ES2275917T3 - 2-amino-6-(fenil-2,4,5-sustituido)-piridinas para usar como inhibidores de la oxido nitrico sintasa. - Google Patents
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Abstract
REIVINDICAClONES 1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona entre los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: 6-[4-(N, N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]- piridin-2-ilamina; 6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]- piridin-2-ilamina; 6-[4-(3-azetidinoxi)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2- ilamina.
Description
2-amino-6-(fenil-2,4,5-sustituido)-piridinas
para usar como inhibidores de la óxido nítrico sintasa.
La presente invención se refiere a ciertas
2-amino-6-(fenil-2,4,5-sustituido)-piridinas,
a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en el
tratamiento y prevención de trastornos del sistema nervioso central
y otros trastornos. Los compuestos de esta invención muestran
actividad como inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS).
Hay tres isoformas conocidas de NOS - una forma
inducible (I-NOS) y dos formas constitutivas
denominadas, respectivamente, NOS neuronal (N-NOS) y NOS
endotelial (E-NOS). Cada una de estas enzimas lleva
a cabo la conversión de arginina a citrulina produciendo una
molécula de óxido nítrico (NO) como respuesta a diversos estímulos.
Se cree que el exceso de la producción de óxido nítrico (NO) por NOS
juega un papel en la patología de numerosos trastornos y afecciones
en mamíferos. Por ejemplo, se cree que el NO producido por
I-NOS juega un papel en las enfermedades que
implican hipotensión sistémica tales como choque tóxico y terapia
con ciertas citoquinas. Se ha demostrado que los pacientes con
cáncer tratados con citoquinas tales como interleuquina 1
(IL-1), interleuquina 2 (IL-2) o
factor de necrosis tumoral (TNF) padecen un choque inducido por
citoquina e hipotensión debido al NO producido a partir de
macrófagos, es decir, NOS inducible (I-NOS), véase
Chemical & Engineering News, Dec. 20, pág. 33, (1993).
Los inhibidores de I-NOS pueden invertir esto. Se
cree también que I-NOS juega un papel en la
patología de enfermedades del sistema nervioso central tales como
isquemia. Por ejemplo, se ha demostrado que la inhibición de
I-NOS mejora la lesión isquémica cerebral en ratas,
véase Am. J. Physiol., 268, pág. R286 (1995)). La
supresión de artritis inducida por adyuvantes mediante la inhibición
selectiva de I-NOS se presenta en Eur. J.
Pharmacol., 273, pág. 15-24 (1995).
Se cree que el NO producido por N-NOS
juega un papel en enfermedades tales como isquemia cerebral, dolor,
y tolerancia a opiáceos. Por ejemplo, la inhibición de N-NOS
disminuye el volumen de infarto después de la oclusión de la arteria
cerebral media proximal en la rata, véase J. Cerebr. Blood Flow
Metab., 14, pág. 924-929 (1994). Se ha
demostrado también que la inhibición de N-NOS es eficaz en
antinocicepción, como se evidencia por la actividad en la última
fase de los ensayos de lamedura de la pata trasera inducida por
formalina y constricción abdominal inducida por ácido acético, véase
Br. J. Pharmacol., 110, pág. 219-224
(1993). Finalmente, se ha informado de que la retirada de opioides
en roedores se reduce mediante la inhibición de N-NOS, véase
Neuropsychopharmacol., 13, pág.
269-293 (1995).
Se hace referencia a otros inhibidores de NOS y
su utilidad como agentes farmacéuticos en el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central y otros trastornos en las
siguientes referencias: Patente de Estados Unidos Nº 6.235.750,
expedida el 22 de mayo de 2001; Solicitud de Patente de Estados
Unidos Nº 09/802.086, presentada el 8 de marzo de 2001, y su
equivalente la Solicitud de Patente Internacional Nº WO 98/24766,
publicada el 11 de junio de 1998; Patente de Estados Unidos Nº
6.235.747, expedida el 22 de mayo de 2001, Solicitud de Patente de
Estados Unidos Nº 09/826.132, presentada el 4 de abril de 2001, y su
equivalente la Solicitud de Patente Internacional Nº WO 97/36871,
publicada el 9 de octubre de 1997; Solicitud de Patente de Estados
Unidos Nº 09/740.385, presentada el 20 de diciembre de 2000, y su
equivalente la Solicitud de Patente Internacional Nº WO 97/36871,
publicada el 9 de octubre de 1997; Solicitud de Patente de Estados
Unidos Nº 09/740.385, presentada el 20 de diciembre de 2000, y su
equivalente la Solicitud de Patente Internacional Nº WO 99/10339,
publicada el 4 de marzo de 1999; Solicitud de Patente de Estados
Unidos Nº 09/381.887, presentada el 28 de marzo de 2000, y su
equivalente la Solicitud de Patente Internacional Nº WO 99/11620,
publicada el 11 de marzo de 1999; Solicitud de Patente de Estados
Unidos Nº 09/127.158, presentada el 31 de julio de 1998, y su
equivalente la Solicitud de Patente Internacional Nº WO 98/34919,
publicada el 13 de agosto de 1998; y Solicitud de Patente de
Estados Unidos Nº 09/403.177, presentada el 18 de octubre de 1999, y
su equivalente la Solicitud de Patente Internacional Nº WO
99/62883, publicada el 9 de diciembre de 1999; Solicitud de Patente
Internacional Nº WO 00/71107.
La presente invención se refiere a un compuesto,
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona
entre los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente
aceptables:
(a)
6-[4-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina,
que tiene la siguiente estructura
(b)
6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina,
que tiene la siguiente estructura
y
(c)
6-[4-(3-azetidinoxi)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina,
que tiene la siguiente estructura
En tanto que los compuestos de fórmulas I, II y
III de esta invención contienen grupos básicos, pueden formar sales
de adición de ácidos con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. La
presente invención se refiere también a las sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable de compuestos de las fórmulas I,
II y III. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente
aceptables para administración a animales, a menudo es deseable en
la práctica aislar inicialmente el compuesto base de la mezcla de
reacción en forma de una sal farmacéuticamente no aceptable y
después simplemente convertir al compuesto base libre por
tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente, convertir
la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos base de
esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto base
con una cantidad sustancialmente equivalente de un ácido mineral u
orgánico elegido en un disolvente acuoso o en un disolvente
orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de la
evaporación cuidadosa del disolvente, la sal sólida deseada se
obtiene fácilmente. Los ácidos que se usan para preparar las sales
de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos
base mencionados anteriormente de esta invención son aquellos que
forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que
contienen aniones farmacéuticamente aceptable, tales como las sales
clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato,
fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido,
tartrato o bi-tartrato, succinato, maleato,
fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato,
etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato
y pamoato (es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
La presente invención incluye también compuestos
marcados isotópicamente que son idénticos a los citados en las
fórmulas I, II y III, excepto por el hecho de que uno o más átomos
se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número
másico diferente de la masa atómica o del número másico encontrado
habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden
incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen
isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno, tales como
^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{11}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O,
^{17}O, respectivamente. Los compuestos de la presente invención y
sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que
contienen los isótopos mencionados anteriormente y/o otros isótopos
están dentro del alcance de esta invención. Dichos compuestos
pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico
en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente
invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan los
isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en
ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Los
isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y carbono-14,
es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad
de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos
más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede
proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor
estabilidad metabólica, por ejemplo aumento de la
semi-vida in vivo o reducción de las
necesidades de dosificación y, por lo tanto, puede preferirse en
algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la
presente invención pueden prepararse de manera general realizando
los procedimientos descritos en los esquemas y análisis de los
esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones descritas en este
documento, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por
un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
Otras realizaciones más específicas de esta
invención se refieren a un compuesto de fórmula I, que tiene el
nombre químico
6-[4-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina,
y las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.
Otras realizaciones más específicas de esta
invención se refieren a un compuesto de fórmula II, que tiene el
nombre químico
6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina,
y las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.
Otras realizaciones más específicas de esta
invención se refieren a un compuesto de fórmula III, que tiene el
nombre químico
6-[4-(3-azetidinoxi)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina,
y las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.
Los compuestos de fórmulas I, II y III de esta
invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen
propiedades farmacéuticas y medicinales útiles. Los compuestos de
fórmulas I, II y III, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son
útiles como inhibidores de NOS es decir, poseen la capacidad para
inhibir la enzima NOS en mamíferos, y por lo tanto pueden funcionar
como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y
enfermedades mencionados a continuación en un mamífero que los
padece.
El término "tratar", como se usa en este
documento, se refiere a invertir, aliviar, o inhibir el progreso de
la enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas de dicha
enfermedad, trastorno o afección, al que se aplica el término.
