MXPA98008466A - Derivados de amida o sales de los mismos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un derivado de amida representado por la siguiente fórmula, en donde el anillo B es un grupo heteroarilo;X es un enlace o un grupo alquileno inferior, y R esátomo de hidrógeno, unátomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo amino, un grupo ariloalquilo inferior o un grupo haloarilo alquilo inferior, o una sal de la misma. También se expone un agente terapéutico para la diabetes mellitus que tiene una acción que promueve la secreción de insulina y una acción que aumenta la sensibilidad a la insulina y que también tiene acciones de antiobesidad y de antilipemia debido a una acción estimulante selectiva a los receptoresá3.

Description

DERIVADOS DE AMIDA O SALE S DE LOS MI SMOS Campo Técnico La presente invención se relaciona a farmacéuticos y, más particularmente, se relaciona a derivados nuevos de amida o sales de esta y a agentes terapéuticos para la diabetes mellitus .

Antecedentes del Arte La diabetes mellitus es una enfermedad que esta acompañada por continuos estados de hiperglicemia y se dice que es el resultado de la acción de varios factores ambientales y factores genéticos. El principal factor a controlar para el azúcar en la sangre es la insulina, y se conoce que la hiperglice ia es el resultado de la deficiencia de insulina o por exceso de factores los cuales inhiben su acción (tales como causas genéticas, falta de ejercicio, obesidad y tensión) .

La diabetes mellitus esta clasificada en dos REF.: 28541 tipos principales. Una es la diabetes mellitus dependiente de la insulina (DMDI) la cual es causada por una disminución en la función de secreción de insulina del páncreas debido a enfermedades autoinmunes, y la otra es la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (DMNDI) la cual es causada por una disminución en la función de secreción de insulina del páncreas debido a la fatiga pancreática acompañada por altas secreciones continuas de insulina. Se dice que el 95% o más de pacientes diabéticos en Japón sufren DMNDI, y que un incremento en el número de pacientes esta llegando a ser un problema, esto debido a cambios en el estilo de vida diaria.

Mientras la terapia de la diabetes mellitus, tratamiento dietético, ejercicios terapéuticos y el remedio de la obesidad son principalmente llevados a cabo en casos leves, cuando la enfermedad progresa, se administran fármacos antidiabéticos de forma oral (por ejemplo, promotores de secreción de la insulina tales como compuestos de sulfonil urea e incre entadores de la sensibilidad a la insulina los cuales aumentan la sensibilidad a la insulina) . En varios casos, se administra una preparación de insulina. Sin embargo, ha existido una gran demanda para la creación de los fármacos con los cuales es posible un mayor control de la azúcar en la sangre, y se ha demandado un desarrollo de fármacos antidiabéticos que tengan un nuevo mecanismo y que tengan una gran utilidad.

Las Patentes U.S. 4,396,627 y 4,478,849 describen a los derivados de feniletanolamina y revelan que esos compuestos son usados como fármacos para la obesidad y para la hiperglicemia . La acción de esos compuestos se reporta que es debido a una acción estimulante a los receptores ß3. Incidentalmente, estos se han conocido co o receptores de adrenalina ß y se clasifican en los subtipos ßi ß2 y ß3, la estimulación del receptor ßi causa un incremento en la velocidad del corazón, la estimulación del receptor ß2 estimula la descomposición de glicógeno en los músculos, con lo cual la síntesis de glicógeno se inhibe, causando una acción tal como temblor muscular, y la estimulación del receptor ß3 muestra una acción de anti obesidad y anti hiperglicemia (tal como un decremento en triglicérido, un decremento en colesterol y un incremento en colesterol-HDL) .

Desafortunadamente, esos agonistas ß3 tienen también acciones causadas por la estimulación de los receptores ßi y ß2 tales como un incremento en la velocidad del corazón y temblor muscular, y tienen un problema en términos de efectos laterales .

Recientemente, se averiguó que los receptores ß tienen diferencias entre especies, y se ha reportado que incluso los compuestos que se han confirmados que tienen un receptor de selectividad ß3 en animales roedores tales como ratas muestran una acción debida a la acción estimulante a los receptores ßi y ß2 en el ser humano. En vista de lo anterior, se han llevado acabo recientemente investigaciones para compuestos que tienen una acción estimulante la cual es selectiva para el receptor ß3 en el ser - humano usando células humanas o células donde se expresan los receptores humanos. Por ejemplo, WO 95/29159 describe derivados de sulfonamida substituida representada por la siguiente formula : en donde los símbolos se deberán referir a la especificación de esta patente, y revela que debido a su acción estimulante selectiva para receptores ß3 en el ser humano, estos son utilizados en contra de la obesidad, hiperglice ia, etc. Sin embargo, esta patente no revela toda una acción de esos compuestos que promueva la secreción de la insulina y una acción que aumente la sensibilidad a la insulina .

