glükóz adagolása után a vércukorszint növekedése szintén lényegesen csökkent. Ezekből az eredményekből világos, hogy a találmány szerinti vegyület jó ínzuhnkíváíasztást elősegítő és jó hiperglikémía gátló hatást mutatott.
3, Humán β3~, β?- és ^-receptorok stimuláló tesztje Humán Ps-stimuláíő hatást vizsgáltunk egy SK-N-MC sejtrendszer alkalmazásával (sejtek, amelyekben humán Ps-receptor és humán βι-receptor a vétel helyén permanensen kifejeződik), míg humán β2- és βι -síim utál ö hatást vizsgáltunk CHO sej trendszer alkalmazásával (sejtek, amelyekben mind a β2-, mind a βΊ~ receptor kötelezően kifejeződik a vétel helyén). A vegyület stimuláló hatását (10'5C - 1ü'4 mól) ügy vizsgáltuk, hogy Inkubáitunk 1öö sejtet üregenként, a 24-titerü lemez minden sejtjén és ellenőriztük 2 nap múlva szub-összefolyó állapotban a ciklikus AMP (cAMP), termelő aktivitását indexként használva. A humán ps-stimuíálő hatást egy jL-receptor blokkoló (CGP2Ö712A, 1ö'5 mól) jelenlétében vizsgáltuk. Mértük minden sejtben a cAMP termelés mennyiségét (pmol/mí) egy RIA módszer segítségével 2&I-cAMP alkalmazásával. Az egyes vegyületek hatásintenzitását úgy vetettük össze, hogy kiszámítottuk a pD2 értéket és a maximális aktivitást (i.A.(%))< ahol a W8 mól izoproterenoí maximális reakcióját 100 %-nak definiáltuk a kapott dózis-reakció görbéből.
♦♦ *4· ίθ χ ♦ 0 0 « *
0 X X « « · ♦ ί « « 0 Λ * 0 * * χ «0 00 ».0 0 00 0«
Meggyőződtünk róla, hogy a találmány szerinti vegyület humán pa-receptorral szelektív stimuláló hatást gyakorol.
Egy vagy több találmány szerinti vegyületet vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítményt állítunk elő, mint hatóanyagot, a szokásos gyógyászatilag elfogadható oldószerek segítségévei. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt vagy orális adagolással vagy parenterális adagolással adagolhatjuk, pl. injekció, kúp, szubkután szer, mhaiáíó szer vagy hólyagon belüli (intraoísztás) Infúzió alkalmazásával,
A dózist megfelelően meghatározhatjuk az egyes esetek függvényében, figyelembe véve a páciens tüneteit, korát, nemét, de rendszerint ez a dózis orális adagolás esetén 0,01 mg/kg 1GÖ mg/kg/nap felnőtteknél, és ezt egyszerre vagy 2-4 napi dózisra osztva adagoljuk. Ha Intravénás fecskendezést alkalmazunk tünettől függően, a dózis rendszerint 0.001 mg/kg - 10 mg/kg/nap felnőttek esetében és ezt egyszerre adagoljuk vagy napi 2 vagy több adagra osztjuk.
A készítményben alkalmazott segédanyagra tekintettel használhatunk nem-toxikus szilárd vagy folyékony anyagokat. A szilárd készítményt az orális adagolás céljára adagolhatjuk tabletta, pirula, kapszula, hígított por vagy granulátum formájában. Egy szilárd készítményben egy vagy több hatóanyagot keverünk össze legalább egy inért segédanyaggal, pl. laktózzal, mannlttal, glükózzal, hidroxi-propll-cellulózzal, mikrokristályos cellulózzal. keményítővel, poNvlnil-plrroiidonnal, agarral, pekfínnel, magnézium-metaszíllkát-alumináttal és magnézium-alumináttal. A készitmény tartalmazhat az inért segédanyagokon kívül más adalékokat is, pl. kenőanyagot, pl. magnézium-sztearátot; szét*«** ♦· ** ♦ * «X «φ ♦»»
esést elősegítő szert, pl. kalcíum-ceHulóz-ghkoláíot; stabílizáíöszert, pl, laktózt; segéd-oldószert, pl. glutamin- vagy aszparagínsavat, és ezt ismert módon végezzük. A tabletták és pirulák szükség esetén be lehetnek vonva cukorbevonattal, pl, szacharózzal, zselatinnal, hidroxi-propil-cellulózzaí, fttdroxi-propU-metii-ceííulóz-ftaíáítaí vagy enteroszolvens filmmel vagy enteroszolvens b e ν ο η ó a n y a g g a 1.