Dependiendo del estado del paciente, como se usa en este documento,
este término se refiere también a prevenir una enfermedad,
trastorno o afección, e incluye prevenir el comienzo de una
enfermedad, trastorno o afección, o evitar los síntomas asociados
con una enfermedad, trastorno o afección. Como se usa en este
documento, este término se refiere también a reducir la gravedad de
una enfermedad, trastorno o afección o los síntomas asociados con
dicha enfermedad, trastorno o afección antes de padecer la
enfermedad, trastorno o afección. Dicha prevención o reducción de
la gravedad de una enfermedad, trastorno o afección antes de
padecerla se refiere a la administración de la composición de la
presente invención, como se describe en este documento, a un sujeto
que no es en el momento de la administración cuando padece la
enfermedad, trastorno o afección. "Prevenir" se refiere
también a prevenir la reaparición de una enfermedad, trastorno o
afección o de uno o más síntomas asociados con dicha enfermedad,
trastorno o afección. Los términos "tratamiento" y
"terapéuticamente", como se usa en este documento, se refieren
al acto de tratar, como se ha definido "tratar"
anteriormente.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para tratar una afección seleccionada
entre el grupo compuesto por migraña, enfermedades inflamatorias
(por ejemplo, asma, psoriasis, eccema, artritis), apoplejía, dolor
agudo, crónico y neuropático, choque hipovolémico, choque
traumático, lesión por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con
SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal,
enfermedad de Alzheimer, dependencias químicas y adicción (por
ejemplo, dependencias de drogas, alcohol y nicotina), emesis,
epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneal, síndrome de
insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), tolerancia inducida a
morfina y síntomas de abstinencia, enfermedad inflamatoria del
intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación,
cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma,
degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y
cáncer en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una
cantidad de un compuesto de fórmula I, II o III, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar
dicha afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a un
uso de un compuesto de fórmula I, II o III en la fabricación de un
medicamento para tratar una afección seleccionada entre el grupo
compuesto por migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo,
asma, psoriasis, eccema, artritis), apoplejía, dolor agudo, crónico
y neuropático, choque hipovolémico, choque traumático, lesión por
reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico,
esclerosis múltiple, demencia asociada con SIDA, enfermedades
neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer,
dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de
drogas, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis,
traumatismo craneal, síndrome de insuficiencia respiratoria en
adultos (ARDS), tolerancia inducida a morfina y síntomas de
abstinencia, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis,
artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión
aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética,
nefropatía diabética y cáncer en un mamífero, incluyendo un ser
humano.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para inhibir la óxido nítrico sintasa
(NOS) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una
cantidad inhibidora de NOS eficaz de un compuesto de fórmula I, II
o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para inhibir NOS en un mamífero, incluyendo un ser
humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
inhibidora de NOS eficaz de un compuesto de fórmula I, II o III, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para tratar una afección seleccionada
entre el grupo compuesto por migraña, enfermedades inflamatorias
(por ejemplo, asma, psoriasis, artritis, eccema), apoplejía, dolor
agudo, crónico y neuropático, choque hipovolémico, choque
traumático, lesión por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada
con SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal,
enfermedad de Alzheimer, dependencias químicas y adicciones (por
ejemplo, dependencias de drogas, alcohol y nicotina), emesis,
epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneal, síndrome de
insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), tolerancia inducida a
morfina y síntomas de abstinencia, enfermedad inflamatoria del
intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación,
cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal,
enfermedad de Huntington, glaucoma, degeneración macular,
neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero,
incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad inhibidora de
NOS eficaz de un compuesto de fórmula I, II o III, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Un procedimiento para tratar una afección
seleccionada entre el grupo compuesto por migraña, enfermedades
inflamatorias (por ejemplo, asma, psoriasis, eccema, artritis),
apoplejía, dolor agudo, crónico y neuropático, choque hipovolémico,
choque traumático, lesión por reperfusión, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia
asociada con SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad
neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias químicas y
adicciones (por ejemplo, dependencias de drogas, alcohol o
nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo
craneal, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS),
tolerancia inducida a morfina y síntomas de abstinencia, enfermedad
inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide,
ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula
espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson,
glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía
diabética y cáncer en un mamífero, incluyendo un ser humano, se
contempla también, que comprende administrar a dicho mamífero una
cantidad inhibidora de NOS eficaz de un compuesto de fórmula I, II o
III, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
mismo.
La presente invención proporciona también el
compuesto,
4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoxifenol
que tiene la siguiente estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
Los compuestos de fórmula IV son útiles como
intermedios en la preparación de compuestos de las fórmulas III (y I
y II).
En los esquemas de reacción y análisis que se
muestran a continuación, las fórmulas I, II, III y IV, se definen
como se ha indicado anteriormente en el Sumario de la Invención.
El compuesto de fórmula IV, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse como se describe en
los siguientes esquemas de reacción y análisis, y como se describe
en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 09/127.158,
presentada el 31 de julio de 1998, titulada
2-Amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines,
y su equivalente la Solicitud de Patente Internacional Nº WO
98/34919, publicada el 13 de agosto de 1998.
\newpage
Esquema
1
\newpage
Esquema 1
(continuación)
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El Esquema 1 ilustra un procedimiento de
preparación del compuesto
4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoxifenol,
el compuesto de fórmula VI. Este compuesto se denomina en el
Esquema 1 como el compuesto de fórmula "(IV)" (o
"(8)").
Las siguientes reacciones, que se ilustran en el
Esquema 1, se realizan preferiblemente en una atmósfera de
nitrógeno (a menos que se indique de otra manera).
Haciendo referencia al Esquema 1,
2-acetil-5-metoxi
fenol (1) puede reducirse a
2-etil-5-metoxifenol
(2) mediante los procedimientos descritos en Chem. Pharm.
Bull. (Japón), 27 (1979) 1490-94. Por
ejemplo,
2-acetil-5-metoxifenol
(1) puede tratarse con un agente reductor tal como borohidruro
sódico en tetrahidrofurano (THF) junto con una base tal como
trietilamina y un agente acilante tal como cloroformiato de etilo.
Pueden usarse otras aminas terciarias y cloroformiatos. Aunque THF
es el disolvente preferido, puede usarse también éter dietílico.
Esta reacción puede reali-
zarse a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 10ºC, preferiblemente a aproximadamente 0ºC.
zarse a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 10ºC, preferiblemente a aproximadamente 0ºC.
El grupo alcohol en el
2-etil-5-metoxifenol
(2) se protege por conversión a
3-benciloxi-4-etil-1-metoxibenceno
(3). Más específicamente, se permite reaccionar a
2-etil-5-metoxifenol
(2) con bromuro de bencilo y carbonato potásico en un disolvente
polar tal como acetonitrilo, dimetilformamida (DMF) o acetona,
preferiblemente acetona. La reacción produce
3-benciloxi-4-etil-1-metoxibenceno
(3). Esta reacción puede realizarse a una temperatura de
aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 60ºC,
preferiblemente a aproximadamente 60ºC.
Como alternativa, puede permitirse reaccionar a
2-etil-5-metoxifenol
(2) con bromuro de bencilo e hidróxido potásico en un disolvente
polar tal como acetonitrilo, dimetilsulfóxido (DMSO) o
dimetilformamida (DMF), preferiblemente acetonitrilo. En esta
reacción alternativa, puede usarse un catalizador tal como
dibenzo-18-corona-6.
Esta reacción produce también
3-benciloxi-4-etil-1-metoxibenceno
(3). La reacción se realiza de manera general a una temperatura de
aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a
aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción.
En una reacción de bromación, el
3-benciloxi-4-etil-1-metoxibenceno
(3) se combina con N-bromosuccinimida (NBS) y gel de sílice
60 (EM Science, 480 Democrat Road, Gibbstown, NJ 08027, una filial
de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania) en un disolvente no polar tal
como tetracloruro de carbono a una temperatura de aproximadamente
0ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Preferiblemente, la
reacción se realiza a aproximadamente temperatura ambiente. Esta
reacción se deja en agitación, en ausencia de luz, produciendo
5-benciloxi-2-bromo-4-etil-1-metoxibenceno
(4).
El
5-benciloxi-2-bromo-4-etil-1-metoxibenceno
(4) resultante se deja reaccionar con n-butil litio
en un disolvente polar tal como éter, glima o tetrahidrofurano
(THF), preferiblemente THF, a una temperatura de aproximadamente
-78ºC. Después se añade borato de trietilo a la mezcla de reacción,
y la mezcla de reacción se deja en agitación a una temperatura de
aproximadamente -78ºC. La mezcla de reacción se deja calentar
después a aproximadamente temperatura ambiente. La reacción produce
ácido
4-benciloxi-5-etil-2-metoxi-fenilbórico
(5).