Como tal, aun existe una demanda para la creación de un nuevo tipo de agentes terapéuticos para la diabetes mellitus los cuales tienen una gran utilidad clínica.

Descripción de la invención Los presentes inventores han llevado a cabo una investigación intensiva sobre compuestos que tienen una acción que promueve la secreción de la insulina y una acción que aumenta la sensibilidad a la insulina y encontraron que los derivados nuevos de amida muestran una buena acción que promueve la secreción de la insulina y una buena acción que aumenta la sensibilidad a la insulina y además muestra una acción estimulante selectiva a los receptores ß3, llegando al logro de la presente invención.

De esta manera la presente invención se refiere a un derivado de amida representado por la siguiente formula (I) : en donde el anillo B es un grupo heteroarilo; X es un enlace o un grupo alquileno inferior; R es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo amino, un grupo arilo alquilo inferior o un grupo haloarilo alquilo inferior o una sal de estos, que tienen una acción que promueve la secreción de insulina y una acción que aumenta la sensibilidad a la insulina y además que tiene acciones de anti obesidad y anti hiperlipemia debido a una acción estimulante selectiva a receptores ß3. La presente invención también se refiere a un agente terapéutico para diabetes mellitus que contiene el derivado de amida o la sal de esta como un ingrediente efectivo. fe El compuesto de la formula (I) se ilustra más adelante.

En las definiciones usadas en la formula en esta especificación, el término "inferior" significa una cadena de hidrocarbono lineal o ramificada que tiene desde 1 a 6 átomos de carbono a menos que se especifique lo contrario.

Ejemplos del "grupo alquilo inferior" son metilo, etilo, y propilo lineal o ramificado, butilo, pentilo o hexilo, preferentemente un grupo alquilo que tenga desde 1 a 4 átomos de carbono, y particularmente preferentemente metilo, etilo, propilo o isopropilo.

Ejemplos del "grupo alquileno inferior" es un grupo divalente obtenido al remover un átomo de hidrógeno del "grupo alquilo inferior" 20 anterior, preferentemente un grupo alquileno que tenga desde 1 a 4 átomos de carbono, y particularmente preferentemente metileno, etileno, propileno o butileno.

Ejemplos del "grupo heteroarilo" son grupos heteroarilos monocíclicos tales como furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo , isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo; y grupos heteroarilos bicíclicos tales como naftilidinilo y piridopirimidinilo .

Ejemplos del "átomo de halógeno" son átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo, y ejemplos del "grupo haloarilo alquilo inferior" son un grupo donde un átomo de hidrógeno o átomos del arilo en el grupo arilo alquilo inferior arriba mencionado es/son substituidos con un átomo de halógeno o átomos.

En el caso cuando X es un enlace significa que un átomo de carbono del grupo -CO- es directamente enlazado a el anillo B.

El compuesto (I) de la presente invención tiene al menos un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto, existen isómeros ópticos tales como compuestos (R) y compuestos (S), racematos, diastereómeros, etc. La presente invención incluye todos y cada uno de los isómeros aislados y mezclas de estos. La presente invención también incluye hidratos, solvatos (tales como aquellos con etanol) y sustancias polimórficas del compuesto (I) .

El compuesto (I) de la presente invención puede formar una sal con un ácido. Ejemplos de la sal son ácido con adición de sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico; y aquellos con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleíco, ácido láctico, ácido álico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico y ácido glutámico.

(Método de elaboración) El compuesto de la presente invención o la sal de éste puede ser elaborado por la aplicación de varios métodos sintéticos utilizando las características de su estructura fundamental o del tipo de sustituyente . Métodos representativos de elaboración son ilustrados a continuació .

Primer Método de Elaboración (En la formula, B, R y X tienen el mismo significado como ya se ha definido; Ra es un grupo protector para el grupo amino; Y1 es un grupo saliente, y más específicamente hidróxilo, un grupo alcoxi inferior o un átomo de halógeno . ) En este método, el compuesto (II) y el compuesto (III) están sujetos a amidación, y el grupo protector es entonces removido para sintetizar el compuesto (I) de la presente invención.

La amidación en este método de elaboración se puede llevar a cabo por medios convencionales .

El solvente puede variar dependiendo en su mayor parte de Y1 del compuesto (III) y principalmente, se puede aplicar un solvente inerte o un solvente alcohólico (tal como isopropanol) .