Az orális adagolásra a folyékony készítmény állhat gyógyászatiiag elfogadható emulzióból· oldatból, szuszpenzióbóí, szirupból és elixírbol, és & szokásosan alkalmazott inért segédanyagokat, pl. tisztított vizet vagy etanolt tartalmazhatja. Az Inért segédanyagon kívül a készítmény még tartalmazhat további segédanyagokat, pl. nedvesítő vagy szuszpendálő szert, édesítő szert, ízeshő szert, aromás anyagokat és antiszeptíkus szereket. A parenterális adagolásra alkalmas injekció lehet aszeptikus vizes vagy vízmentes óidat, szuszpenzió vagy emulzió. A vízmentes oldat és szuszpenzíö tartalmazhat például injekciós desztillált vizet és fiziológiás séoldatot. Az oldószer a vízmentes oldatban és szuszpenzíóban lehet propilén-gííkoí, políetüénglikoí, növényi olajok, pl, kákáévá], olívaolaj, szezámolaj; alkoholok, pl. etanol; gurniarábikum és Poliszolvát 80. Az ilyen készítmény tartalmazhat még segédanyagként izotóniás szereket, antiszeptíkus szereket, nedvesítő, emulgeáiö, díszpargálö, stabilizáló szereket, pl. laktózt, segédoldószert, pl. glutaminsavat és aszparaglnsavaí. Ezeket például úgy sterilizálhatjuk, hogy szűréssel egy bakteriális szűrőn engedjük keresztül vagy egy bakteríoiddel tömörítjük vagy besugározzuk. Ezeket ügy ís használhatjuk, hogy egy steril szilárd készítményt állítunk elő, majd steril vízben vagy Injekciós steril oldószerben használat előtt feloldjuk,
A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk, A találmány szerinti vegyületeket nem korlátozzuk a példákra, de a példák kiterjednek mind az (I) általános képletű vegyületekre, sóikra, hidrátjaikra, geometriai és optikailag aktív izomerjeire és polimorf formáira. A kővetkező referenciapéldában illusztráljuk a találmány szerinti új vegyületet.
1. refere ncia pél da
148 mg S-ptrldm-karbonil-klcridot hozzáadunk 448 mg (R)~ N-[2~(4-amrino-fenil)-N-(2-hldroxi-2~fenil-etll)-etilj~terc-butii~ karbamát és 330 mg trietil-amin 4 ml kloroformos oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot kloroformmal hígítjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot sziilkagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:3 arányú elegyét használva 321 mg (R)-N~{2híd roxi-2-f enil~etíl)-N-[2-[4-[(2~pí ridi n-karhonilj-amínoj-íeniljefilj-tsrc-butil-karbamátot kapunk.
ml 4N sósavas etil-acetát oldatot hozzáadunk 458 mg (R )-IM-(2-bldroxi-2-feníl-etil )-N~{2-(4~j(2~plridln-karbonil)-aminoj~ íenilj-etilj-tero-butil-karbamáf 10 mi etanolos oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd vákuumban Iepároijuk. A kapott nyers kristályokat metanoí-etanol»«»χ »♦ etil-acetát elegyéből átkristályosltva 289 mg (R)-4’~p~[(2hiároxi-2-íenii~eflí}~arninöí~eti0-2-píndln-karböxanüld-dih idrokloridot kapunk.
