KR102398639B1

KR102398639B1 - 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR102398639B1
Application number: KR1020170078132A
Authority: KR
Inventors: 정인화; 이인규; 모길웅; 한해수; 한가람; 신재원; 김현정; 김아름; 정기원; 안지훈
Original assignee: (주) 성운파마코피아
Priority date: 2017-06-20
Filing date: 2017-06-20
Publication date: 2022-05-17
Also published as: KR20180138058A

Abstract

본 명세서에는 하기 화학식1의 아미드 유도체의 염으로서,
[화학식 1]

지방족 또는 방향족의 다이설포네이트 또는 락탐 구조로 환형화된 아미노산(cyclised amino acid)염이 개시된다. 상기 아미드 유도체의 염은 수분을 흡습하지 않아 안정하면서도 물에 대한 용해도가 우수하다.

Description

아미드 유도체의 염 및 그 제조방법{Salts of amide derivatives and method for preparing the same}

본 명세서에는 우수한 용해도를 갖는 신규한 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법이 개시된다. 더 구체적으로 우수한 용해도를 가지면서도 수분을 흡습하지 않아 우수한 안정성을 갖는 신규한 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법이 개시된다.

미라베그론 (Mirabegron) 이 속하는 특정 아미드 유도체는 아스텔라스 세이야꾸에 의해 개발되었다. 이 화합물은 WO99/20607 및 국내특허 10-0506568에 의하면 인슐린 분비 촉진 작용과 인슐린 감수성 증강 작용을 더불어 갖고, 또한 선택적 β3 수용체 자극 자용에 기초하는 항비만 작용 및 항고지혈증 작용을 갖고, 당뇨병 치료에 유용한 화합물인 것으로 보고되었다.

상기 아미드 유도체의 대표적인 화합물인 미라베그론은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4′-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]-아세트아닐리드 ((R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4′-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]ethyl]-acetanilide), 2-아미노-N-[4-[2-[[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]페닐]-4-티아졸아세트아미드 (2-amino-N-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]ethyl]phenyl]-4-thiazoleacetamide), 또는 2-(2-아미노-l,3-티아졸-4-일)-N-[4-(2-{ [(2R)- 2-히드록시-2-페닐에틸]아미노}에틸)페닐]아세트아미드 (2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-N-[4-(2-{ [(2R)- 2-hydroxy-2-phenylethyl] amino} ethyl )phenyl]acetamide)로 명명된다.

또한, 상기 아미드 유도체는 WO 2004/041276에 과민성 방광의 치료제로서 사용할 수 있다. 예를 들면 전립선 비대에 따른 과민성 방광 이외에, 요의절박감, 요실금이나 빈뇨를 수반하는 과민성 방광의 치료제로서 유용한 것이 보고되어 있다. 현재 베타미가(Betmiga)라는 상품명으로 배뇨장해 치료제로서 판매 되고 있다.

미라베그론의 결정다형은 WO 2003/037881에서 무수 결정형 α형 또는 β형이 개시 되었다. 현재 원료의약물질로 사용되는 것은 α형이다. 이 α형은 안정한 결정형으로서 WO 2003/037881에 보고된 염산염은 수분 존재 하에 흡습에 의해 조해 되는 현상이 발생하지만 α형은 수분을 흡습하지 않는다는 것이 보고되었다. 그리고 다른 결정형으로 상전이 되지 않는 안정성이 뛰어난 결정형이라 보고되었다.

하지만 미라베그론 가이드라인(FDA/Draft Guidance on Mirabegron Active Ingredient)에 의하면 미라베그론 α형은 물에 대한 용해도가 0.082mg/ml로 현저히 낮아 흡수가 잘되지 않는 BCS classII로 보고되었다. 따라서 이에 대한 노력으로 EP 2857389 에서는 초산염을 개시하였으며, WO 2016/049749에서는 브롬산염, 타르타릭산염, 벤질산염, 옥살릭산염, 숙신산염 등이 개시 되었다. 하지만 이 특허들에서는 정확한 용해도나 안정성에 대한 것이 개시 되어 있지 않다.

우수한 결정형을 선정하는 기준은 약물이 요구하는 가장 중요한 물리화학적 특성에 기인하게 되는데, 열역학적으로 가장 안정한 것을 고르거나, 의약원료 및 완제 제조에 최적화된 것을 고르거나, 약물의 용해도 및 용해 속도를 개선하거나 약동학적 특성의 변화를 주기 위함 등등 그 목적에 따라 최적화된 결정형의 선정이 달라질 수 있다.

따라서, 수분을 흡습하지 않으면서, 물에 대한 높은 용해도를 갖는 미라베그론의 신규염에 대한 요구가 있어 왔다.

상기 언급된 선행문헌들은 그 모두가 전체로서 본 명세서에 참조로서 통합되어 본 명세서의 내용에 포함된다.

WO 99/20607 KR 10-0506568 WO 2004/041276 WO 2003/037881 EP 2857389 WO 2016/049749

일 측면에서 본 발명은 미라베그론을 포함하는 특정 일 군의 아미드 유도체의 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.

일 측면에서 본 발명은 용해도가 우수한 아미드 유도체의 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.

일 측면에서 본 발명은 물에 대한 용해도가 우수한 아미드 유도체의 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.

