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ES2203976T3 - 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados. - Google Patents

2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.

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ES2203976T3
ES2203976T3 ES98935249T ES98935249T ES2203976T3 ES 2203976 T3 ES2203976 T3 ES 2203976T3 ES 98935249 T ES98935249 T ES 98935249T ES 98935249 T ES98935249 T ES 98935249T ES 2203976 T3 ES2203976 T3 ES 2203976T3
Authority
ES
Spain
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pyridin
ylamine
naphthalen
nmr
disease
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES98935249T
Other languages
English (en)
Inventor
John Adams Lowe, Iii
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula, en la que el anillo A es un anillo condensado de 5-7 eslabones, saturado o insaturado, en el que de cero a dos de los eslabones del anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dos miembros adyacentes del anillo no pueden ser heteroátomos; X es oxígeno o un enlace; n es un número entero de dos a seis; y R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-C6), arilo, tetrahidronaftaleno y aralquilo, en los que el citado arilo y el radical arilo del citado aralquilo es fenilo o naftilo, y el resto alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y en los que el citado alquilo (C1-C6), el citado arilo, el citado tetrahidronaftaleno y el resto arilo del citado aralquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, nitro, hidroxi, ciano, amino, alcoxi (C1-C4) y (alquil (C1-C4)amino; o R1 y R2 forman, junto con elnitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina, azetidina, piperidina o pirrolidina o un anillo azabicíclico que contiene de 6 a 14 eslabones, 1 a 3 de los cuales son nitrógeno y el resto de los cuales son carbono.

Description

2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillo condensados.
La presente invención se refiere a ciertas 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados, que presentan actividad como inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS), a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en el tratamiento y prevención de trastornos del sistema nervioso central, trastornos inflamatorios, choque séptico y otros trastornos.
Se conocen tres isoformas de la NOS: una forma inducible (I-NOS) y dos formas constitutivas denominadas, respectivamente, NOS neuronal (N-NOS) y NOS endotelial (E-NOS). Cada una de estas enzimas realiza la conversión de arginina a citrulina produciendo una molécula de óxido nítrico (NO) en respuesta a diversos estímulos. Se cree que la producción de óxido nítrico (NO) en exceso por la NOS desempeña un papel en la patología de una serie de trastornos y dolencias en mamíferos. Por ejemplo, se cree que el NO producido por la I-NOS desempeña un papel en enfermedades que implican hipotensión sistémica, como choque tóxico y terapia con ciertas citocinas. Se ha demostrado que pacientes con cáncer tratados con citocinas, como interleucina 1 (IL-1), interleucina 2 (IL-2) o factor de necrosis tumoral (TNF), sufren choque inducido por citocinas e hipotensión debido al NO producido de macrófagos, esto es, NOS inducible (I-NOS) (véase Chemical & Engineering News, 20 de diciembre, pág. 33, 1993). Los inhibidores de la I-NOS pueden invertir esto. También se cree que la I-NOS desempeña un papel en la patología de enfermedades del sistema nervioso central, como la isquemia. Por ejemplo, se ha demostrado que la inhibición de la I-NOS mejora el daño isquémico cerebral en ratas (véase Am. J. Physiol., 268, pág. R286, 1995). En Eur. J. Pharmacol., 273, pág. 15-24, 1995, se publica la supresión de artritis inducida adyuvante por inhibición selectiva de la I-NOS.
Se cree que el NO producido por la N-NOS desempeña un papel en enfermedades como la isquemia cerebral, dolor y tolerancia a opiáceos. Por ejemplo, la inhibición de la N-NOS disminuye el volumen infartado después de la oclusión de la arteria cerebral media proximal en ratas (véase J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, pág. 924-929, 1994). También se ha demostrado que la inhibición de la N-NOS es eficaz en antirecepción de estímulos, como se pone de manifiesto por la actividad en la fase final de los ensayos de lamido de las patas traseras inducido por formalina y de constricción abdominal inducida por ácido acético (véase Br. J. Pharmacol., 110, pág. 219-224, 1993). Además, la inyección subcutánea de adyuvante de Freund a ratas induce un incremento en neuronas NOS-positivas en la espina dorsal que se manifiesta en sensibilidad al dolor incrementada, que puede ser tratada con inhibidores de la NOS (véase Japanese Journal of Pharmacology, 75, pág. 327-335, 1997). Finalmente, se ha publicado que el síndrome de abstinencia de opiáceos en roedores se reduce por inhibición de la N-NOS (véase Neuropsychopharmacol., 13, pág. 269-293, 1995).
Los documentos WO-A-97/36871, WO-A-98/24766, WO-A-96/18616, JP9-132529 y JP8-311028 dscriben derivados de aminopiridina. El documento EP-A-0657459 describe el uso de 2-aminopiridinas en la preparación de derivados de tienotiazina de una fórmula específica que son útiles antiinflamatorios o analgésicos.
Así que visto desde un aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula
1
en la que el anillo A es un anillo condensado de 5-7 eslabones, saturado o insaturado, en el que de cero a dos de los eslabones del anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dos eslabones adyacentes del anillo no pueden ser hereoátomos;
X es oxígeno o un enlace;
n es un número entero de dos a seis; y
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, tetrahidronaftaleno y aralquilo, en los que el citado arilo y el radical arilo del citado aralquilo son fenilo o naftilo, y el radical alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y en los que el citado alquilo C_{1}-C_{6}, el citado arilo, el citado tetrahidronaftaleno y el radical arilo del citado aralquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, hidroxi, ciano, amino, alcoxi C_{1}-C_{4} y (alquil C_{1}-C_{4})-amino,
\newpage
o R^{1} y R^{2} forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina, azetidina, piperidina o pirrolidina o un anillo azabicíclico que contiene de 6 a 14 eslabones, 1 a 3 de los cuales son nitrógeno y el resto de los cuales son carbono;
y en el que dichos anillos de piperazina, azetidina, piperidina y pirrolidina pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1}-C_{6}, amino, (alquil C_{1}-C_{6}) amino, [di(alquil C_{1}-C_{6})] amino, anillos heterocíclicos de 5 a 6 eslabones fenil sustituidos que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, benzoílo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y en el que los radicales fenilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores se pueden sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de halo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, nitro, amino, ciano, CF_{3} y OCF_{3};
también R^{1} o R^{3} se puede conectar en el grupo (CH2)_{n} para formar un anillo de 4 a 7 eslabones;
y la sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos.
Preferiblemente, NR^{1}R^{2} es un anillo de piperidina, azetidina, piperazina o pirrolidina sustituido opcionalmente o un anillo 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina;
y dichos anillos de piperazina, azetidina, piperidina y pirrolidina pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con de cero a dos sustituyentes que se seleccionan, independientemente, de alquilo C_{1}-C_{6}, amino, (alquil C_{1}-C_{6}) amino, [di(alquil C_{1}-C_{6})] amino, anillos heterociclícos de 5 a 6 eslabones fenil sustituidos que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógenos, benzoílo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y donde los radicales fenilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores se pueden sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de halo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, nitro, amino, ciano, CF_{3} y OCF_{3}.
Los ejemplos de los citados anillos azabicíclicos son los siguientes:
2
20
en los que R^{3} y R^{4} se seleccionan de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, naftilo, (alquil C_{1}-C_{6})-C(= O)-, HC(= O)-, (alcoxi C_{1}-C_{6})-C(= O)-, fenil-C(= O)-, naftil-C(= O)- y R^{6} R^{7} NC(= O) - en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6},
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, naftilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{6}) y naftil(alquilo C_{1}-C_{6}),
Se prefieren los siguientes compuestos:
6-(4-{2-[(benzol[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]etil}-naftalen-1-il)-piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3,4-difluoro-bencilamino)-etil]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-bencilamino)-etil]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3-cloro-bencilamino)-etil]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamina,
6-(4-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]-etil}-naftalen-1-il)-piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3,4-dicloro-bencilamino)-etil]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamina,
6-(4-{2-[(benzo-[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-etoxi}-naftalen-1-il)-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-bencil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il)-piridin-2-ilamina,
6-[4-(pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-isobutil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-furan-2-ilmetil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-amino-ciclohexiloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(piperidin-3-ilmetoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-isobutil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-furan-2-ilmetil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-amino-ciclohexiloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(azetidin-2-ilmetoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-piridin-3-ilmetil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-piridin-2-ilmetil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(N-metil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(N-isopropil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina.
Los siguientes compuestos son compuestos preferidos de la invención:
6-[4-(2-dimetilaminoetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-(4-{2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]etoxi}naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
3-{2-[4-(6-aminopiridin-2-il)naftalen-1-iloxi]etil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilamina,
6-{4-[2-(4-fenetilpiperazin-1-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3-aminopirrolidin-1-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-bencilpirrolidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(piperidin-4-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(pirrolidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-isobutilpiperidin-4-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-furan-2-ilmetilpiperidin-4-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-isobutilpirrolidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-furan-2-ilmetilpirrolidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-metilpirrolidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(terc-butilmetilamino)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(4-fenilpiperidin-1-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-[4-(piperidin-2-ilmetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-metilpiperidin-2-ilmetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclohexiloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(piperidin-3-ilmetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-isobutilazetidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-furan-2-ilmetilazetidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(azetidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(azetidin-2-ilmetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[7-(2-dimetilaminoetoxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-[7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-{7-[2-(bencilmetilamino)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina,
6-{7-[2-(4-fenetilpiperazin-1-il)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina,
6-{7-[2-(4-isobutilpiperazin-1-il)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina,
6-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-[7-(2-diisopropilaminoetoxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-{7-[2-(7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina,
6-{7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina,
6-{7-[2-(terc-butilmetilamino)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina,
6-{7-[2-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina,
6-[8-(2-dimetilaminoetoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il]piridin-2-ilamina,
6-[8-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-pirrolidin-2-iletoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(terc-butilmetilamino)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-dietilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-[4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-isobutilpiperidin-3-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(2-dietilaminoetoxi)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina,
6-[4-(piperidin-3-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclohexiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-pirrolidin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina y
6-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-il]piridin-2-ilamina,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antes mencionados.
Los siguientes son ejemplos adicionales de compuestos de esta invención:
6-[4-(2-aminociclopentiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclobutiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclopropiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-aminociclohexiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-aminociclopentiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-aminociclobutiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(4-aminociclohexiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclopentiloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclobutiloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclopropiloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-aminociclohexiloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-aminociclopentiloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-aminociclobutiloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(4-aminociclohexiloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclopentiloxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclobutiloxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclopropiloxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-aminociclohexiloxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-aminociclopentiloxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(3-aminociclobutiloxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(4-aminociclohexiloxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-piperidin-3-ilmetoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-pirrolidiniletoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-il]piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-aminociclohexiloxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-il]piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)etoxi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-il}piridin-2-ilamina y
6-[4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi))-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-il]piridin-2-ilamina.
La presente invención se refiere también a las sales por adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, de compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales por adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos básicos antes mencionados de esta invención son los que forman sales no tóxicas por adición de ácidos, esto es, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fostato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [esto es, 1,1-metilen-bis(2-hidroxi-3-naftoato)].
El término "alquilo", tal como se usa aquí, salvo que se indique lo contrario, incluyeradicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos.
El término "uno o más sustituyentes", tal como se usa aquí, se refiere a un número de sustituyentes que es de uno al número máximo de sustituyentes posibles basados en el número de sitios posibles de enlace.
El término "halo" o "halógeno", tal como se usa aquí, salvo que se indique lo contrario, incluye cloro, fluoro, bromo y yodo.
Los ejemplos de realizaciones más específicas de la presente invención inlcuyen:
(a) compuestos de fórmula I en la que el anillo A es pirrolo,
(b) compuestos de fórmula I en la que el anillo A es pirido,
(c) compuestos de fórmula I en la que X es un enlace,
(d) compuestos de fórmula I en la que el anillo A es pirimido,
(e) compuestos de fórmula I en la que n es 2 ó 3,
(f) compuestos de fórmula I en la que X es oxígeno,
(g) compuestos de fórmula I en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1}-C_{6},
(h) compuestos de fórmula I en la que R^{1} y R^{2} no forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos,
(i) compuestos de fórmula I en la que R^{1} y R^{2} forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina, azetidina, piperidina o pirrolidina,
(j) compuestos de fórmula I en la que R^{1} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{6}, y R^{2} se selecciona de arilo, tetrahidronaftaleno y aralquilo, y
(k) compuestos de fórmula I en la que el anillo A es tieno o tiazolo.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir una afección seleccionada del grupo formado por migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma), accidentes cerebrovasculares, dolor agudo y crónico, choque, hipovolémico, choque traumático, daños de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad de las neuronas, depresión (por ejemplo, trastorno importante y distimia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicción a sustancias químicas (por ejemplo, dependencias a drogas, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, trauma de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), síntomas de tolerancia y abstinencia inducidos por la morfina, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, dolor agudo de la espina dorsal, enfermedad de Huntington, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero, incluido el hombre, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para tratar o prevenir dicha afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno seleccionado del grupo formado por migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma), accidentes cerebrovasculares, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, daños por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, eslerosis múltiple, demencia asociada con SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad de las neuronas, depresión (por ejemplo, trastorno depresivo importante y distimia), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a sustancias químicas (por ejemplo, dependencias a drogas, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, trauma de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), síntomas de tolerancia y abstinencia inducidos por la morfina, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cadiomiopatía dilatada, daño agudo de la espina dorsal, enfermedad de Huntington, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero, incluido el hombre.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para inhibir la óxido nítrico sintasa (NOS) en un mamífero, incluido el hombre, que comprende una cantidad eficaz, inhibidora de la NOS, de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también al uso de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I inhibidora de la NOS, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para inhibir la NOS en un mamífero, incluido el hombre.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno seleccionado del grupo formado por migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma), accidentes cerebrovasculares, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, daños por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad de las neuronas, depresión (por ejemplo, trastorno depresivo importante y distimia), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a sustancias químicas (por ejemplo, dependencias a drogas, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, trauma de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), síntomas de tolerancia y abstinencia inducidos por la morfina, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, daño agudo de la espina dorsal, enfermedad de Huntington, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero, incluido el hombre, que comprende una cantidad eficaz, inhibidora de la NOS, de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también al uso de una cantidad eficaz, inhibidora de la NOS, de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar o prevenir una afección seleccionada del grupo formado por migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma), accidentes cerebrovasculares, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, daños por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad de las neuronas, depresión (por ejemplo, trastorno depresivo importante y distimia), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a sustancias químicas (por ejemplo, dependencias a drogas, alcohol o nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, trauma de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), síntomas de tolerancia y abstinencia inducidos por la morfina, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, daño agudo de la espina dorsal, enfermedad de Huntington, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero, incluido el hombre.
Los compuestos de fórmula I pueden contener centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en diferentes formas enantiómeras y diastereómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los estereisómeros de compuestos de fórmula I y a mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento antes definidos que las contienen o emplean, respectivamente.
La fórmula I anterior incluye compuestos idénticos a los representados, pero con la particularidad de que uno o más hidrógenos, carbonos u otros átomos están reemplazados por isótopos de los mismos. Dichos compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos de metabolismo y en ensayos de unión.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar como se describe en los siguientes esquemas de reacciones y discusión. Salvo que se indique lo contrario, el anillo A, X, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} y la fórmula estructural I en los esquemas de reacciones y discusión que siguen son los definidos anteriormente.
Esquema 1
3
30
Esquema 1 (continuación)
31
32
Esquema 2
4
40
Esquema 2 (continuación)
5
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Esquema 3
6
60
61
(anillo A = benzo; X = O)
El esquema 1 ilustra un procedinmiento para preparar compuestos de fórmula I en la que X es un enlace y el anillo A es benzo. Los esquemas 2 y 3 ilustran procedimientos para preparar compuestos de fórmula I en la que X es oxígeno y el anillo A es benzo. Los materiales de partida usados en los procedimientos de los esquemas 1 y 2 se pueden conseguir comercialmente, son conocidos en la técnica o se pueden obtener fácilmente a partir de compuestos conocidos por procedimientos que serán evidentes a los expertos en la materia.
Con referencia al esquema 1, se enfría el compuesto de fórmula II hasta aproximadamente -70ºC en tetrahidrofurano (THF) seco y se le añade después una solución de n-butil-litio. La solución resultante se trata después con borato de trietilo y se deja que se caliente hasta la temperatura ambiente para formar el compuesto de fórmula III.
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula III con el compuesto de fórmula IV para formar el compuesto de fórmula V. Esta reacción se realiza generalmente en etanol acuoso como disolvente, en presencia de carbonato sódico y tetrakistrifenilfosfinapaladio, a aproximadamente la temperatura de reflujo.