A 2-4. példák szerinti vegyületeket az 1. példa szerint állítjuk elő,
2. példa (R)-2-(1 -(4~Klór-benzíl)~l H-ímídazoí-2-ilj-4!~P-{(2-hidroxi-2~ -fenH-efíll-amínoj-etin-acetanílíd-dihidrokloríd (R)-2-[í~(3,4-Diklór-benzil)-1 H-tetrazol-5-íIJ-4'-{2-j(2-hidroxí~2-fen!i~etíl)-aminoj-etllj-acetanllid-hidroklorld (R)-2-(2-Amino-pi ridin-δ-ί l}~4,-(2-{(2-hidroxí-2~feníi-etl I)- a m I η o j - e t i 1 ] - a c e t a η i I I d - d i h i d r ok lórid ml 4N sösav-etil-acetát elegyet hozzáadunk 690 mg (R}~ N-[2-[4-[2-(2-am ino-tiazoí-4-Η)-acetami no]-fenll}-etil|-N-[(2hldroxi-2~fenil)-etilj--terc-but!l-karbamát 30 ml metanolos oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten 2 éra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot ezután reverz fázisú oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként víz és metanol 2:1 arányú elegyét használjuk, 310 mg (R)-2~(2-amíno~ tíazoí-4-! 1)-4‘-|2-(2-hídroxl-2--fen il-etll)-amlno]-etil j~a ceten Híddihidrokíoridot kapunk,
5. példa
5,96 g 10 %-os pailádíum-csontszenet hozzáadunk 400 mi, 20,1 g 4!-j2-jN-benzH-H-(2-hidroxl-'2-feníí-etil)-amínoj-et!l]-2-(2piridi!)~aceíaniHd 400 ml metanolos oldatához. Az oldatot hldro-20 β *«*· ♦♦
X «· * *
X « * ΦΧΧ «**
Φ*Φ« * * ♦ 9 ΦX *♦ ΦΦ ♦*» gén atmoszférában atmoszférikus nyomáson 6 óra hosszat keverjük. Az oldhatatlan anyagot ceíiten keresztül leszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradék metanolos oldatához fö,S ml 4N sósav - etil-acetát oldatot adunk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott nyers kristályokat metanol-etanoi elegyéből átkristályosítva (R)-4í~[2~{(2~hidroxi~2~feniletil)-amÍnoj-etiij-2-(2-pindU)-acetanllid-hidroklorldot kapunk.
A példák szerinti vegyületek szerkezeti képleteit az 1. táblázat tartalmazza. Az 1. referenciapélda szerinti vegyület fizikai és kémiai tulajdonságait a 2. táblázatban adjuk meg. A példák szerinti vegyületek fizikai és kémiai tulajdonságai a 3. táblázatban találhatók.
A táblázatban használt szimbólumok:
Rex: ref ere no la példa száma
Ex.; példaszám
DATA:fizikai és kémiai tulajdonságok
NMR: magmágneses rezonancia spektrum (IMS belső standard; az oldószer DMSO-d, ha másképp nem adjuk meg) mp: olvadáspont dec: bomlik brs; széles s
MS (m/z): tömeg analízis adatok (m/z).
*♦»*
1, táblázat
-22* φ·
2. táblázat
Rex.