Haciendo reaccionar el ácido
4-benciloxi-5-etil-2-metoxi-fenilbórico
(5) con
2-bromo-6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)piridina,
carbonato sódico y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) en
un disolvente polar tal como rnetanol/agua, etanol/agua, o
tetrahidrofurano (THF)/agua, preferiblemente etanol/agua, a una
temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a
aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción,
preferiblemente a aproximada-
mente la temperatura de reflujo, produce 2-(4-benciloxi-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina (6).
mente la temperatura de reflujo, produce 2-(4-benciloxi-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina (6).
Como alternativa, la
2-bromo-6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)piridina
en la reacción anterior puede sustituirse por un compuesto que
tiene la fórmula estructural
en la que P es un grupo protector
de nitrógeno tal como trimetilacetilo u otro grupo protector de
nitrógeno apropiado. Dichos grupos protectores los conocen bien los
especialistas en la técnica. Por ejemplo, los grupos protectores de
nitrógeno se analizan en Greene, Theodora W. y Wuts, Peter G. M.,
Protective Groups In Organic Synthesis, Segunda Edición, John
Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991 en las páginas
309-405. Los compuestos anteriores están
disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía científica
o se obtienen fácilmente usando procedimientos y reactivos bien
conocidos.
El grupo protector de bencilo puede retirarse de
la
2-(4-benciloxi-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina
(6) haciendo reaccionar este compuesto con formiato amónico en un
disolvente polar tal como agua o un disolvente de alcohol inferior
(por ejemplo, metanol o etanol), o en una mezcla de uno o más de
estos disolventes, preferiblemente metanol, a una temperatura de
aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Esta reacción se
realiza preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo
en presencia de aproximadamente hidróxido de paladio al 20% sobre
carbono. El grupo protector de aminopiridinio se retira después del
4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-2-il]-6-etil-3-metoxifenol
(7) resultante convirtiéndose en
4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoxifenol
(8). El
4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-2-il]-6-etil-3-metoxifenol
(7) se convierte en
4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoxifenol
(8) haciéndolo reaccionar con hidroxilamina en un disolvente polar
tal como agua, un alcohol inferior, tal como metanol o etanol, o una
mezcla de estos disolventes, preferiblemente metanol/agua. Esta
reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente temperatura
ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del
disolvente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de
reflujo.
Los materiales de partida usados en los
procedimientos del Esquema 1, cuyas síntesis no se han descrito
anteriormente, están disponibles en el mercado, se conocen en la
técnica o pueden obtenerse fácilmente a partir de compuestos
conocidos usando procedimientos que resultarán evidentes para los
especialistas en la técnica.
El compuesto de fórmula IV, y los intermedios,
mostrados en el esquema de reacción anterior, pueden aislarse y
purificarse por procedimientos convencionales, tales como
recristalización o separación cromatográfica.
Un compuesto de fórmula III, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse como se describe en
los siguientes esquemas de reacción y análisis, y como se describe
en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 09/127.158,
presentada el 31 de julio de 1998, titulada
2-Amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyiridines,
y su equivalente la Solicitud de Patente Internacional Nº WO
98/34919, publicada el 13 de agosto de 1998.
Esquema
2
El Esquema 2 ilustra un procedimiento de
preparación del compuesto
6-[4-(3-azetidinoxi)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina,
el compuesto de fórmula III. Este compuesto se denomina en el
Esquema 2 como compuesto de fórmula "(III)" (o
"(11)").
Las siguientes reacciones, que se ilustran en el
Esquema 2, se realizan preferiblemente en una atmósfera de
nitrógeno (a menos que se indique de otra manera).
Haciendo referencia al Esquema 2, el
4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoxifenol
(8) se trata con t-butóxido potásico y se deja
reaccionar con terc-butil éster del ácido
3-metanosulfoniloxi-azetidin-1-carboxílico
en un disolvente polar tal como dimetilsulfóxido (DMSO),
dimetilformamida (DMF) o
1-metil-2-pirrolidinona,
preferiblemente DMSO, para formar 6-[4-(terc-butil éster del
ácido
3-azetidinoxi-1-carboxílico)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
(10). Otros grupos protectores de nitrógeno tales como
-C(=O)OCH_{2}C_{6}H_{5}, trifluoroacetilo y COOR (en
la que R es bencilo, fenilo, alquilo, formilo o un grupo similar)
pueden usarse para proteger el nitrógeno de la azetidina. Además,
el grupo saliente mesilato puede sustituirse con otro grupo saliente
apropiado tal como tosilato, trifluoroacetato o triflato. Pueden
usarse también otras bases tales como t-butóxido de
litio. Preferiblemente, una cantidad catalítica de yoduro de
tetrabutilamonio (TBAI) se añade a la mezcla de reacción. Pueden
usarse también otros catalizadores tales como yoduro de
tetrabencilamonio y yoduro de benciltrimetilamonio. Esta reacción
de alquilación se realiza típicamente en presencia de un alcóxido de
metal alcalino tal como terc-butóxido de litio o potasio,
preferiblemente terc-butóxido potásico, en un disolvente
orgánico polar de alto punto de ebullición tal como DMSO, DMF o
1-metil-2-pirrolidinona,
preferiblemente DMSO. La temperatura de reacción puede variar de
aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, y es preferiblemente
de aproximadamente 100ºC.
Como alternativa, puede hacerse reaccionar
4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoxifenol
(8) con un compuesto que tiene la fórmula estructural
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
usando trifenilfosfina y
dietilazodicarboxilato o un azodicarboxilato soluble en agua en
tetrahidrofurano (THF) en las condiciones convencionales de la
reacción de Mitsunobo produciendo 6-[4-(terc-butil éster del
ácido
3-azetidinoxi-1-carboxílico)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
(10). Típicamente, los reactivos se combinan a aproximadamente 0ºC
y después se dejan calentar a temperatura
ambiente.
La 6-[4-(terc-butil éster del ácido
3-azetidinoxi-1-carboxílico)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
(10) puede desprotegerse produciendo el compuesto de fórmula
(6-[4-(3-azetidinoxi)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
(11). Esta transformación se realiza preferiblemente usando ácido
trifluoroacético (TFA) como catalizador ácido, puro o en un
disolvente polar tal como diclorometano, cloroformo o dicloroetano,
preferiblemente diclorometano. Pueden usarse también otros
catalizadores ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico o ácido toluenosulfónico. Esta reacción se realiza
generalmente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a
aproximadamente temperatura ambiente.
Los materiales de partida usados en los
procedimientos del Esquema 2, cuyas síntesis no se han descrito
anteriormente, están disponibles en el mercado, se conocen en la
técnica o pueden obtenerse fácilmente a partir de compuestos
conocidos usando procedimientos que resultarán evidentes para los
especialistas en la técnica.
El compuesto de fórmula III, y los intermedios
mostrados en los esquemas de reacción anteriores, pueden aislarse y
purificarse mediante procedimientos convencionales, tales como
recristalización o separación cromatográfica.
Los compuestos de las fórmulas I y II, y sus
sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse como se
describe en los siguientes esquemas de reacción y análisis.
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Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema 3
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema 3
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema 3
(continuación)
El Esquema 3 ilustra un procedimiento de
preparación del compuesto
6-[4-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina,
el compuesto de fórmula I, y
6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina,
el compuesto de fórmula II. Estos compuestos se denominan en el
Esquema 3 como compuestos de fórmulas "(I)" (o "(23)") y
"(II)" (o "(25)"), respectivamente.
Las siguientes reacciones, que se ilustran en el
Esquema 3, se realizan preferiblemente en una atmósfera de
nitrógeno (a menos que se indique de otra manera).
Haciendo referencia al Esquema 3, se reduce
ácido
2-bromo-5-metoxibenzoico
a alcohol
2-bromo-5-metoxibencílico
(13) usando borano (1 M en tetrahidrofurano (THF)) en un disolvente
tal como THF, éter dietílico o diglima, preferiblemente THF. Otros
agentes reductores adecuados que pueden usarse en la transformación
anterior incluyen BH_{3}\cdotSMe_{2} e hidruro de litio y
aluminio/cloruro de aluminio. La reducción puede realizarse a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura
ambiente, preferiblemente a aproximadamente 0ºC.
El grupo alcohol en el alcohol
2-bromo-5-metoxibencílico
(13) se protege por conversión a
2-bromo-5-metoxi-benciloxi)-terc-butil-dimetil-silano
(14). Más específicamente, el alcohol
2-bromo-5-metoxibencílico
(13) se convierte en
2-bromo-5-metoxi-benciloxi)-terc-butil-dimetil-silano
(14) con imidazol y cloruro de t-butil dimetilsililo
(TB-DMSCl), o TBDMSOSO_{2}CF_{3}, en un
disolvente tal como tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF)
o cloruro de metileno, preferiblemente THF anhidro, a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura
ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura
ambiente.