일 측면에서 본 발명은 수분을 흡습하지 않아 안정하면서도 물에 대한 용해도가 우수한 아미드 유도체의 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 연구 노력한 결과 결정형 염과 무정형 염을 개발하였다.

일 측면에서 본 발명은 하기 화학식1의 아미드 유도체의 염으로서,

[화학식 1]

(상기 식에서,

B 고리는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기로서, 상기 치환은 하기 치환기군에서 선택된 치환기로 치환되거나, 벤젠 고리와 축합된 헤테로아릴기이고,

X는 결합, 하이드록시, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 카르보닐, -NH-로 나타나는 기이며, 상기 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌은 치환되거나 치환되지 않은 기이며, 상기 치환은 저급 알킬기로의 치환이며, X가 저급 알킬렌기의 경우, B 고리를 구성하는 탄소 원자에 결합한 수소 원자와 상기 저급 알킬기가 일체가 되어 저급 알킬렌기가 되어 고리를 형성하는 것이 가능하며,

A는 저급 알킬렌 또는 -저급 알킬렌-O-로 나타나는 기이며,

R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬이며,

R2는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,

Z는 질소 원자 또는 =CH-로 나타나는 기이며,

상기 치환기군은 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 하이드록시, 설파닐, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬-O-, 저급 알킬-S-, 저급 알킬-O-CO-, 카르복시, 설포닐, 설피닐, 저급 알킬-SO-, 저급 알킬-SO2-, 저급 알킬-CO-, 저급 알킬-CO-O-, 카르바모일, 저급 알킬-NH-CO-, 디-저급 알킬-N-CO-, 니트로, 시아노, 아미노, 구아니디노, 저급 알킬-CO-NH-, 저급 알킬-SO2-NH-, 저급 알킬-NH-, 디-저급 알킬-N- 및 -O-저급 알킬렌-O-에서 선택되는 치환기이며, 이들의 치환기는 아릴기, 헤테로아릴기, 할로겐 원자, 하이드록시, 설파닐, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬-O-, 저급 알킬-S-, 저급 알킬-O-CO-, 카르복시, 설포닐, 설피닐, 저급 알킬-SO-, 저급 알킬-SO2-, 저급 알킬-CO-, 저급 알킬-CO-O-, 카르바모일, 저급 알킬-NH-CO-, 디-저급 알킬-N-CO-, 니트로, 시아노, 아미노, 구아니디노, 저급 알킬-CO-NH-, 저급 알킬-SO2-NH-, 저급 알킬-NH-, 디-저급 알킬-N-의 치환기로 또한 치환될 수 있고 이들의 아릴기, 헤테로아릴기의 치환기는 또한 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있고,

상기 R은 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 기, 아미노 기, 아릴 저급 알킬 기 또는 할로아릴 저급 알킬 기임.),

상기 염은 지방족 또는 방향족의 다이설포네이트, 또는 락탐 구조로 환형화된 아미노산(cyclised amino acid)염이다.

일 구체예에서, 상기 지방족 다이설포네이트는 C_1-6의 알칸 다이설포네이트일 수 있다.

일 구체예에서, 상기 방향족 다이설포네이트는 C_6-22의 방향족 다이설포네이트일 수 있다.

본 명세서에 따르면 당뇨병 치료제 또는 과민성 방광의 치료제 등 다양한 약리 활성을 나타내는 아미드 유도체의 안정한 염을 제공할 수 있다. 구체적으로, 수분을 흡습하지 않아 안정하면서도 물에 대한 용해도가 우수한 아미드 유도체를 제공할 수 있다. 특히, 습도에 안정하면서도 우수한 수용해도를 갖는 미라베그론을 제공할 수 있다. 수분 흡습이 적어서 장기 보관 등에서 안정하며 용해도가 우수하므로 경구제로서 사용 가능하다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 미라베그론 헤미나파디실레이트 염의 결정성 고체의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 미라베그론 헤미나파디실레이트 염의 결정성 고체의 밀폐 팬에서의 온도 시차주사 열량(DSC)에 의한 융점피크 결과를 도시한 것이다.
도 3는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 미라베그론 헤미나파디실레이트 염 및 나파디실릭산, 미라베그론 유리염기의 수소 핵자기 공명(H-NMR) 분석도를 도시한 것이다.
도 4은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 미라베그론 헤미에디실레이트 염의 결정성 고체의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 미라베그론 헤미에디실레이트 염의 결정성 고체의 밀폐 팬에서의 온도 시차주사 열량(DSC)에 의한 융점피크 결과를 도시한 것이다.
도 6는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 미라베그론 헤미에디실레이트 염 및 에디실릭산, 미라베그론 유리염기의 수소 핵자기 공명(H-NMR) 분석도를 도시한 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 미라베그론 피돌레이트 무정형 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 미라베그론 피돌레이트 무정형 염의 밀폐 팬에서의 온도 시차주사 열량(DSC)에 의한 유리전이온도 결과를 도시한 것이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 미라베그론 피돌레이트 무정형 염 및 L-피로글루탐산, 미라베그론 유리염기의 수소 핵자기 공명(H-NMR) 분석도를 도시한 것이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 미라베그론 신규 염의 용해성 결과를 도시한 것이다.

