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ES2243373T3 - Compuestos heterociclicos sustituidos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Compuestos heterociclicos sustituidos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Publication number
ES2243373T3
ES2243373T3 ES01119949T ES01119949T ES2243373T3 ES 2243373 T3 ES2243373 T3 ES 2243373T3 ES 01119949 T ES01119949 T ES 01119949T ES 01119949 T ES01119949 T ES 01119949T ES 2243373 T3 ES2243373 T3 ES 2243373T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
group
compound
alkyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01119949T
Other languages
English (en)
Inventor
Xavier Emonds-Alt
Isabelle Grossriether
Patrick Gueule
Vincenzo Proietto
Didier Van Broeck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
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Abstract

Compuesto de **fórmula** donde: - Ac representa un radical bivalente seleccionado entre: -O-CH2-CO-, -CH2-O-CO- o -O-CO-; - Amc representa un grupo Am1a - n es 0 ó 1; - Ar2 representa un piridilo; un fenilo no substituido o substituido una o varias veces por un substituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un hidroxi, un alcoxi (C1-C4), un alquilo (C1-C4), un trifluorometilo, un nitro o un metilendioxi, siendo dichos substituyentes idénticos o diferentes; un tienilo; un pirimidilo; o un imidazolilo no substituido o substituido por alquilo (C1-C4); - R3 representa un grupo seleccionado entre: (1) hidrógeno, (2) alquilo (C1-C7), (3) formilo, (4) alquil(C1-C7)carbonilo, (5) ciano, (6) -(CH2)q-OH, (7) -(CH2)q-O-alquilo (C1-C7), (8) -(CH2)q-OCHO, (9) -(CH2)q-OCOR17, (10) -(CH2)q-OCONH-alquilo (C1-C7), (11) -NR4R5, (12) -(CH2)q-NR6C(=W1)R7, (13) -(CH2)q-NR6COOR8, (14) -(CH2)q-NR6SO2R9, (15) -(CH2)q-NR6C(=W1)NR10R11, (16) -CH2-NR12R13, (17) -CH2-CH2-NR12R13, (18) -COOH, (19) alcoxi(C1-C7)carbonilo, (20) -C(=W1)NR10R11, (21) -CH2-COOH, (22) alcoxi(C1-C7)carbonilmetilo, (23) -CH2-C(=W1)NR10R11, (24) -O-CH2CH2-OR18, (25) -NR6COCOR19, (26) -CO-NR20-NR21R22; y sus sales con ácidos minerales u orgánicos.

Description

Compuestos heterocíclicos sustituidos, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención tiene por objeto nuevos compuestos heterocíclicos substituidos, un procedimiento para su preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen como principio activo.
Más concretamente, la presente invención se relaciona con una nueva clase de compuestos heterocíclicos substituidos para uso terapéutico en los fenómenos patológicos que implican al sistema de las taquikininas, como, por ejemplo, de forma no limitativa y exclusiva: el dolor (D. Regoli y col., Life Sciences, 1987, 40, 109-117), la alergia y la inflamación (J.E. Morlay y col., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), la insuficiencia circulatoria (J. Losay y col., 1977, Substance P, Von Euler, I.S. y Pernow ed., 287-293, Raven Press, New York), las alteraciones gastrointestinales (D. Regoli y col., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), las alteraciones respiratorias (J. Mizrahi y col., Pharmacology, 1982, 25, 39-50), las alteraciones neurológicas y las alteraciones neuropsiquíatricas (C.A. Maggi y col., J. Autonomic. Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
En los últimos años, se han efectuado numerosos trabajos de investigación sobre las taquikininas y sus receptores. Las taquikininas están distribuidas a la vez en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico. Los receptores para las taquikininas han sido reconocidos y se han clasificado en tres grupos: NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}. La substancia P (SP) es el ligando endógeno de los receptores NK_{1}, la neurokinina A (NK_{A}) el de los receptores NK_{2} y la neurokinina B (NK_{B}) el de los receptores NK_{3}.
Los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} han sido evidenciados en diferentes especies. Una revisión de C.A. Maggi y col. hace una puntualización sobre los receptores de taquikininas y sus antagonistas y expone los estudios farmacológicos y las aplicaciones en terapéutica humana (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
Entre los antagonistas específicos del receptor NK_{1}, se pueden citar los compuestos no peptídicos siguientes: CP-96345 (J, Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP-68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212) y SR 140333 (Curr. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
Para el receptor NK_{2}, se ha descrito con detalle un antagonista selectivo no peptídico, el SR 48968 (Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106).
En lo que se refiere al receptor NK_{3}, se han descrito ciertos compuestos no peptídicos como con una afinidad por el receptor NK_{3} del cerebro de rata y de cobaya (FASEB J., 1993, 7(4), A710-4104); también se ha descrito un antagonista peptídico [Trp^{7}, \betaAla^{8}]NK_{A}, débilmente específico del receptor NJK_{3} de la rata (J. Autonomic. Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
La solicitud de patente EP-A-336230 describe derivados peptídicos antagonistas de la substancia P y de la neurokinina A útiles para el tratamiento y la prevención del asma.
Las solicitudes de patente internacionales WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844 y WO 91/18899 y europeas EP-A-0436334, EP-A-0429466 y EP-A-0430771 describen antagonistas de la Substancia P.
Las solicitudes de patente europeas EP-A-0474561, EP-A-512901, EP-A-515240, EP-A-559538 y EP-A-591040 se relacionan igualmente con antagonistas de los receptores de las neurokininas.
Se han descubierto ahora nuevos compuestos heterocíclicos substituidos que son antagonistas de los receptores de las neurokininas.
Así, según uno de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto compuestos de fórmula:
1
donde:
-
Ac representa un radical bivalente seleccionado entre: -O-CH_{2}-CO-, -CH_{2}-O-CO o -O-CO-;
-
Am_{c} representa un grupo Am_{1a} de fórmula:
2
-
n es 0 ó 1;
-
Ar_{2} representa un piridilo; un fenilo no substituido o substituido una o varias veces por un substituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un hidroxi, un alcoxi (C_{1}-C_{4}), un alquilo (C_{1}-C_{4}), un trifluorometilo, un nitro o un metilendioxi, siendo dichos substituyentes idénticos o diferentes; un tienilo; un pirimidilo; o un imidazolilo no substituido o substituido por alquilo (C_{1}-C_{4});
-
R_{3} representa un grupo seleccionado entre:
(1)
hidrógeno,
(2)
alquilo (C_{1}-C_{7}),
(3)
formilo,
(4)
alquil(C_{1}-C_{7})carbonilo,
(5)
ciano,
(6)
-(CH_{2})_{q}-OH,
(7)
-(CH_{2})_{q}-O-alquilo (C_{1}-C_{7}),
(8)
-(CH_{2})_{q}-OCHO,
(9)
-(CH_{2})_{q}-OCOR_{17},
(10)
-(CH_{2})_{q}-OCONH-alquilo (C_{1}-C_{7}),
(11)
-NR_{4}R_{5},
(12)
-(CH_{2})_{q}-NR_{6}C(=W_{1})R_{7},
(13)
-(CH_{2})_{q}-NR_{6}COOR_{8},
(14)
-(CH_{2})_{q}-NR_{6}SO_{2}R_{9},
(15)
-(CH_{2})_{q}-NR_{6}C(=W_{1})NR_{10}R_{11},
(16)
-CH_{2}-NR_{12}R_{13},
(17)
-CH_{2}-CH_{2}-NR_{12}R_{13},
(18)
-COOH,
(19)
alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo,
(20)
-C(=W_{1})NR_{10}R_{11},
(21)
-CH_{2}-COOH,
(22)
alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilmetilo,
(23)
-CH_{2}-C(=W_{1})NR_{10}R_{11},
(24)
-O-CH_{2}CH_{2}-OR_{18},
(25)
-NR_{6}COCOR_{19},
(26)
-CO-NR_{20}-NR_{21}R_{22},
(27)
3 
\vskip1.000000\baselineskip
(28)
\vskip1.000000\baselineskip
4
-
o R_{3} constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono próximo al anillo de piperidina;
-
q es 0, 1 ó 2;
-
W_{1} representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
-
R_{4} y R_{5} representan cada uno independientemente un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7}); R_{5} puede además representar un cicloalquil(C_{3}-C_{7})metilo, un bencilo o un fenilo; o R_{4} y R_{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyen un heterociclo seleccionado entre azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, perhidroazepina o piperazina no substituida o substituida en posición 4 por un alquilo (C_{1}-C_{4});
-
R_{6} representa un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7});
-
R_{7} representa un hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{7}), un vinilo, un fenilo, un bencilo, un piridilo, un cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) no substituido o substituido por uno o varios metilos, un furilo, un tienilo, un pirrolilo o un imidazolilo;
-
o R_{6} y R_{7} representan conjuntamente un grupo -(CH_{2})_{p}-;
-
p es 3 ó 4;
-
R_{8} representa un alquilo (C_{1}-C_{7}) o un fenilo;
-
R_{9} representa un alquilo (C_{1}-C_{7}); un amino libre o substituido por uno o dos alquilos (C_{1}-C_{7}); o un fenilo no substituido o substituido una o varias veces por un substituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C_{1}-C_{7}), un trifluorometilo, un hidroxi, un alcoxi (C_{1}-C_{7}), un carboxi, un alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo, un alquil(C_{1}-C_{7})carboniloxi, un ciano, un nitro o un amino libre o substituido por uno o dos alquilos (C_{1}-C_{7}), siendo dichos substituyentes idénticos o diferentes;
-
R_{10} y R_{11} representan cada uno independientemente un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7}); R_{11} puede además representar un cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un cicloalquil(C_{3}-C_{7})metilo, un hidroxi, un alcoxi (C_{1}-C_{4}), un bencilo o un fenilo; o R_{10} y R_{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyen un heterociclo seleccionado entre azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina o perhidroazepina;
-
R_{12} y R_{13} representan cada uno independientemente un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7}); R_{13} puede además representar un cicloalquil(C_{3}-C_{7})metilo o un bencilo;
-
R_{17} representa un alquilo (C_{1}-C_{7}), un cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) no substituido o substituido por uno o varios metilos, un fenilo o un piridilo;
-
R_{18} representa un hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{7}), un formilo o un alquil(C_{1}-C_{7})carbonilo;
-
R_{19} representa un alcoxi (C_{1}-C_{4});
-
R_{20} representa un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7});
-
R_{21} y R_{22} representan cada uno independientemente un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7});
-
o bien R_{21} y R_{22}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyen un heterociclo seleccionado entre pirrolidina, piperidina o morfolina;
-
R_{23} representa un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7});
-
R_{24} y R_{25} representan cada uno independientemente un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7}); R_{25} puede además representar un formilo o un alquil(C_{1}-C_{7})carbonilo;
-
Ar_{1a} representa un fenilo no substituido o substituido una o varias veces por un substituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un hidroxi, un alcoxi (C_{1}-C_{4}), un alquilo (C_{1}-C_{4}) o un trifluorometilo, siendo dichos alquilos idénticos o diferentes;
-
Za representa un fenilo no substituido o substituido una o varias veces por un substituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un trifluorometilo, un alquilo (C_{1}-C_{10}), un alcoxi (C_{1}-C_{10}) o un hidroxi, siendo dichos substituyentes idénticos o diferentes;
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
Entre estos compuestos, son particularmente preferidos aquéllos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- Ac y Am_{c} son tal como se ha definido anteriormente y
- Ar'_{1a} representa un 3,4-diclorofenilo o un 3,4-difluorofenilo,
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
Los compuestos de fórmula (Ic) según la invención comprenden tanto los racémicos como los isómeros ópticamente puros.
El grupo fenilo de Za puede estar monosubstituido o disubstituido, especialmente en posición 2,4, pero también, por ejemplo, en posición 2,3 ó 4,5 ó 3,4 ó 3,5; puede también estar trisubstituido, especialmente en posición 2,4,6, pero también, por ejemplo, en 2,3,4 ó 2,3,5 ó 2,4,5 ó 3,4,5; tetrasubstituido, por ejemplo, en 2,3,4,5; o pentasubstituido.
Además de las sales de amonio cuaternario, se pueden formar sales de los compuestos de fórmula (Ic). Estas sales comprenden tanto las formadas con ácidos minerales y orgánicos, que permiten una separación o una cristalización conveniente de los compuestos de fórmula (Ic), tales como el ácido pícrico o el ácido oxálico o un ácido ópticamente activo, por ejemplo un ácido mandélico o alcanforsulfónico, como las que forman sales farmacéuticamente aceptables, como el clorhidrato, el bromhidrato, el sulfato, el hidrógeno sulfato, el dihidrógeno fosfato, el metanosulfonato, el metilsufato, el maleato, el fumarato, el 2-naftalensulfonato, el bencenosulfonato, el gluconato, el citrato, el isotionato y el p-toluensulfonato.
En la presente descripción, los grupos alquilo o los grupos alcoxi son lineales o ramificados; por átomo de halógeno, se entiende un átomo de cloro, de bromo, de flúor o de yodo.
En los substituyentes del grupo Za, por alquilo (C_{1}-C_{10}) se entiende, por ejemplo, un metilo, un etilo, un n-propilo, un isopropilo, un n-butilo, un isobutilo, un sec-butilo, un terc-butilo, un pentilo o n-pentilo, un hexilo o n-hexilo, un heptilo o un n-heptilo, un octilo o n-octilo, un nonilo o n-nonilo o un decilo o n-decilo; por alcoxi (C_{1}-C_{10}), se entiende, por ejemplo, un metoxi, un etoxi, un n-propoxi, un isopropoxi, un n-butoxi, un isobutoxi, un sec-butoxi, un terc-butoxi, un pentiloxi, un hexiloxi, un heptiloxi, un noniloxi o un deciloxi.
De forma ventajosa, el radical Za representa un fenilo no substituido o substituido una o varias veces por un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de cloro, de flúor o de yodo, un trifluorometilo, un alquilo (C_{1}-C_{4}), un hidroxi o un alcoxi (C_{1}-C_{4}).
Entre los compuestos de las fórmulas (Ic) y (I'c) anteriores, se prefieren muy en particular aquéllos en los cuales:
-
Ar_{2} representa un piridilo o un fenilo no substituido o substituido una o varias veces por un substituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un hidroxi, un alcoxi (C_{1}-C_{4}), un alquilo (C_{1}-C_{4}) o un trifluorometilo, siendo dichos substituyentes idénticos o diferentes;
-
R_{3} representa un hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{7}), un formilo, un alquil(C_{1}-C_{7})carbonilo, un ciano, un grupo -(CH_{2})_{q}-OH, un grupo alquil(C_{1}-C_{7})-O-(CH_{2})_{q}-, un grupo HCOO-(CH_{2})_{q}, un grupo alquil(C_{1}-C_{7})-COO-(CH_{2})_{q}, un grupo alquil(C_{1}-C_{7})-NHCOO-(CH_{2})_{q}-, un grupo -NR_{4}R_{5}, un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}COR_{7}, un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}COOR_{8}, un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}SO_{2}R_{9}, un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}CONR_{10}R_{11}, un grupo -CH_{2}-NR_{12}R_{13}, un grupo -CH_{2}-CH_{2}-NR_{12}R_{13}, un carboxi, un alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo, un grupo -CONR_{10}R_{11}, un carboximetilo, un alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilmetilo, un grupo -CH_{2}-CONR_{10}R_{11} o un 2-aminotiazol-4-ilo donde el amino está libre o substituido por uno o dos alquilos (C_{1}-C_{7});
-
o R_{3} constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono próximo al anillo de piperidina, y
-
q es 0, 1 ó 2,
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
La 5-(3,4-difluorofenil)-5-[2-[4-fenil-1-azoniabiciclo[2.2.2]oct-1-il]etil-3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]oxazoli-
din-2-ona, con un anión farmacéuticamente aceptable, en forma ópticamente pura, preferiblemente en forma de isómero (+), es particularmente preferida.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (Ic) y de sus sales, caracterizado por:
1) tratar un compuesto de fórmula:
6
donde Ar_{1} es Ar_{1a} y A es Ac, siendo Ar_{1a} y Ac tal como se ha definido anteriormente para un compuesto de fórmula (Ic), m es 2 y E representa hidrógeno o un grupo O-protector, con un derivado halogenado de fórmula:
(IV)Hal-CH_{2}-Z
donde Z es Za, siendo Za tal como se ha definido antes para (Ic), y Hal representa un halógeno, preferiblemente bromo o cloro, para obtener un compuesto de fórmula:
7
donde E, m, Ar_{1} y A son tal como se ha definido antes y T es -CH_{2}-Za, siendo Za tal como se ha definido anteriormente para el compuesto de fórmula (Ia);
2) eliminar eventualmente el grupo O-protector por acción de un ácido o de una base, para obtener el alcohol de fórmula:
8
3) tratar el alcohol (VIII) con un compuesto de fórmula:
(IX)Y-SO_{2}-Cl
donde Y representa un grupo metilo, fenilo, tolilo o trifluorometilo, para obtener un compuesto de fórmula:
9
4) hacer reaccionar el compuesto (X) con una amina secundaria cíclica de fórmula:
10
donde J'_{1} representa un grupo:
Ar_{2} -- (CH_{2})_{n} -- 
\delm{C}{\delm{\para}{R' _{3} }}
<
donde Ar_{2} y n son tal como se ha definido para (Ic) y R'_{3} representa o bien R_{3}, tal como se ha definido para (Ic), o bien un precursor de R_{3}, entendiéndose que, cuando R'_{3} representa un hidroxilo o un amino, estos grupos pueden estar protegidos, y
5) después de la desprotección eventual del grupo hidroxi o del grupo amino representado por R'_{3} o de la transformación eventual de R'_{3} en R_{3}, transformar eventualmente el producto así obtenido en una de sus sales.
Según una variante del procedimiento,
1') se oxida un compuesto de fórmula (VIII) tal como se ha definido anteriormente para obtener un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
11
donde m, Ar_{1}, A y T son tal como se ha definido anteriormente;
2') se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XXXVIII) con un compuesto de fórmula (XI) tal como se ha definido anteriormente en presencia de un ácido y se reduce luego la sal de iminio intermediaria formada por medio de un agente reductor, y
3') después de la desprotección eventual de los grupos hidroxilo o de los grupos aminados o de la transformación eventual de R'_{3} en R_{3}, se transforma eventualmente el producto así obtenido en una de sus sales.
Los compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
12
donde m, E, A y Ar_{1} son tal como se ha definido antes, en forma enantioméricamente pura o en forma racémica, son nuevos y forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula:
13
donde m, E, A y Ar_{1} son tal como se ha definido antes, en forma enantioméricamente pura o en forma racémica, son nuevos y forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (II) y (VII) donde E representa hidrógeno son particularmente preferidos.
