ES2263094T3 - Uso de 2,6-dialquil-4-silil-fenoles para tratar el xantoma. - Google Patents
Uso de 2,6-dialquil-4-silil-fenoles para tratar el xantoma.Info
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Abstract
El uso de un compuesto de fórmula (1) en la cual: R1, R2, R3 y R4 son, cada uno independientemente, un grupo alquilo-C1-C6; Z es un grupo tio, oxi o metileno; A es un grupo alquileno-C1-C4; y R5 es un alquilo-C1-C6 o ¿(CH2)n-(Ar), en donde n es un número entero 0, 1, 2 ó 3; y Ar es fenilo o naftilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo hidroxi, metoxi, etoxi, cloro, flúor o alquilo-C1-C6, para preparar un producto farmacéutico para tratar el xantoma.
Description
Uso de
2,6-dialquil-4-silil-fenoles
para tratar el xantoma.
La cardiopatía coronaria (CHD, en sus siglas en
inglés) continúa siendo la causa principal de muerte en los países
industrializados. A pesar de los recientes descensos de la
mortalidad por CHD, ésta sigue siendo responsable de más de 500.000
muertes anuales en los EE.UU. Se estima que la CHD cuesta, directa e
indirectamente, más de 100.000 millones de dólares a los EE.UU. La
causa principal de CHD es la aterosclerosis, una enfermedad que se
distingue por el depósito de lípidos en la pared de los vasos
sanguíneos y que tiene como consecuencia el estrechamiento del paso
de los vasos y, en último término, el endurecimiento del sistema
vascular.
Se piensa que la aterosclerosis, tal como se
manifiesta en su complicación clínica más importante, la cardiopatía
isquémica, se inicia con una lesión local del endotelio arterial,
seguida por la proliferación de células musculares lisas arteriales
procedentes de la capa media hacia la capa íntima, junto con el
depósito de lípidos y la acumulación de células espumosas en la
lesión. A medida que se desarrolla la placa aterosclerótica, ésta
ocluye progresivamente un número creciente de vasos sanguíneos y
puede conducir, finalmente, a isquemia o infarto. Por lo tanto,
resulta deseable proporcionar un método para inhibir la progresión
de la aterosclerosis en pacientes que lo necesitan.
La hipercolesterolemia es un importante factor
de riesgo asociado con la CHD. Por ejemplo, en diciembre de 1984,
un Panel de la Conferencia de Desarrollo de Consenso del Instituto
Nacional de Salud llegó a la conclusión de que la reducción de los
niveles de colesterol en plasma (específicamente, los niveles en
sangre de la lipoproteína de baja densidad colesterol) disminuye,
de forma definitiva, el riesgo de infartos de corazón causados por
CHD. Las lipoproteínas séricas son los portadores de lípidos en la
circulación. Se les clasifica de acuerdo con su densidad:
quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL),
lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta
densidad (HDL). Los quilomicrones participan, principalmente, en el
trasporte de triglicéridos y colesterol de la dieta desde el
intestino hasta el tejido adiposo y el hígado. Las VLDL aportan
triglicéridos de síntesis endógena desde el hígado al tejido adiposo
y de otro tipo. Las LDL trasportan colesterol a tejidos periféricos
y regulan los niveles de colesterol endógeno en dichos tejidos. La
HDL trasporta colesterol desde los tejidos periféricos hasta el
hígado. El colesterol de las paredes arteriales se deriva casi
exclusivamente de LDL (Brown y Goldstein, Ann. Rev.
Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev.
Med. 31, 97 (1980)). En pacientes con bajos niveles de
LDL, el desarrollo de aterosclerosis es infrecuente. En
consonancia, resulta deseable proporcionar un método para reducir el
colesterol en plasma en pacientes con hipercolesterolemia o en
riesgo de desarrollar hipercolesterolemia.
Los niveles elevados de colesterol se asocian,
igualmente, con una serie de estados patológicos, incluida la
re-estenosis, angina, arteriosclerosis cerebral y
xantoma. Resulta deseable proporcionar un método para reducir el
colesterol en plasma en pacientes con, o en riesgo de desarrollar,
re-estenosis, angina, arteriosclerosis cerebral,
xantoma, y otros estados patológicos asociados con niveles elevados
de colesterol.
El documento EP 0 464 852 describe el uso de
2,6-di-alquil-4-silil-fenoles
en la fabricación de un fármaco, como inhibidores de la
peroxidación de lípidos LDL y como agentes antiateroscleróticos.
El documento EP 0 464 844 describe el uso de
bis-(3,5-di-terc-butilo-4-hidroxifeniltio)-metano
en la fabricación de un fármaco, como inhibidores de la
peroxidación de lípidos LDL y como agentes antiateroscleróticos.
El documento EP 0 372 542 describe el uso de
probucol como fármaco para reducir el colesterol sérico total o
colesterol LDL en un paciente que lo requiera, así como para el
tratamiento de la aterosclerosis y para inhibir la peroxidación del
colesterol LDL.
PROC. NATL. ACAD. SCI.; vol. 84, nº 21, 1987,
páginas 7725-7729, T. Carew et al.: "Efecto
antiaterogénico de probucol no relacionado con su efecto
hipocolesterolémico", indica que probucol es un eficaz
antioxidante trasportado en las lipoproteínas, incluidas LDL, y que
bloquea la modificación oxidativa de LDL in vivo, y que la
modificación oxidativa de LDL podría contribuir al proceso de
aterogénesis.