Se puede formar el compuesto de fórmula VI de la siguiente manera. Primero, se hace reaccionar el compuesto de fórmula V con N-bromosuccinimida (NBS) y bis(1-ciano-1-aza)ciclohexano en tetracloruro de carbono y se mantiene a reflujo durante aproximadamente 8 horas, añadiéndose porciones adicionales del iniciador a aproximadamente 1, 2 y 4 horas. Después de evaporar el disolvente, se hace reaccionar el producto de esta reacción con cianuro de trietilamonio en cloruro de metileno a aproximadamente la temperatura ambiente para formar el compuesto de fórmula VI.
La saturación de una solución del compuesto de fórmula VI en etanol con cloruro de hidrógeno, seguido del reflujo de la mezcla y calentamiento en ácido clorhídrico acuoso da el compuesto de fórmula VII.
El compuesto de fórmula VII formado en la etapa precedente se puede convertir en el compuesto de fórmula IA de la siguiente manera. Primero, se hace reaccionar el compuesto de fórmula VII con el compuesto apropiado de fórmula R^{2}R^{1}NH y N-etil-N-dimetilaminopropilcarbodiimida (EDAC) en presencia de una base. Los ejemplos de bases adecuadas son las seleccionadas de trialquilaminas, carbonatos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinotérreos. Esta reacción se realiza típicamente en un disolvente como acetonitrilo, cloruro de metileno o N,N-dimetilformamida (DMF), a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente. Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de un aditivo catalítico, como N-hidroxisuccinamida o hidroxibenzotriazol.
El producto de la reación antes mencionada se reduce después usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, la reducción se puede realizar usando hidruro de litio-aluminio en tetrahidofurano, con o sin cloruro de aluminio, o usando borano/sulfuro de metilo en tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC, preferiblemente a aproximadamente -70ºC, para dar el compuesto deseado de fórmula IA.
Con referencia al esquema 2, se hace reaccionar el compuesto de fórmula VIII con tribromuro de tetrabutilamonio en 1,2-dicloroetano a aproximadamente la temperatura ambiente. Después el producto de esta reacción se trata con bromuro de bencilo y carbonato potásico en un disolvente como acetonitrilo, a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de la reacción, para formar el compuesto de fórmula IX.
El compuesto de fórmula IX se convierte después en ácido 1-benciloxinaftaleno-4-borónico por el procedimiento antes descrito para preparar el derivado del ácido borónico de fórmula III en el esquema 1.
La reacción del ácido 1-benciloxinaftaleno-4-borónico con el compuesto de fórmula X en etanol como disolvente, en presencia de carbonato sódico y tetrakistrifenilfosfinapaladio, a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de la reacción, da el compuesto de fórmula XI.
El compuesto de fórmula XI se puede convertir en el compuesto de fórmula XIII usando el siguiente procedimiento en dos etapas. Se hace reaccionar el compuesto de fórmula XI con formiato amónico y paladio al diez por ciento sobre carbono, en etanol como disolvente, a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de la reacción, para dar un compuesto análogo al de fórmula XI, en el que el grupo benciloxi de fórmula XI está reemplazado por un grupo hidroxi. Se forma después el compuesto de fórmula XII haciendo reaccionar el hidroxiderivado anterior con acetato de 2-bromoetilo y carbonato potásico en acetonitrilo, a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de la reacción.
La hidrólisis básica del compuesto de fórmula XII, seguida de la reacción con N-etil-N-3-dimetilaminopropilcarbodiimida (EDAC) y el compuesto apropiado de fórmula R^{1}R^{2}NH da el compuesto deseado de fórmula XIII. La hidrólisis básica se realiza típicamente usando un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo en una mezcla de THF, metanol y agua a aproximadamente la temperatura ambiente. La reacción con R^{1}R^{2}NH y EDAC se realiza generalmente usando el procedimiento antes descrito para la preparación de compuestos de fórmula IA a partir de los de fórmula VII en el esquema 1.
El compuesto de fórmula XIII se puede convertir en el compuesto deseado de fórmula IB como sigue. Se reduce el compuesto de fórmula XIII para formar el correspondiente compuesto en el que el grupo carbonilo está reemplazado por un grupo metileno, después de lo cual se separa el grupo protector 2,5-dimetilpirrolilo. La reducción se puede realizar usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, usando hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano, con o sin cloruro de aluminio, o usando borano/sulfuro de metilo en tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC, preferiblemente a aproximadamente -70ºC.
La separación del grupo protector 2,5-dimetilpirrolilo se puede realizar generalmente por reacción con clorhidrato de hidroxilamina. Esta reacción se realiza generalmente en un disolvente alcohólico o alcohólico acuoso, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de la reacción, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, durante aproximadamente 8 a aproximadamente 72 horas.
Se pueden preparar compuestos de fórmula I que son idénticos a los de fórmula IB, pero con la característica de que el anillo A es distinto del benzo, de una manera análoga, partiendo del compuesto apropiado análogo al de fórmula VIII, en la que el anillo benzo no sustituido de fórmula VIII está reemplazado por un anillo distinto del benzo que está dentro de la definición del anillo A.
Con referencia al esquema 3, el conocido 1-fluoronaftaleno (XIV) se broma con bromo en ácido acético a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de la reacción durante aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas, y se enfría el bromuro hasta aproximadamente -70ºC en tetrahidrofurano (THF) seco y después se le añade una solución de n-butil-litio. La solución resultante se trata después con borato de trietilo y se deja que se caliente a temperatura ambiente para formar el compuesto de fórmula XV. Se hace reaccionar el compuesto de fórmula XV con el compuesto de fórmula IV para formar el compuesto de fórmula XVI. Esta reacción se realiza generalmente en etanol acuoso como disolvente, en presencia de carbonato sódico y tetrakistrifenilfosfinapaladio, a aproximadamente la temperatura de reflujo. El compuesto de fórmula XVI se trata después con un alcóxido de un metal alcalino, preparado a partir de un compuesto de fórmula HO(CH_{2})_{n}NR^{1} R^{2} e hidruro sódico en un disolvente polar, como dimetilformamida, a una temperatura de la temperatura ambiente a 140ºC, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas. La reacción produce el correspondiente compuesto de fórmula XVII que después se desbloquea para separar el grupo protector 2,5-dimetilpirrolilo por reacción con clorhidrato de hidroxil-amina. Esta reacción se realiza generalmente en un disolvente alcohólico o alcohólico acuoso, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de la reacción, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, durante aproximadamente 8 a aproximadamente 72 horas.
Se pueden preparar compuestos de fórmula I que son idénticos a los de fórmula IA y IB, pero con la característica de que el anillo A es distinto del benzo, de una manera análoga, partiendo de los materiales de partida apropiados análogos a los de fórmulas VIII y XIV, en los esquemas 1, 2 y 3, respectivamente, en los que el anillo benzo no sustituido de dichos materiales de partida está reemplazado por un anillo distinto del benzo que esté dentro de la definición del anillo A.
La preparación de otros compuestos de fórmula I no descritos específicamente en la sección experimental anterior se puede realizar usando combinaciones de las reacciones descritas anteriormente que deben ser evidentes a los expertos en la materia.
En cada una de las reacciones discutidas o ilustradas anteriormente, la presión no es crítica salvo que se indique lo contrario. Son aceptables presiones de aproximadamente 50,65 kPa a aproximadamente 506,5 kPa y, por conveniencia, se prefiere la presión ambiente, esto es, aproximadamente 101,3 kPa.
Los compuestos de fórmula I ("los compuestos activos de esta invención") que son de naturaleza básica pueden formar una gran variedad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos u orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrarlas a animales, a veces es deseable en la práctica aislar inicialmente de la mezcla de la reacción un compuesto de fórmula I en forma de sal no aceptable farmacéuticamente, y después convertir simplemente esta última en el compuesto en forma de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y convertir posteriormente la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos activos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un medio orgánico adecuado, como metanol o etanol. Por evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada.
Los compuestos activos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como inhibidores de la NOS, esto es, tienen la ccapacidad de inhibir la enzima NOS en mamíferos y, por lo tanto, pueden actuar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades antes mencionadas en un mamífero que las padezca.
Los compuestos activos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar por vía oral, parenteral o tópica. En general, estos compuestos se administran lo más deseablemente en dosis que varían de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg por día, en una única dosis o en dosis divididas (esto es, de 1 a 4 dosis por día), aunque pueden producirse necesariamente variaciones, dependiendo de la especie, peso y afección del paciente a tratar y de la vía de administración particular elegida. Sin embargo, lo más deseablemente resulta emplear un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 0,07 mg a aproximadamente 21 mg por kg de peso corporal y día. No obstante, pueden ocurrir variaciones, dependiendo de la especie animal a tratar y de su respuesta individual al citado medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período de tiempo e intervalo en que se realiza dicha administración. En algunos casos pueden ser más que adecuados unos niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antes mencionado, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin causar efectos secundarios perjudiciales, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrarlas a lo largo del día.
Los compuestos activos de la invención se pueden administrar solos o combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, por cualquiera de las tres vías indicadas anteriormente, y dicha administración se puede realizar en una única dosis o en dosis divididas. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de esta invención se pueden administrar en una gran variedad de diferentes formas de dosificación, esto es, se pueden combinar con diversos vehículos inertes aceptables farmacéuticamente, en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y formas similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden ser edulcoradas y/o aromatizadas adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.
Para la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes, como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato bicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes, como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación, como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, para la formación de comprimidos a menudo son agentes lubricantes muy útiles, como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco. Como cargas en cápsulas de gelatina se pueden emplear también composiciones sólidas de tipo similar; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de la leche así como poolietilenglicoles de peso molecular elevado. Cuando se deseen suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes y, si se desea, también con agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.
Para la administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un compuesto activo de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben ser tamponadas adecuadamente (preferiblemente a pH superior a 8), si fuera necesario, y primero se debe hacer isotónico el diluyente líquido. Estas soluciones acuosas son adecuadas para inyecciones intravenosas. Las soluciones oleosas son adecuadas para inyecciones intraarticulares, intramusculares y subcutáneas. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
Además, también es posible administrar tópicamente los compuestos activos de la presente invención para tratar afecciones inflamatorias de la piel y esto se puede hacer por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches, ungüentos y formas similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
La capacidad de los compuestos de fórmula I para inhibir la NOS puede ser determinada usando procedimientos descritos en la bibliografía. La capacidad de compuestos de fórmula I de inhibir la NOS endotelial se puede determinar usando los procedimientos descritos por Schmidt et al. en Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pág. 365-369, 1991, y por Pollock et al. En Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pág. 10.480-10.484, 1991. La capacidad de los compuestos de fórmula I para inhibir la NOS inducible se puede determinar usando los procedimientos descritos por Schmidt et al. en Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pág. 365-369, 1991, y por Garvey et al. en J. Biol. Chem., 269, pág. 26.669-26.676, 1994. La capacidad de los compuestos de fórmula I para inhibir la NOS neuronal se puede determinar usando el procedimiento descrito por Bredt y Snyder en Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pág. 682-685, 1990.
De dieciseis compuestos de fórmula I ensayados, todos presentaban una CI_{50} < 10\muM para la inhibición de NOS inducible o neuronal.
La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Los puntos de fusión (p.f.) son sin corregir. Los espectros de resonancia magnéticca nuclear de protón (RMN-^{1}H) y los espectros de resonancia magnética nuclear de ^{13}C (RMN-^{13}C) se midieron en soluciones en deutorocloroformo (CDCl_{3}) o en CD_{3}OD o CD_{3}SOCD_{3} y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo con respecto al tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se expresan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; b, ancho.
Ejemplo 1 6-{4-[2-(4-fenetilpiperazin-1-il)etil]naftalen-1-il}piperidin-2-ilamina A. N-t-butilcarbonil-6-bromopiridil-2-amina
A un matraz de 125 ml de fondo redondo, equipado con entrada de N_{2}, se añadieron 0,865 g (5 mmol) de 6-bromo-2-aminopiridina, 0,677 ml (5,5 mmol) de cloruro de trimetilacetilo, 15 ml de acetonitrilo seco y 1,045 ml (7,5 mmol) de trietilamina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, se vertió en agua y se agitó hasta que se formó un precipitado sólido. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó dando 1,04 g (81%), p.f. 87-90ºC.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,28 (s, 9H), 7,17 (d, J = 8, 1H), 7,52 (t, J = 8, 1H), 8,00 (sa,1H), 8,19 (d, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 27,3, 39,8, 112,2, 123,3, 139,0, 140,5, 151,6, 177,1.
B. Acido 4-metilnaftaleno-1-borónico
A un matraz de 125 ml de fondo redondo, equipado con entrada de N_{2}, se añadieron 1,78 g (11,4 mmol) de 1-bromo-4-metilnaftaleno, y 20 ml de tetrahidrofurano seco. Se enfrió la solución hasta -70ºC, se añadieron en 5 minutos 5,49 ml (13,7 mmol) de una solución 2,5M de n-butil-litio en hexano y se agitó la solución a -70ºC durante 10 minutos. Después la solución se trató con 2,34 ml (13,7 mmol) de borato de trietilo, se agitó durante 5 minutos a -70ºC y después se calentó hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 40 horas. La reacción se cortó con solución acuosa de cloruro amónico, se vertió en ácido clorhídrico 0,5N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó dando un sólido blanco después de trituración con hexano, 1,9 g (90%), p.f. 224-228ºC.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,63 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 19,4, 124,5, 125,5, 125,7, 126,0, 128,5, 128,9, 129,9, 131,6, 134,9, 135,3.
C. N-t-butilcarbonil-6-(4-metilnaftalen-1-il)piridin-2-ilamina
A un matraz de 100 ml de fondo redondo, equipado con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 975 mg (3,795 mmol) de N-t-butilcarbonil-6-bromopiridil-2-amina, 706 mg (3,795 mmol) de ácido 4-metilnaftaleno-1-borónico, 1,61 g (15,18 mmol) de carbonato sódico, 50 mg (0,04 mmol) de tetrakistrifenilfosfinapaladio, 18 ml de etanol y 2 ml de agua, y la reacción se calentó a 80ºC durante 13 horas. La TLC mostró una mancha principal a R_{f} = 0,2 en acetato de etilo al 15% en hexano, y la LCMS mostró un pico principal a P + 1 = 319. La reacción se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo como eluyente dando 1,25 g (\sim100%) de una espuma.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,32 (s, 9H), 2,73 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H), 7,81 (t, J = 8, 1H), 8,00 (d, J = 8, 1H), 8,05 (d, J = 8, 1H), 8,145 (sa, 1H), 8,31 (d, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 19,7, 27,5, 60,4, 112,1, 121,1, 124,4, 125,8, 126,08, 126,11, 126,16, 126,9, 131,1, 132,9, 135,3, 138,7, 151,3, 157,8, 177,3.
MS (%): 319 (ion molecular+1, 100).
D. N-t-butilcarbonil-6-(4-cianometilnaftalen-1-il)piridin-2-ilamina
A un matraz de 100 ml de fondo redondo, equipado con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 1,21 g (3,795 mmol) de N-t-butilcarbonil-6-(4-metilnaftalen-1-il)piridin-2-ilamina, 810 mg (4,554 mmol) de N-bromosuccinimida, 35 ml de tetracloruro de carbono y 10 mg de bis(1-ciano-1-azo)ciclohexano. La reacción se calentó a reflujo durante un total de 8 horas añadiendo porciones adicionales de iniciador a 1, 2 y 4 horas. La reacción se enfrió, se filtró con tetracloruro de carbono y se evaporó. El aceite rojo, 2,5 g, se usó directamente.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,33 (s, 9H), 5,00 (s, 2H), 7,26 (d, J = 7,5, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 8,02 (d, J = 8, 1H), 8,115 (sa, 1H), 8,22 (d, J = 8, 1H), 8,36 (d, J = 7,5, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 27,6, 31,6, 39,9, 112,6, 121,0, 124,1, 126,6, 126,7, 127,3, 131,5, 131,7, 134,1, 138,8, 139,5, 151,4, 157,1, 177,35.
MS (%): 397/399 (ion molecular+1, 100)
El aceite anterior se recogió en 35 ml de cloruro de metileno seco y se trató con 593 mg (3,795 mmol) de cianuro de tetraetilamonio y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 13 horas. El LCMS mostró un pico principal a P+1 = 344 y la TLC mostró una mancha principal a R_{f} = 0,6 en acetato de etilo del 10% en cloruro de metileno. La reacción se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo en cloruro de metileno como eluyente, dando 1,00 g (77%) de una espuma.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,32 (s, 9H), 4,18 (s, 3H), 7,26 (d, J = 7,5, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 7,92 (d, J = 8, 1H), 8,04 (d, J = 8,5, 1H), 8,10 (sa, 1H), 8,34 (d, J = 8, 1).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,0, 27,5, 39,9, 112,6, 121,0, 122,75, 126,0, 126,7, 126,9, 127,2, 131,2, 131,4, 138,9, 139,1, 151,4, 156,9, 177,35.
MS (%): 344 (ion molecular+1, 100).