본 명세서 내의 화학식에 사용된 정의에서, 용어 "저급"은 달리 명시하지 않는 한 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다.

"저급 알킬 기"의 예는 메틸, 에틸 및 직쇄 또는 측쇄 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬 기, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.

"저급 알킬렌 기"의 예는 상기 "저급 알킬 기"으로부터 하나의 수소원자를 제거하여 수득한 2가 기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 기, 특히 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다.

"헤테로아릴 기"의 예는 모노사이클릭 헤테로아릴 기(예: 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴) 및 비사이클릭 헤테로아릴 기(예: 나프틸리디닐 및 피리도피리미디닐)이다.

"할로겐 원자"의 예는 불소원자, 염소원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, "할로아릴 저급 알킬 기"의 예는 위에서 언급한 아릴 저급 알킬 기에서 아릴의 수소원자(들)이 할로겐 원자(들)로 치환된 기다.

X가 결합인 경우는 기 -CO-의 탄소원자가 환 B에 직접 결합된 것을 의미한다.

본 명세서의 아미드 유도체인 화학식 1의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가지므로, 광학이성질체, 예를 들면, (R)-화합물 및 (S)-화합물, 라세미체, 부분입체이성질체 등이 존재한다. 본 명세서의 화학식 1의 화합물은 분리된 이성질체 및 이의 혼합물 모두 및 각각을 포함한다.

본 명세서에 따른 화학식 1 화합물를 제조하기 위한 출발물질들은 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 용이하게 제조되거나 시중에서 구입할 수 있다.

일 실시예에서, 본 명세서에 따른 아미드 유도체 화합물은 화학식 1의 R이 아미노기일 수 있다.

일 실시예에서, 본 명세서에 따른 아미드 유도체 화합물은 화학식 1의 B가 티아졸릴일 수 있다.

일 실시예에서, 본 명세서에 따른 아미드 유도체 화합물은 화학식 1의 X가 메틸기에서 하나의 수소원자를 제거하여 수득한 2가 기인 메틸렌일 수 있다.

일 실시예에서, 본 명세서에 따른 아미드 유도체 화합물은 화학식 1의 A이 메틸기에서 하나의 수소원자를 제거하여 수득한 2가 기인 메틸렌일 수 있다.

일 실시예에서, 본 명세서에 따른 아미드 유도체 화합물은 화학식 1의 R1a 및 R1b는 수소일 수 있다.

일 실시예에서, 본 명세서에 따른 아미드 유도체 화합물은 화학식 1의 R2는 수소일 수 있다.

일 실시예에서, 본 명세서에 따른 아미드 유도체 화합물은 화학식 1의 z가 =CH-일 수 있다.

일 실시예에서, 본 명세서에 따른 아미드 유도체 화합물은 화학식 1의 R2가 수소일 수 있다.

일 실시예에서, 상기 화학식 1의 아미드 유도체 화합물은, 하기 화학식 1-1의 화합물일 수 있다:

[화학식 1-1]

화학식 1-1의 화합물을 예로 들어 본 명세서의 아미드 유도체의 제조방법을 설명하면 하기 반응식 1과 같다.

[반응식 1]

상기 반응식 1에 나타난 바와 같이, a) 화학식 2 (예컨대, 화학식 2-1)의 알킬 아민이 카복실 보호기로 치환된 방향족 아민 유도체와 화학식 3 (예컨대, 화학식 3-1)의 프탈이미드로 치환된 티아졸 유도체를 반응시켜 화학식 5 (예컨대, 화학식 5-1) 화합물을 제조하는 단계; 및 b) a)단계에서 수득한 중간체는 탈 카복실 보호기 반응으로 화학식 6 (예컨대, 화학식 6-1) 의 화합물을 얻고, 이를 화학식 4 (예컨대 화학식 4) 화합물과 반응시켜 화학식 7 (예컨대, 화학식 7-1)의 화합물을 제조한 후, 탈 프탈이미드 보호기 반응을 거쳐 최종 화합물인 화학식 1 (예컨대, 화학식 1-1)의 화합물을 제조할 수 있다. 이와 같은 신규 합성 방법은 수소 반응이 포함된 기존 제조 방법에 비해 경제적이고 합리적인 제조 방법으로 미라베그론을 제조할 수 있다.

[화학식 2]

(상기 식에서, C는 보호기이며, R1a, R1b, A는 상기 화학식 1에서와 같이 정의됨.)

[화학식 2-1].

[화학식 3]

(상기 식에서, D는 보호기이며, R, B, X는 상기 화학식 1에서와 같이 정의됨.)

일 실시예에서, 상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 3-1의 2-(1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-4-티아졸아세트산일 수 있다:

[화학식 3-1]

[화학식 4]

(상기 식에서, R2, Z는 상기 화학식 1에서와 같이 정의됨.)

일 실시예에서, 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 4-1의 (R)-2-클로로-1-페닐에탄올일 수 있다:

[화학식 4-1]

[화학식 5]

(상기 식에서, C, D는 보호기이며, R, B, X, A, R1a, R1b는 상기 화학식 1에서와 같이 정의됨.)

상기 C 보호기와 D 보호기는 서로 다를 수 있다.

[화학식 5-1]

[화학식 6]

(상기 식에서, D는 보호기이며, R, B, X, A, R1a, R1b는 상기 화학식 1에서와 같이 정의됨.)

[화학식 6-1]

[화학식 7]

상기 식에서, D는 보호기이며, R, B, X, A, R1a, R1b, z, R2는 상기 화학식 1에서와 같이 정의됨.)

[화학식 7-1]

일 실시예에서, 상기 아미드 유도체의 염은 결정형 또는 무정형일 수 있다.

일 실시예에서, 상기 지방족 또는 방향족 다이설포네이트는 결정형일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 지방족 다이설포네이트는 C_1-6의 알칸 다이설포네이트일 수 있다. 예컨대, 상기 지방족 다이설포네이트는 에탄 다이술포네이트(ethane disulfonate), 즉 에디실레이트(edisylate)일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 방향족 다이설포네이트는 C_6-22의 방향족 다이설포네이트일 수 있다. 예컨대, 상기 방향족 다이설포네이트는 나파디실레이트(napadisilate)일 수 있다.

일 실시예에서, 상기 락탐 구조로 환형화된 아미노산(cyclised amino acid)염은 무정형일 수 있다. 상기 아미노산은 락탐 구조로 환형화될 수 있는 것이라면 어느 아미노산이나 사용할 수 있다. 예컨대, L-피로글루탐산일 수 있다. 예컨대, 상기 락탐 구조로 환형화된 아미노산(cyclised amino acid)염은 피돌레이트(pidolate)일 수 있다. 예컨대, 상기 아미드 유도체의 염은 미라베그론 피돌레이트일 수 있다.

일 실시예에서, 상기 아미드 유도체의 염은 미라베그론 유리염기와 나파디실산이 2:1로 이온 결합하여 생성된 염일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 아미드 유도체의 염은 하기 화학식 8의 미라베그론 헤미나파디실레이트일 수 있다. 즉, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드나파디실산일 수 있다:

[화학식 8]

일 실시예에서, 상기 아미드 유도체의 염은 미라베그론 유리염기와 에디실릭산이 2:1로 이온 결합하여 생성된 염일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 아미드 유도체의 염은 하기 화학식 9의 미라베그론 헤미에디실레이트일 수 있다. 즉, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드에디실릭산일 수 있다.

[화학식 9]

일 실시예에서, 상기 아미드 유도체의 염은, 미라베그론 유리염기와 L-피로글루탐산이 1:1로 이온 결합하여 생성된 무정형 형태의 염일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 유도체의 염은 하기 화학식 10의 미라베그론 피돌레이트일 수 있다. 즉, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드피로글루탐산일 수 있다.

[화학식 10]

일 실시예에서, 상기 미라베그론 헤미나파디실레이트는, 하기 특징들 중 하나 이상을 갖는 결정형 아미드 유도체의 염일 수 있다:

(i) 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각이 6.14±0.2, 11.457±0.2, 16.45±0.2, 17.764±0.2, 26.018±0.2 및 27.132±0.2에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴; 및

(ii) 시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 201.34℃±3℃ 및 흡열온도 204.33℃±3℃의 흡열피크.

일 실시예에 따른 미라베그론 헤미나파디실레이트 염 결정형의 분말 X선 회절의 강도 및 피크 위치는 하기 [표 1]와 같을 수 있다.

일 실시예에서, 상기 미라베그론 헤미에디실레이트는, 하기 특징들 중 하나 이상을 갖는 결정인 아미드 유도체의 염일 수 있다:

(i) 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각이 10.332±0.2, 10.572±0.2, 16.742±0.2, 20.791±0.2, 21.294±0.2 및 23.112±0.2에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴; 및

(ii) 시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 255.77℃±3℃ 및 흡열온도 261.50℃±3℃의 흡열피크.

일 실시예에 따른 미라베그론 헤미에디실레이트 염 결정형의 일 구현예의 분말 X선 회절의 강도 및 피크 위치는 하기 [표 2]와 같을 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 미라베그론 헤미나파디실레이트 염은 또한 도 1 에 나타내는 것과 같이 그의 특징적인 분말 X선 회절(PXRD)분석 결과에 의해 식별될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 미라베그론 헤미나파디실레이트 염은 또한 도 2 에 나타내는 것과 같이 밀폐 팬을 사용한 그의 특징적인 온도 시차주사 열량계 (DSC) 결과에 의해 식별될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 미라베그론 헤미나파디실레이트 염은 또한 도 3 에 나타내는 것과 같이 그의 특징적인 수소 핵자기공명분광(1H-NMR)분석 결과에 의해 식별될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 미라베그론 헤미에디실레이트 염은 또한 도 4 에 나타내는 것과 같이 그의 특징적인 분말 X선 회절(PXRD)분석 결과에 의해 식별될 수 있다.

본 발명의 미라베그론 헤미에디실레이트 염은 또한 도 5 에 나타내는 것과 같이 밀폐 팬을 사용한 그의 특징적인 온도 시차주사 열량계 (DSC) 결과에 의해 식별될 수 있다.

본 발명의 미라베그론 헤미에디실레이트 염은 또한 도 6 에 나타내는 것과 같이 그의 특징적인 수소 핵자기공명분광(1H-NMR)분석 결과에 의해 식별될 수 있다.