Cuando Y1 es un grupo hidróxilo, se puede aplicar un método donde la reacción se lleva a cabo en ' el solvente arriba mencionado en presencia de un agente condensante. Ejemplos del agente condensante son N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (EDCI), 1 , 1 ' -carbonil-diimidazola (CDI), dif nilfos foril azida (DFFA) y cianuro de dietilfosforil (DEFC) .

Cuando Y1 es un grupo alcoxi inferior, se puede aplicar un método donde la reacción se lleva a cabo bajo calentamiento o reflujo en el solvente inerte arriba mencionado.

Cuando Y1 es un átomo halógeno, se puede aplicar un método donde la reacción se lleva a cabo en el solvente inerte arriba mencionado en presencia de una base.

Ejemplos del solvente inerte son dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida, tetracloroetano, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, acetato de etilo, benceno, tolueno, xileno, acetonitrilo, sulfóxido dimetilo y un solvente mezclado de estos, y pueden ser seleccionados apropiadamente dependiendo de cada reacción. Ejemplos de la base son bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio y bases orgánicas tales como N-metilmorfolina, trietilamina, diisopropiletilamina y piridina .

El grupo protector del grupo amino representado por Ra es un grupo protector el cual es comúnmente usado para un grupo amino, y sus ejemplos representativos son acíclicos tales como formilo, acetilo, propionilo, metoxiacetilo, metoxipropionilo, benzoílo, tienilacetilo, tiazolilacetilo, tetrazolilacetilo, tiazolilglioxiloílo y tienilglioxiloilo; alcoxicarbonilos inferiores tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ter-butoxi-carbonilo; aralquiloxicarbonilos tales como benciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo; alcanosulfonilos inferiores tales como metanosulfonilo y etanosul fonilo ; aralquilo tales como bencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y tritilo; y tri- (alquil inferior) sililos tal como trimetisililo .

La remoción del grupo protector en este método de elaboración se puede llevar a cabo por medios convencionales. Por ejemplo, el grupo protector para el grupo amino representado por Ra se puede remover fácilmente, por ejemplo, i) se lleva a cabo un método donde en caso que el grupo protector es benzhídrilo, p-metoxibencilo, tritilo, ter-butoxicarbónilo, for ilo, etc., puede ser tratado con un ácido tal como el ácido fórmico, ácido trifluoroacético, una mezcla de ácido trifluoroacético y anisol, una mezcla de ácido bro hídrico y ácido acético, una mezcla de ácido clorhídirco y dioxano, etc.; ii) se lleva a cabo un método donde en caso que el grupo protector es bencilo, p-nitrobencilo, benzhídrilo, tritilo, etc., en reducción catalítica usando carbono-paladio o carbono-hidróxido de paladio; y iii) se lleva a cabo un método donde en caso que el grupo protector es un grupo tri- (alquil inferior) sililo o uno parecido, tratado con agua, anión fluorato (fluorato de tetra-n-butilamonio, fluorato de sodio, fluorato de potasio o ácido fluorhídrico), etc.

Segundo Método de Elaboración (En la formula, B, R y X tienen el mismo significado como ya se ha definido.) En este método de elaboración, el compuesto (IV) reacciona con el compuesto (V) para dar el compuesto (I) de la presente invención.

El compuesto amina (IV) y el compuesto (V) reaccionan bajo calentamiento o reflujo durante 1 a 24 horas conforme se encuentran en un solvente o en un solvente inerte, para dar el compuesto (I) de la presente invención.

Ejemplos del solvente inerte son acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-butanona, dimetil sulfóxido y N-metilpirrolidona . En la reacción se puede agregar o adicionar a la mezcla de reacción, una base tal como bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o diisopropileti lamina .

Incidentalmente, en los métodos de elaboración anteriores es posible purificar la sustancia resultante por la remoción de productos indeseables por medio de recristalización, pulverización, preparación de cromatografía de capa fina, cromatografía rápida con gel de sílice (como se menciona en W.C. Still et. Al.; J. Org . Ch em . , 43, 2923 (1978)), cromatografía en fase líquida a presión media y HPLC. El compuesto producido por medio de HPLC puede ser aislada co o' su sal correspondiente.

El material iniciador usado en los métodos de elaboración descritos anteriormente se puede elaborar fácilmente por métodos los cuales son conocidos por aquellas personas con experiencia en el arte. Uno de los métodos representativos es mostrado a continuación (Método de Elaboración para el Compuesto Iniciador ( II ) ) (En la formula, Ra tiene el mismo significado como ya se definido; Rb es un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el grupo amino del tipo aralquilo; Rc es époxi, 2-haloacetilo o 1-carboximetan-1-ol . ) Este método de elaboración se compone de la etapa (a) a la etapa (c) en el cual la etapa (a) es una etapa en donde el compuesto (VI) reacciona con el compuesto (VII), seguido por una reducción para dar el compuesto (Villa) que depende en su mayor parte del tipo de Rc, ; la etapa (b) es una etapa donde la protección se lleva a cabo cuando Rb del compuesto (Villa) es un átomo de hidrógeno; y la etapa (c) es una etapa donde un grupo nitro se reduce a un grupo amino para dar el compuesto (II) .