En una reacción de acoplamiento de Stille,
2-bromo-5-metoxi-benciloxi)-terc-butil-dimetil-silano
(14) se convierte en
terc-butil-dimetil-(2-vinil-5-metoxi-benciloxi)-silano
(15). La conversión se realiza usando tributilvinil estaño en un
disolvente tal como tolueno, dimetilformamida (DMF), acetona, xileno
o benceno, preferiblemente tolueno, a una temperatura de
aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC,
preferiblemente a aproximadamente 100ºC. Puede usarse un
catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)
paladio (0) (Pd(PPh_{3})_{4}),
BnPdCl(PPh_{3})_{2}, o
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, preferiblemente
Pd(PPh_{3})_{4}.
Terc-butil-dimetil-(2-vinil-5-metoxi-benciloxi)-silano
(15) se reduce a
terc-butildimetil-(2-etil-5-metoxi-benciloxi)-silano
(16) usando un catalizador de hidrogenación, preferiblemente óxido
de platino, a una presión de hidrógeno de aproximadamente 1 a 4
atmósferas, preferiblemente a una presión de hidrógeno de
aproximadamente 2 atmósferas. Los disolventes adecuados incluyen
metanol, etanol, acetato de etilo y ácido acético, preferiblemente
acetato de etilo. Pueden usarse también catalizadores tales como
paladio al 10% (Pd) sobre carbonato cálcico, Rh-C o
Pd-C. La reacción se realiza generalmente a
aproximadamente temperatura ambiente.
En una reacción de bromación,
terc-butil-dimetil-(2-etil-5-metoxi-benciloxi)-silano
(16) se convierte en
terc-butil-dimetil-(4-bromo-2-etil-5-metoxi-benciloxi)-silano
(17) usando N-bromosuccinimida (NBS) seguido de la adición
de gel de sílice 60 (EM Science, 480 Democrat Road, Gibbstown, NJ
08027, una filial de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania). La reacción
se deja en agitación en ausencia de luz. La reacción puede
realizarse también usando NBS sin gel de sílice, o usando bromo en
lugar de NBS. Los disolventes adecuados incluyen tetracloruro de
carbono, cloroformo, ácido acético y disulfuro de carbono,
preferiblemente tetracloruro de carbono. La reacción puede
realizarse a aproximadamente temperatura ambiente.
Terc-butil-dimetil-(4-bromo-2-etil-5-metoxi-benciloxi)-silano
(17) se enfría a aproximadamente -78ºC en tetrahidrofurano (THF) y
se trata con n-butil litio. La mezcla de reacción se
trata después con borato de trietilo, a aproximadamente -78ºC, y se
deja calentar a temperatura ambiente. Después del tratamiento con
ácido, la mezcla de reacción produce
terc-butil-dimetil-(4-ácido
bórico-2-etil-5-metoxi-benciloxi)-silano
(18). THF es el disolvente preferido, aunque pueden usarse también
otros disolventes adecuado tales como éter dietílico. De forma
similar, n-butil litio es el reactivo preferido,
aunque pueden usarse también otros reactivos adecuados tales como
t-butil litio.
En una reacción de acoplamiento de Suzuki,
2-bromo-6-(N-2,2-dimetilpropamido)piridina
y terc-butil-dimetil-(4-ácido
bórico-2-etil-5-metoxi-benciloxi)-silano
(18) se tratan con carbonato sódico y
tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0)
(Pd(PPh_{3})_{4}) en etanol y agua. La reacción se
calienta a reflujo produciendo
2-2-(4-terc-butildimetilsililoximetil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(19). Tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) es el
catalizador preferido. Sin embargo, otros catalizadores de paladio
adecuados incluyen Pd(OAc)_{2},
Pd_{2}(dba)_{3} y
[(alil)PdCl]_{2}. De forma similar, etanol/agua es
el disolvente preferido, aunque pueden usarse otros disolventes
adecuados tales como tetrahidrofurano (THF), acetona, benceno y
dimetoxietano (DME).
El grupo protector de
terc-butil-dimetilsililo se retira de la
2-2-(4-terc-butildimetilsililoximetil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(19) por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (TBAF) en
tetrahidrofurano (THF) a aproximadamente temperatura ambiente. La
reacción produce
2-(4-hidroximetil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(20). Aunque TBAF es el reactivo preferido, pueden usarse también
otros reactivos tales como
KF/18-corona-6 y TBACl/KF. De forma
similar, aunque THF es el disolvente preferido, pueden usarse
también otros disolventes tales como éter dietílico y
acetonitrilo.
El alcohol,
2-(4-hidroximetil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(20), se oxida al aldehído correspondiente,
2-(4-formil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(21), por tratamiento con dióxido de manganeso en tolueno. Además
del catalizador preferido, dióxido de manganeso, otros
catalizadores adecuados incluyen BaMnO_{4} y AgMnO_{4.} Puede
usarse también benceno como el disolvente en la reacción anterior,
aunque se prefiere tolueno. La reacción anterior se realiza a una
temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a
aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 90ºC.
La aminación reductora del aldehído,
2-(4-formil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(21), con N,N-dimetilamina produce la amina,
2-(4-N,N-dimetilaminometil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(22). Esta aminación reductora se consigue tratando
2-(4-formil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(21) en diclorometano con N,N-dimetilamina en
tetrahidrofurano (THF), triacetoxiborohidruro sódico y ácido
acético a aproximadamente temperatura ambiente. Otros agentes
reductores adecuados incluyen cianoborohidruro sódico.
El grupo protector de aminopiridinio se retira
de la
2-(4-N,N-dimetilaminometil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(22) por tratamiento con cloruro de hidrógeno 6 N en dioxano a una
temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a
aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a
aproximadamente la temperatura de reflujo. La reacción produce el
compuesto de fórmula I,
6-[4-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
(23). Además del cloruro de hidrógeno 6 N, que es el preferido,
otros reactivos que pueden usarse en la reacción anterior incluyen
hidróxido sódico/metanol e hidróxido de bario/metanol. Además de
dioxano, que también es el preferido, otros disolventes que pueden
usarse incluyen metanol/agua y etanol/agua.
Como alternativa, la aminación reductora del
aldehído,
2-(4-formil-5-etil-2-metoxifenil)-6-(N-2,2-dimetil-propamido)-piridina
(21), con N-metilamina produce la amina,
2-(4-N-metilaminometil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(24). Esta aminación reductora se consigue combinando
2-(4-formil-5-etil-2-metoxifenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(21) en diclorometano con N-metilamina en tetrahidrofurano
(THF), ácido acético y triacetoxiborohidruro sódico. La reacción se
realiza a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura
ambiente. Otros agentes reductores adecuados incluyen
cianoborohidruro sódico.
El grupo protector de aminopiridinio se retira
de la
2-(4-N-metilaminometil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(24) por tratamiento con dioxano y cloruro de hidrógeno 6 N a una
temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a
aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a
aproximadamente la temperatura de reflujo. La reacción produce el
compuesto de fórmula II,
6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
(25). Además del cloruro de hidrógeno 6 N, que es el preferido,
otros reactivos que pueden usarse en la reacción anterior incluyen
hidróxido sódico/metanol e hidróxido de bario/metanol. Además de
dioxano, que también es el preferido, otros disolventes que pueden
usarse incluyen metanol/agua y etanol/agua.
Los materiales de partida usados en los
procedimientos del Esquema 3, cuyas síntesis no se han descrito
anteriormente, están disponibles en el mercado, se conocen en la
técnica o pueden obtenerse fácilmente a partir de compuestos
conocidos usando procedimientos que resultarán evidentes para los
especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmulas I y II, y los
intermedios mostrados en los esquemas de reacción anteriores, pueden
aislarse y purificarse por procedimientos convencionales, tales
como recristalización o separación cromatográfica.
En cada una de las reacciones analizadas o
ilustradas anteriormente, la presión no es crítica a menos que se
indique de otra manera. Las presiones de aproximadamente 0,5
atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas son generalmente
aceptables, y la presión ambiente, es decir, aproximadamente 1
atmósfera, se prefiere por conveniencia.
Esta invención se refiere a los compuestos de
fórmulas I, II y III, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los
compuestos de fórmulas I, II y III, y sus sales farmacéuticamente
aceptables, se denominan de forma colectiva en este documento
"los compuestos activos de la presente invención". Los
compuestos activos de la presente invención pueden administrarse a
mamíferos por las vías oral, parenteral (tal como subcutánea,
intravenosa, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión),
rectal, intranasal o tópica. En general, estos compuestos se
administran más deseablemente en dosis que varían de aproximadamente
0,01 mg a aproximadamente 1500 mg por día, en dosis únicas o
divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), aunque necesariamente
se darán variaciones dependiendo de las especies, peso y estado del
sujeto a tratar y la vía de administración particular elegida. Sin
embargo, más deseablemente se emplea un nivel de dosificación que
está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente
500 mg por kg de peso corporal por día. Independientemente, las
variaciones pueden darse dependiendo de la especie de animal a
tratar y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como
del tipo de formulación farmacéutica elegida y el periodo de tiempo
e intervalo al que se realiza dicha administración. En algunos
casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior
del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que
adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún
mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, con la
condición de que dichos niveles de dosificación más altos se dividan
en primer lugar en varias dosis pequeñas para administración durante
el día.
