[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

MXPA04002313A - 2-amino-6-(fenilo sustituido en las posiciones 2,4,5) piridinas. - Google Patents

2-amino-6-(fenilo sustituido en las posiciones 2,4,5) piridinas.

Info

Publication number
MXPA04002313A
MXPA04002313A MXPA04002313A MXPA04002313A MXPA04002313A MX PA04002313 A MXPA04002313 A MX PA04002313A MX PA04002313 A MXPA04002313 A MX PA04002313A MX PA04002313 A MXPA04002313 A MX PA04002313A MX PA04002313 A MXPA04002313 A MX PA04002313A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
ethyl
methoxy
phenyl
disease
pyridin
Prior art date
Application number
MXPA04002313A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfred Volkmann Robert
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of MXPA04002313A publication Critical patent/MXPA04002313A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a los compuestos 6-[4- (N-metil-3- azetidinoxi)-5-etil- 2-metoxi-fenil] piridin-2- ilamina, 6-[4-(N, N-dimetilaminometil) -5-etil-2 -metoxi- fenil]piridin-2 -ilamina, 6-[4- (N-metilaminometil) -5-etil-2- metoxi- fenil] piridin-2- ilamina, 6-[4- (3-azetidinoxi)- 5-etil- 2-metoxi -fenil] piridin-2 -ilamina y 6- [4-(2- dimetilamino- etoxi)- 5-etil-2-metoxi- fenil] piridin-2 -ilamina, y sus sales farmaceuticamente aceptables, a composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos y al uso de tales compuestos en el tratamiento y prevencion de trastornos del sistema nervioso central y otros trastornos.

Description

2-AMINO-6-(FENILO SUSTITUIDO EN LAS POSICIONES 2,4,5)- PIRIDINAS La presente invención se refiere a ciertas 2-amino-6-(fenilo sustituido en las posiciones 2, ,5)piridinas, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en el tratamiento y prevención de trastornos del sistema nervioso central y otros trastornos. Los compuestos de esta invención muestran actividad como inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS). Existen 3 isoformas conocidas de la NOS : una forma inducible (I-NOS) y dos formas constitutivas denominadas respectivamente, NOS neuronal (N-NOS) y NOS endotelial (E-NOS). Cada una de estas enzimas realiza la conversión de arginina en citrulina, al tiempo que produce una molécula de óxido nítrico (NO) en respuesta a diversos estímulos. Se piensa que la producción en exceso de óxido nítrico (NO) por la NOS desempeña un papel importante en la patología de numerosos trastornos y estados de los mamíferos. Por ejemplo, se opina que el NO producido por la I-NOS desempeña un papel importante en enfermedades que implican hipotensión sistémica tales como el choque tóxico y la terapéutica con ciertas citoquinas. Se ha puesto de manifiesto que pacientes con cáncer tratados con citoquinas tales como la interleuquina 1 (IL-1), la interleuquina 2 (IL-2) o el factor de la necrosis tumoral (TNF) padecen choque inducido por citoquina e hipotensión que se deben al NO producido a partir de macrófa-gos, es decir, NOS inducible, véase Chemical and Enqineerinq News, 20 de Diciembre, p. 33 (1993). Los inhibidores de la I-NOS pueden invertir esta acción. Se cree también que la I-NOS desempeña un papel importante en la patología de enfermedades del sistema nervioso central tales como isquemia. Por ejemplo, se ha expuesto que la inhibición de la I-NOS mejora el daño isquémico cerebral en la rata, véase Am. J. Phisiol. 268, p.R286 (1995)). La supresión de la artritis inducida con coadyuvantes mediante inhibición selectiva de la I-NOS ha sido indicada en Eur. J. Pharmacol . , 273, p. 15-24 (1995) . Se opina que el NO producido por la N-NOS desempeña un papel importante en enfermedades tales como la isquemia cerebral, el dolor y la tolerancia opiácea. Por ejemplo, la inhibición de la N-NOS hace disminuir el volumen de infarto después de la oclusión de la arteria cerebral media proximal en la rata, véase J. Cerebr. Blood Flow etab. 14, p. 924-929 (1994). Se ha indicado también que la inhibición de la N-NOS es eficaz en la antinocicepción, como se pone de manifiesto por la actividad en la fase postrera de los ensayos de lamedura de la pata trasera inducida por formalina y de constricción abdominal inducida con ácido acético, véase Br. J. Pharmacol., 110, p.219-224 (1993). Finalmente, se ha indicado que la retirada opioidea en roedores es reducida por la inhibición de la N-NOS, véase Neuropsychopharmacol , 13, p. 269-293 (1995). Otros inhibidores de la NOS y su utilidad como agentes farmacéuticos en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y otras afecciones, están descritos en las siguientes referencias bibliográficas : patente de Estados Unidos No.6.235.750, otorgada el 22 de Mayo de 2001; solicitud de patente de Estados Unidos No. 09/802.086, presentada el 8 de Marzo de 2001 y la solicitud de patente internacional equivalente No. WO 98/24766, publicada el 11 de Junio de 1998; patente de Estados Unidos No. 6.235.747, otorgada el 22 de Mayo de 2001, solicitud de patente Estados Unidos No. 09/826.132, presentada el 4 de Abril de 2001 y la solicitud de patente internacional equivalente No. WO 97/36871, publicada el 9 de Octubre de 1997; solicitud de patente de Estados Unidos No. 09/740.385, presentada el 20 de Diciembre de 2000, y la solicitud de patente internacional equivalente No. WO 99/10339, publicada el 4 de Marzo de 1999; solicitud de patente de Estados Unidos No. 09/381.887, presentada el 28 de Marzo de 2000, y la solicitud de patente internacional equivalente No. WO 99/11620, publicada el 11 de Marzo de 1999; solicitud de patente de Estados Unidos No. 09/127.159, presentada el 31 e Julio de 1998, y la solicitud de patente internacional equivalente No. WO 98/34919, publicada el 13 de Agosto de 1998; y la solicitud de patente de Estados Unidos No. 09/403.177, presentada el 18 de Octubre de 1999, y la solicitud de patente internacional equivalente No. WO 99/62883, publicada el 9 de Diciembre de 1999. Sumario de la invención La presente invención se refiere a un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables que figuran seguidamente : ( a ) 6- [ 4- (N-metil-3-azetidinoxi ) -5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina, que posee la estructura siguiente: (b) 6- [ - (?,?-dimetilaminometil ) -5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina, que posee la estructura siguiente : (c$- [4-(N-metilaminometil )-5-etil-2-metoxi-fenil]piri din-2-ilamina, que posee la estructura siguiente: ( d) 6- [ - ( 3-azetidinoxi ) -5-etil-2-metoxi-fenil] iridin 2-ilamina, que posee la estructura siguiente : Y (e) 6-[4-(2-dime ilaminoeto i ) -5-etil-2-metoxi-fe nil]piridin-2-ilamina, que posee la estructura siguiente : Dado que los compuestos de fórmulas I, II, III IV y V de esta invención contienen grupos básicos, pueden formar sales de adición de ácido con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de las fórmulas I, II, III, IV y V. Aun cuando tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrar a animales, con frecuencia es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto básico desde la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y luego, simplemente, convertir al compuesto en forma de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y después de ello, convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención, se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico escogido, en el seno de un disolvente acuoso o en el seno de un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol.
Por evaporación cuidadosa del disolvente se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. Los ácidos que se emplean para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención citados, son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales hidrocloruro, hidro-bromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bi-tartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfona-to, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1 ' -metileno-bis- ( 2-hidroxi-3-naftoato) . La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los mencionados en las fórmulas I, II, III, IV y V, excepto el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno, tales como ½, 3H, 13C, nC, 14C, 15N, 180, 170, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos o de tales profármacos que contienen los isótopos citados y/u otros isótopos están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos pueden ser útiles como instrumentos de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos de metabolismo y en ensayos de unión. Ciertos compuestos de la invención marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos en los que están incorporados isótopos radiactivos tales como ¾ y ^C, son útiles en ensayos de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, ¾ y carbono-14, es decir, isótopos ^C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, ½, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o necesidades de dosis disminuidas y, por tanto, pueden ser preferidos en determinadas circunstancias. Los compuestos de la presente invención y sus profármacos, isotópicamente marcados, pueden prepararse, en general, llevando a cabo los procedimientos operatorios descritos en los esquemas y la discusión de los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones que se describen en esta memoria, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente, fácilmente disponible.
Realizaciones más específicas de esta invención se refieren a un compuesto de la fórmula I, que posee el nombre químico 6- [4- (N-metil-3-azetidinoxi )-5-etil-2-metoxi-fe-nil]piridin-2-ilamina, y las sales farmacéuticamente aceptables de tal compuesto. Otras realizaciones más específicas de esta invención se refieren a un compuesto de la fórmula II, que posee el nombre químico 6- [4- (?,?-dimetilaminometil )-5-etil-2-metoxi-fe-nil]piridin-2-ilamina, y las sales farmacéuticamente aceptables de tal compuesto. Otras realizaciones más específicas de esta invención se refieren a un compuesto de la fórmula III, que posee el nombre químico 6- [4- (N-metilaminometil ) -5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina, y las sales farmacéuticamente aceptables de tal compuesto. Otras realizaciones más específicas de esta invención se refieren a un compuesto de la fórmula IV, que posee el nombre químico6- [4— (3-azetidinoxi )-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina, y las sales farmacéuticamente aceptables de tal compuesto. Otras realizaciones más específicas de esta invención se refieren a un compuesto de la fórmula V, que posee el nombre químico 6- [4— (2-dimetilamino-etoxi)-5-etil-2-metoxi-fe-nil]piridin-2-ilamina, y las sales farmacéuticamente aceptables de tal compuesto.