Ejemplos del grupo protector de un tipo aralquilo para el grupo amino usado en el método de elaboración anterior son bencilo, p-nitrobencilo y benzhídrilo, etc.

Etapa (a) : La ilustración se hace por los siguientes tres casos. 1) Cuando Rc es époxi, el compuesto (VI) puede reaccionar con el compuesto (VII) en la misma forma como en el segundo método de elaboración arriba mencionado. Las condiciones de reacción, tales como temperatura de reacción, solvente, etc., además son las mismas. 2) Cuando Rc es 2-haloacétilo, el compuesto (VI) reacciona con el compuesto (VII) en presencia de una base, seguido por una reducción para preparar el compuesto (Villa) . La base es la misma como la mencionada en el primer método de elaboración. La reducción se puede llevar a cabo en el solvente inerte arriba mencionado o en un solvente de tipo alcohólico con agitación en presencia de un agente reductor. Ejemplos del agente reductor son borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio aluminio y borano. 3) Cuando Rc es 1-carboximetan-l-ol, el compuesto (VI) reacciona con el compuesto (VII) en presencia de un agente condensación, seguido por una reducción en la misma forma como en 2) para preparar el compuesto (Villa) . El agente de condensación es el mismo que el mencionado en el primer método de elaboración.

Etapa (b) : Cuando Rb en el compuesto (Villa) es un átomo de hidrógeno, el grupo amino se protege por medios convencionales usando, por ejemplo, dicarbonato de di-ter-butilo o similares, para preparar el compuesto (Villa) .

Etapa (c) : Se puede llevar a cabo un método para la reducción del grupo nitro al grupo amino por medios convencionales tales como reducción metálica usando fierro, Zinc, etc. y reducción catalítica usando un catalizador tal como carbono-paladio, carbono-hidróxido de paladio, níquel Raney, etc. Ra llega a ser un átomo de hidrógeno dependiendo de la condición de reducción, pero este podría protegerse nuevamente por medios convencionales.

Con respecto a otros compuestos tales como el compuesto (III), compuesto (IV), compuesto (V), compuesto (VI) y el compuesto (VII) estos están disponibles comercialmente o se pueden utilizar aquellos sintetizados apropiadamente por métodos conocidos (tales como amidación, reducción, N-alquilación, ciclización e hidrólisis) a partir de los compuestos comercialmente disponibles.

El compuesto (I) de la presente invención el cual es elaborado como tal es aislado y purificado como un compuesto libre, una sal de éste obtenida por medio de la formación de sal por medios convencionales, un hidrato, un solvato con varios solventes tales como etanol, o cristales polimórficos, se puede llevar a cabo el aislamiento y la purificación por la aplicación de operaciones químicas comunes tales como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización y varios medios cromatagráficos .

Varios isómeros se pueden aislar por medios convencionales utilizando las diferencias físico-químicas entre los isómeros. Por ejemplo, el racemato se puede convertir a isómeros estereoquímicamente puros por resolución racémica común (tales como un método donde el racemato es cambiado a sales diastereómeras con un ácido convencional ópticamente activo (por ejemplo, ácido tartárico) seguido por el sometimiento a resolución óptica) . Incidentalmente, se puede separar una mezcla de diastereómeros por un método convencional tal como cristalización fraccional o cromatografía. En el caso de un compuesto ópticamente activo, este se puede elaborar iniciando desde un material apropiado ópticamente activo.

Aplicabilidad Industrial El derivado fenetanol de la presente invención representado por la formula (I) o la sal de este tiene una acción que promueve la secreción de la insulina y una acción que aumenta la sensibilidad a la insulina y también tiene una acción estimulante selectiva al receptor ß3 selectivo y este es utilizado como un agente terapéutico para la diabetes mellitus.

Como es confirmado por una prueba de tolerancia a la glucosa y una prueba hipoglicémica en animales modelo resistentes a la insulina como se describe más adelante, el compuesto de la presente invención tiene una buena acción que promueve la secreción de insulina y una buena acción que aumenta la sensibilidad a la insulina ya que su utilidad en la diabetes mellitus es esperada ampliamente. Aunque la acción que estimula al receptor ß3 puede tener la posibilidad de participar en la acción que promueve la secreción de la insulina y la acción que aumenta la sensibilidad a la insulina, otros mecanismos pueden tener también la posibilidad de participar en estas acciones, y los detalles de éstos han sido desconocidos aún. La acción estimulante al receptor ß3 del compuesto de la presente invención es selectiva a receptores ß3 en el humano. Se ha conocido que la estimulación del receptor ß3 estimula la descomposición de grasa (descomposición del triglicérido del tejido graso hacia glicerol y ácido graso libre) , por lo cual se logra una desaparición de la masa de grasa. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención tiene una acción de antiobesidad y una acción de anti hiperlipemia (tal como una acción de la disminución del triglicérido, una acción en la disminución del colesterol y una acción de incremento del colesterol HDL) y es utilizada como un agente preventivo y terapéutico para la obesidad e hiperlipemia (tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e hipo-HD-lipoproteínemia) . Estas enfermedades se han conocido como factores del ánimo en la diabetes mellitus y el progreso de estas enfermedades, es utilizada además para la prevención y terapia de la diabetes mellitus.

El compuesto de la presente invención es utilizado también como un agente preventivo y terapéutico para otras enfermedades donde el mejoramiento de síntoma puede lograrse por la reducción de los síntomas de obesidad e hiperlipemia tales como enfermedades coronarias isquémicas (por ejemplo, arteriosclerosis, infarto del miocardio y angina de pecho), arteriosclerosis cerebral (por ejemplo, infarto cerebral) o aneurismo.

Además, la acción estimulante del receptor ß3 selectivo del compuesto de la presente invención es utilizada para la prevención y terapia de varias enfermedades las cuales se han reportado para ser mejoradas por la estimulación del receptor ß3. Ejemplos de estas enfermedades se muestran a continuación.

Se ha mencionado que el receptor ß3 regula la fisiología de la contracción del músculo liso no esfinteral, y porque se cree que la acción estimulante del receptor ß3 selectivo ayuda al control farmacológico de la fisiología intestinal sin ser acompañada por acción cardiovascular, el compuesto de la presente invención tiene la posibilidad de ser utilizado en la terapia de las enfermedades causadas por fisiología intestinal anormal tales como varias enfermedades gastrointestinales incluyendo el síndrome del colón irritable. Éste es también utilizado como una terapia para la úlcera péptica, esofagitis, gastritis y duodenitis (incluyendo las inducidas por Hel i coba c t er pyl ori ) , enteroelcosis (tales como enfermedades intestinales inflamatorias, colitis ulcerativa, enfermedad clonal y proctitis) . Se muestra además el receptor ß3 afecta la inhibición de la liberación de neuropéptidos de algunas fibras sensoriales en el pulmón. El nervio sensorial juega un papel importante en la inflamación neurogénica del tracto respiratorio incluyendo la tos, y por lo tanto, el agonista ß3 específico de la presente invención se utiliza en la terapia de inflamación neurogénica y además, tiene una pequeña acción al sistema cardiopulmonar .

Además, el receptor ß3 de adrenalina es capaz de resultar en una acción antidepresiva selectiva debido a la estimulación del receptor ß3 en el cerebro, y por consiguiente, el compuesto de la presente invención tiene una posibilidad de ser utilizado como un antidepresivo .

Se ha averiguado que la acción del compuesto de la presente invención es selectiva a receptores ß3 como un resultado de experimentos que usan células humanas, y la acción inversa causada por otra estimulación al receptor ß3 es baja o nula.

Los efectos del compuesto de la presente invención se han averiguado por las siguientes pruebas . 1. Prueba hipoglicémica en ratones kk (modelo que resiste la insulina; obesidad e hiperglicemia) : Ratones kk machos (nivel de azúcar en la sangre: no menor que 200 mg/dl) fueron sujetos a una medición del nivel de azúcar en la sangre bajo alimentación y después se clasificaron aleatoriamente en grupos. El fármaco .a ser probado se administro obligatoriamente por oralemente o subcutáneamente una vez diariamente durante cuatro días, y el nivel de azúcar en la sangre después de 15-18 horas desde la administración finaí se comparo con la anterior a la administración (n=6) . La sangre se colecto desde una vena de la cola de los ratones usando un vaso capilar (previamente tratado con heparina) , la proteína se removió de la sangre, y la cantidad de glucosa en el líquido sobrenadante (mg/dl) se midió por determinación colorimétrica por medio de un método de ion de glucosa oxidasa.