본 발명의 미라베그론 피돌레이트 무정형 염은 또한 도 7 에 나타내는 것과 같이 그의 특징적인 분말 X선 회절(PXRD)분석 결과에 의해 식별될 수 있다.

일 실시예에서, 상기 미라베그론 피돌레이트는, 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각이 나타나지 않는 무정형 분말 X선 회절 패턴을 가지며, 시차주사 열량(DSC)분석에서 93.37℃±3℃, 93.74℃±3℃ 및 96.47℃±3℃ 의 유리전이온도를 갖는 것인 아미드 유도체의 염일 수 있다.

본 발명의 미라베그론 피돌레이트 무정형 염은 또한 도 8 에 나타내는 것과 같이 밀폐 팬을 사용한 그의 특징적인 온도 시차주사 열량계 (DSC) 결과에 의해 식별될 수 있다.

본 발명의 미라베그론 피돌레이트 무정형 염은 또한 도 9 에 나타내는 것과 같이 그의 특징적인 수소 핵자기공명분광(1H-NMR)분석 결과에 의해 식별될 수 있다.

DSC 온도 기록도에 관련하여 보고된 값은 ± 3℃의 차이를 나타낼 수 있는데, 이는 DSC를 통해 관찰된 온도는 승온 속도, 샘플 제조 방법 및 사용한 기기의 종류에 따라 ± 3℃ 범위의 편차를 가질 수 있기 때문이다.

본 발명의 미라베그론 헤미나파디실레이트 염, 미라베그론 헤미에디실레이트염, 미라베그론 피돌레이트 무정형 염을 확인 및 결정하는 가장 합리적인 방법은 분말 X선 회절(PXRD)분석 결과의 특징적인 2θ 회절각을 근간으로 하고, 온도 시차주사 열량계(DSC) 측정 결과에 의해 구체화하는 것이다.

다른 측면에서 본 발명은 상기한 아미드 유도체의 염의 제조방법이다.

일 구체예에서, 상기 제조방법은, 반응 결정화 방법일 수 있다. 예컨대, 상기 방법은, 아미드 유도체의 유리염기 용액 및, 지방족 또는 방향족의 다이설포네이트 용액을 혼합하고 교반한 후 진공 건조하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 지방족 또는 방향족 다이설포네이트염의 제조를 위한 것일 수 있다.

일 구체예에서, 상기 제조방법은, 슬러리 방법일 수 있다. 예컨대, 상기 방법은 아미드 유도체의 유리염기 및, 지방족 또는 방향족의 다이설폰산의 혼합물을 용매에 넣고 교반한 후 진공 건조하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 지방족 또는 방향족 다이설포네이트염의 제조를 위한 것일 수 있다.

일 구체예에서 상기 제조방법은, 감압증발 결정화 방법일 수 있다. 예컨대, 상기 방법은 아미드 유도체의 유리염기 용액과 아미노산 용액을 혼합하고 교반한 후 감압 증발하여 고체를 석출시키는 단계; 및 상기 석출된 고체에 용매를 투입하여 교반하고 감압 여과 및 진공 건조하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 락탐 구조로 환형화된 아미노산(cyclised amino acid)염의 제조를 위한 것일 수 있다.

일 측면에서 본 발명은 상기 아미드 유도체의 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물이다. 일 실시예에서, 상기 약제학적 조성물은 당뇨병 또는 과민성 방광의 개선, 치료 또는 예방용인 약제학적 조성물일 수 있다. 이러한 의약 용도들은 이미 당업계에 널리 알려져 있고, 시판까지 되고 있는 것도 있으므로, 그 약리학적 효과를 입증하는 데이터는 본 명세서에서는 생략하도록 한다. 예컨대, 상기 아미드 유도체의 염은 전립선 비대에 따른 과민성 방광 이외에, 요의절박감, 요실금이나 빈뇨를 수반하는 과민성 방광의 치료제로서 사용된다.

본 명세서에 개시된 아미드 유도체의 염을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제 등에 의한 경구투여 또는 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어느 하나의 형태일 수 있다. 경구투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는 하나 또는 그 이상의 활성물질이 적어도 하나의 불활성인 부형제, 예를 들면, 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필 셀룰로스, 미세 결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상적인 방법에 따라 불활성인 첨가제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 등의 활택제나 카복시메틸스타치나트륨 등의 붕괴제, 용해보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 코팅제로 피막할 수 있다.

투여량은 증상, 투여대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정되지만, 통상적인 경구투여의 경우, 성인 1일당 0.01mg/kg 내지 100mg/kg 정도이며, 이것을 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여할 수 있다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예