Los compuestos activos de la presente invención
pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o
diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías
indicadas anteriormente, y dicha administración puede realizarse en
dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los compuestos
activos de la presente invención pueden administrarse en una amplia
variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden
combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente
aceptable en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos,
caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas
balsámicas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones,
pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires,
jarabes, y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos
o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos
no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales
pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, los
compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están
presentes en dichas formas de dosificación a niveles de
concentración que varían de aproximadamente el 5,0% a
aproximadamente el 70% en peso.
Para administración oral, pueden emplearse
comprimidos que contienen diversos excipientes ce celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato
dicálcico y glicina junto con diversos disgregantes tales como
almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de
granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y
goma arábiga. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco a menudo son
muy útiles para los propósitos de obtención de comprimidos. Las
composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse también
como cargas en cápsulas de gelatina. Los materiales preferidos en
relación con esto incluyen lactosa o azúcar de la leche así como
polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean
suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el
ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes
edulcorantes o aromatizantes, materia colorantes o tintes, y, si se
desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con
dichos diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina
y diversas combinaciones de este tipo de los mismos.
Para administración parenteral, pueden emplearse
soluciones de un compuesto activo de la presente invención en
aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las
soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente
a un pH mayor de 8) si fuera necesario y el diluyente liquido
primero se hace isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas
para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son
adecuadas para propósitos de inyección
intra-articular, intramuscular y subcutánea. La
preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se
consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales
bien conocidas por los especialistas en la técnica.
Adicionalmente, también es posible administrar
los compuestos activos de la presente invención por vía tópica
cuando se tratan afecciones inflamatorias de la piel. Esto puede
realizarse mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, parches,
pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica
convencional.
Los compuestos activos de la presente invención
son útiles como inhibidores de NOS es decir, poseen la capacidad de
inhibir la enzima NOS en mamíferos, y por lo tanto pueden funcionar
como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y
enfermedades mencionados anteriormente en un mamífero que los
padezca.
La capacidad de los compuestos de fórmulas I, II
y III de esta invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables,
para inhibir NOS puede determinarse usando los procedimientos
descritos en la bibliografía. La capacidad de los compuestos de la
presente invención para inhibir NOS endotelial puede determinarse
usando los procedimientos descritos por Schmidt et al. en
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pág.
365-369 (1991) y por Pollock et al., en
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pág.
10480-10484 (1991). La capacidad de los compuestos
de la presente invención para inhibir NOS inducible puede
determinarse usando los procedimientos descritos por Schmidt et
al., en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pág.
365-369 (1991) y por Garvey et al., en J.
Biol. Chem., 269, pág. 26669-26676 (1994). La
capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir
NOS neuronal puede determinarse usando el procedimiento descrito por
Bredt y Snyder en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87,
682-685 (1990).
Como se ha indicado anteriormente, la inhibición
de la actividad de NO sintasa puede determinarse por conversión de
[^{3}H]arginina en [^{3}H]citrulina como describen
Bredt y Snyder en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87,
682-685 (1990), pero con una ligera modificación.
Específicamente, 10 \mul de lisado enzimático bruto y 10 \mul
de [^{3}H]arginina 350 nM se añaden a 100 \mul de tampón
que contiene Hepes 10 mM, sacarosa 0,32 M, NADPH 0,75 mM, EDTA 0,1
mM, CaCl_{2} 0,63 mM, ditiotreitol 1 mM, calmodulina (CaM) 30 nM,
dinucleótido de Flavina y Adenina (FAD) 2 \muM, mononucleótido de
Flavina (FMN) 2 \muM, tetrahidrobiopterina (H_{4}B) 3 \muM y
trazas de albúmina de suero bovino en un formato de placas de 96
pocillos. Después de incubación durante 50 minutos a 30ºC, los
ensayos se terminaron por aplicación a 75 \mul de resina
BioRex-70 (forma H+) y se eluyeron con 90 \mul de
agua. La [^{3}H]citrulina puede cuantificarse mediante
espectroscopía de centelleo líquido del flujo de paso total.
Los compuestos del título de los Ejemplos
1-3 a continuación se ensayaron de acuerdo con el
procedimiento anterior y cada uno mostró una CI_{50} < 1
\muM para la inhibición de NOS neuronal. Específicamente, los
compuestos del título de los Ejemplos 1-3 a
continuación mostraron los siguientes valores de CI_{50}: Ejemplo
1, 36 nM; Ejemplo 2,112 nM; y Ejemplo 3, 30 nM.
La presente invención se ilustra mediante los
siguientes ejemplos. Se entenderá, sin embargo, que la invención no
se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos
de fusión están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética
nuclear (^{1}H RMN) y espectros de resonancia magnética nuclear
^{13}C se midieron para las soluciones en deuterocloroformo
(CDCl_{3}) o en CD_{3}OD o CD_{3}SOCD_{3} y las posiciones
de los picos se expresa en partes por millón (ppm) campo debajo de
tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se denotan de la
siguiente manera: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c,
cuadruplete, m, multiplete, a, ancho.
Preparación
1
En una atmósfera de nitrógeno, 36,70 g (120,4
mmol) de
2-acetil-5-metoxifenol
(1) se combinó con 20,13 ml (144,4 mmol) de trietilamina en 150 ml
de THF anhidro. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, y 13,81 ml
(144,4 mmol) de cloroformiato de etilo se añadieron gota a gota a
la mezcla de reacción durante un periodo de 30 minutos. La mezcla
de reacción se dejó agitar durante 30 minutos más. Los sólidos
blancos resultantes se filtraron. Una solución de 13,64 g (361,1
mmol) de borohidruro sódico en 200 ml de agua se añadió gota a gota
al filtrado durante un periodo de 45 minutos a una temperatura de
5-10ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. La solución
resultante se acidificó a pH 2 con HCl 1 M y se extrajo con éter (1
X 250 ml). La fase éter se extrajo después con hidróxido sódico al
10% (5 X 100 ml). Los extractos básicos combinados se acidificaron
con HCl concentrado y se extrajeron con éter. Los extractos etéreos
combinados se lavaron con agua (1 X 100 ml), dil NaHCO_{3} (1 X
100 ml) y salmuera (1 X 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico,
se filtraron y se concentraron al vacío produciendo 18,37 g de
producto bruto,
2-etil-5-metoxifenol
(2), en forma de un aceite incoloro. El producto bruto se usó en la
Preparación 2 a continuación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,20
(t-3 H; J = 7,26 Hz), 1,87 (s a-1
H), 2,55 (c-2 H), 3,75 (s-3 H), 6,35
(d-1 H, J = 0,5 Hz), 6,44 (dd-1 H),
7,01 (d-1 H, J = 8,3 Hz).
Preparación
2
En una atmósfera de nitrógeno, 18,30 g (120,2
mmol) de 2-etil-2 metoxifenol (2) se
disolvieron en 150 ml de acetona. A esta solución se le añadieron
33,24 g (240,5 mmol) de carbonato potásico seguido de 15,02 ml
(126,3 mmol) de bromuro de bencilo. La mezcla resultante se calentó
a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al
vacío y se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (300 ml).
La fase de acetato de etilo se separó, se lavó con NaOH 1 M (2 X
200 ml) y salmuera (1 X 200 ml), se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se concentró al vacío produciendo 29,70 g de
3-benciloxi-4-etil-1-metoxibenceno
(3) bruto. La cromatografía del producto bruto sobre 400 g de gel
de sílice 60 (EM Science) usando hexano:acetato de etilo 97:3
produjo 12,62 g (43%) de
3-benciloxi-4-etil-1-metoxi-benceno
(3).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,20
(t-3 H; J = 7,47 Hz), 2,64 (c-2 H; J
= 7,47 Hz), 3,78 (s-3 H), 5,06 (s-2
H), 6,45 (dd-1 H, J = 2,29, 8,30 Hz), 6,50
(d-1 H; J = 2,28 Hz), 7,07 (d-1 H, J
= 8,30 Hz), 7,30-7,45 (m-5 H).