El compuesto de la presente invención disminuyó significativamente el nivel de azúcar en la sangre comparada con la anterior a la administración de un fármaco comparativo en ambos casos de administración oral o subcutánea. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 6 mostró una relación hipoglicémica de 48% en promedio por administración oral de 10 mg/kg. De este resultado se muestra que el compuesto de la presente invención tiene una buena acción que aumenta la sensibilidad a la insulina. 2. Prueba de tolerancia a la glucosa en ratas normales : Ratas macho de raza SD de 7 semanas de edad ayunaron durante un día y una noche, después se clasificaron aleatoriamente en grupos y fueron sujetas a una prueba oral de tolerancia a la glucosa (POTG) (n=4) . El compuesto a ser probado se administro oral o subcutáneamente 30 minutos antes de la administración de glucosa (2 g/kg por administración oral). La sangre se colectó desde una aorta abdominal usando una jeringa de vidrio tratada con heparina de las ratas las cuales se anestesiaron con pentobarbital (65 mg/kg) , la proteína se removió de esta, y la cantidad de glucosa en el líquido sobrenadante (mg/dl) se midió por determinación colorimétrica por medio de un método de glucosa oxidasa. El valor de insulina en la sangre se determino por midiendo la cantidad de insulina en el plasma (mg/ml) por medio de radioinmunoensayo (RÍA) .

En un grupo donde el compuesto de la presente invención se administró oralmente o subcutáneamente, se observó un incremento significativo en el valor de la insulina en la sangre comparado con el grupo en el cual el fármaco no fue administrado. Un aumento en el nivel de azúcar en la sangre después de la administración de la glucosa se inhibió significativamente. De estos resultados, es aparente que el compuesto de la presente invención tiene una buena acción que promueve la secreción de la insulina y una buena acción que inhibe la hiperglicemia . 3. Prueba de estimulación de los receptores humanos ßi, ß2 y ß3.

La acción que estimula al receptor humano ß3 se investigó utilizando un sistema celular SK-N-MC (se adquirieron células en las cuales el receptor ß3 humano y el receptor ßi humano se expresaron permanentemente) mientras que las acciones estimulantes de los receptores ß2 y ßi humanos se investigaron utilizando sistemas celulares CHO (se adquirieron células en las que cada receptor ß2 y ßx humano se expresaron obligatoriamente) . La acción estimulante del compuesto (10~10 a 10"4 M) se investigo incubando 105 células-pozo de cada una de las células en una placa de 24 pozos y verificando bajo un estado subconfluente después de dos días usando una de actividad de producción AMP (cAMP) cíclica como un índice. Incidentalmente, la acción estimulante del receptor ß3 humano se investigó en presencia de un bloqueador del receptor ßx (CGP20712A, 10~5 M) . La cantidad de producción de cAMP en cada célula (pmol/ml) se midió con un método RÍA utilizando 125I-cAMP. La intensidad de acción de cada compuesto se comparó por el cálculo del valor pD2 y la actividad máxima (I. A. (%) donde la reacción máxima de isoproterenol 10~8 M se definió como el 100%) del que resulto de la curva dosis reacción .

Se ha averiguado que el compuesto de la presente invención tiene una acción estimulante al receptor humano ß3 humano.

Una composición farmacéutica que contiene uno o más del compuesto de la presente invención o la sal de este como un ingrediente efectivo se prepara usando vehículos comunes farmacéuticamente aceptables. La administración de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención podrá ser realizada ya sea en forma de administración oral o por administración parenteral mediante, por ejemplo, inyección, supositorio, agente subcutáneo, agente de inhalación o infusión intraquística .

La dosis podría determinarse apropiadamente dependiendo de cada caso en particular tomando en consideración los síntomas, edad, sexo, etc., de cada paciente pero usualmente, es de alrededor de 0.01 mg/kg a 100 mg/kg por día para adultos en el caso de administración oral, y es administrado en una vez o dividiéndola entre 2 a 4 veces al día. Cuando la inyección intravenosa se lleva a cabo dependiendo del síntoma, la dosis es usualmente alrededor de 0.001 mg/kg a 10 mg/kg por día para adultos, y es administrada en una sola vez o dividiéndola en dos o más veces por día.

Con respecto a un vehículo para la preparación se puede utilizar sustancias no tóxicas sólidas o líquidas para farmacéuticos.

Ejemplos de la composición sólida para uso por medio de administración oral de acuerdo con la presente invención son tabletas, pildoras, cápsulas, polvos y granulos diluidos. En tal composición sólida, una o más de las sustancias activas son mezcladas con al menos un excipiente inerte tal como lactosa, mannitol, glucosa, hidroxipropil celulosa, celulosa icrocristalina, almidón, polivinilpirrolidona, ágar, pectina, aluminato metasilicato de magnesio y aluminato de magnesio. La composición también puede contener otros aditivos además del excipiente inerte tales como lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio), desintegrante (por ejemplo, glicolato celulosa de calcio), estabilizador (por ejemplo, lactosa) y solubilizador auxiliar (por ejemplo, ácido glutámico o ácido aspártico) por medios convencionales. Las tabletas y pildoras podrán, si es necesario, ser recubiertas con una cubierta de azúcar, tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropil celulosa, o ftalato de hidroxipropilmetil celulosa o con película de sustancias de revestimiento entéricas o gástricas .