제조예1; [4-{2-(2-(1,3-디옥소인돌-2-일)티아졸-4-일)아세타미도}페닐에틸]카바믹산터트부틸에스터(화학식 5-1)의 제조

2-(1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-4-티아졸아세트산 (화학식 3-1) (CAS No. 954268-27-0) (20.0 g, 0.069 mole)과 하이드록시벤조트리아졸 수화물 (11.9 g, 0.077 mole)을 디클로로메탄 (160 ml)에 녹인 후, 0~5℃ 냉각하였다. N,N-디사이클로헥실카보디이미드 (14.3 g, 0.069 mole)를 디클로로메탄 (40 ml)에 녹여서 냉각시킨 혼합물에 서서히 적가한 후 0~5℃ 유지하며 30분 동안 교반하였다. 현탁된 반응액에 [2-(4-아미노페닐)에틸]카바믹산터트부틸에스터 (화학식 2-1) (CAS No. 94838-59-2) (16.4 g, 0.069 mole)와 트리에틸아민 (7.02 g, 0.069 mole)을 투입하고 실온 (20~25℃)에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 0~5℃ 냉각하고 12시간 동안 교반하고 여과한다. 여과 후 디클로로메탄 (20 ml)로 세척하고 여액을 얻고 brine 용액 (200 ml)을 투입하여 추출한다. 해당 추출은 3회 실시하고 유기층을 얻고 35~40℃에서 감압농축하여 얻은 고체를 35~40℃에서 15시간동안 진공건조하여 화학식 5-1 (30.5 g, 수율 87%)을 얻었다.

¹ H NMR (400 MHZ, CDCl₃) δ 1.42 (s, 9H), 2.62 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.93 (d, 2H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 28.4, 35.0, 36.2, 39.9, 79.5, 104.3, 121.5, 123.7, 127.9, 132.0, 132.2, 135.0, 135.7, 150.8, 155.9, 167.1, 169.9, 171.9.

제조예2; N-(4-2-아미노에틸)페닐)-2-(2-(1,3-디옥소인돌인-2-일)티아졸-4-일)아세타미드(화학식 6-1)의 제조

실시예1 과정을 통해 얻은 화학식 5-1 (30.0 g, 0.059 mole)을 디클로로메탄 (150 ml)에 녹이고 0~5℃ 냉각하였다. 냉각된 반응액에 TFA(67.7 ml, 0.88 mole)을 투입하고 실온 (20~25℃)에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 5~10℃ 냉각하고 9% 탄산수소나트륨 수용액 (250 ml)을 투입하여 30분 동안 교반하고 추출하였다. 해당 추출을 3회 실시하였다. 추출하여 얻은 유기층에 정제수 (200 ml)을 투입하고 15분간 교반 및 추출하였다. 추출하여 얻은 유기층에 황산나트륨 (10 g)을 투입하고 20분 동안 교반하고 여과하였다. 여과하여 얻은 여액은 35~40℃에서 감압농축하고 30~35℃에서 15시간 동안 진공건조하여 화학식 6-1 (21.6 g, 수율 90%)을 얻었다.

¹ H NMR (400 MHZ, CDCl₃) δ 2.71 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.93 (d, 2H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 36.2, 39.0, 41.9, 104.3, 121.5, 123.7, 127.9, 132.0, 132.2, 135.0, 135.7, 150.8, 167.1, 169.9, 171.9.

제조예3; (R)-2-(2-(1,3-디옥소인돌인-2-일)티아졸-4-일)-N-(4-(2-((2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노)에틸)페닐)아세타미드 (화학식 7-1)의 제조

화학식 6-1 (20.0 g, 0.049 mole)을 에탄올 (200 ml)에 녹이고 트리에틸아민 (10.4 g, 0.1 mole)을 투입한 후, 실온 (20~25℃)에서 20분 동안 교반하였다. 반응액에 화학식 4-1인 (R)-2-클로로-1-페닐에탄올 (CAS No. 56751-12-3) (7.8 g, 0.05 mole)을 투입하고 18시간 동안 환류하였다. 반응 완료 후, 반응액은 45~50℃에서 감압농축하고 정제수 (100 ml)와 디클로로메탄 (200 ml)를 투입하고 15분 동안 교반하여 추출하였다. 물층에 디클로로메탄 (100 ml)을 투입하고 15분 동안 교반 및 추출하여 유기층을 얻고, 1번째 추출하여 얻은 유기층과 합하여 35~40℃에서 감압농축하고 에틸아세테이트와 헵탄 1:1 혼합용액 (5 ml)에 희석하고 실리카를 짧게 packing (지름 10cm X 높이 2.5cm) 하여 투입하고 에틸아세테이트와 헵탄 1:2 혼합용액 (400 ml)을 흘려주었다. 여과하여 얻은 여액을 40~45℃에서 감압농축한 후, 40~45℃에서 12시간 동안 진공건조하여 화학식 7-1 (20.2 g, 수율 78%)을 얻었다.

¹ H NMR (400 MHZ, CDCl₃) δ 2.59 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.90 (t, 1H) 3.15 (t, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.87 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.43 (d, 2H) 7.45 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), ; ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 35.6, 36.2, 48.8, 53.7, 69.4, 104.3, 121.5, 123.7, 127.1, 127.6, 127.9, 128.9, 132.0, 132.2, 135.0, 135.7, 137.7, 150.8, 167.1, 169.9, 171.9.