Los compuestos de fórmulas I, II, III, IV y V de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, poseen propiedades farmacéuticas y medicinales útiles. Los compuestos de fórmulas I, II, III, IV y V y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles como inhibidores de la NOS, es decir, estos compuestos poseen la capacidad de inhibir la enzima NOS en mamíferos y, por consiguiente, son capaces de actuar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades que se enumeran más adelante en esta memoria, de un mamífero aquejado de ello. El término "tratamiento" tal y como se usa en esta memoria, se refiere a la inversión, el alivio o la inhibición del progreso de la enfermedad, trastorno o estado, o uno o más síntomas de tal enfermedad, trastorno o estado, al que se aplica tal término. Dependiendo del estado del paciente, tal como se usa en esta memoria, el término se refiere también a la prevención de una enfermedad, trastorno o estado, e incluye la prevención del inicio de una enfermedad, trastorno o estado, o la prevención de los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o estado. Tal como se usa en esta memoria, el término se refiere también a la reducción de la gravedad de una enfermedad, trastorno o estado o de los síntomas asociados con tal enfermedad, trastorno o estado, antes de la aflicción con la enfermedad, trastorno o estado. Tal prevención o reducción de la gravedad de una enfermedad, trastorno o estado antes de la aflicción, se refiere a la administración de la composición de la presente invención, como se describe en esta memoria, a un sujeto que en el momento de la administración no está aquejado con la enfermedad, trastorno o estado. "Prevención" se refiere también a prevenir la recurrencia de una enfermedad, trastorno o estado, o de uno o más síntomas asociados con tal enfermedad, trastorno o estado. Los términos "tratamiento" y "terapéuticamente", tal como se emplean en esta memoria, se refieren al acto de tratar, como "tratamiento" se ha definido anteriormente. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un estado, seleccionado entre el grupo que consta de: jaqueca, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma, psoriasis, eczema, artritis), ataque fulminante, dolor agudo, crónico o neuropático, choque hipovolémico, choque traumático, daño por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada al SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicción a compuestos químicos (por ejemplo, dependencias de drogas, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, lesiones traumáticas de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), síntomas de tolerancia y retirada inducidos por morfina, enfermedad intestinal inflamatoria, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, daño agudo de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer, en mamíferos, incluyendo el ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV ó V, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es eficaz en el tratamiento de dicho estado, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un método de tratamiento de un estado seleccionado entre el grupo que consta de jaqueca, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma, psoriasis, eczema, artritis), ataque fulminante, dolor agudo, crónico o neuropático, choque hipovolémico, choque traumático, daño por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada al SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicción a compuestos químicos (por ejemplo, dependencias de drogas, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, lesiones traumáticas de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), síntomas de tolerancia y retirada inducidos por morfina, enfermedad intestinal inflamatoria, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, daño agudo de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer, en mamíferos, incluyendo el ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV ó V, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para el tratamiento de dicho estado. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para inhibir la óxido nítrico sintasa (NOS) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad eficaz para la inhibición de la NOS de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV ó V, o de una sales farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un método de inhibición de la NOS en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz para la inhibición de la NOS de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV ó V, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un estado seleccionado entre el grupo que consta de jaqueca, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma, psoriasis, eczema, artritis), ataque fulminan-te, dolor agudo, crónico o neuropático, choque hipovolémico, choque traumático, daño por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada al SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicción a compuestos químicos (por ejemplo, dependencias de drogas, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, lesiones traumáticas de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), síntomas de tolerancia y retirada inducidos por morfina, enfermedad intestinal inflamatoria, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, daño agudo de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer, en mamíferos, incluyendo el ser humano, que comprende una cantidad eficaz para la inhibición de la NOS de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV ó V, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un método de tratamiento de un estado seleccionado entre el grupo que consta de jaqueca, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, asma, psoriasis, eczema, artritis), ataque fulminante, dolor agudo, crónico o neuropático, choque hipovolémico, choque traumático, daño por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada al SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicción a compuestos químicos (por ejemplo, dependencias de drogas, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, lesiones traumáticas de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), síntomas de tolerancia y retirada inducidos por morfina, enfermedad intestinal inflamatoria, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, daño agudo de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer, en mamíferos, incluyendo el ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz para la inhibición de la NOS de un compuesto de la fórmula I, II, III, IV ó V, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también al compuesto 4- ( 6-amino-piridin-2-il ) -2-etil-5-metoxifenol que posee la estructura siguiente: y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula VI son útiles como intermedios en la preparación de compuestos de las fórmulas I, IV y V (y II y III) . Descripción detallada de la invención En los esquemas de reacción y discusión que figuran seguidamente, las fórmulas I, II, III, IV, V y VI se definen como se ha establecido anteriormente en el Sumario de la invención. El compuesto de fórmula V y sus sales farmacéuticamente aceptables, (y el compuesto de la fórmula VI y sus sales farmacéuticamente aceptables) pueden prepararse según se describe en los esquemas de reacción y discusión que figuran seguidamente, y como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos No. 09/127.158, presentada el 31 de Julio de 1998 , titulada 2-amino-6- ( 2-sustituido-4-fenoxi ) -piridinas sustituidas y la solicitud de patente internacional equiva lente No. WO 98/34919, publicada el 13 de Agosto de 1998. Las solicitudes de patentes anteriores se incorporan aquí por referencia en su totalidad.
Esquema 1 BuLLO-HF/-78°C B(OCH2CH3)3 Es uema 1 (continuación) Esquema 1 (continuación) (8) (VI) (V) El Esquema 1 ilustra un método de preparación del compuesto 6- [4- (2-dimetilaminoetoxi ) -5-etil-2-metoxi-fe-nil]piridin-2-ilamina/ el compuesto de fórmula V. A este compuesto se alude en el Esquema 1 como el compuesto de la fórmula "(V)" (ó (9)"). (Adicionalmente, el Esquema 1 ilustra un método de preparación del compuesto 4- ( 6-amino-piridin-2-il )-2-etil-5-metoxifenol/ el compuesto de fórmula VI. A este compuesto se hace referencia en el Esquema 1 como el compuesto de la fórmula "(VI)" (u "(8)") Las reacciones siguientes, que están ilustradas en el Esquema 1, se llevan a cabo preferiblemente bajo atmósfera de nitrógeno (a menos que se indique de otro modo) . Con referencia al Esquema 1, 2-acetil-5-metoxifenol (1) puede reducirse a 2-etil-5-metoxifenol (2) mediante los métodos descritos en Chem. Pharm. Bull. (Japón), 27 (1979) 1490-94. Por ejemplo, el 2-acetil-5-metoxifenol (1) puede tratarse con un agente reductor tal como borohidruro de sodio en tetrahidrofurano (THF) junto con una base tal como la trietilamina y un agente de acilación tal como el clorofor-miato de etilo. Pueden utilizarse otras aminas terciarias y otros cloroformiatos. Si bien el THF es el disolvente preferido también puede emplearse el éter dietílico. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura desde aproximadamente Ose hasta aproximadamente ÍO^C, de preferencia aproximadamente 0=C. El grupo alcohol del 2-etil-5-metoxifenol (2) se protege por conversión en 3-benciloxi-4-etil-l-metoxibenceno (3). Más específicamente, se hace reaccionar el 2-etil-5-metoxifenol (2) con bromuro de bencilo y carbonato de potasio en el seno de un disolvente polar tal como acetonitrilo, dimetilformami-da (DMF) o acetona, preferiblemente acetona. La reacción produce 3-benciloxi-4-etil-l-metoxibenceno (3) . Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 602C. Alternativamente, puede hacerse reaccionar el 2-etil-5-metoxifenol (2) con bromuro de bencilo e hidróxido de potasio en el seno de un disolvente polar tal como acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo (DMSO) o dimetilformamida (DMF), preferiblemente acetonitrilo. En esta reacción alternativa puede usarse un catalizador tal como dibenzo-18-corona-6. Esta reacción produce también 3-benciloxi-4-etil-l-metoxiben-ceno (3). La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, de preferencia a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. En una reacción de bromación, el 3-benciloxi-4-etil-l-metoxibenceno (3) se combina con N-bromosuccinimida (NBS) y gel de sílice 60 (EM Science, 480 Democrat Road, Gibbstown, NJ 08027, una compañía asociada de Merck GaA, Darmstadt, Alemania) en el seno de un disolvente no polar tal como el tetracloruro de carbono, a una temperatura desde aproximadamente 0=C hasta aproximadamente la temperatura ambiente. De preferencia, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente la temperatura ambiente. Esta mezcla de reacción se mantiene en agitación en ausencia de la luz, obteniendo 5-benciloxi-2-bromo-4-etil-l-metoxibenceno (4) . El 5-benciloxi-2-bromo-4-etil-l-metoxibenceno (4) resultante se hace reaccionar con n-butil-litio en el seno de un disolvente polar tal como éter, glime o tetrahidrofurano (THF), preferiblemente THF, a una temperatura de aproximadamente -78^C. Luego se añade borato de trietilo a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se mantiene en agitación a una temperatura de aproximadamente -782C.Después se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta aproximadamente la temperatura ambiente. La reacción produce el ácido 4-bencil-oxi-5-etil-2-metoxi-fenilborónico (5) . Haciendo reaccionar el ácido 4-benciloxi-5-etil-2-metoxi-fenilborónico (5), con 2-bromo-6- (2 , 5-dimetilpirrol-l-il)piridina, carbonato de sodio y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(O) en el seno de un disolvente polar tal como metanol/agua, etanol/agua, o tetrahidrofurano (THF)/agua, preferiblemente etanol/agua, a una temperatura desde aproxi-madamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, de preferencia a aproximadamente la temperatura de reflujo, se obtiene 2-(4-benciloxi-5-etil-2-metoxi-fenil )-6- (2,5-dimetil-pirrol-l-il)piridina (6). Alternativamente, el 2-bromo-6-(2,5-dimetilpirrol-l-il)piridina de la reacción anterior puede reemplazarse con un compuesto que posee la fórmula estructural en la que P es un grupo de protección del nitrógeno, tal como trimetilacetilo u otro grupo protector del nitrógeno apropiado. Tales grupos de protección son bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, grupos protectores del nitrógeno se discuten por Greene, Theodora W y Wuts . Peter G. M. en Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, 1991, en las páginas 309-405. Los compuestos anteriores o bien se encuentran disponibles en el comercio, son conocidos en la bibliografía científica o se obtienen con facilidad utilizando métodos y reactivos bien conocidos. El grupo protector del grupo bencilo puede ser separado de la 2-(4-benciloxi-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)piridina (6) haciendo reaccionar este compuesto con formiato de amonio en el seno de un disolvente polar tal como agua o un disolvente del tipo de un alcohol inferior (por ejemplo, metanol o etanol), o en una mezcla de uno o más de estos disolventes, preferiblemente metanol, a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Esta reacción se lleva a cabo, de preferencia, a aproximadamente la temperatura de reflujo, en presencia de hidróxido de paladio aproximadamente al 20% sobre carbón. El grupo protector de la aminopiridina se separa después del 4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-l-il )piridin-2-il]-6-etil-3-metoxi-fenol (7) resultante en una conversión a 4- ( 6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoxifenol (8). El 4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)piridin-2-il]-6-etil-3-metoxifenol (7) se convierte en 4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoxifenol (8) haciéndole reaccionar con hidroxilamina en el seno de un disolvente polar tal como agua, un alcohol inferior tal como metanol o etanol, o una mezcla de estos disolventes, preferiblemente metanol/agua. Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, de preferencia a aproximadamente la temperatura de reflujo. El 4-(6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoxifenol (8) se convierte en 6-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina (9) tratando el 4- (6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoxifenol (8) con hidrocloruro de N-(cloro-etil )dimetilamina y un base, preferiblemente carbonato de cesio, en el seno de un disolvente polar tal como acetona, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo (DMSO) o dimetilformamida (DMF), preferiblemente acetona. Otras bases adecuadas incluyen carbonato de potasio y carbonato de sodio. Esta reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura desde aproximadamente 0=C hasta aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, de preferencia a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Los materiales de partida utilizados en los procedimientos operatorios del Esquema 1, cuya síntesis no se ha descrito anteriormente, o bien se encuentran disponibles en el comercio, son conocidos en la técnica o pueden obtenerse con facilidad a partir de compuestos conocidos utilizando métodos que son evidentes para los expertos en la técnica.