La composición líquida para la administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables, y comúnmente contienen excipientes inertes usados tales como agua purificada o etanol. Además del excipiente inerte, la composición puede contener agentes auxiliares tales como agentes humidificantes o de suspensión, endulzantes, agentes degustadores, agentes aromáticos y agentes antisépticos. La inyección para administración parenteral incluye soluciones asépticas acuosas o no acuosas, suspensiones y emulsiones. Las soluciones no acuosas y suspensiones incluyen, por ejemplo, agua destilada para inyección y una solución salina fisiológica. Ejemplos del solvente para las solución y suspensiones no acuosas son propilen glicol, polietilen glicol, aceites de plantas (tales como mantequilla de cacao, aceite de oliva y aceite de ajonjolí), alcoholes (tales como etanol), • goma arábica y Polisolvate 80 (nombre comercial) . Tal composición puede además contener agentes auxiliares tales como agentes isotonizantes , agentes antisépticos, agentes humectantes, emulsificadores, agentes dispersantes, estabilizadores (por ejemplo, lactosa) y solubilizadores auxiliares (por ejemplo, ácido glutámico y ácido aspártico) . Estos se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro bacterial o por combinación o irradiación con un bactericida. Estos también pueden ser empleados por la elaboración de una composición sólida esterilizada, seguido de la disolución en agua esterilizada o en un solvente esterilizado para inyección antes de usarse.

Mejores Métodos para Llevar a Cabo la Invención La presente invención es ilustrada además por los Ejemplos descritos a continuación. Los compuestos de la presente invención no están limitados a los mencionados en los siguientes Ejemplos pero cubre todos los compuestos representados por la formula anterior (I), sales de la misma, de sus hidratos, de sus isómeros geométricos y ópticos y formas polimórficas . Incidentalmente, el caso donde el material el cual es usado en la presente invención es nuevo se ilustra por el siguiente Ejemplo de Referencia.

Ejemplo de Referencia 1 Cloruro de 2-piridincarbonilo (146 mg) se adicionó a una solución de 488 mg de (R)-N-[2-(4-aminofenil) -N- (2-hidroxi-2-feniletil) etil] carbamato de ter-butilo y 330 mg de trietilamina en 4 mi de cloroformo. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas, y el solvente se evaporó i n va cc uo . El residuo se diluyo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó i n va cuo , y el residuo se purificó por medio de cromatografía de columna con gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/3) para dar 321 mg de (R) -N- (2-hidroxo-2-feniletil) -N- [2- [4- [ (2-piridincarbonil) amino] fenil] etil] carbamato de ter-butilo.

Ejemplo 1 Una solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4N (10 mi) se adicionó a 10 mi de una solución etanólica de 458 mg de (R)-N-(2-hidroxi-2- feniletil) -N- [2- [4- [ (2-piridincarbonil) amino] fenil] etil] carbamato de ter-butil. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas, y el solvente se evaporó in vacuo. Los cristales crudos obtenidos se recris talizaron desde el metanol-etanol-acetato de etilo para dar 289 mg de dihidrocloruro de (R) -4 ' - [2- [ ( 2-hidroxi-2-feniletil) amino] etil] -2-piridincarboxanuida.

Los compuestos de los Ejemplos 2 al 4 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 1.

Ejemplo 2 Diclorhidrato de (R) -2- [ 1-4 ( 4-clorobencil ) -1H-imidazol-2-il] -4' - [2- [ ( 2-hidroxi-2-feniletil) amino ] etil] acet anuida.

Ejemplo 3 Clorhidrato de (R) -2- [ 1- ( 3, 4-diclorobencil ) 1H-tetrazol-5-il]-4'-[2-[ ( 2-hidroxi-2-feniletil) amino ] etil ] acet añil i da Ejemplo 4 Diclorhidrato de (R) -2- ( 2-aminopiridin- 6-il ) - 4'- [2-hidroxi-2-feniletil) amino] etil] acet anuida Ejemplo 5 mi de una solución de cloruro de hidrogeno - acetato de etilo 4N se adicionó a una solución de 690 mg de (R) -N- [2- [ 4- [2- (2- aminotiazol-4-il ) acetamino] fenil] etil] -N- [ (2- hidroxi-2-fenil-etil) ] carbamato de ter-butilo en MeOH (30 mi), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente es evaporo in vacuo, y el residuo se purificó por medio de una cromatografía de columna en fase inversa (eluyente: agua/metanol = 2/1) para dar 310 mg de dihidrocloruro de (R)- 2- (2-amino-tiazol-4-il) -4' - [2- ( 2-hidroxi-2- feniletil) amino ] -etil] -acetanilida.