DATA
NMR (CDCbi δ: 1.47(9«,$)”2.82-2.S3<2H,< 3.14-3.55(4«,re), 4.35(THfte
H, 4.90(1«,bf), 7,08-7.40(7Bfre}, 7,45-7.50(1 H,m), 7.57-7.72(2«,re), 7.90(1«. j <3=2.0, 9.0Hz),. 0.25-8.31(1 Hm), 8.58-9,83(1 H,re), 9.98(1«,Ma)
3. táblázat
Ex. DATA í
1 mp : 223-2257: NMR & 2.95-3,28(8H,m), 4.98-5.07(1 H.m), 7.23-7.44(8H,re)> 7.85-7.75(1 H, ro), 7.89(2H,d>8,4Hz}, 8.05· 5.22(2«,re), 0.75(1 R,d,J=4.4Hz), 3.97(1«,brs), 9.43(1 H,brs), 10.65(1 H,brs) |
2 mp : 203-2097: ) NMR S: 2.60-3.10(3«,re), 3.10-3,20(3«,re), 4.41-4.48(2H,re), 4,95-5,05(1 B, m), 5.48(2«,$), 8,21(1«,brs), 7,20(2«,d,3=8,8Hz), 7.30-7.42(6«^), 7.50-7.51 4(2B,m), 7.70Í2H.S), S.S2(1R,fem), 9.39<1H,brs}, 10.98-10.95(1 B,re) )
3 mp : 240-242% s NMR δ: 2,90-3.1Ű(3H,m}, 3.1Ö-3.25(3HM 4.32(2B,S), 4.98(1 «,<3=10,3, 3j ,4Hz), 5,72(2«,s), 8.20(1«,d,3=3.S«z), 7.20(2HAJ«8,3Hz), 7.30-7.40(6«.m) i , 7,51 í2B,dJ=8.8Hz)< 7.52(1 «,d,3=8,3Bz), 7,87(1 B,<U=2.0Bz), 3.86(1 HM 9.17(1 H.drs), 10,87(1 «,s) 1
4 rep : 151-1597: i NMR 6: 2.90-3.10(3H,m)t 3,10-3.20(3«^), 3.76(2«,s), 5.02(1 B.dd,3=10.2, » 2,7Hz), 8.70(1 H,s), 7.2ö(2H,d,0=3.SHz). 7.25-7.40(5«,re), 7.59(2«,d,J=8.8«z; ), 8,95(1 H,brs), 9.21 (1«brs)f 9.43(t«,bfS), 10.58(1 B,s) I
s I ( rep : 150-152% J NMR δ: 2.88-3.07(3«,re), 3.08(3«,re), 3,85(2«,S), 5.00(1 H,dd,3=2.8, 10,0Hz | ), 5,21(1«,®}, 5.82(1 H,ö,J=7.8«z), 5.91 (1 H,dJ=8.0Bz), 7,17-7.23(2«.m), 7.2 8-7,43(5«,re), ?.55-?„82(2H,re}t 7,82-8,04(3«,re), 8.90(1 H.brs). 9,31(1 Hbre), 10.87(1 B,bre), 14.07(1 H,bre)
| 6 $ L·. ......... mp : 223-224¾ NMR 8: 2.88-3.22(8«,re), 3.49(2«,s), 4.93-5.03(1 «,re), 8.20(1 H,dJ=4,0Hz), 7.15-7.43(9Hfre}, 7.55-7.82(2«,re), 7.75(1 «,<0=1.5, 8.0Hz), 9,45-8.53(1 H,m ), S,08-9.Sö(2H.bO, 10.35(1 H,b?s) j
φφ ΦχΦΦ Φ *

Claims (4)

  1. SZABADALIMtí IGÉNYPONTOK
    1, (ί) általános képletű amldszármazék, ahol 8 gyűrű jelentése furil-, tienil·, pirrolil·, imidazolil·, tiazolil, pirazolil, izietíazolil·, izoxazolil·, piridil-, plrimidII-, piridazinil·, pirazínil-, tiadiazolil·, íriazoill·, tetrazoiíi-, naflíridíníl·, ρίπάορΐπηΉόίηΐΙ-οδοροτΙ;
    X jelentése vegyértékvonal vagy 1-6 szénatomos alkílén-esoport;
    R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy aminocsoport, benzil- vagy halogén-benzilesovagy sója
  2. 2. (R)-4'-[2-[(2-Hídroxi-2-feniÍ-etil)-aminoj-etíí]-2-pirídin-karboxanllid; (R)-2-t1-(4-klór-benzíl)-1H-lmidazol·2-ilj-4>-[2-{(2-hidroxí-2-feni heti i)-aminoj-etii}~acefan Ilid; (R)-2-[1-(3,4-diklófbenzd)-1 H-tetrazol-S-i n~4’-(2-[(2~hid roxí-2-fe ni l-etii)-amíno]~etíljacetanilid;(R)-2-|l-benziCMH-1 «2,4~1Π3ζο!-δ-Μ|~4’~|24(2~ΑΙίΐΓθχΙ~ L S-fenll-etilj-amínoj-etllj-acetanilid; (R)-2~(2-amino-tiazol·4-íl)-4,(2-(2-ηΙόΓθχΙ-2-ίβηΙΙ-ΘΐίΙ)-3ηι1ηο]-Θΐ1Ι]-3ΌθΙοηΙΙΙό; (R)-2-(2-aminopirldÍn-8-il)-4,-(2~((2-hidroxl-2-feníl~etil)-aminoj-etill-acetanilid; pra-g^ (R)^’V2-[(2-~hidroxí.~2~fen:n~et1T)~amino]-e-tii]~2~<2~pírimídinH>- <
    acetanilid; (8)'4ί(2-((2-ΚΙίΙτοχΙ-2-ίοηΙ1-βΙΙΙ)~οηιΙηο)-οΙΗ(~2-(2-ρΐΓΐ- WiD
    0ΐ1)-3θβΐ3πίϋ€ΐ>\/^)4!ϊ2-((2-Κ.ΙίΐΓθχ1-2-ίοηϋ-βίΐΟ-3ίη1ηο]-€ΐί1]-2-(2> >>·:
    pirazinll)-aceianiiid vagy sója
    Φ Φ χ « Φ Φ Φ φ ♦ * β Φ »
    ΧΦΦΦ Φ * Φ
    Φ ΦΧ »Φ φ»κφ Φ*
    -24φφφ * φ *·
    ΧΦΦ ΦΦΦΧ
  3. 3. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve,, hogy egy 1. vagy 2. igénypont szerinti amlószármazékot vagy sóját tartalmazza,
  4. 4. Az 1-2. igénypont szerinti vegyület alkalmazása diabetes mellitus elleni gyógyászati készítmény előállítására.
    m e éh á,t-:é1 mázott:
    j A.i.
    Szabadasai és Jogi Iroda Serény Judit szabadakat ügyvivő
HU9802417A 1997-10-17 1998-10-16 Amide derivatives containing heteroaryl group and pharmaceutical compositions containing them HU227560B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28577897 1997-10-17

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9802417D0 HU9802417D0 (en) 1998-12-28
HUP9802417A2 HUP9802417A2 (hu) 1999-08-30
HUP9802417A3 HUP9802417A3 (en) 2001-07-30
HU227560B1 true HU227560B1 (en) 2011-08-29

Family

ID=17695954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9802417A HU227560B1 (en) 1997-10-17 1998-10-16 Amide derivatives containing heteroaryl group and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6346532B1 (hu)
EP (1) EP1028111B1 (hu)
JP (1) JP3193706B2 (hu)
KR (1) KR100506568B1 (hu)
CN (1) CN1136193C (hu)
AR (1) AR017340A1 (hu)
AT (1) ATE266639T1 (hu)
AU (1) AU9462198A (hu)
BR (1) BR9804500B1 (hu)
CA (1) CA2305802C (hu)
DE (1) DE69823858T2 (hu)
DK (1) DK1028111T3 (hu)
ES (1) ES2221204T3 (hu)
HU (1) HU227560B1 (hu)
ID (1) ID23989A (hu)
NO (2) NO316673B1 (hu)
PL (1) PL196510B1 (hu)
PT (1) PT1028111E (hu)
RU (1) RU2186763C2 (hu)
TW (1) TW557295B (hu)
WO (1) WO1999020607A1 (hu)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2356197A (en) * 1999-10-12 2001-05-16 Merck & Co Inc Amide derivatives as beta 3 agonists
US6451814B1 (en) * 2000-07-17 2002-09-17 Wyeth Heterocyclic β-3 adrenergic receptor agonists
US6410734B1 (en) 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6537994B2 (en) 2000-07-17 2003-03-25 Wyeth Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
US6498170B2 (en) 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
UA82048C2 (uk) * 2000-11-10 2008-03-11 Эли Лилли Энд Компани Агоністи альфа-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом
US7342117B2 (en) * 2001-10-30 2008-03-11 Astellas Pharma Inc. α-form or β-form crystal of acetanilide derivative
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
SI1458381T1 (sl) * 2001-12-20 2006-04-30 Applied Research Systems Triazoli kot oksitocinski antagonisti
KR100967070B1 (ko) 2002-11-07 2010-07-01 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아세트산 아닐리드 유도체를 유효성분으로 하는 과활동방광 치료제
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
DE102004001413A1 (de) * 2004-01-09 2005-08-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-Phenyl-Derivate zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
JP2008507532A (ja) * 2004-07-21 2008-03-13 セラヴァンス， インコーポレーテッド ジアリールエーテルβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト
CN101595088B (zh) 2007-01-31 2013-06-19 东丽株式会社 苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐及其医药用途
DK2216021T3 (da) 2007-11-02 2012-11-05 Astellas Pharma Inc Farmaceutisk sammensætning til behandling af overaktiv blære
WO2009081837A1 (ja) 2007-12-21 2009-07-02 Astellas Pharma Inc. 下部尿路症状の改善用医薬組成物
DE102008014523A1 (de) * 2008-03-15 2009-09-17 Robert Bosch Gmbh Heizgerät
EP2277858A4 (en) * 2008-05-14 2012-06-13 Astellas Pharma Inc AMIDE COMPOUND
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