El compuesto de fórmula V y los intermedios, incluyendo el compuesto de fórmula VI, que se indican en el esquema de reacción anterior, pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfica. Los compuestos de las fórmulas I y IV, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse según se describe en los esquemas de reacción y discusión que siguen, y como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos No. 09/127.158, presentada el 31 de Julio de 1998, titulada2-amino-5- ( 2-sustituido-4-fenoxi )piridinassustituidas y la solicitud de patente internacional equivalente No. WO 98/34919, publicada el 13 de Agosto de 1998. Las solicitudes de patentes anteriores se incorporan en esta memoria por referencia en su totalidad.
Esquema 2 El esquema 2 ilustra un método de preparación del compuesto 6-[4- (N-metil-3-azetidinoxi)-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina, el compuesto de fórmula I, y 6- [4-(3-azetidinoxi)-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina, el compuesto de la fórmula IV. A estos compuestos se alude en el Esquema 2 como compuestos de la fórmula "(I)" (ó "(12)") y "(IV)" (u "(11)"), respectivamente. Las reacciones que siguen, que están ilustradas en el Esquema 2, se llevan a cabo preferiblemente bajo atmósfera de nitrógeno (a menos que se indique de otro modo). Con referencia al Esquema 2, el 4-(6-amino-piridin-2-il )-2-etil-5-metoxifenol (8) se trata con t-butóxido de potasio y se deja reaccionar con éster terc-butílico del ácido 3-metanosulfoniloxi-azetidina-l-carboxílico en el seno de un disolvente polar tal como sulfóxido de dimetilo (DMSO), dimetilformamida (DMF) ó l-metil-2-pirrolidinona, preferiblemente DMSO, formando la 6- [4- (éster terc-butílico del ácido 3-azetidinoxi-l-carboxílico) -5-etil-2-metoxi-fenil piridin-2-ilamina (10). Otros grupos protectores del nitrógeno tales como -C(=0)OCH2C6H5, trifluoroacetilo y COOR (en cuya fórmula R es bencilo, fenilo, alquilo, formilo o un grupo similar), pueden ser usados para proteger el nitrógeno de la azetidina. Además, el grupo eliminable mesilato puede ser reemplazado por otro grupo eliminable apropiado tal como tosilato, trifluoroacetato o triflato. Pueden utilizarse también otras bases tales como t-butóxido de litio. Preferiblemente, se añade a la mezcla de reacción una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio (TBAI). Pueden emplearse también otros catalizadores tales como yoduro de tetrabencilamonio y yoduro de benciltrimetilamonio . Esta reacción de alquilación se lleva a cabo típicamente en presencia de un alcóxido de metal alcalino tal como terc-butóxido de litio o de potasio, preferiblemente terc-butóxido de potasio, en el seno de un disolvente orgánico polar de alto punto de ebullición tal como DMSO, DMF o l-metil-2-pirrolidinona, preferiblemente DMSO. La temperatura de reacción puede variar desde aproximadamente 502C hasta aproximadamente ÍOO^C, y es, de preferencia, 100 aproximadamente. Alternativamente, el 4- ( 6-amino-piridin-2-il ) -2-etil-5-metoxifenol (8) puede hacerse reaccionar con un compuesto que posee la fórmula estructural usando trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo o un azodlcarboxilato soluble en agua, en tetrahidrofurano (THF) bajo condiciones estándar de reacción de Mitsunobo, obteniendo el 6-[4-(éster terc-butílico del ácido 3-azetidinoxi-l-carboxílico)-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina (10) . Típicamente, los reactantes se combinan a aproximadamente 02C y luego se mantiene calentando a temperatura ambiente. La reducción del 6-[4-(éster terc-butílico del ácido 3-azetidinoxi-l-carboxílico) -5-etil-2-metoxi-fenil] iridin-2-ilamina (10) proporciona el compuesto de fórmula I, 6-[4-(N-metil-3-azetidinoxi ) -5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina (12). Esta reducción se lleva a cabo, preferiblemente, usando como agente reductor hidruro de litio y aluminio y tetrahidrofurano (THF) u otro éter orgánico (por ejemplo éter etílico o glime) como el disolvente. También pueden usarse otros agentes reductores del tipo de hidruro de aluminio, tal como el hidruro de diisobutilaluminio . También puede usarse como agente reductor diborano. La reacción anterior se lleva a cabo, generalmente, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, de preferencia a aproximadamente la temperatura de reflujo. Alternativamente, el 6-[4-(éster terc-butílico del ácido 3-azetidinoxi-l-carboxílico)-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina (10) puede ser desprotegido proporcionando el compuesto de fórmula IV, ( 6- [4- ( 3-azetidinoxi ) -5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina (11). Esta transformación se lleva a cabo preferiblemente utilizando ácido trifluoroacéti-co (TFA) como el catalizador ácido, o bien puro o en el seno de un disolvente polar tal como diclorometano, cloroformo o dicloroetano, preferiblemente diclorometano. También pueden utilizarse otros catalizadores ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido toluenosulfónico. Esta reacción se lleva a cabo, generalmente, a una temperatura desde aproximadamente O^C hasta aproximadamente la temperatura ambiente, de preferencia a aproximadamente la temperatura ambiente . El compuesto de fórmula IV, 6- [4- (3-azetidinoxi )-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina (11), puede convertirse en el compuesto de fórmula I, 6- [4-(N-metil-3-azetidinoxi ) -5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina (12) mediante aminación reductora. Esta aminación reductora se lleva a cabo, preferiblemente, usando formaldehído, ácido acético y triacetoxi borohidruro sódico como agente reductor y acetonitrilo/agua, diclorometano o metanol, preferiblemente acetonitrilo/agua, como el disolvente. También pueden usarse otros agentes reductores tales como cianoborohidruro de sodio. La reacción anterior se lleva a cabo generalmente a una temperatura desde aproximadamente O^C hasta aproximadamente la temperatura ambiente, de preferencia a la temperatura ambiente, aproxima-damente . Los materiales de partida empleados en los procedimientos operatorios del Esquema 2, cuyas síntesis no han sido descritas anteriormente, o bien se encuentran disponibles en el comercio, son conocidos en la técnica o pueden obtenerse con facilidad a partir de compuestos conocidos usando métodos que serán evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula I y IV y los intermedios indicados en los esquemas de reacción anteriores, pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfica .
Compuestos de las fórmulas II y III y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse como se describe en los esquemas de reacción y discusión que siguen.
Es quema 3 Esquema 3 ( continuación) NBS/gel de silice/OCl 4 62% (17) Esquema 3 (continuación Pd(PPh3yCH3CH2OH/H20 (20) El Esquema 3 ilustra un método de preparación del compuesto 6- [4- (N, -dimetilaminometil ) -5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina, el compuesto de la fórmula II, y 6- [4- (N-metilaminometil ) -5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina, el compuesto de fórmula III. A estos compuestos se alude en el Esquema 3 como compuestos de las fórmulas "(II)" (ó "(23)") y "(III)" (ó "(25)"), respectivamente. Las reacciones que siguen, que están ilustradas en el Esquema 3, se llevan a cabo preferiblemente bajo atmósfera de nitrógeno (a menos que se indique de otro modo). Con referencia al Esquema 3, se reduce el ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico a alcohol 2-bromo-5-metoxibencílico (13) usando borano ( 1M en tetrahidrofurano (THF)), en el seno de un disolvente tal como THF, éter etílico o diglime, preferiblemente THF. Otros agentes reductores adecuados que pueden ser usados en la transformación anterior incluyen BH3.SMe2 e hidruro de litio y aluminio/cloruro de aluminio. La reducción puede llevarse a cabo a una temperatura desde aproximadamente OSC hasta aproximadamente la temperatura ambiente, de preferencia O^C aproximadamente. El grupo alcohol del alcohol 2-bromo-5-metoxibencílico (13) se protege mediante conversión en 2-bromo-5-metoxi-benciloxi)-terc-butil-dimetil-silano (14) . Más específicamente, el alcohol 2-bromo-5-metoxibencílico (13) se convierte en 2-bromo-5-metoxi-benciloxi )-terc-butil-dimetil-silano (14) con imidazol y cloruro de t-butil-dimetilsililo (TBDMSCl), o TBDMSOSO2CF3 en el seno de un disolvente tal como tetrahidro-furano (THF) , dimetilformamida (DMF) o cloruro de metileno, preferiblemente THF anhidro, a una temperatura desde aproximadamente 02C hasta aproximadamente la temperatura ambiente, de preferencia la temperatura ambiente, aproximadamente. En una reacción de acoplamiento de Stille el 2-bromo-5-metoxi-benciloxi)-terc-butil-dimetil-silano (14) se convierte en terc-butil-dimetil- (2-vinil-5-metoxi-benciloxi )silano (15). La conversión se lleva a cabo usando tributilvinilesta-ño en el seno de un disolvente tal como tolueno, dimetilformamida (DMF), acetona, xileno o benceno, preferiblemente tolueno, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 100=C, de preferencia ÍOO^C, aproximadamente. Puede usarse un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(PPh3)4), BnPdCl(PPh3)2 o PdCl2(PPh3)2, preferiblemente Pd(PPh3)4. Eterc-butil-dimetil- (2-vinil-5-metoxi-benciloxi ) silano (15) se reduce a terc-butil-dimetil- (2-etil-5-metoxi-bencil oxi) silano (16) utilizando un catalizador de hidrogenaci n, preferiblemente óxido de platino, bajo una presión de hidrógeno de aproximadamente 1 a 4 atmósferas, preferiblemente bajo una presión de hidrógeno de aproximadamente 2 atmósferas. Los disolventes adecuados incluyen metanol, etanol, acetato de etilo y ácido acético, preferiblemente acetato de etilo. También pueden usarse catalizadores tales como paladio (Pd) al 10% sobre carbonato de calcio, Rh-C o Pd-C. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperatura ambiente, aproximadamente. En una reacción de bromación, se convierte terc-butil-dimetil-(2-etil-5-metoxi-benciloxi)silano (16) en terc-butil-dimetil- ( 4-bromo-2-etil-5-metoxi-benciloxi ) silaño(17 ) usando N-bromosuccinimida (NBS) seguido de la adición de gel de sílice 60 (EM Science, 480 Democrat Road, Gibbstown, NJ 08027, un asociado de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania). La mezcla de reacción se deja en agitación en ausencia de la luz. La reacción puede llevarse a cabo también usando NBS sin gel de sílice, o usando bromo en lugar de NBS. Los disolventes adecuados incluyen tetracloruro de carbono, cloroformo, ácido acético y disulfuro de carbono, preferiblemente tetracloruro de carbono. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente, aproximadamente. El terc-butil-dimetil- (4-bromo-2-etil-5-metoxi-bencil-oxi)silano (17) se enfría a -782C aproximadamente, en tetrahidrofurano (THF) y se trata con n-butil-litio. La mezcla de reacción se trata entonces con borato de trietilo a -782C aproximadamente y se deja calentar a temperatura ambiente. Después de tratamiento con ácido, la mezcla de reacción proporciona terc-butil-dimetil- (4-ácido borónico-2-etil-5-metoxi-benciloxi)silano (18). El THF es el disolvente preferido, pero también pueden usarse otros disolventes adecuados tales como el éter dietílico. De modo semejante, el reactivo preferido es el n-butil-litio, pero también pueden emplearse otros reactivos adecuados tales como el t-butil-litio. En una reacción de acoplamiento de Suzuki, 2-bromo-6- (N-2, 2-dimetilpropamido)piridina y terc-butil-dimetil-(4-ácido borónico-2-etil-5-metoxi-benciloxi ) silano (18) se tratan con carbonato de sodio y tetrakis(trifenilfosfina)paladio( 0 ) (Pd(PPh.3)4) en etanol y agua. La mezcla de reacción se calienta a reflujo obteniendo 2-2- ( 4-terc-butildimetilsilil-oximetil-5-etil-2-metoxi-fenil )-6- (N-2, 2-dimetilpropamido)pi-ridina (19). El catalizador preferido es el tetrakis(trife-nilfosfina)paladio(0 ) . Sin embargo, otros catalizadores adecuados incluyen Pd(OAc)2/ Pd2(dba 3 y [ (alil)PdCl]2. De modo semejante, etanol/agua es el disolvente preferido, pero pueden emplearse otros disolventes adecuados tales como tetrahidrofurano (THF), acetona, benceno y dimetoxietano (DME) . El grupo de protección terc-butil-dimetilsililo se separa del 2-2- ( 4-terc-butildimetilsililoximetil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)piridina (19) por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) 1M en tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente, a aproximadamente. La reacción proporciona 2- ( 4-hidroximetil-5-etil-2-metoxi-fenil )-6- (N-2, 2-dimetilpropamido)piridina (20). Aun cuando el TBAF es el reactivo preferido, pueden emplearse también otros reactivos tales como KF/18-corona-6 y TBAC1/KF. De modo semejante, aun cuando el THF es el disolvente preferido, pueden emplearse otros disolventes tales como éter dietílico y acetonitrilo. El alcohol, 2- ( 4-hidroximetil-5-etil-2-metoxi-fenil ) -6-(N-2, 2-dimetilpropamido )piridina (20), se oxida al aldehido correspondiente, el 2-(4-formil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2, 2-dimetilpropamido )piridina (21) por tratamiento con dióxido de manganeso en tolueno. Además del catalizador preferido, dióxido de manganeso, otros catalizadores adecuados incluyen BaMn04 y AgMn04. También puede usarse benceno como el disolvente en la reacción anterior, aunque se prefiere tolueno. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente lOO^c, de preferencia 90 C aproximadamente . La aminación reductora del aldehido 2- ( 4-formil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)piridina (21), con ?,?-dimetilamina, proporciona la amina, 2-(4-N,N-dimetilami-nometil-5-etil-2-metoxi-fenil ) -6- (N-2 , 2-dimetilpropamido )pi-ridina (22). Esta aminación reductora se lleva a cabo tratanda- ( 4-formil-5-etil-2-metoxi-fenil) -6- (N-2, 2-dimetilpropamido)piridina (21) en diclorometano, con N,N-dimetilami-na en tetrahidrofurano (THF), triacetoxiborohidruro de sodio y ácido acético a aproximadamente temperatura ambiente. Otros agentes reductores adecuados incluyen cianoborohidruro de sodio. El grupo de protección de aminopiridina se separa del 2- (4-N,N-dimetilaminometil-5-etil-2-metoxi-fenil )-6- (N-2 ,2-dimetilpropamido)piridina (22) por tratamiento con cloruro de hidrógeno 6N en dioxano, a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo, de preferencia a aproximadamente la temperatura de reflujo. La reacción proporciona el compuesto de fórmulall, 6- [4-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina (23). Aparte del cloruro de hidrógeno 6N, que es preferido, otros reactivos que pueden ser usados en la reacción anterior incluyen hidróxido de sodio/metanol e hidróxido de bario/metanol . Aparte del dioxano, que es también preferido, otros disolventes que pueden ser usados incluyen metano1/agua y e anol/agua. Alternativamente, la aminación reductora del aldehido, 2- (4-formil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6- (N-2, 2-dimetilpropami-do)piridina (21), con N-metilamina, proporciona la amina, 2- (4-N-metilaminometil-5-etil-2-metoxi-fenil ) -6- (N-2 , 2-dimetilpropamido)piridina (24). Esta aminación reductora se lleva a cabo combinando 2-(4-formil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6- (N-2, 2-dimetilpropamido)piridina (21) en diclorometano, con N-metilamina en tetrahidrofurano (THF), ácido acético y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0=C hasta aproximadamente la temperatura ambiente, de preferencia la temperatura ambiente, aproximadamente. Otros agentes reductores adecuados incluyen cianoborohidruro de sodio. El grupo protector de la aminopiridina se separa de la 2-(4-N-metilaminometil-5-etil-2-metoxi-fenil ) -6- (N-2 , 2-dimetilpropamido)piridina (24) por tratamiento con dioxano y cloruro de hidrógeno 6N, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo, de preferencia a aproximadamente la temperatura de reflujo. La reacción proporciona el compuesto de fórmula III , 6- [4- (N-metilaminometil ) -5-etil-2-metoxi-fenil] iridin-2-ilamina (25). Aparte del cloruro de hidrógeno 6N, que es el preferido, otros reactivos que pueden ser usados en la reacción anterior incluyen hidróxido de sodio/metanol e hidróxido de bario/metanol . Aparte del dioxano, que también es el preferido, otros disolventes que pueden ser usados incluyen metanol/agua y etanol/agua. Los materiales de partida utilizados en los procedimientos operatorios del Esquema 3, cuya síntesis no ha sido descrita anteriormente, o bien se encuentran disponibles en el comercio, son conocidos en la técnica, o pueden obtenerse con facilidad a partir de compuestos conocidos utilizando métodos que son evidentes para los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmulas II y III y los intermedios indicados en los esquemas de reacción anteriores, pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfica.
En todas las reacciones que se discuten o ilustran anteriormente, la presión no es crítica, a menos que se indique de otro modo. Presiones desde aproximadamente 0,5 atmósferas hasta aproximadamente 5 atmósferas, son aceptables en general, y la presión ambiente, es decir 1 atmósfera, aproximadamente, se prefiere por conveniencia. Esta invención se refiere a los compuestos de fórmulas I, II, III, IV y V y sus sales farmacéuticamente aceptables. A los compuestos de fórmulas I, II, III, IV y V y sus sales farmacéuticamente aceptables se alude colectivamente más adelante en esta memoria como "los compuestos activos de la presente invención" . Los compuestos activos de la presente invención pueden ser administrados a mamíferos por vía oral, parenteral (tal como mediante técnicas subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, y de infusión), rectal, intranasal o tópica. En general, estos compuestos se administran del modo más deseable en dosis que varían desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 1500 mg por día, en una sola dosis o en dosis divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), aun cuando tendrán lugar, necesariamente, variacio-nes dependiendo de las especies, peso y estado del sujeto que está siendo tratado y de la vía particular de administración escogida Sin embargo, se emplea lo más deseablemente, un nivel de dosificación que esté en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg por kg de peso por día. No obstante, pueden ocurrir variaciones dependiendo de las especies de animal que estén siendo tratados y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica escogida y del período de tiempo e intervalo en que tal administración se lleva a cabo. En algunos casos, niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo citado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis todavía mayores sin ocasionar efectos secundarios perjudiciales, con tal que tales niveles de dosificación más altos se dividan primeramente en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día. Los compuestos activos de la presente invención pueden ser administrados solos o en mezcla con excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, mediante alguna de las vías de administración anteriormente indicadas, y tal administración puede llevarse a cabo en una sola dosis o en dosis múltiples. Más particularmente, los compuestos activos de la presente invención pueden ser administrados en una amplia variedad de formas farmacéuticas diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, en forma de comprimidos, cápsulas, trociscos, tablillas, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, emplastos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y semejantes. Tales excipientes incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas para administración por vía oral pueden ser adecuadamente edulcoradas y/o aromatizadas. En general, los compuestos de esta invención terapéuticamente eficaces, están presentes en tales formas farmacéuticas en niveles de concentración que varían desde aproximadamente 5,0% hasta aproximadamente 70% en peso. Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen excipientes diversos tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirroli-dona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco, son frecuentemente muy útiles para llevar a cabo la compresión. Composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse también como cargas en cápsulas de gelatina. Los materiales preferidos a este respecto incluyen lactosa o azúcar de leche, así como también polieti-lenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede mezclarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o colores, y, si se desea, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión también, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol , glicerina y varias de sus combinaciones semej antes . Para administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto activo de la presente invención en aceite de sésamo o aceite de cacahuete o en solución acuosa de propilenglicol. Las soluciones acuosas deben ser tampona-das adecuadamente (de preferencia a un pH mayor que 8) si es necesario y hacerse isotónico en primer lugar el diluyente líquido. Estas soluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas con fines de inyección intra-articular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención tópicamente, al tratar estados inflamatorios de la piel. Esto puede hacerse por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches, pomadas y semejantes, de conformidad con la práctica farmacéutica estándar . Los compuestos activos de la presente invención son útiles como inhibidores de la NOS, es decir, poseen la aptitud de inhibir la enzima NOS en mamíferos y, por consiguiente, son capaces de actuar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades que se citan anteriormente, de un mamífero aquejado de ellos. La aptitud de los compuestos de las fórmulas ?, ??, III, IV y V de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables para inhibir la NOS puede determinarse utilizando procedimientos descritos en la bibliografía. La aptitud de los compuestos de la presente invención para inhibir la NOS endotelial puede determinarse utilizando los procedimientos descritos por Schmidt et al. en Proc. Nati. Acad. Sci . U.S.A. 88, pp. 365-369 (1991) y por Pollock et al., en Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. , 88, pp. 10480-10484 (1991). La aptitud de los compuestos de la presente invención para inhibir la NOS inducible puede determinarse utilizando los procedimientos descritos por Schmidt et al . , en Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 88, pp. 365-369 (1991) y por Garv^y et al . , en J.
Biol. Chem., 269, pp. 26669-26676 (1994). La aptitud de los compuestos de la presente invención para inhibir la NOS neuronal puede determinarse usando el procedimiento descrito por Bredt y Snyder en Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 87/ 682-685 (1990). Como se ha indicado anteriormente, la inhibición de la actividad de la NO sintasa puede determinarse mediante la conversión de [JH]arginina en [JH]citrulina, según ha sido descrito por Bredt y Snyder en Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. . 87, 682-685 (1990), pero con ligeras modificaciones. Específicamente, 10 µ? de lisado de enzima crudo y 10 µ? de [¾]arginina 350 nM, se añaden a 100 µ? de tampón conteniendo Hepes 10 m , sacarosa 0,32 M, NADPH 0,75 mM, EDTA 0,1 mM, CaCl2 0,63 mM, ditiotreitol 1 mM, calmodulina (CaM) 30 nM, dinucleotido de Flavina Adenina (FAD) 2 µ?, mononucleótido de Flavina (FMN) 2 µ?, tetrahidrobiopterina (H4B) 3 µ? e indicios de seroalbúmina bovina en formato de placas de 96 pocilios. Después de incubar durante 50 minutos a 30=C, los ensayos se terminan por aplicación de 75 µ? de resina BioRex-70 (forma H+) y elución con 90 µ? de agua. La [½] citrulina puede cuantificarse mediante espectroscopia de centelleo líquido del flujo total a su través. Los compuestos de los epígrafes de los Ejemplos 1-5 que figuran seguidamente, fueron ensayados según el procedimiento operatorio anterior y cada uno de ellos exhibía una IC5Q < 1 µ? para la inhibición de la NOS neuronal. Específicamente, los compuestos de los epígrafes de los Ejemplos 1-5 que figuran seguidamente pusieron de manifiesto los siguientes valores de la IC50 : Ejemplo 1, 60 nM; Ejemplo 2, 59 nM; Ejemplo 3, 36 nM; Ejemplo 4, 112 nM; y Ejemplo 5, 30 nM. La presente invención se ilustra mediante los ejemplos que siguen. Ha de entenderse, no obstante, que la invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión son sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón (½ NMR) y los espectros de resonancia magnética nuclear del -^C fueron medidos en soluciones en deuterocloroformo (CDCI3) o en CD3OD o CD3SOCD3 y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm), campo descendente, desde tetrametil-silano (TMS). Las formas de los picos se denotan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; b, ancho.