Ejemplo 6 Carbono-paladio al 10% (5.96 g) se adiciono a 400 mi de una solución metanólica de 20.1 g de 4' - [2- [N-bencil-N- (2 -hidroxi-2-feniletil) amino] etil] -2- (2-piridil) acetanilida La solución de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a bajo presión atmosférica por seis horas. La materia insoluble se filtro utilizando Ceuta, y el filtrado se concentró i n va cuo . A una solución metanólica del residuo se adicionó 10.8 mi de una solución de cloruro de hidrogeno - acetato de etilo 4N, y después el solvente se evaporó i n va c uo . Los cristales crudos obtenidos se recristalizaron de metanol - etanol para dar hidrocloruro de (R) -4' - [2- [ (2-hidroxi-2-feniletil) amino] etil] -2- (2-piridil) acetanilida.

La fórmula estructurada de los compuestos de los Ejemplos se dan en la Tabla 1; las propiedades físicas y químicas del compuesto del Ejemplo de Referencia 1 se dan en la Tabla 2; y "las propiedades físicas y químicas de los compuestos de los Ejemplos se dan en la Tabla 3, respectivamente .

Los símbolos usados en las tablas tiene los siguientes significados. Así, Rej : Ejemplo referencial No.; Ej : Ejemplo No.; DATOS: propiedades físicas y químicas; RMN: Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (TMS estándar interno; el solvente usado fue DMSO-d a menos que se especifique lo contrario); pf: punto de fusión; desc: descomposición; MS (m/z) : datos de análisis masa (m/z) .

T a b l a £.J . E s t r u c t u r a T a b l a Rej D A T O S NMR (CDCI3) d: 1.47(9H,s), 2.62-2.93(2H,m), 3.14-3.58(4H,m), 4.35(1 H.brs ), 4.90(1 H,br), 7.06-7.40(7H,m), 7.45-7.50(1 H,m), 7.67-7.72(2H,m), 7.90(1 H, dt,J=2.0, 8.0Hz), 8.25-8.31 (1H,m), 8.58-8.63(1 H,m), 9.98(1 H.brs) A B A Se hace constar que con la relación de esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (5)

Reivindicaciones

1. Un derivado de amida representado por la siguiente formula: caracterizado porque el anillo B es un grupo heteroarilo; X es un enlace o un grupo alquileno inferior; y R es un átomo de hidrogeno, un ¿tomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo amino, un grupo arilo alquilo inferior o un qrupo haloarilo alquilo inferior, o una sal de los mismos.

2. (R) -4'- [2- [ (2-hidroxi-2- feniletil) amino]etil]-2-piridincarboxanilida; (R) -2- [1- (4-clorobencil) -lH-imid-azol-2-il]-4 ' -[2-[ (2-hidroxi-2-feniletil) amino]etil]-acetanuida; (R)-2-[l-(3, 4-diclorobezil ) -1H-tetrazol-5-il]-4'-[2-[ ( 2-hidroxi-2-feniletil ) amino]-etiljacetanilida; (R)-2-(2-aminotiazol-4-il) -4' - [2- (2-hidroxi-2-feniletil) amino]etil]acetanilida; (R) -2- (2-aminopiridin- 6-il) -4'- [2- [ (2-hidroxi-2-feniletil ) amino]-etil]acetanilida; o (R)-4'-[2- [ (2-hidroxi-2-feniletil) -amino]-etil]-2- (2-piridin) acetanilida; o una sal de los mismos.

3. Un agente farmacéutico, caracterizado porque comprende el derivado de amida o una sal de la misma de acuerdo a la reivindicación 1.

4. Un agente farmacéutico, caracterizado porque comprende el derivado de amida o una' sal de la misma de acuerdo con la reivindicación 2.

5. Un agente terapéutico para la diabetes mellitus, caracterizado porque comprende el derivado de amida o una sal de la misma de acuerdo con la reivindicación 1 como un ingrediente efectivo Resumen de la invención Se expone un derivado de amida representado por la siguiente formula: en donde el anillo B es un grupo heteroarilo; X es un enlace o un grupo alquileno inferior; y R es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo amino, un grupo arilo alquilo inferior o un grupo haloarilo alquilo inferior, o una sal de la misma. También se expone un agente terapéutico para la diabetes mellitus que tiene una acción que promueve la secreción de insulina y una acción que aumenta la sensibilidad a la insulina y que también tiene acciones de antiobesidad y de antilipemia debido a una acción estimulante selectiva a los receptores ß3.