제조예4; 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-[4-(2-{[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노}에틸)페닐]아세타미드의 제조

화학식 7-1 (20.0 g, 0.037 mole)을 에탄올 (500 ml)에 녹이고 히드라진 1수화물 (2.9 g, 0.045 mole)을 서서히 적가하였다. 적가가 완료되면, 3시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 실온 (20~25℃) 까지 냉각시키고 40~45℃에서 감압농축하고 디클로로메탄 (200ml)를 투입하여 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과하여 얻은 여액에 정제수 (200 ml)를 투입하여 추출한다. 해당 추출은 2회 실시하였다. 물로 세척하여 얻은 유기층에 황산나트륨 (10 g)을 투입하고 교반 및 여과한 후, 40~45℃에서 감압농축하였다. 농축하여 얻은 고체는 45~50℃에서 12시간 동안 진공건조하여 화학식 1-1 (12.6 g, 수득률 84%)을 얻었다.

¹ H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 2.88-2.93 (m, 2H), 3.13-3.32 (m, 3H), 3.45 (s, 2H) 4.87 (m, 1H), 6.15 (brs, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.88 (brs, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 4H), 7.56 (d, 2H) 8.61 (brs, 1H), 10.05 (brs, 1H); ¹³ C NMR (100 MHz, DMSO-D6) δ 31.2, 40.5, 48.4, 53.8, 68.6, 104.1, 119.6, 126.3, 128.2, 128.8, 129.3, 132.4, 138.2, 142.2, 167.5, 169.3.

[실시예 1] 미라베그론 유리염기 무정형을 이용하여 반응 결정화 방법을 통해 미라베그론 헤미나파디실레이트 제조

상기 제조예를 통해 제조된 미라베그론 유리염기 무정형 5g을 메탄올 50ml에 상온에서 용해하였다. 그리고 나파디실산 2.3g을 아세톤 23ml에 용해하였다. 두 용매를 혼합하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고 감압 여과하고 45도에서 16시간 동안 진공건조하여 미라베그론 헤미나파디실레이트 5.8g을 얻었다.

[실시예 2] 미라베그론 유리염기 무정형을 이용하여 슬러리 방법을 통해 미라베그론 헤미나파디실레이트 제조

상기 제조예를 통해 제조된 미라베그론 유리염기 무정형 5g과 나파디실산 2.3g을 혼합 한 후 아이소프로필알콜 60ml를 투입하였다. 그 후 상온에서 2시간 동안 교반하고 감압여과하여 45도에서 16시간 동안 진공건조한 후 미라베그론 헤미나파디실레이트 5.2g을 얻었다.

[실시예 3] 미라베그론 유리염기 무정형을 이용하여 반응 결정화 방법을 통해 미라베그론 헤미에디실레이트 제조

상기 제조예를 통해 제조된 미라베그론 유리염기 무정형 5g을 메탄올 50ml에 상온에서 용해하였다. 그리고 에디실릭산 1.5g을 에틸아세테이트 15ml에 용해하였다. 두 용매를 혼합하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고 감압 여과하고 45도에서 16시간 동안 진공건조하여 미라베그론 헤미에디실레이트 3.8g을 얻었다.

[실시예 4] 미라베그론 유리염기 무정형을 이용하여 슬러리 방법을 통해 미라베그론 헤미에디실레이트 제조

상기 제조예를 통해 제조된 미라베그론 유리염기 무정형 5g과 에디실릭산 1.5g을 혼합 한 후 메탄올 50ml를 투입 하였다. 그 후 상온에서 1시간 동안 교반하고 감압여과하여 45도에서 16시간 동안 진공건조한 후 미라베그론 헤미에디실레이트 4.5g을 얻었다.

[실시예 5] 미라베그론 유리염기 무정형을 이용하여 감압증발 결정화 방법을 통해 미라베그론 피돌레이트 무정형 염 제조

상기 제조예를 통해 제조된 미라베그론 유리염기 무정형 5g을 메탄올 50ml에 상온에서 용해하였다. 그리고 L-피로글루탐산 1.7g을 아세톤 17ml에 용해하였다. 두 용매를 혼합하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 농축기를 이용하여 용매를 감압증발 하여 고체를 석출시켰다. 석출 된 고체에 에틸아세테이트 30ml를 투입 한 후 30분 동안 상온에서 교반하였다. 그리고 감압 여과하고 45도에서 16시간 동안 진공건조하여 미라베그론 피돌레이트 4.2g을 얻었다.

[실험예 1] 분말 X-선 회절 (PXRD)

PXRD 분석을 Cu Kα 방사선을 사용하여 (D8 Advance) X-선 분말 회절계 상에서 수행하였다. 기구에는 관 동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 5 에서 35° 2θ까지 3°/분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다. 그 결과는 도 1(실시예 1), 도 4(실시예 3), 도 7(실시예 5)에 나타나 있다.

[실험예 2] 온도 시차주사 열량법(DSC)

TA사 로 부터 입수한 DSC Q20을 사용하여, 질소 정화 하에 20℃ 에서 300℃까지 10℃/min의 스캔 속도로, 밀폐 팬 에서 DSC 측정(도 2,5,8 참조)을 수행하였다. 그 결과는 도 2(실시예 1), 도 5(실시예 3), 도 8(실시예 5)에 나타나 있다.

[실험예 3] 미라베그론 신규염의 용해도 평가

미라베그론 α형은 물 또는 pH 6.8에 대한 용해도가 낮은 극난용성 고체이다. 상기 실시예 1, 3 및 5에서 제조한 미라베그론 헤미나파디실레이트 염, 헤미에디실레이트 염, 및 피돌레이트 무정형 염의 수용해도 및 pH 6.8에서의 용해도를 측정하여 미라베그론 α형과 비교하였고, 그 결과를 아래 [표 4]에 정리하였고, 도 10에 용해성 육안 결과를 도시하였다. 그리고 분석조건은 하기 [표 3]와 같다.

미라베그론 용해도 측정을 위한 HPLC 분석 조건

이동상	A:B = 90:10 (v/v)
A	10mmol/L K₂HPO₄solution
B	Methanol
유속	1 ml/min
UV	250 nm
Run time	35 min
희석액	Methanol
Injection volume	5μl
Column	X-Bridge C18 25cmX4.6mmX5μm

미라베그론 신규염과 α결정형의 용해도

	H₂O	pH6.8
미라베그론 α형	0.082 mg/ml	0.092 mg/ml
미라베그론 나파디실레이트	0.62 mg/ml	0.64 mg/ml
미라베그론 에디실레이트	2.21 mg/ml	2.35 mg/ml
미라베그론 피돌레이트	10.45 mg/ml	10.92 mg/ml

상기 [표 4]에서 보는 것과 같이 미라베그론 α형 보다 미라베그론 신규염이 수용해도 및 pH 6.8에서의 용해도가 크게 개선되었다는 것이 확인 되었다. 그리고 추가 증명을 위해 미라베그론 α형과 미라베그론 신규염의 용해성 결과를 도 10에 도시하였다.

[실험예 4] 미라베그론 신규염의 흡습성 평가

실시예 1, 3 및 5에 의해 제조 된 미라베그론 신규염 40mg씩을 상대습도 33%, 57%, 64%, 75% 그리고 93% 의 데시케이터에 각각 이틀 이상씩 두어 흡습 시킨 후 수분 칼피셔 분석을 시도하였다. 그 결과 모두 수분 중량 %가 나타나지 않아 모두 수분을 흡습하지 않는다는 것을 확인하였다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

아미드 유도체의 염으로서,
상기 아미드 유도체는 미라베그론이고,
상기 염은 지방족 또는 방향족의 다이설포네이트, 또는 락탐 구조로 환형화된 아미노산(cyclised amino acid)염이며,
상기 지방족 다이설포네이트는 미라베그론 헤미에디실레이트이고,
상기 방향족 다이설포네이트는 미라베그론 헤미나파디실레이트이고,
상기 락탐 구조로 환형화된 아미노산염은 미라베그론 피돌레이트인,
아미드 유도체의 염.
제1항에 있어서,
상기 지방족 또는 방향족 다이설포네이트는 결정형인 아미드 유도체의 염.
제1항에 있어서,
상기 락탐 구조로 환형화된 아미노산염은 무정형인 아미드 유도체의 염.
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제1항에 있어서,
상기 미라베그론 헤미나파디실레이트는,
하기 특징들 중 하나 이상을 갖는 결정인 아미드 유도체의 염:
(i) 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각이 6.14±0.2, 11.457±0.2, 16.45±0.2, 17.764±0.2, 26.018±0.2 및 27.132±0.2에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴; 및
(ii) 시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 201.34℃±3℃ 및 흡열온도 204.33℃±3℃의 흡열피크.
제1항에 있어서,
상기 미라베그론 헤미에디실레이트는,
하기 특징들 중 하나 이상을 갖는 결정인 아미드 유도체의 염:
(i) 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각이 10.332±0.2, 10.572±0.2, 16.742±0.2, 20.791±0.2, 21.294±0.2 및 23.112±0.2에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴; 및
(ii) 시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 255.77℃±3℃ 및 흡열온도 261.50℃±3℃의 흡열피크.
제1항에 있어서,
상기 미라베그론 피돌레이트는,
분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각이 나타나지 않는 무정형 분말 X선 회절 패턴을 가지며, 시차주사 열량(DSC)분석에서 93.37℃±3℃, 93.74℃±3℃ 및 96.47℃±3℃ 의 유리전이온도를 갖는 것인 아미드 유도체의 염.
제1항 내지 제3항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 아미드 유도체의 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 또는 과민성 방광의 개선, 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
삭제
제1항, 제2항, 및 제9항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 아미드 유도체의 염의 제조방법으로서,
상기 제조방법은,
아미드 유도체의 유리염기 용액 및, 지방족 또는 방향족의 다이설포네이트 용액을 혼합하고 교반한 후 진공 건조하는 것을 포함하는 아미드 유도체의 염의 제조방법.
제1항, 제2항, 및 제9항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 아미드 유도체의 염의 제조방법으로서,
상기 제조방법은,
아미드 유도체의 유리염기 및, 지방족 또는 방향족의 다이설폰산의 혼합물을 용매에 넣고 교반한 후 진공 건조하는 것을 포함하는 아미드 유도체의 염의 제조방법.
제1항, 제3항, 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 아미드 유도체의 제조방법으로서,
상기 제조방법은,
아미드 유도체의 유리염기 용액과 아미노산 용액을 혼합하고 교반한 후 감압 증발하여 고체를 석출시키는 단계; 및
상기 석출된 고체에 용매를 투입하여 교반하고 감압 여과 및 진공 건조하는 단계를 포함하는 아미드 유도체의 염의 제조방법.