Los compuestos de fórmula:
14
donde Y, m, E, A y Ar_{1} son tal como se ha definido antes, en forma enantioméricamente pura o en forma racémica, son nuevos y forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula:
15
donde m, E, A y Ar_{1} son tal como se ha definido antes, en forma enantioméricamente pura o en forma racémica, son nuevos y forman parte de la invención.
En las fórmulas (II), (VII), (X) y (XXXVIII), m y los grupos E, A, Ar_{1}, T e Y tienen las definiciones dadas anteriormente.
Así, según otro de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto compuestos de fórmula:
16
donde:
-
m, Ar_{1} y A son tal como se ha definido antes;
-
R_{I} representa dos átomos de hidrógeno y R_{II} representa:
-
un grupo -O-E donde E representa un átomo de hidrógeno o un grupo O-protector,
-
o un grupo -O-SO_{2}-Y donde Y representa un grupo metilo, fenilo, tolilo o trifluorometilo;
-
o bien R_{I} representa un átomo de oxígeno y R_{II} representa un átomo de hidrógeno, y
-
T' representa T tal como se ha definido anteriormente; T' puede además representar hidrógeno cuando a la vez R_{I} representa 2 átomos de hidrógeno y R_{II} representa un grupo -O-E;
en forma enantioméricamente pura o en forma racémica.
Así, cuando E representa un grupo O-protector, éste es seleccionado entre los grupos O-protectores clásicos bien conocidos por el experto en la técnica, tales como, por ejemplo, tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo o un alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo.
Los grupos O-protectores eventualmente utilizados para obtener un compuesto de fórmula (I) donde R_{3} representa un hidroxi son los grupos O-protectores clásicos bien conocidos por el experto en la técnica, tales como los definidos anteriormente para E.
Los grupos N-protectores eventualmente utilizados para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde R_{3} representa un amino son los grupos N-protectores clásicos bien conocidos por el experto en la técnica, tales como, por ejemplo, el grupo tritilo, metoxitritilo, terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
De forma particular, cuando se utiliza como grupo O-protector un grupo acetilo, el compuesto de fórmula (Ic) obtenido representa el producto final en donde R_{3} representa un acetoxi, o, cuando se utiliza como grupo N-protector un grupo terc-butoxicarbonilo, el compuesto de fórmula (Ic) obtenido representa el producto final en el cual R_{3} representa un terc-butoxicarbonilamino.
La reacción de la etapa 1) se efectúa en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, en presencia de una base, tal como terc-butilato de potasio, hidruro de sodio o diisopropilamiduro de litio, y a una temperatura comprendida entre 0ºC y 80ºC.
El compuesto de fórmula (VII) así obtenido es eventualmente desprotegido en la etapa 2) según los métodos conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, cuando E representa un grupo tetrahidropiran-2-ilo, se efectúa la desprotección por hidrólisis ácida utilizando ácido clorhídrico en un solvente tal como éter, metanol o una mezcla de estos solventes, o utilizando p-toluensul-fonato de piridinio en un solvente tal como metanol, o también utilizando una resina Amberlyst® en un solvente tal como metanol. Se efectúa la reacción a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Cuando E representa un grupo benzoílo o un grupo alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo, se efectúa la desprotección por hidrólisis en medio alcalino utilizando, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, en un solvente inerte, tal como agua, metanol, etanol, dioxano o una mezcla de estos solventes, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del solvente.
En la etapa 3), la reacción del alcohol de fórmula (VIII) con un cloruro de sulfonilo de fórmula (IX) es efectuada en presencia de una base, tal como trietilamina, piridina, N,N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en un solvente inerte, tal como diclorometano, benceno o tolueno, y a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de reflujo del solvente.
El compuesto de fórmula (X) así obtenido reacciona en la etapa 4) con un compuesto de fórmula (XI) según modos operativos diferentes.
Cuando se hace reaccionar un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula (XI), la reacción se efectúa en un solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno o isopropanol, y en presencia o ausencia de una base. Cuando se utiliza una base, ésta es seleccionada entre las bases orgánicas, tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, o entre los carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino, tales como el carbonato de potasio, el carbonato de sodio o el bicarbonato de sodio. En ausencia de base, la reacción es efectuada usando un exceso del compuesto de fórmula (XI) y en presencia de un yoduro de metal alcalino, tal como yoduro de potasio o yoduro de sodio. Cuando en el compuesto de fórmula (X) -A- representa el radical bivalente
-O-CO- o -CH_{2}-O-CO-, la reacción es efectuada a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 80ºC. Cuando en el compuesto de fórmula (X) -A- representa el radical bivalente -O-CH_{2}-CO-, la reacción es efectuada a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 100ºC.
Según una variante del procedimiento, en la etapa 1') se somete un alcohol de fórmula (VIII) a una oxidación para obtener un aldehído de fórmula (XXXVIII). Se efectúa la reacción de oxidación utilizando, por ejemplo, cloruro de oxalilo, sulfóxido de dimetilo y trietilamina y en un solvente, tal como diclorometano, y a una temperatura comprendida entre -78ºC y la temperatura ambiente.
Luego, en la etapa 2'), se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XI) con un aldehído de fórmula (XXXVIII) en presencia de un ácido, tal como ácido acético, en un solvente tal como metanol, para formar in situ una imina intermediaria, que es reducida químicamente utilizando, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, o catalíticamente utilizando hidrógeno y un catalizador tal como paladio sobre carbón o níquel Raney®.
Se obtiene finalmente, tras desprotección eventual de los grupos hidroxilo o de los grupos aminados, o transformación eventual de R'_{3} en R_{3}, los compuestos de fórmula (Ic) según la invención.
Los productos de fórmula (Ic) así obtenidos son aislados en forma de base libre o de sal, según las técnicas clásicas.
Cuando se obtiene el compuesto de fórmula (Ic) en forma de base libre, la salificación es efectuada por tratamiento con el ácido seleccionado en un solvente orgánico. Por tratamiento de la base libre, disuelta, por ejemplo, en un éter tal como éter dietílico o en un alcohol tal como 2-propanol o en acetona o en diclorometano, con una solución del ácido escogido en el mismo solvente, se obtiene la sal correspondiente, que es aislada según las técnicas clásicas.
Así, se prepara, por ejemplo, el clorhidrato, el bromhidrato, el sulfato, el hidrógeno sulfato, el dihidrógeno fosfato, el metanosulfonato, el oxalato, el maleato, el fumarato, el 2-naftalensulfonato o el bencenosulfonato.
Al final de la reacción, los compuestos de fórmula (Ic) pueden ser aislados en forma de una de sus sales, por ejemplo el clorhidrato o el oxalato; en este caso, si es necesario, se puede preparar la base libre por neutralización de dicha sal con una base mineral u orgánica, tal como hidróxido de sodio o trietilamina, o con un carbonato o bicarbonato alcalino, tal como carbonato o bicarbonato de sodio o de potasio.
Los compuestos de fórmula (II) son preparados según diferentes modos operativos.
Los compuestos de fórmula (II) en donde -A- representa el radical bivalente -CH_{2}-O-CO- y E representa hidrógeno o un grupo O-protector, son preparados según el Esquema 1 que se dará a continuación, donde m y Ar_{1} son tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) y Pr representa un grupo O-protector tal como se ha definido antes para E.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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En la etapa a1 del Esquema 1, se hace reaccionar a un compuesto de fórmula (XV) con un compuesto de fórmula (XVI) según el método descrito en las solicitudes de patente EP-A-0428434 y EP-A-0474561.
El compuesto (XVII) así obtenido reacciona en la etapa b1 con una solución acuosa de formaldehído en presencia de una base, tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno, en un solvente tal como 1,2-dimetoxietano y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
Se reduce el derivado nitrilo de fórmula (XVIII) en la etapa c1 para obtener la amina primaria de fórmula (XIX). Esta reducción puede ser efectuada por medio de hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como níquel Raney®, óxido de platino o paladio sobre carbón, en un solvente inerte, tal como un alcohol, por ejemplo etanol, solo o en mezcla con amoníaco, o por medio de un agente reductor, tal como hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisobutilaluminio o borano en THF, en un solvente tal como tolueno, hexano, éter de petróleo, xileno o tetrahidrofurano. La reacción es efectuada a una temperatura comprendida entre 0ºC y 70ºC.
El compuesto (XIX) reacciona en la etapa d1 con un derivado reactivo de ácido carbónico, tal como fosgeno en solución en tolueno o 1,1'-carbonildiimidazol, en presencia de una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en un solvente clorado tal como diclorometano o 1,2-dicloroetano o un éter tal como tetrahidrofurano, y a una temperatura comprendida entre -70ºC y la temperatura ambiente, para obtener un compuesto de la fórmula (II) esperada en el cual E representa un grupo O-protector.
Por hidrólisis, según los métodos antes descritos, se elimina el grupo O-protector (etapa e1) y se obtiene el compuesto de fórmula (II) en el cual E representa hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (II) donde -A- representa el radical bivalente -O-CH_{2}-CO- y E representa hidrógeno o un grupo O-protector se preparan según el siguiente Esquema 2, donde m y Ar_{1} son tal como se ha definido anteriormente. Pr_{1} y Pr_{2} representan el grupo O-protector Pr tal como se ha definido antes para E; más particularmente, Pr_{1} representa un grupo O-protector hidrolizable en medio ácido y Pr_{2} representa un grupo O-protector hidrolizable en medio básico.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2
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En la etapa a2 del Esquema 2, se efectúa la síntesis de una cianohidrina de fórmula (XXI) a partir de un aldehído de fórmula (XX) según métodos bien conocidos por el experto en la técnica, tales como, por ejemplo, el descrito en Organic Syntheses, Wiley, New-York, 1932, Collect. vol. 1, p. 336, o por adaptación de este método utilizando la acción del metabisulfito de sodio y del cianuro de potasio en solución acuosa.
En la etapa b2, se protege el grupo hidroxi del compuesto de fórmula (XXI) según métodos conocidos por el experto en la técnica.
Se trata el compuesto de fórmula (XXII) así obtenido en la etapa c2 con una base fuerte, tal como el diisopropilamiduro de litio, el terc-butilato de potasio o el hidruro de sodio, para obtener un carbanión, que reacciona con un compuesto de fórmula Hal-(CH_{2})_{m}-O-Pr_{2}, donde Hal representa halógeno, preferiblemente bromo o cloro, para obtener el compuesto de fórmula (XXIII). Se efectúa la reacción en un solvente inerte, tal como un éter (tetrahidrofurano, éter dietílico ó 1,2-dimetoxietano, por ejemplo) o una amida (N,N-dimetilformamida, por ejemplo) o un hidrocarburo aromático (tolueno o xileno, por ejemplo), a una temperatura comprendida entre -70ºC y +60ºC.
Se reduce el derivado nitrilo de fórmula (XXIII) en la etapa d2 según los métodos antes descritos para obtener la amina primaria de fórmula (XXIV).
En la etapa e2, el compuesto de fórmula (XXIV) reacciona con un compuesto de fórmula Hal-CO-CH_{2}-Hal, donde Hal representa un halógeno, preferiblemente cloro o bromo, en presencia de una base, tal como una amina terciaria (trietilamina, N-metilmorfolina o piridina, por ejemplo), para obtener un compuesto de fórmula (XXV). Se efectúa la reacción en un solvente inerte, tal como un solvente clorado (diclorometano, dicloroetano o cloroformo, por ejemplo), un éter (tetrahidrofurano o dioxano, por ejemplo) o una amida (N,N-dimetilformamida, por ejemplo), a una temperatura comprendida entre -70ºC y la temperatura ambiente.
Se elimina en la etapa f2 el grupo O-protector Pr_{1} del compuesto de fórmula (XXV) por hidrólisis ácida según los métodos antes descritos.
Alternativamente, se elimina en la etapa j2 el grupo O-protector Pr_{1} del compuesto de fórmula (XXIV) por hidrólisis ácida y luego se hace reaccionar, en la etapa k2, al compuesto (XXVII) así obtenido con un compuesto de fórmula Hal-CO-CH_{2}-Hal según los métodos clásicos antes descritos en la etapa e2.
Se cicla el compuesto de fórmula (XXVI) así obtenido en presencia de una base para obtener el compuesto de la fórmula (II) esperada. Cuando se quiere obtener un compuesto de fórmula (II) en donde E representa un grupo protector Pr_{2}, se utiliza una base, tal como un carbonato de metal alcalino (carbonato de potasio, por ejemplo) o un hidruro de metal alcalino (hidruro de sodio, por ejemplo) o terc-butilato de potasio, en un solvente inerte, tal como un hidrocarburo aromático (xileno o tolueno, por ejemplo) o una amida (N,N-dimetilformami-da, por ejemplo) o un éter (tetrahidrofurano, por ejemplo), a una temperatura comprendida entre -30ºC y la temperatura de reflujo del solvente (etapa g2). Cuando se quiere obtener un compuesto de fórmula (II) en donde E representa hidrógeno, se utiliza una base, tal como un hidróxido de metal alcalino (hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, por ejemplo) en solución acuosa concentrada en un solvente, tal como un alcanol (2-propanol, por ejemplo) o una amida (N,N-dimetilformamida, por ejemplo) o una mezcla de estos solventes, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente (etapa h2).
Eventualmente, se prepara en la etapa i2 un compuesto de fórmula (II) en donde E representa un grupo O-protector Pr_{1} según métodos conocidos por el experto en la técnica.
Se preparan los compuestos de fórmula (II) en donde -A- representa el radical bivalente -O-CO- y E representa hidrógeno o un grupo O-protector según el siguiente Esquema 3, en donde m y Ar_{1} son tal como se ha definido anteriormente y Pr_{1} y Pr_{2} son tal como se ha definido en el anterior Esquema 2.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
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En la etapa a3 del Esquema 3, se elimina el grupo O-protector Pr_{1} del compuesto de fórmula (XXIV), obtenido en la etapa d2 del Esquema 2, por hidrólisis ácida según los métodos antes descritos.
El compuesto de fórmula (XXVII) así obtenido reacciona en la etapa b3 con un derivado reactivo del ácido carbónico, tal como 1,1'-carbonildiimidazol, fosgeno en tolueno o cloroformiato de p-nitrofenilo, y en presencia de una base, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, para obtener un compuesto de la fórmula (II) esperada en donde E representa un grupo O-protector. Se efectúa la reacción en un solvente inerte, tal como un solvente clorado (1,2-dicloroetano o diclorometano, por ejemplo) o un éter, tal como tetrahidrofurano, o una amida, tal como N,N-dimetilformamida, o un solvente aromático, tal como tolueno, a una temperatura comprendida entre -60ºC y la temperatura ambiente.
Por hidrólisis básica, según los métodos antes descritos, se elimina el grupo O-protector Pr_{2} (etapa c3), para obtener el compuesto de fórmula (II) en la cual E representa hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (XVIII), (XIX), (XXIII), (XXIV) y (XXVII), así como los compuestos de fórmula (XXXIV) definidos ulteriormente, constituyen los intermediarios clave para la preparación de los compuestos de fórmula (Ic).
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Así, según otro de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto compuestos de fórmula:
(XXXX)E -- O -- (CH_{2})_{m} -- 
\melm{\delm{\para}{Ar _{1} }}{C}{\uelm{\para}{D}}
-- L
donde:
-
m es 2 y Ar_{1} es Ar_{1a}, siendo Ar_{1a} tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (Ic);
-
E representa hidrógeno o un grupo O-protector;
-
L representa un grupo ciano o un grupo aminometilo, y
-
D representa un grupo seleccionado entre:
-CH_{2} -OH,
en forma enantioméricamente pura o en forma racémica cuando L es un grupo aminometilo.
Las piperidinas de fórmula (XI) son conocidas o se preparan por métodos conocidos, tales como los descritos en EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A-0512901 y EP-A-0515240.
También se pueden preparar las piperidinas de fórmula (XI) por métodos bien conocidos por el experto en la técnica, tales como los descritos en las publicaciones siguientes:
J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 73-75
J. Chem. Soc., 1950, 1469
J. Chem. Soc., 1945, 917
J. Pharmaceutical Sci., 1972, 61, 1316-1317
J. Org. Chem., 1957, 22, 1484-1489
Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.
Los compuestos de fórmula (XI) son generalmente preparados en forma protegida sobre el nitrógeno de la piridina; después de una etapa de desprotección, se obtienen los propios compuestos de fórmula (XI).
Más particularmente, para preparar, por ejemplo, un compuesto de fórmula (XI), en donde J'_{1} representa un grupo
Ar_{2}-(CH_{2})_{n}-
\delm{C}{\delm{\para}{R' _{3} }}
< donde Ar_{2} representa un radical 2-piridilo, n es cero y R'_{3} representa un hidroxilo, se hace que la 2-bromopiridina reaccione con 1-bencil-4-pipe-ridona en presencia de una base, tal como butil-litio. Después de eliminar el grupo N-protector, se obtiene la 4-hidroxi-4-(2-piridil)piperidina esperada.
Para preparar un compuesto de fórmula (XI) en el cual R'_{3} representa un grupo -NR_{4}R_{5}, en donde R_{4} y R_{5} representan cada uno hidrógeno, se efectúa una hidrólisis en medio ácido de un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo acetamido.
Se prepara un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -NR_{4}R_{5}, en donde R_{4} y R_{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyen un heterociclo por aplicación o adaptación de la reacción de Bruylants (Bull. Soc. Chim. Belges, 1924, 33, 467, y Tetrahedron Letters, 1988, 29 (52), 6827-6830).
Para preparar un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -CH_{2}-NR_{12}R_{13}, en donde R_{12} y R_{13} representan cada uno hidrógeno, se efectúa la reducción de un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un ciano. Se efectúa esta reducción según métodos bien conocidos por el experto en la técnica.
Se prepara un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -CH_{2}-CH_{2}-NR_{12}R_{13}, en donde R_{12} y R_{13} representan cada uno un hidrógeno, a partir de un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -CH_{2}-CH_{2}-OH por aplicación o adaptación del método descrito en J. Med. Chem., 1989, 32, 391-396.
Para preparar un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -NR_{4}R_{5}, en donde R_{4} representa un hidrógeno y R_{5} representa un alquilo (C_{1}-C_{7}), o, respectivamente, un cicloalquil(C_{3}-C_{7})metilo o un bencilo, se puede efectuar una reducción de un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}COR_{7}, en donde q es cero, R_{6} representa hidrógeno y R_{7} representa un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6}), o, respectivamente, un cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o un fenilo. Se efectúa la reacción por medio de un agente reductor, tal como hidruro de aluminio y de litio, en un solvente, tal como tetrahidrofurano, a la temperatura de reflujo del solvente.