US8586760B2 (en) * 2009-06-15 2013-11-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole modulators of beta-3-adrenoreceptor
PT2554168T (pt) 2010-03-29 2018-02-28 Astellas Pharma Inc Composição farmacêutica de libertação controlada
JP5849946B2 (ja) 2010-03-29 2016-02-03 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
IN2013CN09704A (hu) * 2011-05-18 2015-07-03 Reddys Lab Ltd Dr
US9655885B2 (en) 2011-05-18 2017-05-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron
EP2832730A4 (en) 2012-03-30 2015-09-09 Astellas Pharma Inc MIRABEGRAPHIC PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CN103387500A (zh) * 2012-05-11 2013-11-13 上海医药工业研究院 一种米拉贝隆及其中间体的制备方法
SG11201501415RA (en) 2012-08-31 2015-05-28 Astellas Pharma Inc Orally administered medical composition
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
CN103193730A (zh) * 2013-04-17 2013-07-10 苏州永健生物医药有限公司 一种米拉贝隆的合成方法
CN103232368B (zh) * 2013-04-18 2015-08-12 苏州永健生物医药有限公司 一种(r)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法
WO2015040573A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Ranbaxy Laboratories Limited Mirabegron dimethyl sulphoxide solvate and its use for the treatment of overactive bladder
WO2015040605A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of mirabegron
WO2015044965A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of mirabegron and alpha crystalline form thereof
ITMI20131653A1 (it) * 2013-10-07 2015-04-08 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di un agonista adrenergico
CN104876889B (zh) * 2014-02-27 2017-02-22 人福医药集团股份公司 化合物的合成方法
WO2015162536A1 (en) * 2014-04-22 2015-10-29 Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Novel process for preparation of mirabegron and it's intermediate
CN103896872A (zh) * 2014-04-29 2014-07-02 黑龙江大学 米拉贝隆的合成方法
WO2016020440A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Interquim, S.A. Method for the synthesis of mirabegron and its derivatives
WO2016024284A2 (en) 2014-08-07 2016-02-18 Wanbury Ltd. A process for the preparation of mirabegron and its intermediates
CN105481705A (zh) * 2014-08-23 2016-04-13 南京海纳医药科技有限公司 (r)-2-[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备及应用
US20170291882A1 (en) * 2014-10-01 2017-10-12 Apotex Inc. Solid Forms of Mirabegron
CN104496841B (zh) * 2014-11-26 2017-01-25 南京工业大学 一种米拉贝隆中间体的合成方法
EP3253741A1 (en) 2015-02-02 2017-12-13 Lupin Limited Process for preparation of polymorphic form of mirabegron
JP2018090490A (ja) 2015-03-31 2018-06-14 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有医薬組成物
CN105111165B (zh) * 2015-09-14 2017-10-31 保定博洋生物科技有限公司 一种米拉贝隆的制备方法
JP6887996B2 (ja) * 2015-09-23 2021-06-16 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション Ｔｅａｄ転写因子自己パルミトイル化阻害剤
FR3043555B1 (fr) * 2015-11-17 2019-10-25 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Mirabegron pour le traitement de maladies retiniennes
EP3184516A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Enantia, S.L. Crystalline inclusion complexes of mirabegron with beta-cyclodextrin
HU231124B1 (hu) * 2016-02-10 2020-12-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Eljárás morfológiailag egységes mirabegron és mirabegron monohidroklorid előállítására
WO2017186593A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Synthon B.V. Tablets comprising mirabegron and solifenacin
WO2017186598A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
GB201612165D0 (en) * 2016-07-13 2016-08-24 Atrogi Ab Combinations for the treatment of type 2 diabetes
US9988402B2 (en) 2016-08-19 2018-06-05 Purdue Research Foundation Amine-boranes bearing borane-intolerant functionalities
EP3335700A1 (de) 2016-12-13 2018-06-20 Stada Arzneimittel Ag Feste pharmazeutische orale darreichungsform mit verlängerter wirkstofffreisetzung umfassend mirabegron
PT3360866T (pt) 2017-02-14 2019-02-19 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Pró-fármacos de mirabegrom
KR101868438B1 (ko) 2017-04-13 2018-06-20 (주) 성운파마코피아 아미드 유도체의 제조방법
CN117695286A (zh) 2017-06-06 2024-03-15 住友制药(苏州)有限公司 使用维贝隆以治疗膀胱过度活动症
KR102398639B1 (ko) 2017-06-20 2022-05-17 (주) 성운파마코피아 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법
WO2019013583A2 (ko) 2017-07-14 2019-01-17 주식회사 대웅제약 약제학적 제제 및 그 제조방법
KR101937713B1 (ko) 2017-07-14 2019-01-14 주식회사 대웅제약 약제학적 제제 및 그 제조방법
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
US10478399B2 (en) 2017-10-12 2019-11-19 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
EP3292864A1 (en) 2017-10-12 2018-03-14 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
CA3078568A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
KR101928987B1 (ko) * 2018-08-28 2018-12-13 (주) 성운파마코피아 신규한 고순도 미라베그론의 결정질 일수화물, 이의 제조방법 또는 용도
CN109776373B (zh) * 2019-01-29 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 酰胺取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途
CN109734712B (zh) * 2019-01-30 2020-10-20 广东东阳光药业有限公司 芳基或杂芳基取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途
KR20200117091A (ko) 2019-04-02 2020-10-14 제이투에이치바이오텍 (주) 미라베그론 전구체 약물 화합물 및 이의 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도
KR20210012082A (ko) 2019-07-23 2021-02-03 콜마파마(주) 미라베그론 및 탐스로신을 포함하는 약학 조성물
CN110590699B (zh) * 2019-09-29 2022-11-15 广东先强药业有限公司 一种米拉贝隆的精制方法
EP3722285B1 (en) 2020-04-08 2022-03-30 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Process for preparing mirabegron enacarbil
KR102333167B1 (ko) 2021-05-26 2021-12-01 유니셀랩 주식회사 효율적이고 대량생산이 가능한 미라베그론 무정형 제조방법
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
US12097189B1 (en) 2024-02-09 2024-09-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE3743265A1 (de) * 1987-12-19 1989-06-29 Boehringer Ingelheim Kg Neue ammoniumverbindungen, ihre herstellung und verwendung
US5223614A (en) * 1987-12-19 1993-06-29 Boehringer Ingelheim Gmbh New quaternary ammonium compounds, their preparation and use
GB2280395B (en) 1992-03-27 1996-05-01 Kawasaki Steel Co Method for detecting setting errors of clearance between rollers in universal rolling mill, and method for rolling h-shaped steel having favourable flange dim
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
JP3722855B2 (ja) * 1993-09-14 2005-11-30 武田薬品工業株式会社 ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬
US5614544A (en) 1993-09-14 1997-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolidinedione derivatives and their use
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
IL113410A (en) * 1994-04-26 1999-11-30 Merck & Co Inc Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them
PL334655A1 (en) 1997-01-23 2000-03-13 Yamanouchi Pharma Co Ltd Novel amidic derivatives and therapeutic preparations containing them