Preparación
3
En una atmósfera de nitrógeno, 12,60 g (52,00
mmol) de
3-benciloxi-4-etil-1-metoxibenceno
(3) y 9,72 g (54,60 mmol) de NBS se combinaron en 350 ml de
tetracloruro de carbono, seguido de la adición de 50 g de gel de
sílice 60 (EM Science). La reacción se dejó agitar durante 16 horas
en ausencia de luz. La mezcla de reacción se filtró y el gel de
sílice se lavó con diclorometano. El filtrado se lavó con acetato de
etilo (1 X 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con NaOH 1 M (2 X 300 ml), NaHSO_{3} diluido (1 X 200 ml) y
salmuera (1 X 200 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron al vacío produciendo 16,82 g (100%) de
5-benciloxi-2-bromo-4-etil-1-metoxibenceno
(4) bruto en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,17
(t-3 H; J = 7,48 Hz), 2,60 (c-2 H; J
= 7,48 Hz), 3,82 (s, 3 H), 5,07 (s-2 H), 6,50 (s, 1
H), 7,25-7,44 (m-6 H).
Preparación
4
En una atmósfera de nitrógeno, 16,70 g (52,00
mmol) de
5-benciloxi-2-bromo-4-etil-1-metoxibenceno
(4) se añadieron a 110 ml de THF anhidro. La solución se enfrió a
-78ºC, y 22,88 ml (57,19 mmol) de una solución 2,5 M de butil litio
se añadió gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de
-70ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 45 minutos.
Después se añadieron 9,73 ml (57,19 mmol) borato de de trietilo, y
la reacción se dejó agitar a -78ºC durante 2 horas más. La mezcla
de reacción se dejó calentar después a 23ºC durante un periodo de
30 minutos y se inactivó con 100 ml de NH_{4}Cl saturado. El pH se
ajustó a 5,0 con HCl 1 M, y la solución resultante se extrajo con
acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron
con salmuera (1 X 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron y se concentraron al vacío produciendo el producto bruto
en forma de un sólido tostado verdoso. El producto bruto se trituró
con hexano y se filtró dando 10,65 g (64%) de ácido
4-benciloxi-5-etil-2-metoxi-fenilbórico
(5) en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19
(t-3 H), 2,62 (c-2 H), 3,85 (s, 3
H), 5,13 (s-2 H), 5,77 (s a, 2H), 6,47 (s, 1 H),
7,25-7,59 (m-6 H).
Preparación
5
En una atmósfera de nitrógeno, 5,00 g (19,91
mmol) de
2-bromo-6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)piridina,
5,98 g (20,91 mmol) de ácido
4-benciloxi-5-etil-2-metoxi-fenilbórico
(5), 8,44 g (79,64 mmol) de carbonato sódico y 1,15 g (0,996 mmol)
de tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) se combinaron en 90
ml de etanol y 10 ml de agua. La solución se dejó calentar a
reflujo durante 64 horas, y después la mezcla de reacción se
concentró al vacío. El residuo amarillo resultante se repartió
entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La fase acuosa se
extrajo de nuevo con acetato de etilo (200 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 X 200 ml), se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al
vacío produciendo el producto bruto en forma de un aceite amarillo
que cristalizó tras reposar. La recristalización de este sólido en
etanol absoluto dio 6,00 g (73%) de
2-(4-benciloxi-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina
(6) en forma de un sólido tostado.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,21
(t-3 H; J = 7,47 Hz), 2,22 (s-6 H),
2,67 (c-2 H; J = 7,47 Hz), 3,85 (s, 3 H), 5,15
(s-2 H), 5,91 (s-2 H), 6,56 (s, 1
H), 7,04-7,91 (m-9 H).
Preparación
6
En una atmósfera de nitrógeno, 5,90 g (14,30
mmol) de
2-(4-benciloxi-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina
(6) y 27,06 g (429,1 mmol) de formiato amónico se combinaron en 125
ml de metanol y 500 mg de Pd(OH)_{2} al 20% sobre
carbono. La suspensión resultante se dejó calentar a reflujo durante
45 minutos. Se añadieron 500 mg de Pd(OH)_{2} al
20% sobre carbono dos veces más, y la suspensión resultante se dejó
calentar a reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción se
dejó enfriar después a temperatura ambiente y se hizo pasar a
través de un lecho corto de celite para retirar el catalizador. El
filtrado se concentró al vacío y el residuo amarillo resultante se
repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La fase
acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (200 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 X 200
ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron
al vacío produciendo 4,52 g (98%) de
4-[6-(2,5-Dimetil-pirrol-1-il)-piridin-2-il]-6-etil-3-metoxifenol
(7) en forma de un sólido tostado.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,20
(t-3 H; J = 7,41 Hz), 2,20 (s-6 H),
2,55 (c-2 H; J = 7,41 Hz), 3,82 (s, 3 H), 5,45 (s
a-1 H), 5,90 (s-2 H), 6,50 (s, 1 H),
7,04 (dd-1 H; J = 0,99, 7,74 Hz), 7,70
(s-1 H), 7,76-7,91
(m-2 H).
En una atmósfera de nitrógeno, 4,50 g (13,96
mmol) de
4-[6-(2,5-Dimetil-pirrol-1-il)-piridin-2-il]-6-etil-3-metoxifenol
(7) y 11,64 g (167,5 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina se
combinaron en 84 ml de etanol y 14 ml de agua. La mezcla resultante
se dejó calentar a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción
se dejó enfriar después a temperatura ambiente y se concentró al
vacío. El residuo amarillo resultante se repartió entre acetato de
etilo (200 ml) y bicarbonato sódico diluido (200 ml). La fase acuosa
se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 X 200 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 X 200 ml),
se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al
vacío produciendo el producto bruto en forma de un sólido pardo. La
cromatografía del producto bruto sobre 250 g de gel de sílice 60 (EM
Science) usando acetato de etilo:hexano 4:1 produjo 1,86 g (55%) de
4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoxifenol
(8) en forma de un sólido de color salmón.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 1,21
(t-3 H; J = 7,41 Hz), 1,87 (s-2 H),
2,40 (s-1 H), 2,61 (c-2 H; J = 7,41
Hz), 3,78 (s-3 H), 6,46 (dd-1 H, J
= 0,82, 8,14 Hz), 6,52 (s-1 H), 6,92
(dd-1 H, J = 0,82, 7,41), 7,26 (s-1
H), 7,45 (dd-1 H).
Preparación
8
En una atmósfera de nitrógeno, 100 mg (0,41
mmol) de
4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoxifenol
(8) y 92 mg (0,82 mmol) de t-butóxido potásico se
combinaron en 8 ml de DMSO anhidro. La mezcla de reacción se dejó
agitar durante 10 minutos. 206 mg (0,82 mmol) de terc-butil
éster del ácido
3-metanosulfoniloxi-azetidin-1-carboxílico
en 2 ml de DMSO anhidro se añadieron a la mezcla de reacción,
seguido de la adición de 50 mg de yoduro de tetrabutilamonio. La
mezcla de reacción se calentó a 100ºC y se agitó durante 18,5 horas.
La mezcla de reacción se dejó enfriar después a temperatura
ambiente. Se añadió acetato de etilo (100 ml), y la solución se lavó
con NaOH 1 N (1 X 100 ml) y salmuera (1 X 100 ml), se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío produciendo el
producto bruto. El producto bruto se cromatografió sobre una columna
de gel de sílice Flash 12M con acetato de etilo al 100%. El
producto bruto se concentró después al vacío y volvió a
cromatografiarse con metanol del 0 al 3% en diclorometano dando 142
mg (87%) de 6-[4-(terc-butil éster del ácido
3-azetidinoxi-1-carboxílico)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
(10) en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,18
(t-3 H; J = 7,3 Hz), 1,44 (s-9 H),
2,60 (s-2 H), 2,61 (c-2 H), 3,76
(s-3 H), 4,00-4,44
(m-4 H), 4,92 (m-1 H),
6,10(s-1 H), 6,39 (m-1 H),
7,10 (m-1 H), 7,42 (m-1 H), 7,53
(s-1 H).
En una atmósfera de nitrógeno, 82 mg (0,21 mmol)
de 6-[4-(terc-butil éster del ácido
3-azetidinoxi-1-carboxílico)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
(10) y 10 ml de TFA se añadieron a 20 ml de diclorometano. La
mezcla de reacción se dejó agitar durante 1,5 horas a temperatura
ambiente, y después se concentró al vacío produciendo la amina
bruta. Este producto bruto se repartió entre NaHCO_{3} saturado
(25 ml) y diclorometano (100 ml). La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. Este material se
cromatografió sobre una columna de gel de sílice Flash 12M,
empezando con el 1% y aumentando hasta el 10% de metanol en
diclorometano, dando 26 mg (43%) de
6-[4-(3-azetidinoxi)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
(11).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,17
(t-3 H), 2,59 (m-2 H), 3,20 (s
a-1 H), 3,76 (s-3 H),
3,80-4,00 (m-4 H), 4,50 (s
a-2 H), 5,00 (m-1 H), 6,14
(s-1 H), 6,37 (m-1 H), 7,07
(m-1 H), 7,42 (m-1 H), 7,50
(s-1 H).
Preparación
9
En una atmósfera de nitrógeno, 25 g (0,11 mol)
de ácido
2-bromo-5-metoxibenzoico
se disolvieron en 100 ml de THF anhidro. 140 ml (0,14 mol) de
borano (1 M en THF) se añadieron a esta solución en un periodo de 1
hora. La reacción se dejó agitar y se interrumpió cuidadosamente
con THF:K_{2}CO_{3} saturado 1:1. Se añadió éter y las fases
acuosa y orgánica se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo
con éter (2 X 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al
vacío dando 23,0 g (96%) de alcohol
2-bromo-5-metoxibencílico
(13).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,02
(t-1 H; J = 6,23 Hz), 3,79 (s-3 H),
4,69 (d-2 H; J = 6,23 Hz), 6,70
(dd-1 H; J = 3,12, 8,72 Hz), 7,04
(d-1 H; J = 3,12 Hz), 7,39 (d-1 H; J
= 8,72 Hz).
Preparación
10
En una atmósfera de nitrógeno, 23,0 g (0,11 mol)
de alcohol
2-bromo-5-metoxibencílico
(13) se disolvieron en 100 ml de THF anhidro. Se añadieron 14,43 g
(0,21 mol) de imidazol, seguido de 17,6 g (0,12 mol) de cloruro de
t-butil dimetilsililo. La mezcla de reacción se dejó
agitar durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió éter y
la reacción se diluyó con agua (200 ml). La fase acuosa se separó y
se extrajo con éter (2 X 300 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se
concentraron al vacío dando el producto bruto. El producto bruto se
cargó sobre una columna de gel de sílice de 10,16 cm X 15,24 cm (4
pulgadas X 6 pulgadas). Usando éter al 40% en hexano como eluyente
dio 33,63 g (96%) de
(2-bromo-5-metoxi-benciloxi)-terc-butil-dimetil-silano
(14).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,12
(s-3 H), 0,12 (s-3 H), 0,96
(s-9 H), 3,78 (s-3 H), 4,67
(s-2 H), 6,64 (m-1 H), 7,14
(d-1 H; J = 3,1 Hz), 7,34 (d-1 H; J
= 8,71 Hz).
En una atmósfera de nitrógeno, 33,63 g (0,10
mol) de
(2-bromo-5-metoxi-benciloxi)-terc-butil-dimetil-silano
(14), 32,18 g (0,10 mol) de tributilvinil estaño y 4,7 g (0,004
mol) de tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) se combinaron
en 250 ml de tolueno, y la solución se calentó a reflujo durante 6
horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
inactivó con NH_{4}OH al 5% (2 X 100 ml). La fase orgánica se lavó
con agua (1 X 200 ml) y salmuera (1 X 200 ml), se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío produciendo el
producto bruto. El producto bruto se cromatografió sobre una columna
de gel de sílice, en primer lugar con hexano, después con
CHCl_{3} al 20% en hexano, y finalmente con CHCl_{3} al 40% en
hexano dando 25,0 g (89%) de
terc-butil-dimetil-(2-vinil-5-metoxi-benciloxi)-silano
(15).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,10
(s-6 H), 0,95 (s-9 H), 3,81
(s-3 H), 4,77 (s-2 H), 5,18
(dd-1 H; J = 11,0, 1,45 Hz), 5,52
(dd-1 H; J = 17,45, 1,45 Hz), 6,77
(m-2 H), 7,05 (d-1 H; J = 2,70 Hz),
7,40 (d-1 H; J = 8,51 Hz).
Preparación
12
25,0 g (0,0899 mol) de
terc-butil-dimetil-(2-vinil-5-metoxi-benciloxi)-silano
(15) se disolvieron en 100 ml de acetato de etilo y se pusieron en
un frasco Parr de 1 l. Se añadieron 1,93 g (0,0084 mol) de
catalizador (PtO_{2}) y la solución se puso a 0,21 MPa (30 psi)
de hidrógeno durante 25 minutos. La mezcla de reacción se filtró a
través de un lecho corto de celite y se concentró al vacío
produciendo el producto bruto. El producto bruto se cromatografió
sobre una columna de gel de sílice con CHCl_{3} al 40% en hexano
dando 24,85 g (99%) de
terc-butil-dimetil-(2-etil-5-metoxi-benciloxi)-silano
(16).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,11
(s-6 H), 0,95 (s-9 H), 1,18
(t-3 H; J = 7,68 Hz), 2,52 (m-2 H),
3,79 (s-3 H), 4,72 (s-2 H), 6,75
(m-1 H), 7,06 (m-2 H).
Preparación
13
En una atmósfera de nitrógeno, 24,85 g (0,0885
mol) de
terc-butil-dimetil-(2-etil-5-metoxi-benciloxi)-silano
(16) y 15,77 g (0,0885 mmol) de NBS se combinaron en 500 ml de
tetracloruro de carbono, seguido de la adición de 100 g de gel de
sílice 60 (EM Science). La reacción se dejó agitar durante 16 horas
en ausencia de luz. La mezcla de reacción se filtró y el gel de
sílice se lavó con diclorometano. El filtrado se lavó con
diclorometano (1 X 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con NaOH 1 M (2 X 300 ml), NaHSO_{3} diluido (1 X 200 ml)
y salmuera (1 X 200 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron al vacío produciendo
terc-butil-dimetil-(4-bromo-2-etil-5-metoxi-benciloxi)-silano
(17) bruto. El
terc-butil-dimetil-(4-bromo-2-etil-5-metoxi-benciloxi)-silano
(17) bruto se cromatografió sobre una columna de gel de sílice con
CHCl_{3} al 20% en hexano dando 19,70 g (62%) de
terc-butil-dimetil-(4-bromo-2-etil-5-metoxi-benciloxi)-silano
(17).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,10
(s-6 H), 0,94 (s-9 H), 1,16
(t-3 H; J = 7,68 Hz), 2,47 (m-2 H),
3,87 (s-3 H), 4,67 (s-2 H), 7,09
(s-1 H), 7,29 (s-1 H).
Preparación
14
En una atmósfera de nitrógeno, 10,00 g (0,027
mol) de
terc-butil-dimetil-(4-bromo-2-etil-5-metoxi-benciloxi)-silano
(17) se añadieron a 250 ml de THF anhidro. La solución se enfrió a
-78ºC, y 12,25 ml (0,031 mol) de una solución 2,5 M de butil litio
se añadieron gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de
-70ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora, y
después la temperatura se elevó a -30ºC. 5,21 ml (0,031 mol) de
borato de trietilo se añadieron a la mezcla de reacción. La reacción
se dejó calentar a 23ºC durante un periodo de 2 horas y se inactivó
con 100 ml de NH_{4}Cl saturado. El pH se ajustó a 5,0 con HCl 1
M, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x
200 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (1 X 100
ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron
al vacío dando 9,0 g (100%) de
terc-butil-dimetil-(4-ácido
bórico-2-etil-5-metoxi-benciloxi)-silano
(18) bruto que se usó directamente en la Preparación 14.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,12
(s-6 H), 0,96 (s-9 H), 1,18
(t-3 H), 2,51(m-2 H), 3,90
(s-3 H), 4,76 (s-2 H), 7,12
(s-1 H), 7,25 (s-1 H), 7,57
(s-1 H).
Preparación
15
En una atmósfera de nitrógeno, 6,49 g (0,025
mol) de
2-bromo-6-(N-2,2-dimetilpropamido)piridina,
9,0 g (0,027 mol) de
terc-butil-dimetil-(4-ácido
bórico-2-etil-5-metoxi-benciloxi)-silano
(18), 10,6 g (0,10 mol) de carbonato sódico y 5,85 g (0,005 mol) de
tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) se combinaron en 180
ml de etanol y 20 ml de agua. La solución se dejó calentar a
reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró
después al vacío. El residuo amarillo resultante se repartió entre
acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La fase acuosa se
extrajo de nuevo con acetato de etilo (200 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 X 200 ml), se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al
vacío produciendo
2-(4-terc-butildimetilsililoximetil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(19) bruta. La
2-(4-terc-butildimetilsililoximetil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(19) bruta se cromatografió sobre una columna de gel de sílice con
éter al 20% en hexano dando 13,93 g de
2-(4-terc-butildimetilsililoximetil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(19) aún bruta que se usó directamente en la Preparación 15.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,13
(s-6 H), 0,96 (s-9 H), 1,21
(t-3 H; J = 7,48 Hz), 1,32 (s-9 H),
2,57(m-2 H), 3,83 (s-3 H),
4,78 (s-2 H), 7,19 (s-1 H), 7,46
(s-1 H), 7,52 (m-1 H), 7,68
(t-1 H), 8,07 (s a-1 H), 8,12
(dd-1 H; J = 0,83, 8,10 Hz).
Preparación
16
En una atmósfera de nitrógeno, 76,34 ml (0,76
mol) de TBAF 1 M en THF se añadieron a una solución en THF (100 ml)
que contenía 13,93 g de
2-(4-terc-butildimetilsililoximetil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(19) bruta. La solución se dejó agitar durante 18 horas. La mezcla
de reacción se concentró después al vacío. El residuo resultante se
repartió entre éter (200 ml) y agua (200 ml). La fase acuosa se
extrajo de nuevo con éter (200 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua (1 X 100 ml) y salmuera (1 X 100
ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron
al vacío produciendo 3,88 g (35% para tres etapas) de
2-(4-hidroximetil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(20) en forma de un semisólido blanco. La
2-(4-hidroximetil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(20) se lavó con éter y se
secó.
secó.
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19
(t-3 H), 1,35 (s-9 H), 2,60
(c-2 H; J = 7,47 Hz), 3,12 (t-1 H; J
= 6,22 Hz), 3,67 (s-3 H), 4,73 (m-2
H), 6,90 (s-1 H), 7,36 (s-1 H), 7,41
(dd-1 H; J = 0,83, 7,47 Hz), 7,70
(t-1 H; J = 8,09 Hz), 8,22 (dd-1 H;
J = 0,83, 8,30 Hz), 8,52 (s-1 H).
Preparación
17
En una atmósfera de nitrógeno, 1,98 g (2,28
mmol) de MnO_{2} se añadieron a una solución en tolueno (50 ml)
que contenía 1,56 g (4,56 mmol) de
2-(4-hidroximetil-5-etil-2-metoxifenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(20). La solución se dejó agitar durante 18 horas a 90ºC. La mezcla
de reacción se enfrió después y se concentró al vacío. El residuo
resultante se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200
ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 X
200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío produciendo
el producto bruto. El producto bruto se cromatografió sobre una
columna de gel de sílice con éter al 20% en hexano seguido de éter
al 50% en hexano dando 1,29 g (83%) de
2-(4-formil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(21).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19
(t-3 H), 1,34 (s-9 H), 2,60
(c-2 H; J = 7,48 Hz), 3,89 (s-3 H),
7,46 (s-1 H), 7,56 (dd-1 H; J =
0,83, 7,69 Hz), 7,63 (s-1 H), 7,73
(t-1 H; J = 7,69 Hz), 8,05 (s a-1
H), 8,22 (dd-1 H; J = 0,83, 8,30 Hz), 10,35
(s-1 H).
En una atmósfera de nitrógeno, 330 mg (0,97
mmol) de
2-(4-formil-5-etil-2-metoxifenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(21), 3 ml (6,00 mmol) de N,N-dimetilamina 2 M en THF, 390
mg (1,84 mmol) de triacetoxiborohidruo sódico y 120 \mul (1,94
mmol) de ácido acético se combinaron en diclorometano (5 ml). La
solución se dejó agitar durante 5 horas a 23ºC. La mezcla de
reacción se lavó después con NaOH 1 M. La fase acuosa se extrajo de
nuevo con diclorometano (2 X 50 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se
concentraron al vacío produciendo el producto bruto. El producto
bruto se cromatografió sobre una columna de gel de sílice con
metanol al 10% en diclorometano dando 367 mg (100%) de
2-(4-N,N-dimetilaminometil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(22).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,20
(t-3 H), 1,31 (s-9 H), 2,30
(s-6 H), 2,69 (c-2 H; J = 7,48 Hz),
3,48 (s-2 H), 3,83 (s-3 H), 7,08
(s-1 H), 7,48-7,52
(m-2 H), 7,69 (t-1 H), 8,10 (s
a-1 H), 8,15 (d-1 H; J = 8,30
Hz).
En una atmósfera de nitrógeno, 367 mg (0,97
mmol) de
2-(4-N,N-dimetilaminometil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(22) y 10 ml de HCl 6 N se combinaron en 10 ml de dioxano. La
reacción se dejó calentar a reflujo con agitación durante 16 horas,
se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con NaOH 1 M
hasta que la solución se hizo básica. La solución resultante se
extrajo con diclorometano (3 X 50 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se
concentraron al vacío produciendo el producto bruto. El producto
bruto se cromatografió sobre una columna de gel de sílice con
acetato de etilo al 80% en hexano seguido de metanol al 10% en
diclorometano dando 137 mg (49%) de
6-[4-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
(23).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19
(t-3 H), 2,25 (s-6 H), 2,66
(c-2 H; J = 7,68 Hz), 3,41 (s-2 H),
3,82 (s-3 H), 4,41 (s a-2 H), 6,42
(d-1 H; J = 8,10 Hz), 6,99 (s-1 H),
7,14 (d-1 H; J = 7,48 Hz), 7,43-7,49
(m-2 H).
Preparación
19
En una atmósfera de nitrógeno, 830 mg (2,44
mmol) de
2-(4-formil-5-etil-2-metoxifenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(21), 12,2 ml (24,4 mmol) de N-metilamina 2 M en THF y 979
mg (4,62 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico se combinaron en
diclorometano (25 ml). La solución resultante se agitó durante 12
horas. Se añadieron 1,82 ml (32,9 mmol) de ácido acético, seguido
de otros 979 mg (4,62 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico. La
solución se dejó agitar durante 12 horas más a 23ºC. La mezcla de
reacción se lavó después con NaOH 1 N. La fase acuosa se extrajo de
nuevo con diclorometano (3 X 50 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se
concentraron al vacío produciendo el producto bruto. El producto
bruto se cromatografió sobre una columna de gel de sílice con
metanol al 5-10% en diclorometano dando 551 mg (64%)
de
2-(4-N-metilaminometil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(24).
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,23
(t-3 H; J = 7,48 Hz), 1,32 (s-9 H),
1,56 (s a-1 H), 2,52 (s-3 H), 2,69
(c-2 H; J = 7,48 Hz), 3,79 (s-2 H),
3,83 (s-3 H), 7,03 (s-1 H),
7,49-7,51 (m-2 H), 7,69
(t-1H: J = 7,89 Hz), 8,05 (s a-1 H),
8,15 (d-1 H; J = 7,89 Hz).
En una atmósfera de nitrógeno, 550 mg (1,55
mmol) de
2-(4-N-metilaminometil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)-piridina
(24) y 30 ml de HCl 6 N se combinaron en 30 ml de dioxano. La
reacción se dejó calentar a reflujo con agitación durante 48 horas,
se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con NaOH 1 N
hasta que la solución se hizo básica. La solución resultante se
extrajo con diclorometano (3 X 50 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se
concentraron al vacío produciendo el producto bruto. El producto
bruto se cromatografió sobre una columna de gel de sílice con
acetato de etilo al 80% en hexano, seguido de metanol al 10%-15% en
diclorometano, dando 290 mg (69%) de
6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
(25).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,19
(t-3 H; J = 7,47 Hz), 1,80 (s a-1
H), 2,50 (s-3 H), 2,65 (c-2 H; J =
7,47 Hz), 3,77 (s-2 H), 3,82 (s-3
H), 4,44 (s a-2 H), 6,42 (d-1 H; J =
8,30 Hz), 6,99 (s-1 H), 7,13 (d-1 H;
J = 7,89 Hz), 7,44 (t-1 H; J = 7,89 Hz), 7,51
(s-1 H).
Claims (7)
1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, que se selecciona entre los siguientes
compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
- 6-[4-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina;
- 6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina;
- 6-[4-(3-azetidinoxi)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicho compuesto es
6-[4-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicho compuesto es
6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicho compuesto es
6-[4-(3-azetidinoxi)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica para tratar una
afección seleccionada entre el grupo constituido por migraña,
enfermedades inflamatorias, apoplejía, dolor agudo, crónico y
neuropático, choque hipovolémico, choque traumático, lesión por
reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico,
esclerosis múltiple, demencia asociada con SIDA, enfermedades
neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer,
dependencias y adicciones químicas, emesis, epilepsia, ansiedad,
psicosis, traumatismo craneal, síndrome de insuficiencia
respiratoria en adultos (ARDS), síntomas de abstinencia y tolerancia
inducida por la morfina, enfermedad inflamatoria del intestino,
osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía
dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de
Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración
macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un
mamífero, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-4 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1-4 en la fabricación de un
medicamento para tratar una afección seleccionada entre el grupo
constituido por migraña, enfermedades inflamatorias, apoplejía,
dolor agudo, crónico y neuropático, choque hipovolémico, choque
traumático, lesión por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada
con SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal,
enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones químicas,
emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneal, síndrome
de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), síntomas de
abstinencia y tolerancia inducida por la morfina y, enfermedad
inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide,
ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula
espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson,
glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía
diabética y cáncer en un mamífero.
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