Para una reacción idéntica, se pueden preparar los compuestos de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -NR_{4}R_{5}, donde R_{4} representa un alquilo (C_{1}-C_{7}) y R_{5} representa un alquilo (C_{1}-C_{7}), o, respectivamente, un cicloalquil(C_{3}-C_{7})metilo o un bencilo, a partir de un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}COR_{7}, en donde q es cero, R_{6} representa un alquilo (C_{1}-C_{7}) y R_{7} representa un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6}), o, respectivamente, un cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o un fenilo.
Igualmente, se pueden preparar los compuestos de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -CH_{2}-NR_{12}R_{13} o, respectivamente, -CH_{2}CH_{2}NR_{12}R_{13}, en donde R_{12} representa un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7}) y R_{13} representa un alquilo (C_{1}-C_{7}), un cicloalquil(C_{3}-C_{7})metilo o un bencilo, a partir de un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}COR_{7}, en donde q es, respectivamente, 1 ó 2, R_{6} representa un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7}) y R_{7} representa un hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}), un cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o un fenilo.
Se prepara un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}COR_{7}, en donde R_{6} y R_{7} representan juntos un grupo -(CH_{2})_{3}- o -(CH_{2})_{4}-, por aplicación o adaptación del método descrito en J. Med. Chem., 1985, 28, 46-50.
Los compuestos de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}C(=W_{1})R_{7}, en donde W_{1} representa un átomo de oxígeno, q es 0, 1 ó 2, R_{6} representa un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7}) y R_{7} representa un hidrógeno o, respectivamente, un alquilo (C_{1}-C_{7}), un fenilo, un bencilo, un piridilo, un cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) eventualmente substituido, un furilo, un tienilo, un pirrolilo o un imidazolilo, son obtenidos por acción del ácido fórmico en anhídrido acético o, respectivamente, del anhídrido apropiado (R_{7}CO)_{2}O o de un cloruro de ácido apropiado R_{7}COCl en presencia de una base, tal como trietilamina, sobre un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -NHR_{6}, -CH_{2}-NHR_{6} o -CH_{2}-CH_{2}-NHR_{6}.
De la misma forma, está claro para el experto en la técnica que, por acción del cloruro de acriloílo, se pueden preparar los compuestos de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa el grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}C(=W_{1})R_{7} en donde q, R_{6} y W_{1} son tal como se ha definido antes y R_{7} es un grupo vinilo.
Igualmente, por acción de un cloroformiato de fórmula ClCOOR_{8} en presencia de una base, tal como trietilamina, sobre un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -NHR_{6}, -CH_{2}-NHR_{6} o -CH_{2}-CH_{2}-NHR_{6}, se preparan los compuestos de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}COOR_{8}.
Por acción de un cloruro de sulfonilo de fórmula ClSO_{2}R_{9}, en presencia de una base tal como trietilamina, sobre un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -NHR_{6}, -CH_{2}-NHR_{6} o -CH_{2}-CH_{2}-NHR_{6}, se preparan los compuestos de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}SO_{2}R_{9}.
Por acción de un isocianato de fórmula R_{11}N=C=O, en presencia de una base, tal como trietilamina, sobre un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -NHR_{6}, -CH_{2}-NHR_{6} o -CH_{2}-CH_{2}-NHR_{6}, se preparan los compuestos de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}C(=W_{1})NR_{10}R_{11}, donde R_{10} representa un hidrógeno y W_{1} representa un átomo de oxígeno.
Por acción de un cloruro de carbamoílo de fórmula ClCONR_{10}R_{11}, en presencia de una base, tal como trietilamina, sobre un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -NHR_{6}, -CH_{2}-NHR_{6} o -CH_{2}-CH_{2}-NHR_{6}, se preparan los compuestos de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}C(=W_{1})NR_{10}R_{11}, en donde R_{10} representa un alquilo (C_{1}-C_{7}) y W_{1} representa un átomo de oxígeno.
También se puede obtener un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}CONR_{10}
R_{11} por acción de un compuesto HNR_{10}R_{11} con un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo (CH_{2})_{q}
-NR_{6}COOR_{8}, donde R_{8} representa un fenilo.
También se puede preparar un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}COOR_{8}, en donde q = 0 y R_{6} representa hidrógeno, por acción de un compuesto R_{8}OH con un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo isocianato, -N=C=O.
Se puede preparar también un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}CONR_{10}
R_{11}, en donde q = 0 y R_{6} representa hidrógeno, por acción de un compuesto NHR_{10}R_{11} con un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo isocianato.
Se prepara un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo isocianato a partir de un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un carboxi según el método descrito en Organic Synthesis, 51, 48-52.
Se obtiene un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}C(=W_{1})R_{7}, en donde W_{1} representa un átomo de azufre, a partir de un compuesto de fórmula (XI) correspondiente, protegido sobre el nitrógeno de la piperidina y donde W_{1} representa un átomo de oxígeno, por reacción con pentasulfuro de fósforo o con el reactivo de Lawesson, el 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro, seguido de desprotección del nitrógeno de la piperidina.
Por reacción de un compuesto de fórmula (XI), protegido sobre el nitrógeno de la piperidina, en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}CONR_{10}R_{11}, con pentasulfuro de fósforo o con el reactivo de Lawesson, se prepara un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}C(=W_{1})NR_{10}R_{11}, en donde W_{1} es un átomo de azufre.
Se prepara un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-OH, en donde q es uno o, respectivamente, dos, por reducción de un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un metoxicarbonilo o, respectivamente, un metoxicarbonilmetilo, según el método descrito en Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.
Por acción de un cloruro de ácido R_{17}COCl sobre los compuestos de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-OH y en presencia de una base como trietilamina, se obtienen los compuestos de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-OCOR_{17}; por acción del ácido fórmico, se obtienen los compuestos de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo HCOO-(CH_{2})_{q}-.
Por acción de un cloruro de carbamoílo alquil(C_{1}-C_{7})-NHCOCl sobre los compuestos de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-OH, se obtienen los compuestos de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo alquil(C_{1}-C_{7})-NHCOO-(CH_{2})_{q}-.
Se preparan los mismos compuestos por acción de un isocianato alquil(C_{1}-C_{7})-N=C=O sobre los compuestos de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -(CH_{2})_{q}-OH.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un carboxi por hidrólisis de un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un ciano según métodos conocidos por el experto en la técnica.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un carboximetilo según el método descrito en Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo o, respectivamente, un alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilmetilo a partir de un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un carboxi o, respectivamente, un carboximetilo, por una reacción de esterificación según métodos bien conocidos por el experto en la técnica.
Para preparar un compuesto de fórmula (XI) en donde J'_{1} representa un grupo Ar_{2}-(CH_{2})_{n}-
\delm{C}{\delm{\para}{R' _{3} }}
< donde Ar_{2} representa un radical fenilo eventualmente substituido, n es uno y R'_{3} representa un alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo, se hace reaccionar una 4-alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilpiperidina protegida con un haluro de bencilo eventualmente substituido en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, terc-butilato de potasio o diisopropilamiduro de sodio, en un solvente, tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, a una temperatura comprendida entre -78ºC y la temperatura ambiente. Después de una etapa de desprotección, se obtiene el compuesto de la fórmula (XI) esperada.
Para preparar un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -CONR_{10}R_{11} o, respectivamente, un grupo -CH_{2}CONR_{10}R_{11}, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un carboxi o, respectivamente, un carboximetilo con un compuesto de fórmula HNR_{10}R_{11} según métodos bien conocidos por el experto en la técnica.
Según los métodos antes citados, se prepara un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -C(=W_{1})NR_{10}R_{11} o un grupo -CH_{2}-C(=W_{1})NR_{10}R_{11}, en donde W_{1} representa un átomo de azufre, a partir de un compuesto de fórmula (XI) correspondiente en donde W_{1} representa un átomo de oxígeno.
Para preparar un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo
21
donde R_{24} y R_{25} representan cada uno independientemente un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7}), se hace reaccionar a un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo:
-- CO --
\delm{C}{\delm{\para}{Hal}}
H – R_{23}
donde Hal representa un átomo de halógeno, preferiblemente bromo, con una tiourea donde uno de los grupos amino está libre o substituido por uno o dos alquilos (C_{1}-C_{7}).
Se prepara un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo:
22
donde R_{25} representa un formilo o, respectivamente, un alquil(C_{1}-C_{7})carbonilo por reacción de ácido fórmico en anhídrido acético o, respectivamente, de un cloruro de ácido alquil(C_{1}-C_{7})-COCl en presencia de una base, tal como trietilamina, con el compuesto de fórmula (XI) anterior protegido en el nitrógeno de la piperidina y en donde R_{25} representa hidrógeno. Después de una etapa de desprotección, se obtiene el compuesto obtenido.
Se obtiene el compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo:
-- CO -- 
\delm{C}{\delm{\para}{Hal}}
H -- R_{23}
en donde Hal representa un átomo de bromo, por bromación según los métodos clásicos de un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -CO-CH_{2}-R_{23}.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -O-CH_{2}-CH_{2}-OR_{18}, donde R_{18} representa hidrógeno, por reacción de un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un benzoiloxi con etilenglicol en presencia de un ácido, tal como ácido sulfúrico.
Por una reacción idéntica y utilizando un 2-alcoxi(C_{1}-C_{7})etanol, se preparan los compuestos de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -O-CH_{2}CH_{2}-OR_{18}, donde R_{18} representa un alquilo (C_{1}-C_{7}).
Por acción del ácido fórmico sobre un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -O-CH_{2}CH_{2}-OH, se preparan los compuestos de fórmula (XI) en los que R'_{3} representa un grupo -O-CH_{2}CH_{2}-OR_{18} en donde R_{18} representa un formulo. Por acción de un cloruro de ácido C_{2}-C_{8} y en presencia de una base, tal como trietilamina, se preparan los compuestos de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -O-CH_{2}CH_{2}-OR_{18} en donde R_{18} representa un alquil(C_{1}-C_{7})carbonilo.
Se prepara un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -NR_{6}COCOR_{19} en donde R_{19} representa un alcoxi (C_{1}-C_{4}) por reacción de un compuesto de fórmula Cl-COCOR_{19} con un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -NHR_{6}.
Se prepara un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo -CO-NR_{20}-NR_{21}R_{22} por reacción de un compuesto HNR_{10}-NR_{21}R_{22} con un compuesto de fórmula (XI) en el que R'_{3} representa un cloroformilo.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
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por reacción de un compuesto de fórmula (XI) protegido en donde R'_{3} representa un grupo carbazoílo (-CONH-NH_{2}) con bromuro de cianógeno según el método descrito en J. Org. Chem., 1961, 26, 88-95. Se obtiene el compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un grupo carbazoílo por reacción de hidrazina con un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un cloroformilo, obtenido a su vez por reacción de cloruro de tionilo con un compuesto de fórmula (XI) en donde R'_{3} representa un carboxi.
\newpage
Los enantiómeros de los compuestos según la invención de fórmula:
24
en donde:
-
"*" significa que el átomo de carbono así marcado tiene la configuración absoluta (+) o (-) determinada;
-
Am es Amc, tal como se ha definido para los compuestos de fórmula (Ic);
-
m es 2;
-
Ar_{1} es Ar_{1a}, tal como se ha definido para los compuestos (Ic);
-
A es Ac, tal como se ha definido para los compuestos (Ic), y
-
T es -CH_{2}-Za, siendo Za tal como se ha definido para los compuestos de fórmula (Ic),
así como sus sales eventuales con ácidos minerales u orgánicos, son compuestos nuevos que forman parte de la invención.
La resolución de las mezclas racémicas de los compuestos de fórmula (Ic) permite aislar los enantiómeros de la fórmula (I*).
Es, sin embargo, preferible efectuar el desdoblamiento de las mezclas racémicas a partir de un compuesto de fórmula (II) o de un compuesto intermediario útil para la preparación de un compuesto de fórmula (II).
Así, cuando se quieren preparar los enantiómeros (I*) de los compuestos de fórmula (I) en donde -A- representa el radical bivalente -CH_{2}-O-CO-, se efectúa el desdoblamiento de la mezcla racémica de un compuesto intermediario de fórmula:
(XXXIV)HO -- (CH_{2})_{m} -- 
\melm{\delm{\para}{Ar _{1} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{2}  --
OH}}
-- CH_{2} -- NH_{2}
en donde m y Ar_{1} son tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) obtenido por eliminación del grupo O-protector Pr, según los métodos antes descritos, de un compuesto de fórmula (XIX).
Cuando se quieren preparar los enantiómeros (I*) de los compuestos de fórmula (I) en donde -A- representa el radical bivalente -O-CO- o -O-CH_{2}-CO o -O-CH_{2}-CH_{2}- o -O-CH_{2}-, se efectúa el desdoblamiento de la mezcla racémica de un compuesto intermediario de fórmula:
(XXVII)Pr_{2} -- O -- (CH_{2})_{m} -- 
\melm{\delm{\para}{Ar _{1} }}{C}{\uelm{\para}{OH}}
-- CH_{2} -- NH_{2}
en donde m y Ar_{1} son tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) y Pr_{2} es tal como se ha definido en el anterior Esquema 2.
Los compuestos de la anterior fórmula (Ic) comprenden igualmente aquéllos en los cuales uno o varios átomos de hidrógeno, de carbono o de yodo han sido reemplazados por su isótopo radiactivo, por ejemplo, tritio, carbono-14 o yodo-125. Tales compuestos marcados son útiles en trabajos de investigación, de metabolismo o de farmacocinética y en ensayos bioquímicos como ligandos de receptores.
La afinidad de los compuestos por los receptores de taquikininas fue evaluada in vitro por varios ensayos bioquímicos utilizando radioligandos:
1) La unión de [^{125}I]BH-SP (Substancia P marcada con yodo-125 con ayuda del reactivo de Bolton-Hunter) a los receptores NK_{1} de las células linfoblásticas humanas.
2) La unión de [^{125}I]His-NK_{A} a los receptores NK_{2} del duodeno o de la vejiga de rata.
3) La unión de [^{125}I]His[MePhe^{7}]NK_{B} a los receptores NK_{3} del córtex cerebral de rata, del córtex cerebral de cobaya y del córtex cerebral de gerbo, así como a los receptores clonados NK_{3} humanos expresados por células CHO (Buell y col., FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).
Los ensayos fueron efectuados según X. Edmonds-Alt y col. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250. 403-413).
Los compuestos según la invención presentan, en general, una afinidad por los receptores de taquikininas antes citados con una constante de inhibición Ki inferior a 10^{-8} M.
Los compuestos de la presente invención son especialmente principios activos de composiciones farmacéuticas, cuya toxicidad es compatible con su utilización como medicamentos.
Los compuestos de la presente invención son generalmente administrados en unidades de dosificación. Dichas unidades de dosificación son preferiblemente formuladas en composiciones farmacéuticas en las cuales se mezcla el principio activo con un excipiente farmacéutico.
Así, según otro de sus aspectos, la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, un compuesto de fórmula (Ic) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (Ic) anteriores y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados a dosis diarias de 0,01 a 100 mg por kilo de peso corporal del mamífero que ha de ser tratado, preferiblemente a dosis diarias de 0,1 a 50 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar preferiblemente de 0,5 a 4.000 mg al día, más particularmente de 2,5 a 1.000 mg, según la edad del sujeto que se ha de tratar o el tipo de tratamiento: profiláctico o curativo.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración por vía oral, sublingual, inhalada, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, los principios activos pueden ser administrados en formas unitarias de administración, en mezclas con soportes farmacéuticos clásicos, a animales y a seres humanos. Las formas unitarias de administración apropiadas incluyen las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, los aerosoles, los implantes, las formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y las formas de administración rectal.
Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, se mezcla el principio activo principal con un vehículo farmacéutico, tal como sílice, gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga o análogos. Se pueden recubrir los comprimidos de sacarosa, de diversos polímeros o de otras materias apropiadas, o también se pueden tratar de tal modo que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de forma continua una cantidad predeterminada de principio activo.
Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el principio activo con un diluyente, tal como un glicol o un éster de glicerol, e incorporando la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el principio activo conjuntamente con un edulcorante, preferiblemente acalórico, metilparabén y propilparabén como antiséptico, así como un agente que dé sabor y un colorante apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersables en agua pueden contener el principio activo en mezcla con agentes dispersantes o agentes humectantes, o agentes suspensores, como la polivinilpirrolidona, así como con edulcorantes o correctores del sabor.
Para una administración rectal, se recurre a supositorios, que son preparados con ligantes que se funden a la temperatura rectal, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenglicoles.
Para una administración parenteral, intranasal o intraocular, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo, propilenglicol o butilenglicol.
Para una administración por inhalación, se utiliza un aerosol que contiene, por ejemplo, trioleato de sorbitán o ácido oleico, así como triclorofluorometano, diclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano o cualquier otro gas propulsor biológicamente compatible; se puede utilizar igualmente un sistema que contenga el principio activo solo o asociado a un excipiente, en forma de polvo.
El principio activo puede ser también formulado en forma de microcápsulas, eventualmente con uno o varios soportes o aditivos.
En cada unidad de dosificación, el principio activo de fórmula (Ic) está presente en cantidades adaptadas a las dosis diarias contempladas. En general, cada unidad de dosificación es convenientemente ajustada según la dosificación y el tipo de administración previsto, por ejemplo, comprimidos, cápsulas y similares, sobres, ampollas, jarabes y similares y gotas, de forma que una de dichas unidades de dosificación contenga de 0,5 a 1.000 mg de principio activo, preferiblemente de 2,5 a 250 mg, que deben ser administrados de una a cuatro veces al día.
Las composiciones antes citadas pueden también contener otros productos activos, tales como, por ejemplo, broncodilatadores, antitusivos, antihistamínicos, antiinflamatorios, antieméticos o agentes quimioterápicos.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se relaciona con productos de fórmula (Ic) para la preparación de medicamentos destinados a tratar trastornos fisiológicos asociados a un exceso de taquikininas y cualquier patología neurokinina-dependiente del sistema respiratorio, gastrointestinal, urinario, inmunitario y cardiovascular y del sistema nervioso central, así como el dolor y la migraña.
Por ejemplo, y de manera no limitativa:
-
dolores agudos y crónicos ligados, por ejemplo, a la migraña, a los dolores de quienes padecen cáncer y angina y a los procesos inflamatorios crónicos, tales como la osteoartritis y la artritis reumatoide;
-
inflamaciones, tales como inflamaciones neurogénicas, enfermedades inflamatorias crónicas, por ejemplo, enfermedades respiratorias crónicas obstructivas, asma, alergias, rinitis, tos, bronquitis, hipersensibilidad, por ejemplo, a los pólenes y a los ácaros, artritis reumatoides, fibrosis, osteoartritis, psoriasis, colitis ulcerativas, enfermedad de Crohn, inflamación del intestino (colon irritable), prostatitis, vesícula neurológica, incontinencia, cistitis, uretritis, nefritis, enfermedades oftálmicas, tales como conjuntivitis y vitreorretinopatía, enfermedades cutáneas, tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópicas, urticaria, eczema, prurito y quemaduras, especialmente los golpes de sol;
-
enfermedades del sistema inmunitario ligadas a la supresión o a la estimulación de las funciones de las células inmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn, diabetes, lupus y reacciones de rechazo después de un trasplante;
-
cánceres de pulmón de células pequeñas y enfermedades de desmielinización, tales como la esclerosis múltiple o la esclerosis lateral amiotrófica;
-
enfermedades del sistema nervioso central de tipo neuropsiquiátrico o neurológico, tales como ansiedad, trastornos de la vigilancia o del humor, depresión, psicosis, esquizofrenia, manía, demencia, epilepsia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, drogodependencia, alcoholismo, síndrome de Down y corea de Huntington, así como enfermedades neurodegenerativas y trastornos somáticos ligados al estrés;
-
enfermedades del sistema gastrointestinal, tales como náuseas, vómitos de cualquier origen, colon irritable, úlceras gástricas y duodenales, úlceras esofágicas, diarreas e hipersecreciones.
-
enfermedades del sistema cardiovascular, tales como hipertensión, aspectos vasculares de la migraña, edemas, trombosis, angina de pecho, espasmos vasculares, enfermedades circulatorias debidas a una vasodilatación, enfermedades de Reynolds, fibrosis y enfermedades del colágeno, y
-
trastornos de la frecuencia y del ritmo cardíaco, en particular los que están ocasionados por dolor o estrés.
La presente invención incluye también un método para tratar dichas afecciones a las dosis antes indicadas.
En las Preparaciones y en los Ejemplos, se utilizan las abreviaturas siguientes:
Me, OMe: metilo, metoxi
Et, OEt: etilo, etoxi
EtOH: etanol
MeOH: metanol
Éter: éter dietílico
Éter iso: éter diisopropílico
DMF: dimetilformamida
DMSO: sulfóxido de dimetilo
DCM: diclorometano
THF: tetrahidrofurano
AcOEt: acetato de etilo
Na_{2}CO_{3}: carbonato de sodio
NaHCO_{3}: hidrógeno carbonato de sodio
NaCl: cloruro de sodio
Na_{2}SO_{4}: sulfato de sodio
MgSO_{4}: sulfato de magnesio
NaOH: sosa
HCl: ácido clorhídrico
TFA: ácido trifluoroacético
KCN: cianuro de potasio
Na_{2}S_{2}O_{5}: metabisulfito de sodio
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
NH_{4}Cl: cloruro de amonio
F: punto de fusión
TA: temperatura ambiente
Sílice H: gel de sílice 60H comercializado por Merck (DARMSTADT)
RMN: resonancia magnética nuclear
\delta: desplazamiento químico
s: singlete
sa: singlete amplio
d: doblete
t: triplete
c: cuadruplete
mt: multiplete
m: masivo
Preparaciones
Preparación 1.1
5-(3,4-Diclorofenil)-5-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etil]-tetrahidro-2H-1,3-oxazin-2-ona A) 2-(3,4-Diclorofenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butanonitrilo
Se enfría en un baño de hielo una suspensión de 17,75 g de hidruro de sodio (al 80% en aceite) en 750 ml de THF, se añade gota a gota una solución de 100 g de 3,4-diclorofenilacetonitrilo en 250 ml de THF y se deja dos horas en agitación a TA. Se enfría a -20ºC la mezcla de reacción, se añade gota a gota una solución de 112,36 g de 1-bromo-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etano en 120 ml de THF y se deja 2 horas en agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en agua, se extrae con éter, se lava dos veces la fase orgánica con una solución tampón de pH = 4 y con una solución tampón de pH = 7 y dos veces con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con tolueno y luego con una mezcla de tolueno/AcOEt (100/3, v/v). Se obtienen 113,5 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
B) 2-(3,4-Diclorofenil)-2-(hidroximetil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butanonitrilo
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla de 12,56 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 9,6 g de una solución al 37% de formaldehído en agua y 0,3 g de DBU en 25 ml de 1,2-dimetoxietano. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con éter, se lava dos veces la fase orgánica con agua, dos veces con una solución tampón de pH = 4, dos veces con agua y dos veces con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se obtienen 17 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
C) 2-(3,4-Diclorofenil)-2-(hidroximetil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butilamina
Se hidrogena durante 5 horas a 40ºC y a presión atmosférica una mezcla de 17 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 6 g de níquel Raney® en 300 ml de EtOH y 40 ml de una solución al 20% de amoníaco en agua. Se filtra el catalizador y se concentra a vacío el filtrado. Se recoge el residuo en DCM, se lava la fase orgánica con agua y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se obtienen 16,5 g del producto esperado en forma de aceite, que se utiliza tal cual.
D) 5-(3,4-Diclorofenil)-5-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]tetrahidro-2H-1,3-oxazin-2-ona
Se enfrían a -70ºC 24,6 g de una solución al 20% de fosgeno en tolueno, diluido en 150 ml de DCM, se añade gota a gota una solución de 16,5 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 5,7 g de trietilamina en 100 ml de DCM y se deja en agitación dejando subir la temperatura hasta la TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con una mezcla de agua/AcOEt, se escurre el producto que cristaliza en la interfase y se obtiene una primera fracción del producto esperado. Después de decantar el filtrado, se lava la fase orgánica con agua, con una solución tampón de pH = 4 y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se recoge el residuo con AcOEt, se escurre el producto cristalizado formado y se obtiene la segunda fracción del producto. Se obtienen en total 4,5 g del producto esperado.
Preparación 1.2
6-(3,4-Diclorofenil)-6-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etil]-morfolin-3-ona A) 2-(3,4-Diclorofenil)-2-hidroxiacetonitrilo
Se deja una noche en agitación a TA una mezcla de 70 g de 3,4-diclorobenzaldehído y 90 g de Na_{2}S_{2}O_{5} en 300 ml de agua. Se enfría a 0ºC la mezcla de reacción, se añade gota a gota una solución de 52 g de KCN en 100 ml de agua y se deja agitar dejando subir la temperatura hasta la TA. Se extrae la mezcla de reacción con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se obtienen 76 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
B) 2-(3,4-Diclorofenil)-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)acetonitrilo
Se enfría a 0ºC una solución de 76 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 0,25 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato en 300 ml de DCM, se añade gota a gota una solución de 39 g de 3,4-dihidro-2H-pirano en 50 ml de DCM y se deja agitar dejando subir la temperatura hasta la TA. Se lava la mezcla de reacción con una solución saturada de NaHCO_{3} y agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se obtienen 33 g del producto esperado después de cristalizar a 0ºC en pentano, F = 61ºC.
C) 4-(Benzoiloxi)-2-(3,4-diclorofenil)-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)butanonitrilo
Se enfrían a -60ºC 56 ml de una solución 2M de diisopropilamiduro de litio en THF, se añade gota a gota una solución de 32 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 50 ml de THF y se deja 1 hora en agitación a -60ºC. Se añade entonces a -60ºC, gota a gota, una solución de 25,4 g de benzoato de 2-bromoetilo en 50 ml de THF y se deja en agitación dejando subir la temperatura a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua y con una solución tampón de pH = 4, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con una mezcla de tolueno/AcOEt (100/5, v/v). Se obtienen 34 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
D) 4-(Benzoiloxi)-2-(3,4-diclorofenil)-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)butilamina
Se hidrogena a TA y a presión atmosférica una mezcla de 34 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 10 g de níquel Raney® en 400 ml de EtOH y 40 ml de una solución concentrada de amoníaco. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se recoge el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con un gradiente de una mezcla de DCM/MeOH de (100/1, v/v) a (100/3, v/v). Se obtienen 16 g del producto esperado, que se usa tal cual.
E) N-(2-Bromoacetil)-4-(benzoiloxi)-2-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxibutilamina
Se enfría a -60ºC una solución de 16 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 4,8 g de trietilamina en 100 ml de DCM, se añade gota a gota una solución de 5,68 g de cloruro de bromoacetilo en 20 ml de DCM y se deja 30 minutos en agitación. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua y con una solución tampón de pH = 4, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se disuelve el producto obtenido en un mínimo de MeOH, se acidifica a pH = 1 por adición de una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se evaporan los solventes a vacío. Se recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaHCO_{3} y con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 16 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
F) 6-(3,4-Diclorofenil)-6-(2-hidroxietil)morfolin-3-ona
Se deja 4 horas en agitación una mezcla de 16 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 50 ml de 2-propanol, 15 ml de una solución de NaOH 10N y 10 ml de DMF. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con un gradiente de una mezcla de DCM/MeOH de (100/3, v/v) a (100/5, v/v). Se obtienen 6,1 g del producto esperado.
Espectro de RMN de protones a 200 MHz en DMSO-d_{6}
\delta: 2,05 ppm: mt: 2H
3,0 a 4,4 ppm: m: 6H
4,5 ppm: t: 1H
7,3 a 8,3 ppm: m: 4H
G) 6-(3,4-Diclorofenil)-6-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]morfolin-3-ona
Se enfría a 0ºC una solución de 1,7 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 0,003 g de ácido p-toluensulfó-
nico monohidrato en 50 ml de DCM, se añaden gota a gota 0,588 g de 3,4-dihidro-2H-pirano en 10 ml de DCM y se deja 1 hora en agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaHCO_{3} y con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/2, v/v). Se obtienen 1,8 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
Preparación 1.3
6-[2-(Benzoiloxi)etil]-6-(3,4-diclorofenil)morfolin-3-ona
Se calienta a 130ºC durante una noche una mezcla de 4,8 g del compuesto obtenido en la etapa E de la Preparación 1.2 y 1,4 g de K_{2}CO_{3} en 100 ml de xileno. Después de enfriar a TA, se filtra la mezcla de reacción y se concentra a vacío el filtrado. Se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con una solución tampón de pH = 2 y con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/1, v/v). Se obtienen 1,4 g del producto esperado.
Espectro de RMN de protones a 200 MHz en DMSO-d_{6}
\delta: 2,45 ppm: mt: 2H
3,75 ppm: sistema AB: 2H
3,9 a 4,5 ppm: m: 4H
7,4 a 7,9 ppm: m: 8H
8,25 ppm: sa: 1H
Se puede obtener este compuesto también siguiendo las tres etapas del procedimiento descrito a continuación.
A') Clorhidrato de 4-(benzoiloxi)-2-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxibutilamina
Este compuesto está descrito en la etapa A de la Preparación 1.4.
B') N-(2-Cloroacetil)-4-(benzoiloxi)-2-(3,4-diclorofenil-2-hidroxibutilamina
Se enfría a 0ºC una solución de 20 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 10,3 g de trietilamina en 100 ml de DCM, se añaden gota a gota 5,8 g de cloruro de cloroacetilo y se deja 30 minutos en agitación. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución
tampón de pH = 2 y con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se obtienen 22 g del producto esperado, que se usa tal cual.
C') 6-[2-(Benzoiloxi)etil]-6-(3,4-diclorofenil)morfolin-3-ona
Se enfría a -10ºC una solución de 22 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 600 ml de THF, se añaden 11,42 g de terc-butilato de potasio y se deja agitar hasta la completa disolución. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución tampón de pH = 2 y con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 12,8 g del producto esperado tras cristalización en éter.
Preparación 1.4
5-[2-(Benzoiloxi)etil]-5-(3,4-diclorofenil)oxazolidin-2-ona A) Clorhidrato de 4-(benzoiloxi)-2-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxibutilamina
A una solución de 12 g del compuesto obtenido en la etapa D de la Preparación 1.2 en 50 ml de MeOH, se añade a TA hasta pH = 1 una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se deja 1 hora en agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en DCM, se escurre el precipitado formado y se lava con éter. Se obtienen 3,4 g del producto esperado tras recristalización en 2-propanol, F = 200-204ºC.
B) 5-[2-(Benzoiloxi)etil]-5-(3,4-diclorofenil)oxazolidin-2-ona
A una solución de 3 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 0,85 g de trietilamina en 30 ml de 1,2-dicloroetano, se añaden a TA 1,4 g de 1,1'-carbonil-diimidazol, se deja agitar durante 30 minutos a TA y se calienta luego a 50ºC durante 2 horas. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con agua, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una solución tampón de pH = 2 y con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 3 g del producto esperado.
Espectro de RMN de protones a 200 MHz en DMSO-d_{6}
\delta: 2,6 ppm: mt: 2H
3,75 ppm: sistema AB: 2H
4,35 ppm: mt: 2H
7,4 a 7,8 ppm: m: 8H
7,9 ppm: s: 1H
Preparación 1.5
6-[2-(Benzoiloxi)etil]-6-(3,4-difluorofenil)morfolin-3-ona A) 2-(3,4-Difluorofenil)-2-hidroxiacetonitrilo
Se calienta a 50ºC una solución de 80,2 g de Na_{2}S_{2}O_{5} en 250 ml de agua, se añaden 50 g de 3,4-difluorobenzaldehído y se deja agitar durante 1 hora a 50ºC y durante una noche a TA. Se enfría a 0ºC la mezcla de reacción, se añade gota a gota una solución de 77,7 g de KCN en 100 ml de agua y se deja agitar dejando subir a la temperatura hasta TA y se continúa luego agitando durante 1 hora a TA. Se extrae la mezcla de reacción con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 48 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
B) 2-(3,4-Difluorofenil)-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)acetonitrilo
Se enfría a 0ºC una solución de 48 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 0,2 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato en 500 ml de DCM, se añade gota a gota una solución de 28,6 g de 3,4-dihidro-2H-pirano en 50 ml de DCM y se deja agitar dejando subir a la temperatura hasta TA y se continúa agitando luego durante una noche a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con una solución al 10% de Na_{2}CO_{3} y agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con una mezcla de tolueno/AcOEt (100/15, v/v). Se obtienen 43 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
C) 4-(Benzoiloxi)-2-(3,4-difluorofenil)-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)butanonitrilo
Se enfrían a -60ºC 133 ml de una solución 1,5M de diisopropilamiduro de litio en THF, se añade gota a gota una solución de 43 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 250 ml de THF y se deja agitar durante 30 minutos a -60ºC. Se añade entonces a -60ºC, gota a gota, una solución de 45,8 g de benzoato de 2-bromoetilo en 100 ml de THF y se deja agitar dejando subir a la temperatura hasta la TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua y con una solución tampón de pH = 4, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con una mezcla de tolueno/AcOEt (100/5, v/v). Se obtienen 47 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
D) 4-(Benzoiloxi)-2-(3,4-difluorofenil)-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)butilamina
Se hidrogena a TA y a presión atmosférica una mezcla de 47 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 10 g de níquel Raney® en 400 ml de EtOH. Se filtra el catalizador y se concentra a vacío el filtrado. Se recoge el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 45 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
E) Clorhidrato de 4-(benzoiloxi)-2-(3,4-difluorofenil)-2-hidroxibutilamina
A una solución de 45 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 250 ml de MeOH, se añade a TA hasta pH = 1 una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se deja agitar durante 30 minutos a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en éter, se escurre el precipitado formado y se lava con éter. Se obtienen 15 g del producto esperado tras recristalizar en 2-propanol, F = 202-204ºC.
F) N-(2-Cloroacetil)-4-(benzoiloxi)-2-(3,4-difluorofenil)-2-hidroxibutilamina
Se enfría a 0ºC una solución de 12,2 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 7,88 g de trietilamina en 100 ml de DCM, se añade gota a gota una solución de 3,85 g de cloruro de cloroacetilo en 100 ml de DCM y se deja agitar durante 30 minutos. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con una mezcla de éter/AcOEt (50/50, v/v), se lava la fase orgánica con agua, con una solución de pH = 4 y con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 13,5 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
G) 6-[2-(Benzoiloxi)etil]-6-(3,4-difluorofenil)morfolin-3-ona
Se calienta a reflujo durante una noche una mezcla de 13,5 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 20,7 g de K_{2}CO_{3} en 100 ml de tolueno. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con éter y se filtra. Se lava el filtrado con agua, con una solución tampón de pH = 2 y con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/1, v/v). Se obtienen 4,9 g del producto esperado.
Espectro de RMN de protones a 200 MHz en DMSO-d_{6}
\delta: 2,35 ppm: mt: 2H
3,65 ppm: sistema AB: 2H
3,8 a 4,35 ppm: m: 4H
7,1 a 7,8 ppm: m: 8H
8,2 ppm: sa: 1H
Preparación 1.6
5-[2-(Benzoiloxi)etil]-5-(3,4-difluorofenil)oxazolidin-2-ona
A una solución de 2,1 g del compuesto obtenido en la etapa E de la Preparación 1.5 y 0,63 g de trietilamina en 50 ml de 1,2-dicloroetano, se añade a TA 1 g de 1,1'-carbonildiimidazol, se deja luego agitar durante 1 hora a TA y se calienta después a 50ºC durante 2 horas. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con agua, con una solución tampón de pH = 2 y con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 1,5 g del producto esperado.
Preparación 2.1
4-Fenil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidina, hemihidrato A) 1-terc-Butoxicarbonil-4-carboxi-4-fenilpiperidina
A una mezcla de 30 g de p-toluensulfonato de 4-carboxi-4-fenilpiperidina en 300 ml de dioxano, se añaden 30 ml de agua y 32,9 g de K_{2}CO_{3}, se calienta después a 60ºC y se añaden gota a gota 18,2 g de dicarbonato de di-terc-butilo. Se calienta entonces durante 2 horas a 60ºC y luego durante 30 minutos a reflujo. Después de enfriar hasta la TA, se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con una solución tampón de pH = 2, se acidifica a pH = 4 por adición de HCl 2N, se lava con una solución tampón de pH = 2, con agua y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 23,7 g del producto esperado.
B) 1-terc-Butoxicarbonil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-4-fenilpiperidina
A una solución de 14 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 200 ml de DCM, se añaden 9,29 g de trietilamina y luego 3,27 g de pirrolidina. Se enfría en un baño de hielo, se añaden 22,4 g de BOP y se deja agitar dejando que la temperatura suba hasta la TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con agua, tres veces con una solución de NaOH al 10%, con agua y tres veces con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se obtienen 16,4 g del producto esperado.
C) 4-Fenil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidina, hemihidrato
A una solución de 16,4 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 200 ml de MeOH, se añade hasta pH = 1 una solución de HCl concentrada y se deja agitar durante 5 horas a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con acetona y se evapora a vacío el solvente. Se obtiene un sólido blanco, que se recristaliza en 2-propanol. Se recoge el producto obtenido con una solución de NaOH al 10%, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una solución de NaOH al 10% y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se obtienen 7 g del producto esperado tras cristalización en éter, F = 126ºC.