Preparación 1 2-Etil-5-metoxifenol (2) Bajo atmósfera de nitrógeno, se combinaron 36,70 g (120,4 mmol) de 2-acetil-5-metoxifenol (1) con 20,13 mi (144,4 mmol) de trietilamina, en 150 mi de THF anhidro. La mezcla de reacción se enfrió a 0=C y se añadieron a la mezcla de reacción, gota a gota, a lo largo de un período de 30 minutos 13,81 mi (144,4 mmol) de cloroformiato de etilo. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante un período adicional de 30 minutos. Se filtraron los sólidos blancos resultantes. Se añadió gota a gota al filtrado, a lo largo de un período de 45 minutos, a una temperatura de 5-102C, una solución de 13,64 g (361,1 mmol) de borohidruro de sodio en 200 mi de agua. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. La solución resultante se acidificó a pH 2 con HCl 1M y se extrajo con éter (1 x 250 mi), la capa etérea se extrajo después con hidróxido sódico al 10% (5 x 100 mi). Los extractos básicos reunidos se acidificaron con HCl concentrado y se extrajo con éter. Los extractos etéreos reunidos se lavaron con agua (1 x 100 mi), solución diluida de NaHC03 (1 x 100 mi) y salmuera (1 x 100 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío obteniendo 18,37 g de producto crudo, 2-etil-5-metoxifenol (2) en forma de un aceite incoloro. El producto crudo se usó en la Preparación 2 que figura a continuación. ½ NMR (CDC13) : 1,20 (t-3H; J=7,26 Hz), 1,87 (bs-??) , 2,55 (q-2H), 3,75 (s-3H), 6,35 (d-??, J = 0,Hz), 6,44 (dd-1H), 7,01 (d-??, J = 8,3 Hz).
Preparación 2 3-Benciloxi-4-etil-l-metoxibenceno (3) Bajo atmósfera de nitrógeno, 18,30 g (120,2 mmol) de 2-etil-2-metoxifenol (2) se disolvieron en 150 mi de acetona. A esta solución se añadieron 33,24 g (240,5 mmol) de carbonato de potasio seguido por 15,02 mi (126,3 mmol) de bromuro de bencilo. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío y se sometió a reparto entre acetato de etilo (300 mi) y agua (300 mi). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con NaOH 1M (2 x 200 mi) y salmuera (1 x 200 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío obteniendo 29,70 g de 3-benciloxi-4-etil-l-metoxibenceno (3) crudo. La cromatografía del producto crudo sobre 400 g de gel de sílice 60 (EM Science) empleando hexano: acetato de etilo (97:3), proporcionó 12,62 g (43%) de 3-benciloxi-4-etil-l-metoxibenceno ( 3 ) . ½ NMR (CDC13) : 1,20 (t-3H; J = 7,47Hz), 2,64 (q-2H; J = 7,47Hz), 3,78 (s-3H), 5,06 (s-2H), 6,45 (dd-??, J=2,29, 8,30Hz), 6,50 (d-??; J = 2,28Hz), 7,07 (d-??, J=8,30Hz), 7,30-7,45 (m-5H).
Preparación 3 5-Benciloxi-2-bromo-4-etil-l-metoxibenceno ( 4 ) Bajo atmósfera de nitrógeno, 12,60 g (52,00 mmol) de 3-benciloxi-4-etil-l-metoxibenceno (3) y 9,72 g (54,60 mmol) de NBS se combinaron en 350 mi de tetracloruro de carbono, seguido de la adición de 50 g de gel de sílice 60 (EM Science). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 horas en ausencia de luz. La mezcla de reacción se filtró y el gel de sílice se lavó con diclorometano . El filtrado se lavó con acetato de etilo (1 x 300 mi). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaOH 1M (2 x 300 mi), solución diluida de NaHSC>3 (1 x 200 mi) y salmuera (1 x 200 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacío obteniendo 16,82 g (100%) de crudo, 5-benciloxi-2-bromo-4-etil-l-metoxibenceno (4) como un aceite incoloro . ½ NMR (CDC13): 1,17 (t-3H; J=7,48Hz), 2,60 (q-2H; 7,48Hz), 3,82 (s, 3H), 5,07 (2-2H), 6,50 (s, 1H) , 7,25-7,44 (m-6H) .
Preparación 4 Ácido 4-benciloxi-5-etil-2-metoxi-fenilborónico (5) Bajo atmósfera de nitrógeno 16,70 g (52,00 mmol) de 5-benciloxi-2-bromo-4-etil-l-metoxibenceno (4) se añadieron a 110 mi de THF anhidro. La solución se enfrió a -78=C y se añadieron gota a gota 22,88 mi (57,19 mmol) de una solución 2,5 de butil-litio, mientras se mantenía la temperatura por debajo de -702C. La mezcla de reacción se agitó a -78^C durante 45 minutos, después se añadieron 9,73 mi (57,19 mmol) de borato de trietilo, y la mezcla de reacción se dejó en agitación a -78=C durante 2 horas más. La mezcla de reacción se dejó calentar luego a 23=C a lo largo de un período de 30 minutos y se apagó con 100 mi de solución saturada de NH4C1. El pH se ajustó a 5,0 con HCl 1M y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (1 x 100 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacio obteniendo producto crudo en forma de un sólido de color tostado- erdoso. El producto crudo se trituró con hexano y se filtró obteniendo 10,65 g (64%) de ácido 4-benciloxi-5-etil-2-metoxi-fenilborónico (5) como un sólido casi blanco. ½ NMR (CDC13): 1,19 (t-3H), 2,62 (q-2H), 3,85 (s, 3H), 5,13 (s-2H), 5,77 (bs, 2H), 6,47 (S, 1H), 7,25-7,59 (m-6H) .
Preparación 5 2- (4-Benciloxi-5-etil-2-metoxi-fenil ) -6- (2, 5-dimetil-pi-rrol- 1-il ) )piridina (6) Bajo atmósfera de nitrógeno, 5,00 g (19,91 mmol) de 2-bromo-6-(2,5-dimetilpirrol-l-il)piridina, 5,98 g (20,91 mmol) de ácido 4-benciloxi-5-etil-2-metoxi-fenilborónico (5), 8,44 g (79,64 mmol) de carbonato de sodio y 1,15 g (0,996 mmol) de tetrakis ( rifenilfosfina)paladio ( 0 ) se mezclaron con 90 mi de etanol y 10 mi de agua. La solución se mantuvo a reflujo durante 64 horas y después la mezcla de reacción se concentró en vacío. El residuo amarillo resultante se sometió a reparto entre acetato de etilo (200 mi) y agua (200 mi). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (200 mi). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (1 x 200 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío, obteniendo producto crudo en forma de un aceite amarillo que cristalizó por reposo. Por recristalización de este sólido en etanol absoluto se obtuvieron 6,00 g (73%) de 2-(4-benciloxi-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)piridina (6) en forma de un sólido de color tostado. ½ NMR (CDC13): 1,21 (t-3H; J=7,47Hz), 2,22 (s-6H), 2,67 (q-2H; J=7,47Hz), 3,85 (s, 3H) , 5,15 (s-2H), 5,91 (s-2H), 6,56 (s, 1H), 7,04-7,91 (m-9H) .
Preparación 6 4-[6-(2,5-Dimetil-pirrol-l-il)piridin-2-ill-6-etil-3- metoxifenol (7) Bajo atmósfera de nitrógeno, 5,90 g (14,30 mmol) de 2- (4-benciloxi-5-etil-2-metoxi-fenil) -6- ( 2 , 5-dimetil-pirrol-l-il)piridina (6) y 27,06 g (429,1 mmol) de formiato de amonio, se mezclaron con 125 mi de metanol y 500 mg de Pd(OH)2 sobre carbón. La suspensión resultante se mantuvo a reflujo durante 45 minutos, se añadieron dos veces más 500 mg de Pd(OH)2 al 20% y la suspensión resultante se mantuvo a reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción se dejo enfriar después hasta la temperatura ambiente y se hizo pasar a través de una almohadilla de celita para separar el catalizador. El filtrado se concentró en vacío y el residuo amarillo resultante se sometió a reparto entre acetato de etilo (200 mi) y agua (200 mi). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (200 mi). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (1 x 200 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío obteniendo 4,52 g (98%) de 4-[6-(2, 5-dimetil-pirrol-l-il)piridin-2-il]-6-etil-3-metoxifenol (7) en forma de un sólido de color tostado. ½ NMR (CDC13): 1,20 (t-3H; J=7,41Hz), 2,20 (s-6H), 2,55 (q-2H; J=7,41Hz), 3,82 (s, 3H), 5,45 (bs-??) , 5,90 (s-2H), 6,50 (s, 1H), 7,04 (dd-??; J=0,99, 7,74Hz), 7,70 (s-lH), 7,76-7,91 (m-2H).
Preparación 7 4- ( 6-Amino-piridin-2-il ) -2-etil-5-metoxifenol (8 ) Bajo atmósfera de nitrógeno, 4,50 g (13,96 mmol) de 4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-l-il )piridin-2-il] -6-etil-3-metoxi-fenol (7) y 11,64 g (167,5 mmol) de hidrocloruro de hidroxil-amina, se mezclaron con 84 mi de etanol y 14 mi de agua. La mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó luego enfriar a temperatura ambiente y se concentró en vacío. El residuo amarillo resultante se sometió a reparto entre acetato de etilo (200 mi) y solución diluida de bicarbonato de sodio (200 mi). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 200 mi). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (1 x 200 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío obteniendo producto crudo en forma de un sólido de color pardo. Por cromatografía del producto crudo sobre 250 g de gel de sílice 60 (EM Science) usando acetato de etilo :hexano (4:1) se obtuvieron 1,86 g (55%) de 4- ( 6-amino-piridin-2-il )-2-etil-5-metoxifenol (8) en forma de un sólido de color salmón. ½ NMR (CD30D): 1,21 (t-3H; J=7,41Hz), 1,87 (s-2H), 2,40 (s-lH), 2,61 (q-2H; J=7,41Hz), 3,78 (s-3H), 6,46 (dd-lH, J=0,82, 8,14Hz), 6,52 (s-lH), 6,92 (dd,-lH, J=0,82, 7,41), 7,26 (s-lH), 7,45 (dd-lH).
Ejemplo 1 6- [4-(2-Dimetilamino-etoxi )-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin- 2-ilamina (9) Bajo atmósfera de nitrógeno, 125 mg (0,51 mmol) de 4- (6-amino-piridin-2-il)-2-etil-5-metoxifenol (8) y 722 mg (2,047 mmol) de carbonato de cesio se mezclaron en 20 mi de acetona, seguido de la adición de 110 mg (0,77 mmol) de hidrocloruro de N-(2-cloroetil)dimetilamina. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo con agitación durante 16 horas y se concentró en vacío. El residuo sólido se sometió a reparto entre acetato de etilo y NaOH 1M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 200 mi). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaOH 1M (2 x 100 mi) y salmuera (1 x 100 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío obteniendo producto crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre 35 g de gel de sílice 60 (EM Science) utilizando diclorometano:metanol :hidróxido amónico (95:5:0,05), obteniendo 149 mg (93%) de 6- [4- (2-dimetilamino-etoxi ) -5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina (9) como un sólido casi blanco. Se prepararon 185 mg de la sal hidrocloruro correspondiente de 6- [4-(2-dimetilamino-etoxi )-5-etil-2-metoxi-fenil] iridin-2-ilamina( 9 ) disolviendo aminopiridina (9) en diclorometano y añadiendo una solución etérea saturada con HC1. ½-NMR (d, CDC13): 1,22 (t, J=7,47Hz, 3H) , 2,42 (s, 6H) , 2,65 (q, J=7,47Hz, 2H) , 2,83 (t, J=5,91Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,17 (t, J=5,91Hz, 2H), 4,47 (bs, 2H), 6,43 (dd, J=0,93Hz; J=8,09Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,17 (dd, J=0,93Hz), J=8,09 Hz), 7,47 (t, J=7,78Hz), 7,57 (s, 1H) . 13C-NMR (d, CDCI3) : 14,69, 22,92, 46,42, 56,32, 58,63, 67,33, 97,16, 106,29, 115,41, 121,81, 125,48, 131,38, 137,73, 154,77, 156,46, 157,83, 158,29 EM (%): 316 (p + 1, 100) Análisis. Calculado para C 3H25 3O2.2HCl.H2O : C, 53,20, H, 7,19, N, 10,34. Encontrado : C, 53,7, H, 7,21, N, 10,44.
Preparación 8 6-[4-(3-Éster terc-butílico del ácido 3-azetidinoxi-l-carb-s iico) -5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina (10) Bajo atmósfera de nitrógeno, 100 mg (0,41 mmol) de 4-(6-amino-piridin-2-il ) -2-etil-5-metoxifenol (8) y 92 mg (0,82 mmol) de t-butóxido de potasio se mezclaron con 8 mi de DMSO anhidro. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 10 minutos. Se añadieron a la mezcla de reacción 206 mg (0,82 mmol) de éster terc-butílico del ácido 3-metanosul-foniloxi-azetidina-l-carboxílico en 2 mi de DMSO anhidro, seguido de la adición de 50 mg de yoduro de tetrabutilamonio . La mezcla de reacción se calentó a 100=C y se agitó durante 18,5 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar luego a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (100 mi) y la solución se lavó con NaOH 1N (1 x 100 mi) y salmuera (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío obteniendo producto crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice Flash 12M con acetato de etilo al 100%. El producto crudo se concentró luego en vacío y se volvió a cromatogra-fiar con metanol en diclorometano al 0 a 3%, obteniendo 142 mg (87%) de 6-[4-(éster terc-butílico del ácido 3-azetidin-oxi-l-carboxílico)-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina (10) como un sólido casi blanco. ½ NMR (CDCI3): 1,18 (t-3H; J=7,3Hz), 1,44 (s-9H), 2,60 (s-2H),2,61 (q-2H), 3,76 (s-3H), 4,00-4,44 (m-4H), 4,92 (m-1H), 6,10 (s-lH), 6,39 (m-lH) , 7,10 (m-lH), 7,42 (m-lH), 7,53 (S-1H) .
Ejemplo 2 6- [4-N-metil-3-azetidinoxi ) -5-etil-2-metoxi-fenil ]piridin-2- ilamina (12) Bajo atmósfera de nitrógeno, 357 mg (0,92 mmol) de 6-[4-(éster terc-butílico del ácido 3-azetidinoxi-l-carboxílico) -5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina (10) y 39 mg (1,02 mmol) de hidruro de litio y aluminio, se añadieron a 15 mi de THF anhidro. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas y luego se añadieron 75 mg (2,04 mmol) adicionales de hidruro de litio y aluminio. Al cabo de 2 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó luego cuidadosamente añadiendo sucesivamente 114 µ? de agua, 114 µ? de NaOH 1N y 342 µ? de agua. Las sales de aluminio se filtraron y lavaron con acetato de etilo, el filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío obteniendo producto crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice Flash 12M con metanol al 5 a 10% en diclorome-tano, obteniendo 48 mg (38%) de 6- [4- (N-metil-3-azetidinoxi ) -5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina (12). La 6-[4-(N-metil-3-azetidinoxi)-5-etil-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina (12) se convirtió en su sal dihidrocloruro disolviendo la aminopiridina (12) en diclorometano y añadiendo 1 ml de una solución etérea saturada con HC1. El residuo resultante se concentró y trituró con acetato de etilo. ½ NMR (CDC13): 1,17 (t-3H; J=7,58Hz)/ 2,40 (s-3H), 2,59 (s-3H), 3,07-3,11 (m-2H) , 3,75 (s-3H), 3,83-3,89 (m-2H), 4,39 (bs-2H), 4,77 (m-lH), 6,20 (s-lH), 6,37 (d-??; J=8,07Hz), 7,09 (m-lH), 7,41 (m-lH), 7,51 (s-lH).
Ejemplo 3 6- [4- ( 3-Azetidinoxi)-5-etil-2-metoxi- enil]piridin-2-il- amina (11) Bajo atmósfera de nitrógeno, 82 mg (0,21 mmol) de 6- [4-(éster terc-butílico del ácido 3-azetidinoxi-l-carboxílico) -5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina (10) y 10 ml de TFA se añadieron a 20 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 1,5 horas a temperatura ambiente y luego se concentró en vacío obteniendo la amina cruda. Este producto crudo se sometió a reparto entre solución saturada de NaHCC>3 (25 ml) y diclorometano (100 ml ) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío. Este material fue cromatografiado en una columna de gel de sílice Flash 12M, comenzando con metanol al 1% en diclorometano y aumentando hasta 10%, obteniendo 26 mg (43%) de 6-[4-(3-azetidinoxi)-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina (11) . ½ NMR (CDC13): 1,17 (t-3H), 2,59 (m-2H), 3,20 (bs-??) , 3,76 (s-3H), 3,80-4,00 (m-4H) , 4,50 (bs-2H) , 5,00 (m-??) , 6,14 (s-lH), 6,37 (m-lH), 7,07 (m-lH), 7,42 (m-??) , 7,50 (s-1H) . Preparación 9 Alcohol 2-bromo-5-metoxibencílico (13) Bajo atmósfera de nitrógeno, 25 g (0,11 mol) de ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico se disolvieron en 100 mi de THF anhidro. Se añadieron a esta solución en un período de 1 hora, 140 mi (0,14 mi) de borano (1M en THF). La reacción se dejó en agitación y se apagó cuidadosamente con THF: sol. saturada de K2CO3 (1:1). Se añadió éter y se separaron las capas acuosa y orgánica. La capa acuosa se extrajo de nuevo con éter (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío, obteniendo 23,0 g (96%) de alcohol 2-bromo-5-metoxi-bencílico ( 13 ) . ½ NMR (CDCI3): 2,02 (t-??; J=6,23Hz), 3,79 (s-3H), 4,69 (d-2H; J=6,23Hz), 6,70 (dd-??; J=3,12, 8,72Hz), 7,04 (d-lH; J=3,12Hz), 7,39(d-lH; J=8,72Ha).
Preparación 19 (2-Bromo-5-metoxibenciloxi ) -terc-butil-dimetil-silano (14) Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvieron 23,0 g (0,11 mol) de alcohol 2-bromo-6-metoxibencílico (13) en 100 mi de THF anhidro. Se añadieron 14,43 g (0,21 mol) de imidazol seguido de 17,6 g (0,12 mol) de cloruro de t-butil-dimetilsi-lilo. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió éter y la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mi). Se separó la capa acuosa y se extrajo con éter (2x 300 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío obteniendo producto crudo. El producto crudo se cargó en una columna de gel de sílice de 10 cm x 15 cm. Utilizando como eluyente éter al 40% en hexano, se obtuvieron 33,63 g (96%) de (2-bromo-5-metoxi-benciloxi)-terc-butil-dimetil-silano (14). ½ NMR (CDC13): 0,12 (s-3H), 0,12 (s-3H), 0,96 (s-9H), 3,78 (s-3H), 4,67 (s-2H), 6,64 (m-lH), 7,14 (d-??; J=3,llHz), 7,34 (d-??; J=8,71Hz).
Preparación 11 terc-Butil-dimetil- (2-vinil-5-metoxi-benciloxi )silano (15) Bajo atmósfera de nitrógeno 33,63 g (0,10 mol) de (2-bromo-5-metoxi-benciloxi) -terc-butil-dimetil-silano (14) , 32,18 g (0,10 mol) de tributilvinilestaño y 4,7 g (0,004 mol) de tetrakisftrifenilfosfina)paladio(O) , se mezclaron con 250 mi de tolueno y la solución se calentó a reflujo durante 6 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se apagó con NH4OH al 5% (2 x 100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (1 x 200 mi) y salmuera (1 x 200 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío obteniendo producto crudo. El producto crudo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo primeramente con hexano, después con CHCI3 al 20% en hexano y finalmente con CHCI3 al 40% en hexano, obteniendo 25,0 g ( 89% )deterc-butil-dimetil- ( 2-vinil-5-metoxi-benciloxi ) sila-no (15). ½ NMR (CDCI3): 0,10 (s-6H), 0,95 (s-9H), 3,81 (s-3H), 4,77 (s-2H), 5,18 (dd-??; J=11,0 1,45Hz), 5,52 (dd-lH; J=17,45, 1,45Hz), 6,77 (m-2H), 7,05 (d-??; J=2,70Hz), 7,40 (d-??; J=8,51Hz).
Preparación 12 terc-Butil-dimetil- (2-etil-5-metoxi-benciloxi ) silaño (16 ) 25,0 g (0,0899 mol) de terc-butil-dimetil- (2-vinil-5-metoxi-benciloxi)silano (15) se disolvieron en 100 mi de acetato de etilo y la solución se colocó en un frasco Agitador de Parr de 1 litro. Se añadieron 1,93 g (0,0084 mol) de catalizador (Pt02) y la solución se colocó bajo una presión de hidrógeno de 2,11 kg/cm2 durante 25 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y se concentró en vacío obteniendo producto crudo. El producto crudo se cromatografió en una columna de gel de sílice con CHCI3 al 40% en hexano, obteniendo 24,85 g (99%) deterc-butil-dimetil- (2-etil-5-metoxi-benciloxi)silano( 16) .
½ NMR (CDCI3) : 0,11 (s-6H), 0,95 (s-9H), 1,18 (t-3H; J=7,68Hz), 2,52 (m-2H), 3,79 (s-3H), 4,72 (s-2H), 6,75 (m.lH), 7,06 (m-2H).
Preparación 13 terc-Butil-dimetil- (4-bromo-2-etil-5-metoxi-benciloxi )sila-no (17) Bajo atmósfera de nitrógeno, 24,85 g (0,0885 mol) de terc-butil-dimetil-(2-etil-5-metoxi-benciloxi)silano (16) y 15,77 g (0,0885 mmol) de NBS se mezclaron con 500 mi de tetracloruro de carbono, seguido de la adición de 100 g de gel de sílice (EM Science) . La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 horas en ausencia de la luz. La mezcla de reacción se filtró y el gel de sílice se lavó con dicloro-metano. El filtrado se lavó con diclorometano (1 x 300 mi). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaOH 1M (2 x 300 mi), solución diluida de NaHS03 (1 x 200 mi) y salmuera (1 x 200 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío, obteniendo el terc-butil-dimetil-(4-bromo-2-etil-5-metoxi-benciloxi )silano (17). terc-Butil-dimetil-(4-bromo-2-etil-5-metoxi-benciloxi)silano (17) se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con CHCI3 al 20% en hexano, obteniendo 19,70 g (62%) de terc-butil-dimetil-(4-bromo-2-etil-5-metoxi-benciloxi )silan<$17) .
½ NMR (CDCI3): 0,10 (s-6H), 0/94 (s-9H)r 1,16 (t-3H; J=7,68Hz), 2,47 (m-2H), 3,87 (S-3H), 4,67 (S-2H), 7,09 (s-1H)/ 7,29 (S-1H). Preparación 14 terc-Butil-dimetil- (4-ácido borónico-2-etil-5-metoxi- benciloxi )silano (18) Bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron 10,00 g (0,027 mol) de terc-butil-dimetil- ( 4-bromo-2-etil-5-metoxi-bencil-oxi)silano (17) a 250 mi de THF anhidro. La solución se enfrió a -782C y se añadieron gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de -78=C, 12,25 mi (0,031 mol) de una solución 2,5M de butil-litio. La mezcla de reacción se agitó a -78SC durante 1 hora y después la temperatura se elevó a -302C. Se añadieron a la mezcla de reacción 5,21 mi (0,031 mol) de borato de trietilo. La mezcla de reacción se dejó calentar a 232C durante un período de 2 horas y después se apagó con 100 mi de solución saturada de NH4CI. Se ajustó el pH a 5/0 con HCl 1M y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (1 x 100 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío obteniendo 9,0 g (100%) de terc-butil-dimetil- (4-ácido borónico-2-etil-5-metoxi-benciloxi )silano (18) crudo que se usó directamente en la Preparación 14. ½ NMR (CDC13): 0,12 (s-6H), 0,96 (s-9H), 1,18 (t-3H) , 2,51 (m-2H), 3,90 (s-3H), 4,76 (s-2H), 7,12 (s-lH), 7,25 (s-1H) . Preparación 15 2-(4-terc-Butildimetilsililoximetil-5-etil-2-metoxi-fenil )- 6- (N-2 , 2-dintetilproparaido)piridina ( 19 ) Bajo atmósfera de nitrógeno, 6,49 g (0,025 mol) de 2-bromo-6-(N-2,2-dimetilpropamido)piridina, 9,0 g (0,027 mol) de terc-butil-dimetil- (4-ácido borónico-2-etí1-5-metoxi-benciloxi)silano (18), 10,6 g (0,10 mol) de carbonato sódico y 5,85 g (0,005 mol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio( 0 ) se mezclaron con 180 mi de etanol y 20 mi de agua. La solución se mantuvo a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró después en vacío. El residuo amarillo resultante se sometió a reparto entre acetato de etilo (200 mi) y agua (200 mi). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (200 mi). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (1x200 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío obteniendo 2- (4-terc-butildimetilsililoximetil-5-etil-2-metoxi-fenil )-6-(N-2,2-dimetilpropamido)piridina (19) cruda. La 2-(4-terc-butildimetilsililoximetil-5-etil-2-metoxi-fenil) -6- (N-2, 2-dimetilpropamido)piridina (19) cruda se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con éter al 20% en hexano, obteniendo 13,93 g de 2- ( 4-terc-butildimetilsilil-oximetil-5-etil-2-metoxi-fenil ) -6- (N-2 , 2-dimetilpropamido ) -piridina (19) todavía cruda que se usó directamente en la Preparación 15. ½ NMR (CDC13): 0,13 (s-6H), 0,96 (s-9H), 1,21 (t-3H; J=7,48Hz), 1,32 (s-9H), 2,57 (m-2H), 3,83 (s-3H), 4,78 (s-2H), 7,19 (s-lH), 7,46 (s-lH), 7,52 (m-lH), 7,68 (t-lH), 8,07 (bs-lH), 8,12 (dd-??; J=0,83, 8,10 Hz).
Preparación 16 2- ( 4-Hidroximetil-5-etil-2-metoxi-fenil ) -6- (N-2 , 2- dinietilpropamido)piridina (20) Bajo atmósfera de nitrógeno, se añadieron 76,34 mi (0,76 mol) de TBAF 1M en THF, a una solución de THF (100 mi) que contenía 13,93 g de 2- (4-terc-butildimetilsililoximetil-5-etil-2-metoxi-fenil ) -6- (N-2, 2-dimetilpropamido)piridin ( 19 ) cruda. La solución se mantuvo en agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró luego en vacío. El residuo resultante se sometió a reparto entre éter (200 mi) y agua (200 mi). La capa acuosa se extrajo de nuevo con éter (200 mi). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (1 x 100 mi) y salmuera (1 x 100 m), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío obteniendo 3,88 g (35% para tres etapas) de 2-(4-hidroximetil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2 2-dimetilpropamido)piridina (20)como un semisólido blanco. La 2- ( 4-hidroximetil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2/2-dimetilpropamido)piridina (20) se lavó con éter y se secó. ½ NMR (CDC13): 1,19 (t-3H), 1,35 (s-9H), 2,60 (q-2H; J=7,47Hz), 3,12 (t-??; J = 6,22Hz), 3,67 (s-3H), 4,73 (m-2H), 6,90 (s-lH), 7,36 (s-lH), 7,41 (dd-??; J=0,83, 7,47Hz), 7,70 (t-?? J=8,09Hz), 8,22 (dd-??; J=0,83, 8,30Hz), 8,52 (S-lH) .
Preparación 17 2-( 4-Formil-5-etil-2-metoxi-fenil )-6- (N-2 , 2-dimetilpropami- do) iridi a (21) Bajo atmósfera de nitrógeno, se añadieron 1,98 g (2,28 mmol) de MnC>2 a una solución en tolueno (50 mi) que contenía 1,56 g (4,56 mmol) de 2-(4-hidroximetil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2,2-dimetilpropamido)piridina (20). La solución se dejó en agitación durante 18 horas a 90=C. La mezcla de reacción se enfrió luego y se concentró en vacío. El residuo resultante se sometió a reparto entre acetato de etilo (200 mi) y agua (200 mi). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 200 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío obteniendo producto crudo. El producto crudo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice con éter al 20% en hexano, seguido de éter al 50% en hexano, obteniendo 1,29 g (83%) de 2- (4-formil-5-etil-2-metoxi-fenil)-6-(N-2/2-dimetilpropamido)piridina (21) . ½ NMR (CDC13): 1,19 (t-3H), 1,34 (s-9H), 2,60 (q-2H; J=7,48Hz), 3,89 (s-3H), 7,46 (s-lH), 7,56 (dd-??; J=0,83, 7,69Hz), 7,63 (s-lH), 7,73 (t-??; J=7,69Hz), 8,05 (bs-??) , 8,22 (dd-??; J=0,83, 8,30Hz), 10,35 (s-lH) .
Preparación 18 2-( 4-N,N-Dimetilaminometil-5-etil-2-metoxi-fenil) -6- ( -2 , 2-dimetilpropamido )piridina ( 22 ) Bajo atmósfera de nitrógeno, 330 mg (0,97 mmol) de 2- (4-formil-5-etil-2-metoxi-fenil )-6- (N-2 , 2-dimetilpropamido )piri-dina (21), 3 mi (6,00 mmol) de ?,?-dimetilamina 2M en THF, 390 mg (1,84 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y 120 µ? (1,94 mmol) de ácido acético, se mezclaron con diclorometano ( 5 mi ) . La solución se mantuvo en agitación durante 5 horas a 23SC. La mezcla de reacción se lavó luego con NaOH 1M. La capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío obteniendo el producto crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con metanol al 10% en diclorometano, obteniendo 367 mg (100%) de 2- (4-N,N-dimetil-aminometil-5-etil-2-metoxi-fenil )-6- (N-2, 2-dimetilpropamido)-piridina (22 ) . ½ NMR (CDCI3): 1,20 (t-3H), 2,30 (s-6H), 2,69 (q-2H; J=7,48Hz), 3,48 (s-2H), 3,83 (s-3H), 7,08 (s-lH), 7,48-7,52 (m-2H), 7,69 (t-lH), 8,10 (bs-lH), 8,15 (d-??; J=8,30Hz).
Ejemplo 4 6- [4- (?,?-Dimetilaminometil ) -5-etil-2-metoxi-fenil ]piridin- 2-ilamino (23) Bajo atmósfera de nitrógeno, 367 mg (0,97 mmol) de 2-(4-N, N-dimetilaminometil-5-etil-2-metoxi-fenil ) -6- (N-2 , 2-dimetilpropamido)piridina (22) y 10 mi de HCl 6N se mezclaron con 10 mi de dioxano. La reacción se mantuvo a reflujo con agitación durante 18 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con NaOH 1M hasta que la solución fue básica. El sólido resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío obteniendo el producto crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 80% en hexano, seguido de metanol al 10% en diclorometano, obteniendo 137 mg (49%) de 6- [4-(N,N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil ]piridin-2-ilamina (23) . ½ NMR (CDCI3): 1,19 (t-3H), 2,25 (s-6H), 2,66 (q-2H; J=7,68Hz), 3,41 (s-2H), 3,82 (s-3H), 4,41 (bs-2H), 6,42 (d-1H; J=8,10Hz), 6,99 (s-lH), 7,14 (d-??; J=7,48Hz), 7,43-7,49 (m-2H) .
Preparación 19 2- (4-N-Metilaminometil-5-etil-2-metoxi-fenil )-6- (N-2 , 2- dimetilpropamido)piridina (24) Bajo atmósfera de nitrógeno, 830 mg (2,44 mmol) de 2- (4-formil-5-etil-2-metoxi-fenil ) -6- (N-2 , 2-dimetilpropamido )piri-dina (21), 12,2 mi (24,4 mmol) de N-metilamina 2M en THF y 979 mg (4,62 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio, se mezclaron con diclorometano (25 mi). La solución resultante se agitó durante 12 horas. Se añadieron 1,82 mi (32,9 mmol) de ácido acético seguido de otros 979 mg (4,62 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. La solución se dejo en agitación durante un período adicional de 12 horas a 23=C. La mezcla de reacción se lavó después can NaOH 1N. La capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío obteniendo el producto crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con metanol al 5-10% en diclorometano, obteniendo 551 mg (64%) de 2-(4-N-metilamino-metil-5-etil-2-metoxi-fenil )-6- (N-2 , 2-dimetilpropamido )piri-dina (24). ½ NMR (CDC13): 1,23 (t-3H; J=7,48 Hz ) , 1,32 (s-9H), 1,56 (bs-lH), 2,52 (s-3H), 2,69 (q-2H; J=7,48Hz), 3,79 (s-2H), 3,83 (s-3H), 7,03 (s-??), 7,49-7,51 (m-2H) , 7,69 (t-??; J=7,89Hz), 8,05 (bs-lH), 8,15 (d-??; J=7,89Hz).
Ejemplo 5 6- [4- (N-Metilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin- 2-ilamina (25) Bajo atmósfera de nitrógeno, 550 mg (1,55 mmol) de 2-(4-N-metilaminometil-5-etil-2-metoxi-feni1 ) -6- ( -2 , 2-dimetilpro-pamido)piridina (24) y 30 mi de HC1 6N, se mezclaron con 30 mi de dioxano. La reacción se mantuvo a reflujo con agitación durante 48 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con NaOH 1N hasta que la solución fue básica. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi), los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío obteniendo el producto crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 80% en hexano, seguido de metanol al 10%-15% en diclorometano, obteniendo 290 mg (69%) de 6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina (25) . ½ N R (CDC13): 1,19 (t-3H; J=7,47Hz), 1,80 (bs-lH), 2,50 (s-3H), 2,65 (q-2H J=7,47Hz), 3,77 (s-2H) , 3,82 (s-3H), 4,44 (bs-2H), 6,42 (d-??; J=8,30Hz), 6,99 (s-lH), 7,13 (d-lH; J=7,89Hz), 7,44 (t-??; J=7,89Hz), 7,51 (s-lH).

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. - Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables : 6-[4-(N-metil-3-azetidinoxi )-5-etil-2-metoxi-fenil]piri-din-2-ilamina; 6-[4-(N,N-dimetilaminometil )-5-etil-2-metoxi-fenil]piri-din-2-ilamina; 6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina; 6- [ 4- ( 3-azetidinoxi )-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina, y 6- [4- (2-dimetilaminoetoxi ) -5-etil-2-metoxi-fenil]piri-din-2-ilamina.
2. - Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es 6- [ - (N-metil-3-azetidinoxi ) -5-etil-2-metoxi-fenil ]piridin-2-ilamina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
3. - Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es 6-[4-(N/N-dimetilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
4. - Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es 6-[4-(N-metilaminometil)-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
5. - Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es 6-[4-(3-azetidinoxi)-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
6. - Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es 6- [4- (2-dimetilaminoetoxi )-5-etil-2-metoxi-fenil]piridin-2-ilamina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
7. - Una composición farmacéutica para tratar un estado seleccionado entre el grupo que consta de jaqueca, enfermedades inflamatorias, ataque fulminante, dolor agudo, crónico o neuropático, choque hipovolémico, choque traumático, daño por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada al SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a compuestos químicos, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, lesiones traumáticas de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), síntomas de tolerancia y retirada inducidos por morfina, enfermedad intestinal inflamatoria, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, daño agudo de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer, en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 que es eficaz para tratar tal estado y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. - Un método de tratamiento de un estado seleccionado entre el grupo que consta de jaqueca, enfermedades inflamatorias, ataque fulminante, dolor agudo, crónico o neuropatico, choque hipovolémico, choque traumático, daño por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada al SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad néuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adacciones a compuestos químicos, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, lesiones traumáticas de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), síntomas de tolerancia y retirada inducidos por morfina, enfermedad intestinal inflamatoria, osteoartri-tis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, daño agudo de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer, en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto según cualquiera de las reivindica-ciones 1-6 que es eficaz para tratar tal estado.
9. - Una composición farmacéutica para inhibir la óxido nítrico sintasa (NOS) en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz para inhibir la NOS, de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un excipiente f rmacéu icamente aceptable.
10. - Un método para inhibir la NOS en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz para inhibir la NOS, de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
11. - Una composición farmacéutica para tratar un estado seleccionado entre el grupo que consta de jaqueca, enfermedades inflamatorias, ataque fulminante, dolor agudo, crónico o neuropatico, choque hipovolémico, choque traumático, daño por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada al SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal , enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a compuestos químicos, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, lesiones traumáticas de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (A DS), síntomas de tolerancia y retirada inducidos por morfina, enfermedad intestinal inflamatoria, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, daño agudo de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer, en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz para inhibir la NOS, de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 12.- Un método para tratar un estado seleccionado entre el grupo que consta de jaqueca, enfermedades inflamatorias, ataque fulminante, dolor agudo, crónico o neuropatico, choque hipovolémico, choque traumático, daño por reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada al SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias y adicciones a compuestos químicos, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, lesiones traumáticas de la cabeza, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), síntomas de tolerancia y retirada inducidos por morfina, enfermedad intestinal inflamatoria, osteoartri-tis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, daño agudo de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer, en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz para inhibir la NOS, de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
MXPA04002313A 2001-10-10 2002-09-24 2-amino-6-(fenilo sustituido en las posiciones 2,4,5) piridinas. MXPA04002313A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32825301P 2001-10-10 2001-10-10
PCT/IB2002/003939 WO2003030993A1 (en) 2001-10-10 2002-09-24 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04002313A true MXPA04002313A (es) 2005-04-08

Family

ID=23280189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04002313A MXPA04002313A (es) 2001-10-10 2002-09-24 2-amino-6-(fenilo sustituido en las posiciones 2,4,5) piridinas.

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP1434624B1 (es)
JP (1) JP2005506337A (es)
KR (1) KR20040053157A (es)
CN (1) CN1568207A (es)
AP (1) AP2004003003A0 (es)
AR (1) AR036763A1 (es)
AT (1) ATE344089T1 (es)
BG (1) BG108669A (es)
BR (1) BR0213193A (es)
CA (1) CA2463364A1 (es)
CZ (1) CZ2004450A3 (es)
DE (1) DE60215837T2 (es)
DO (1) DOP2002000467A (es)
EA (1) EA007074B1 (es)
EC (1) ECSP045055A (es)
EE (1) EE200400085A (es)
ES (1) ES2275917T3 (es)
GT (1) GT200200206A (es)
HN (1) HN2002000289A (es)
HR (1) HRP20040260A2 (es)
HU (1) HUP0401678A3 (es)
IL (1) IL161089A0 (es)
IS (1) IS7171A (es)
MA (1) MA27074A1 (es)
MX (1) MXPA04002313A (es)
NO (1) NO20041411L (es)
NZ (1) NZ531591A (es)
OA (1) OA12664A (es)
PA (1) PA8556101A1 (es)
PE (1) PE20030478A1 (es)
PL (1) PL369454A1 (es)
SK (1) SK1642004A3 (es)
TN (1) TNSN04057A1 (es)
UY (1) UY27476A1 (es)
WO (1) WO2003030993A1 (es)
ZA (1) ZA200401747B (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030232739A1 (en) * 2001-08-15 2003-12-18 Pfizer Inc. Pharmaceutical combinations comprising a NOS inhibitor and an NMDA receptor antagonist
JP2008545616A (ja) * 2005-02-21 2008-12-18 プロキシマジェン エルティーディー ジスキネジーの阻害または治療
AU2011347718B2 (en) * 2010-12-24 2016-06-23 Msd Oss B.V. N-substituted azetidine derivatives
RU2637503C1 (ru) * 2016-12-30 2017-12-05 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" (ТГУ, НИ ТГУ) Способ получения n2-метилдезоксигуанозина

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997036871A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Pfizer Inc. 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
UA64740C2 (uk) * 1997-02-10 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні 2-амінопіридинів, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб лікування (варіанти), спосіб інгібування nos у ссавця та проміжні сполуки (варіанти)
KR20020010916A (ko) * 1999-05-21 2002-02-06 실버스타인 아써 에이. Ｎｏｓ 억제제로서의 신규한 약학 혼합물

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005506337A (ja) 2005-03-03
IL161089A0 (en) 2004-08-31
BR0213193A (pt) 2004-08-31
CZ2004450A3 (cs) 2005-03-16
HN2002000289A (es) 2002-12-03
ATE344089T1 (de) 2006-11-15
EA200400321A1 (ru) 2004-08-26
HRP20040260A2 (en) 2004-12-31
PA8556101A1 (es) 2003-07-28
EP1434624B1 (en) 2006-11-02
ES2275917T3 (es) 2007-06-16
WO2003030993A1 (en) 2003-04-17
DOP2002000467A (es) 2003-04-15
NO20041411L (no) 2004-04-02
HUP0401678A2 (hu) 2004-12-28
BG108669A (en) 2005-03-31
DE60215837T2 (de) 2007-05-16
EP1434624A1 (en) 2004-07-07
PE20030478A1 (es) 2003-06-06
EA007074B1 (ru) 2006-06-30
ECSP045055A (es) 2004-05-28
MA27074A1 (fr) 2004-12-20
TNSN04057A1 (fr) 2006-06-01
HUP0401678A3 (en) 2007-05-02
KR20040053157A (ko) 2004-06-23
IS7171A (is) 2004-03-04
ZA200401747B (en) 2005-03-03
DE60215837D1 (de) 2006-12-14
NZ531591A (en) 2006-04-28
OA12664A (en) 2006-06-19
CA2463364A1 (en) 2003-04-17
CN1568207A (zh) 2005-01-19
AP2004003003A0 (en) 2004-03-31
EE200400085A (et) 2004-08-16
GT200200206A (es) 2003-05-23
PL369454A1 (en) 2005-04-18
SK1642004A3 (sk) 2005-04-01
AR036763A1 (es) 2004-09-29
UY27476A1 (es) 2003-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0946512B1 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as nos inhibitors
JP3411271B2 (ja) Ｎｏｓ阻害剤であり縮合環置換基を含む２−アミノピリジン類
EP0958282B1 (en) 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines
US6211208B1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
MXPA04002313A (es) 2-amino-6-(fenilo sustituido en las posiciones 2,4,5) piridinas.
EP1084109B1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
US6803470B2 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines
JPH06192251A (ja) １−ヘテロアリールアゼチジン類および−ピロリジン類、それらの調製方法並びにそれらを含有する医薬組成物
AU2002341234A1 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors
US20050032847A1 (en) 2-amino-6(2,4,5-substitued-phenyl)-pyridines
US20040077853A1 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines
AU769233B2 (en) 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines
MXPA99007398A (es) 2-amino-6-(4-fenoxi-2-substituido)-piridinas substituidas

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration