KR0186005B1 - 2,6-디알킬-4-실릴페놀,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
2,6-디알킬-4-실릴페놀,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR0186005B1 KR0186005B1 KR1019910011224A KR910011224A KR0186005B1 KR 0186005 B1 KR0186005 B1 KR 0186005B1 KR 1019910011224 A KR1019910011224 A KR 1019910011224A KR 910011224 A KR910011224 A KR 910011224A KR 0186005 B1 KR0186005 B1 KR 0186005B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- phenol
- formula
- methyl
- butyl
- Prior art date
Links
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- -1 hydroxy, methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 32
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 4
- FOUIEJKGMNUGFB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(2-trimethylsilylethyl)phenol Chemical compound CC1=CC(CC[Si](C)(C)C)=CC(C)=C1O FOUIEJKGMNUGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IUBHEDXJIKRDEP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(trimethylsilylmethoxy)phenol Chemical compound CC1=CC(OC[Si](C)(C)C)=CC(C)=C1O IUBHEDXJIKRDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGTZZNPNEVFWQS-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(trimethylsilylmethyl)benzenethiol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C[Si](C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1S NGTZZNPNEVFWQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RSQWMMKMGWHSKF-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[[dimethyl(phenyl)silyl]methyl]benzenethiol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(S)C(C(C)(C)C)=CC(C[Si](C)(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 RSQWMMKMGWHSKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DNPZHPJIWPFTJR-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethyl-4-(2-trimethylsilylethyl)phenol Chemical compound CCC1=CC(CC[Si](C)(C)C)=CC(CC)=C1O DNPZHPJIWPFTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YDZGAKUBRBHJRI-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[[dodecyl(dimethyl)silyl]methyl]benzenethiol Chemical compound CCCCCCCCCCCC[Si](C)(C)CC1=CC(C(C)(C)C)=C(S)C(C(C)(C)C)=C1 YDZGAKUBRBHJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 abstract description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 21
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 21
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- OOCUOKHIVGWCTJ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCl OOCUOKHIVGWCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NFVMNXZFSKGLDR-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-sulfanylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(S)=CC(C(C)(C)C)=C1O NFVMNXZFSKGLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGWZVZZVXOJRAQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethyl-1,4-benzenediol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1O SGWZVZZVXOJRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHMGJLXVDPNQIF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibutyl-4-(trimethylsilylmethyl)benzenethiol Chemical compound CCCCC1=CC(C[Si](C)(C)C)=CC(CCCC)=C1S JHMGJLXVDPNQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCHYYJMLVLZTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-hydroxy-2-trimethylsilylethyl)-2,6-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(C(O)C[Si](C)(C)C)=CC(C)=C1O PBCHYYJMLVLZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYGBSRJODQHNLQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC(C)=C1O UYGBSRJODQHNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLAXXUYOBAJSCQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(2-methylpropyl)-4-(2-trimethylsilylethyl)phenol Chemical compound CC(C)CC1=CC(CC[Si](C)(C)C)=CC(CC(C)C)=C1O RLAXXUYOBAJSCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTJTWDQSTYQKQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-di(propan-2-yl)-4-(2-trimethylsilylethyl)phenol Chemical compound CC(C)C1=CC(CC[Si](C)(C)C)=CC(C(C)C)=C1O DLTJTWDQSTYQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKZVYFMKIJOMEK-UHFFFAOYSA-N 2,6-di(propan-2-yl)-4-(trimethylsilylmethyl)benzenethiol Chemical compound CC(C)C1=CC(C[Si](C)(C)C)=CC(C(C)C)=C1S HKZVYFMKIJOMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQCKMQPNDKZYHH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibutyl-4-(2-trimethylsilylethyl)phenol Chemical compound CCCCC1=CC(CC[Si](C)(C)C)=CC(CCCC)=C1O CQCKMQPNDKZYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRUOFDHEZWOFTQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibutyl-4-(triethylsilylmethoxy)phenol Chemical compound CCCCC1=CC(OC[Si](CC)(CC)CC)=CC(CCCC)=C1O YRUOFDHEZWOFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIYQWRBYHFWKIZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibutyl-4-[2-[dimethyl(phenyl)silyl]ethyl]phenol Chemical compound CCCCC1=C(O)C(CCCC)=CC(CC[Si](C)(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 RIYQWRBYHFWKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTYISZVUQRRBQE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibutyl-4-[[diethyl(phenyl)silyl]methoxy]phenol Chemical compound CCCCC1=C(O)C(CCCC)=CC(OC[Si](CC)(CC)C=2C=CC=CC=2)=C1 RTYISZVUQRRBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGUBNTRPJFEIPW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibutyl-4-[[dimethyl(phenyl)silyl]methyl]benzenethiol Chemical compound CCCCC1=C(S)C(CCCC)=CC(C[Si](C)(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 IGUBNTRPJFEIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOMKIHUDHBDOR-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethyl-4-(trimethylsilylmethyl)benzenethiol Chemical compound CCC1=CC(C[Si](C)(C)C)=CC(CC)=C1S OFOMKIHUDHBDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEITYAOXPOMHIG-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethyl-4-(tritert-butylsilylmethyl)benzenethiol Chemical compound CCC1=CC(C[Si](C(C)(C)C)(C(C)(C)C)C(C)(C)C)=CC(CC)=C1S YEITYAOXPOMHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MALWIYFIQSKVPK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(tritert-butylsilylmethyl)benzenethiol Chemical compound CC1=CC(C[Si](C(C)(C)C)(C(C)(C)C)C(C)(C)C)=CC(C)=C1S MALWIYFIQSKVPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPNJGAIXKYMCFU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dipropyl-4-(2-trimethylsilylethyl)phenol Chemical compound CCCC1=CC(CC[Si](C)(C)C)=CC(CCC)=C1O SPNJGAIXKYMCFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDHQHVMYHKTIJQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dipropyl-4-(trimethylsilylmethyl)benzenethiol Chemical compound CCCC1=CC(C[Si](C)(C)C)=CC(CCC)=C1S IDHQHVMYHKTIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXXJHTKDAHKIBC-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(2-trimethylsilylethyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CC[Si](C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1O UXXJHTKDAHKIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMAGPWTXZBFGQA-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(2-tritert-butylsilylethyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CC[Si](C(C)(C)C)(C(C)(C)C)C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1O UMAGPWTXZBFGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBNFGUPCQGJIFJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(tributylsilylmethyl)benzenethiol Chemical compound CCCC[Si](CCCC)(CCCC)CC1=CC(C(C)(C)C)=C(S)C(C(C)(C)C)=C1 GBNFGUPCQGJIFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCURYNPYZDSSG-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(triethylsilylmethyl)benzenethiol Chemical compound CC[Si](CC)(CC)CC1=CC(C(C)(C)C)=C(S)C(C(C)(C)C)=C1 UOCURYNPYZDSSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBDSOURJJPKWAC-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(trimethylsilylmethoxy)phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(OC[Si](C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1O ZBDSOURJJPKWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRWUZPUEZADABJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(tripropylsilylmethyl)benzenethiol Chemical compound CCC[Si](CCC)(CCC)CC1=CC(C(C)(C)C)=C(S)C(C(C)(C)C)=C1 LRWUZPUEZADABJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFONLRJZFHCJB-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(tritert-butylsilylmethyl)benzenethiol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C[Si](C(C)(C)C)(C(C)(C)C)C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1S JZFONLRJZFHCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZHGNMQFWAJSMA-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[2-[dimethyl(phenyl)silyl]ethyl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(CC[Si](C)(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZZHGNMQFWAJSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHAVLVUECZIBHK-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[2-[ditert-butyl(phenyl)silyl]ethyl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(CC[Si](C=2C=CC=CC=2)(C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 DHAVLVUECZIBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLZBCHCJZWFVJH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[[dibutyl(phenyl)silyl]methyl]benzenethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](CCCC)(CCCC)CC1=CC(C(C)(C)C)=C(S)C(C(C)(C)C)=C1 MLZBCHCJZWFVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUCGFHZTHXRHHH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[[diethyl(phenyl)silyl]methyl]benzenethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](CC)(CC)CC1=CC(C(C)(C)C)=C(S)C(C(C)(C)C)=C1 LUCGFHZTHXRHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHTHVIWOFOPDJZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[[dimethyl(phenyl)silyl]methoxy]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(OC[Si](C)(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 FHTHVIWOFOPDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANQVUTDBOWGHJZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[[ditert-butyl(phenyl)silyl]methyl]benzenethiol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(S)C(C(C)(C)C)=CC(C[Si](C=2C=CC=CC=2)(C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 ANQVUTDBOWGHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXGDXEKSQCASCC-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[[phenyl(dipropyl)silyl]methyl]benzenethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](CCC)(CCC)CC1=CC(C(C)(C)C)=C(S)C(C(C)(C)C)=C1 LXGDXEKSQCASCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPVYTJDAYTZLB-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[[phenyl-di(propan-2-yl)silyl]methyl]benzenethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C(C)C)(C(C)C)CC1=CC(C(C)(C)C)=C(S)C(C(C)(C)C)=C1 LBPVYTJDAYTZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHFXFDXQFCCEM-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[tri(propan-2-yl)silylmethyl]benzenethiol Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)CC1=CC(C(C)(C)C)=C(S)C(C(C)(C)C)=C1 ZAHFXFDXQFCCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAYVKBWYWJOQD-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[tris(2-methylpropyl)silylmethyl]benzenethiol Chemical compound CC(C)C[Si](CC(C)C)(CC(C)C)CC1=CC(C(C)(C)C)=C(S)C(C(C)(C)C)=C1 MEAYVKBWYWJOQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PVQUEBMXSXCSSZ-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2,6-diethylphenol Chemical compound CCC1=CC(CBr)=CC(CC)=C1O PVQUEBMXSXCSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJQLOQNWRWJHR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[dimethyl(phenyl)silyl]ethyl]-2,6-bis(2-methylpropyl)phenol Chemical compound CC(C)CC1=C(O)C(CC(C)C)=CC(CC[Si](C)(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 YEJQLOQNWRWJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGWGWAUDNCGQRK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[dimethyl(phenyl)silyl]ethyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(C(C)C)=CC(CC[Si](C)(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 XGWGWAUDNCGQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTWVQIUQUOCXKB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[dimethyl(phenyl)silyl]ethyl]-2,6-dimethylphenol Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(CC[Si](C)(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 RTWVQIUQUOCXKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCPWGXDRJBLFQN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[dimethyl(phenyl)silyl]ethyl]-2,6-dipropylphenol Chemical compound CCCC1=C(O)C(CCC)=CC(CC[Si](C)(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 PCPWGXDRJBLFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPSLOAHZEOPLMU-UHFFFAOYSA-N 4-[[bis(2-methylpropyl)-phenylsilyl]methyl]-2,6-ditert-butylbenzenethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](CC(C)C)(CC(C)C)CC1=CC(C(C)(C)C)=C(S)C(C(C)(C)C)=C1 IPSLOAHZEOPLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCUIWNAYKYJOHV-UHFFFAOYSA-N 4-[[dibutyl(phenyl)silyl]methyl]-2,6-dimethylbenzenethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](CCCC)(CCCC)CC1=CC(C)=C(S)C(C)=C1 MCUIWNAYKYJOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGBPOPFQSZHFHH-UHFFFAOYSA-N 4-[[dimethyl(phenyl)silyl]methoxy]-2,6-dimethylphenol Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(OC[Si](C)(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 LGBPOPFQSZHFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRMNAGCIDMMNGB-UHFFFAOYSA-N 4-[[dimethyl(phenyl)silyl]methyl]-2,6-di(propan-2-yl)benzenethiol Chemical compound CC(C)C1=C(S)C(C(C)C)=CC(C[Si](C)(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 RRMNAGCIDMMNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFSQIRUKOGOCQG-UHFFFAOYSA-N 4-[[dimethyl(phenyl)silyl]methyl]-2,6-diethylbenzenethiol Chemical compound CCC1=C(S)C(CC)=CC(C[Si](C)(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 DFSQIRUKOGOCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMXKVBJGCHGDY-UHFFFAOYSA-N 4-[[dimethyl(phenyl)silyl]methyl]-2,6-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=C(S)C(C)=CC(C[Si](C)(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 YSMXKVBJGCHGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEFFSKQIHBFGJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[dimethyl(phenyl)silyl]methyl]-2,6-dipropylbenzenethiol Chemical compound CCCC1=C(S)C(CCC)=CC(C[Si](C)(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZEEFFSKQIHBFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIDYSZGUCAEPLU-UHFFFAOYSA-N 4-[[ditert-butyl(phenyl)silyl]methyl]-2,6-diethylbenzenethiol Chemical compound CCC1=C(S)C(CC)=CC(C[Si](C=2C=CC=CC=2)(C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 BIDYSZGUCAEPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGAGMMRUUPKHF-UHFFFAOYSA-N 4-[[ditert-butyl(phenyl)silyl]methyl]-2,6-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=C(S)C(C)=CC(C[Si](C=2C=CC=CC=2)(C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 NFGAGMMRUUPKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- JARMUKWSAYQPKJ-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)-2,6-dimethylphenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C=C(CBr)C=C1C JARMUKWSAYQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- ACAUYCZBWABOLI-UHFFFAOYSA-N bromomethyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CBr ACAUYCZBWABOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- RJCTVFQQNCNBHG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-dimethyl-phenylsilane Chemical compound ClC[Si](C)(C)C1=CC=CC=C1 RJCTVFQQNCNBHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUWMHVAIAHCLSE-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-dodecyl-dimethylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCC[Si](C)(C)CCl YUWMHVAIAHCLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- VZNYXGQMDSRJAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CI VZNYXGQMDSRJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003209 petroleum derivative Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K15/00—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change
- C09K15/04—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds
- C09K15/32—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing two or more of boron, silicon, phosphorus, selenium, tellurium or a metal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 LDL 지질 과산화 억제제 및 아테롬성 동맥경화증 치료제로서 유용한 특정의 2,6-디-알킬-4-실릴페놀에 관한 것이다.
Description
본 발명은 LDL(저밀도 지단백질: low density lipoprotein) 지질의 과산화 억제제 및 아테롬성 동맥경화증 치료제로서 유용한 특정의 2,6-디알킬-4-실릴페놀에 관한 것이다.
중요한 임상적 합병증에서 확인되는, 허혈성 심장 질환인 아테롬성 동맥경화증은 산업 국가에서 주요한 사망 원인이 되어왔다. 아테롬성 동맥경화증은 국소적 동맥 내피 손상으로부터 시작하여, 병소에서의 지질 침작 및 포말세포의 축적과 함께 동맥의 평활근 세포를 중간층으로부터 동맥내막층으로 증식시킬 수 있다는 사실은 이제 널리 인정되고 있다. 아테롬성 동맥경화증 플라크가 전개됨에 따라, 더욱 더 많은 손상된 혈관이 점진적으로 폐색되고 결국에는 허혈 또는 경색이 순간적으로 유발될 수 있다. 따라서 아테롬성 동맥경화증의 치료가 필요한 환자에서 아테롬성 동맥경화증의 진행을 억제하는 방법은 제공하는 것이 바람직하다.