Preparación 2.2
p-Toluensulfonato de 4-(N',N'-dimetilureido)-4-fenilpiperidina, hemihidrato A) 4-Acetamido-1-bencil-4-fenilpiperidina
Se prepara este compuesto por acción del acetonitrilo sobre 1-bencil-4-hidroxi-4-fenilpiperidina según el procedimiento descrito en EP-A-474561.
B) Diclorhidrato de 4-amino-1-bencil-4-fenilpiperidina
Se calienta a reflujo durante 48 horas una mezcla de 30 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 58 ml de una solución de HCl concentrada en 135 ml de agua. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en una mezcla de EtOH/tolueno y se evaporan a vacío los solventes. Se disuelve el residuo en 50 ml de MeOH y se cristaliza por adición de 250 ml de acetona. Se obtienen 30,5 g del producto esperado después de escurrir y de secar.
C) 1-Bencil-4-(N',N'-dimetilureido)-4-fenilpiperidina
A una solución de 6 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 7,14 g de trietilamina en 50 ml de 1,2-dicloroetano, se añade a TA, gota a gota, una solución de 1,9 g de cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo en 10 ml de 1,2-dicloroetano y se calienta a reflujo durante 8 horas. Se vuelven a añadir varias gotas de cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo y se continúa a reflujo durante 3 horas. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con agua, con una solución de NaOH al 10%, con agua y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con un gradiente de una mezcla de DCM/MeOH de (99/1, v/v) a (96/4, v/v). Se obtienen 1,8 g del producto esperado.
D)p-Toluensulfonato de 4-(N',N'-dimetilureido)-4-fenilpiperidina, hemihidrato
Se hidrogena a 40ºC y a presión atmosférica una mezcla de 1,8 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 1,11 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato y 0,2 g de paladio sobre carbón al 10% en 150 ml de EtOH 95. Se filtra el catalizador sobre Célite® y se evapora a vacío el filtrado. Se recoge el residuo en acetona y se evapora a vacío el solvente. Se disuelve el producto obtenido en 25 ml de acetona, se añade lentamente esta solución a 200 ml de éter y se escurre el producto cristalizado formado. Se obtienen 1,86 g del producto esperado, F = 120-122ºC.
Preparación 2.3
p-Toluensulfonato de 4-(acetil-N-metilamino)-4-fenilpiperidina A) 1-Bencil-4-(formilamino)-4-fenilpiperidina
A una solución de 48,9 g del compuesto obtenido en la etapa B de la Preparación 2.2 y 25 g de formiato de sodio en 340 ml de ácido fórmico, se añaden gota a gota 110 ml de anhídrido acético y se deja luego una noche en agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con agua, se alcaliniza por adición de una solución concentrada de NaOH, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 38,8 g del producto esperado tras cristalización en una mela de éter iso/pentano, F = 140ºC.
B) 1-Bencil-4-(metilamino)-4-fenilpiperidina
A una suspensión de 12,5 g de hidruro de aluminio y de litio en 100 ml de THF, se añade lentamente una solución de 38,8 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 400 ml de THF y se calienta a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, se añade a la mezcla de reacción una solución de 5 ml de NaOH concentrado en 45 ml de agua, se filtran las sales minerales y se concentra a vacío el filtrado. Se obtienen 38 g del producto esperado.
C) 4-(Acetil-N-metilamino)-1-bencil-4-fenilpiperidina
Se enfría a 0-5ºC una solución de 30 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 16,5 ml de tri-etilamina en 300 ml de DCM, se añaden gota a gota 8 ml de cloruro de acetilo y se deja agitar durante 30 minutos a TA. Se lava dos veces la mezcla de reacción con agua y con una solución de NaOH 2N, se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 31,6 g del producto esperado tras cristalización en una mezcla de éter iso/pentano, F = 104ºC.
D)p-Toluensulfonato de 4-(acetil-N-metilamino)-4-fenilpiperidina
Se hidrogena durante 3 horas a 25ºC y a presión atmosférica una mezcla de 5 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 2,9 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato, 0,5 g de paladio sobre carbón al 10% y 80 ml de EtOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 5,7 g del producto esperado tras cristalización en acetona, F = 165ºC.
Preparación 2.4
Trifluoroacetato de 4-(etoxicarbonil)amino-4-fenilpiperidina A) 1-terc-Butoxicarbonil-4-isocianato-4-fenilpiperidina
Se enfría a 0-5ºC una solución de 25 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 2.1 y 10,35 g de trietilamina en 100 ml de acetona, se añade gota a gota a una temperatura inferior a 5ºC una solución de 8,7 g de cloroformiato de metilo en 30 ml de acetona y se deja agitar durante 30 minutos a 5ºC. Se añade después a una temperatura inferior a 5ºC y gota a gota una solución de 10,66 g de nitruro de sodio en 30 ml de agua y se deja agitar durante 30 minutos a 5ºC. Se vierte la mezcla de reacción en 500 ml de agua helada, se extrae cuatro veces con tolueno, se lava dos veces la fase orgánica con una solución tampón de pH = 2 y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se filtra. Se calienta a 90ºC el filtrado durante 1 hora y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 18,9 g del producto esperado en forma de aceite.
B) 1-terc-Butoxicarbonil-4-(etoxicarbonilamino)-4-fenilpiperidina
Se calienta a reflujo durante 5 horas y 30 minutos una solución de 6,28 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 100 ml de EtOH. Se añaden dos gotas de trietilamina, se deja luego agitar durante una noche a TA y se concentra a vacío. Se obtienen 7,25 g del producto esperado.
C) Trifluoroacetato de 4-(etoxicarbonilamino)-4-fenilpiperidina
Se deja durante 30 minutos en agitación a TA una solución de 7,25 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 20 ml de TFA y se concentra después a vacío. Se recoge el residuo en acetona y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 6,02 g del producto esperado tras cristalización en una mezcla de acetona/éter, F = 173ºC.
Preparación 2.5
Bencenosulfonato de 4-fenil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonilamino)piperidina A) 1-(Benciloxicarbonil)-4-carboxi-4-fenilpiperidina
Se enfría a 5ºC una mezcla de 37,7 g de p-toluensulfonato de 4-carboxi-4-fenilpiperidina, 53,3 g de una solución acuosa al 30% de NaOH y 250 ml de agua. Se añade lentamente a 5ºC una solución de 18 g de cloroformiato de bencilo en 60 ml de acetona y se deja una noche en agitación dejando que la temperatura suba hasta la TA. Se lava dos veces la mezcla de reacción con éter y se acidifica, después de decantar, la fase acuosa a pH = 1 por adición de HCl concentrado y luego de HCl 2N. Se escurre el precipitado formado, se seca, se recoge en éter y se escurre de nuevo. Se obtienen 30,6 g del producto esperado, F = 142-144ºC.
B) 1-(Benciloxicarbonil)-4-fenil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonilamino)piperidina
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla de 33,9 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 47,6 g de cloruro de tionilo en 200 ml de 1,2-dicloro-etano. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en acetona y se evapora el solvente a vacío. Se disuelve el residuo en 200 ml de acetona, se enfría a 5ºC, se añade gota a gota una solución de 13 g de nitruro de sodio en 50 ml de agua y se deja 1 hora en agitación. Se evaporan a vacío a TA 100 ml de acetona, se añade al resto de la solución una solución saturada de NaHCO_{3}, se extrae con tolueno, se lava la fase orgánica con agua y una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora un 50% en volumen de solvente. Se calienta a reflujo durante 30 minutos la solución toluénica restante y se concentra después a vacío. Se recoge el residuo en 200 ml de éter, se añade gota a gota una solución de 7,1 g de pirrolidina en 20 ml de éter y se deja 5 minutos en agitación. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con una solución de HCl 2N, con una solución al 5% de NaHCO_{3} y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se disuelve el residuo en 40 ml de AcOEt caliente, se añaden 200 ml de éter y se escurre el producto cristalizado formado. Se obtienen 31,4 g del producto esperado.
C) Bencenosulfonato de 4-fenil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonilamino)piperidina
Se hidrogena a 40ºC y a presión atmosférica una mezcla de 29 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 11,27 g de ácido bencenosulfónico, 2 g de paladio sobre carbón al 10% y 250 ml de EtOH. Se filtra el catalizador sobre Célite® y se concentra el filtrado a vacío. Se cristaliza el residuo en una mezcla de EtOH/acetona. Se obtienen 29,4 g del producto esperado, F = 185ºC.
Preparación 2.6
p-Toluensulfonato de 4-[2-dimetilamino)tiazol-4-il]-4-fenilpiperidina A) 1,1-Dimetiltiourea
Se enfría en baño de hielo una solución de 10,67 g de tiocianato de potasio en 100 ml de acetona, se añade gota a gota una solución de 12,06 g de cloruro de pivaloílo en 30 ml de acetona y se deja 30 minutos en agitación dejando que la temperatura suba a la TA. Se enfría a -10ºC la mezcla de reacción, se añaden gota a gota 17,9 ml de una solución 5,6N de dimetilamina en MeOH y se deja en agitación dejando que la temperatura suba hasta la TA. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con éter, se lava dos veces la fase orgánica con agua y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se recoge el producto obtenido en 50 ml de una solución de HCl concentrada y se calienta a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a TA, se lava dos veces la mezcla de reacción con éter, se alcaliniza la fase acuosa a pH = 9 por adición de una solución al 30% de NaOH, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una solución al 5% de NaOH y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se recoge el residuo en éter y se escurre el precipitado formado, para obtener 6,7 g del producto esperado.
B) Bromhidrato de 4-(2-bromoacetil)-4-fenilpiperidina
A una suspensión de 14 g de bromhidrato de 4-acetil-4-fenilpiperidina en 200 ml de DCM, se añaden rápidamente a TA 7,9 g de bromo y se deja una noche en agitación a TA. Se diluye la mezcla de reacción por adición de 200 ml de éter, se escurre el precipitado formado y se lava con éter. Se obtienen 16,7 g del producto esperado tras secar a vacío.
C)p-Toluensulfonato de 4-[2-(dimetilamino)tiazol-4-il]-4-fenilpiperidina
Se calienta a reflujo durante 1 hora y 30 minutos una mezcla de 7,26 g del compuesto obtenido en la etapa B) y 2,08 g del compuesto obtenido en la etapa A) en 150 ml de EtOH. Después de enfriar hasta la TA, se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se alcaliniza a pH = 10 por adición de una solución al 10% de NaOH, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una solución al 10% de NaOH y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se disuelve el producto obtenido en acetona, se añade gota a gota una solución de 3,31 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato en 10 ml de acetona y se escurre el producto cristalizado formado. Se obtienen 6,1 g del producto esperado, F = 164ºC.
Preparación 2.7
p-Toluensulfonato de 4-(morfolin-4-ilcarbonilamino)-4-fenilpiperidina, monohidrato A) 1-terc-Butoxicarbonil-4-(morfolin-4-ilcarbonilamino)-4-fenilpiperidina
A una solución de 6 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 2.4 en 100 ml de acetona, se añade a TA y gota a gota una solución de 1,74 g de morfolina en 10 ml de acetona. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución tampón de pH = 2 y una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 7,1 g del producto esperado.
B)p-Toluensulfonato de 4-(morfolin-4-ilcarbonilamino)-4-fenilpiperidina, monohidrato
A una solución de 7,1 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 100 ml de MeOH, se añaden 15 ml de una solución de HCl concentrada y se deja una noche en agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en agua, se alcaliniza a pH = 10 por adición de una solución concentrada de NaOH, se extrae tres veces con DCM, se lavan las fases orgánicas conjuntamente con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se disuelve el producto obtenido en acetona, se añade gota a gota una solución de 3,46 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato en 10 ml de acetona y se concentra a vacío. Se recoge el residuo en éter y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 7 g del producto esperado, F = 93ºC.
\newpage
Preparación 2.8
Bencenosulfonato de 4-fenil-4-(pirrolidin-1-ilaminocarbonil)piperidina A) Bencenosulfonato de 1-(benciloxicarbonil)-4-fenil-4-(pirrolidin-1-ilaminocarbonil)piperidina
Se calienta a reflujo una mezcla de 11,54 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 2.5 en 100 ml de 1,2-dicloroetano, se añaden después 16,18 g de cloruro de tionilo, se calienta a reflujo durante 1 hora y se deja una noche en agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se disuelve el residuo en 100 ml de DCM, se enfría a 5ºC y se añaden sucesivamente 10,3 g de trietilamina y luego 5 g de clorhidrato de 1-aminopirrolidina. Después de 1 hora en agitación, se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se disuelve el producto obtenido en acetona, se añade éter hasta la precipitación y se escurre el precipitado formado. Se disuelve el precipitado en EtOH, se añaden 2,61 g de ácido bencenosulfónico y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 9,34 g del producto esperado.
B) Bencenosulfonato de 4-fenil-4-(pirrolidin-1-ilaminocarbonil)piperidina
Se hidrogena durante 3 horas a 40ºC y a presión atmosférica una mezcla de 9,34 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 1 g de paladio sobre carbón al 5% y 200 ml de EtOH. Se filtra el catalizador y se condensa a vacío el filtrado. Se obtienen 6,13 g del producto esperado tras cristalización de la mezcla en EtOH/acetona.
Preparación 2.9
p-Toluensulfonato de 4-bencil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonilamino)piperidina A) 4-Cianopiperidina
Se añaden por pequeñas porciones 25 g de isonipecotamida (o piperidina-4-carboxamida) a 70 ml de POCl_{3} y se calienta a reflujo durante 4 horas. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en hielo, se alcaliniza a pH = 13 por adición de una solución de NaOH concentrada, se extrae con DCM y luego 4 veces con éter, se secan las fases orgánicas juntas sobre MgSO_{4} y se evaporan a vacío los solventes. Se destila a presión reducida el aceite obtenido. Se obtienen 6,4 g del producto esperado, Eb = 108-110ºC bajo 2.400 Pa.
B) 4-Ciano-1,4-dibencilpiperidina
Se enfría a -50ºC una solución de 15 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 250 ml de THF, se añaden gota a gota 190 ml de una solución 1,5 M en diisopropilamiduro de litio en ciclohexano y se deja 30 minutos en agitación a -50ºC. Se añaden luego 34 ml de bromuro de bencilo y se deja en agitación dejando subir a la temperatura hasta la TA. Después de 3 horas a TA, se vierte la mezcla de reacción sobre una mezcla de hielo y HCl concentrado, se añade éter, se escurre el precipitado formado y se lava con agua. Se recoge el precipitado en agua, se alcaliniza a pH = 13 por adición de una solución de NaOH concentrada, se extrae con éter, se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se obtienen 31,7 g del producto esperado después de cristalizar en pentano, F = 92ºC.
C) 1,4-Dibencil-4-carboxipiperidina
A una solución de 25 ml de agua, 25 ml de H_{2}SO_{4} concentrado y 25 ml de AcOH, se añaden 6 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y se calienta a 140ºC durante 5 horas. Después de enfriar, se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se lleva a pH = 6,5 por adición de una solución de NaOH concentrada y se deja en agitación hasta la cristalización. Se escurre el producto cristalizado y se lava con agua. Se recoge el producto en MeOH, se escurre y se lava con éter. Se obtienen 3 g del producto esperado, F = 262ºC.
D) 1,4-Dibencil-4-isocianatopiperidina
Se calienta a 60ºC durante 1 hora una mezcla de 2 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 1,6 g de pentacloruro de fósforo en 40 ml de cloroformo. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en 40 ml de acetona, se añade una solución de 2 g de nitruro de sodio en 5 ml de agua y se deja en agitación durante 30 minutos a TA. Se concentra a vacío a TA, se recoge el residuo con éter, se lava la fase orgánica con una solución saturada de Na_{2}CO_{3} y agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se recoge el residuo en 40 ml de tolueno y se calienta a reflujo durante 1 hora. Se concentra a vacío y se obtienen 2 g del producto esperado en forma de aceite.
E) 1,4-Dibencil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonilamino)piperidina
A una solución de 5 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 50 ml de DCM, se añaden a TA 1,5 ml de pirrolidina y se deja 2 horas en agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en pentano, se escurre el precipitado formado y se lava con pentano. Se obtienen 4,5 g del producto esperado después de secar, F = 126ºC.
F)p-Toluensulfonato de 4-bencil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonilamino)piperidina
Se hidrogena durante 48 horas a TA y a presión atmosférica una mezcla de 4,2 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 2,1 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato, 0,4 g de paladio sobre carbón al 10% y 50 ml de EtOH. Se filtra el catalizador sobre Célite® y se concentra a vacío el filtrado. Se recoge el residuo en éter y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 4,99 g del producto esperado, F > 180ºC.
Preparación 2.10
p-Toluensulfonato de 4-(metoxicarbonilamino)-4-fenilpiperidina hemihidrato
Se calienta a reflujo durante 5 horas una solución de 6,05 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 2.4 en 100 ml de MeOH. Se añade 1 gota de trietilamina y se deja una noche en agitación a TA. Se añade luego hasta pH = 1 una solución de HCl concentrada y se concentra a vacío la mezcla de reacción. Se recoge el residuo con una solución de NaOH al 10%, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una solución de NaOH al 10% y una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se disuelve el producto obtenido en acetona, se añade gota a gota una solución de 3,57 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato en 10 ml de acetona y se concentra a vacío. Se recoge el producto obtenido en éter y se evapora a vacío el solvente. Se obtienen 7,17 g del producto esperado, F = 159ºC.
Preparación 2.11
p-Toluensulfonato de 4-(2-amino-1,3,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina hemihidrato A) 1-(Benciloxicarbonil)-4-(cloroformil)-4-fenilpiperidina
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla de 17,1 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 2.5 y 24 g de cloruro de tionilo en 150 ml de 1,2-dicloroetano. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con cloroformo y se evapora a vacío el solvente. Se recoge el residuo en una mezcla de éter/pentano y se evaporan de nuevo los solventes a vacío. Se obtienen 20 g del producto esperado en forma de goma, que se utiliza tal cual.
B) 1-(Benciloxicarbonil)-4-carbazoil-4-fenilpiperidina
Se enfría a -50ºC una solución de 16 g de hidrazina monohidrato en 40 ml de EtOH, se añade gota a gota una solución de 11,44 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 20 ml de 1,2-dimetoxietano y se deja en agitación dejando subir la temperatura hasta la TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con agua y una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se recoge el residuo con una mezcla de EtOH/benceno y se evaporan los solventes a vacío. Se obtienen 11,2 g del producto esperado en forma de goma, que se utiliza tal cual.
C) 4-(2-Amino-1,3,4-oxadiazol-5-il)-1-(benciloxicarbonil)-4-fenilpiperidina
A una solución de 11,2 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 60 ml de EtOH, se añade a TA una solución de 3,39 g de bromuro de cianógeno en 10 ml de EtOH y se calienta a reflujo durante 1 hora. Se concentra la mezcla de reacción hasta 50 ml de EtOH y se añade luego gota a gota agua hasta obtener un volumen de 400 ml de mezcla de reacción. Se escurre el producto cristalizado formado y se lava con agua y luego con DCM, AcOEt y éter. Se obtienen 8 g del producto esperado.
D)p-Toluensulfonato de 4-(2-amino-1,3,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperidina hemihidrato
Se hidrogena a 50ºC y a presión atmosférica una mezcla de 7,85 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 3,95 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato, 0,8 g de paladio sobre carbón al 10%, 350 ml de EtOH 95 y 10 ml de agua. Después de 3 horas, se filtra el catalizador sobre Célite® y se concentra a vacío el filtrado. Se recoge el residuo con acetona, se escurre el producto cristalizado formado y se lava con acetona y luego con éter. Se obtienen 7,65 g del producto esperado, F = 183-185ºC.
Preparación 2.12
p-Toluensulfonato de 4-[(acetil-N-metilamino)metil]-4-fenilpiperidina A) 4-(Aminometil)-1-bencil-4-fenilpiperidina
Se enfría a 0ºC una suspensión de 2,8 g de hidruro de aluminio y de litio en 50 ml de THF y se añade, gota a gota, una solución de 20 g de 1-bencil-4-ciano-4-fenilpiperidina en 50 ml de THF. Se deja 1 hora en agitación a TA y se calienta luego a 40ºC durante 1 hora. Se enfría en baño de hielo la mezcla de reacción, se añaden sucesivamente 3 ml de agua, 3 ml de una solución de NaOH 4N y 12 ml de agua. Se filtran las sales minerales y se evapora a vacío el filtrado. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con un gradiente de una mezcla de DCM/MeOH de (100/3, v/v) a (100/10, v/v). Se obtienen 11 g del producto esperado.
B) 1-Bencil-4-[(N-formilamino)metil]-4-fenilpiperidina
A una mezcla de 11 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 76 ml de ácido fórmico, se añaden, a TA y gota a gota, 25 ml de anhídrido acético y se deja luego 5 horas en agitación. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en agua, se alcaliniza a pH = 14 por adición de NaOH concentrado, se extrae con éter, se lava con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 12 g del producto esperado.
C) 1-Bencil-4-[(N-metilamino)metil]-4-fenilpiperidina
Se calienta a 40ºC una suspensión de 3,9 g de hidruro de aluminio y de litio en 50 ml de THF, se añade, gota a gota, una solución de 12 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 50 ml de THF y se calienta después a reflujo durante 3 horas. Tras enfriar en baño de hielo, se añaden sucesivamente 4 ml de agua, 4 ml de una solución de NaOH 4N y 12 ml de agua. Se filtran las sales minerales y se concentra a vacío el filtrado. Se extrae el residuo con éter, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se obtienen 10 g del producto esperado.
D) 4-[(Acetil-N-metilamino)metil]-1-bencil-4-fenilpiperidina
A una solución de 3,3 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 1,4 g de trietilamina en 50 ml de DCM, se añaden 0,863 g de cloruro de acetilo y se deja agitar durante 2 horas a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con agua, se extrae con éter, se lava con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/3, v/v). Se obtienen 2,4 g del producto esperado.
E)p-Toluensulfonato de 4-[(acetil-N-metilamino)metil]-4-fenilpiperidina
Se hidrogena, a TA y presión atmosférica, una mezcla de 2,3 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 1,2 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato, 0,23 g de paladio sobre carbón al 10% y 100 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se evapora a vacío el filtrado. Se obtienen 2,7 g del producto esperado tras triturar en éter y escurrir.
Preparación 2.13
p-Toluensulfonato de 4-[(etoxicarbonil-N-metilamino)metil]-4-fenilpiperidina A) 1-Bencil-4-[(etoxicarbonil-N-metilamino)metil]-4-fenilpiperidina
A una solución de 2,3 g del compuesto obtenido en la etapa C de la Preparación 2.12 y 1,03 g de trietilamina en 50 ml de DCM, se añade a TA y gota a gota una solución de 0,85 g de cloroformiato de etilo en 10 ml de DCM y se deja 30 minutos en agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/3, v/v). Se obtienen 2,3 g del producto esperado.
B)p-Toluensulfonato de 4-[(etoxicarbonil-N-metilamino)-metil]-4-fenilpiperidina
Se hidrogena a 40ºC y a presión atmosférica una mezcla de 2,3 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 1,19 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato, 0,7 g de paladio sobre carbón al 5% y 50 ml de DCM. Se filtra el catalizador sobre Célite® y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 2,7 g del producto esperado.
Preparación 2.14
p-Toluensulfonato de 4-[(N',N'-dimetil-N-metilureido)metil]-4-fenilpiperidina A) 1-Bencil-4-[(N',N'-dimetil-N-metilureido)metil]-4-fenilpiperidina
A una solución de 2,5 g del compuesto obtenido en la etapa C de la Preparación 2.13 y 1,11 g de trietilamina en 50 ml de DCM, se añade a TA gota a gota una solución de 0,92 g de cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo en 20 ml de DCM y se calienta después a reflujo durante 3 horas. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/3, v/v). Se obtienen 2,92 g del producto esperado.
B)p-Toluensulfonato de 4-[(N',N'-dimetil-N-metilureido)-metil]-4-fenilpiperidina
Se hidrogena a 40ºC y a presión atmosférica una mezcla de 2,92 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 1,52 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato, 0,3 g de paladio sobre carbón al 10% y 50 ml de MeOH. Se filtra el catalizador sobre Célite® y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 2,6 g del producto esperado tras trituración del residuo con una mezcla de pentanol/éter iso y escurrido después.
Preparación 2.15
Bencenosulfonato de 4-fenil-4-ureidopiperidina A) 1-(Benciloxicarbonil)-4-isocianato-4-fenilpiperidina
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla de 50,89 g del compuesto obtenido en la etapa A) de la Preparación 2,5 y 71,4 g de cloruro de tionilo en 400 ml de 1,2-dicloroetano. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en acetona y se evapora el solvente a vacío. Se disuelve el residuo en 200 ml de acetona, se enfría a 5ºC, se añade gota a gota una solución de 19,5 g de nitruro de sodio en 50 ml de agua y se deja 2 horas en agitación a TA. Se evapora a vacío y a TA la acetona, se añade a la solución restante una solución saturada de NaHCO_{3}, se extrae con tolueno, se lava la fase orgánica con agua y una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora un 50% en volumen del solvente. Se calienta a reflujo durante 1 hora la solución toluénica restante y se concentra después a vacío. Se obtienen 54 g del producto esperado en forma de aceite naranja, que cristaliza.
B) 1-(Benciloxicarbonil)-4-fenil-4-ureidopiperidina
En una solución de 29 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 300 ml de éter y 300 ml de DCM, se hace burbujear a TA y en exceso amoníaco gaseoso y se deja luego agitar durante una noche a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en acetona caliente y se deja que la temperatura vuelva a descender hasta la TA. Cuando el producto cristaliza, se añade una mezcla de éter/AcOEt y se escurren luego los cristales formados. Se obtienen 26,4 g del producto esperado.
C) Bencenosulfonato de 4-fenil-4-ureidopiperidina
Se hidrogena a 40ºC y a presión atmosférica una mezcla de 25 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 11,2 g de ácido bencenosulfónico, 3 g de paladio sobre carbón al 5% y 300 ml de EtOH. Se diluye la mezcla de reacción por adición de agua y de MeOH, se filtra el catalizador sobre Célite® y se concentra a vacío el filtrado. Se obtienen 26,45 g del producto esperado tras cristalización en acetona, F = 235ºC.
Preparación 2.16
Bencenosulfonato de 4-(N'-metilureido)-4-fenilpiperidina A) 1-(Benciloxicarbonil)-4-(N'-metilureido)-4-fenilpiperidina
Se enfría a 5ºC una solución de 25 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 2.15 en 300 ml de éter y se hace burbujear un exceso de metilamina gaseosa. Se diluye la mezcla de reacción por adición de 150 ml de DCM y se deja una noche en agitación a TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo en AcOEt caliente y se le deja regresar a TA. Se añade éter hasta la precipitación y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 24 g del producto esperado.
B)Bencenosulfonato de 4-(N'-metilureido)-4-fenilpiperidina
Se hidrogena a 40ºC y a presión atmosférica una mezcla de 23 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 9,9 g de ácido bencenosulfónico, 3 g de paladio sobre carbón al 5% y 300 ml de EtOH 95. Se filtra el catalizador sobre Célite® y se concentra a vacío el filtrado. Se recoge el residuo en acetona y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 22,36 g del producto esperado, F = 227ºC.
Preparación 2.17
p-Toluensulfonato de 4-(3,3-dimetilcarbazoil)-4-fenilpiperidina A)p-Toluensulfonato de 1-(benciloxicarbonil)-4-(3,3-di-metilcarbazoil)-4-fenilpiperidina
Se enfría a 5ºC una solución de 7,15 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 2.11 en 60 ml de DCM, se añade gota a gota una solución de 1,44 g de 1,1-dimetilhidrazina y 4,04 g de trietilamina en 20 ml de DCM y se deja una noche en agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se disuelve el producto obtenido en 100 ml de acetona, se añade rápidamente una solución de 3,59 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato en 10 ml de acetona y se concentra a vacío. Se recoge el residuo en una mezcla de éter/DCM y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 9,65 g del producto esperado.
B)p-Toluensulfonato de 4-(3,3-dimetilcarbazoil)-4-fenilpiperidina
Se hidrogena a 30ºC y a presión atmosférica una mezcla de 9,5 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 0,9 g de paladio sobre carbón al 10% en 100 ml de EtOH 95. Se filtra el catalizador sobre Célite® y se concentra el filtrado a vacío. Se recoge el residuo en 100 ml de acetona, se escurre el producto cristalizado formado y se lava con éter. Se obtienen 7 g del producto esperado, F = 210-212ºC.
Preparación 2.18
Clorhidrato de 4-[(etilaminocarboniloxi)metil]-4-fenilpiperidina A)p-Toluensulfonato de 4-metoxicarbonil-4-fenilpiperidina
A una solución de 10 g de p-toluensulfonato de 4-carboxi-4-fenilpiperidina en 300 ml de MeOH, se añade 1 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato y se calienta a reflujo durante 3 días. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en acetona y se añade éter hasta la precipitación. Después de escurrir el precipitado formado, se obtienen 9,34 g del producto esperado.
B) 4-Hidroximetil-4-fenilpiperidina
Se enfría a -20ºC una suspensión de 1,16 g de hidruro de aluminio y de litio en 50 ml de THF, se añaden 4 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y se deja en agitación durante una noche, dejando subir la temperatura hasta la TA. Se hidroliza por adición de 1,2 ml de agua y luego de 2,5 ml de una solución al 10% de NaOH y 2,5 ml de agua. Se diluye con éter, se filtran las sales minerales y se evapora el filtrado a vacío. Se obtienen 1,8 g del producto esperado.
C) 1-terc-Butoxicarbonil-4-(hidroximetil)-4-fenilpiperidina
A una solución de 22,8 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 250 ml de 1,2-dimetoxietano, se añaden 26,05 g de dicarbonato de di-terc-butilo y se calienta a reflujo durante 2 horas. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en DCM, se lava la fase orgánica con una solución tampón de pH = 2 y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 17,86 g del producto esperado tras cristalización en éter, F = 134ºC.
D) 1-terc-Butoxicarbonil-4-[(etilaminocarboniloxi)metil]-4-fenilpiperidina
Se deja una noche en agitación a TA una mezcla de 2,91 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 2,4 g de isocianato de etilo y 2 gotas de trietilamina en 30 ml de tolueno. Se calienta luego a 100ºC durante 24 horas y se concentra a vacío la mezcla de reacción. Se recoge el residuo en éter, se lava la fase orgánica con una solución tampón de pH = 2 y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 3,85 g del producto esperado en forma de aceite.
E) Clorhidrato de 4-[(etilaminocarboniloxi)metil]-4-fenilpiperidina
A una solución de 3,85 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 50 ml de MeOH, se añaden 10 ml de HCl concentrado y se calienta a 60ºC durante 2 horas. Se concentra a vacío, se recoge el residuo en acetona y se evapora a vacío el solvente. Se obtienen 2,6 g del producto esperado tras cristalización en una mezcla de AcOEt/éter, F = 240-242ºC.
Preparación 2.19
4-(Acetiloximetil)-4-fenilpiperidina
A una solución de 2,91 g del compuesto obtenido en la etapa C de la Preparación 2.20 y 1,31 g de trietilamina en 50 ml de DCM, se añaden a TA 0,785 g de cloruro de acetilo y se deja 30 minutos en agitación a TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava dos veces la fase orgánica con agua y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se recoge el residuo oleoso en 20 ml de ácido trifluoroacético y se deja 10 minutos bajo agitación a TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se alcaliniza la fase acuosa a pH = 11 por adición de una solución concentrada de NaOH, se extrae con DCM, se lava 5 veces la fase orgánica con agua y una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 1,6 g del producto esperado.
Preparación 2.20
Bencenosulfonato de 4-bencil-4-[(etoxicarbonil-N-metilamino)metil]piperidina A) 1-Bencil-4-carbamoilpiperidina
A una mezcla de 58,2 g de isonipecotamida y 69 g de K_{2}CO_{3} en 275 ml de DMF, se añaden a TA y gota a gota 85,5 g de bromuro de bencilo y se deja 2 horas en agitación a 50ºC. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con agua, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se obtienen 62 g del producto esperado tras cristalización en 300 ml de agua y secado a vacío.
B) 1-Bencil-4-cianopiperidina
Se calienta a reflujo durante 2 horas una mezcla de 62 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 200 ml de POCl_{3}. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se alcaliniza a pH = 13 por adición de una solución concentrada de NaOH, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se destila a presión reducida el aceite obtenido. Se obtienen 52 g del producto esperado, Eb = 120ºC bajo 10 Pa.
C) 1,4-Dibencil-4-cianopiperidina
Se enfrían a -50ºC 200 ml de una solución 1,5M de diisopropilamiduro de litio en ciclohexano diluido en 100 ml de THF, se añade gota a gota una solución de 52 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 100 ml de THF y se deja 30 minutos en agitación a -50ºC. Se añade después gota a gota y a una temperatura comprendida entre -30ºC y -25ºC una solución de 51,3 g de bromuro de bencilo en 100 ml de THF y se deja agitar dejando subir a la temperatura hasta la TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo en agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 64 g del producto esperado después de cristalizar con pentano.
D) 4-(Aminometil)-1,4-dibencilpiperidina
A una suspensión de 1,95 g de hidruro de aluminio y de litio en 50 ml de THF, se añade a TA y gota a gota una solución de 14,5 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 50 ml de THF y se calienta después a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar hasta la TA, se añaden 2 ml de agua, 2 ml de una solución de NaOH 4N y 6 ml de agua. Se filtran las sales minerales sobre Célite®, se decanta el filtrado, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 14,7 g del producto esperado.
E) 1,4-Dibencil-4-[(formilamino)metil]piperidina
A una solución de 14,7 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 126 ml de ácido fórmico, se añaden a TA y gota a gota 42 ml de anhídrido acético y se deja 3 horas en agitación a TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se alcaliniza a pH = 13 por adición de una solución concentrada de NaOH, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 14,5 g del producto esperado.
F) 1,4-Dibencil-4-[(metilamino)metil]piperidina
A una suspensión de 5 g de hidruro de aluminio y de litio en 100 ml de THF, se añade a 40ºC y gota a gota una solución de 14,5 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 100 ml de THF y se calienta después a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a TA, se añaden 5 ml de agua, 5 ml de una solución de NaOH 4N y 15 ml de agua. Se filtran las sales minerales sobre Célite®, se decanta el filtrado, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 12,8 g del producto esperado.
G) 1,4-Dibencil-4-[(etoxicarbonil-N-metilamino)metil]piperidina
A una solución de 3 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 1,18 g de trietilamina en 50 ml de 1,2-dicloroetano, se añaden a TA y gota a gota 1,26 g de cloroformiato de etilo y se deja 1 hora en agitación a TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con éter, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/3, v/v). Se obtienen 1,6 g del producto esperado.
H) Bencenosulfonato de 4-bencil-4-[(etoxicarbonil-N-metilamino)metil]piperidina
Se hidrogena a 27ºC y a presión atmosférica una mezcla de 1,6 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 0,66 g de ácido bencenosulfónico, 0,2 g de palacio sobre carbón al 10% y 30 ml de MeOH. Se filtra el catalizador sobre Célite® y se concentra a vacío el filtrado. Se obtienen 1,44 g del producto esperado.
Preparación 2.21
Bencenosulfonato de 4-bencil-4-[(metanosulfonil-N-metilamino)metil]piperidina A) 1,4-Dibencil-4-[(metanosulfonil-N-metilamino)metil]piperidina
A una solución de 3,2 g del compuesto obtenido en la etapa F de la Preparación 2.20 y 1,26 g de trietilamina en 50 ml de 1,2-dicloroetano, se añaden a TA y gota a gota 1,26 g de cloruro de metanosulfonilo y se deja agitar durante 1 hora a TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 3,8 g del producto esperado.
B) Bencenosulfonato de 4-bencil-4-[(metanosulfonil-N-metilamino)metil]piperidina
Se hidrogena a TA y a presión atmosférica una mezcla de 3,8 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 1,58 g de ácido bencenosulfónico, 0,8 g de paladio sobre carbón al 10% y 30 ml de MeOH. Se filtra el catalizador sobre Célite® y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 4,6 g del producto esperado tras cristalización en una mezcla de DCM/éter.
Preparación 2.22
Clorhidrato de 4-bencil-4-[(N',N'-dimetil-N-metilureido)-metil]piperidina A) 1,4-Dibencil-4-[(N',N'-dimetil-N-metilureido)metil]piperidina
A una solución de 3,2 g del compuesto obtenido en la etapa F de la Preparación 2.20 y 1,2 g de trietilamina en 40 ml de 1,2-dicloroetano, se añaden a TA y gota a gota 1,12 g de cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo y se calienta a reflujo durante 4 horas. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con éter, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 3,6 g del producto esperado.
B) Clorhidrato de 4-bencil-4-[(N',N'-dimetil-N-metilureido)metil]piperidina
Se deja durante 1 hora 30 minutos en agitación una mezcla de 3,6 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 3,1 g de formiato de amonio y 0,8 g de paladio sobre carbón al 5% en 50 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se evapora a vacío el solvente. Se disuelve el residuo en DCM, se añade una solución saturada de ácido clorhídrico en éter hasta pH = 1 y se evaporan los solventes a vacío. Se obtienen 3,2 g del producto esperado.
Ejemplo 1 Clorhidrato de 3-bencil-5-[2-(4-bencilpiperid-1-il)etil]-5-(3,4-diclorofenil)tetrahidro-2H-1,3-oxazin-2-ona, monohidrato A) 3-Bencil-5-(3,4-diclorofenil)-5-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etil]tetrahidro-2H-1,3-oxazin-2-ona
Se enfría a +5ºC una solución de 4 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.1 en 60 ml de THF, se añaden 1,37 g de terc-butilato de potasio y luego, gota a gota, una solución de 1,92 g de bromuro de bencilo en 15 ml de THF. Se deja agitar dejando que la temperatura suba a TA y se concentra a vacío la mezcla de reacción. Se extrae el residuo con AcOEt, se lava tres veces la fase orgánica con agua y dos veces con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se obtienen 4,2 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
B) 3-Bencil-5-(3,4-diclorofenil)-5-(2-hidroxietil)tetra-hidro-2H-1,3-oxazin-2-ona, 0,25 hidrato
A una solución de 4,2 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 40 ml de MeOH, se añade hasta pH = 1 una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se deja agitar durante 48 h a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con una solución saturada de HCl gaseoso en MeOH y se evapora a vacío el solvente. Se recoge el residuo con éter y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 3,44 g del producto esperado, F =
143ºC.
C) 3-Bencil-5-(3,4-diclorofenil)-5-[2-(metanosulfonil-oxi)etil]tetrahidro-2H-1,3-oxazin-2-ona
Se enfría a +5ºC una solución de 1,4 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 0,45 g de trietilamina en 50 ml de DCM, se añade gota a gota una solución de 0,46 g de cloruro de metanosulfonilo en 5 ml de DCM. Después de la adición, se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava dos veces la fase orgánica con agua y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 1,7 g del producto esperado.
Espectro de RMN de protones a 200 MHz en DMSO-d_{6}
\delta: 2,03 ppm: t: 2H
2,98 ppm: s: 3H
3,78 ppm: sistema AB: 2H
3,83 ppm: t: 2H
4,1 a 4,8 ppm: m: 4H
7,0 a 7,6 ppm: m: 8H
D) Clorhidrato de 3-bencil-5-[2-(4-bencilpiperid-1-il)-etil]-5-(3,4-diclorofenil)tetrahidro-2H-1,3-oxazin-2-ona, monohidrato
Se calienta a 60ºC durante 2 horas 30 minutos una mezcla de 1,6 g de 4-bencilpiperidina, 1,7 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 0,6 g de yoduro de potasio en 10 ml de DMF. Después de enfriar a TA, se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con AcOEt, se lava dos veces la fase orgánica con agua y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con DCM. Se recoge el producto obtenido con una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 0,9 g del producto esperado, F = 122ºC.
Ejemplo 2 Clorhidrato de 3-bencil-5-(3,4-diclorofenil)-5-[2-(4-hidroxi-4-fenilpiperid-1-il)etil]tetrahidro-2H-1,3-oxazin-2-ona
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa D del Ejemplo 1 a partir de 1,32 g de 4-hidroxi-4-fenilpiperidina, 1,55 g del compuesto obtenido en la etapa C del Ejemplo 1 y 0,56 g de yoduro de potasio en 10 ml de DMF. Se cromatografía sobre sílice H eluyendo con DCM y luego con una mezcla de DCM/MeOH (96/4, v/v). Se disuelve el producto obtenido en DCM, se acidifica a pH = 1 por adición de una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se evaporan los solventes a vacío. Se obtienen 0,72 g del compuesto esperado tras cristalización en éter, F = 172ºC.
Ejemplo 3 Clorhidrato de 5-[2-(4-acetamido-4-fenilpiperid-1-il)-etil]-3-bencil-5-(3,4-diclorofenil)tetrahidro-2H-1,3-oxazin-2-ona, 1,5 hidrato
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa D del Ejemplo 1 a partir de 2,77 g de 4-acetamido-4-fenilpiperidina, 1,7 g del compuesto obtenido en la etapa C del Ejemplo 1 y 0,61 g de yoduro de potasio en 10 ml de DMF. Se cromatografía sobre sílice H eluyendo con DCM y luego con una mezcla de DCM/MeOH (97/3, v/v). Se recoge el residuo con una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 0,6 g del producto esperado tras cristalización en AcOEt, F = 168ºC.
Ejemplo 4 Clorhidrato de 3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-5-(3,4-diclorofenil)-5-[2-(4-fenilpiperid-1-il)etil]tetrahidro-2H-1,3-oxazin-2-ona, hemihidrato A) 3-[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-5-(3,4-diclorofenil)-5-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etil]tetrahidro-2H-1,3-oxazin-2-ona
Se enfría a +5ºC una solución de 3,7 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.1 en 60 ml de THF, se añaden 1,27 g de terc-butilato de potasio y luego gota a gota una solución de 2,72 g de cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo en 15 ml de THF. Se deja agitar dejando que la temperatura suba a TA y se concentra a vacío la mezcla de reacción. Se recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 5,9 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
B) 3-[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-5-(3,4-diclorofenil)-5-(2-hidroxietil)tetrahidro-2H-oxazin-2-ona
A una solución de 5,9 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 50 ml de MeOH, se añade hasta pH = 1 una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se deja 15 minutos en agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge dos veces el residuo con una solución saturada de HCl gaseoso en MeOH y se evapora el solvente a vacío. Se recoge el residuo con hexano y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 3,9 g del producto esperado.
Espectro de RMN de protones a 200 MHz en DMSO-d_{6}
\delta: 1,9 ppm: t: 2H
2,9 a 3,6 ppm: m: 4H
3,8 ppm: sistema AB: 2H
4,35 ppm: s: 2H
5,45 ppm: sa: 1H
7,1 a 7,8 ppm: m: 3H
8,0 a 8,5 ppm: m: 3H
8,9 ppm: sa: 1H
C) 3-[3,5-Bis(trifluorometil)bencil]-5-(3,4-diclorofenil)-5-[2-(metanosulfoniloxi)etil]tetrahidro-2H-1,3-oxazin-2-ona
Se enfría a +5ºC una solución de 3 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 0,7 g de trietilamina en 50 ml de DCM, se añade gota a gota una solución de 0,66 g de cloruro de metanosulfonilo en 6 ml de DCM y se deja agitar dejando que la temperatura suba a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución de HCl 2N, con agua, con una solución al 5% de NaHCO_{3}, con agua y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se obtienen 3,4 g del producto esperado.
D) Clorhidrato de 3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-5-(3,4-diclorofenil)-5-[2-(4-fenilpiperid-1-il)etil]tetrahidro-2H-1,3-oxazin-2-ona, hemihidrato
Se calienta a 60ºC durante 3 horas una mezcla de 0,32 g de 4-fenilpiperidina, 1 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 0,28 g de yoduro de potasio en 5 ml de DMF. Después de enfriar, se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con DCM y luego con una mezcla de DCM/MeOH (98/2, v/v). Se recoge el producto obtenido con una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 0,22 g del producto esperado, F = 174ºC.
Ejemplo 5 Clorhidrato de 5-[2-(4-bencilpiperid-1-il)etil]-3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-5-(3,4-diclorofenil)tetrahidro-2H-1,3-oxazin-2-ona, 1,5 hidrato
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa D del Ejemplo 4 a partir de 0,3 g de 4-bencilpiperidina, 0,8 g del compuesto obtenido en la etapa C del Ejemplo 4, 0,24 g de yoduro de potasio y 5 ml de DMF. Se cromatografía sobre sílice H eluyendo con DCM y luego con una mezcla de DCM/MeOH (96/4, v/v). Se recoge el producto obtenido con una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 0,13 g del producto esperado, F = 124ºC.
Ejemplo 6 Clorhidrato de 4-bencil-6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-(4-hidroxi-4-fenilpiperid-1-il)etil]morfolin-3-ona, hemihidrato A) 4-Bencil-6-(3,4-diclorofenil)-6-(2-hidroxietil)morfolin-3-ona
A una solución de 1,7 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.2 en 30 ml de THF, se añaden a TA 0,51 g de terc-butilato de potasio y luego lentamente 0,77 g de bromuro de bencilo y se calienta durante 2 horas a 50ºC. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/0,5, v/v). Se disuelve el producto obtenido (1 g) en 10 ml de MeOH, se acidifica a pH = 1 por adición de una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se evaporan los solventes a vacío. Se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 0,65 g del producto esperado.
Espectro de RMN de protones a 200 MHz en DMSO-d_{6}
\delta: 1,9 ppm: mt: 2H
2,7 a 3,3 ppm: mt: 2H
3,65 ppm: sistema AB: 2H
4,0 ppm: sistema AB: 2H
4,3 ppm: t: 1H
4,45 ppm: sistema AB: 2H
7,0 a 7,6: m: 11H
Se puede obtener también este compuesto utilizando el procedimiento descrito a continuación.
A') 4-Bencil-6-(3,4-diclorofenil)-6-(2-hidroxietil)morfolin-3-ona
Se deja durante dos horas en agitación a TA una mezcla de 6 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.3 y 1,87 g de terc-butilato de potasio en 100 ml de THF, se añaden luego lentamente 2,85 g de bromuro de bencilo y se calienta a reflujo durante 3 horas. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con una solución tampón de pH = 2, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se disuelve el producto obtenido en MeOH, se añaden 1,3 g de hidróxido de litio monohidrato y se deja durante 30 minutos en agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/1, v/v). Se obtienen 4,6 g del producto esperado.
B) 4-Bencil-6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-(metanosulfoniloxi)etil]morfolin-3-ona
Se enfría a 0ºC una solución de 0,65 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 0,34 g de trietilamina en 30 ml de DCM y se añaden 0,25 g de cloruro de metanosulfonilo. Tras la adición, se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 0,71 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
C) Clorhidrato de 4-bencil-6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-(4-hidroxi-4-fenilpiperid-1-il)etil]morfolin-3-ona, hemihidrato
Se calienta a reflujo durante 4 horas una mezcla de 0,7 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 0,378 g de 4-hidroxi-4-fenilpiperidina y 0,8 g de K_{2}CO_{3} en 5 ml de acetonitrilo. Después de enfriar a TA, se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/3, v/v). Se disuelve el producto obtenido en un mínimo de DCM, se acidifica a pH = 1 por adición de una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 0,43 g del producto esperado, F = 160-162ºC.
Ejemplo 7 Clorhidrato de 3-bencil-5-(3,4-diclorofenil)-5-[2-(4-hidroxi-4-fenilpiperid-1-il)etil]oxazolidin-2-ona A) 5-[2-(Benzoiloxi)etil]-3-bencil-5-(3,4-diclorofenil)-oxazolidin-2-ona
A una solución de 1,5 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.4 en 30 ml de THF, se añaden a TA 0,44 g de terc-butilato de potasio y se deja 1 hora en agitación a TA. Se añaden luego gota a gota 0,667 g de bromuro de bencilo y se calienta a reflujo durante 3 horas. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con una solución tampón de pH = 2 y con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con DCM y luego con una mezcla de DCM/MeOH (99,5/0,5, v/v). Se obtienen 0,9 g del producto esperado.
Espectro de RMN de protones a 200 MHz en DMSO-d_{6}
\delta: 2,6 ppm: mt: 2H
3,5 a 4,0 ppm: sistema AB: 2H
4,2 a 4,7 ppm: m: 4H
7,2 a 8,0 ppm: m: 13H
B) 3-Bencil-5-(3,4-diclorofenil)-5-(2-hidroxietil)oxazolidin-2-ona
Se deja agitar durante 30 minutos a TA una mezcla de 0,9 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 0,5 ml de una solución de NaOH concentrada en 30 ml de MeOH y 15 ml de DCM. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 0,7 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
C) 3-Bencil-5-(3,4-diclorofenil)-5-[2-(metanosulfoniloxi)etil]oxazolidin-2-ona
A una solución de 0,7 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 0,21 g de trietilamina en 20 ml de DCM, se añaden a TA 0,24 g de cloruro de metanosulfonilo y se deja agitar durante 1 hora a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 0,76 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
D) Clorhidrato de 3-bencil-5-(3,4-diclorofenil)-5-[2-(4-hidroxi-4-fenilpiperid-1-il)etil]oxazolidin-2-ona
Se calienta a 50-60ºC durante 3 horas una mezcla de 0,76 g de 4-hidroxi-4-fenilpiperidina y 0,282 g de yoduro de potasio en 2 ml de DMF. Después de enfriar a TA, se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con un gradiente de una mezcla de DCM/MeOH de (100/2, v/v) a (100/3, v/v). Se disuelve el producto obtenido en un mínimo de DCM, se acidifica a pH = 1 por adición de una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 0,36 g del producto esperado, F = 223-225ºC.
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Ejemplo 8
(No concierne a un compuesto de la invención)
Cloruro de 5-(3,4-diclorofenil)-5-[2-[4-fenil-1-azoniabiciclo[2.2.2]oct-1-il]etil]-3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]oxazolidin-2-ona, dihidrato A) 5-(3,4-Diclorofenil)-5-(2-hidroxietil)-3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]oxazolidin-2-ona
Se deja 30 minutos en agitación a TA una mezcla de 1,4 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.4 y 0,45 g de terc-butilato de potasio en 30 ml de THF, se añaden 1,05 g de cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo y se calienta a reflujo durante 5 horas. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se recoge el producto obtenido en 30 ml de MeOH, se añaden 0,18 g de hidróxido de litio monohidrato y 1 ml de agua y se deja 2 horas en agitación a TA. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el solvente. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/0,5, v/v). Se obtienen 0,96 g del producto esperado.
Espectro de RMN de protones a 200 MHz en DMSO-d_{6}
\delta: 2,2 ppm: mt: 2H
3,0 a 3,55 ppm: mt: 2H
3,57 a 3,9 ppm: sistema AB: 2H
4,35 a 4,7 ppm: m: 3H
7,2 a 8,1 ppm: m: 6H
B) 5-(3,4-Diclorofenil)-5-[2-(metanosulfoniloxi)etil]-3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]oxazolidin-2-ona
A una solución de 0,95 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 0,21 g de trietilamina en 20 ml de DCM, se añaden a TA 0,24 g de cloruro de metanosulfonilo y se deja agitar durante 1 hora a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 1,1 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
C) Cloruro de 5-(3,4-diclorofenil)-5-[2-[4-fenil-1-azoniabiciclo[2.2.2]oct-1-il]etil]-3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]oxazolidin-2-ona, dihidrato
Se calienta a 60ºC durante 5 horas una mezcla de 0,46 g de 4-fenil-1-azabiciclo[2.2.2]octano y 1,1 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 2 ml de DMF. Después de enfriar a TA, se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCl, con una solución de HCl 2N y con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 0,6 g del producto esperado tras cristalización en una mezcla de DCM/pentano, F = 127-130ºC (desc.).
Ejemplo 9 Clorhidrato de 6-[2-(4-acetamido-4-fenilpiperid-1-il)-etil]-4-bencil-6-(3,4-difluorofenil)morfolin-3-ona, hemihidrato A) 6-[2-(Benzoiloxi)etil]-4-bencil-6-(3,4-difluorofenil)-morfolin-3-ona
Se deja 30 minutos en agitación a TA una mezcla de 1,1 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.5 y 0,38 g de terc-butilato de potasio en 50 ml de THF, se añaden 0,51 g de bromuro de bencilo y se calienta a reflujo durante 2 horas. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua y con una solución tampón de pH = 2, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con DCM y luego con una mezcla de DCM/MeOH (100/2, v/v). Se obtienen 0,6 g del producto esperado.
Espectro de RMN de protones a 200 MHz en DMSO-d_{6}
\delta: 2,3 ppm: mt: 2H
3,75 ppm: sistema AB: 2H
3,9 a 4,4 ppm: m: 4H
4,5 ppm: s: 2H
7,0 a 8,0 ppm: m: 13H
B) 4-Bencil-6-(3,4-difluorofenil)-6-(2-hidroxietil)morfolin-3-ona
Se deja 30 minutos en agitación a TA una mezcla de 0,6 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 0,5 ml de una solución concentrada de NaOH en 10 ml de MeOH. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 0,42 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
C) 4-Bencil-6-(3,4-difluorofenil)-6-[2-(metanosulfoniloxi)etil]morfolin-3-ona
A una solución de 0,42 g del compuesto obtenido en la etapa anterior y 0,146 g de trietilamina en 20 ml de DCM, se añaden a TA 0,137 g de cloruro de metanosulfonilo y se deja agitar durante 30 minutos a TA. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se obtienen 0,49 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
D) Clorhidrato de 6-[2-(4-acetamido-4-fenilpiperid-1-il)-etil]-4-bencil-6-(3,4-difluorofenil)morfolin-3-ona, hemihidrato
Se calienta a 80ºC durante 2 horas una mezcla de 0,49 g del compuesto obtenido en la etapa anterior, 0,94 g de p-toluensulfonato de 4-acetamido-4-fenilpiperi-dina y 0,48 g de K_{2}CO_{3} en 1 ml de DMF. Después de enfriar a TA, se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/3, v/v). Se disuelve el producto obtenido en un mínimo de DCM, se acidifica a pH = 1 por adición de una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 0,5 g del producto esperado, F = 273-275ºC.
Ejemplo 10 Clorhidrato de 4-bencil-6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-fenil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperid-1-il]etil]morfolin-3-ona, monohidrato
Se calienta a 80ºC durante 2 horas una mezcla de 0,98 g del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 6, 0,645 g de 4-fenil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidina y 0,69 g de K_{2}CO_{3} en 3 ml de DMF. Después de enfriar a TA, se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con una mezcla de AcOEt/éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/2, v/v). Se disuelve el producto obtenido en un mínimo de DCM, se acidifica a pH = 1 por adición de una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 0,42 g del producto esperado, F = 155-178ºC.
Ejemplo 11 Clorhidrato de 6-[2-[4-(acetil-N-metilamino)-4-fenilpiperid-1-il]etil]-4-bencil-6-(3,4-diclorofenil)morfolin-3-ona, monohidrato
Se calienta a 80-100ºC durante 2 horas una mezcla de 1,1 g del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 6, 1,85 g de p-toluensulfonato de 4-(acetil-N-metilamino)-4-fenilpiperidina y 1,3 g de K_{2}CO_{3} en 3 ml de DMF. Después de enfriar a TA, se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de (100/1, v/v) a (100/4, v/v). Se disuelve el producto obtenido en DCM, se añade hasta pH = 1 una solución saturada de ácido clorhídrico en éter y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 0,62 g del producto esperado, F = 148-150ºC.
Ejemplo 12 Clorhidrato de 4-bencil-6-[2-[4-(etoxicarbonilamino)-4-fenilpiperid-1-il]etil]-6-(3,4-diclorofenil)morfolin-3-ona, monohidrato
Se calienta a 80-100ºC durante 2 horas una mezcla de 1,1 g del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 6, 1 g de trifluoroacetato de 4-(etoxicarbonilamino)-4-fenilpiperidina y 0,7 g de K_{2}CO_{3} en 3 ml de DMF. Después de enfriar a TA, se vierte la mezcla de reacción en agua, se deja agitar durante 30 minutos, se escurre el precipitado formado, se lava con agua y se seca a vacío a 60ºC. Se cromatografía el precipitado sobre sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de (100/1, v/v) a (100/4,5, v/v). Se disuelve el producto obtenido en DCM, se añade hasta pH = 1 una solución saturada de ácido clorhídrico en éter y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 0,52 g del producto esperado, F = 148-150ºC.
Ejemplo 13 Clorhidrato de 5-(3,4-diclorofenil)-5-[2-(4-fenilpiperid-1-il)etil]-3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]oxazolidin-2-ona
Se calienta a 80ºC durante 3 horas una mezcla de 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 8 y 1,03 g de 4-fenilpiperidina en 3 ml de DMF. Después de enfriar, se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/1, v/v). Se disuelve el producto obtenido en DCM, se añade hasta pH = 1 una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se evapora a vacío. Se obtienen 0,7 g del producto esperado tras cristalización en una mezcla de DCM/pentano, F = 112-114ºC.
Ejemplo 14 Clorhidrato de 5-[2-(4-acetamido-4-fenilpiperid-1-il)-etil]-5-(3,4-diclorofenil)-3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]oxazolidin-2-ona, monohidrato
Se calienta a 80ºC durante 3 horas una mezcla de 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 8, 1,5 g de p-toluensulfonato de 4-acetamido-4-fenilpiperidina y 1,6 g de K_{2}CO_{3} en 4 ml de DMF. Después de enfriar, se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con una mezcla de AcOEt/éter (50/50, v/v), se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/3, v/v). Se disuelve el producto obtenido en DCM, se añade hasta pH = 1 una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se evapora a vacío. Se obtienen 0,66 g del producto esperado tras cristalización en una mezcla de DCM/pentano, F = 165-170ºC.
Ejemplo 15 Clorhidrato de 4-bencil-6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-fenil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonilamino)piperid-1-il]etil]-morfolin-3-ona, monohidrato
Se calienta a 80-100ºC durante 3 horas una mezcla de 1,1 g del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 6, 1,2 g de bencenosulfonato de 4-fenil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonilamino)piperidina y 0,95 g de K_{2}CO_{3} en 3 ml de DMF. Después de enfriar a TA, se vierte la mezcla de reacción en agua, se escurre el precipitado formado, se lava con agua y se seca a vacío. Se cromatografía el precipitado sobre sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de (100/2, v/v) a (100/3, v/v). Se disuelve el producto obtenido en un mínimo de DCM, se acidifica a pH = 1 por adición de una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 0,54 g del producto esperado, F = 158-160ºC.
Ejemplo 16 Diclorhidrato de 4-bencil-6-(3,4-diclorofenil)-6-[2-[4-(2-dimetilaminotiazol-4-il)-4-fenilpiperid-1-il]etil]morfolin-3-ona
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en el Ejemplo 15 a partir de 1,1 g del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 6, 1,3 g de p-toluensulfonato de 4-[2-(dimetilamino)tiazol-4-il]-4-fenilpiperidina y 0,97 g de K_{2}CO_{3} y 4 ml de DMF. Se obtienen 0,76 g del producto esperado, F = 155-160ºC.
Procediendo según el modo operativo descrito en el Ejemplo 11, a partir del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 6 y de las piperidinas descritas en las Preparaciones, se preparan los compuestos según la invención reunidos en la siguiente Tabla I.
TABLA I
25
26 
\newpage
Espectro de RMN de protones a 200 MHz en DMSO-d_{6} del Ejemplo 21:
\delta: 1,6 a 3,7 ppm: m: 17H; 3,75 a 4,8 ppm: m: 6H;
7,0 a 7,6 ppm: m: 13H; 10,2 a 11 ppm: 2s: 1H.
Espectro de RMN de protones a 200 MHz en DMSO-d_{6} del Ejemplo 22:
\delta: 0,8 a 4,9 ppm: m: 30H; 7,0 a 7,8 ppm: m: 13H;
10,0 ppm: s: 1H.
Espectro de RMN de protones a 200 MHz en DMSO-d_{6} del Ejemplo 23:
\delta: 1,1 a 3,8 ppm: m: 24H; 3,9 a 4,75 ppm: m: 4H;
6,9 a 7,7 ppm: m: 13H; 9,7 ppm: s: 1H.

Claims (16)

1. Compuesto de fórmula:
27
donde:
-
Ac representa un radical bivalente seleccionado entre: -O-CH_{2}-CO-, -CH_{2}-O-CO- o -O-CO-;
-
Am_{c} representa un grupo Am_{1a} de fórmula:
28
-
n es 0 ó 1;
-
Ar_{2} representa un piridilo; un fenilo no substituido o substituido una o varias veces por un substituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un hidroxi, un alcoxi (C_{1}-C_{4}), un alquilo (C_{1}-C_{4}), un trifluorometilo, un nitro o un metilendioxi, siendo dichos substituyentes idénticos o diferentes; un tienilo; un pirimidilo; o un imidazolilo no substituido o substituido por alquilo (C_{1}-C_{4});
-
R3 representa un grupo seleccionado entre:
(1)
hidrógeno,
(2)
alquilo (C_{1}-C_{7}),
(3)
formilo,
(4)
alquil(C_{1}-C_{7})carbonilo,
(5)
ciano,
(6)
-(CH_{2})_{q}-OH,
(7)
-(CH_{2})_{q}-O-alquilo (C_{1}-C_{7}),
(8)
-(CH_{2})_{q}-OCHO,
(9)
-(CH_{2})_{q}-OCOR_{17},
(10)
-(CH_{2})_{q}-OCONH-alquilo (C_{1}-C_{7}),
(11)
-NR_{4}R_{5},
(12)
-(CH_{2})_{q}-NR_{6}C(=W_{1})R_{7},
(13)
-(CH_{2})_{q}-NR_{6}COOR_{8},
(14)
-(CH_{2})_{q}-NR_{6}SO_{2}R_{9},
(15)
-(CH_{2})_{q}-NR_{6}C(=W_{1})NR_{10}R_{11},
(16)
-CH_{2}-NR_{12}R_{13},
(17)
-CH_{2}-CH_{2}-NR_{12}R_{13},
(18)
-COOH,
(19)
alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo,
(20)
-C(=W_{1})NR_{10}R_{11},
(21)
-CH_{2}-COOH,
(22)
alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilmetilo,
(23)
-CH_{2}-C(=W_{1})NR_{10}R_{11},
(24)
-O-CH_{2}CH_{2}-OR_{18},
(25)
-NR_{6}COCOR_{19},
(26)
-CO-NR_{20}-NR_{21}R_{22},
(27)
29 
\vskip1.000000\baselineskip
(28)
\vskip1.000000\baselineskip
30
-
o R_{3} constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono próximo al anillo de piperidina;
-
q es 0, 1 ó 2;
-
W_{1} representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
-
R_{4} y R_{5} representan cada uno independientemente un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7}); R_{5} puede además representar un cicloalquil(C_{3}-C_{7})metilo, un bencilo o un fenilo; o R_{4} y R_{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyen un heterociclo seleccionado entre azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, perhidroazepina o piperazina no substituida o substituida en posición 4 por un alquilo (C_{1}-C_{4});
-
R_{6} representa un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7});
-
R_{7} representa un hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{7}), un vinilo, un fenilo, un bencilo, un piridilo, un cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) no substituido o substituido por uno o varios metilos, un furilo, un tienilo, un pirrolilo o un imidazolilo;
-
o R_{6} y R_{7} representan conjuntamente un grupo -(CH_{2})_{p}-;
-
p es 3 ó 4;
-
R_{8} representa un alquilo (C_{1}-C_{7}) o un fenilo;
-
R_{9} representa un alquilo (C_{1}-C_{7}); un amino libre o substituido por uno o dos alquilos (C_{1}-C_{7}); o un fenilo no substituido o substituido una o varias veces por un substituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un alquilo (C_{1}-C_{7}), un trifluorometilo, un hidroxi, un alcoxi (C_{1}-C_{7}), un carboxi, un alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo, un alquil(C_{1}-C_{7})carboniloxi, un ciano, un nitro o un amino libre o substituido por uno o dos alquilos (C_{1}-C_{7}), siendo dichos substituyentes idénticos o diferentes;
-
R_{10} y R_{11} representan cada uno independientemente un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7}); R_{11} puede además representar un cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un cicloalquil(C_{3}-C_{7})metilo, un hidroxi, un alcoxi (C_{1}-C_{4}), un bencilo o un fenilo; o R_{10} y R_{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyen un heterociclo seleccionado entre azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina o perhidroazepina;
-
R_{12} y R_{13} representan cada uno independientemente un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7}); R_{13} puede además representa un cicloalquil(C_{3}-C_{7})metilo o un bencilo;
-
R_{17} representa un alquilo (C_{1}-C_{7}), un cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) no substituido o substituido por uno o varios metilos, un fenilo o un piridilo;
-
R_{18} representa un hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{7}), un formilo o un alquil(C_{1}-C_{7})carbonilo;
-
R_{19} representa un alcoxi (C_{1}-C_{4});
-
R_{20} representa un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7});
-
R_{21} y R_{22} representan cada uno independientemente un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7});
-
o bien R_{21} y R_{22}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyen un heterociclo seleccionado entre pirrolidina, piperidina o morfolina;
-
R_{23} representa un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7});
-
R_{24} y R_{25} representan cada uno independientemente un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{7}); R_{25} puede además representar un formilo o un alquil(C_{1}-C_{7})carbonilo;
-
Ar_{1a} representa un fenilo no substituido o substituido una o varias veces por un substituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un hidroxi, un alcoxi (C_{1}-C_{4}), un alquilo (C_{1}-C_{4}) o un trifluorometilo, siendo dichos alquilos idénticos o diferentes;
-
Za representa un fenilo no substituido o substituido una o varias veces por un substituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un trifluorometilo, un alquilo (C_{1}-C_{10}), un alcoxi (C_{1}-C_{10}) o un hidroxi, siendo dichos substituyentes idénticos o diferentes;
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
2. Compuesto ópticamente puro según la reivindicación 1 de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
-
"*" significa que el átomo de carbono así marcado tiene la configuración absoluta (+) o (-) determinada;
-
Am es Amc, tal como se ha definido en la reivindicación 1;
-
m es 2;
-
Ar_{1} es Ar_{1a}, tal como se ha definido en la reivindicación 1;
-
A es Ac, tal como se ha definido en la reivindicación 1, y
-
T es -CH_{2}-Za, siendo Za tal como se ha definido en la reivindicación 1,
así como sus sales eventuales con ácidos minerales u orgánicos.
\newpage
3. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2 de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
-
Ac representa un radical bivalente seleccionado entre: -O-CH_{2}-CO-, -CH_{2}-O-CO- o -O-CO-;
-
Am_{c} es tal como se ha definido en la reivindicación 1 y
-
Ar'_{1a} representa un 3,4-diclorofenilo o un 3,4-difluorofenilo,
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
4. Compuesto de fórmula (Ic) o (I'c) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde:
-
Ar_{2} representa un piridilo o un fenilo no substituido o substituido una o varias veces por un substituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un hidroxi, un alcoxi (C_{1}-C_{4}), un alquilo (C_{1}-C_{4}) o un trifluorometilo, siendo dichos substituyentes idénticos o diferentes;
-
R_{3} representa un hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{7}), un formilo, un alquil(C_{1}-C_{7})carbonilo, un ciano, un grupo -(CH_{2})_{q}-OH, un grupo alquil(C_{1}-C_{7})-O-(CH_{2})_{q}-, un grupo HCOO-(CH_{2})_{q}, un grupo alquil(C_{1}-C_{7})-COO-(CH_{2})_{q}, un grupo alquil(C_{1}-C_{7})-NHCOO-(CH_{2})_{q}-, un grupo -NR_{4}R_{5}, un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}COR_{7}, un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}COOR_{8}, un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}SO_{2}R_{9}, un grupo -(CH_{2})_{q}-NR_{6}CONR_{10}R_{11}, un grupo -CH_{2}-NR_{12}R_{13}, un grupo -CH_{2}-CH_{2}-NR_{12}R_{13}, un carboxi, un alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilo, un grupo -CONR_{10}R_{11}, un carboximetilo, un alcoxi(C_{1}-C_{7})carbonilmetilo, un grupo -CH_{2}-CONR_{10}R_{11} o un 2-aminotiazol-4-ilo donde el amino está libre o substituido por uno o dos alquilos (C_{1}-C_{7});
-
o R_{3} constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono próximo al anillo de piperidina, y
-
q es 0, 1 ó 2,
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
5. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (Ic) según la reivindicación 1 y de sus sales, caracterizado por:
1) tratar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
donde Ar_{1} es Ar_{1a} y A es Ac, siendo Ar_{1a} y Ac tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (Ic) en la reivindicación 1, m es 2 y E representa hidrógeno o un grupo O-protector, con un derivado halogenado de fórmula:
(IV)Hal-CH_{2}-Z
\newpage
donde Z es Za, siendo Za tal como se ha definido en la reivindicación 1, y Hal representa un halógeno para obtener un compuesto de fórmula:
34
donde E, m, Ar_{1} y A son tal como se ha definido antes y T es -CH_{2}-Za, siendo Za tal como se ha definido anteriormente;
2) eliminar eventualmente el grupo O-protector por acción de un ácido o de una base, para obtener el alcohol de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
donde m, Ar_{1}, A y T son tal como se ha definido anteriormente;
3) tratar el alcohol (VIII) con un compuesto de fórmula:
(IX)Y-SO_{2}-Cl
donde Y representa un grupo metilo, fenilo, tolilo o trifluorometilo, para obtener un compuesto de fórmula:
36
donde Y, m, Ar_{1}, A y T son tal como se ha definido anteriormente;
4) hacer reaccionar el compuesto (X) con una amina secundaria cíclica de fórmula:
37
donde J'_{1} representa un grupo:
Ar_{2} -- (CH_{2})_{n} -- 
\delm{C}{\delm{\para}{R' _{3} }}
<
donde Ar_{2} y n son tal como se ha definido para (Ic) en la reivindicación 1 y R'_{3} representa o bien R_{3}, tal como se ha definido para (Ic) en la reivindicación 1, o bien un precursor de R_{3}, entendiéndose que, cuando R'_{3} representa un hidroxilo o un amino, estos grupos pueden estar protegidos, y
5) después de la desprotección eventual del grupo hidroxi o del grupo amino representado por R'_{3} o de la transformación eventual de R'_{3} en R_{3}, transformar eventualmente el producto así obtenido en una de sus sales.
6. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (Ic) según la reivindicación 1 y de sus sales, caracterizado por:
1') oxidar un compuesto de fórmula (VIII) tal como se ha definido en la reivindicación 5 para obtener un compuesto de fórmula:
38
donde m, Ar_{1}, A y T son tal como se ha definido en la reivindicación 5;
2') hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXXVIII) con un compuesto de fórmula (XI) tal como se ha definido en la reivindicación 5 en presencia de un ácido y reducir luego la sal de iminio intermediaria formada por medio de un agente reductor, y
3') después de la desprotección eventual de los grupos hidroxilo o de los grupos aminados o de la transformación eventual de R'_{3} en R_{3}, transformar eventualmente el producto así obtenido en una de sus sales.
7. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
donde A es Ac y Ar_{1} es Ar_{1a}, siendo Ac y Ar_{1a} tal como se ha definido para (Ic) en la reivindicación 1, y m es 2;
-
R_{I} representa dos átomos de hidrógeno y R_{II} representa:
-
un grupo -O-E donde E representa un átomo de hidrógeno o un grupo O-protector, seleccionado entre tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo y alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo;
-
o un grupo -O-SO_{2}-Y donde Y representa un grupo metilo, fenilo, tolilo o trifluorometilo;
-
o bien R_{I} representa un átomo de oxígeno y R_{II} representa un átomo de hidrógeno, y
-
T' representa -CH_{2}-Za, siendo Za tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (Ic); T' puede además representar hidrógeno cuando a la vez R_{I} representa 2 átomos de hidrógeno y R_{II} representa un grupo -O-E;
en forma enantioméricamente pura o en forma racémica.
8. Compuesto según la reivindicación 7 que responde a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
donde A es Ac y Ar_{1} es Ar_{1a}, siendo Ac y Ar_{1a} tal como se ha definido para (Ic) en la reivindicación 1, m es 2 y E representa hidrógeno o un grupo O-protector, seleccionado entre tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo y alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo, en forma enantioméricamente pura o en forma racémica.
\newpage
9. Compuesto según la reivindicación 7 que responde a la fórmula:
41
donde A es Ac y Ar_{1} es Ar_{1a}, siendo Ac y Ar_{1a} tal como se ha definido para (Ic) en la reivindicación 1; m es 2; T es -CH_{2}-Za, siendo Za tal como se ha definido en la reivindicación 1, y E representa hidrógeno o un grupo O-protector, seleccionado entre tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo y alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo, en forma enantioméricamente pura o en forma racémica.
10. Compuesto según la reivindicación 7 que responde a la fórmula:
42
donde A es Ac y Ar_{1} es Ar_{1a}, siendo Ac y Ar_{1a} tal como se ha definido para (Ic) en la reivindicación 1; m es 2; T es -CH_{2}-Za, siendo Za tal como se ha definido en la reivindicación 1, e Y representa un grupo metilo, fenilo, tolilo o trifluorometilo, en forma enantioméricamente pura o en forma racémica.
11. Compuesto según la reivindicación 7 que responde a la fórmula:
43
donde A es Ac y Ar_{1} es Ar_{1a}, siendo Ac y Ar_{1a} tal como se ha definido para (Ic) en la reivindicación 1, m es 2 y T es -CH_{2}-Za, siendo Za tal como se ha definido en la reivindicación 1, en forma enantioméricamente pura o en forma racémica.
12. Compuesto de fórmula:
(XXXX)E -- O -- (CH_{2})_{m} -- 
\melm{\delm{\para}{Ar _{1} }}{C}{\uelm{\para}{D}}
-- L
donde:
-
m es 2 y Ar_{1} es Ar_{1a} tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (Ic) en la reivindicación 1;
-
E representa hidrógeno o un grupo O-protector seleccionado entre tetrahidropiran-2-ilo, benzoílo y alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo;
-
L representa un grupo ciano o un grupo aminometilo, y
-
D representa el grupo -CH_{2}-OH,
en forma enantioméricamente pura o en forma racémica cuando L es un grupo aminometilo.
13. Composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13 en forma de unidad de dosificación, donde el principio activo está mezclado con al menos un excipiente farmacéutico.
15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, que contiene de 0,5 a 1.000 mg de principio activo.
16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, que contiene de 2,5 a 250 mg de principio activo.
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