Am. J. Cardiol., vol 57, 1986, páginas
29H-35H describe el efecto del Probucol en el
retroceso del xantoma en hipercolesterolemia familiar.
La presente invención se refiere al uso de
ciertos
2,6-dialquil-4-silil-fenoles
para reducir los niveles de colesterol en pacientes con
xantoma.
\newpage
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de la fórmula (1)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, cada
uno independientemente, un grupo
alquilo-C_{1}-C_{6}; Z es un
grupo tio, oxi o metileno;
A es un grupo
alquileno-C_{1}-C_{4}; y
R_{5} es un
alquilo-C_{1}-C_{6}, o
-(CH_{2})_{n}-(Ar).
en donde n es un número entero 0, 1, 2 ó 3; y Ar
es fenilo o naftilo no sustituido o sustituido con uno a tres
sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxi,
metoxi, etoxi, cloro, flúor o
alquilo-C_{1}-C_{6}, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de xantoma.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo-C_{1}-C_{6}" se
refiere a un radical hidrocarbilo saturado, con configuración
lineal, ramificada o cíclica, formada por uno a seis átomos de
carbono. Dentro del alcance de este término están incluidos metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
butilo terciario, n-fenilo,
n-hexilo y ciclohexilo.
Del mismo modo, el término
"alquileno-C_{1}-C_{4}" se
refiere a un radical hidrocarbil-diílo saturado,
con configuración lineal o ramificada, formado por uno a cuatro
átomos de carbono. Dentro del alcance de este término están
incluidos metileno, 1,2-etano-diílo,
1,1-etano-diílo,
1,3-propano-diílo,
1,2-propano-diílo,
1,3-butano-diílo y
1,4-butano-diílo.
En los casos en que R_{5} es un radical
-(CH_{2})_{n}-(Ar), el resto
"-(CH_{2})_{n}" representa un radical
hidrocarbil-diílo saturado, con configuración de
cadena lineal. El término "n" se define como un número entero
0, 1, 2 ó 3. El resto "-(CH_{2})_{n}"
representa, por consiguiente, un enlace, metileno, 1,2-etano-diílo o 1,3-propanodiílo. El resto "-(Ar)" representa un radical arilo definido como un grupo fenilo o naftilo sustituido o no sustituido. En los casos en que el resto -(Ar) es un arilo sustituido, el fenilo o naftilo puede portar desde 1 a 3 sustituyentes en cualquier posición ocupada, de otra manera, por un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes se seleccionan del grupo consistente en grupo hidroxi, metoxi, etoxi, cloro, flúor y alquilo-C_{1}-C_{6}. Específicamente incluidos dentro del alcance de la expresión "(CH_{2})_{n}-(Ar)" están fenilo; naftilo; fenilmetilo; feniletilo; 3,4,5-trihidroxi-fenilo; 3,4,5-trimetoxi-fenilo; 3,4,5-trietoxi-fenilo; 4-clorofenilo; 4-metilfenilo; 3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenilo; 4-fluorofenilo; 4-cloro-1-naftilo; 2-metil-1-naftil-metilo; 2-naftil-metilo; 4-clorofenil-metilo; 4-terc-butil-fenilo; 4-terc-butil-fenil-metilo.
representa, por consiguiente, un enlace, metileno, 1,2-etano-diílo o 1,3-propanodiílo. El resto "-(Ar)" representa un radical arilo definido como un grupo fenilo o naftilo sustituido o no sustituido. En los casos en que el resto -(Ar) es un arilo sustituido, el fenilo o naftilo puede portar desde 1 a 3 sustituyentes en cualquier posición ocupada, de otra manera, por un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes se seleccionan del grupo consistente en grupo hidroxi, metoxi, etoxi, cloro, flúor y alquilo-C_{1}-C_{6}. Específicamente incluidos dentro del alcance de la expresión "(CH_{2})_{n}-(Ar)" están fenilo; naftilo; fenilmetilo; feniletilo; 3,4,5-trihidroxi-fenilo; 3,4,5-trimetoxi-fenilo; 3,4,5-trietoxi-fenilo; 4-clorofenilo; 4-metilfenilo; 3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenilo; 4-fluorofenilo; 4-cloro-1-naftilo; 2-metil-1-naftil-metilo; 2-naftil-metilo; 4-clorofenil-metilo; 4-terc-butil-fenilo; 4-terc-butil-fenil-metilo.
Los compuestos de la fórmula (1) se pueden
preparar utilizando procedimientos y técnicas bien conocidas y
apreciadas por el experto en la técnica. Un esquema de síntesis
general para preparar compuestos de la fórmula (1) en los que Z es
azufre u oxígeno se presenta en el Esquema A, en el que todos los
sustituyentes son como se han definido anteriormente, a menos que
se indique lo contrario.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
A
Z' = S u O;
X = cloro, bromo o yodo.
En general, se puede preparar un fenol de
estructura 1a haciendo reaccionar el
2,6-dialquil-4-mercaptofenol
o la 2,6-dialquil-hidroquinona
adecuado de estructura 2 (o derivados adecuadamente protegidos) con
una base no nucleófila tal como hidruro sódico o carbonato de
potasio, y el halo-alquilen-silano
apropiado de estructura 3 tal como el
cloro-alquilen-silano apropiado, en
un disolvente aprótico adecuado tal como dimetilformamida o
dimetilacetamida, o en un disolvente acuoso tal como
agua/2-butanona.
Los materiales de partida para utilizar en el
procedimiento de síntesis general esbozado en el Esquema A son
fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Por ejemplo,
determinados materiales de partida de fenol para diversos
compuestos de la fórmula (1) en la que Z es azufre, tal como
2,6-di-terc-butil-4-mercaptofenol,
se describen en la Patente de EE.UU. 3.576.883, la Patente de
EE.UU. 3.952.064, la Patente de EE.UU. 3.479.407 y en la Solicitud
de Patente Japonesa 73-28425. Asimismo, los
materiales de partida de sililo para diversos compuestos de la
fórmula (1), tales como yoduro de
(trimetilsilil)-metilo, bromuro de
(trimetilsilil)-metilo, cloruro de
(trimetilsilil)-metilo,
(1-cloropropil)-trimetilsilano, se
describen en Synthesis 4, 318-19
(1988) y J. Am. Chem. Soc. 105,
5665-75 (1983).
En los casos en los que la funcionalidad
1-fenol de un compuesto de estructura 2 puede
reaccionar con los compuestos de estructura 3 bajo las condiciones
de la reacción, la funcionalidad 1-fenol del
compuesto de estructura 2 se puede bloquear con agentes
bloqueadores de fenol convencionales, bien conocidos y apreciados
en la técnica. La selección y utilización de grupos bloqueadores
particulares son bien conocidas para el experto en la técnica. En
general, se deben seleccionar grupos bloqueadores que protejan
adecuadamente el fenol en cuestión durante las subsiguientes etapas
de síntesis, y que sean fácilmente separables bajo condiciones que
no provoquen la degradación del producto deseado.
Ejemplos de grupos protectores de fenol
apropiados son éteres tales como metoximetilo,
-2-metoxi-etoxi-metilo,
tetrahidropiranilo, t-butilo y bencilo; éteres de
sililo tales como trimetilsililo y
t-butil-dimetilsililo; ésteres
tales como acetato y benzoato; carbonatos tales como carbonato
metílico y carbonato bencílico; así como sulfonatos tales como
metano-sulfonato y
tolueno-sulfonato.
En los casos en que R_{1} y R_{2} son, cada
uno, t-butilo, la reacción del Esquema A se puede
llevar a cabo de manera conveniente sin bloquear la funcionalidad
1-fenol.
Los siguientes Ejemplos representan síntesis
típicas como las descritas en el Esquema A. Como se usan en este
documento, los siguientes términos tienen los significados
indicados: "g" se refiere a gramos; "mmol" se refiere a
milimoles; "ml" se refiere a mililitros; "p.e." se refiere
a punto de ebullición; "ºC" se refiere a grados centígrados;
"mm Hg" se refiere a milímetros de mercurio; "p.f." se
refiere a punto de fusión; "mg" se refiere a miligramos;
"\muM" se refiere a micromolar; "\mug" se refiere a
microgramos.
Ejemplo
1
Se mezclan
2,6-di-t-butil-4-mercaptofenol
(2,4 g, 10 mmol), carbonato de potasio (1,4 g, 10 mmol),
clorometil-dimetil-fenilsilano (1,9
g, 10 mmol) y dimetilformamida (50 ml) y se agitan durante la noche
a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Se diluye la mezcla
con agua helada y se extrae con éter etílico. Se lava la capa etérea
con agua, a continuación, salmuera, se filtra a través de
fluorosil-Na_{2}SO_{4}, y se evapora hasta
obtener un aceite de color anaranjado (3,5 g). Se purifica el
producto, destilándolo en primer lugar (p.e.
160-170ºC a 0,1 mm Hg) y, seguidamente, se somete a
cromatografía sobre gel de sílice (CCl_{4}:CHCl_{3}/1:1) para
obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color
amarillo claro, que cristaliza lentamente en un sólido ceroso
blanco (2,3 g, 59%).
Análisis: Calculado para C_{23}H_{34}OSSi:
C, 71,44; H, 8,86; S, 8,29; Hallado: C, 71,14; H, 8,86; S,
7,98.
Ejemplo
2
Se mezclan
2,6-di-t-butil-4-mercaptofenol
(2,4 g, 10 mmol), carbonato de potasio (1,7 g, 12,3 mmol),
clorometil-dodecil-dimetilsilano
(2,8 g, 10 mmol) y dimetilformamida (50 ml) y se agita durante la
noche a temperatura ambiente, bajo atmósfera de argón. La mezcla se
diluye con agua helada, se acidifica con ácido clorhídrico acuoso y
se extrae con éter etílico. La capa etérea se lava con agua, a
continuación, salmuera, se filtra a través de
fluorosil-Na_{2}SO_{4} y se evapora hasta
obtener un semisólido de color anaranjado (4,0 g). El producto se
purifica destilándolo, en primer lugar/180-200ºC a
0,1 mm Hg) y, seguidamente, sometiéndolo a cromatografía sobre gel
de sílice (CCl_{4}) para obtener el compuesto del título en forma
de aceite incoloro que cristaliza lentamente.
Análisis: Calculado para C_{29}H_{54}OSSi:
C, 72,73; H, 11,37; S, 6,70; Hallado: C, 71,26; H, 11,34; S,
6,93.
Ejemplo
3
Se mezclan
2,6-di-t-butil-4-mercaptofenol
(2,4 g, 10 mmol), carbonato de potasio (1,4 g, 10 mmol) y
dimetilacetamida (50 ml) y se agitan a temperatura ambiente bajo
atmósfera de argón. Se agrega
clorometil-trimetilsilano (1,3 g, 10 mmol) y se
agita durante la noche. Se calienta en un baño de vapor durante 2
horas, se enfría y se diluye con agua. Se extrae con éter etílico,
se seca, se evapora hasta obtener un sólido de color amarillo claro
(2,8 g) y recristaliza (CH_{3}CN) para dar1,1 g (34%) del
compuesto del título; p.f. 100-101ºC.
Análisis: Calculado para C_{18}H_{32}OSSi:
C, 66,60; H, 9,88; S, 9,88; Hallado: C, 66,83; H, 10,05; S,
9,91.
Ejemplo
4
Se mezclan
2,6-dimetil-hidroquinona (1,4 g, 10
mmol), carbonato de potasio (1,4 g, 10 mmol),
clorometil-trimetilsilano (1,9 g, 10 mmol), y
dimetilformamida (50 ml). Se agita a temperatura ambiente bajo
atmósfera inerte, hasta que la reacción esté completa. La mezcla se
diluye con agua helada y se extrae con éter etílico. La capa etérea
se lava con agua, a continuación, salmuera, y se filtra a través de
fluorosil-Na_{2}SO_{4}. Se evapora para dar el
compuesto del título y se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice.
Se pueden preparar los siguientes compuestos por
procedimientos análogos a los descritos anteriormente en los
Ejemplos 1-4:
2,6-di-t-butil-4-[(trietilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-t-butil-4-[(dietil-fenilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-t-butil-4-[(tripropilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-t-butil-4-[(dipropil-fenilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-t-butil-4-[(triisopropil-silil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-t-butil-4-[(diisopropil-fenilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-t-butil-4-[(tributilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-t-butil-4-[(dibutil-fenilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-t-butil-4-[(triisobutil-silil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-t-butil-4-[(diisobutil-fenilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-t-butil-4-[(tri-t-butil-silil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-t-butil-4-[(di-t-butil-fenilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-metil-4-[(trimetilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-metil-4-[(dimetil-fenilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-metil-4-[(dibutil-fenilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-metil-4-[(tri-t-butilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-metil-4-[(di-t-butil-fenilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-etil-4-[(trimetilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-etil-4-[(dimetil-fenilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-etil-4-[(tri-t-butilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-etil-4-[(di-t-butil-fenilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-propil-4-[(trimetilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-propil-4-[(dimetil-fenilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-isopropil-4-[(trimetilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-isopropil-4-[(dimetil-fenilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-butil-4-[(trimetilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-di-butil-4-[(dimetil-fenilsilil)-metil]-tiofenol;
2,6-dimetil-4-[(trimetilsilil)-
metoxi]-fenol;
2,6-dimetil-4-[(dimetil-fenilsilil)-metoxi]-fenol;
2,6-dibutil-4-[(trietilsilil)-metoxi]-fenol;
2,6-dibutil-4-[(dietil-fenilsilil)-metoxi]-fenol;
2,6-di-t-butil-4-[(trimetilsilil)-metoxi]-fenol;
2,6-di-t-butil-4-[(dimetil-fenilsilil)-metoxi]-fenol.
Un esquema de síntesis general para preparar
compuestos de la fórmula 1 en la que Z es metileno se presenta en
el Esquema B, en el que todos los sustituyentes son como se han
definido anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
En general, se puede preparar un fenol de
estructura 1b según el Esquema B en un procedimiento de dos etapas.
En la etapa a, se hace reaccionar el haloalquilensilano apropiado de
estructura 3 con metal magnesio en un disolvente aprótico
apropiado, tal como éter etílico, para formar la sal haluro de
magnesio. La sal haluro de magnesio (reactivo de Grignard) se hace
reaccionar, entonces, con el
3,5-dialquil-4-hidroxi-benzaldehído
de la estructura 4 (o un derivado adecuadamente protegido) para dar
el alcohol de estructura 5. En la etapa b, el alcohol de estructura
5 se puede reducir hasta el fenol deseado de la estructura 1b por
medio de diversas técnicas y procedimientos de reducción bien
conocidos y apreciados en la técnica. Por ejemplo, el alcohol de
estructura 5 se puede reducir por medio de una reducción de Birch,
haciéndolo reaccionar con sodio en amoniaco líquido.
Los materiales de partida para usar en los
procedimientos de síntesis generales esbozados en el Esquema B son
fácilmente disponibles, o se pueden preparar fácilmente de acuerdo
con técnicas y procedimientos convencionales. Cuando es necesario
evitar reacciones secundarias indeseadas, la funcionalidad
1-fenol del
3,5-dialquil-4-hidroxi-benzaldehído
de estructura 4 en el Esquema B se puede bloquear antes de la
reacción de Grignard con un agente bloqueador de fenol
convencional, como se ha descrito anteriormente en el Esquema A.
El Ejemplo siguiente presenta una síntesis
típica según se describe en el Esquema B.
Ejemplo
5
Etapa a: se mezclan restos de magnesio (240 mg,
10 mmol) y éter etílico anhidro bajo una atmósfera inerte. Se
agrega una solución de clorometil-trimetilsilano
(1,9 g, 10 mmol) en éter etílico anhidro. Se agita hasta la
disolución del metal magnesio. Se agrega una solución de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
(1,5 g, 110 mmol) en éter etílico anhidro. Se agita hasta completar
la reacción. Se enfría la mezcla de reacción a 0ºC y se agrega una
solución saturada de cloruro de amonio. Se separa la capa etérica;
se lava con agua y se seca (MgSO_{4}). Se evapora para dar
4-hidroxi-3,5-dimetil-\alpha-[(trimetilsilil)-metil]-benceno-metanol
y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice.
Etapa b: Se mezclan sodio metálico (520 mg, 22,6
mmol) y amoniaco líquido (13 ml). A esta solución se agrega, gota a
gota, una solución de
4-hidroxi-3,5-dimetil-\alpha-[(trimetilsilil)-metil]-benceno-metanol
(2,228, 10 mmol) en alcohol etílico (0,5 g) y éter etílico (5 ml).
Después de la desaparición del color azul, se agrega agua (13 ml)
con cuidado, se extrae con éter etílico, se seca (MgSO_{4}) y se
evapora el disolvente. El residuo se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
De manera alternativa, los compuestos de la
fórmula (1), en los que Z es metileno, se pueden preparar de acuerdo
con el procedimiento expuesto en el Esquema C, en el que todos los
sustituyentes son como se han descrito anteriormente, a menos que
se indique lo contrario.
Esquema
C
En general, se puede preparar un fenol de
estructura 1b haciendo reaccionar, en primer lugar, el
haloalquilensilano apropiado de estructura 3 con metal magnesio en
un disolvente aprótico adecuado tal como éter etílico, para formar
la sal haluro de magnesio. La sal haluro de magnesio (reactivo de
Grignard) se hace reaccionar, entonces, con el haluro de
3,5-dialquil-4-hidroxi-bencilo
de estructura 6 (o un derivado adecuadamente protegido) para dar el
fenol deseado de estructura 1b.
Los materiales de partida usados en los
procedimientos de síntesis generales descritos en el Esquema C son
fácilmente disponibles, o se pueden preparar fácilmente de acuerdo
con técnicas y procedimientos convencionales. Por ejemplo, la
preparación de bromuro de
3,5-dimetil-4-acetoxi-bencilo
se describe en Tetrahedron 33,
3097-103 (1977). El bromuro de
3,5-dimetil-4-acetoxi-bencilo
se puede convertir en el correspondiente material fenólico de
partida por procedimientos hidrolíticos convencionales.
Cuando es necesario evitar reacciones
secundarias indeseadas, la funcionalidad 1-fenol del
haluro de
3,5-dialquil-4-hidroxi-bencilo
de la estructura 6 en el Esquema C se puede bloquear antes de la
reacción de Grignard con un agente bloqueador de fenol
convencional, como se ha descrito anteriormente en el Esquema A.
El Ejemplo siguiente presenta una síntesis
típica según se describe en el Esquema C.
\newpage
Ejemplo
6
Se mezclan restos de magnesio (240 mg, 10 mmol)
y éter etílico anhidro bajo una atmósfera inerte. Se agrega una
solución de clorometil-trimetilsilano (1,9 g, 10
mmol) en éter etílico anhidro. Se agita hasta la disolución del
metal magnesio. Se agrega una solución de
4-bromometil-2,6-dietilfenol
(2,43 g, 10 mmol) en éter etílico anhidro y la mezcla se somete a
reflujo hasta completar la reacción. Se vierte sobre una mezcla de
hielo/ácido clorhídrico y se separan las capas. Se lava la capa
etérea con agua, se seca (MgSO_{4}) y se evapora para dar el
compuesto del título, que se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice.
Se pueden preparar los siguientes compuestos pro
procedimientos análogos a los anteriormente descritos en los
Ejemplos 5 y 6:
2,6-dipropil-4-[2-(trimetilsilil)-etil]-fenol;
2,6-dipropil-4-[2-(dimetil-fenilsilil)-etil]-fenol;
2,6-diisopropil-4-[2-(trimetilsilil)-etil]-fenol;
2,6-diisopropil-4-[2-(dimetil-fenilsilil)-etil]-fenol;
2,6-diisobutil-4-[2-(trimetilsilil)-etil]-fenol;
2,6-diisobutil-4-[2-(dimetil-fenilsilil)-etil]-fenol;
2,6-dibutil-4-[2-(trimetilsilil)-etil]-fenol;
2,6-dibutil-4-[2-(dimetil-fenilsilil)-etil]-fenol;
2,6-di-t-butil-4-[2-(trimetilsilil)-etil]-fenol;
2,6-di-t-butil-4-[2-(dimetil-fenilsilil)-etil]-fenol;
2,6-di-t-butil-4-[2-(tri-t-butilsilil)-etil]-fenol;
2,6-di-t-butil-4-[2-(di-t-butil-fenilsilil)-etil]-fenol;
2,6-dimetil-4-[2-(trimetilsilil)-etil]-fenol;
2,6-dimetil-4-[2-(dimetil-fenilsilil)-etil]-fenol.
Se entiende que los compuestos de la fórmula (1)
pueden existir en diversas formas estereoisómeras. Todas las formas
estereoisómeras que son consistentes con las fórmulas estructurales
anteriores, como se interpreta de acuerdo con convenciones
estándares para expresar estructuras estereoisómeras, se dan por
incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Compuestos de la fórmula (1), por ejemplo,
2,6-di-alquil-4-sililfenoles,
son conocidos en la técnica. Específicamente, se describen
compuestos de la fórmula (1) en la Patente de EE.UU. 5.155.250.
Compuestos preferidos de la fórmula (1) son aquellos en los que
R_{1} y R_{2} son un grupo alquilo-C_{4},
R_{3} y R_{4} son un grupo alquilo-C_{1}, A
es un grupo alquileno-C_{1}, y R_{5} es
-(CH_{2})_{n}-(Ar), en donde n es 0 y Ar es fenilo no
sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo consistente en hidroxi, metoxi, etoxi, cloro, flúor o
alquilo-C_{1}-C_{6}. Se prefiere
más el compuesto
2,6-di-t-butil-4-(dimetil-fenilsilil)-metil]-tiofenol.
Como se usa en este documento, el término
"paciente" se refiere a animales de sangre caliente o
mamíferos, incluidos conejos y seres humanos.
Una cantidad eficaz de un compuesto de la
fórmula (1) es una cantidad que es eficaz en el tratamiento de
xantoma en un paciente que lo requiere.
Una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(1) se puede determinar fácilmente por medio del uso de técnicas
convencionales y observando los resultados obtenidos bajo
circunstancias análogas. En la determinación de la dosis eficaz, se
considera una serie de factores que incluye, pero sin estar limitada
a: la especie del paciente; su tamaño, edad y estado general de
salud; la enfermedad específica implicada; el grado de implicación
o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente
individual; el compuesto particular administrado; el modo de
administración; características de biodisponibilidad del preparado
administrado; el régimen de dosis seleccionado; y el uso de
medicación
simultánea.
simultánea.
Una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(1) variará, en general, desde 1 miligramo por kilogramo de peso
corporal y día (mg/kg/día) hasta 5 gramos por kilogramo de peso
corporal y día (g/kg/día). Se prefiere una dosis diaria de 1 mg/kg
hasta 500 mg/kg.
Al llevar a cabo el tratamiento de un paciente,
se puede administrar un compuesto de fórmula (1) de cualquier forma
o modo que permita que el compuesto tenga una biodisponibilidad
eficaz, incluyendo las vías oral y parenteral. Por ejemplo, el
compuesto se puede administrar por vía oral, subcutánea,
intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal y
similares. Por lo general, se prefiere a administración oral. El
experto en la técnica de preparar formulaciones podrá seleccionar
fácilmente la forma y modo adecuado de administración, dependiendo
del estado patológico a tratar, la etapa de la enfermedad y otras
circunstancias relevantes.
Un compuesto de fórmula (1) se puede administrar
en forma de composiciones farmacéuticas o medicamentos preparados
por la combinación de un compuesto de fórmula (1) con vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables, cuya proporción y
naturaleza vienen determinadas por la vía elegida de administración
y la práctica farmacéutica convencional.
Las composiciones farmacéuticas o medicamentos
se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica.
El vehículo o excipiente puede ser un material sólido. semisólido o
líquido, que puede actuar como vehículo o medio para el ingrediente
activo. Vehículos o excipientes adecuados son bien conocidos en la
técnica. La composición farmacéutica puede estar adaptada para uso
oral o parenteral y se puede administrar al paciente en forma de
comprimidos, cápsulas, supositorios, solución o suspensiones.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o
con un vehículo comestible. Pueden estar incluidas en cápsulas de
gelatina o estar comprimidas en forma de comprimidos. A los efectos
de la administración oral terapéutica, se puede incorporar un
compuesto de la fórmula (1) con excipientes y usarlo en forma de
comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes,
obleas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones deben
contener al menos 4% de un compuesto de fórmula (1), el ingrediente
activo, pero puede variar en función de la forma particular y, de
manera conveniente, puede encontrarse entre 4% a 70% del peso de la
unidad. La cantidad de ingrediente activo presente en las
composiciones es tal que se obtendrá una forma de dosificación
unitaria adecuada para su administración.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y
similares pueden contener, también, uno o múltiples de los
siguientes coadyuvantes: aglutinantes tales como celulosa
microcristalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes tales como
almidón o lactosa, agentes desintegrantes tales como ácido algínico,
Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como
estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes tales como dióxido de
silicio coloidal; y edulcorantes tales como sacarosa o sacarina, o
saborizantes tales como menta piperita, salicilato metílico o sabor
de naranja. Cuando la forma de dosificación es una cápsula, puede
contener, además de los materiales del tipo anteriormente
mencionado, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o un
aceite graso. Otras formas unitarias de dosificación pueden
contener otros diversos materiales que modifican la forma física de
la unidad de dosificación, por ejemplo, como recubrimientos. De esta
forma, los comprimidos o píldoras pueden estar recubiertos con
azúcar, shellac u otros agentes de revestimiento entérico. Un jarabe
puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como
edulcorante y determinados conservantes, tinciones y colorantes y
sabores. Los materiales usados en la preparación de estas diversas
composiciones deben ser farmacéuticamente puros y atóxicos en las
cantidades empleadas.
Para la administración parenteral, un compuesto
de la fórmula (1) se puede incorporar en una solución o suspensión.
Estas preparaciones deben contener al menos 0,1% de un compuesto de
la invención, pero puede variar para encontrarse entre 0,1 y 50% de
su peso. La cantidad del ingrediente activo presente en estas
composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada.
Las soluciones o suspensiones pueden incluir,
asimismo, uno o múltiples de los siguientes coadyuvantes,
dependiendo de la solubilidad y de otras propiedades de un
compuesto de fórmula (1): diluyentes estériles tales como agua para
inyección, solución salina fisiológica, aceites fijos,
polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes
sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o
metil-parabeno; antioxidantes tales como ácido
ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes tales como ácido
etilen-diamino-tetraacético;
tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el
ajuste de la toxicidad tales como cloruro sódico o dextrosa. La
preparación parenteral puede estar incluida en ampollas,
jeringuillas desechables o viales multi-dosis
fabricados de vidrio o plástico.
Los siguientes Ejemplos ilustran el uso de
compuestos de la fórmula (1) según la presente invención.
Ejemplo de referencia
1
Conejos Blancos de Nueva Zelanda (NZW) (hembras,
3-4 meses de edad, de menos de 3 kg de peso), seis
en cada grupo, recibieron una dieta de control de colesterol al 1%
(100 g de pienso para conejos al día, que contenían 1 g de
colesterol), o una dieta de colesterol al 1%/fármaco al 0,5% (100 g
de pienso para conejos al día, que contenían 1 g de colesterol y
0,5 g de MDL 29.353). Después de 56 días, los conejos se
sacrificaron por inyección intravenosa de pentobarbital. Se recogió
plasma o suero y se determinaron los niveles de colesterol usando
el método enzimático de Mao et al., Clin. Chem.
(1983), 29:1890-1897. Los resultados
obtenidos se resumen en la siguiente Tabla 1:
Reducción de Niveles Séricos de
Colesterol de Conejos de Nueva Zelanda Alimentados con Colesterol al
1%, por medio de la Administración Simultánea de MDL 29.353 al
0,5%
| Día | Control (n = 6) | MDL 29.353 (n = 6) |
| Colesterol (mg/dl) | Colesterol (mg/dl) | |
| 0 | 61 \pm 9 | 59 \pm 8 |
| 14 | 1138 \pm 134 | 684 \pm 99 |
| 28 | 1908 \pm 256 | 954 \pm 126 |
| 42 | 2175 \pm 376 | 1118 \pm 164 |
| 56 | 2432 \pm 475 | 1035 \pm 152 |
El día 56, la reducción de colesterol en suero
fue de 57% por la administración de MDL 29.353.
Ejemplo de referencia
2
Conejos NZW (hembras, 3-4 meses
de edad, de menos de 3 kg de peso), seis en cada grupo, recibieron
una dieta de control de colesterol al 0,2% (100 g de pienso para
conejos al día, que contenían 0,2 g de colesterol), o una dieta de
colesterol al 0,2%/fármaco al 0,4% (100 g de pienso para conejos al
día, que contenían 0,2 g de colesterol y 0,4 g de MDL 29.353).
Después de 56 días, los conejos fueron sacrificados por una
inyección intravenosa de pentobarbital. Se recogió plasma o suero y
se determinaron los niveles de colesterol usando el método
enzimático de Mao et al., Clin. Chem. (1983),
29 : 1890-1897. Los resultados obtenidos se
resumen en la siguiente Tabla 2:
| iau- c a | ||
| Día | Control (n = 6) | MDL 29.353 (n = 6) |
| Colesterol (mg/dl) | Colesterol (mg/dl) | |
| 0 | 73 \pm 10 | 66 \pm 8 |
| 7 | 325 \pm 43 | 154 \pm 17 |
| 14 | 587 \pm 71 | 223 \pm 32 |
| 28 | 898 \pm 126 | 291 \pm 59 |
| 42 | 988 \pm 147 | 357 \pm 89 |
| 56 | 941 \pm 163 | 337 \pm 100 |
Los resultados obtenidos demuestran que la
administración de MDL 29.353 durante 56 días produjo una reducción
significativa del colesterol en los conejos alimentados con
colesterol al 0,2%. La reducción del colesterol fue de 64%.
Ejemplo de referencia
3
Conejos Blancos de Nueva Zelanda (hembras,
3-4 meses de edad, menos de 3 kg de peso), cuatro en
cada grupo, recibieron una dieta normal (100 g de pienso para
conejos al día), o una dieta de fármaco al 0,5% (100 g de pienso
para conejos al día, que contenían 0,5 g de MDL 29.353). Se recogió
suero y se determinaron los niveles de colesterol de acuerdo con el
método enzimático de Mao et al., Clin. Chem. (1983),
29: 1890-1897. Los resultados obtenidos se
resumen en la siguiente Tabla 3:
Reducción de los Niveles Séricos
de Colesterol en Conejos Blancos de Nueva Zelanda bajo dieta normal,
con la Administración Simultánea de MDL 29.353 al
0,5%
| Día | Control (n = 4) | MDL 29.353 (n = 4) |
| Colesterol (mg/dl) | Colesterol (mg/dl) | |
| 0 | 47,0 \pm 11 | 45,3 \pm 4 |
| 8 | 90,0 \pm 13 | 69,7 \pm 6 |
| 14 | 87,3 \pm 7 | 54,8 \pm 8 |
| 23 | 81,5 \pm 68 | 58,3 \pm 6 |
En comparación con los conejos de control, el
día 23 el nivel de colesterol estuvo significativamente reducido en
aproximadamente 29%.
Claims (8)
1. El uso de un compuesto de fórmula (1)
en la
cual:
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, cada
uno independientemente, un grupo
alquilo-C_{1}-C_{6}; Z es un
grupo tio, oxi o metileno; A es un grupo
alquileno-C_{1}-C_{4}; y R_{5}
es un alquilo-C_{1}-C_{6} o
-(CH_{2})_{n}-(Ar), en donde n es un número entero 0, 1,
2 ó 3; y Ar es fenilo o naftilo no sustituido o sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados del grupo hidroxi, metoxi, etoxi,
cloro, flúor o
alquilo-C_{1}-C_{6}, para
preparar un producto farmacéutico para tratar el xantoma.
2. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} son un grupo
alquilo-C_{4}.
3. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en el que R_{3} y R_{4} son un grupo
alquilo-C_{1}.
4. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en el que A es un grupo
alquileno-C_{1}.
5. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en el que Z es tio.
6. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en el que R_{5} es (CH_{2})_{n}-(Ar),
en donde n es 0 y Ar es fenilo no sustituido o sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados del grupo hidroxi, metoxi, etoxi,
cloro, flúor o
alquilo-C_{1}-C_{6}.
7. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} son un grupo
alquilo-C_{4}, R_{3} y R_{4} son un grupo
alquilo-C_{1}, A es un grupo
alquileno-C_{1}, y R_{5} es
-(CH_{2})_{n}-(Ar), en donde n es 0 y Ar es fenilo no
sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo hidroxi, metoxi, etoxi, cloro, flúor o
alquilo-C_{1}-C_{6}.
8. El uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto es
2,6-di-t-butil-[(dimetil-fenilsilil)-metil]-tio-fenol.
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Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA009370B1 (ru) * | 1997-05-14 | 2007-12-28 | Атеродженикс, Инк. | Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1 |
| US6670398B2 (en) | 1997-05-14 | 2003-12-30 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating transplant rejection |
| CA2293461C (en) * | 1997-06-24 | 2004-02-24 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silylheterocyclic phenols and thiophenols as antioxidant agents |
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| US6133467A (en) * | 1997-06-25 | 2000-10-17 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-4-methoxyphenylsilyl)-methyl-oxy]phenol and 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-2-methoxy-phenylsilyl)methyloxy]phenol |
| EA200000087A1 (ru) | 1997-07-01 | 2000-08-28 | Атеродженикс, Инк. | Повышение эффективности терапии гиперпролиферативных состояний с помощью антиоксиданта |
| ATE326014T1 (de) * | 1998-11-09 | 2006-06-15 | Atherogenics Inc | Methode und zusammensetzungen zum vermindern des cholesterolspiegels im plasma |
| US6887712B1 (en) | 1998-11-09 | 2005-05-03 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels |
| US6821738B2 (en) | 1999-01-20 | 2004-11-23 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Broad spectrum bio-detection of nerve agents, organophosphates, and other chemical warfare agents |
| WO2002040021A2 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Idenix (Cayman) Limited | Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines |
| WO2003053368A2 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Atherogenics, Inc. | Chalcone derivatives and their use to treat diseases |
| WO2004007423A1 (en) | 2002-07-12 | 2004-01-22 | Atherogenics, Inc. | Novel salt forms of poorly soluble probucol esters and ethers |
| WO2004108094A2 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Atherogenics, Inc. | Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases |
| JP2007509054A (ja) * | 2003-10-17 | 2007-04-12 | アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 血管健康を促進するシリルフェノール |
| US7271274B2 (en) | 2004-04-20 | 2007-09-18 | Ahterogenics, Inc. | Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease |
| EP2139320A4 (en) | 2007-03-26 | 2010-09-08 | Salutria Pharmaceuticals Llc | METHODS AND COMPOSITIONS OF PROBUCOL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE349046B (es) * | 1966-12-23 | 1972-09-18 | C Guevne | |
| FR2230376A1 (en) * | 1973-05-24 | 1974-12-20 | Gueyne Jean | Stable solutions of siloxanic polysilanols - prepd. by hydrolysis of a silane and having pharmaceutical activity |
| FR2308372A2 (fr) * | 1975-04-21 | 1976-11-19 | Cortial | Produits pharmaceutiques contenant un compose organosilicie en tant qu'agent actif |
| US4670421A (en) * | 1982-07-12 | 1987-06-02 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic silanes |
| US4900757A (en) * | 1988-12-08 | 1990-02-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane |
| US5155250A (en) * | 1990-07-05 | 1992-10-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents |
| NZ238807A (en) * | 1990-07-05 | 1994-03-25 | Merrell Dow Pharma | Bis[4-(2,6-dialkyl)phenol]silane derivatives and antiatherosclerotic compositions |
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