과콜레스테롤혈증이 심장질환과 관련된 중요한 위험 인자라는 사실을 입증하는 증거가 다수 존재한다. 예를 들어, 하기 문헌에서는 일정하게 증가된 혈액내 콜레스테롤의 양(특히, 혈액내 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 양)을 감소시키면, 심장의 관상동맥 질환으로 인한 심장 발작의 위험을 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. [참조: National Institute of Health Consensus Development Conference Panel(1984년 12월)]
통상적으로, 콜레스테롤은 온혈동물의 혈액내에서 유미지립(chylomicron), 극저밀도 지단백질(VLDL), 저밀도 지단백질(LDL) 및 고밀도 지단백질(HDL)과 같은 특정의 지단백질 복합물의 형태로 전달된다. LDL은 LDL 콜레스테롤이 혈관벽에 직접 침착되는 방식으로 작용하고, HDL은 HDL이 혈관벽으로부터 콜레스테롤을 픽업(pick-up)하고 이를 대사 작용하는 간으로 이동시키는 방식으로 작용하는 것으로 널리 인식되고 있다. [참조: Brown and Goldstein, Ann, Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31,97(1980)]. 예를 들어, 각종 전염병의 연구 결과, LDL 콜레스테롤의 양은 심장의 관상동맥 질환의 위험과 매우 깊은 상관 관계를 가지는 반면, HDL 콜레스테롤의 양은 심장의 관상동맥 질환과 역관계를 가지는 것으로 밝혀졌다. [참조: patton et al., Clin. Chem. 29, 1890(1983)]. 비정상적으로 높은 LDL 콜레스테롤의 양을 감소시키는 것은 과콜레스테롤 혈증의 치료시 뿐만 아니라 아테롬성 동맥경화증 치료시에도 효과적인 것으로 당해 분야의 전문가들에 의해 일반적으로 받아들여지고 있다.
또한, LDL 콜레스테롤 에스테르의 불포화 지방산 분획 및 인지질과 같은 LDL 지질이 과산화되면 단핵세표/대식세포에서 콜레스테롤의 축적을 촉진시켜 이들이 최종적으로 포말 세포로 변형되어 혈관벽의 내피하(sub-endothelial)의 공간에 침작된다는 사실이 동물을 이용한 증거 자료와 실험적 결과에 의해 밝혀졌다. 혈관벽에서의 포말 세포의 축적은 아테롬성 동맥경화증 플라크 형성의 전초적 현상으로 생각된다. 따라서, LDL 지질의 과산화는 혈관벽에서 촉진된 콜레스테롤의 축적을 촉진시키고 차후의 아테롬성 동맥경화증 플라크의 형성에 중요한 예비 요건인 것으로 생각된다. 예를 들어, 단핵세포/대식세포는 콜레스테롤을 상당히 많이 축적시키지는 않으면서 비교적 낮는 속도로 천연의 LDL을 흡수 및 분해하는 것으로 밝혀졌다. 이와는 달리, 산화된 LDL의 경우, 단핵세포/대식세포는 콜레스테롤을 상당히 축적시키면서 상당히 높은 속도로 흡수한다.[참조:Parthasarathy et al.,J.Clin. Invest. 77.641 (1988)]. 따라서, 치료가 필요한 환자에서 LDL 지질 과산화를 억제시키는 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
아테롬성 동맥경화증 치료제로서 유용한 본 발명의 2,6-디알킬-4-실릴페놀은 하기 일반식(1)로 표시된다.
상기식에서, R1내지 R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 그룹이고, Z는 티오, 옥시 또는 메틸렌 그룹이며, A는 C1-C4알킬렌 그룹이고, R5는 C1-C6알킬 또는 -(CH2)n-(Ar)(여기서, n은 정수 0,1,2 또는 3이고, Ar는 비치환되거나 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 클로로, 플루오로 또는 C1-C6알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이다)이다.
본 발명은 일반식(1)의 화합물의 산화방지 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 상기 환자의 LDL 지질의 과산화를 억제시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 일반식(1)의 화합물의 아테롬성 동맥경화증 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 상기 환자의 아테롬성 동맥경화증의 진행을 억제시키는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 C1-C6알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄 또는 환상의 포화 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. 이의 범주에 포함되는 것에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실, 사이클로헥실 등이 있다.
이와 유사하게, 용어 C1-C4알킬렌은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄의 포화 하이드로카빌디일 라디칼을 의미한다. 이의 범주에 포함되는 것에는 메틸렌, 1,2-에탄-디일, 1,1-에탄일-디일, 1,3-프로판-디일, 1,2-프로판-디일, 1,3-부탄-디일, 1,4-부탄-디일 등이 있다.
R5가 -(CH2)n-(Ar)라디칼인 경우에 있어서, -(CH2)n- 잔기는 직쇄의 포화 하이드로카빌디일 라디칼을 나타낸다. 용어n은 0,1,2 또는 3의 정수로서 정의된다. 따라서, 잔기 -(CH2)n-는 하나의 결합, 메틸렌, 1,2-에탄디일 또는 1,3-프로판디일을 나타낸다. -(Ar) 잔기는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸 그룹으로서 정의된다. -(Ar)잔기가 치환된 아릴인 경우에 있어서, 페닐 또는 나프틸은 수소원자가 점유하는 모든 위치에서 치환체 1 내지 3개를 수용할 수 있다. 치환체는 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 클로로, 플루오로 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹중에서 선택한다. -(CH2)n-(Ar)의 범주에 포함되는 특정한 예에는 페닐; 나프틸; 페닐메틸; 페닐에틸; 3,4,5-트리하이드록시페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐; 3,4,5-트리에톡시페닐; 4-클로로페닐; 4-메틸페닐; 3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시페닐; 4-플루오로페닐; 4-클로로-1-1-나프틸; 2-메틸-1-나프틸메틸; 2-나프틸메틸; 4-클로로페닐메틸; 4-3급-부틸페닐; 4-3급-부틸페닐메틸 등이 있다.
일반식(1)의 화합물은 당해 분야의 전문가에 의해 인지되고 공지되어 있는 방법 및 기술을 이용하여 제조할 수 있다. Z가 황 또는 산소인 일반식(1)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 도식을 하기 반응도식 A(여기서, 별도의 언급이 없는 한, 모든 치환체는 상기한 바와 같다)로 나타낼 수 있다.
상기 도식에서, Z'는 S 또는 0이고, X는 염소 또는 브롬이며, R1내지 R5및 A는 상기한 바와 같다.
일반적으로, 일반식(1a)의 페놀은 적합한 일반식(2)의 2,6-디알킬-4-머캅토페놀 또는 2,6-디알킬하이드로퀴논을 비-친핵성 염기(예: 수소화나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 적합한 비양자성 용매(예: 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드)중에서 일반식(3)의 적합한 할로알킬렌실란(예: 적합한 클로로알킬렌실란)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응도식 A에 도식화된 일반적인 합성 공정에서 사용하기 위한 출발물질은 당해 분야의 전문가들에게는 용이하게 구입할 수 있는 것이다. 예를 들어, Z가 황인 일반식(1)의 각종 화합물들에 대한 특정한 페놀 출발물질(예: 2,6-디-3급-부틸-4-머캅토페놀)은 미합중국 특허 제3,576,883호, 제3,952,064호 및 제3,479,407호, 및 일본국 특허원 제73-28425호에 기술되어 있다. 또한, 일반식(1)의 각종 화합물에 대한 실릴 출발물질[예: (트리메틸실릴)메틸 요오다이드, (트리메틸실릴)메틸 브로마이드, (트리메틸실릴)메틸 클로라이드, (1-클로로프로필)트리메틸실란]은 하기 문헌에 기술되어 있다[참조: Synthesis 4,318-19(1988) 및 J. Am. Chem. Soc. 105, 5665-75(1983)].