JPH10218861A (ja) * 1997-02-04 1998-08-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なフェネタノール誘導体又はその塩

Also Published As

Publication number Publication date
DK1028111T3 (da) 2004-09-20
AU736676B2 (en) 2001-08-02
CA2305802A1 (en) 1999-04-29
CN1136193C (zh) 2004-01-28
NO20001983L (no) 2000-04-14
BR9804500B1 (pt) 2010-06-15
EP1028111B1 (en) 2004-05-12
CA2305802C (en) 2008-11-18
AU8928898A (en) 1999-05-06
WO1999020607A1 (fr) 1999-04-29
PL329233A1 (en) 1999-04-26
NO20001983D0 (no) 2000-04-14
PT1028111E (pt) 2004-09-30
HUP9802417A3 (en) 2001-07-30
HU9802417D0 (en) 1998-12-28
ID23989A (id) 2000-06-14
ES2221204T3 (es) 2004-12-16
KR19990037102A (ko) 1999-05-25
BR9804500A (pt) 2000-04-11
JP3193706B2 (ja) 2001-07-30
HUP9802417A2 (hu) 1999-08-30
AR017340A1 (es) 2001-09-05
EP1028111A1 (en) 2000-08-16
NO2013013I1 (no) 2013-07-29
RU2186763C2 (ru) 2002-08-10
NO316673B1 (no) 2004-03-29
ATE266639T1 (de) 2004-05-15
DE69823858D1 (de) 2004-06-17
KR100506568B1 (ko) 2006-04-21
DE69823858T2 (de) 2005-04-28
PL196510B1 (pl) 2008-01-31
US6346532B1 (en) 2002-02-12
CN1218045A (zh) 1999-06-02
TW557295B (en) 2003-10-11
EP1028111A4 (en) 2000-12-20
AU9462198A (en) 1999-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227560B1 (en) Amide derivatives containing heteroaryl group and pharmaceutical compositions containing them
US6943160B2 (en) Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors
RU2185381C2 (ru) Амидное производное и фармацевтическая композиция
KR100254105B1 (ko) 치환피페리딘유도체
EP1362857B1 (en) (S)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide for treating gastrointestinal motility disorders
US6410582B1 (en) Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
PL190310B1 (pl) Pochodna monocyklicznego benzamidu 4-(aminometylo)piperydyny i sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, pochodna 4-(aminometylo)piperydyny i pochodna kwasu p-aminobenzoesowego
IE65366B1 (en) New indole derivatives preparation processes and medicinal products containing them
US8865738B2 (en) 5-membered heterocyclic compound cyclopenta[C]pyrrolylalkylcarbamate derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
KR20070121028A (ko) 치환된 아미노알킬- 및 아미도알킬-벤조피란 유도체
WO1996038420A1 (fr) Derives de l&#39;indazole a groupe amino monocyclique
JPH03169860A (ja) 置換ｎ―ベンジルピペリジンアミド
JP2006508111A (ja) イミダゾピリジン誘導体、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物
JPH0233031B2 (hu)
KR930011491B1 (ko) 이미다졸릴 알킬 구아니딘 유도체의 제조방법
JP2004269469A (ja) ピリミジン誘導体又はその塩
LU86248A1 (fr) Derives a cycle imidique de 2-(4-butylpiperazine-1-yl)pyridines et leur application antipsychotique
CZ124896A3 (en) Phenylindole compounds and their use
KR100519870B1 (ko) 신규한 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JP2004515475A (ja) 新規なアミノトリアゾロン化合物、それらの調製方法、及びそれらを含む医薬組成物
JPH10218861A (ja) 新規なフェネタノール誘導体又はその塩
KR20190126525A (ko) 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO1995018121A1 (fr) Nouveau derive de benzylamine
JP4098248B2 (ja) 新規３−アリール−２，５−ジヒドロキシ−１，４−ベンゾキノン誘導体、その調製法、およびそれを含む医薬組成物
MXPA98008466A (en) Derivatives of amida or salts of mis

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: MIRABEGRON OR IT' SALT; REG. NO/DATE: EU/1/12/809/001-014 20121220

Spc suppl protection certif: S1300026

Filing date: 20130619

Expiry date: 20181016