E. 6-(4-carboximetilnaftalen-1-il)piridin-2-ilamina
A un matraz de 100 ml de fondo redondo, equipado con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 10,0 g (2,915 mmol) de N-t-butilcarbonil-6-(4-cianometilnaftalen-1-il)piridin-2-ilamina y 35 ml de etanol. La solución se saturó con HCl y se mantuvo a reflujo durante 14 horas, añadiendo dos gotas de agua una vez que se hubo alcanzado el reflujo. La reacción (la LCMS mostró P + 1 = 391) se enfrió y se evaporó y el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico, agua, y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó dando un aceite, 1,09 g (96%), que se usó directamente.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,21 (t, J = 7, 3H), 1,31 (s, 9H), 4,09 (s, 2H), 4,13 (c, J = 7, 2H), 7,25 (d, J = 7,5, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,82 (t, J = 7,5, 1H), 7,99 (d, J = 8, 1H), 8,06 (d, J = 8, 1H), 8,13 (sa, 1H), 8,31 (d, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 14,2, 27,5, 39,5, 60,4, 61,0, 112,3, 121,1, 124,2, 126,3, 126,4, 126,8, 127,5, 131,4, 131,7, 132,5, 137,8, 138,7, 151,3, 157,5, 171,4, 177,3.
MS (%): 391 (ion molecular+1, 100).
El aceite anterior se recogió en 25 ml de ácido clorhídrico 6N y se calentó a 95-100ºC durante 12 horas. La LCMS mostró P + 1 = 279. La reacción se enfrió, se lavó con éter, se evaporó y finalmente se secó dando un sólido blanco, 0,85 g (93% total) del producto como sal clorhidrato.
MS (%): 279 (ion molecular+1, 100).
F. 6-{4-[4-(2-feniletil)piperazinilcarbonil]metilnaftalen-1-il}piridin-2-ilamina
A un matraz de 100 ml de fondo redondo, equipado con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 157 mg (0,50 mmol) de 6-(4-carboximetilnaftalen-1-il)piridin-2-ilamina, 95 mg (0,50 mmol) de N-fenetilpiperazina, 96 mg (0,50 mmol) de N-etil-N-3-dimetilaminopropilcarbodiimida, 0,230 ml (1,65 mmol) de trietilamina, 10 mg de N-hidroxibenzotriazol y 7 ml de acetonitrilo seco. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas (la LCMS mostró P + 1 = 451 y la TLC mostró R_{f} = 0,3 en metanol al 10%/cloruro de metileno) y después se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente, dando el producto en forma de una espuma, 230 mg (\sim100%).
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,37 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,73 (sa, 2H, NH_{2}), 6,46 (d, J = 8, 1H), 6,83 (d, J = 7,5, 1H), 7,1-7,6 (m, 10H), 7,98 (d, J = 8, 1H), 8,14 (d, J = 8,5, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,4, 38,5, 41,8, 46,1, 52,8, 53,2, 60,2, 137,2, 115,2, 123,5, 125,6, 126,1, 126,2, 126,3, 126,5, 127,0, 128,5, 128,7, 131,6, 132,2, 138,1, 138,5, 139,9, 157,4, 158,3, 169,7.
MS (%): 451 (ion molecular+1, 100).
G. 6-{4-[2-(4-fenetilpiperazin-1-il)etil]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina
A un matraz de 100 ml de fondo redondo, equipado con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 200 mg de cloruro de aluminio y 5 ml de tetrahidrofurano seco. La solución se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 3,50 ml (3,50 mmol) de una solución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se enfrió la solución hasta -70ºC y se añadió una solución de 225 mg (0,50 mmol) de 6-(4-(4-(2-feniletil)piperazinilcarbonil)metilnaftalen-1-il)piridin-2-ilamina en 7 ml de tetrahidrofurano seco. Se continuó agitando durante 1 hora a -70ºC y después durante 2 horas a temperatura ambiente (la LCMS mostró P + 1 = 437), seguido del corte cuidadoso de la reacción con 5 ml de ácido clorhídrico 1N. Después de agitar durante 20 minutos, la reacción se trató con 6 ml de solución acuosa 6N de hidróxido sódico y se extrajo con varias porciones de cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó dando un aceite, que se convirtió en la sal clorhidrato usando HCl en éter, dando el producto, 175 mg (64%), en forma de un sólido blanco, p.f. 80-105ºC.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,65 (m, 6H), 2,76 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 3,33 (m, 2H), 4,68 (sa, 2H, NH_{2}), 6,44 (d, J = 8, 1H), 6,85 (d, J = 7, 1H), 7,1-7,6 (m, 10H), 8,11 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 30,9, 33,7, 53,3, 59,7, 60,6, 106,9, 115,2, 123,9, 125,77, 125,83, 126,1, 126,7, 126,9, 128,4, 128,7, 131,4, 132,3, 136,9, 137,8, 138,0, 140,4, 157,9, 158,2.
MS (%): 437 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{29}H_{32}N_{4}.Cl.3/2H_{2}O.1/2C_{4}H_{10}O: C 69,32; H 7,69; N 10,43. Encontrado: C 69,46; H 7,35; N 10,36.
Ejemplo 2 3-{2-[4-(6-aminopiridin-2-il)naftalen-1-il]etil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 1, con una etapa extra de desbloqueo usando ácido trifluoroacético en cloruro de metileno para separar un grupo protector t-butoxicarbonilo, con un rendimiento de 71%, p.f. 250-260ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,24 (sa, 2H), 1,36 (sa, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 4H), 4,63 (sa, 2H, NH_{2}), 6,45 (d, J = 8, 1H), 6,83 (d, J = 7, 1H), 7,3-7,6 (m, 5H), 8,07 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,8, 29,7, 32,7, 55,0, 56,7, 106,8, 115,2, 123,9, 125,7, 125,9, 126,6, 126,8, 131,5, 132,2, 137,1, 137,6, 138,0, 157,9, 158,1.
MS (%): 345 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{2}H_{24}N_{4}.7/4HCl.C_{4}H_{10}O: C 64,74; H 7,47; N 11,61. Encontrado: C 64,34; H 6,94; N 11,20.
Ejemplo 3 6-{4-[2-(4-bencidrilpiperidin-1-il)etil]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 1, con un rendimiento de 74%, p.f. 225-235ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,32 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,55 (d, J = 8, 1H), 3,75 (m, 2H), 4,64 (sa, 2H, NH_{2}), 6,45 (d, J = 8, 1H), 6,85 (d, J = 7, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,2-7,6 (m, 14H), 8,10 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,7, 31,0, 31,5, 39,7, 54,0, 59,0, 60,1, 68,0, 106,8, 115,2, 123,9, 125,7, 125,8, 126,1, 126,2, 126,7, 126,9, 128,1, 128,6, 131,6, 132,3, 137,1, 137,7, 138,0, 143,9, 157,9, 158,2.
MS (%): 498 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{35}H_{35}N_{3}.2HCl: C 73,67; H 6,54; N 7,36. Encontrado: C 73,86; H 6,97; N 7,04.
Ejemplo 4 6-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etil]-naftalen-1-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 1, con un rendimiento de 56,5%, p.f. 172-176ºC.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,87 (m, 6H), 3,41 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,826 (s, 3H), 3,831 (s, 3H), 4,60 (sa, 2H, NH_{2}), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7,5, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H), 8,12 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 28,7, 31,3, 51,1, 55,7, 55,80, 55,83, 59,3, 106,8, 109,4, 111,3, 115,15, 123,8, 125,67, 125,74, 126,0, 126,5, 126,8, 131,5, 132,2, 136,8, 137,7, 138,0, 147,1, 147,4, 157,8, 158,0.
MS (%): 440 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{28}H_{29}N_{3}O_{2}.1/4H_{2}O: C 75,73; H 6,70; N 9,46. Encontrado: C 75,66; H 6,54; N 9,17.
Ejemplo 5 6-{4-[2-(6-metoxi-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)etil]-naftalen-1-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 1, con un rendimiento de 60%, p.f. 132-138ºC.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,81 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 3,51 (sa, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,61 (sa, 2H, NH_{2}), 6,46 (d, J = 8, 1H), 6,75 (dd, J = 2,5,8,7, 1H), 6,84 (d, J = 7, 1H), 6,92 (d, J = 2,5, 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,36 (d, J = 7, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8, 1H), 8,13 (dd, J = 1,8, 1H), 8,39 (sa, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,5, 50,2, 51,1, 55,8, 58,7, 67,9, 100,2, 103,9, 107,8, 110,7, 111,3, 115,2, 123,8, 125,7, 125,8, 126,1, 126,6, 126,8, 127,5, 131,1, 131,6, 132,1, 132,8, 136,8, 137,6, 138,1, 153,7, 157,7, 158,0.
NS (%): 449 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{29}H_{28}N_{4}O.C_{4}H_{10}O: C 75,83; H 7,33; N 10,72. Encontrado: C 75,80; H 7,00; N 11,33.
Ejemplo 6 6-(4-{2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]etil}naftalen-1-il)piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 1, con un rendimiento de 77%, p.f. 80-110ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 3,00 (t, J = 7, 2H), 3,31 (t, J = 7, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,62 (sa, 2N, NH_{2}), 5,90 (s, 2H), 6,48 (d, J = 8, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,85 (d, J = 7, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H), 8,09 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,7, 49,7, 53,7, 100,9, 108,1, 108,7, 115,2, 121,2, 123,9, 125,76, 125,80, 126,1, 126,5, 126,8, 131,7, 132,3, 134,2, 136,5, 137,8, 138,1, 146,5, 147,7, 157,8, 158,1.
MS (%): 398 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{25}H_{23}N_{3}O_{2}.2HCl.H_{2}O.1/2C_{4}H_{10}O: C 61,72; H 6,14; N 8,00. Encontrado: C 61,81; H 5,97; N 7,56.
Ejemplo 7 6-{4-[2-(3,4-difluorobencilamino)etil]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 1, con un rendimiento de 91%, p.f. 70-80ºC, como sal hidrocluro.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,93 (t, J = 7, 2H), 3,315 (t, J = 7, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,76 (sa, 2H, NH_{2}), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,81 (d, J = 7, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 5H), 8,06 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 32,9, 49,2, 52,2, 107,1, 115,0, 117,1, 123,7, 124,2, 125,9, 126,1, 126,4, 126,7, 131,6, 132,0, 135,8, 137,8, 138,1, 148,1, 148,3, 148,8, 149,0, 150,6, 150,7, 151,3, 151,4, 157,4, 158,1.
MS (%): 390 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{24}H_{21}N_{3}F_{2}.3/2HCl.1/2H_{2}O.C_{4}H_{10}O: C 63,78; H 6,40; N 7,97. Encontrado: C 63,94; H 5,95; N 7,89.
Ejemplo 8 6-{4-[2-(3,4,5-trimetoxibencilamino)etil]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 1, con un rendimiento de 80%, p.f. 75-95ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 3,02 (t, J = 7, 2H), 3,34 (t, J = 7, 2H),3,73 (s, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,795 (s, 3H), 4,655 (sa, 2H, NH_{2}), 6,46 (d, J = 8, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,82 (d, J = 7,5, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H), 8,08 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,5, 49,7, 54,0, 55,9, 60,7, 104,7, 106,9, 115,0, 123,8,125,4,125,70, 125,74, 126,1, 126,4, 126,7, 131,6, 132,1, 135,8, 136,3, 136,6, 137,8, 138,0,153,1, 157,6, 158,1.
MS (%): 444 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{27}H_{29}N_{3}O_{3}.2HCl.C_{4}H_{10}O: C 63,05; H 7,00; N 7,11. Encontrado: C 63,04; H 6,70; N 6,96.
Ejemplo 9 6-{4-[2-(3-clorobencilamino)etil]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 1, usando como precursor 3, 4-diclorobencilamina. En este caso, la reducción con hidruro de litio y aluminio/cloruro de aluminio separó uno de los átomos de cloro, dando el compuesto 3-clorobencílico. El producto final se preparó con un rendimiento de 73%, p.f. 75ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,99 (t, J = 7, 2H), 3,30 (t, J = 7, 2H), 3,73 (sa, 2H), 4,675 (sa, 2H, NH_{2}), 6,46 (d, J = 8, 1H), 6,83 (d, J = 7, 1H), 7,2-7,6 (m, 9H), 8,07 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,6, 49,7, 68,0, 107,0, 115,1, 123,9, 125,8, 126,1, 126,5, 126,8, 128,5, 129,5, 131,7, 132,2, 136,3, 137,8, 138,1, 157,7, 158,2.
MS (%): 388 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{24}H_{22}N_{3}Cl.HCl.H_{2}O.1/2C_{4}H_{10}O: C 65,13; H 6,31; N 8,76. Encontrado: C 64,84; H 6,25; N 8,35.
Ejemplo 10 6-(4-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]etil}naftalen-1-il)piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 1, con un rendimiento de 44%, p.f. 185-205ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 3,00 (d, J = 7, 2H), 3,295 (d, J = 7, 2H), 3,79 (s, 2H), 4,68 (sa, 2H, NH_{2}), 6,13 (sa, 1H), 6,26 (sa, 1H), 6,45 (d, J = 8, 1H), 6,83 (d, J = 7,5, 1H), 7,3-7,6 (m, 6H), 8,08 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,4, 46,1, 49,5, 106,9, 107,0, 110,0, 115,05, 123,8, 125,7, 126,0, 126,4, 126,7, 131,6, 132,1, 136,2, 137,7, 138,0, 141,75, 153,5, 157,6, 158,1.
MS (%): 344 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{22}H_{21}N_{3}O.HCl.3/2H_{2}O: C 64,23; H 6,25; N 10,21. Encontrado: C 64,42; H 6,04; N 9,86.
Ejemplo 11 6-{4-[2-(3,4-diclorobencilamino)etil]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 1, usando en la etapa final borano/sulfuro de metilo en lugar de la reducción con hidruro de litio y aluminio/cloruro de aluminio. El producto final se preparó con un rendimiento de 68,5%, p.f. 145-170ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,98 (t, J = 7, 2H), 3,295 (t, J = 7, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,60 (sa, 2H, NH_{2}), 6,49 (d, J = 8, 1H), 6,85 (d, J = 7,5, 1H), 7,2-7,6 (m, 7H), 8,08 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,6, 49,7, 52,7, 107,0, 115,3, 123,8, 125,8, 125,9, 126,2, 126,5, 126,9, 127,3, 127,4, 129,9, 130,0, 130,2, 130,7, 131,7, 132,2, 132,3, 136,2, 138,1, 140,7, 157,8, 158,1.
MS (%): 388 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{24}H_{21}N_{3}Cl_{2}.HCl.2H_{2}O.1/2C_{4}H_{10}O: C 58,71; H 5,87; N 7,90. Encontrado: C 58,35; H 5,92; N 6,62.
Ejemplo 12 6-[4-(2-dimetilaminoetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina (Referencia al esquema 2) A. 4-bromo-1-benciloxinaftaleno
A un matraz de 250 ml de fondo redondo, equipado con embudo dosificador y entrada de N_{2}, se añadieron 2,88 g (20 mmol) de 1-naftol, 50 ml de 1,2-dicloroetano y agitando, gota a gota, en 10 minutos, una solución de 9,64 g (20 mmol) de tribromuro de tetrabutilamonio en 30 ml de 1,2-dicloroetano. Después de agitar durante 10 minutos más a temperatura ambiente, la solución se lavó con bisulfito sódico acuoso diluido y agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. La mezcla de producto y sales de tributilamonio se usó directamente.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 7,22 (d, J = 8, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,50 (dt, J = 1,8, 1H), 8,05 (d, J = 8, 1H), 8,18 (d, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 109,8, 111,4, 122,7, 125,3, 126,25, 126,7, 137,4, 129,9, 132,5, 153,0.
El aceite anterior se disolvió en 100 ml de acetonitrilo, se trató con 3,57 ml (30 mmol) de bromuro de bencilo y 5,53 g (40 mmol) de carbonato potásico y se mantuvo a reflujo durante 14 horas. La TLC mostró una mancha principal a R_{f} = 0,2 en cloruro de metileno al 5%/hexano. La reacción se enfrió, se vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido/acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando cloruro de metileno/hexano como eluyente, dando 5,8 g (93%) de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 5,22 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7, 4-7,7 (m, 8H), 8,21 (d, J = 8, 1H), 8,39 (d, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 70,3, 105,9, 113,6, 122,7, 126,1, 126,9, 127,0, 127,4, 127,9, 128,1, 128,7, 129,5, 132,6, 136,7, 154,3.
MS (%): 314 (ion molecular+1, 100).
B. Acido 1-benciloxinaftaleno-4-borónico
Usando el procedimiento del ejemplo 1A, 5,95 g (19 mmol) de 4-bromo-1 -benciloxinaftaleno se convirtieron en el producto en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 55%, p.f. 149-152ºC.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 5,18 (s, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,2-7,8 (m, 8H), 8,28 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 69,9, 104,5, 104,7, 122,2, 122,4, 124,8, 125,0, 126,5, 126,6, 127,6, 127,7, 127,9, 128,0, 128,5, 130,9, 132,9, 136,9.
C. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-benciloxi-1-naftil)piridina
Se preparó como en el ejemplo 1B, con un rendimiento de \sim100%, en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,25 (s, 6H), 5,29 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8, 1H), 7,21 (d, J = 7,5, 1H), 7,3-7,6 (m, 9H), 7,89 (t, J = 8, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,45 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 70,1, 104,8, 106,8, 119,7, 122,5, 123,4, 125,2, 125,3, 125,9, 126,4, 127,3, 127,9, 128,2, 128,6, 130,5, 132,0, 136,9, 138,0, 151,8, 155,0, 159,1.
MS (%): 405 (ion molecular+1, 100).
D. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-hidroxi-1-naftil)piridina
A un matraz de 125 ml de fondo redondo, equipado con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 1,53 g (3,795 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-benciloxi-1-naftil)piridi-na, 1,20 g (18,975 mmol) de formiato amónico, 100 mg de paladio al 10% sobre carbono y 30 ml de etanol. La reacción se mantuvo a reflujo durante 4 horas, añadiéndose catalizador adicional a las 2 y 3 horas, y después se enfrió y se filtró a través de Celite con etanol y cloruro de metileno. Se evaporó el filtrado y el residuo se suspendió en acetato de etilo/solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó dando un sólido de color marrón claro, 1,21 g (\sim100%).
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,105 (s, 6H), 5,775 (s, 2H), 6,66 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8, 1H), 7,72 (t, J = 8, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,18 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,8, 106,7, 106,8, 107,6, 119,6, 122,55, 124,5, 124,7, 125,0, 126,5, 128,4, 128,5, 128,7, 132,0, 138,2, 151,5, 153,9, 159,3.
MS (%): 315 (ion molecular+1, 100).
E. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(2-carboetoximetiloxi)-1-naftil]piridina
A un matraz de 125 ml de fondo redondo, equipado con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 1,19 g (3,795 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-hidroxi-1-naftil)piridina, 0,505 ml (4,554 mmol) de bromoacetato de etilo, 1,05 g (7,59 mmol) de carbonato potásico y 25 ml de acetonitrilo. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 12 horas, se enfrió (TLC: Rf = 0,6 en acetato de etilo/hexano 1/1), se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo como eluyente, dando 2,05 g (\sim100%) de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,31 (t, J = 7, 3H), 2,26 (s, 6H), 4,29 (c, J = 7, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,5-7,6 (m, 5H), 7,87 (t, J = 8, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,50 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,6, 14,2, 61,4, 65,7, 104,6, 107,0, 119,9, 122,6, 123,6, 125,3, 125,6, 125,8, 127,2, 128,0, 128,6, 131,4, 132,1, 138,3, 151,8, 154,3, 158,9, 168,6.
MS (%): 401 (ion molecular+1, 100).
F. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(2-carboximetiloxi)-1-naftil]piridina
A un matraz de 125 ml de fondo redondo, equipado con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 1,52 g (3,795 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(2-carboetoximetiloxi)-1-naftil]piridina, 15 ml de tetrahidrofurano y 478 mg (11,385 mmol) de hidróxido de litio hidratado en 15 ml de agua, añadiendo adicionalmente metanol para mantener una solución. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas (LCMS: P + 1 = 373), se vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó dando un sólido, 1,27 g (90%).
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,20 (s, 6H), 4,74 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,765 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,885 (t, J = 8, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,44 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,3, 65,3, 104,5, 106,9, 120,3, 122,6, 124,0, 125,0, 125,6, 125,7, 127,2, 128,0, 128,7, 130,8, 132,0, 138,6, 151,7, 154,3, 158,9, 170,9.
MS (%): 373 (ion molecular+1, 100).
G. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(2-(dimetilaminocarbonil)metiloxi)-1-naftil]piridina
Se preparó como en el ejemplo 1D, con un rendimiento de 100%, en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,225 (s, 6H), 2,97 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8, 1H), 7,21 (d, J = 8, 1H), 7,21 (d, J = 8, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,90 (t, J = 8, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,38 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 35,8, 36,8, 67,9, 104,7, 106,8, 119,9, 122,2, 123,5, 125,4, 125,56, 125,63, 127,1, 128,1, 128,6, 131,2, 132,1, 138,2, 151,8, 154,1, 159,0, 167,7.
MS (%): 400 (ion molecular+1, 100).
H. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-{4-[2-(2-dimetilaminoetil)metiloxi]-1-naftil}piridina
Se preparó como en el ejemplo 1E, con un rendimiento de \sim100%, en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,24 (s, 6H), 2,42 (s, 6H), 2,915 (t, J = 6, 2H), 4,30 (t, J = 6, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,5-7,7 (t, J = 8, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,37 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 46,2, 58,2, 67,0, 104,3, 106,8, 119,7, 122,5, 123,5, 125,2, 125,3, 123,8, 126,9, 128,3, 138,6, 130,4, 132,0, 138,1, 151,8, 155,3, 159,1.
MS (%): 386 (ion molecular+1, 100).
I. 6-[4-(2-dimetilaminoetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
A un matraz de 100 ml de fondo redondo, equipado con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 155 mg (0,403 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-{4-[2-(2-dimetilaminoetil)metiloxi]-1-naftil}piridina, 500 mg de clorhidrato de hidroxilamina, 9 ml de etanol y 1 ml de agua. La solución se mantuvo a reflujo durante 40 horas (LCMS: P+1 = 308), se enfrió, se vertió en ácido clorhídrico acuoso y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a pH 12 con solución acuosa 6N de hidróxido sódico y se extrajo con varias porciones de cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta dar un sólido, 81 mg (65%), p.f. 98-106ºC.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,395 (s, 6H), 2,89 (t, J = 6, 2H), 4,27 (t, J = 6, 2H, NH_{2}), 4,65 (sa, 2H, NH_{2}), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,32 (m,1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 46,2, 58,2, 66,9, 104,2, 106,6, 115,2, 122,2, 125,1, 125,7, 125,8, 126,7, 127,2, 131,4, 132,2, 138,0, 154,7, 157,8, 158,2.
MS (%): 308 (ion molecular+1, 100)
Análisis calculado para C_{19}H_{21}N_{3}O.1/4H_{2}O: C 73,17; H 6,95; N 13,47. Encontrado: C 73,18; H 7,00; N 13,43.
Ejemplo 13 6-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 12, con un rendimiento de 69%, p.f. 245-255ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,79 (sa, 4H), 2,685 (sa, 2H), 3,035 (t, J = 6, 2H), 4,30 (t, J = 6, 2H), 4,68 (sa, 2H, NH_{2}), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 23,6, 54,9, 55,0, 67,8, 104,2, 106,6, 115,1, 122,2, 125,0, 125,7, 125,8, 126,6, 127,3, 131,4, 132,2, 138,0, 154,7, 157,7, 158,2.
MS (%): 334 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{21}H_{23}N_{3}O.HCl.1/2C_{4}H_{10}O: C 63,30; H 6,82; N 9,48. Encontrado: C 62,23; H 6,41; N 9,56.
Ejemplo 14 6-(4-{2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]etoxi}naftalen-1-il)piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 12, con un rendimiento de 75%, p.f. 60-80ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 3,12 (t, J = 6, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,25 (t, J = 6, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,7-6,8 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,28 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 47,9, 53,5, 67,7, 100,9, 104,4, 106,6, 108,1, 108,7, 115,1, 121,3, 122,0, 125,1, 125,7, 125,8, 126,7, 127,3, 131,5, 132,2, 134,1, 138,0, 146,6, 147,8, 154,6, 157,6, 158,3.
MS (%): 414 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{25}H_{23}N_{3}O_{3}.HCl.3/2H_{2}O: C 62,96; H 5,71; N 8,81. Encontrado: C 63,17; H5,63; N 8,48.
Ejemplo 15 6-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 12, con un rendimiento de 61%, p.f. 130-150ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,83 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,105 (t, J = 6, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,37 (t, J = 6, 2H), 4,69 (sa, 2H, NH_{2}), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,49 (s,1H), 6,57 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H), 8,11 (m, 1H), 8,33 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 28,6, 51,6, 55,9, 56,1, 56,8, 67,0, 104,3, 106,6, 109,5, 111,3, 115,1, 122,2, 125,1, 125,7, 125,8, 125,9, 126,4, 126,7, 127,3, 147,2, 147,5, 154,6, 157,6, 158,2.
MS (%): 456 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{28}H_{29}N_{3}O_{3}.2HCl.H_{2}O: C 61,54; H 6,09; N 7,69. Encontrado: C 61,77; H 6,04; N 7,35.
Ejemplo 16 3-{2-[4-(6-aminopiridin-2-il)naftalen-1-iloxi]etil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 12, con un rendimiento de 63% (siguiendo una etapa de desbloqueo con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno para separar un grupo protector t-butoxicarbonilo), p.f. 140-155ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,35 (sa, 2H), 1,41 (s, 1H), 2,53 (sa, 2H), 2,93 (t, J = 6, 2H), 3,11 (m, 4H), 4,185 (t, J = 6, 2H), 4,67 (sa, 2H, NH_{2}), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,8, 32,6, 54,0, 55,6, 67,7, 104,2, 106,6, 115,2, 122,2, 125,1, 125,7, 125,9, 126,6, 127,3, 132,1, 133,7, 138,0, 154,7, 157,7, 158,2.
MS (%): 361 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{22}H_{24}N_{4}O.2HCl.1/2C_{4}H_{10}O: C 61,28; H 6,64; N 11,91. Encontrado: C 61,89; H 6,44; N 11,83.
Ejemplo 17 6-{4-[2-(4-fenetilpiperazin-1-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 12, con un rendimiento de 78%, p.f. 45-80ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,5-2,9 (m, 12H), 3,00 (t, J = 6, 2H), 4,325 (t, J = 6, 2H), 4,62 (sa, 2H), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 8, 1H), 6,85 (d, J = 7, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,53, 53,14, 53,64, 57,135, 60,43, 66,61, 104,26, 106,49, 115,165, 122,10, 125,04, 125,43, 125,61, 125,94, 126,57, 127,15, 128,29, 128,61, 131,41, 132,40, 137,92, 140,23, 154,61, 157,67, 158,03.
MS (%): 453 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{29}H_{32}N_{4}O.3HCl.3/2H_{2}O.C_{4}H_{10}O: C 59,77; H 7,30; N 8,45. Encontrado: C 59,42; H 7,19; N 8,05.
Ejemplo 18 6-{4-[2-(3-aminopirrolidin-1-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 12, con un rendimiento de 59%, p.f. 70-90ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,25 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,035 (t, J = 6, 2H), 4,30 (6, J = 6, 2H), 4,59 (sa, 2H), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 35,14, 50,90, 53,95, 54,71, 64,63, 67,60, 104,19, 106,45, 115,21, 122,12, 125,00, 125,60, 126,54, 126,72, 127,16, 137,92, 142,45, 147,38, 154,66, 156,33, 157,92.
MS (%): 349 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{21}H_{24}N_{4}O.2HCl.2C_{4}H_{10}O.1/3CH_{2}Cl_{2}: C 58,92; H 7,87; N 9,37. Encontrado: C 58,93; H 7,84; N 7,77.
Ejemplo 19 6-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)naftalen-1-]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 12, con un rendimiento de 97,5%, en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,09 (d, J = 6,6, 12H), 3,01 (t, J = 7, 2H), 3,11 (m, 2H), 4,12 (t, J = 7, 2H), 4,62 (sa, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,47 (m, 4H), 8,14 (m, 1H), 8,35 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 20,94, 44,49, 49,61, 104,27, 106,50, 115,22, 124,97, 125,70, 125,86, 126,59, 127,34, 131,20, 132,17, 137,98, 154,93, 157,90, 158,14.
MS (%): 364 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{23}H_{30}N_{3}O: 364,2389. Encontrado: 364,2383.
Ejemplo 20 6-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 12, con un rendimiento de 60%, en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,66 (m, 4H), 2,96 (t, J = 6, 2H), 3,74 (m, 4H), 4,32 (t, J = 6, 2H), 4,60 (sa, 2H), 6,48 (d, J = 8, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 8,11 (m, 1H), 8,30 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 54,10, 57,55, 66,54, 66,94, 104,32, 106,49, 115,19, 122,02, 125,07, 125,61, 125,78, 126,60, 127,13, 131,42, 132,10, 137,97, 154,56, 157,59, 157,93.
MS (%): 350 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{21}H_{23}N_{3}O_{2}.1/4H_{2}O: C 72,18; H 6,63; N 12,03. Encontrado: C 71,62; H 6,67; N 11,69.
Ejemplo 21 6-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 12, con un rendimiento de 68%, como sal clorhidrato en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,45 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,93 (t, J = 6, 2H), 4,30 (t, J = 6, 2H), 4,66 (sa, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 8,11 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 24,19, 26,07, 55,08, 57,91, 66,66, 104,33, 106,54, 115,09, 122,22, 125,07, 125,75, 125,86, 126,62, 127,18, 131,46, 132,17, 137,94, 154,71, 157,75, 158,24.
MS (%): 348 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{22}H_{25}N_{3}O.2HCl.3H_{2}O.1/4C_{4}H_{10}O: C 56,04; H 7,26; N 8,52. Encontrado: C 56,20; H 7,11; N 8,27.
Ejemplo 22 6-{4-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 12, con un rendimiento de 26%, como sal clorhidrato en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,96 (m, 4H), 3,16 (t, J = 6, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,42 (t, J = 6, 2H), 4,58 (sa, 2H), 6,48 (d, J = 8, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 8,12 (m, 1H), 8,36 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 28,96, 51,46, 56,43, 56,79, 66,94, 104,34, 106,45, 115,21, 122,10, 125,04, 125,57, 125,64, 125,84, 126,11, 126,52, 126,57, 127,16, 128,61, 131,46, 132,13, 133,98, 134,48, 137,92, 154,63, 157,73, 157,96.
MS (%): 396 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{26}H_{26}N_{3}O: 396,2076. Encontrado: 396,2080.
Ejemplo 23 6-{4-[2-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 12, con un rendimiento de 73%, como sal clorhidrato en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,56 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,18 (m, 3H), 2,26 (s, 6H), 4,28 (t, J = 6, 2H), 3,10 (m, 2H), 4,28 (t, J = 6, 2H), 4,58 (sa, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,44 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 28,33, 29,70, 41,61, 53,65, 57,12, 62,11, 66,77, 76,76, 104,33, 106,51, 115,22, 122,15, 125,09, 125,70, 125,85, 126,64, 127,23, 131,49, 132,15, 137,97, 154,65, 157,80, 158,08.
MS (%): 391 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{24}H_{30}N_{4}O.3HCl.3H_{2}O.1/2C_{4}H_{10}O: C 52,84; H 7,50; N 9,48. Encontrado: C 52,65; H 7,78; N 9,38.
HRMS calculado para C_{24}H_{31}N_{4}O: 391,2498. Encontrado: 391,2485.
Ejemplo 24 6-[4-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina A. 4-bromo-1-fluoronaftaleno
A un matraz de 50 ml de fondo redondo, equipado con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 3,75 ml (5,0 g, 34,25 mmol) de 1-fluoronaftaleno y 10 ml de tetracloruro de carbono, seguido de la adición gota a gota de 1,7 ml (5,5 g, 34,375 mmol) de bromo en 3 minutos. La reacción se calentó hasta 50-60ºC mientras se desprendía HBr durante 2 horas, y después se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en metanol y se mantuvo a 0ºC durante una noche. Después de filtrar con metanol frío, el producto, con un punto de fusión próximo a la temperatura ambiente, resultó 4,62 g (60%) de un aceite amarillo.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 7,02 (t, J = 8, 1H), 7,6-7,7 (m, 3H), 8,10 (d, J = 8,5, 1H), 8,20(d, J = 8,5, 1H).
GCMS (%): 224/226 (ion molecular BR^{79}/Br^{81} 100).
B. Acido 4-fluoronaftaleno-1-borónico
A un matraz de 250 ml de fondo redondo, de tres bocas, equipado con un septo y una entrada de N_{2}, se añadieron 4,62 g (20,53 mmol) de 4-bromo-1-naftaleno y 100 ml de tetrahidrofurano seco. La solución se enfrió hasta -70ºC y se añadieron gota a gota, en 5 minutos, 15,4 ml (24,64 mmol) de una solución 1,6M de butil-litio en hexano. La reacción se agitó a -70ºC durante 10 minutos, se añadieron después 4,2 ml (3,59 g, 24,64 mmol) de borato de trietilo y la reacción se agitó a -70ºC durante 20 minutos y se calentó hasta alcanzar la temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la reacción se cortó con solución acuosa saturada de cloruro amónico, se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (dos veces). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se trituró con hexano dando un polvo blanquecino, 1,97 g (51%), en forma de mezcla de ácidos monoarilborónico y diarilborónico.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 7,2-7,4 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 8,0-8,5 (m, 1H), 8,5 y 9,2 (m, 1H).
APCI (-) (%): 189 (ion molecular-1, 60).
C. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-fluoronaft-1-il)piridina
A un matraz de 50 ml de fondo redondo, equipado con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 404 mg (2,13 mmol) de ácido 4-fluoronaftalenoborónico, 534 mg (2,13 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-bromopiridina, 902 mg (8,51 mmol) de carbonato sódico, 150 mg de tetrakistrifenilfosfina, 10 ml de etanol y 2 ml de agua. La reacción se mantuvo a reflujo durante una noche, se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de combinar con otra reacción realizada a escala mayor, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo como eluyente, dando 4,72 g (85%) de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,25 (s, 6H), 5,92 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H),7,95 (t, J = 8, 1H), 8,12 (d, J = 8, 1H), 8,19 (d, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,41, 106,97, 108,82, 109,02, 120,18, 120,78, 120,84, 123,42, 123,81, 123,96, 125,48, 126,20, 127,32, 127,68, 127,76, 128,56, 132,35, 133,90, 138,22, 151,87, 157,82, 158,30, 160,34.
MS (%): 317 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{21}H_{18}N_{2}F: 317,1454. Encontrado: 317,1462.
D. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-{4-[(N-bencil)-4-piperidinil-oxi]naft-1-il}piridina
A un matraz de 20 ml de fondo redondo, equipado con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 121 mg (0,633 mmol) de 4-hidroxi-N-bencilpiperidina y 5 ml de dimetilformamida seca, seguido de 32 mg (0,791 mmol) de hidruro sódico (60% en aceite). La reacción se calentó hasta 70ºC para asegurar la formación completa del alcóxido y después se añadieron 100 mg (0,316 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-fluoronaft-1-il)piridina en 2 ml de dimetilformamida seca y la reacción se calentó a 80ºC durante 10 minutos. La reacción se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de combinar con otra reacción realizada a escala mayor, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente, dando 489 mg (54%) de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,04 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,44 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,6 (m, 7H), 7,90 (t, J = 8, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,39 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,55, 30,69, 50,43, 63,19, 72,54, 105,94, 106,84, 119,72, 122,68, 123,50, 125,22, 126,69, 126,90, 127,08, 128,27, 128,32, 128,67, 129,09, 129,19, 130,12, 132,22, 138,09, 138,40, 151,83, 153,75, 159,16.
MS (%): 488 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{33}H_{34}N_{3}O (ion molecular+1): 488,2702. Encontrado: 488,2703.
E. 6-[4-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 12I, con un rendimiento de 93%, p.f. 265-285ºC (se descompone), como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,9-2,1 (m, 4H), 2,41 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,68 (sa, 2H, NH), 6,42 (d, J = 8, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 9H), 8,12 (m, 1H), 8,37 (m,1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 30,65, 50,37, 63,10, 72,53, 106,05, 106,49, 115,08, 122,37, 124,97, 125,67, 126,52, 126,70, 126,97, 127,12, 128,16, 129,11, 131,24, 132,38, 137,89, 138,35, 153,16, 157,66, 158,16.
MS (%): 410 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{27}H_{27}N_{3}O.2HCl.5/3H_{2}O: C 63,28; H 6,36; N 8,20. Encontrado: C 63,18; H 6,40; N 7,88.
Ejemplo 25 6-[4-(1-bencilpirrolidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, con un rendimiento de 98%, p.f. 160-170ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,15 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,69 (AB_{c}, J = 13, Dn = 20, 2H), 4,74 (sa, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 6,83 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,6 (m, 9H), 8,14 (m, 1H), 8,38 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 32,37, 52,84, 60,17, 60,35, 77,0, 105,32, 106,52, 114,95, 122,40, 125,02, 125,70, 126,11, 126,62, 127,03, 127,12, 128,28, 128,82, 131,33, 132,28, 137,88, 138,70, 153,59, 157,59, 158,26.
MS (%): 396 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{26}H_{25}N_{3}O.2HCl.5/3H_{2}O: C 62,65; H 6,13; N 8,43. Encontrado: C 62,73; H 6,06; N 8,40.
Ejemplo 26 6-[4-(4-dimetilaminobutoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, con un rendimiento de 71%, p.f. 78-90ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,75 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,37 (m, 2H), 4,16 (t, J = 6, 2H), 4,63 (sa, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,08 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 24,33, 27,12, 45,31, 59,34, 67,90, 104,06, 106,44, 115,11, 122,09, 124,91, 125,57, 125,83, 126,49, 127,17, 131,12, 132,08, 137,88, 154,86, 157,73, 158,06.
MS (%): 336 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{21}H_{25}N_{3}O.2HCl.1/2H_{2}CO_{3}.5/4H_{2}O: C 55,91; H 6,66; N 9,10. Encontrado: C 55,89; H 6,89; N 8,80.
Ejemplo 27 6-[4-(piperidin-4-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24 con un rendimiento de 88%, p.f. 65-75ºC como base libre y p.f. 205-220ºC como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,80 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,71 (sa, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,34 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 32,01, 43,63, 73,20, 106,09, 106,44, 114,95, 122,30, 124,94, 125,66, 126,49, 126,67, 127,05, 131,32, 132,35, 137,84, 153,03, 157,64, 158,19.
MS (%): 320 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{20}H_{21}N_{3}O.3/4C_{4}H_{8}O_{2}.1/2H_{2}O: C 70,03; H 7,15; N 10,65. Encontrado: C 70,30; H 6,77; N 10,99.
Ejemplo 28 6-[4-(pirrolidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24 con un rendimiento de 75%, p.f. 60-70ºC como base libre y p.f. 180-200ºC como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,05 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 4,73 (sa, 2H), 4,94 (m, 1H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 6,79 (d, J = 7, 1H), 7,42 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,24 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 33,44, 46,13, 53,62, 76,81, 105,43, 106,47, 114,91, 122,06, 124,98, 125,70, 126,13, 126,54, 127,00, 131,35, 132,23, 137,82, 153,29, 157,56, 158,23.
MS (%): 306 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{19}H_{20}N_{3}O: 306,1606. Encontrado: 306,1608.
Ejemplo 29 6-[4-(1-isobutilpiperidin-4-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, con un rendimiento de 38%, p.f. 198-210ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 0,92 (d, J = 7, 6H), 1,81 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,16 (d, J = 7, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,59 (m, 3H), 6,46 (d, J = 8, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,33 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 20,92, 25,59, 30,46, 50,83, 66,81, 72,56, 106,06, 106,42, 115,16, 122,30, 124,92, 125,63, 126,49, 126,70, 127,07, 131,24, 132,33, 137,89, 153,14, 157,76, 158,00.
MS (%): 376 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{24}H_{29}N_{3}O.2HCl.3/2H_{2}O: C 60,63; H 7,21: N 8,84. Encontrado: C 60,77; H 7,30: N 8,48.
Ejemplo 30 6-[4-(1-furan-2-ilmetilpiperidin-4-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, con un rendimiento de 38%, p.f. 178-195ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,07 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 4,5 (sa, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 6,45 (d, J = 8, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 5H), 8,09 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 30,42, 49,93, 54,93, 72,00, 106,08, 106,44, 108,69, 109,98, 115,16, 122,30, 124,95, 125,61, 126,49, 126,70, 127,05, 131,29, 132,33, 137,89, 142,07, 151,74, 153,06, 157,73, 158,02.
MS (%): 400 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{25}H_{25}N_{3}O_{2}.2HCl.9/4H_{2}O: C 58,54; H 6,19; N 8,19. Encontrado: C 58,66; H 6,13; N 8,04
Ejemplo 31 6-[4-(1-isobutilpirrolidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, con un rendimiento de 45%, p.f. 78-85ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 0,94 (d, J=7, 6H), 1,76 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 3H), 2,6-2,9 (m, 3H), 3,10 (m, 1H), 4,59 (sa, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,45 (d, J = 8, 1H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 6,85 (d, J = 8, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,33 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 20,35, 21,02, 27,31, 32,20, 53,31, 60,50, 64,82, 105,29, 106,42, 115,15, 122,37, 124,92, 125,56, 126,16, 126,56, 127,05, 131,20, 132,21, 137,88, 153,66, 157,73, 158,03.
MS (%): 362 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{23}H_{28}N_{3}O: 362,2232. Encontrado: 363,2217.
Ejemplo 32 6-[4-(1-furan-2-ilmetilpirrolidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, con un rendimiento de 46%, p.f. 140-160ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,15 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,72 (ABc, J = 7, Dn = 20, 2H), 4,60 (sa, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 6,44 (d, J = 8, 1H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 7, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,44 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 32,34, 51,72, 52,53, 59,80, 76,70, 105,19, 106,47, 107,98, 110,03, 115,12, 122,37, 124,95, 125,57, 126,06, 126,59, 127,02, 131,30, 132,21, 137,89, 141,98, 152,21, 153,53, 157,67, 158,05.
MS (%): 386 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{24}H_{23}N_{3}O_{2}.2HCl.9/4H_{2}O: C 57,78; H 5,96; N 8,42. Encontrado: C 57,96; H 5,98; N 8,14.
Ejemplo 33 6-[4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, con un rendimiento de 90%, p.f. 179-187ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,00 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,645 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,76 (sa, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,78 (d, J = 7, 1H), 6,81 (d, J = 8, 1H), 7,41 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,33 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 30,46, 46,13, 52,36, 71,64, 105,93, 106,51, 114,88, 122,27, 124,95, 125,66, 126,47, 126,59, 127,07, 131,26, 132,32, 137,84, 153,02, 157,47, 158,26.
MS (%): 334 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{21}H_{23}N_{3}O.2HCl.H_{2}O.C_{4}H_{8}O: C 60,48; H 7,11; N 8,46. Encontrado: C 609,19; H 7,61; N 9,94.
Ejemplo 34 6-[4-(1-metilpirrolidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, con un rendimiento de 77%, p.f. 138-145ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,10 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,395 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 4,69 (sa, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,81 (d, J = 8, 1H), 7,43 (m, 4H), 8,07 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 32,97, 42,10, 55,09, 62,34, 77,39, 105,13, 106,51, 115,04, 122,39, 124,94, 125,54, 126,03, 126,57, 126,99, 131,26, 132,21, 137,88, 153,53, 157,57, 158,15.
MS (%): 320 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{20}H_{21}N_{3}O.2HCl.3H_{2}O: C 53,82; H 6,55; N 9,41. Encontrado: C 54,02; H 6,45; N 9,13.
Ejemplo 35 6-4-(3-dimetilaminopropoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, con un rendimiento de 91,5%, p.f. 105-120ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,08 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,54 (t, J = 7, 2H), 4,18 (t, J = 6, 2H), 4,72 (sa, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 8,08 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 27,47, 45,41, 56,52, 66,39, 104,16, 106,47, 115,01, 122,03, 124,91, 125,63, 125,77, 126,47, 127,20, 131,17, 132,08, 137,85, 154,78, 157,63, 158,17.
MS (%): 322 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{20}H_{23}N_{3}O.2HCl.7/2H_{2}O: C 52,52; H 7,05; N 9,19. Encontrado: C 52,62; H 6,77; N 8,73.
Ejemplo 36 6-[4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, con un rendimiento de 89%, p.f. 220-228ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,41 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,78 (m, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,71 (sa, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,81 (d, J = 7, 1H), 7,43 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 19,61, 24,37, 25,15, 46,53, 47,33, 55,73, 73,44, 105,38, 106,47, 114,95, 122,07, 125,01, 125,73, 126,24, 126,54, 127,05, 131,29, 132,33, 137,84, 153,00, 157,56, 158,20.
MS (%): 346 (ion olecular +1, 100).
Análisis calculado para C_{22}H_{23}N_{3}O.2HCl.5/2H_{2}O: C 57,02; H 6,52; N 9,07. Encontrado: C 57,07, H 6,27; N 8,88.
Ejemplo 37 6-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina A. 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-1-benciloxinaftaleno
A un matraz de 250 ml de fondo redondo, equipado con embudo dosificador y entrada de N_{2}, se añadieron 2,96 g (20 mmol) de 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ol y 50 ml de 1,2-dicloroetano y gota a gota, agitando durante 10 minutos, una solución de 9,64 g (20 mmol) de tribromuro de tributilamonio en 30 ml de 1,2-dicloroetano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos más, la solución se lavó con agua, bisulfito sódico acuoso diluido y agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. La mezcla de producto y bromuro de tributilamonio se usó directamente.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,70 (m, 4H), 2,56 (t, J = 6, 2H), 2,61 (t, J = 6, 2H), 7,02 (AB, 2H), 8,0 (sa, 1H,OH).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,2, 22,9, 23,8, 30,5, 114,0, 114,7, 126,6, 129,0, 136,7,154,1.
El aceite anterior se disolvió en 100 ml de acetonitrilo, se trató con 3,57 ml (30 mmol) de bromuro de bencilo y 5,53 g (40 mmol) de carbonato potásico y se mantuvo a reflujo durante 14 horas. La TLC mostró una mancha principal a R_{f} = 0,3 en cloruro de metileno al 10%/hexano (con bromuro de bencilo a R_{f} = 0,4). La reacción se enfrió y se vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido/acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando cloruro de metileno/hexano como eluyente, dando 4,0 g (63%) de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,77 (m, 4H), 2,75 (m, 4H), 5,045 (s, 2H), 6,62 (d, J = 9, 1H),7,3-7,5 (m, 6H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,2, 22,9, 24,0, 30,7, 69,9, 109,8, 116,7, 127,1, 127,9, 128,6, 129,1, 129,3, 137,2, 137,5, 155,6.
B. Acido 5,6,7,8-tetrahidro-1-benciloxinaftaleno-4-borónico
Se preparó como en el ejemplo 12B en forma de un sólido blanco después de triturar con hexano, p.f. 199-205ºC, con un rendimiento de 72%.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,72 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 5,005 (s, 2H), 6,66 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,6, 22,9, 23,4, 30,0, 107,8, 125,9, 127,0, 127,6, 128,4, 131,1, 137,5, 140,8, 156,9.
C. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridina
Se preparó como en el ejemplo 12C, con un rendimiento de 100%, en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,81 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,93 (m, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8, 1H), 7,21 (d, J = 8, 1H), 7,32 (d, J = 8, 1H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,89 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,5, 22,5, 23,0, 24,0, 28,9, 69,8, 106,8, 108,2, 119,6, 123,1, 126,8, 127,2, 127,8, 127,9, 128,6, 128,7, 132,8, 136,8, 137,6, 138,0, 151,4, 156,8, 160,4.
MS (%): 409 (ion molecular+1, 100).
D. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]piridina
Se preparó como en el ejemplo 12D, con un rendimiento de 100%, en forma de un sólido de punto de fusión bajo.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,63 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,3 (sa, 1H,OH), 6,51 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,35 (d, J = 8, 1H), 7,83 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,3, 22,3, 22,8, 23,3, 28,6, 106,6, 112,1, 119,7, 123,3, 124,2, 127,8, 128,7, 131,9, 136,6, 138,1, 151,2, 154,4, 160,5.
MS (%): 319 (ion molecular+1, 100).
E. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-carboxietoximetoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridina
Se preparó como en el ejemplo 12E, con un rendimiento de 83,5%, en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,31 (t, J = 7, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 4,26 (c, J = 7, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,64 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,35 (d, J = 8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,4, 14,2, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, 61,2, 65,5, 106,7, 107,8, 119,6, 123,0, 126,9, 127,7, 128,5, 133,4, 137,0, 138,1, 151,3, 156,0, 160,1, 169,0.
MS (%): 405 (ion molecular+1, 100).
F. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-carboximetoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridina
Se preparó como en el ejemplo 12F, con un rendimiento de 100%, en forma de un sólido, p.f. 199-206ºC.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,62 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,66 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 6,58 (d, J = 8, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8, 1H), 7,80 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 12,95, 22,1, 22,6, 23,4, 28,4, 65,0, 106,5, 107,7, 119,9, 123,3, 126,7, 127,4, 128,5, 132,8, 136,6, 138,3, 151,1, 155,9, 160,1, 171,2.
MS (%): 377 (ion molecular+1, 100).
G. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(N,N-dimetilcarboxamido)metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridina
Se preparó como en el ejemplo 12G, con un rendimiento de 100%, en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,76 (m, 4H), 2,96(s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,16 (d, J = 8, 1H), 7,34 (d, J = 8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,3, 22,2, 22,8, 23,6, 28,6, 35,7, 36,7, 67,7, 106,5, 107,7, 119,6, 122,9, 126,5, 127,8, 128,6, 133,2, 136,8, 138,0, 151,2, 155,9, 160,2, 168,1.
MS (%): 404 (ion molecular+1, 100).
H. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(N,N-dimetilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridina
Se preparó como en el ejemplo 12H, con un rendimiento de 93%, en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,69 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,36 (s, 6H), 2,73 (t, J = 7, 2H), 2,78 (m, 4H), 4,11 (t, J = 7, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,36 (d, J = 8, 1H), 7,81 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,3, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, 46,2, 58,4, 66,6, 106,6, 107,6, 119,5, 122,95, 126,5, 127,7, 128,6, 132,4, 136,6, 137,9, 151,2, 156,9, 160,35.
MS (%): 390 (ion molecular+1, 100).
I. 6-[4-(N,N-dimetilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 12I, con un rendimiento de 57% como sal clorhidrato, p.f. 239-242ºC en metanol/isopropil éter.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,64 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,67 (m, 4H), 2,74 (t, J = 6, 2H), 4,07 (t, J = 6, 2H), 4,55 (sa, 2H), 6,36 (d, J = 8, 1H), 6,62 (d, J = 8, 1H), 6,67 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,40 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,3, 22,8, 23,6, 28,1, 46,0, 58,2, 66,4, 106,0, 107,4, 114,3, 126,2, 126,8, 133,5, 136,2, 137,6, 156,3, 157,6, 158,8.
MS (%): 312 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{19}H_{25}N_{3}O.2HCl.1/4H_{2}O: C 58,69; H 7,13; N 10,81. Encontrado: C 58,72; H 7,14; N 10,79.
La 6-[4-(N,N-dimetilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina se puede preparar también por el siguiente procedimiento:
J. 4-bromo-1(N,N-dimetilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno
A un matraz de 1 l de fondo redondo, equipado con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 10,0 g (44 mmol) de 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ol (Ejemplo 37A), 19 g (130 mmol) de clorhidrato de cloruro de 2 dimetilaminoetilo, 30,3 g (220 mmol) de carbonato potásico en polvo y 600 ml de acetonitrilo. La reacción se mantuvo a reflujo durante 60 horas, seguido de la adición de una porción adicional del cloruro y se continuó el reflujo durante 24 horas. La reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente, dando 8,55 g (65%) de un aceite de color marrón claro.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,72 (m, 4H), 2,33 (s, 6H), 2,63 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6, 2H), 4,01 (t, J = 6, 2H), 6,53 (d, J = 8, 1H), 7,28 (d, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,1, 22,8, 23,7, 30,5, 46,0, 53,82, 66,6, 109,2, 116,4, 128,8, 129,2, 137,2, 155,6.
MS: 298/300 (ion molecular+1).
K. Acido 1-(N,N-dimetilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronafta-len-4-borónico
A un matraz de tres bocas de 1 l de fondo redondo, equipado con un septo y una entrada de N_{2}, se añadieron 8,55 g (28,7 mmol) de 4-bromo-1-(2-dimetilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno y 300 ml de tetrahidrofurano seco. La solución se enfrió hasta -70ºC y se añadieron 13,8 ml (34,4 mmol) de una solución 2,5M de butil-litio en hexanos. La reacción se agitó a -70ºC durante 1 hora y después se añadieron 5,9 ml (34,4 mmol) de borato de trietilo y la reacción se agitó a -70ºC durante 2 horas y se calentó hasta alcanzar la temperatura ambiente durante una noche. La reacción se cortó con solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se trituró con hexano dando un sólido blanco, 6,3 g (83,5%).
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,79 (m, 4H), 2,44 (s, 6H), 2,68 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 8,03 (d, J = 8, 1H).
L. 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(N,N-dimetilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridina
A un matraz de 500 ml de fondo redondo, equipado con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 6,3 g (23,4 mmol) de ácido 1-(N,N-dimetilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-4-borónico, 6,0 g (23,4 mmol) de 6-bromo-2-(2,5-dimetilpirrolil)piridina, 10,1 g (95,6 mmol) de carbonato sódico, 552 mg de tetrakistrifenilfosfinapaladio, 200 ml de etanol y 20 ml de agua. La reacción se mantuvo a reflujo durante 20 horas, se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró, se suspendió en solución de hidróxido sódico 1N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente, dando 7,67 g (82%) del producto en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,69 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,36 (s, 6H), 2,73(t, J = 7, 2H), 2,78 (m, 4H), 4,11 (t, J = 7, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,11 (d, J = 8,1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,36 (d, J = 8, 1H), 7,81 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 13,3, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, 46,2, 58,4, 66,6, 106,6, 107,6, 119, 5, 122,95, 126,5, 127,7, 128,6, 132,4, 136,6, 137,9, 151,2, 156,9, 160,35.
MS (%): 390 (ion molecular+1, 100).
Este material se convirtió después en 6-[4-(N,N-dimetilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina por el procedimiento dado en el ejemplo 37I, con un rendimiento de 83%.
Ejemplo 38 6-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 58%, como sal clorhidrato en forma de un sólido higroscópico.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,64 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 2,89 (t, J = 6, 2H), 4,10 (t, J = 6, 2H), 4,52 (sa, 2H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,63 (d, J = 8,1H), 6,65 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,40 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,4, 22,9, 23,5, 23,7, 28,2, 54,9, 55,0, 67,4, 106,1, 107,5, 114,4, 126,3, 126,9, 133,5, 136,3, 137,7, 156,4, 157,7, 158,9.
MS (%): 338 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{21}H_{27}N_{3}O.2HCl.3H_{2}O: C 54,31; H 7,60; N 9,05. Encontrado: C 54,00; H 7,83; C 9,19.
Ejemplo 39 6-{4-[2-(terc-butilmetilamino)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 93%, p.f. 65-90ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,08 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,325 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,79 (t, J = 6, 2H), 4,01 (t, J = 6, 2H), 4,50 (sa, 2H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,64 (d, J = 8, 1H), 6,68 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,41 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,44, 22,89, 23,72, 26,07, 28,24, 36,67, 50,50, 67,89, 106,05, 107,50, 114,52, 126,21, 126,88, 133,32, 136,19, 137,73, 156,56, 157,65, 158,97.
MS (%): 354 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{22}H_{31}N_{3}O.2HCl.3H_{2}O: C 55,00; H 8,18; N 8,75. Encontrado: C 55,29; H 8,25; N 8,57.
Ejemplo 40 6-[4-(2-disiopropilaminoetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 83%, p.f. 50-60ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,04 (d, J = 7, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,69 (m, 4H), 2,83 (t, J = 7, 2H), 3,05 (septete, J = 7, 1H), 3,90 (t, J = 7, 2H), 4,55 (sa, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,65 (d, J = 8, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,42 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 20,79, 22,37, 22,81, 23,63, 28,16, 44,51, 49,42, 69,29, 105,99, 107,53, 114,39, 126,14, 126,79, 133,18, 136,12, 137,67, 156,51, 157,60, 158,88.
MS(%): 368 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{23}H_{33}N_{3}O.2HCl.5/2H_{2}O.C_{4}H_{10}O: C 57,95; H 9,01; N 7,51. Encontrado: C 57,74; H 8,62; N 7,25.
Ejemplo 41 6-[4-(2-dietilaminoetoxi)5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 42%, como sal clorhidrato en forma de un sólido higroscópico.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,07 (t, J = 7, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,735 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 8H), 2,91 (t, J = 6, 2H), 4,05 (t, J = 6, 2H), 4,49 (sa, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,65 (d, J = 8, 1H), 6,69 (d, J = 8, 1H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,43 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 11,92, 22,35, 22,80, 23,60, 25,28, 28,11, 47,78, 51,67, 66,62, 105,96, 107,43, 114,43, 126,20, 126,77, 133,39, 136,20, 137,64, 156,43, 157,54, 158,91.
MS (%): 340 (ion molecular+1, 100).
Ejemplo 42 6-{4-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 67%, como sal clorhidrato en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,67 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,73 (m, 4H), 2,94 (m, 4H), 3,03 (t, J = 6, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6, 2H), 4,87 (sa, 2H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,65 (d, J = 8, 1H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,43 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,39, 22,81, 23,73, 28,17, 28,82, 32,46, 51,37, 56,38, 56,86, 66,47, 106,29, 107,47, 114,25, 125,56, 126,10, 126,14, 126,53, 126,95, 128,61, 133,25, 133,98, 134,47, 136,30, 137,84, 156,31, 157,79, 158,46.
MS (%): 400 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{26}H_{30}N_{3}O: 400,2389. Encontrado: 400,2389.
Ejemplo 43 6-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 93%, como sal clorhidrato en forma de una espuma.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,42 (m, 2H), 1,58 (m, 6H), 1,74 (m, 2H), 2, 51 (m, 4H), 2,67 (m, 4H), 2,79 (t, J = 6, 2H), 4,10 (t, J = 6, 2H), 4,535 (sa, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,63 (d, J = 8, 1H), 6,67 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,39 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,43, 22,87, 23,71, 24,18, 26,04, 28,23, 55,04, 58,01, 66,24, 106,05, 107,56, 114,37, 126,26, 126,88, 133,55, 136,26, 137,70, 156,38, 157,72, 158,90.
MS (%): 352 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{22}H_{23}N_{3}O.2HCl.2H_{2}O.1/2C_{4}H_{10}O: C 57,94; H 8,10; N 8,45. Encontrado: C 58,25; H 7,76; N 8,69.
Ejemplo 44 6-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-5,6,7-8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 67%, en forma de un sólido amorfo blanco.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,64 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 2,81 (t, J = 6, 2H), 3,71 (m, 4H), 4,11 (t, J = 6, 2H), 4,45 (sa, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,66 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,43 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,39, 22,85, 23,72, 28,21, 54,16, 57,73, 66,26, 67,03, 106,12, 107,61, 114,53, 126,36, 126,88, 136,39, 137,80, 156,30, 157,57, 158,83.
MS (%): 354 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{21}H_{27}N_{3}O_{2}.1/2H_{2}O: C 69,59; H 7,79; N 11,59. Encontrado: C 69,61; H 7,51; N 11,56.
Ejemplo 45 6-{4-[2-(7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 82%, como sal clorhidrato en forma de un sólido amorfo blanco.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,65 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 2,98 (t, J = 6, 2H), 3,69 (s, 2H), 4,20 (t, J = 6, 2H), 4,52 (sa, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8, 1H), 6,68 (d, J = 8, 1H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,42 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,44, 22,89, 23,79, 28,25, 29,09, 51,47, 56,57, 56,87, 66,69, 100,59, 106,11, 106,47, 107,57, 108,43, 114,46, 126,31, 126,92, 127,04, 127,51, 133,65, 136,38, 137,76, 145,67, 146,03, 156,35, 157,68, 158,87.
MS (%): 444 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{27}H_{29}N_{3}O_{3}: C 73,11; H 6,59; N 9,47. Encontrado: C 73,37; H 7,19; N 8,96.
HRMS calculado para C_{27}H_{30}N_{3}O_{3}: 444,2287. Encontrado: 444,2287.
Ejemplo 46 6-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 100%, como salclorhidrato en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,62 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,4-2,8 (m, 12H), 2,81 (t, J = 6, 2H), 4,09 (t, J = 6, 2H), 4,50 (sa, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,63 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,39 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,4, 22,9, 23,37, 28,2, 46,1, 53,37, 55,2, 57,3, 66,3, 106,1, 107,6, 114,4, 126,3, 126,9, 133,6, 136,3, 137,7, 156,3, 157,7, 158,9.
MS (%): 367 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{22}H_{30}N_{4}O.3HCl.H_{2}O.1/2C_{4}H_{10}O: C 54,29; H 7,59; N 10,55. Encontrado: C 54,20; H 7,59; N 10,50.
Ejemplo 47 6-{4-[2-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 92%, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,54 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 2,12 (m, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,66 (m, 4H), 2,80 (t, J = 6, 2H), 3,03 (m, 2H), 4,09 (t, J = 6, 2H), 4,48 (sa, 2H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,64 (d, J = 8, 1H), 6,67 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,41 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,32, 22,78, 23,61, 28,27, 41,56, 53,55, 57,15, 62,04, 66,31, 105,96, 107,51, 114,36, 126,23, 126,79, 133,52, 136,22, 137,62, 149,63, 156,25, 157,56, 158,85.
MS (%): 395 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{24}H_{35}N_{4}O: 395,2807. Encontrado: 395,2811.
Ejemplo 48 6-[4-piperidin-3-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina A. 2-(2,5-Dimetilpirrolil)-6-[4-N-(4-toluenosulfonil)(piperidin-3-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridina
A un matraz de 125 ml de fondo redondo, equipado con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 2,0 g (6,3 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)piridina, 4,0 g (9,4 mmol) de di-p-toluenosulfonato de 3-(hidroximetil)piperidina, 3,5 g (25,2 mol) de carbonato potásico y 60 ml de dimetilformamida seca. La reacción se calentó a 140ºC durante 14 horas, se enfrió y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó perfectamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo como eluyente, dando 3,1 g (86%) de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,25 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,77 (m, 4H), 2,15 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,6-3,9 (m, 5H), 5,87 (s, 2H), 6,66 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,18 (d, J = 8, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,63 (m, 2H), 7,82 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 21,43, 22,19, 22,74, 23,53, 23,97, 26,44, 28,53, 35,74, 46,60, 49,30, 69,59, 106,48, 107,31, 119,42, 122,83, 126,39, 127,63, 128,55, 129,51, 132,52, 133,17, 136,62, 137,77, 143,34, 151,14, 156,50, 160,11.
MS (%): 570 (ion molecular+1, 100).
B. 6-[4-N-(4-toluenosulfonil)(piperidin-3-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina
A un matraz de 500 ml de fondo redondo, equipado con condensador y entrada de N_{2}, se añadieron 3,1 g (5,4 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-N-(4-toluenosulfonil)(piperidin-3-ilmetoxi)-5,6,7,8-etrahidronaftalen-1-il]piridina, 7,6 g (109 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina, 250 ml de etanol y 25 ml de agua. La reacción se mantuvo a reflujo durante 5 días, se enfrió y se evaporó. El residuo se suspendió en acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N, y la capa orgánica se lavó con acetato de etilo adicional, se ajustó a pH 12 con solución de hidróxido sódico 6N y se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó dando 2,87 g (100%) de una espuma de color marrón claro.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,16 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 7H), 2,2-2,4 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,7 (m, 4H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,51 (sa, 2H), 6,395 (d, J = 8, 1H), 6,61 (d, J = 8, 1H), 6,64 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8, 1H), 7,62 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 21,53, 22,39, 22,85, 23,62, 24,09, 26,52, 28,23, 35,84, 46,70, 49,43, 69,70, 106,19, 107,36, 114,43, 126,35, 126,87, 127,73, 129,61, 133,16, 133,71, 136,44, 137,80, 143,42, 156,18, 157,67, 158,73.
MS (%): 492 (ion molecular+1, 100).
C. 6-[4-(piperidin-3-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina
A un matraz de tres bocas, de fondo redondo, equipado con condensador, septo y entrada de N_{2}, se añadieron 4,5 g (33,6 mmol) de cloruro de aluminio y 150 ml de 1,2-dimetoxietano seco. La reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 79 ml (79 mmol) de una solución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se enfrió hasta -70ºC y se añadió en 10 minutos una solución de 2,77 g (5,6 mmol) de 6-[4-N-(4-toluenosulfonil)(piperidin-3-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina en 150 ml de 1,2-dimetoxietano seco. La reacción se agitó y se calentó hasta alcanzar la temperatura ambiente y después se mantuvo a reflujo durante 3 días. La reacción se enfrió, se cortó cuidadosamente con ácido clorhídrico 1N y se ajustó después a pH 12 con solución de hidróxido sódico 6 N. La mezcla se extrajo con varias porciones de cloruro de metileno y la capa orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió usando metanol/cloruro de metileno/trietilamina como eluyente, dando 784 mg (41,5%) de un sólido blanquecino que se convirtió en la sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,21 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,6-2,0 (m, 8H), 2,4-2,6 (m, 2H), 2, 66 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,57 (sa, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,60 (d, J = 8, 1H), 6,63 (d, J = 8, 1H), 7,39 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,4, 22,9, 23,6, 25,3, 27,6, 28,2, 36,6, 46,2, 49,3, 70,7, 106,2, 107,3, 114,4, 126,4, 126,8, 133,5, 135,3, 137,8, 156,5, 157,8, 158,7.
MS (%): 338 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{21}H_{27}N_{3}O.1/2H_{2}O: C 72,80; H 8,15; N 12,13. Encontrado: C 73,11; H 8,29; C 11,89.
Ejemplo 49 6-[4-(1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 48 por aminación reductora con formaldehído en ácido fórmico, con un rendimiento de 84,5%, como sal clorhidrato en forma de un sólido amorfo amarillo.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,12 (m, 2H), 1,6-2,0 (m, 8H), 2,18 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,69 (m, 4H), 2,79 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 4,44 (sa, 2H), 6,40 (d, J = 8, 1H), 6,65 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,43 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,32, 22,80, 23,54, 24,83, 26,71, 28,16, 36,45, 46,60, 56,13, 59,30, 70,68, 105,98, 107,24, 114,49, 126,26, 126,74, 127,83, 133,29, 136,16, 137,68, 156,44, 157,49, 158,89.
MS (%): 352 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{22}H_{30}N_{3}O: 352,2389. Encontrado: 352,2365.
Ejemplo 50 6-[4-(1-isobutilpiperidin-3-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 48 por aminación reductora con isobutiraldehído, con un rendimiento de 5,7%, como sal clorhidrato en forma de un sólido amorfo de color marrón claro.
RMN^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 0,90 (d, J = 6, 6H), 1,19 (m, 1H), 1,6-2,0 (m, 10H), 2,15 (m, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,83 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,54 (sa, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,65 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,435 (t, J = 8, 1H).
RMN^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 20,99, 21,06, 22,42, 22,87, 23,61, 24,44, 25,36, 27,34, 28,22, 35,98, 54,48, 57,44, 67,05, 70,71, 106,19, 107,36, 114,54, 126,33, 126,86, 133,14, 136,24, 137,86, 156,58, 157,59, 158,82.
MS (%): 394 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{25}H_{36}N_{3}O: 394,2858. Encontrado: 394,2893.
Ejemplo 51 6-{4-[2-(7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il)etoxi]naftalen-1-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 12, con un rendimiento de 65%, en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,85 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,15 (t, J = 6, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,415 (t, J = 6, 2H), 4,56 (sa, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,51 (d, J = 8, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 28,9, 51,4, 56,4, 56,6, 66,8, 100,5, 104,3, 106,4, 106,5, 108,3, 115,3, 122,1, 125,1, 125,8, 126,6, 126,8, 127,2, 131,3, 132,1, 138,0, 145,7, 146,0, 154, 6, 157,6, 157,8.
MS(%): 440 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{27}H_{26}N_{3}O_{3}: 440,1974. Encontrado: 440,1971.
Ejemplo 52 6-[7-(2-dimetilaminoetoxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37 partiendo de 1-indanol, con un rendimiento de 57%, p.f. 215-218ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,00 (quintete, J = 6, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,72 (t, J = 6, 2H), 2,86 (t, J = 7, 2H), 3,06 (t, J = 7, 2H), 4,10 (t, J = 6, 2H), 4,63 (sa, 2H), 6,32 (d, J = 8, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 6,76 (d, J = 8, 1H), 7,39 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,31, 29,56, 33,78, 46,07, 58,24, 66,46, 106,02, 109,34,112,88, 127,97, 129,99, 132,66, 137,80, 144,30, 155,24, 157,34, 158,08.
MS (%): 298 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O.2HCl.1/2H_{2}O: C 56,99; H 6,91; N 11,08. Encontrado: C 56,69; H 6,93; N 11,01.
Ejemplo 53 6-[7-(2-diisopropilaminoetoxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 63%, como sal clorhidrato en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,06 (d, J = 6, 12H), 2,02 (quintete, J = 7, 2H), 2,875 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 3,98 (m, 2H), 4,52 (sa, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 6,80 (d, J = 8, 1H), 7,41 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 20,71, 25,33, 29,56, 33,81, 44,65, 49,86, 68,95, 105,94, 109,31, 112,99, 127,99, 129,76, 132,48, 137,83, 144,27, 155,39, 157,45, 157, 94.
MS (%): 354 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{22}H_{31}N_{3}O.2HCl.H_{2}O.1/2C_{4}H_{10}O: C 59,87; H 8,37; N 8,73. Encontrado: C 59,69; H 8,19; N 8,75.
Ejemplo 54 6-[7-(2-morfolin-4-iletoxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 93%, en forma de un sólido amorfo de color tostado.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,01 (quintete, J = 7, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,79 (t, J = 6, 2H), 2,86 (t, J = 7, 2H), 3,09 (t, J=7, 2H), 3,71 (m, 4H), 4,14 (t, J = 6, 2H), 4,57 (sa, 2H), 6,33 (d, J = 8, 1H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 7,40 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,20, 29,50, 33,73, 54,10, 57,56, 66,18, 66,92, 105,89, 109,33, 112,81, 127,91, 130,07, 132,59, 137,71, 144,29, 155,04, 157,26, 157,95.
MS (%): 340 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{20}H_{25}N_{3}O_{2}: C 70,77; H 7,42; N 12,38. Encontrado: C 70,49; H 7,58; N 12,02.
Ejemplo 55 6-{7-[2-(7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 81%, en forma de una espuma.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,04 (quintete, J = 7, 2H), 2,8-3,0 (m, 8H), 3,11 (t, J = 7, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6, 2H), 4,63 (sa, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8, 1H), 6,81 (d, J = 8, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,25, 28,83, 29,56, 33,75, 51,24, 56,29, 56,46, 66,49, 100,52, 105,99, 106,39, 108,34, 109,30, 112,86, 126,89, 127,28, 127,98, 129,88, 132,59, 137,82, 144,32, 145,63, 145,99, 155,12, 157,13, 157,87.
MS (%): 430 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{26}H_{28}N_{3}O_{3}: 430,2160. Encontrado: 430,2131.
Ejemplo 56 6-{7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 81%, p.f. > 205ºC, como sal clorhidrato en forma de un sólido marrón.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,00 (quintete, J = 7, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 8H), 2,8-2,9 (m, 4H), 3,08 (t, J = 7, 2H), 4,13 (t, J = 6, 2H), 4,49 (sa, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 7,40 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,20, 29,46, 33,72, 45,96, 53,55, 55,04, 57,08, 66,24, 105,85, 109,32, 112,86, 127,86, 129,97, 132,61, 137,69, 144,23, 155,08, 157,31, 157,87.
MS (%): 353 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{21}H_{29}N_{4}O: 353,2345. Encontrado: 353,2341.
Ejemplo 57 6-{7-[2-(terc-butilmetilamino)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 96%, como sal clorhidrato, p.f. forma espuma a 110ºC.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,10 (s, 9H), 2,005 (quintete, J = 7, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,81 (t, J = 7, 2H), 2,87 (t, J = 7, 2H), 3,07 (t, J = 7, 2H), 4,09 (t, J = 7, 2H), 4,79 (sa, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,40 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 14,11, 25,26, 25,89, 29,47, 32,51, 33,65, 36,50, 50,31, 67,47, 106,04, 109,13, 112,84, 128,01, 129,50, 132,33, 137,81, 144,07, 155,34, 156,10, 157,24, 158,05.
MS (%): 340 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{21}H_{30}N_{3}O: 340,2381. Encontrado: 340,2389.
Ejemplo 58 6-{7-[2-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 100%, como sal clorhidrato en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,60 (m, 2H), 1,82 (m, 3H), 2,00 (quintete, J = 7, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,80 (t, J = 6, 2H), 2,85 (t, J = 7, 2H), 3,06 (t, J = 7, 2H), 4,15 (t, J = 6, 2H), 4,75 (sa, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 6,76 (d, J = 8, 1H), 7,405 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,22, 27,83, 29,47, 32,47, 33,63, 41,37, 53,51, 56,96, 61,98, 66,14, 106,04, 109,30, 112,86, 127,99, 129,77, 132,49, 137,81, 144,16, 155,09, 155,91, 157,20, 158,00.
MS (%): 381 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{23}H_{33}N_{4}O: 381,2669. Encontrado: 381,2654.
Ejemplo 59 6-[7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)indan-4-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento 72%, p.f. 113-117ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,77 (m, 4H), 2,01 (quintete, J = 7, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 3,08 (t, J = 7, 2H), 4,15 (t, J = 6, 2H), 4,52 (sa, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,73 (d, J = 8, 1H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 7,40 (m, 4H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 23,53, 25,30, 29,57, 33,78, 54,88, 54,98, 67,37, 105,94, 109,36, 112,99, 127,97, 129,94, 132,65, 137,80, 144,28, 155,27, 157,45, 157,95.
MS (%): 324 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{20}H_{25}N_{3}O.2HCl.3/2H_{2}O: C 56,74; H 7,14; N 9,92. Encontrado: C 56,40; H 7,07; N 9,84.
Ejemplo 60 6-[7-(2-N-bencil-N-metilamino)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 48%, p.f. 110-130ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,045 (quintete, J = 7, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,87 (t, J = 6, 2H), 2,92 (t, J = 7, 2H), 3,13 (t, J = 7, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,16 (t, J = 6, 2H), 4,65 (sa, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 6,82 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,6 (m, 7H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,37, 29,67, 33,86, 43,04, 55,84, 62,74, 66,54, 106,04, 109,25, 112,94, 127,07, 128,04, 128,32, 129,06, 129,98, 132,62, 137,84, 139,06, 144,34, 155,34, 157,42, 158,13.
MS (%): 374 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{24}H_{27}N_{3}O.2HCl: C 64,57; H 6,55; N 9,41. Encontrado: C 64,52; H 6,88; N 9,38.
Ejemplo 61 6-[7-[(4-fenetilpiperazin-1-il)etoxi]indan-4-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 41%, p.f. 105-130ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,995 (quintete, J = 7, 2H), 2,5-2,9 (m, 16H), 3,08 (t, J = 7, 2H), 4,13 (t, J = 6, 2H), 4,61 (sa, 2H), 6,30 (d, J = 8, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,76 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,5 (m, 7H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,31, 29,57, 33,60, 33,82, 53,20, 53,69, 57,22, 60,55, 66,27, 105,95, 109,35, 112,82, 126,02, 128,00, 128,37, 128,66, 128,69, 130,07, 132,62, 137,76, 140,29, 144,30, 155,17, 157,34, 158,10.
MS (%): 443 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{28}H_{34}N_{4}O.2HCl: C 65,24; H 7,04; N 10,87. Encontrado: C 65,03; H 7,23; N 10,81.
Ejemplo 62 6-{7-[(4-isobutilpiperazin-1-il)etoxi]indan-4-il}piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, con un rendimiento de 92%, p.f. 170-190ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 0,85 (d, J = 6, 6H), 1,73 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 2,04 (d, J = 7, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,79 (t, J = 7, 2H), 2,84 (t, J = 7, 2H), 3,07 (t, J = 7, 2H), 4,13 (t, J = 6, 2H), 4,57 (sa, 2H), 6,32 (d, J = 8, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,76 (d, J = 8, 1H), 7,38 (m, 2H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,16, 25,28, 29,45, 33,69, 53,47, 57,16, 66,22, 66, 84, 105, 8, 109,32, 112,79, 127,88, 129,96, 132,56, 137,65, 144,20, 155,12, 157,33, 157,92.
MS (%): 395 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{24}H_{34}N_{4}O.3HCl.H_{2}O: C 55,23; H 7,53; N 10,73. Encontrado: C 55,51; H 7,72; N 10,46.
Ejemplo 63 6-[4-(2-aminociclohexiloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, con un rendimiento de 96%, p.f. 218-230ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,36 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 2,0-2,4 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,62 (sa, 2H), 6,45 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 8, 1H), 6,93 (d, J = 8, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,08 (m, 1H), 8,32 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 24,30, 24,49, 29,60, 33,36, 54,87, 83,58, 106,14, 106,51, 115,12, 122,07, 125,00, 125,71, 126,50, 126,57, 127,12, 131,32, 132,28, 137,94, 153,86, 157,64, 158,05.
MS (%): 334 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{21}H_{23}N_{3}O.2HCl.1/4H_{2}O.1/2C_{4}H_{8}O: C 60,73; H 6,54; N 9,24. Encontrado: C 60,63; H 6,58; N 9,10.
Ejemplo 64 6-[4-(piperidin-3-ilmetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, con un rendimiento de 38%, p.f. 164-185ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,2-1,4 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 4,71 (sa, 2H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,78 (d, J = 8, 1H), 6,82 (d, J = 8, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,08 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,72, 27,81, 36,93, 46,67, 49,84, 71,04, 103,97, 106,55, 115,05, 122,04, 125,02, 125,60, 125,73, 126,60, 127,17, 131,17, 132,05, 137,95, 154,79, 157,60, 158,13.
MS (%): 334 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{21}H_{23}N_{3}O.2HCl.1/2H_{2}O.1/4C_{4}H_{8}O: C 60,41; H 6,45; N 9,61. Encontrado: C 60,33; H 6,50; N 9,28.
Ejemplo 65 6-[4-(1-iobutilazetidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, con un rendimiento de 57%, p.f. 133-148ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 0,91 (d, J = 6, 6H), 1,65 (septete, J = 6, 1H), 2,37 (d, J = 7, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,56 (sa, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,59 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 8, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,30 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 20,89, 27,19, 62,17, 67,03, 68,54, 104,60, 106,61, 115,26, 122,16, 125,20, 125,66, 125,73, 126,78, 127,05, 131,87, 132,25, 138,04, 152,89, 157,70, 158,04.
MS (%): 348 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{22}H_{25}N_{3}O.2HCl.1/2H_{2}O.C_{4}H_{8}O: C 60,35; H 7,01; N 8,12. Encontrado: C 60,50; H 7,05; N 8,00.
Ejemplo 66 6-[4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, con un rendimiento de 93%, p.f. 260-275ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,0-2,3 (m, 8H), 2,305 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 4,59 (sa, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,43 (d, J = 8, 1H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 7, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,81, 35,97, 40,52, 59,84, 69,09, 104,46, 106,38, 115,09, 122,16, 125,00, 125,70, 126,31, 126,47, 127,12, 130,74, 132,39, 137,89, 153,06, 157,79, 158,00.
MS (%): 360 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O.1/2CO_{2} (esto es, 1/2 carboxilato): C 73,99; H 6,61; N 11,02. Encontrado: C 74,00; H 6,65; N 10,85.
Ejemplo 67 6-[4-(1-furan-2-ilmetilazetidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, con un rendimiento de 50%, p.f. 75-90ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 3,34 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,58 (sa, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,48 (d, J = 8, 1H), 6,57 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 7, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 8,09 (m, 1H), 8,30 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 54,99, 61,12, 66,84, 104,54, 106,57, 107,86, 110,06, 115,18, 122,07, 125,15, 125,63, 126,72, 126,95, 131,79, 132,16, 138,01, 142,28, 151,47, 152,74, 157,49, 157,90.
MS (%): 372 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{23}H_{22}N_{4}O_{2}: 372,1712. Encontrado: 372,1690.
Ejemplo 68 6-[4-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 48 usando R-N-t-BOC-pirrolidin-2-metanol, seguido de conversión al tosilato y alquilación con 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)piridina, desbloqueando después para dar un sólido amorfo marrón, con un rendimiento de 95%, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,63 (m, 3H), 1,74 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,68 (m, 4H), 2,96 (AB, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,56 (sa, 2H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,63 (d, J = 7, 1H), 6,67 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,40 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 22,31, 22,77, 23,57, 25,28, 27,91, 28,13, 46,50, 57,42, 70,65, 106,06, 107,50, 114,32, 126,16, 126,80, 133,51, 136,22, 137,67, 156,28, 157,63, 158,72.
MS (%): 324 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{20}H_{26}N_{3}O: 324,2076. Encontrado: 324,2055.
Ejemplo 69 6-[4-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24 usando S-(-)-1-metil-2-pirrolidinmetanol para dar, después de desbloquear, un sólido de color tostado con un rendimiento de 88%, p.f. 80-95ºC, \alpha_{D} = -36,47º (c = 1, CH_{2}Cl_{2}).
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,8 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 4,13 (AB, 2H), 4,63 (sa, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 23,00, 28,92, 41,87, 57,79, 64,27, 71,57, 104,06, 106,45, 115,09, 122,07, 124,97, 125,64, 125,73, 126,01, 126,53, 127,20, 131,29, 132,06, 137,89, 154,78, 157,69, 158,07.
MS (%): 334 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{21}H_{23}N_{3}O.1/3H_{2}O: C 74,31; H 7,03; N 12,38. Encontrado: C 74,11; H 7,19; N 12,22.
Ejemplo 70 6-[4-(2-aminociclohexiloxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 48 mediante la siguiente secuencia en cuatro etapas: Primero se alquiló 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]piridina con 2-clorociclohexanona, utilizando el carbonato de potasio como base, y una cantidad catalítica de yoduro sódico, en dimetilformamida a 80ºC durante 24 horas, con un rendimiento de 92%. La cetona resultante se convirtió en la oxima metil éter usando clorhidrato de O-metilhidroxilamina y trietilamina en metanol a reflujo durante 16 horas, con un rendimiento de 81%. La oxima éter se redujo después a la amina usando borano/sulfuro de metilo en tetrahidrofurano a reflujo durante 2 días, seguido de reflujo en etanol con carbonato sódico y fluoruro de cesio durante 16 horas, con un rendimiento de 12%. La amina se desbloqueó después con clorhidrato de hidroxilamina en etanol acuoso a reflujo, dando el producto final deseado con un rendimiento de 89% en forma de un sólido marrón, después de su conversión a la sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,2-1,5 (m, 6H), 1,6-1,9 (m, 6H), 2,70 (m, 4H), 2,94 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,55 (sa, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,65 (d, J = 8, 1H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,43 (t, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 20,3, 22,4, 22,37, 23,7, 23,9, 27,4, 28,2, 30,9, 52,1, 75,8, 106,1, 108,6, 114,4, 126,8, 127,0, 133,1, 136,5, 137,7, 154,9, 157,6, 158,7.
MS (%) 338 (ion molecular+1, 100).
HRMS calculado para C_{21}H_{28}N_{3}O: 338,2232. Encontrado: 338,2256.
Ejemplo 71 6-[4-(azetidin-2-ilmetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24 usando ácido L-azetidin-2-carboxílico como el precursor de N-t-BOC-azetidin-2-metanol como reactivo, a añadir a 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-fluoronaft-il)piridina, seguido de separación de grupos bloqueantes para dar un sólido con un rendimiento de 45%, p.f. 135-150ºC.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,33 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 3,4 (sa, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,625 (sa, 2H), 6,45 (d, J = 8, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 23,93, 44,25, 57,45, 72,10, 104,39, 106,54, 115,15, 122,00, 125,04, 125,63, 125,73, 126,63, 127,15, 131,50, 132,06, 137,95, 154,59, 157,62, 158,03.
MS (%): 306 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{19}H_{19}N_{3}O.2HCl.3/2H_{2}O.1/2C_{4}H_{8}O: C 56,13; H 6,28; N 9,35. Encontrado: C 56,24; H 6,52; N 9,05.
Ejemplo 72 6-[4-(1-piridin-3-ilmetilazetidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, con un rendimiento de 24%, p.f. 150-180ºC, como sal clorhidrato.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 3,29 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,57 (sa, 2H), 5,005 (m, 1H), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,56 (d, J = 8, 1H), 6,83 (d, J = 7, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8, 1H), 7,5-7,6 (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,54 (s, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 60,9, 61,4, 66,8, 104,5, 106,6, 115,1, 122,0, 123,4, 125,5, 125,7, 126,7, 126,9, 132,0, 132,2, 133,3, 136,0, 138,0, 148,7, 149,8, 152,7, 157,5, 158,0.
MS (%): 383 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{24}H_{22}N_{4}O.3HCl.3H_{2}O.1/3C_{4}H_{8}O: C 53,39; H 5,95; N 9,83. Encontrado: C 53,22; H 6,18; N 9,43.
Ejemplo 73 6-[4-(azetidin-3-ilmetoxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, en el que se añadió N-BOC-azetidin-3-metanol a 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-(4-fluoronaft-1-il)piridina como en el ejemplo 24D, seguido de la separación secuencial de los grupos protectores BOC y pirrolilo y de la etapa final para dar la sal clorhidrato con un rendimiento de 75%, p.f. 88-110ºC.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 3,27 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,25 (d, J = 6, 2H), 4,63 (sa, 2H), 6,45 (d, J = 8, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 34,2, 49,8, 69,8, 104,2, 106,5, 115,1, 122,0, 125,0, 125,4, 125,6, 125,7, 126,6, 127,1, 131,4, 132,0, 138,0, 154,7, 157,6, 158,1.
MS (%): 306 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{19}H_{19}N_{3}O.2HCl.2H_{2}O.3/2C_{4}H_{8}O: C 57,25; H 7,00; N 8,04. Encontrado: C 57,47; H 7,14; N 8,21.
Ejemplo 74 6-[4-(1-piridin-2-ilmetilazetidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, con un rendimiento de 24%, p.f. 97-120ºC, como sal clorhidrato en tetrahidrofurano.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 3,42 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,015 (m, 2H), 4,62 (sa, 2H), 5,045 (m, 1H), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,57 (d, J = 8, 1H), 6,82 (d, J = 7, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,64 (t, J = 8, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,55 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 61,62, 64,89, 67,10, 104,52, 106,64, 115,14, 122,09, 122,13, 122,42, 125,18, 125,60, 126,73, 126,92, 131,75, 132,16, 136,58, 138,04, 149,30, 152,77, 157,41, 157,76, 157,96.
MS (%); 383 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{24}H_{22}N_{4}O.3HCl.7/4H_{2}O: C 55,08; H 5,49; N 10,70. Encontrado: C 55,44; H 5,61; N 10,31.
Ejemplo 75 6-[4-(N-metilazetidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24 usando formaldehído en metanol con cianoborohidruro sódico a temperatura ambiente, con un rendimiento de 30%, p.f. 240-255ºC, como sal clorhidrato en tetrahidrofurano.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,45 (s, 3H), 2,75 (sa, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,96 (m, 1H), 6,47 (d, J = 8, 1H), 6,55 (d, J = 8, 1H), 6,80 (d, J = 7, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H), 8,03 (m, 1H), 8,28 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 45,81, 63,07, 66,19, 104,44, 106,84, 115,08, 121,97, 125,23, 125,43, 125,57, 126,76, 126,87, 131,82, 132,15, 138,14, 152,56, 157,13, 158,05.
MS (%): 306 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{19}H_{19}N_{3}O.2HCl.2H_{2}O: C 55,08; H 6,08; N 10,14. Encontrado: C 55,34; H 6,01; N 9,82.
Ejemplo 76 6-[4-(N-isopropilazetidin-3-iloxi)naftalen-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 24, como subproducto de la reacción usada para la preparación del ejemplo 75, a partir de acetona en metanol, con un rendimiento de 19%, p.f. 120-135ºC, como sal clorhidrato en tetrahidrofurano.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 0,99 (d, J = 6, 6H), 2,49 (septete, J = 6, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,65 (sa, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,48 (d, J = 8, 1H), 6,60 (d, J = 8, 1H), 6,81 (d, J = 6, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 8,03 (m, 1H), 8,27 (m, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 19,30, 50,44, 58,78, 65,40, 104,52, 106,81, 115,12, 122,00, 125,20, 125,45, 125,56, 126,73, 126,89, 131,78, 132,15, 138,15, 152,66, 157,21, 158,02.
MS (%): 332 (ion molecular+1, 100).
Análisis calculado para C_{21}H_{23}N_{3}O.2HCl.2H_{2}O: C 57,02; H 6,61; N 9,50. Encontrado: C 57,04; H 6,51; N 9,29.
Ejemplo 77 6-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-il]piridin-2-ilamina
Se preparó como en el ejemplo 37, usando 4-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno como material de partida, que se preparó como sigue: Se hicieron reaccionar 8 g (71,4 mmol) de 2-hidroxipirona (Syn. Commun., 5, 461, 1975) y 20 ml de ciclohepteno en un tubo cerrado herméticamente, a 150ºC durante 24 horas, para dar 1-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahidro-5H-benzociclohepteno con un rendimiento de 49,5%, seguido de reacción con acetato de isopropenilo para dar el acetato de enol, y tratamiento con 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona a 90ºC durante 1,5 horas (véase J. Med. Chem., 37, 3.803, 1994) para dar 4-acetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno en forma de un aceite con un rendimiento de 69%. La hidrólisis con 3,7 equivalentes de hidróxido potásico en polvo en etanol a temperatura ambiente durante 2 horas dió, después de purificar por cromatografía en columna, el 4-hidroxi-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno deseado en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 44%. Las etapas restantes de la secuencia siguieron después el ejemplo 48. La etapa final dió el producto como sal clorhidrato en forma de un sólido amorfo a partir de éter con un rendimiento de 89%.
RMN-^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,58 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 2, 75 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 4,06 (t, J = 6, 2H), 4,48 (sa, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,62 (d, J = 8, 1H), 6,74 (d, J = 8, 1H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,41 (d, J = 8, 1H).
RMN-^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,51, 27,36, 27,75, 31,21, 32,46, 46,03, 58,35, 67, 43, 105, 94, 109, 95, 114,72, 127,58, 132,85, 133,74, 137,54, 142,88, 155,43, 157,74, 159, 32.
MS (%): 326 (ion molecular+1, 100).

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula
7
en la que el anillo A es un anillo condensado de 5-7 eslabones, saturado o insaturado, en el que de cero a dos de los eslabones del anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dos miembros adyacentes del anillo no pueden ser heteroátomos;
X es oxígeno o un enlace;
n es un número entero de dos a seis; y
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, tetrahidronaftaleno y aralquilo, en los que el citado arilo y el radical arilo del citado aralquilo es fenilo o naftilo, y el resto alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y en los que el citado alquilo (C_{1}-C_{6}), el citado arilo, el citado tetrahidronaftaleno y el resto arilo del citado aralquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, nitro, hidroxi, ciano, amino, alcoxi (C_{1}-C_{4}) y (alquil (C_{1}-C_{4})amino;
o R^{1} y R^{2} forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina, azetidina, piperidina o pirrolidina o un anillo azabicíclico que contiene de 6 a 14 eslabones, 1 a 3 de los cuales son nitrógeno y el resto de los cuales son carbono;
y en los que los citados anillos de piperazina, azetidina, piperidina y pirrolidina pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo (C_{1}-C_{6}), amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, anillos heterocíclicos de 5-6 eslabones fenilsustituidos que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, benzoílo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y en los que los restos fenilo de cualquiera de los sustituyentes antes mencionados pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente entre cero y dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), nitro, amino, ciano, CF_{3} y OCF_{3};
y también R^{1} o R^{2} pueden estar conectados al grupo (CH_{2})_{n} formando un anillo de 4 a 7 eslabones;
y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que NR^{1}R^{2} es un anillo de piperidina, azetidina, piperazina o pirrolidina sustituido opcionalmente o un anillo de 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilamina;
y en el que los citados anillos de piperazina, azetidina, piperidina y pirrolidina pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente entre cero y dos sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo (C_{1}-C_{6}), amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, anillos heterocíclicos de 5 a 6 eslabones fenilsustituidos que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno en los anillos, benzoílo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y en el que los restos fenilo de cualquiera de los sustituyentes antes mencionados pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente entre cero y dos sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, nitro, amino, ciano, CF_{3} y OCF_{3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que NR^{1}R^{2} forma un anillo azabicíclico que tiene la fórmula
8
80
81
82
83
en las que R^{3} y R^{4} se seleccionan de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, naftilo, alquil (C_{1}-C_{6})-C(= O)-, HC(= O)-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-(C= O)-, fenil-C(= O)-, naftil-C(= O)- y R^{6}R^{7}NC(= O) -en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}); y
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, naftilo, fenilalquilo (C_{1}-C_{6}) y naftilalquilo (C_{1}-C_{6}).
4. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una afección seleccionada del grupo formado por migraña, enfermedades inflamatorias, accidentes cerebrovasculares, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, daños por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, depresión, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, demencia asociada con SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad de las neuronas, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a sustancias químicas, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, trauma de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), síntomas de tolerancia y abstinencia inducidos por la morfina, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, daño agudo de la espina dorsal, enfermedad de Huntington, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que sea eficaz para tratar o prevenir dicha afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 y las sales farmacéuticas del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una afección seleccionada del grupo formado por migraña, enfermedades inflamatorias, accidentes cerebrovasculares, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, daños por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad de las neuronas, depresión, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a sustancias químicas, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, trauma de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), síntomas de tolerancia y abstinencia inducidos por la morfina, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, daño agudo de la espina dorsal, enfermedad de Huntington, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero.
6. Una composición farmacéutica para inhibir la óxido nítrico sintasa (NOS) en un mamífero, de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una cantidad eficaz, inhibidora de la NOS de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de una cantidad eficaz, inhibidora de la NOS, de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para inhibir la NOS en un mamífero.
8. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una afección seleccionada del grupo formado por migraña, enfermedades inflamatorias, accidentes cerebrovasculares, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, daños por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad de las neuronas, depresión, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a sustancias químicas, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, trauma de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (SRDS), síntomas de tolerancia y abstinencia inducidos por la morfina, enfermedd inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, daño agudo de la espina dorsal, enfermedad de Huntington, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz, inhibidora de la NOS, de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal farmacéutica del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una afección seleccionada del grupo formado por migraña, enfermedades inflamatorias, accidentes cerebrovasculares, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, daños por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad de las neuronas, depresión, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a sustancias químicas, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, trauma de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), síntomas de tolerancia y abstinencia inducidas por la morfina, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, daño agudo de la espina dorsal, enfermedad de Huntington, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero.
10. Los compuestos:
6-(4-{2-[(benzol[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]etil}-naftalen-1-il)-piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3,4-difluoro-bencilamino)-etil]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-bencilamino)-etil]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3-cloro-bencilamino)-etil]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamina,
6-(4-{2-[(furan-2-ilmetil)amino]-etil}-naftalen-1-il)-piridin-2-ilamina,
6-{4-[2-(3,4-dicloro-bencilamino)-etil]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamina,
6-(4-{2-[(benzo-[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]-etoxi}-naftalen-1-il)-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-bencil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il)-piridin-2-ilamina,
6-[4-(pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-isobutil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-furan-2-ilmetil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-amino-ciclohexiloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(piperidin-3-ilmetoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-isobutil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-furan-2-ilmetil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(pirrolidin-2-ilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(2-amino-ciclohexiloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(azetidin-2-ilmetoxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-piridin-3-ilmetil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(1-piridin-2-ilmetil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(N-metil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina,
6-[4-(N-isopropil-azetidin-3-iloxi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamina.
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
AR015269A1 (es) 1998-04-10 2001-04-18 Japan Tobacco Inc Compuesto amidinico y composicion farmaceutica, inhibidor de la coagulacion sanguinea e inhibidor del factor xa que lo comprenden
EP1084109B1 (en) * 1998-06-03 2005-01-26 Pfizer Products Inc. 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
SK1702001A3 (en) * 1998-08-11 2003-02-04 Pfizer Prod Inc New pharmaceutical uses for NOS inhibitors
DE60003893T2 (de) 1999-02-25 2004-02-05 Pfizer Products Inc., Groton 2-aminopyridine mit kondensierten ringsubstituenten
GB0004152D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004149D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004153D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004151D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
FR2805818B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PL363365A1 (en) * 2000-08-16 2004-11-15 Pharmacia & Upjohn Company Compounds for the treatment of addictive disorders
RU2278859C2 (ru) 2001-05-15 2006-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные карбоновыми кислотами оксазоловые производные в качестве ppar-альфа и гамма-активаторов при лечении диабета
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
DE10159922A1 (de) * 2001-12-06 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Pyrrolidin-2-yl-1H-indol-Derivate
WO2004005266A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazole derivatives and their use as insulin sensitizers
KR20050055711A (ko) * 2002-08-14 2005-06-13 뉴로서치 에이/에스 신규한 퀴누클리딘 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
NZ537897A (en) 2002-08-30 2007-08-31 Hoffmann La Roche Novel 2-arylthiazole compounds as PPARalpha and PPARgamma agonists
EP1539746B1 (en) 2002-09-12 2006-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag N-substituted-1h-indol-5-propionic acid compounds as ppar agonists useful for the treatment of diabetes
US20040092741A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Pfizer Inc Substituted pyridines via boronic acid coupling
PL377320A1 (pl) 2002-11-25 2006-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne indolilowe
US7655657B2 (en) 2003-12-22 2010-02-02 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7160876B2 (en) 2003-12-22 2007-01-09 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
JP2008505926A (ja) * 2004-07-09 2008-02-28 グラクソ　グループ　リミテッド 抗細菌剤
CN1922176A (zh) * 2004-12-10 2007-02-28 艾博特公司 稠合的双环杂环取代的奎宁环衍生物
TW200924772A (en) * 2007-08-27 2009-06-16 Kalypsys Inc Heterobicyclic-substituted quinolones useful as nitric oxide synthase inhibitors
WO2009029617A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Diarylamine-substituted quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
DE102008054141A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Patent Gmbh Neue Materialien für organische Elektrolumineszenzvorrichtungen
DE102009033371A1 (de) 2009-07-16 2011-05-12 Merck Patent Gmbh Materialien für elektronische Vorrichtungen
US9120750B2 (en) 2013-03-07 2015-09-01 Northwestern University 2-Aminopyridine-based selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors
CN104725249B (zh) * 2013-12-20 2019-02-12 广东东阳光药业有限公司 苄胺类衍生物及其在药物上的应用
US10759791B2 (en) 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
WO2016073623A2 (en) 2014-11-04 2016-05-12 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
CN106478376A (zh) * 2016-10-08 2017-03-08 贵州大学 一种4‑氟萘‑1‑醇的制备工艺
WO2020129082A1 (en) * 2018-12-17 2020-06-25 Godavari Biorefineries Limited Compounds for the inhibition of unregulated cell growth
US12213973B2 (en) 2021-10-18 2025-02-04 Northwestern University Bacterial nitric oxide synthase inhibitors
CN114560779B (zh) * 2022-01-25 2024-06-25 杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司 一种米拉贝隆关键中间体的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400845B (de) * 1993-12-06 1996-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO1996018616A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
JPH08311028A (ja) * 1995-05-17 1996-11-26 Japan Tobacco Inc ２−アミノピリジン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
JPH09132529A (ja) * 1995-11-09 1997-05-20 Ono Pharmaceut Co Ltd 一酸化窒素合成酵素阻害剤
KR100313641B1 (ko) * 1996-03-29 2002-02-19 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 6-페닐피리딜-2-아민유도체
HN1997000027A (es) * 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina

Also Published As

Publication number Publication date
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