일반식(2)의 화합물의 1-페놀-작용기를 반응 조건하에서 일반식(3)의 화합물과 반응시키는 예에 있어서, 일반식(2)의 1-페놀-작용기는 당해 분야에 잘 공지되어 있는 표준 페놀 차단제를 사용하여 차단시킬 수 있다. 특정한 차단 그룹의 선택 및 이용은 당해 분야의 전문가에게 잘 공지되어 있다. 일반적으로, 후속 합성 단계시에 문제의 페놀을 적합하게 보호하고 목적 생성물을 분해시키지 않는 조건하에서 용이하게 제거할 수 있는 차단 그룹을 선택해야 한다.
적합한 페놀 보호 그룹의 예에는 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, t-부틸 및 벤질 에테르와 같은 에테르류; 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴 에테르와 같은 실릴 에테르류; 아세테이트 및 벤조에이트와 같은 에스테르류; 메틸카보네이트 및 벤질카보네이트와 같은 카보네이트류; 및 메탄설포네이트 및 톨루엔설포네이트와 같은 설포네이트류가 있다.
R1및 R2가 각각 t-부틸인 경우에 있어서, 반응도식 A의 반응은 1-페놀 작용기를 차단시키지 않으면서 통상적으로 수행할 수 있다.
하기 실시예는 반응도식 A에 나타낸 통상의 합성 공정을 기술한 것이다. 본 실시예는 단지 예시를 목적으로 하며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 본원에서 사용된 용어 g는 그램을 의미하며, mmol은 밀리몰을 의미하고, mL는 밀리리터를 의미하며, bp는 비점을 의미하고, ℃는 섭씨 온도를 의미하며, mmHg는 수은주 밀리미터를 의미하고, mp는 융점을 의미하며, mg는 밀리그램을 의미하고, μM은 마이크로몰을 의미하며, μg은 마이크로그램을 의미한다.
[실시예 1]
2,6-디-t-부틸-4[(디메틸페닐실릴)메틸]티오페놀
2,6-디-t-부틸-4-머캅토페놀(2.4g, 10mmol), 탄산칼륨(1.4g, 10mmol), 클로로메틸디메틸페닐실란(1.9g, 10mmol) 및 디메틸포름아미드(50mL)를 혼합시키고, 아르곤 기체하에 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 빙수로 희석시키고 에틸 에테르로 추출시킨다. 에테르층을 물 및 염수로 차례로 세척하고, 플루오로실-Na2SO4를 통해 여과시킨 후, 증발시켜 오렌지색 오일(3.5g)을 수득한다. 생성물을 1차 증류(bp 160 내지 170℃ 및 0.1mmHg)시킴으로써 정제한 후, 실리카겔 크로마토그래피(CCl4:CHCl3/1:1)시켜, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득한 후, 서서히 결정화시켜 백색 왁스형 고체(2.3g, 59%)를 수득한다.
C23H34OSSi에 대한 원소분석;
계산치 : C, 71.44; H, 8.86; S, 8.29;
실측치 : C, 71.14; H, 8.86: S, 7.98.
[실시예 2]
2,6-디-t-부틸-4[(디메틸도데실실릴)메틸]티오페놀
2,6-디-t-부틸-4-머캅토페놀(2.4g, 10mmol), 탄산칼륨(1.7g, 12.3mmol), 클로로메틸도데실디메틸실란(2.8g, 10mmol) 및 디메틸포름아미드(50mL)를 혼합시키고, 아르곤 기체하에 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 빙수로 희석시키고, 수성 염산으로 산성화시킨 후, 에틸 에테르로 추출시킨다. 에테르층을 물 및 염수로 차례로 세척하고, 플루오로실-Na2SO4를 통해 여과시킨 후, 증발시켜 오렌지색 반고체(4.0g)를 수득한다. 생성물을 1차 증류(180 내지 200℃ 및 0.1mmHg)시킴으로써 정제한 후, 실리카겔 크로마토그래피(CCl4)시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한 후, 서서히 결정화시킨다.
C29H54OSSi에 대한 원소분석;
계산치 : C, 72.73; H, 11.37; S, 6.70;
실측치 : C, 71.26; H, 11.34: S, 6.93.
[실시예 3]
2,6-디-t-부틸-4[(트리메틸실릴)메틸]티오페놀
2,6-디-t-부틸-4-머캅토페놀(2.4g, 10mmol), 탄산칼륨(1.4g, 10mmol) 및 디메틸아세트아미드(50mL)를 혼합시키고, 아르곤 기체하에 실온에서 교반시킨다. 클로로메틸트리메틸실란(1.3g, 10mmol)을 가하고, 밤새 교반시킨다. 증기 욕에서 2시간 동안 가온시키고, 냉각시킨 후, 물로 희석시킨다. 에틸 에테르로 추출시키고, 건조시킨 후, 증발시켜 담황색 고체(2.8g)를 수득하고, CH3CN으로 재결정화시켜 융점이 100 내지 101℃인 표제 화합물 1.1g(34%)을 수득한다.
C18H32OSSi에 대한 원소분석;
계산치 : C, 66.60; H, 9.88; S, 9.88;
실측치 : C, 66.83; H, 10.05: S, 9.91.
[실시예 4]
2,6-디메틸-4[(트리메틸실릴)메톡시]페놀
2,6-디메틸하이드로퀴논(1.4g, 10mmol), 탄산칼륨(1.4g, 10mmol), 클로로메틸트리메틸실란(1.9g, 10mmol) 및 디메틸포름아미드(50mL)를 혼합한다. 반응이 종료될 때까지, 불활성 기체하에 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 빙수로 희석시키고, 에틸 에테르로 추출시킨다. 에테르 층을 물 및 염수로 차례로 세척하고, 플루오로실-Na2SO4를 통해 여과시킨 후, 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 1 내지 4에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 하기 화합물들을 제조할 수 있다.
2,6-디-t-부틸-4[(트리에틸실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-t-부틸-4[(디에틸페닐실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-t-부틸-4[(트리프로필실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-t-부틸-4[(디프로필페닐실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-t-부틸-4[(트리이소프로필실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-t-부틸-4[(디이소프로필페닐실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-t-부틸-4[(트리부틸실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-t-부틸-4[(디부틸페닐실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-t-부틸-4[(트리이소부틸실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-t-부틸-4[(디이소부틸페닐실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-t-부틸-4[(트리-t-부틸실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-t-부틸-4[(디-t-부틸페닐실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-부틸-4[(트리메틸실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-메틸-4[(디메틸페닐실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-메틸-4[(디부틸페닐실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-메틸-4[(트리-t-부틸실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-메틸-4[(디-t-부틸페닐실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-에틸-4[(트리메틸실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-에틸-4[(디메틸페닐실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-에틸-4[(트리-t-부틸실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-에틸-4[(디-t-부틸페닐실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-프로필-4[(트리메틸실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-프로필-4[(디메틸페닐실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-이소프로필-4[(트리메틸실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-이소프로필-4[(디메틸페닐실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-부틸-4[(트리메틸실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디-부틸-4[(디메틸페닐실릴)메틸]티오페놀,
2,6-디메틸-4-[(트리메틸실릴)메톡시]페놀,
2,6-디메틸-4-[(디메틸페닐실릴)메톡시]페놀,
2,6-디부틸-4-[(트리에틸실릴)메톡시]페놀,
2,6-디부틸-4-[(디에틸페닐실릴)메톡시]페놀,
2,6-디-t-부틸-4-[(트리메틸실릴)메톡시]페놀,
2,6-디-t-부틸-4-[(디메틸페닐실릴)메톡시]페놀,
Z가 메틸레인 일반식(1)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 도식을 하기 반응도식 B(여기서, 별도의 언급이 없는 한, 모든 치환체는 상기한 바와 같다)로 나타낼 수 있다;
일반적으로, 일반식(1b)의 페놀은 반응도식 B에 따라 2-단계 공정으로 제조할 수 있다. 단계 a에서, 일반식(3)의 적합한 할로알킬렌실란을 적합한 비양자성 용매(예:에틸 에테르)중에서 마그네슘 금속과 반응시켜 할로겐화 마그네슘 염을 형성한다. 그후, 할로겐화 마그네슘염(그리그나드 시약)을 일반식(4)의 적합한 3,5-디알킬-4-하이드록시-벤즈알데히드(또는 적합하게 보호된 이의 유도체)와 반응시켜 일반식(5)의 알콜을 수득한다. 단계 b에서, 일반식(5)의 알콜을 당해 분야에 잘 공지된 각종 환원 기술 및 공정에 의해 목적하는 일반식(1b)의 페놀로 환원시킬 수 있다. 예를 들어, 일반식(5)의 알콜은 액체 암모니아 중에서 나트륨과 반응시킴으로써 비르히 환원 반응(Birch reduction)에 의해 환원시킬 수 있다.
반응도식 B에 도시된 일반적인 합성 공정에 사용하기 위한 출발물질은 용이하게 구입할 수 있거나 표준 기술 및 공정에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 바람직하지 않은 부-반응을 방지할 필요가 있을 경우, 반응도식 B에 있어서 일반식(4)의 3,5-디알킬-4-하이드록시-벤즈 알데히드의 1-페놀-작용기는 그리그나드 반응시키기 전에 반응도식 A에서 상기한 바와 같은 표준 페놀 차단제를 사용하여 차단시킬 수 있다.
하기 실시예는 반응도식 B에 나타낸 통상의 합성 공정을 나타낸다. 본 실시예는 예시를 목적으로 하며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 5]
2,6-디메틸-4[2-(트리메틸실릴)에틸]페놀
단계 a
마그네슘 분획(240mg, 10mmol) 및 무수 에틸 에테르를 불활성 기체하에서 혼합시킨다. 무수 에틸 에테르 중의 클로로메틸트리메틸실란(1.9g, 10mmol)용액을 가한다. 마그네슘 금속이 용해될 때까지 교반시킨다. 무수 에틸 에테르 중의 3,5-디메틸-4-하이드록시벤즈 알데히드(1.5g, 10mmol) 용액을 가한다. 반응이 종료될 때까지 교반시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 암모늄 클로라이드 포화용액을 가한다. 에테르 층을 분리시키고, 물로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시킨다. 증발시켜 4-하이드록시-3,5-디메틸-α-[(트리메틸실릴)-메틸]벤젠메탄올을 수득하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 b
나트륨 금속(520mg, 22.6mmol) 및 액체 암모니아(13mL)를 혼합시킨다. 이 용액에 에틸 알콜(0.5g) 및 에틸 에테르(5ml)중의 4-하이드록시-3,5-디메틸-α-[(트리메틸실릴)메틸]벤젠메탄올(2.22g, 10mmol)용액을 적가한다. 청색이 사라지면, 물(13mL)을 조심스럽게 가하고, 에틸 에테르로 추출시킨 후, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제화합물을 수득한다.
한편, Z가 메틸렌인 일반식(1)의 화합물은 반응도식 C(여기서, 별도의 언급이 없는 한, 모든 치환체는 상기한 바와 같다)에 나타낸 공정에 따라 제조할 수 있다.
일반적으로, 일반식(1b)의 페놀은 일반식(3)의 적합한 할로알킬렌실란을 적합한 비양자성 용매(예: 에틸 에테르) 중에서 마그네슘 금속과 1차 반응시켜 할로겐화 마그네슘염을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 그후, 할로겐화 마그네슘염(그리그나드 시약)을 일반식(6)의 적합한 3,5-디알킬-4-하이드록시벤질할라이드(또는 적합하게 보호된 이의 유도체)와 반응시켜 목적하는 일반식(1b)의 페놀을 수득한다.
반응도식 C에 도시된 통상의 합성 공정에 사용하기 위한 출발물질은 용이하게 구입할 수 있거나 표준 기술 및 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 3,5-디메틸-4-아세톡시-벤질브로마이드는 하기 문헌에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다[참조: Tetrahedron 33,3097-103(1977)]. 3,5-디메틸-아세톡시벤질브로마이드는 표준 가수분해 공정에 의해 상응하는 페놀성 출발물질로 전환시킬 수 있다.
목적하지 않은 부-반응을 방지할 필요가 있을 경우, 반응도식 C에서 일반식(6)의 3,5-디알킬-4-하이드록시벤즈알데히드의 1-페놀작용기를 그리그나드 반응시키지 전에 반응도식 A에서 상기한 바와 같은 표준 페놀 차단제를 사용하여 차단시킬 수 있다.
하기 실시예는 반응도식 C에 나타낸 통상의 합성 공정을 나타낸다. 본 실시예는 단지 예시를 목적으로 하며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 6]
2,6-디에틸-4-[2-(트리메틸실릴)에틸]-페놀
마그네슘 분획(240mg, 100mmo1) 및 무수 에틸 에테르를 불활성 기체하에서 혼합시킨다. 무수 에틸 에테르 중의 클로로메틸트리메틸실란(1.9g, 10mmo1)용액을 가한다. 마그네슘 금속이 용해될 때까지 교반시킨다. 무수 에틸 에테르중의 4-브로모메틸-2,6-디에틸페놀(2.43g,10mmo1)용액을 가하고, 반응이 종료될 때까지 혼합물을 환류시킨다. 빙/염산 혼합물에 붓고 층을 분리시킨다. 에테르층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 5 및 6에 상기된 방법과 유사한 방법에 의해 하기 화합물들을 제조할 수 있다.
2,6-디프로필-4-[2-(트리메틸실릴)에틸]-페놀,
2,6-디프로필-4-[2-(디메틸페닐실릴)에틸]-페놀,
2,6-디이소프로필-4-[2-(트리메틸실릴)에틸]-페놀,
2,6-디이소프로필-4-[2-(디메틸페닐실릴)에틸]-페놀,
2,6-디이소부틸-4-[2-(트리메틸실릴)에틸]-페놀,
2,6-디이소부틸-4-[2-(디메틸페닐실릴)에틸]-페놀,
2,6-디부틸-4-[2-(트리메틸실릴)에틸]-페놀,
2,6-디부틸-4-[2-(디메틸페닐실릴)에틸]-페놀,
2,6-디-t-부틸-4-[2-(트리메틸실릴)에틸]-페놀,
2,6-디-t-부틸-4-[2-(디메틸페닐실릴)에틸]-페놀,
2,6-디-t-부틸-4-[2-(트리-t-부틸실릴)에틸]-페놀,
2,6-디-t-부틸-4-[2-(디-t-부틸페닐실릴)에틸]-페놀,
2,6-디메틸-4-[2-(트리메틸실릴)에틸]-페놀,
2,6-디메틸-4-[2-(디메틸페닐실릴)에틸]-페놀,
또한, 본 발명은 치료가 요구되는 환자에 있어서 LDL지질의 과산화 및 아테롬성 동맥경화증의 진행을 억제하기 위한 일반식(1)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 환자는 아테롬성 동맥경화증의 치료가 요구되는, 설치류 및 사람을 포함한 온혈동물 또는 포유동물을 의미한다.
아테롬성 동맥경화증은 아테롬성 동맥경화증 병변 또는 플라크의 전개 및 성장으로 특징화되는 질환 상태이다. 아테롬성 동맥경화증의 치료가 요구되는 환자는 당해 분야의 전문가들의 지식 및 인지 능력내에서 쉽게 확인될 수 있다. 예를 들어, 임상적으로 상당한 정도의 아테롬성 동맥경화증을 앓고 있거나 또는 아테롬성 동맥경화증이 임상적으로 상당히 진행될 위험이 있는 개별자는 아테롬성 동맥경화증의 치료가 요구되는 환자이다. 당해 분야의 전문의는, 개별자가 아테롬성 동맥경화증의 치료가 요구되는 환자인 경우, 임상 시험, 신체검사 및 가족력을 이용하여 용이하게 결정할 수 있다.
일반식(1)의 화합물의 아테롬성 동맥경화증 치료-유효량은 치료가 요구되는 환자의 아테롬성 동맥경화증의 진행 또는 성장을 억제하는데 효과적인 양이다. 이와 같이, 아테롬성 동맥경화증 환자의 성공적인 치료에는 아테롬성 동맥경화증 병변 또는 플라크의 전개 또는 성장을 효과적으로 늦추거나 방해하거나 저지하거나 정지시키는 방법이 포함되는 것으로 이해해야 하며, 이것이 아테롬성 동맥경화증을 전적으로 반드시 제거하는 것을 의미하는 것이다. 아테롬성 동맥경화증의 효과적인 치료에는 아테롬성 동맥경화증 병변 또는 플라크가 형성되는 것을 억제하는 예방책이 포함될 수 있다는 사실은 당해 분야의 전문가에 의해 추가로 인지될 수 있을 것이다.
LDL 콜레스테릴 에스테르의 불포화 지방산 분획 및 인지질과 같은 LDL 지질의 과산화는 콜레스테롤이 대식 세포에 침착되는 것을 촉진시키고, 계속해서 혈관벽에 침착되어 포말 세포로 변형시키는 것으로 공지되어 있다. LDL 지질의 과산화를 억제할 필요가 있는 환자는 당해 분야의 전문가의 지식 및 인지 능력내에서 용이하게 확인될 수 있다. 예를 들어, 상기한 바와 같이 아테롬성 동맥경화증의 치료를 필요로 하는 개별자들은 또한 LDL 지질의 과산화를 억제할 필요가 있는 환자이기도 하다. 일반식(1)의 화합물의 산화방지 -유효량은 환자의 혈액내 LDL 지질의 과산화를 억제하는데 효과적인 양이다.
아테롬성 동맥경화증 치료제 또는 산화방지제의 유효 투여량은 통상의 기술을 이용하고 유사 환경내에서 수득된 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정할 수 있다. 유효 투여량을 결정하는데 있어서, 이로 제한되지는 않으나, 환자의 종; 체격, 연령 및 일반 건강도; 관련된 특정 질환; 중증도; 개개 환자의 응답도; 투여된 특정 화합물; 투여 방식; 투여된 제제의 생체내 유용성; 선택된 투여 요법; 및 부수적 약물치료의 사용을 포함하는 각종 변수를 고려해야 한다.
일반식(1)의 화합물의 아테롬성 동맥경화증 치료제 또는 산화방지제의 유효량은 일반적으로 체중 1kg당 약 1mg/일 내지 약 5g/일 범위내에서 가변적이다. 1일 투여량은 약 1mg/kg 내지 약 500mg/kg인 것이 바람직하다.
환자를 치료하는데 있어서, 일반식(1)의 화합물은 경구 및 비경구 경로를 포함하여 유효량의 화합물을 생물학적으로 유용하게 만드는 임의의 제형 또는 양태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 경구, 피하내, 근육내, 정맥내, 경피, 경비, 직장내 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 제형을 제조하는 당해분야의 전문가는 치료될 질환, 중증도 및 기타 관련 환경에 따라 적합한 제형 및 투여 양태를 용이하게 선택할 수 있다.
일반식(1)의 화합물은 표준 약제학적 시행조건하에서 선택된 투여 경로에 의해 결정된 비율 및 특성에 따라 이를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합시켜 제조한 약제학적 조성물 또는 의약형태로 투여할 수 있다.
약제학적 조성물 또는 의약은 약제학적 분야에서 잘 공지된 방법으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 활성 성분에 대해 비히클 또는 매질로서 제공될 수 있는 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구용으로 적용될 수 있고, 정제, 캡슐제, 좌제, 액제, 현탁제, 등의 형태로 환자에게 투여할 수 있다.
약제학적 조성물을 예를 들어 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐내에 함입시키거나 정제로 압축시킬 수 있다. 경구 치료용 투여를 위해, 일반식(1)의 화합물은 부형제와 혼합시킬 수 있으며, 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제, 츄잉검제 등의 제형으로 사용할 수 있다. 상기한 제형은 활성 성분의 일반식(1)의 화합믈을 4% 이상 함유해야 하나, 이는 특정 제형에 따라 가변적일 수 있있고, 통상적으로 단위 중량의 4 내지 70중량%를 구성할 수 있다. 조성물내에 존재하는 활성 성분의 양은 투여에 적합한 단위 용량 형태를 수득할 수 있는 양이다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 또한 결합제(예 : 미정질 셀룰로오즈, 고무 트라가칸트 또는 젤라틴); 부형제(예: 녹말 또는 락토오즈); 붕해제(예: 알긴산, 프리모겔, 옥수수 녹말 등); 윤활제[예: 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex)]; 활탁제(예: 콜로이드성 이산화규소); 및 감미제(예: 슈크로즈 또는 사카린) 또는 향미제(예:페퍼먼트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향)와 같은 보조제를 하나 이상 포함할 수 있다. 투여 단위 제형이 캡슐제일 경우, 이는 상기한 유형의 보조제 뿐만 아니라, 풀리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일과 같은 액체 담체를 포함할 수 있다. 기타 투여 단위 제형은 투여 단위의 물리적 형태를 변화시키는 기타 각종 기재(예: 피복물)를 포함할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 셸락 또는 기타 장용 피복제로 피복 시킬 수 있다. 시럽제는 활성 성분 뿐만 아니라, 감미제로서의 슈크로즈, 특정한 방부제, 염료 및 착색제 및 향미제를 포함할 수 있다. 상기한 각종 조성물을 제조하는데 사용되는 기재는 사용량 내에서 약제학적으로 순수해야 하며 무독성이어야 한다.
비경구 투여를 목적으로 하는 경우, 일반식(1)의 화합물은 액제 또는 현탁제로 혼입시킬 수 있다. 상기 제제는 본 발명의 화합물을 0.1% 이상 함유해야 하나, 제제의 0.1 내지 약 50중량% 범위내로 존재할 수 있다. 상기한 조성물내에 존재하는 활성 성분의 양은 적합한 투여량을 수득하게 하는 양이다.
액제 또는 현탁제는 또한 살균 희석제(예: 주사용 물, 식염수용액, 비휘발성 유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매); 항균제(예: 벤질 알콜 또는 메틸파라벤); 산화 방지제(예: 아스코르브산 또는 중아황산나트륨); 킬레이트화제(예: 에틸렌 디아민 테트라아세트산); 완충제(예: 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염) 및 독성조절제(예: 염화나트륨 또는 덱스트로즈)와 같은 보조제를 하나 이상 포함할 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 수회-투여용 바이알(vial)내에 함입시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 일반식(1)의 화합물의 용도에 대한 것이다. 본 실시예는 단지 예시하기 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 7]
LDL 지질 과산화의 억제방법
LDL 지질 과산화의 억제도는 Yagi등의 방법[참조:Vitamins 39, 105(1968)]에 의해 측정한다.
인체의 LDL이 250μg을 함유하는 용액 0.5mL를, 0 내지 30μg의 범위에서 그 양을 다양하게 변화시키면서 시험 화합물과 함께 42℃에서 30분 동안 항온처리한다. 이 혼합물에 황산구리 용액(최종농도: 12.5μM)1mL를 가하고, 혼합물을 37℃에서 2.5시간 동안 항온처리한다. LDL지질의 과산화량은 티오바르비투르산 검정에 의해 측정한다. LDL지질 과산화를 50% 억제하는데 요구되는 시험 화합물의 농도(ID50)를 측정한다.
화합물 A=2,6-디-t-부틸-4[(트리메틸실릴)메틸]티오-페놀,
화합물 B=2,6-디-t-부틸-4[(디메틸페닐실릴)메틸]티오-페놀.
특정한 속성을 지니는 구조적으로 관련된 화합물의 모든 그룹에 대해, 특정의 그룹 및 형태가 최종 용도내에서 일반식(1)의 화합물에 대해 바람직하다. 치환체 R1및 R2에 대해, R1및 R2가 3급 부틸인 일반식(1)의 화합물이 일반적으로 바람직하다. 치환체 R3및 R4에 대해, R3및 R4가 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸인 일반식(1)의 화합물이 특히 바람직하다. 그룹 Z에 대해, Z가 티오인 일반식(1)의 화합물이 바람직하다. 그룹 A에 대해, A가 메틸렌인 일반식(1)의 화합물이 바람직하다. 최종적으로, R5에 대해, R5가 메틸, 에틸, 또는 치환되거나 비치환된 펜에틸인 일반식(1)의 화합물이 바람직하다. R5가 치환되거나 비치환된 페닐인 일반식(1)의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, 일반식(1)의 화합물은 예를 들어 고무, 플라스틱, 지방, 석유 제품 등과 같은 산화성 불순물에 의해 통상적으로 영향 받기 쉬운 유기 물질중의 산화방지제로서 사용할 수 있다. 일반적으로, 보호되는 물질의 산화 억제 농도로 충분한 보존량의 일반식(1)의 화합물을 산화되기 쉬운 물질과 혼합시킨다. 상기한 일반식(1)의 화합물의 보존량은 일반적으로 약 0.01 내지 약 1.0 중량% 범위내에서 달라질 수 있다.
Claims (17)
- 하기 일반식(1)의 화합물상기식에서, R1내지 R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 그룹이고, Z는 티오, 옥시 또는 메틸렌 그룹이며, A는 C1-C4알킬렌 그룹이고, R5는 C1-C6알킬 또는 -(CH2)n-(Ar)이고, 여기서, n은 정수 0, 1, 2 또는 3이고, Ar은 비치환되거나 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 클로로, 플루오로 또는 C1-C6알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
- 제1항에 있어서, R1및 R2가 3급 부틸인 화합물.
- 제2항에 있어서, A가 메틸렌인 화합물.
- 제3항에 있어서, Z가 티오인 화합물.
- 제3항에 있어서, Z가 옥시인 화합물
- 제3항에 있어서, Z가 메틸렌인 화합물.
- 제1항에 있어서, 2,6-디-t-부틸-4[(트리메틸실릴)메틸]티오-페놀인 화합물.
- 제1항에 있어서, 2,6-디-t-부틸-4[(디메틸페닐실릴)메틸]티오-페놀인 화합물.
- 제1항에 있어서, 2,6-디-t-부틸-4[(디메틸도데실실릴)메틸]티오-페놀인 화합물.
- 제1항에 있어서, 2,6-디메틸-4[(트리메틸실릴)메톡시]페놀인 화합물.
- 제1항에 있어서, 2,6-디메틸-4[2-(트리메틸실릴)에틸]페놀인 화합물.
- 제1항에 있어서, 2,6-디에틸-4[2-(트리메틸실릴)에틸]페놀인 화합물.
- 일반식(2)의 화합물을 적합한 비양자성 용매 중에서 비-친핵성 염기 및 적합한 할로알킬렌실란과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(la)의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서, R1내지 R5및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고, Z'는 티오 또는 옥시 그룹이다.
- (a) 적합한 할로알킬렌실란을 적합한 비양자성 용매중에서 마그네슘 금속과 반응시켜 할로겐화 마그네슘 염을 제조하고, (b) 상기 할로겐화 마그네슘 염을 적합한 3,5-디알킬-4-하이드록시-벤즈알데히드와 반응시켜 상응하는 알콜을 수득하며, (c) 상기 알콜을 환원시키는 단계들을 포함하여, 일반식(1b)의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서, R1내지 R5및 A는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- (a) 적합한 할로알킬렌실란을 적합한 비양자성 용매중에서 마그네슘 금속과 반응시켜 할로겐화 마그네슘 염을 제조하고, (b) 상기 할로겐화 마그네슘 염을 적합한 3,5-디알킬-4-하이드록시-벤질할라이드와 반응시키는 단계들을 포함하여, 일반식(1b)의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서, R1내지 R5및 A는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 제1항의 화합물의 아테롬성 동맥경화증 치료 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 아테롬성 동맥경화증 치료제로서 유용한 약제학적 조성물.
- 제1항의 화합물의 산화방지 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, LDL 지질의 과산화의 억제제로서 유용한 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/548,052 | 1990-07-05 | ||
US7/548,052 | 1990-07-05 | ||
US07/548,052 US5155250A (en) | 1990-07-05 | 1990-07-05 | 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR920002617A KR920002617A (ko) | 1992-02-28 |
KR0186005B1 true KR0186005B1 (ko) | 1999-05-15 |
Family
ID=24187205
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019910011224A KR0186005B1 (ko) | 1990-07-05 | 1991-07-03 | 2,6-디알킬-4-실릴페놀,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5155250A (ko) |
EP (1) | EP0464852B1 (ko) |
JP (1) | JP2963556B2 (ko) |
KR (1) | KR0186005B1 (ko) |
CN (1) | CN1029615C (ko) |
AT (1) | ATE135705T1 (ko) |
AU (1) | AU639576B2 (ko) |
CA (1) | CA2046051C (ko) |
DE (1) | DE69118028T2 (ko) |
DK (1) | DK0464852T3 (ko) |
ES (1) | ES2087180T3 (ko) |
FI (1) | FI101703B (ko) |
GR (1) | GR3019393T3 (ko) |
HU (1) | HU211074B (ko) |
IE (1) | IE912340A1 (ko) |
IL (1) | IL98712A (ko) |
NO (1) | NO180490C (ko) |
NZ (1) | NZ238808A (ko) |
PT (1) | PT98220B (ko) |
ZA (1) | ZA915074B (ko) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ238807A (en) * | 1990-07-05 | 1994-03-25 | Merrell Dow Pharma | Bis[4-(2,6-dialkyl)phenol]silane derivatives and antiatherosclerotic compositions |
US5304668A (en) * | 1990-07-05 | 1994-04-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Bis-[4-(2,6-di-alkyl)phenolisilane derivatives as antiatherosclerotic agents |
FR2707989B1 (fr) * | 1993-07-22 | 1995-10-13 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés de benzylamines silylées, leurs sels, leurs procédés de fabrication et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
AU681731B2 (en) * | 1993-12-10 | 1997-09-04 | Aventis Inc. | Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
US5677291A (en) * | 1993-12-10 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
DE69430006T2 (de) * | 1993-12-15 | 2002-11-28 | Smithkline Beecham Corp., Philadelphia | Verbindungen und verfahren |
FR2722198B1 (fr) * | 1994-07-08 | 1996-10-04 | Pf Medicament | 1derives de silylmethyl-anilines, le2fabrication, et leur utilisation co |
WO1997040837A1 (en) * | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of inhibiting vascular cell adhesion molecule-1 and treating chronic inflammatory diseases with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
US5608095A (en) * | 1996-04-30 | 1997-03-04 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents |
US5795876A (en) * | 1996-04-30 | 1998-08-18 | Hoechst Marion Rousssel, Inc. | Method of inhibiting vascular cell adhesion molecule-1 and treating chronic inflammatory diseases with 2, 6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
DE69727374T2 (de) * | 1996-05-20 | 2004-11-11 | Smithkline Beecham Corp. | Silyl-linker für die organische synthese in fester phase von arylgruppen enthaltenden molekülen |
US6114572A (en) * | 1996-11-20 | 2000-09-05 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
ATE294158T1 (de) * | 1997-05-14 | 2005-05-15 | Atherogenics Inc | Ein monoether von probucol und methoden zur hemmung der vcam-1 expression |
US6670398B2 (en) * | 1997-05-14 | 2003-12-30 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating transplant rejection |
KR20010014118A (ko) * | 1997-06-24 | 2001-02-26 | 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트 | 항산화제로서의 알킬-4-실릴헤테로고리형 페놀 및 티오페놀 |
US6121463A (en) * | 1997-06-24 | 2000-09-19 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silylheterocyclic phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
AU7588498A (en) * | 1997-06-25 | 1999-01-04 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 2,6-di-t-butyl-4-{ (dimethyl-4-methoxyphenylsilyl) -methyloxy}phenol and 2,6-di-t-butyl-4-{ (dimethyl-2-methoxy-phenylsilyl) -methyloxy}phenol |
US6133467A (en) * | 1997-06-25 | 2000-10-17 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-4-methoxyphenylsilyl)-methyl-oxy]phenol and 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-2-methoxy-phenylsilyl)methyloxy]phenol |
AU8282798A (en) * | 1997-07-01 | 1999-01-25 | Atherogenics, Inc. | Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions |
US6887712B1 (en) | 1998-11-09 | 2005-05-03 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels |
MXPA01004683A (es) * | 1998-11-09 | 2002-09-18 | Atherogenics Inc | Metodos y composiciones para disminuir los niveles de colesterol en el plasma. |
JP4408982B2 (ja) * | 1999-03-31 | 2010-02-03 | 東レ・ダウコーニング株式会社 | フェノール基含有有機ケイ素化合物およびその製造方法 |
BR0115474A (pt) | 2000-11-17 | 2006-01-31 | Idenix Cayman Ltd | Composição e método para inibição da transmissão de hiv que usam 6-benzil-4-oxopirimidinas substituìdas aplicada por via tópica |
WO2003039231A2 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating transplant rejection |
CN100482645C (zh) * | 2001-11-09 | 2009-04-29 | 阿特罗吉尼克斯公司 | 逆转和预防心血管疾病的方法 |
BR0215240A (pt) * | 2001-12-19 | 2004-10-26 | Atherogenics Inc | Derivados de calcona e seu uso no tratamento de doenças |
CA2492433A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-01-22 | Artherogenics, Inc. | Organic amine salts of poorly soluble probucol esters and ethers |
WO2004024094A2 (en) * | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Samford University | Methods and compositons for the use of d-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol, and lipoprotein levels |
US20040181075A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-09-16 | Weingarten M. David | Process of making chalcone derivatives |
WO2004062622A2 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Atherogenics, Inc. | Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof |
US7173129B2 (en) * | 2003-06-06 | 2007-02-06 | Athero Genics, Inc. | Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases |
WO2005037251A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Self-emulsifying drug delivery systems for hydrophobic therapeutic compounds |
EP1677804A1 (en) * | 2003-10-17 | 2006-07-12 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Silyl phenols for promoting vascular health |
WO2005037250A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Self emulsifying drug delivery systems for hydrophobic therapeutic compounds |
WO2005112914A2 (en) | 2004-04-20 | 2005-12-01 | Atherogenics, Inc. | Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease |
US20070260087A1 (en) | 2004-04-20 | 2007-11-08 | Atherogenics, Inc. | Process of Preparing Esters and Ethers of Probucol and Derivatives Thereof |
WO2006004903A2 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-12 | Atherogenics, Inc. | 1,2-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof |
CA2571589A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating diabetic vascular diseases |
JP2010522762A (ja) * | 2007-03-26 | 2010-07-08 | サルトリア・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー | 糖尿病の治療のための方法及びプロブコール誘導体の組成物 |
WO2008118946A1 (en) * | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions using certain phenolic derivatives for the treatment of diabetes |
DE102007015948A1 (de) * | 2007-04-03 | 2008-10-09 | Bayer Materialscience Ag | Modifizierte Polycarbonate, Polyestercarbonate und Polyester mit verbessertem Dehnverhalten und Flammwidrigkeit |
US20090254425A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Evan Horowitz | Wiki-type collective intelligence mechanism for implementing a url redirect |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3328450A (en) * | 1963-01-09 | 1967-06-27 | Dow Corning | Silylalkyl phenols |
US3506674A (en) * | 1967-07-03 | 1970-04-14 | Gen Electric | Certain pyridyl thio ether silanes |
GB1232394A (ko) * | 1967-08-17 | 1971-05-19 | ||
US3853776A (en) * | 1972-09-29 | 1974-12-10 | Monsanto Co | Low pour point fluids and blends containing same |
US3801617A (en) * | 1973-07-24 | 1974-04-02 | Nasa | Thiophenyl ether disiloxanes and trisiloxanes useful as lubricant fluids |
DE2933206A1 (de) * | 1978-08-18 | 1980-02-28 | Ciba Geigy Ag | Phenolhaltige silane und deren verwendung als schmiermittelzusaetze |
US4624909A (en) * | 1984-04-27 | 1986-11-25 | Nec Corporation | Silicon-containing novolak resin and resist material and pattern forming method using same |
JPS61263988A (ja) * | 1985-05-16 | 1986-11-21 | Shionogi & Co Ltd | シリル置換エ−テル類および殺虫・殺ダニ剤 |
US4636573A (en) * | 1985-09-09 | 1987-01-13 | Pastor Stephen D | Hindered silicon ester stabilizers |
DE3604781A1 (de) * | 1986-02-13 | 1987-08-27 | Schering Ag | Neue silane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende einsektizide mittel |
US4804653A (en) * | 1986-05-02 | 1989-02-14 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Thiomethyl-substituted organosilane compounds and their use as pesticides |
DE3638073A1 (de) * | 1986-11-07 | 1988-05-11 | Swf Auto Electric Gmbh | Vorrichtung, insbesondere hubwischeranlage fuer kraftfahrzeuge |
US4783495A (en) * | 1987-11-20 | 1988-11-08 | Ciba-Geigy Corporation | (Hydroxyphenyl) silane stabilizers |
US5138012A (en) * | 1988-07-29 | 1992-08-11 | General Electric Company | Silicone release coating compositions |
DE4031001A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 4-ethoxyphenyl-3-arylpropyl-(dimethyl)silanen |
-
1990
- 1990-07-05 US US07/548,052 patent/US5155250A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-01 ZA ZA915074A patent/ZA915074B/xx unknown
- 1991-07-01 NZ NZ238808A patent/NZ238808A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-02 CA CA002046051A patent/CA2046051C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-02 IL IL9871291A patent/IL98712A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-03 AU AU80116/91A patent/AU639576B2/en not_active Ceased
- 1991-07-03 KR KR1019910011224A patent/KR0186005B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 JP JP3189497A patent/JP2963556B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-04 FI FI913252A patent/FI101703B/fi active
- 1991-07-04 PT PT98220A patent/PT98220B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 HU HU912272A patent/HU211074B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 CN CN91104475A patent/CN1029615C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-04 IE IE234091A patent/IE912340A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 NO NO912630A patent/NO180490C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-05 EP EP91111252A patent/EP0464852B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-05 ES ES91111252T patent/ES2087180T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-05 AT AT91111252T patent/ATE135705T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-05 DK DK91111252.2T patent/DK0464852T3/da active
- 1991-07-05 DE DE69118028T patent/DE69118028T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-12 US US08/353,736 patent/US5532400A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-21 GR GR960400588T patent/GR3019393T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR0186005B1 (ko) | 2,6-디알킬-4-실릴페놀,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
US5677291A (en) | Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols | |
EP0732928B1 (en) | Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols | |
KR0186006B1 (ko) | 비스(4-(2,6-디-알킬)페놀)실란 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
JP2911239B2 (ja) | スクアレンエポキシダーゼの抑制剤としてのスクアレンのジ−及びテトラ−フルオロ類似体類 | |
US5304668A (en) | Bis-[4-(2,6-di-alkyl)phenolisilane derivatives as antiatherosclerotic agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20081224 Year of fee payment: 11 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |