[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ294267B6 - Substituované heterocyklické sloučeniny - Google Patents

Substituované heterocyklické sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ294267B6
CZ294267B6 CZ20022243A CZ20022243A CZ294267B6 CZ 294267 B6 CZ294267 B6 CZ 294267B6 CZ 20022243 A CZ20022243 A CZ 20022243A CZ 20022243 A CZ20022243 A CZ 20022243A CZ 294267 B6 CZ294267 B6 CZ 294267B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
grams
formula
vacuo
preparation
Prior art date
Application number
CZ20022243A
Other languages
English (en)
Inventor
Xavier Emonds-Alt
Isabelle Grossriether
Patrick Gueule
Vincenzo Proietto
Broeck Didier Van
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9501016A external-priority patent/FR2729952B1/fr
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ294267B6 publication Critical patent/CZ294267B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/36—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Substituované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce XXXX, ve kterém m je 2 nebo 3, Ar.sub.1.n. má specifické významy, E je vodík nebo O-chránicí skupina, L je kyanoskupina nebo aminomethylová skupina, a D má různé významy uvedené v popisu. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako meziprodukty pro přípravu jiných heterocyklických sloučenin, představujících antagonisty neurokininu.ŕ

Description

Vynález se týká substituovaných heterocyklických sloučenin, které představují výhodné meziprodukty pro přípravu jiných substituovaných heterocyklických sloučenin představujících účinné antagonisty neurokininu.
Dosavadní stav techniky
V poslední době byly provedeny četné výzkumné práce týkající se tachykininů a jejich receptorů. Tachykininy jsou rozmístěny v centrálním nervovém systému a v periferálním nervovém systému. Tyto tachykininové receptory byly identifikovány a klasifikovány do třech typů: NK|, NK.7 a NK3. Látka P (SP) představuje endogenní ligand těchto NK| receptorů, neurokinin A (NKa) endogenní ligand uvedených NK2 receptorů a neurokinin B (NKb) endogenní ligand uvedených NK3 receptorů.
Tyto NKi, NK2 a NK3 receptory byly identifikovány v různých částech. V publikaci C. A. Maggi a kol. se uvádí přehled tachykininových receptorů a jejich antagonistů a výčet farmakologických studií a aplikací v terapeutických postupech u lidí (viz. J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 2393).
Dále uváděné ne-peptidové sloučeniny uvedené v citovaných publikacích je možno zmínit jako antagonisty specifické pro NK] receptory: CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP-68651 (Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
V případě NK2 receptoru byl ne-peptidový selektivní antagonist, SR 48968, popsán detailně, viz. například publikace Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106.
Pokud se týče NK3 receptoru, byly již v publikacích podle dosavadního stavu techniky popsány určité ne-peptidové sloučeniny, které projevují afinitu kNK3 receptoru v mozku krys a morčat (viz. FASEB J., 1993, 7, (4), A710-4104), přičemž rovněž byl popsán peptidový antagonist, [Trp7,[3-Ala8]NKA, který projevuje slabou specifitu na NK3 receptor u krys (viz. J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
Ve zveřejněné patentové přihlášce EP-A-336230 se popisují peptidové deriváty, které představují antagonisty látky P a neurokininu A, přičemž jsou vhodné pro léčení a prevenci astma.
V mezinárodních patentových přihláškách WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844 a WO 91/18899 a ve zveřejněných evropských patentových přihláškách EP-A-0436334, EP-A0429466 a EP-A-0430771 se popisují antagonisté látky P.
Ve zveřejněných patentových přihláškách EP-A-0474561, EP-a-512901, EP-A-515240, EPA-559538 a EP-A-591040 se rovněž popisují antagonisté neurokininového receptoru.
Podstata vynálezu
Podstatou řešení podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce XXXXX:
-1 CZ 294267 B6
D
I
E—O-(CH2)m—C-L i
Arl ve kterém:
(XXXX) m je 2 nebo 3
Ar] znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono-substituovaná nebo poly-substituovaná substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující l až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a methylendioxyskupinu, přičemž tyto substituenty jsou stejné nebo rozdílné; dále znamená thienylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu; benzothienylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu; naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu; indolylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo N-substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinou; imidazolylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu; pyridylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu; nebo bifenylovou skupinu;
E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího tetrahydropyranyl-2-ylovou skupinu, benzoylovou skupinu a alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
L znamená kyanoskupinu nebo aminomethylovou skupinu,
D znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce:
—CH2—OH
G znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího tetrahydropyranyl-2-ylovou skupinu, benzoylovou skupinu a alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
M znamená atom vodíku nebo N-chránicí skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího tritylovou skupinu, methoxytritylovou skupinu, t-butoxykarbonylovou skupinu a benzyloxykarbonylovou skupinu, a
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, v enantiomerně čisté formě nebo v racemické formě, v případě, že L znamená aminomethylovou skupinu.
Výhodné jsou podle předmětného vynálezu sloučeniny obecného vzorce (XXXX), ve kterém D znamená skupinu -CH?-OH, přičemž tato sloučenina je v enantiomerně čisté formě nebo v racemické formě, v případě, že L znamená aminomethylovou skupinu.
Rovněž jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce (XXXX), ve kterém D znamená skupinu -Ο-G-, ve které G má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž tato sloučenina je v enantiomemě čisté formě nebo v racemické formě, v případě, že L znamená aminomethylovou skupinu.
Rovněž jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce (XXXX), ve kterém D znamená skupinu -M-N-Ri, ve které mají M a Ri stejný význam jako v nároku 1, přičemž tato sloučenina je v enantiomemě čisté formě nebo v racemické formě, v případě, že L znamená aminomethylovou skupinu.
Podle vynálezu byly vyvinuty nové substituované heterocyklické sloučeniny, které představují výhodné meziprodukty pro přípravu dalších substituovaných heterocyklických sloučenin, které jsou účinnými antagonisty neurokininového receptorů.
Těmito sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce (I):
(I)
Am-(CH2)nl~C—CH2—N—T
λ,
ve kterém:
A představuje dvojvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího: (A j) -O-CO- (A2)-CH2-O-CO- (A3) -o-ch2-co- (A4) -o-ch2-ch2- (A5) -N(R1)-CO- (A6) -N(R1)-CO-CO- (A7) -N(Ri)-CH2-CH2- (A8)-O-CH2-
ve kterých:
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
m je 2 nebo 3,
Ar t znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono-substituovaná nebo poly-substituovaná atomem halogenu,
T představuje skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny-CH2-Z;
přičemž T může rovněž znamenat skupinu -CO-B-Z jestliže A znamená dvojvaznou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího -O-CFL-CH?-, -NÍRij-CHj-CH?-, a -O-CH?-;
B znamená přímou vazbu nebo methylenovou skupinu,
Z znamená:
- fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu,
Am znamená:
(i) - buďto skupinu Am1 obecného vzorce:
ve kterém J| znamená:
(ii) - buďto skupinu obecného vzorce:
Ar 2—N—CH
ve které:
Ar, znamená fenylovou skupinu, a
R2 znamená atom vodíku nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 7 atomů uhlíku, (i,) - nebo skupinu obecného vzorce:
Ar2—(CH2)n—C—
ve kterém:
Ar, znamená fenylovou skupinu,
R3 znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího:
(1) atom vodíku (2) skupinu ~(CH2)q-OH, (3) skupinu -(CH2)q-OCOR|7, (4) skupinu -(CH,)q-OCONH-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, (5) skupinu -(CH2)q-NR6C(=Wl)R7, (6) skupinu -(CHíjq-NRóCOORg, (7) skupinu -(CH2)q-NRéSO,R9,
-4CZ 294267 B6 (8) skupinu -(CH2)q-NR6C(=W|)NR|oRn, (9) skupinu -C(=W|)NRioRn, (10) skupinu -CO-NR2o-NR2iR22, (11) skupinu obecného vzorce:
*23 (12) a skupinu vzorce:
q je 0, 1 nebo 2,
W] představuje kyslíkový atom,
R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
R8 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku;
Rio a Ru představují každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, nebo Rio a Ru společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklus vybraný ze souboru zahrnujícího azetidin, pyrrolidin, piperidin nebo morfolin,
Ri7 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
R20 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,
R21 a R22 každý nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, nebo alternativně R2i a R22 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklus vybraný ze souboru zahrnujícího pyrrolidin, piperidin a morfolin,
R23 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku,a
R24 a R2y každý nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, (i3) - nebo skupinu
-5CZ 294267 B6
ve které:
R3 znamená atom vodíku nebo skupinu -C(=Wi)NRioRu,
Ru znamená skupinu -NR|5R|6, a
Ris a R16 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklus vybraný ze souboru zahrnujícího azetidin, pyrrolidin, piperidin a morfolin, (ii) - nebo skupinu Am2 obecného vzorce:
X* ve kterém J2 znamená:
(ii,) - buďto skupinu obecného vzorce
Ar 3—N—CH— I I R2 ve kterém znamená:
Ar3 fenylovou skupinu, a
R2 má stejný význam jako bylo uvedeno výše pro J|, (ii2)-nebo skupinu
Ar3—(CH2)n—CH— ve které:
Ar3 znamená fenylovou skupinu, n je 0 nebo 1,
Q znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, přičemž uvedený substituent je buďto v axiální poloze nebo ekvatoriální poloze, a
X” znamená anion, (iii) - nebo skupinu Am3 obecného vzorce:
-6CZ 294267 B6
ve kterém:
Ar2 znamená fenylovou skupinu, n je 0 nebo 1, a
X’ je anion, (iv) - nebo skupinu Am4 obecného vzorce:
ve kterém:
Ar2 znamená fenylovou skupinu, n je 0 nebo 1, a
X“ je anion, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
Tyto sloučeniny z nové skupiny substituovaných heterocyklických sloučenin je možno terapeuticky použít při patologických jevech vyskytujících se v tachykininovém systému, jako jsou například bolesti (viz. D. Regoli a kol., Life Sciences, 1987, 40, 109-117), alergie a zánětová onemocnění (viz. J. E. Morlay a kol., Life Sciences, 987, 41, 527-544), nedostatečnost cirkulačního systémů (J. Losay a kol., 1977, Substance P, Von Euler, I. S. a Pernow Ed., 287293, Roven Press, New York), gastrointestinální poruchy (viz. D. Regoli a kol., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), respirační poruchy (viz. J. Mizrahi a kol., Pharmacology, 1982, 25, 39-50), neurologické poruchy a neuropsychiatrické poruchy (viz. C. A. Maggi a kol., J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93), přičemž výše uvedené příklady nijak rozsah použití neomezují ani je není možno chápat jako výlučné.
Do rozsahu výše uvedených sloučenin obecného vzorce I rovněž náleží racemáty, opticky čisté izomery a axiální a ekvatoriální izomery, v případě, že Am znamená Am2 ve sloučenině obecného vzorce I.
Konkrétně je možno uvést, že zbytek Z může představovat fenylovou skupinu, která může být nesubstituovaná nebo může obsahovat jeden nebo více substituentů.
V případě, že Z znamená fenylovou skupinu, potom se může jednat o monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou skupinu, zejména v poloze 2,4-, ale rovněž například v poloze 2,3-, v poloze 4,5-, v poloze 3,4- nebo v poloze 3,5-, přičemž se rovněž může jednat o trisubstituovanou fenylovou skupinu, zejména v poloze 2,4,6-, ale rovněž například v poloze 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5- nebo 3,4,5-, tetrasubstituovanou fenylovou skupinu, například v poloze 2,3,4,5, nebo pentasubstituovanou fenylovou skupinu.
V případě sloučenin obecného vzorce I je možno vytvořit soli odvozené od těchto sloučenin, jiné než kvartérní amonné soli. Mezi tyto soli je možno zařadit soli s minerálními a organickými kyselinami, které umožňují vhodné oddělení nebo krystalizaci sloučenin obecného vzorce I, jako jsou například kyselina pikrová, kyselina oxalová nebo případně aktivní kyseliny, například kyselina mandlová nebo kyselina kafrsulfonová, a soli s minerálními a organickými kyselinami, které tvoří farmaceuticky přijatelné soli, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, hydrogensírany, dihydrogenfosforečnany, methansulfonáty, methylsulfáty, maleáty, fumaráty, naftalen-2-sulfonáty, benzensulfonáty, glukonáty, citronany, isethionáty nebo p-toluensulfonáty.
Výše uvedenými anionty X“ jsou takové anionty, které jsou běžně používány k převedení kvartémích amonných iontů na sůl, přičemž ve výhodném provedení se jedná o chloridové, bromidové, jodidové, acetátové, hydrogensulfátové, methansulfonátové, paratoluensulfonátové a benzensulfonátové ionty.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu se používá farmaceuticky přijatelných aniontů, jako jsou například chloridy, methansulfonáty a benzensulfonáty.
V popisu předmětného vynálezu se uvedenými alkylovými skupinami nebo alkoxyskupinami míní lineární nebo rozvětvené skupiny, termínem atom halogenu se míní atom chloru, bromu, fluoru nebo jódu.
V případě substituentů pro skupinu Z, který představuje fenylovou skupinu, se termínem alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku se míní například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, sekundární butoxyskupina nebo terciární butoxyskupina.
Ve výhodném provedení podle vynálezu je uvedenou skupinou Z fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem halogenu, konkrétně atomem chloru, fluoru nebo jódu, trifluormethylovou skupinou nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodnými substituovanými heterocyklickými sloučeninami jsou opticky čisté sloučeniny obecného vzorce (I*):
•4 —N—T
ď)
Ari ve kterém:
* znamená, že uhlíkový atom nesoucí toto označení má označení (+) nebo (-) absolutní konfiguraci, a
Am, m, Ari, A a T mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, a soli odvozené od těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Rovněž jsou výhodné substituované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ia:
-8CZ 294267 B6
(la) ve kterém:
Aa znamená dvojvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -O-CO-, -CH2-O-CO- -O-CH2-CO-, -N(Ri)-CO- a -N(R])-CO-CO-, kde Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Ama znamená:
* buďto skupinu Am2a obecného vzorce:
n je 0 nebo 1,
Q má stejný význam jako bylo uvedeno shora u sloučeniny obecného vzorce I, přičemž je v axiální poloze,
X“ znamená farmaceuticky přijatelný anion,
Ar2 a Ar3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I,
Ar)a znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomy halogenu, a
Za znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
Rovněž jsou výhodné substituované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce lb:
zAb\
Amb—CH2—CH2—C—CH2—N—CO—CH2—Za
Aria (lb)
-9CZ 294267 B6 ve kterém:
Ab znamená dvojvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -O-CFL-CH?-, -N(R,)-CH2-CH2- nebo -O-CH,kde R! znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Amb znamená:
* buďto skupinu Am2a obecného vzorce:
n je 0 nebo 1,
Q má stejný význam jako bylo uvedeno shora u sloučeniny obecného vzorce 1, přičemž je v axiální poloze,
X znamená farmaceuticky přijatelný anion,
Ar2, Ar3 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného 30 vzorce I,
Aria znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomy halogenu, a
Za znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
Rovněž jsou výhodné substituované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce lc:
- 10CZ 294267 B6
Amc—CH2—CH2—C—CH2~N—CH2~ Za
Aria (Ic) ve kterém:
Ac znamená dvojvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -O-CHi-CO-, -CH2-O-CO- nebo -O-CO-,
Amc znamená skupinu Αηηθ obecného vzorce:
n je 0 nebo 1,
Ar? a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I,
Aru znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomy halogenu, a
Za znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
Rovněž jsou výhodné substituované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Id:
(Id) ve kterém:
Ab znamená dvojvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -O-CFL-CHi-N(Rj)-CH2-CH2- nebo -O-CH2Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Amc znamená skupinu Amia obecného vzorce:
- 11 CZ 294267 B6
n je 0 nebo 1,
Ar2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I,
Arla znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomy halogenu, a
Za znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
Rovněž jsou výhodné substituované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ie:
(Ie) ve kterém:
Ab znamená dvojvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -O-CH2-CH2-, -N(R])-CH2-CH2- nebo -O-CH2Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Amc znamená skupinu Amia obecného vzorce:
n je 0 nebo 1,
Ar2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I,
Aria znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomy halogenu, a
Za znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
Rovněž jsou výhodné substituované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce If:
- 12 CZ 294267 B6 ve kterém:
Aa
Ri
Amc
Aria
(If) znamená dvojvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -O-CO-, -CH2-OCO- nebo -0-CH2-CO-, -N(R)!-CO- nebo -N^j-CO-CO-, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, znamená skupinu Amia obecného vzorce:
.\r2—(CH
je 0 nebo 1,
Ar2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce 1,
Aria
Za znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomy halogenu, a znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomy uhlíku, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
Konkrétními výhodnými sloučeninami jsou následující substituované heterocyklické sloučeniny: 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-[4-(N',N'-dimethylureido)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolin, ve formě (+)-izomeru, a soli odvozené od této sloučeniny s minerálními nebo organickými kyselinami, a 5—(3,4—difluorfenyl)—5—[2—[4—fenyl—1—azoniabicyklo[2,2,2]okt—1—yljethylj—3—[3,5—bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-on s farmaceuticky přijatelným aniontem, v opticky čisté formě, výhodně ve formě (+)-izomeru,
Tyto substituované heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I a soli odvozené od těchto sloučenin se připraví postupem, který zahrnuje:
(1) zpracovávání sloučeniny obecného vzorce II:
(II)
-13 CZ 294267 B6 ve kterém:
m, Ari a A mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, a
E znamená atom vodíku nebo O-chránící skupinu,
- buďto funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III:
HOCO-B-Z (III) ve kterém B a Z mají stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce (I) v nároku 1, jestliže se uvažuje o přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu-COB-Z,
- nebo halogenovaným derivátem obecného vzorce IV:
Hal-CH2-Z (IV) ve kterém:
Z má stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, a
Hal znamená atom halogenu, jestliže se uvažuje o přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu -CH2-Z,
- nebo halogenovaným derivátem obecného vzorce V:
Hal-CH(C6H5)2 (V) jestliže se uvažuje o přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu -CH(C6H5)2,
- nebo halogenovaným derivátem obecného vzorce VI:
Hal-C-(C6H5)3 (VI) jestliže se uvažuje o přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém T znamená skupinu -C(C6H5)3, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII:
E-O-(CH2)m-C(VII)
Ari ve kterém mají E, m, Arb A a T stejný význam jako bylo definováno shora, (2) případně se odstraní O-chránicí skupina reakcí s kyselinou nebo s bazickou sloučeninou, přičemž se získá alkohol obecného vzorce VIII:
HO—
—CH2—N—T (CH2)m-C (VIII)
Ari
- 14CZ 294267 B6 (IX) ve kterém mají m, Arb A a T stejný význam jako bylo definováno shora, (3) zpracuje se alkohol obecného vzorce VIII sloučeninou obecného vzorce IX:
Y-SO2-CI
Y-so2-o-(CH2) u skupinu nebo trifluor(X) ve kterém Y znamená methylovou skupinu, fenylovou skupinu, tolylovo methylovou skupinu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce X:
C—CH,—N—
I 2
Ari ve kterém mají Y, m, Ar,, A a T stejný význam jako bylo definováno shora, (4) sloučenina obecného vzorce (X) se potom uvede do reakce:
- buďto s cyklickým sekundárním aminem obecného vzorcem XI:
/^\
Γ. NH <_/ (xi) ve kterém J'i znamená:
* buďto skupinu obecného vzorce:
Ar 2—N—CH—
R’ ve kterém:
Ar2 má stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku l,a
R'2 znamená buďto R2, který byl definován u sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1 nebo prekurzor R2, * nebo skupinu obecného vzorce:
ve kterém:
R’
- 15 CZ 294267 B6
Ar? a n mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, a
R'3 znamená buďto R3, který má stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1 nebo znamená prekurzor R3, přičemž se předpokládá, že v případě, kdy R'3 znamená hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu, potom jsou tyto skupiny chráněny, * nebo skupinu obecného vzorce:
ve kterém:
Rj4 má stejný význam jako bylo uvedeno v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1, a
R'3 má stejný význam jako bylo definováno shora,
- nebo s terciárním aminem obecného vzorce XII:
(XII) ve kterém J2 a Q mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 1,
- nebo s cyklickým terciárním aminem obecného vzorce XIII:
(XIII) ve kterém Ar? a n mají stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce (I) v nároku 1, - nebo se sloučeninou obecného vzorce XIV:
(xiv) ve kterém Ar? a n mají stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce (I) v nároku 1, a (5)
- buďto, v případě, kdy se použije cyklický sekundární amin obecného vzorce (XI) a po případném odstranění chránicí skupiny hydroxylové skupiny nebo aminové skupiny reprezentované R'3, jestliže je to vhodné, nebo případně v případě konverze R'? na R? nebo R'3 na R3, se popřípadě převede výsledný produkt na svoji sůl,
- 16 CZ 294267 B6
- nebo, v případě, kdy se použije terciární amin obecného vzorce (XII), cyklická terciární aminová sloučenina obecného vzorce (XIII) nebo sloučenina obecného vzorce (XIV), se oddělí výsledný produkt ve formě sulfonátu a jestliže je to vhodné, soli kyseliny sulfonové, nebo případně se vymění výsledný anion, a jestliže je to vhodné, sůl kyseliny za jiný farmaceuticky přijatelný anion a v případě, kdy je to vhodné, za jinou sůl s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou kyselinou.
V alternativním provedení se postup přípravy substituovaných heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Am znamená skupinu Απη a solí odvozených od těchto sloučenin, provádí tak, že:
(1') se sloučenina obecného vzorce VIII, definovaná v nároku 12, oxiduje za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXVIII:
Ari (XXXVIII) ve kterém m, Αη, A a T mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě sloučeniny obecného vzorce I, (2') sloučenina obecného vzorce XXXVIII se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce XI, která byla definována výše, v přítomnosti kyseliny, přičemž iminová sůl vytvořená jako meziprodukt se potom redukuje za pomoci redukčního činidla, a (3') po odstranění chránících skupin hydroxylových skupin nebo aminových skupin, v případě potřeby nebo případně po převedení R'2 na R2 nebo R'3 na R3 se výsledný produkt popřípadě převede na sůl této sloučeniny.
Ze skupiny výše uvedených sloučenin jsou zejména výhodné sloučeniny následujícího obecného vzorce I'a:
Ama—CH2—CH2—C—CH2—N—CH2—Z’a (1 ’a)
Ar’ia ve kterém:
Aa a Ama mají stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce Ia,
Ar'|a znamená 3,4-dichlorfenylovou skupinu nebo 3,4-difluorfenylovou skupinu, a
Z'a znamená 3,5-bis(trifluormethyl)fenylovou skupinu, 3,5-dimethylfenylovou skupinu nebo 2,4-bis(trifluormethyl)fenylovou skupinu.
Dále jsou zejména výhodné sloučeniny následujícího obecného vzorce I'b:
- 17CZ 294267 B6
(I’b) ve kterém:
Amb má stejný význam jako v případě sloučeniny obecného vzorce lb,
A'b znamená dvojvaznou skupinu -O-CHr-CH?- nebo -NKRij-CHo-CHj-,
Ar']a má stejný význam jako bylo uvedeno v případě sloučeniny obecného vzorce I'a, a
Za znamená fenylovou skupinu substituovanou v poloze 3 halogenem nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
Dále jsou zejména výhodné sloučeniny následujícího obecného vzorce I'c:
ve kterém:
Ac, Amc a Ar'!a mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a soli odvozené od těchto sloučenin s minerálními nebo organickými kyselinami.
Jestliže E představuje O-chránicí skupinu, potom je tato skupina zvolena ze souboru zahrnujícího běžné O-chránicí skupiny, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé, přičemž těmito skupinami mohou být například tetrahydropyran-2-ylová skupina, benzoylová skupina nebo alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
Uvedené O-chránicí skupiny, které je možno použít k přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená hydroxylovou skupinu, představují běžné O-chránicí skupiny, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé, jak již bylo uvedeno výše v případě substituentu E.
Uvedené N-chránicí skupiny, které je možno použít k přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená aminoskupinu, představují běžné N-chránicí skupiny, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé, přičemž těmito skupinami mohou být například tritylová skupina, methoxytritylová skupina, íerc-butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina.
-18CZ 294267 B6
Konkrétně je možno uvést, že jestliže O-chránicí skupinou použitou v postupu podle vynálezu je acetylová skupina, potom získaná sloučenina obecného vzorce I představuje finální produkt, ve kterém R3 znamená acetoxyskupinu, nebo jestliže použitá N-chránicí skupina je tórc-butoxykarbonylová skupina, potom získaná sloučenina obecného vzorce I představuje finální produkt, ve kterém R3 znamená /erc-butoxykarbonylaminovou skupinu.
Ve stupni (1) výše uvedeného postupu přípravy je funkčním derivátem použité kyseliny obecného vzorce III samotná tato kyselina nebo v alternativním provedení jeden z funkčních derivátů, který reaguje s aminy, jako je například anhydrid, směsný anhydrid, chlorid kyseliny nebo aktivovaný ester, jako je například paranitrofenylester.
V případě, že se použije samotné kyseliny obecného vzorce III, potom se reakce provádí v přítomnosti adičního činidla, který se běžně používá v chemii peptidových sloučenin, jako je například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid neb benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, a v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin nebo N,Ndiizopropylethylamin, a reakce probíhá v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo Ν,Ν-dimethylformamid, při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti.
V případě, že se použije chlorid kyseliny, potom se tato reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo benzen, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin nebo N-methylmorfolin, a při teplotě pohybující se v rozmezí od -60 °C do teploty místnosti.
V případě, že se použije halogenovaný derivát obecného vzorce IV, V nebo VI, potom se tato reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, v přítomnosti bazické látky, jako je například Zerc-butylát draselný, hydrid sodný nebo diizopropylamid lithný, a při teplotě v rozmezí od 0 do 80 °C.
Z takto získané sloučeniny obecného vzorce VII se odstraní, jestliže je to vhodné, ve stupni (2) chránící skupiny, přičemž se použije metod běžně známých z dosavadního stavu techniky. Například je možno uvést, že jestliže E znamená tetrahydropyran-2-ylovou skupinu, přičemž odstranění chránící skupiny se provádí kyselou hydrolýzou za použití chlorovodíkové kyseliny v rozpouštědle, jako je například ether nebo methanol, nebo směsi těchto rozpouštědel, nebo za použití pyridinium-p-toluensulfonátu v rozpouštědle, jako je například methanol, nebo jiným způsobem za použití pryskyřice Amberlyst v rozpouštědle, jako je například methanol. Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. V případě, že E znamená benzoylovou skupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, potom se odstranění chránící skupiny provádí hydrolýzou v alkalickém prostředí za použití například hydroxidu alkalického kovu, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný, a v inertním rozpouštědle, jako je například voda, methanol, ethanol nebo dioxan, nebo ve směsi těchto rozpouštědel, přičemž tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Ve stupni (3) se reakce alkoholu obecného vzorce VIII se sulfonylchloridem obecného vzorce IX provádí v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, pyridin, N,N-diizopropylethylamin nebo N-methylmorfolin, v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, benzen nebo toluen, při teplotě pohybující se v rozmezí od -20 °C do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
V případě, kdy se sloučenina obecného vzorce X uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce XI, se tato reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril, methylenchlorid, toluen nebo izopropanol, v přítomnosti nebo bez použití bazické látky. V případě, kdy se použije tato bazická látka, potom se tato bazická sloučenina vybere ze souboru organických bazických sloučenin, jako je například triethylamin, N,N-diizo- 19CZ 294267 B6 propylethylamin a N-methylmorfolin, nebo ze skupiny uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů, jako je například uhličitan draselný, uhličitan sodný a hydrogenuhličitan sodný. V případě nepřítomnosti bazické látky se tato reakce provádí za použití přebytku sloučeniny obecného vzorce XI a v přítomnosti jodidu alkalického kovu, jako je například jodid draselný nebo jodid sodný. Jestliže -A- ve sloučenině obecného vzorce X představuje dvojvaznou skupinu -O-CO- nebo -CH2-O-CO-, potom se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do 80 °C. Jestliže -A- ve sloučenině obecného vzorce X představuje dvojvaznou skupinu -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2-, -N(Ri)-CO-CC)-,
-N(Ri)-CH2-CH2-, -N(Ri)-CO- nebo -O-CH2-, potom se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C.
Jestliže se sloučenina obecného vzorce X uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce XII nebo XIII, potom se tato reakce provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid nebo Ν,Ν-dimethylfenylacetamid, v eteru, jako je například tetrahydrofuran, dioxan nebo methyl-terc-butylether, nebo v ketonu, nebo v ketonu, jako je například methylethyketon. Jestliže -A- ve sloučenině obecného vzorce X představuje dvojvazný zbytek -O-CO- nebo -CH2-O-CO-, potom se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do 60 °C. Jestliže -A- ve sloučenině obecného vzorce X představuje dvojvaznou skupinu -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2-, -N(Ri)-CO-CO-, -N(Rj)CH2-CH2-, —N(R|)—CO— nebo -O-CH2-, potom se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C.
Jestliže se sloučenina obecného vzorce X uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce XIV, potom se tato reakce provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid nebo Ν,Ν-dimethylfenylacetamid, v eteru, jako je například tetrahydrofuran, dioxan nebo methyl-Zerc-butylether, nebo v ketonu jako je například methylethylketon. Tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C.
Podle jedné z variant postupu podle předmětného vynálezu se ve stupni (1') alkohol obecného vzorce VIII oxiduje na aldehyd obecného vzorce XXXVIII. Tato oxidační reakce se provádí za použití například oxalylchloridu, dimethylsulfoxidu a triethylaminu, v rozpouštědle, jako je například dichlormethan, a při teplotě pohybující se v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti.
Potom se ve stupni (2') sloučenina obecného vzorce XI uvádí do reakce s aldehydem obecného vzorce XXXVIII v přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina octová, v alkoholickém rozpouštědle, jako je například methanol, za vzniku iminového meziproduktu in šitu, který se potom redukuje chemickým způsobem za použití například kyanoborohydridu sodného, nebo katalytickým způsobem za použití například vodíku a katalyzátoru, jako je například paládium na aktivním uhlí nebo Raneyův nikl.
Sloučeniny obecného vzorce I se ve finální fázi získají po odstranění chránících skupin hydroxylových skupin nebo aminoskupin, podle potřeby, nebo po případné konverzi RS na R-> a R'3 na RaVýsledné produkty obecného vzorce I:
- se buďto izolují ve formě svých volných bazických forem nebo ve formě solí, přičemž se použije běžných metod podle dosavadního stavu techniky, jestliže Am znamená Ami,
- nebo jestliže Am představuje Am2, Am3 nebo Am4, potom se tento produkt oddělí ve formě sulfonátového aniontu (YSO3~) nebo v alternativním provedení se sulfonátový anion výsledné kvartémí soli případně vymění sjiným farmaceuticky přijatelným aniontem.
Jestliže se sloučenina obecného vzorce I, ve které Am znamená Amt, získá ve formě volné báze, potom se vysolení provádí zpracováním s vybranou kyselinou v organickém rozpouštědle. Zpracováním volné bazické formy, rozpuštěné například v etheru, jako je například diethylether,
-20CZ 294267 B6 v alkoholu, jako je například propan-2-ol, v acetonu nebo v dichlormethanu, roztokem vybrané kyseliny ve stejném rozpouštědle se získá odpovídající sůl, která se potom oddělí běžnými metodami používanými podle dosavadního stavu techniky.
Tímto způsobem se například připraví hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, oxalát, maleát, fumarát, naftalen-2-sulfonát a benzensulfonát.
Po dokončení uvedené reakce se sloučenina obecného vzorce I, ve které Am znamená Αϊτή, může izolovat ve formě své soli, například ve formě hydrochloridu nebo oxalátu, přičemž v tomto případě, jestliže je to nezbytné, je možno připravit požadovanou sloučeninu ve formě volné báze neutralizací uvedené soli minerální nebo organickou bazickou sloučeninou, jako je například hydroxid sodný nebo triethylamin, nebo s uhličitanem alkalického kovu nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu, jako je například uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.
Sulfonátová anion YSO3, který pochází z reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XII, XIII nebo XIV a sloučeninou obecného vzorce X může být vyměněn reakcí provedenou in sítu nebo po izolování sloučeniny obecného vzorce I, ve které Am představuje skupinu Am2, Am3 nebo Am4, ve které X’ znamená ion YSO3, sjiným aniontem X~ běžnými metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, například výměnou provedenou v roztoku za použití roztoku nasyceného chloridu sodného nebo roztoku kyseliny chlorovodíkové, jestliže X představuje chloridový anion, nebo výměnou aniontu elucí sloučeniny obecného vzorce I nebo iontovýměnnou pryskyřicí, například za použití pryskyřice Amberlite IRA68 nebo DuoliteA375.
Po dokončení této reakce se získají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Am znamená Am? ve formě směsi axiálního a ekvitoriálního izomeru. Tyto izomery se oddělí běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky, například chromatografickou metodou nebo rekrystalizací.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit různými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém -A- znamená dvojvazný zbytek -CH?-O-CO- a E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, je možno připravit postupem podle následujícího reakčního schématu I, ve kterém m a Ar( mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučenin obecného vzorce I a Pr znamená O-chránicí skupinu, stejnou jako bylo definováno výše v případě substituentu E.
-21 CZ 294267 B6
Reakční schéma 1
Pr-O-CCHj^-Br (XV)
4- Ar,-CH:-CN (XVI) al
Pr-O-(CH_)m-CH-CN
Ar, (XVII)
(ΧΥΙΠ)
CH.-OH I ‘ Pr-O^CH^-CLL-NH,
Ar, dl ’ r (XIX)
CH. C
I ‘ i
Pr-O-ÍCH,)^ NH
I Cří2
Ar,
II r -A- - -CH--O-CO-
A ’
E =-Pr
X z
NH
HO-(CH,VC^
II : -A· - -CH.-O-CO- .
E = H
Ar,
-22CZ 294267 B6
Ve stupni al v tomto reakčním schématu 1 se sloučenina obecného vzorce XV uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce XVI, přičemž se použije metody popsané ve zveřejněných evropských patentových přihláškách EP-A-0428434 a EP-A-0474561.
Takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce XVII se potom ve stupni bl uvede do reakce svodným roztokem formaldehydu v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například 1,8diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, v rozpouštědle, jako je například 1,2-dimethoxyethan a při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Tímto způsobem se získá nitrilový derivát obecného vzorce XVIII, který se redukuje ve stupnici za vzniku primárního aminu obecného vzorce XIX. Tuto redukci je možno provést pomocí vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Raneyův nikl, oxid platiny nebo paládium na aktivní uhlík, v inertním rozpouštědle, jako je například alkohol, například ethanol, přičemž toto rozpouštědlo může být použito jako takové nebo ve formě směsi s vodným amoniakem, nebo za pomoci redukčního činidla, jako je například lithiumaluminiumhydrid, diizobutylaluminiumhydrid nebo boran v THF, v rozpouštědle, jako je například toluen, hexan, petrolether, xylen nebo tetrahydrofuran. Tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do 70 °C.
Ve stupni dl se sloučenina obecného vzorce XIX uvádí do reakce s reakčním derivátem kyseliny uhličité, jako je například fosgen, v roztoku v toluenu, nebo l,l'-karbonyldiimidazol, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, Ν,Ν-diizopropylethylamin nebo N-methylmorfolin, v chlorovaném rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, nebo v eteru, jako je například tetrahydrofuran, a při teplotě pohybující se v rozmezí od -70 °C do teploty místnosti, přičemž se tímto způsobem získá požadovaná sloučenina obecného vzorce II, ve které E znamená O-chránicí skupinu.
Za použití výše popsaných metod se O-chránicí skupina odstraní hydrolýzou (viz stupeň el), přičemž se získá sloučenina obecného vzorce II, ve kterém E znamená vodík.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém -A- znamená dvojvazný zbytek -O-CH2-CO- a E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, se připraví postupem podle reakčního schématu 2, který je ilustrován dále, přičemž v tomto schématu m a Αη mají stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce I. Dále Ρη a Pr2 znamenají O-chránicí skupiny Pr, které mají stejný význam jako bylo definováno shora v případě E, konkrétně Ρη představuje Ochránicí skupinu hydrolyzovatelnou v kyselém médiu a Pr2 znamená O-chránicí skupinu hydrolyzovatelnou v bazickém médiu.
-23CZ 294267 B6
Reakční schéma 2
Ηχ O (XX)
C
I
Ar, a2
HO-CH-CN (XXI)
I
Ar,
(XXII) (xxm)
(XXIV)
(XXVII) kZ (XXV)
I C
-24CZ 294267 B6
Reakční schéma 2 - pokračování
OH O
I ::
Prz-O-(CH2)m-Ó.CH:-NH-Č-CH2-Hal (XXVI) g2 h2 v
/CH2^ ^0 o c
I I
Pr^O-ÍCH^-C NH
I CHj
Ar, oc^f° HO-ICHX-C χ NH
I CH,
ΛΓ,
Γπ : -A- = -O-CřL-CO-Ί k E= Pr 2 J r
• Π : -A- = -O-CH2-CO! E = H
1O C
I !
Pr,-0-((¾) Y ŇH
I CH,
Art
-25CZ 294267 B6
Ve stupni al v tomto reakčním schématu 2 se syntetická příprava kyanohydrinu obecného vzorce XXI z aldehydu obecného vzorce XX provádí metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, jako je například postup popsaný v publikaci: Organic Syntheses, Wiley, New York, 1932; Collect. Vol. 1, str. 336, nebo úpravou této metody, při které se použije účinku bisiřičitanu sodného a kyanidu draselného ve vodném roztoku.
Ve stupni b2 se provede chránění hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce XXI metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky.
Výsledná sloučenina obecného vzorce XXII se zpracuje ve stupni c2 silnou bazickou sloučeninou, jako je například lithiumdiizopropylamid, terc-butylát draselný nebo hydrid sodný, přičemž se získá karbanion, který se potom uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce:
Hal-(CH2)m-O-Pr2 ve kterém Hal znamená atom halogenu, ve výhodném provedení bromu nebo chloru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je například ether (například tetrahydrofuran, diethylether nebo 1,2-dimethoxyethan), amid (jako například Ν,Ν-dimethylformamid) nebo aromatický uhlovodík (jako je například toluen nebo xylen), při teplotě pohybující se v rozmezí od -70 do +60 °C.
Takto získaný nitrilový derivát obecného vzorce XXIII se potom redukuje ve stupni d2 metodami popsanými výše, přičemž se získá primární amin obecného vzorce XXIV.
Ve stupni e2 se sloučenina obecného vzorce XXIV uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce:
Hal-CO-CH2-Hal ve kterém Hal znamená halogen, ve výhodném provedení chlor nebo brom, v přítomnosti bazické látky, jako je například terciární amin (například triethylamin, Nmethylmorfolin nebo pyridin), přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XXV. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je například chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform), eter (jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan) nebo amid (jako je například Ν,Ν-dimethylformamid), při teplotě pohybující se v rozmezí od 70 °C do teploty místnosti.
Ve stupni f2 se odstraní O-chránicí skupina Pr, ze sloučeniny obecného vzorce XXV kyselou hydrolýzou za použití metod uvedených výše.
V alternativním provedení se O-chránicí skupina Při odstraní ze sloučeniny obecného vzorce XXIV kyselou hydrolýzou provedenou ve stupni j2, po které následuje reakce výsledné sloučeniny obecného vzorce XXVII ve stupni k2 za použití sloučeniny obecného vzorce:
Hal-CO-CH2-Hal a za použití metod uvedených výše v souvislosti s popisem stupně e2.
Takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce XXVI se cyklizuje v přítomnosti bazické látky za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce II. V případě, kdy se požaduje příprava sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém E znamená chránicí skupinu Pr2, se použije bazická sloučenina, jako je například uhličitan alkalického kovu (jako je například uhličitan draselný), hydrid alkalického kovu (jako je například hydrid sodný) nebo Zerc-butylát draselný, přičemž reakce probíhá v inertním rozpouštědle, jako je například aromatický uhlovodík (například xylen
-26CZ 294267 B6 nebo toluen), amid (jako je například Ν,Ν-dimethylformamid) nebo ether (jako je například tetrahydrofuran), při teplotě pohybující se v rozmezí od -30 °C do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem (viz stupeň g2). V případě, kdy je požadována příprava sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém E znamená atom vodíku, se použije bazické látky, jako je například hydroxid alkalického kovu (například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný) v koncentrovaném vodném roztoku v rozpouštědle, jako je například alkanol (jako například 2propanol) nebo amid (jako je například Ν,Ν-dimethylformamid) nebo směs těchto rozpouštědel, a při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla (viz stupeň h2).
V případě potřeby se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém E znamená O-chránicí skupinu Pri připraví ve stupni i2 za použití metod běžně známých zdosavadního stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém -A- znamená dvojvazný zbytek -O-CH?-CH?- a E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, se připraví postupem ilustrovaným v následujícím schématu 3, přičemž v tomto schématu m a Ar, mají stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce I a Ρη a Pr2 mají stejný význam jako bylo definováno ve schématu 2, viz výše.
Reakční schéma 3 xCH-\ ^0 ? I
E-O-(CH-) -C NH
Ar,
(II): -A- = O-CHL-CH-E = H, Pr, or Pr‘;
Ve stupni a3 tohoto postupu podle reakčního schématu 3 se redukuje sloučenina obecného vzorce II, ve které -A- znamená dvojvaznou skupinu -O-CH2-CO- a E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, a která byla získána postupem podle shora ilustrovaného reakčního schématu 2. Tato redukce se provádí za pomoci redukčního činidla, jako je například lithiumaluminiumhydrid, diizobutylaluminiumhydrid, borohydrid sodný nebo boran v THF, v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, diethylether, 1,2-dimethoxyethan nebo toluen, a při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém -A- znamená dvojvazný zbytek -O-CO- a E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, se připraví postupem podle následujícího schématu 4, ve kterém m a Αη mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce 1 a Pr, a Pr? mají stejný význam jako bylo definováno v reakčním schématu 2, viz výše.
-27CZ 294267 B6
Reakční schéma 4 (XXIV) a4 ▼
(XXVII)
Π : -A- = -O-COE=H
Ve stupni a4 postupu podle tohoto reakčního schématu 4 se O-chránicí skupina Prj sloučeniny obecného vzorce XXIV, získaná ve stupni d2 odstraní kyselou hydrolýzou za použití metod uvedených výše.
Takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce XXVII se uvádí do reakce ve stupni b4 ío s reaktivním derivátem kyseliny uhličité, jako je například Ι,Γ-karbonyldiimidazol, fosgen v toluenu, nebo p-nitrofenylester kyseliny chlormravenčí, v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například triethylamin, Ν,Ν-diizopropylethylamin nebo N-methylmorfolin, přičemž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce II, ve kterém E znamená O-chránicí skupinu. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je například chlorované rozpouštědlo (například 15 1,2-dichlorethan nebo dichlormethan), ether (jako je například tetrahydrofuran), amid (jako je například Ν,Ν-dimethylformamid) nebo aromatické rozpouštědlo (jako je například toluen), při teplotě pohybující se v rozmezí od -60 °C do teploty místnosti.
-28CZ 294267 B6
V další fázi se za použití běžně známých metod, popsaných výše, odstraní O-chránicí skupina Pr, bazickou hydrolýzou (stupeň c4), přičemž se získá sloučenina obecného vzorce II, ve kterém E znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém -A- znamená dvojvaznou skupinu -N(R|)-CO-CO- a E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu se připraví postupem podle reakčního schématu, který je ilustrován dále, přičemž v tomto postupu m, Ar, a R, mají stejný význam jako bylo definováno výše.
Reakční schéma 5
Η O (XX) c
I
I
Αη a5 ▼
R.-NH-CH-CN
I
Ar, (XXVTII)
(XXX) (XXIX)
Boc-N-Rj
Pr.-O-(CřL)m-C-CH,-NH. i v | .
Α“Ί (XXXI)
-29CZ 294267 B6
Reakční schéma 5 - pokračování
NH-R
I 1
ΗΟ-ΚΗ,νέ-αφΝΉ,
Αη (XXXII)
PvO’Wm-Cx NH
I CH, Ar I (II): -A- = -N(R,XO-COL E=Pr.
Ve stupni a5 tohoto reakčního schématu 5 se oc-aminonitrilová sloučenina obecného vzorce XXVIII připraví za použití aldehydu obecného vzorce XX, přičemž se použije běžně známých metod popsaných v publikaci: Tetrcihedron Letters, 1984, 25 (41), 4583-4586, přičemž se použije aminu obecného vzorce:
H2N-R,.
Amino skupina sloučeniny obecného vzorce XXVIII se chrání ve stupni b5 N-chránicí skupinou, jako je například Zerc-butoxykarbonylová skupina (BOC) nebo benzyloxykarbonylová skupina,
-30 CZ 294267 B6 například za použití metod běžně známých odborníkům pracujícím v daném oboru. Tercbutoxykarbonylová skupina je ilustrována v reakčním schématu 5, viz výše.
Takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce XXIX se potom zpracuje ve stupni c5 silnou bazickou sloučeninou, čímž vznikne karbanion, který potom reaguje se sloučeninou obecného vzorce:
Hal-(CH2)m-O-Pr2 čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXX. Tato reakce se provádí stejným způsobem jako je postup popsaný v souvislosti se stupněm c2 v reakčním schématu 2.
Takto získaný nitrilový derivát obecného vzorce XXX se potom redukuje ve stupni d5 metodami popsanými výše, čímž se získá primární amin obecného vzorce XXXI.
Ve stupni e5 se O-chránicí skupina a N-chránicí skupina odstraní ze sloučeniny obecného vzorce XXXI kyselou hydrolýzou za použití kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny trifluoroctové, například provedenou v rozpouštědle, jako je například alkohol (například methanol), etheru (jako je například diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran) nebo chlorovaném rozpouštědle (jako je například dichlormethan), a při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Ve stupni f5 se požadovaná sloučenina obecného vzorce II připraví za použití metody nebo úpravou metody popsané v publikaci: 7?.. Granger, H. Orzalesi a Y. Robbe, Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965, 25, Fasc. 4, 313-317, přičemž se použije reakce sloučeniny obecného vzorce XXXII s diethyloxalátem v alkalickém rozpouštědle, jako je například ethanol, nebo v aromatickém rozpouštědle, jako je například toluen, nebo ve směsi těchto rozpouštědel, přičemž tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použité reakční směsi pod zpětným chladičem.
V případě potřeby se sloučeniny obecného vzorce II, ve které E znamená O-chránicí skupinu Prj, připraví ve stupni g5 metodami běžně známými pro odborníky pracující v daném oboru.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém -A- znamená dvojvaznou skupinu -N(Ri)-CH2-CH2a E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, je možno připravit postupem podle dále ilustrovaného reakčního schématu 6, přičemž v tomto schématu mají m, Ri a Αη stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I a Ρη znamená O-chránicí skupinu stejného významu jako bylo definováno výše v souvislosti s E.
-31 CZ 294267 B6
Reakční schéma 6
O
Pr.-O-ÍCH^-C. ΝΉ
I ''A Ar, a6 (II) : -A-=-N(R;)-CO-COE = Pr.
(Π): -A- = -N^J-OL-CH.E = Pr,
(II): -A- = -NÍRQ-CIL-ChJ E = H
Ve stupni a6 tohoto reakčního schématu 6 se redukuje sloučenina obecného vzorce II, ve kterém -A- znamená dvojvaznou skupinu -N(Rj)-CO-CO- a E znamená O-chránicí skupinu, která byla získána ve stupni g5 postupu podle reakčního schématu 5. Tato redukce se provádí za použití redukčního činidla, jako je například lithiumaluminiumhydrid, v inertním rozpouštědle, jak je například ether (například tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan nebo diethylether), nebo aromatickém rozpouštědle, jako je například toluen, při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
V případě potřeby se O-chránicí skupina odstraní kyselou hydrolýzou za použití metod popsaných výše, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce II, ve kterém E znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém -A- znamená dvojvaznou skupinu -N(R|)-CO- a E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, se připraví postupem podle reakčního schématu 7, který je ilustrován níže, přičemž v tomto postupu mají m, Rt a Ar, stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce I a Ρη má stejný význam jako bylo definováno v reakčním schématu 2, viz výše.
-32CZ 294267 B6
Reakční schéma 7
NH-R.
I
HO-(CH,) -C-CH.-NH,
Ar, a7 (XXXII)
NH-R,
I
Pr.-O-CCHX-C-CřVNH,
Ar, b7 (XXXIII)
Pr,-0-((¾
Π · -A- = -N(R,)-COE = Pr, c7
Π ; -A- = -N(R,)-COE = H
Při provádění tohoto postupu se ve stupni al chrání hydroxylová skupina sloučeniny obecného vzorce XXXII, která byla získána ve stupni e5 v postupu podle reakčního schématu 5, za pomoci metod běžně známých pro odborníky pracující vdaném oboru.
Ve stupni b7 se výsledná sloučenina obecného vzorce XXXIII uvádí do reakce s reaktivním derivátem kyseliny uhličité, jako je například l,l'-karbonyldiimidazol, fosgen v toluenu nebo pnitrofenylchlormravenčan, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, N,Ndiizopropylethylamin nebo N-methylmorfolin, přičemž se připraví požadovaná sloučenina obecného vzorce II, ve které E znamená O-chránicí skupinu. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je například chlorované rozpouštědlo (například 1,2-dichlorethan nebo dichlormethan), ether (jako například tetrahydrofuran), amid (jako například N,N-dimethylformamid) nebo aromatické rozpouštědlo (jako například toluen), přičemž tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -60 do +60 °C.
V případě potřeby se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém E znamená atom vodíku, připraví ve stupni c7 za použití metod běžně známých odborníkům pracujícím vdaném oboru.
- J J CZ 294267 B6
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém -A- znamená dvojvaznou skupinu -O-CH2- a E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, se připraví postupem ilustrovaným v následujícím reakčním schématu 8, ve kterém m a Ari mají stejný význam jako bylo uvedeno shora pro sloučeninu obecného vzorce I a Pr2 má stejný význam jako bylo definováno ve výše znázorněném reakčním schématu 2.
Reakční schéma 8
OH i
Prj-O-íCH-VC-CřL-NH,
Ar1 (XXVII)
NH
Pr.-O-(CH.) -CA i m i^ch/
Ar,
Π : -A- = -O-CH,-Ί
E = Pr: |
θ------9^ ííl: -A- = -O-CH.-1
HO-(CH,)ra-C^ ΝΉ L E = H >
i CHAr,
Při provádění tohoto postupu podle reakčního schématu 8 se ve stupni a8 sloučenina obecného vzorce XXVII uvádí do reakce s vodným formaldehydovým roztokem v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, přičemž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce II, ve kterém E znamená O-chránicí skupinu.
Za použití metod popsaných výše se tato O-chránicí skupina Pr2 odstraní bazickou hydrolýzou (stupeň b8), přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce II, ve které E znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecných vzorců XVIII, XIX, XXIII, XXIV, XXVII, XXXI, XXXX, XXXII a XXXIII a sloučenina obecného vzorce XXXIV, definované dále představují nové sloučeniny, které představují klíčové meziprodukty postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I.
-34CZ 294267 B6 (XXXV)
Sloučenina XXXV má obecný vzorec:
CH2—OH
ve kterém:
m a Ari mají stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce I,
E má stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce II,
L znamená kyanoskupinu nebo aminomethylovou skupinu, v enantiomerně čisté formě nebo v racemické formě, v případě, že L znamená aminomethylovou skupinu.
Sloučenina XXXVI má obecný vzorec:
(XXXVI)
ve kterém;
m. Ar], E a L mají stejný význam jako bylo definováno výše,
G znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, v enantiomerně čisté formě nebo v racemické formě, v případě, že L znamená aminomethylovou skupinu.
Sloučenina XXXVII má obecný vzorec:
M—N—Rx (XXXVII)
ve kterém:
m, Αη, E a L mají stejný význam jako bylo definováno výše,
Ri má stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce I, a
-35 CZ 294267 B6
M znamená atom vodíku, nebo N-chránicí skupinu, v enantiomerně čisté formě nebo v racemické formě, v případě, že L znamená aminomethylovou skupinu, představují nové sloučeniny, které náleží do rozsahu předmětného vynálezu.
Tyto sloučeniny obecných vzorců XXXV, XXXVI a XXXVII se získají pomocí metod popsaných výše. Konkrétně je možno uvést, že sloučeniny zbavené chránících skupin (E = G = Μ = H) se získají po odstranění O-chránicích skupin nebo N-chránicích skupin metodami běžně známými odborníkům pracujícím vdaném oboru.
Dalším meziproduktem je sloučenina obecného vzorce XXXX, která představuje podstatu předmětného vynálezu.
Piperidinové sloučeniny obecného vzorce XI představují známé látky nebo látky, které je možno připravit známými metodami podle dosavadního stavu techniky, jako například postupy uvedenými ve zveřejněných evropských patentových přihláškách EP-A-0428434, EP-A0474561, EP-A-0512901 a EP-A-0515240.
Tyto piperidinové sloučeniny obecného vzorce XI je možno rovněž připravit metodami běžně známými pro odborníky z dosavadního stavu techniky, jako jsou například postupy popsané v následujících publikacích:
J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 73-75,
J. Chem. Soc., 1950, 1469,
J. Chem. Soc. 1945, 917,
J. Pharmaceutical Sci., 1972, 61, 1316-1317,
J. Org. Chem., 1957, 22, 1484-1489,
Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.
Sloučeniny obecného vzorce XI se obvykle připravují ve formě chráněné na piperidinovém dusíku, přičemž skutečné sloučeniny obecného vzorce XI se získají po provedení stupně, ve kterém se tyto sloučeniny zbaví chránících skupin.
Konkrétně je možno uvést, že k přípravě například sloučeniny obecného vzorce XI, ve které J'i znamená skupinu obecného vzorce:
R’ ve kterém:
Ar2 znamená pyrid-2-ylový zbytek, n je nula a
R'2 znamená hydroxylovou skupinu, se do reakce uvádí 2-brompyridin s l-benzylpiperid-4-onem v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například butyllithium. Požadovaná sloučenina, to znamená 4-hydroxy-4-(pyrid-2-yl)piperidin se získá po odstranění N-chránicí skupiny.
-36CZ 294267 B6
K. přípravě sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -NR4R5, ve které R4 a R5 znamenají každý atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená acetamidovou skupinu hydrolyzuje v kyselém prostředí.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -NRlR5, ve které R4 a Rs společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklickou skupinu, se připraví použitím metody podle Bruylantse (viz. publikace Bull. Soc. Chim. Belges, 1924, 33, 467, a Tetrahedron Letters, 1988, 29 (52), 6827-6830) nebo přizpůsobením této reakční metody.
K přípravě sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -CH7-NR|2Ri3, ve kterém R]2 a R,3 znamenají každý atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená kyanoskupinu redukuje. Tato redukce se provádí metodami všeobecně známými z dosavadního stavu techniky pro odborníky pracující v daném oboru.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -CH2-CH2-NR12RB, ve kterém Ri2 a Rj3 znamenají každý atom vodíku, se připraví ze sloučeniny obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená skupinu -CH2-CH2-OH za použití metody popsané v publikaci J. Med. Chem., 1989, 32, 391-396 nebo upravené metody.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -NR1R5, ve které R4 znamená atom vodíku a R5 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, nebo respektive cykloalkylmethylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části nebo benzylovou skupinu, je možno připravit redukováním sloučeniny obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená skupinu -(CHijq-NRóCORy, ve které g je nula, Rs znamená atom vodíku a R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo respektive cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu. Tato reakce se provádí za použití redukčního činidla, jako je například lithiumaluminiumhydrid, v rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran, a při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Za použití stejného reakčního postupu je možno připravit sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -NR4RÍ, ve které Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a R5 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku nebo respektive cykloalkylmethylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části nebo benzylovou skupinu, přičemž se vychází ze sloučeniny obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená skupinu -(CH2)-NR6COR7, ve které g je nula, Rj znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo respektive cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu.
Podobným způsobem je možno připravit sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -CH2-NRi2Ri3, nebo respektive -CFLCI-LNR^Ris, ve které R|2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a Ri3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, přičemž se vychází ze sloučeniny obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená skupinu -(CH2)q-NR6COR7, ve které g je 1 nebo 2, R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH7)q-NR6COR7, ve které R6 a R7 společně představují skupinu -(CH2)3- nebo -(CH2Ú-, se připraví za použití metody popsané v publikaci J. Med. Chem. 1985, 28, 46-50, nebo metody upravené.
-37CZ 294267 B6
Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q-NR6C(=W|)R7, ve kterém W| znamená atom kyslíku, g je 0, 1 nebo 2, Re znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a R7 znamená atom vodíku, respektive alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, pyridylovou skupinu, případně substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, se připraví reakcí kyseliny mravenčí v anhydridů kyseliny octové, nebo respektive ve vhodném anhydridů obecného vzorce (R7CO)2O nebo vhodném chloridu kyseliny R7COC1, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, se sloučeninou obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená skupinu -NHRfi, -CH2-NHRé nebo -CH2-CH2-NHR6.
Podobným způsobem bude pro odborníky pracující v daném oboru zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q-NR6-C(=W1)R7, ve které g, R« a Wi mají stejný význam jako bylo definováno výše a R7 znamená vinylovou skupinu, je možno připravit reakcí s akryloylchloridem.
Podobným způsobem je možno sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH^jq-NReCOORs, připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -NHR6, -CH2-NHR6 nebo -d-h-CHi-NHRq, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, s chlormravenčanem obecného vzorce ClCOORg.
Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CI-Ljq-NRéSChRg, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -NHRé, -CH2-NHR6 nebo -CH2-CH2-NHR6, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, se sulfonylchloridem obecného vzorce CISO7R9.
Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q-NR6C(=Wi)NRioRii! ve kterém R)0 znamená atom vodíku a W| představuje atom kyslíku, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -NHR6, -CIL-NHRe nebo -CH2-CH2NHRó, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, s izokyanátem obecného vzorce R| |N=C=O.
Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q-NRíC(=W1)NRioRn, ve kterém R10 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku a Wi představuje atom kyslíku, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -NHRů, -CH2-NHR6 nebo -CH2-CH2-NHR6, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, s karbamoylchloridem obecného vzorce ClCONRioRn.
Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q-NR6CONR|oRn je možno rovněž získat reakcí sloučeniny obecného vzorce HNRioRh se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CIDq-NRéCOORg, ve kterém Rg znamená fenylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q-NRéCOOR8, ve kterém g je 0 a Rň znamená atom vodíku, je možno rovněž získat reakcí sloučeniny obecného vzorce RSOH se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená izokyanátovou skupinu -N=C=O.
Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CHijq-NRůCONRioRii, ve kterém g je 0 a R$ znamená atom vodíku, je možno rovněž získat reakcí sloučeniny obecného vzorce NHR10R11 se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená izokyanátovou skupinu.
-38CZ 294267 B6
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená izokyanátovou skupinu se připraví ze sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená karboxylovou skupinu, přičemž se použije metody popsané v publikaci Organic Synthesis, 51, 48—52.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu obecného vzorce -(CH2)qNR6C(=Wi)R7, ve kterém W, znamená atom síry, se připraví z odpovídající sloučeniny obecného vzorce XI, která je chráněna na dusíku piperidinové části, a ve které W, představuje atom kyslíku, reakcí se sirníkem fosforečným nebo s Lawessonovým reakčním činidlem, 2,4—bis(4— methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidem, přičemž potom následuje odstranění chránící skupiny na piperidinovém dusíku.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu obecného vzorce -(CH2)qNRéCfyWijNRioRii, ve kterém W| znamená atom síry, se připraví zodpovídající sloučeniny obecného vzorce XI, která je chráněna na dusíku piperidinové části, a ve které R'3 představuje skupinu obecného vzorce -(CH2)q-NR6CONRIoRn, reakcí se sirníkem fosforečným nebo s Lawessonovým reakčním činidlem.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q-OH, ve které <j je jedna respektive dvě, se připraví redukcí sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená methoxykarbonylovou skupinu nebo respektive methoxykarbonylmethylovou skupinu, přičemž se použije metody popsané v publikaci Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q-OCOR|7, se získá reakcí chloridu kyseliny obecného vzorce R|7COC1 se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q-OH, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, přičemž sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu HCOO(CH2)q— se získá reakcí s kyselinou mravenčí.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu alkyl-NHCOO-(CH2)q- ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, se získá reakcí karbamoylchloridu obecného vzorce alkyl-NHCOCl, ve kterém alkylová skupina obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená skupinu -(CH2)q-OH.
Stejné sloučeniny se připraví reakcí izokyanátu obecného vzorce alkyl-N=C=O, ve kterém alkylová část obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -(CH2)q-OH.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená karboxylovou skupinu, je možno připravit hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená kyanoskupinu, za použití běžně známých metod z dosavadního stavu techniky pro odborníky v daném oboru.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená karboxymethylovou skupinu, je možno připravit za použití metody popsané v publikaci Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 7 atomů uhlíku, respektive alkoxykarbonylmethylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 7 atomů uhlíku, je možno připravit za použití sloučeniny obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená karboxylovou skupinu, nebo respektive karboxymethylovou skupinu, esterifikační reakcí, přičemž se použije metod běžně známých z dosavadního stavu techniky pro odborníky pracující v daném oboru.
K přípravě sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém J', znamená skupinu obecného vzorce:
-39CZ 294267 B6
Ar2—(CH2)
R ve kterém:
Ar, znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, n jejedna, a
R'3 znamená alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 7 atomů uhlíku, se použije chráněného 4-alkoxykarbonylpiperidinu obsahující v alkoxy části 1 až 7 atomů uhlíku, který se uvede do reakce s případně substituovaným benzylhalogenidem v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například hydrid sodný, /erc-butylát draselný nebo diizopropylamid sodný, v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid nebo dimethyl15 sulfoxid, a při teplotě pohybující se v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti. Požadovaná sloučenina obecného vzorce XI se získá po provedení stupně, ve kterém se odstraní chránící skupina.
K. přípravě sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu obecného vzorce 20 CONRioRn nebo respektive skupinu -CH,CONR|0Rn, se použije sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená karboxylovou skupinu nebo respektive karboxymethylovou skupinu, která se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce HNR|0Rn, za použití metod běžně známých z dosavadního stavu techniky pro odborníky pracující v daném oboru.
Za použití metod uvedených výše se sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -C(=W|)NR|oRn nebo skupinu -CH2-C(=W1)NR|0Rn, ve které W| znamená atom síry, připraví z výchozí sloučeniny odpovídajícího obecného vzorce XI, ve kterém Wi znamená atom kyslíku.
Při přípravě sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu obecného vzorce:
ve kterém R,4 a R25 znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až
7 atomů uhlíku, se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu obecného vzorce:
—CO—CH—R £ 3
I
Hal ve kterém Hal znamená atom halogenu, ve výhodném provedení atom bromu, s thiomočovinou, ve které jedna z aminoskupin je volná nebo substituovaná jedním nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 7 atomů uhlíku.
-40 CZ 294267 B6
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 představuje skupinu obecného vzorce:
ve kterém R25 představuje formylovou skupinu nebo respektive alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, se připraví reakcí kyseliny mravenčí v anhydridu kyseliny octové, nebo respektive chloridu kyseliny obecného vzorce alkyl-COCl, kde alkylová část obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, s výše uvedenou sloučeninou obecného vzorce XI, která je chráněna na dusíkovém atomu piperidinové části a ve které R25 představuje atom vodíku. Požadovaná sloučenina se získá po provedení stupně, ve kterém se odstraní chránící skupina.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R'3 představuje skupinu obecného vzorce:
—CO—CH—1^2 3 I
Hal ve kterém Hal znamená atom bromu, se získá bromací sloučeniny obecného vzorce XI, ve které R'3 představuje skupinu:
-CO-CH2-R23 což se provede běžnými metodami.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve které J'i znamená skupinu obecného vzorce:
ve kterém:
R14 znamená skupinu -CONRi5R16, a
R'3 znamená atom vodíku, je možno připravit reakcí chráněného 4-karboxypiperidinu se sloučeninou obecného vzorce HNR15R16, přičemž se použije všeobecně známých metod z dosavadního stavu techniky pro odborníky pracující vdaném oboru. Požadovaná sloučenina obecného vzorce XI se získá po provedení stupně, ve kterém se odstraní chránící skupina.
K přípravě sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém J'i znamená skupinu obecného vzorce:
-41 CZ 294267 B6
ve kterém:
R,4 představuje skupinu -NRt5Ri6, a
R'3 představuje kyanoskupinu, se použije Streckerova reakce, při které se do reakce uvede 1-benzylpiperid^-on se sloučeninou obecného vzorce HNR15R|6 v přítomnosti kyanidu sodného. Požadovaná sloučenina obecného vzorce XI se získá pro provedení stupně, ve kterém se odstraní chránící skupina.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená skupinu obecného vzorce -O-CH2-CH2OR|g, ve které R|S představuje atom vodíku, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená benzoyloxyskupinu, s ethylenglykolem v přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina sírová.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená skupinu obecného vzorce -O-CH2-CH2ORis, ve které RiS znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, je možno připravit podobným způsobem a za použití podobných prostředků, přičemž se vychází z 2-alkoxyethanolu, obsahující v alkoxy části 1 až 7 atomů uhlíku.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená skupinu obecného vzorce -O-CH2-CH2OR18, ve které R,8 znamená formylovou skupinu, je možno připravit reakcí kyseliny mravenčí se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu -O-CPGCHt-OH. Sloučeninu obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená skupinu -O-CH2CH2-OR|8, ve které R|g znamená alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, je možno připravit reakcí chloridu kyseliny obsahující 2 až 8 atomů uhlíku v přítomnosti bazické látky, jako je například triethy lamin.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená skupinu obecného vzorce -NRéCOCORi9, ve které R|9 znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce C1-COCORi9 se sloučeninou obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená skupinu -NHR6.
Sloučenina obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená skupinu obecného vzorce -CO-NR20NR21R22, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce HNR2O-NR2IR22 se sloučeninou obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená chlorformylovou skupinu.
Sloučeninu obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená skupinu obecného vzorce:
-42 CZ 294267 B6 je možno připravit reakcí chráněné sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R'3 znamená karbazoylovou skupinu (-CONH-NH2) s bromkyanem, přičemž se použije metody popsané v publikaci: J. Org. Chem., 1961, 26, 88-95. Tato sloučenina obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená karbazoylovou skupinu se získá reakcí hydrazinu se sloučeninou obecného vzorce XI, 5 ve které R'3 znamená chlorformylovou skupinu, která se zase získá reakcí thionylchloridu se sloučeninou obecného vzorce XI, ve které R'3 znamená karboxylovou skupinu.
Piperidinové sloučeniny obecného vzorce XII představují známé sloučeniny nebo se jedná o sloučeniny, které je možno připravit známými metodami.
Chinuklidinové sloučeniny obecného vzorce XIII představují známé sloučeniny nebo se jedná o sloučeniny, které je možno připravit známými metodami, jako například postupy popsané v publikaci: T. Perrine, J. Org., Chem., 1957, 22, 1484-1489.
Pyridinové sloučeniny obecného vzorce XIV představují známé sloučeniny nebo se jedná o sloučeniny, které je možno připravit známými metodami.
Enantiomery sloučenin podle předmětného vynálezu, obecného vzorce I*:
Ari (I‘) ve kterém:
* znamená, že uhlíkový atom nesoucí toto označení má označení (+) nebo (-) absolutní 25 konfigurace, a
Am, m. Ari, A a T mají stejný význam jako bylo definováno u sloučenin obecného vzorce I, a soli odvozené od těchto sloučenin, v případě vhodnosti, s anorganickými nebo organickými 30 kyselinami představují nové sloučeniny, které spadají do rozsahu předmětného vynálezu.
Rozštěpení racemických směsí sloučenin obecného vzorce I umožňuje izolovat jednotlivé enantiomery sloučeniny obecného vzorce I*.
Podle předmětného vynálezu je ovšem výhodné rozštěpit racemickou směs sloučeniny obecného vzorce II nebo meziproduktu, který je vhodný pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II.
Takže například, jestliže se požaduje příprava enantiomerů obecného vzorce I* sloučenin obecného vzorce I, ve kterých -A- představuje dvojvaznou skupinu -CH2-O-CO- potom se 40 rozštěpí racemická směs meziproduktu obecného vzorce XXXIV:
CH2—OH
I
HO—(CH2)m C CH2—NH2
Ar i (XXXIV)
-43 CZ 294267 B6 ve kterém m a Ar! mají stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce I, který se získá odstraněním O-chránicí skupiny Pr ze sloučeniny obecného vzorce XIX metodami popsanými výše.
Jestliže se požaduje příprava enantiomerů obecného vzorce I* sloučenin obecného vzorce I, ve kterých -A- znamená dvojvaznou skupinu -O-CO-, -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2- nebo -OCH2-, potom se rozštěpí racemická směs meziproduktu obecného vzorce XXVII:
OH
I pr2—o— (CH2)m—c—ch2—nh2 (XXVII)
I Arl ve kterém m a Ar, mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučenin obecného vzorce I a Pr2 bylo definováno u výše uvedeného reakčního schématu 2.
Jestliže se požaduje příprava enantiomerů obecného vzorce I* sloučenin obecného vzorce I, ve kterých -A- znamená dvojvaznou skupinu -O-CH2-CH2-, potom je možno rozštěpit racemická směs sloučeniny obecného vzorce:
(II): -A- = -O-CH2-CH2E = H
ve kterém m a Αη mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I.
Jestliže se požaduje příprava enantiomerů obecného vzorce I* sloučenin obecného vzorce I, ve kterých -A- znamená dvojvaznou skupinu -N(R|)-CO-, -N(R|)-CO-CO- nebo -N(R])-CH2CH2-, potom se rozštěpí racemická směs meziproduktu obecného vzorce XXXII:
NH—Rx
I
HO—(CH2) m—C—CH2—NH2
I Ari (XXXII) ve kterém m, Αη a R, mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučenin obecného vzorce I.
Jestliže se provádí rozštěpení racemátů za použití meziproduktů obecného vzorce XXXIV, XXVII, XXXII nebo II (kde -A- znamená -O-CH2-CH2- a E je vodík), potom se toto štěpení
-44CZ 294267 B6 provádí za použití metod běžně známých z dosavadního stavu techniky zahrnujících přípravu soli s opticky aktivními kyselinami, jako například s kyselinou (+)- nebo (-)-vinnou. Diastereomery se potom oddělí běžnými metodami, jako je například krystalizace nebo chromatografie, po jejichž provedení se opticky čisté enantiomery získají hydrolýzou.
Do rozsahu sloučenin obecného vzorce I, definovaných výše, rovněž náleží sloučeniny, ve kterých jeden nebo více atomů vodíku, uhlíku nebo jódu byly nahraženy jejich radioaktivními izotopy, jako je například tritium, uhlík 14 nebo jod 125. Takto označené sloučeniny se používají při rešerších a metabolických nebo farmakokinetických výzkumech a při biochemických testech jako receptorové ligandy.
Afinita sloučenin hodnocených jako tachykininové receptory byla vyhodnocena pomocí testů in vitro za použití několika biochemických testů, při kterých se používá radioligandů.
Při hodnocení bylo použito těchto testů:
(1) Vazba [,25I]BH-SP (což je látka P značená jódem 125 za použití Bolton-Hunterova reakčního činidla) naNK| receptory lidských lymfoblastů.
(2) Vazba [l25I]His-NKA naNK2 receptory deodena nebo měchýř u krys.
(3) Vazba [l25I]His[MePhe7]NK.B na NK3 receptory mozkovou kůru u krys, mozkovou kůru u morčat a mozkovou kůru gerbila, a dále na lidské NK3 klonované receptory exprimované CHO buňkami (viz. Buell a kol., FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).
Všechny tyto testy byly provedeny metodou podle X. Amond-Alta a kol. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
Sloučeniny obecného vzorce I projevovali afinitu na výše uvedené tachykininové receptory, přičemž jejich inhibiční konstanta Ki byla nižší než 1(Γ8 M.
Konkrétně je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce I je možno použít jako účinných složek farmaceutických prostředků, jejichž toxicita je kompatibilní ve vztahu k jejich použití jako léčiva.
Tyto sloučeniny obecného vzorce I se všeobecně podávají ve formě jednotkových dávek. Tyto dávkové jednotky se ve výhodném provedení podle vynálezu formulují jako farmaceutické prostředky, ve kterých účinná látka je promíchána s farmaceutickým excipientem.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin mohou být použity v denních dávkách pohybujících se v rozmezí od 0,01 miligramu do 100 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti ošetřovaných savců, ve výhodném provedení podle vynálezu se tato denní dávka pohybuje v rozmezí od 0,1 do 50 miligramů/kilogram. V případě lidí se tato dávka ve výhodném provedení pohybuje v rozmezí od 0,5 miligramu do 4000 miligramů za den, a ještě výhodněji v rozmezí od 2,5 miligramu do 1000 miligramů, což závisí na stáří daného subjektu, který má být ošetřován nebo na typu léčení, zda se jedná o profylaktickou léčbu nebo o samotný léčebný proces.
Pokud se týče farmaceutických prostředků, potom při perorálním sublinguálním, inhalačním, subkutánním, intramuskulárním, intravenózním, transdermálním, místním nebo rektálním podávání se účinná látka může podávat zvířatům nebo lidem vjednotkové dávkové formě vhodné pro podávání, přičemž v tomto případě je aktivní látka smíchána s běžně používaným farmaceutickým nosičem nebo nosiči. Vhodná jednotková dávková forma je například perorální forma, to znamená tablety, želatinové kapsle, prášky, granule a roztoky nebo suspenze, které je třeba brát perorálně, to znamená sublinguální nebo bukální formy podávání, dále jsou vhodné aerosoly,
-45 CZ 294267 B6 implantáty, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, intranasální formy podávání a dále prostředky pro podávání do očí a rektální formy podávání.
V případě, že se připravují pevné prostředky ve formě tablet potom se hlavní účinná látka smísí s farmaceuticky přijatelným vehikulem, jako je například oxid křemičitý, želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma nebo podobně. Tyto tablety je možno opatřit povlakem sacharózy, různými polymery nebo jinými vhodnými látkami neboje možno je jinak zpracovat tak, aby měly prodlouženou nebo protrahovanou účinnost a dále tak, aby uvolňovaly předem určené množství aktivní látky spojitým způsobem.
Prostředky ve formě želatinových kapslí se získají smícháním účinné látky s ředidlem, jako je například glykol nebo glycerolester, přičemž takto připravená směs se přidá do měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí.
Prostředek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou látku společně se sladidlem, který je ve výhodném provedení v bezkalorické formě, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptickým činidlem, saromatizační přísadou a se vhodným barvivém.
Ve vodě dispergovatelné granule nebo prášky mohou obsahovat účinnou látku smíchanou s dispergačními nebo se smáčecími činidly nebo se suspendačními činidly, jako je například polyvinylpyrrolidon, a rovněž tak se sladidly nebo s činidly upravujícími příchuť.
Rektální podávání se provádí za použití čípků, které se připraví za pomoci pojivových látek, které mají teplotu tání při rektální teplotě, přičemž těmito látkami jsou například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Parenterální, intranasální neb intraokulární podávání se provádí za použití vodných suspenzí, isotonických slaných roztoků nebo sterilních roztoků nebo roztoků pro injekce, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergační a/nebo smáčecí činidla, jako je například propylenglykol nebo butylenglykol.
Podávání inhalováním se provádí za použití aerosolu, který obsahuje například sorbitantrioleát nebo kyselinu olejovou, a rovněž tak trichlorfluormethan, dichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan nebo jiný biologicky kompatibilní hnací plyn, přičemž je možno rovněž použít systém, který obsahuje účinnou látku v práškové formě, která se použije jako taková nebo ve spojení s excipientem.
Účinná látka může být rovněž formulována ve formě mikrokapsle, vpřípadě potřeby v kombinaci sjedním nebo více nosičovými látkami nebo aditivy.
Pokud se týče každé jednotkové dávkové formy, potom účinná látka výše uvedeného obecného vzorce I je přítomna v množství, které je vhodné jako doporučovaná denní dávka. Obecně je možno uvést, že každá dávková jednotka je vhodně upravená podle dávky a uvažovaného typu podávání, například jako tableta, želatinová kapsle a podobná jiná forma, jako váček, ampule, sirup a podobné další formy, a dále jako kapky, přičemž tyto formy se vytvoří tak, aby jednotková dávková forma obsahovala 0,5 miligramu až 1000 miligramů účinné látky, ve výhodném provedení 2,5 miligramu až 250 miligramů účinné látky, přičemž se tato forma podává jednou až čtyřikrát za den.
Výše uvedené prostředky podle vynálezu mohou rovněž obsahovat i jiné další účinné látky, jako jsou například bronchodilatátory, antitusika, antihistaminika, antizánětové látky, antiemetika a chemoterapeutická činidla.
Tyto sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I se používají k léčení fyziologických poruch spojených s přebytkem tachykininů a veškerých patologických stavů závislých na neurokininu
-46CZ 294267 B6 v respiračním traktu, gastrointestinálním traktu, v močovém systému, v imunitním systému, v kardiovaskulárním systému a v centrálním nervovém systému, a rovněž tak k léčení bolesti a migrény.
Jako příklad těchto onemocnění, které ovšem nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu, je možno uvést následující stavy:
- akutní a chronická bolest spojená například s migrénou, s bolestmi zjištěnými v souvislosti s nádorovými onemocněními a s bolestmi vyskytujícími se u pacientů trpících angínou, a dále bolesti vyskytující se v případě chronických zánětových stavů, jako je například osteoartritida a revmatická artritida,
- zánětová onemocnění, jako jsou například neurogenní záněty, chronická zánětová onemocnění, jako je například chronická obstruktivní bronchopulmonární onemocnění, astma, alergie, rinitida, kašel, bronchitida, hypersensitivita, například na pylový spad (senná rýma) nebo roztoče, revmatická artritida, fibrositida, osteoartritida, psoriáza, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc, záněty střeva (iritabilní tlusté střevo), prostatitida, neurogenní měchýř, inkontinence, cystitida, uretritida a nefritida, dále oftalmické nemoci, jako je například konjuktivitida (zánět oční spojivky) a vitreoretinopatie, a dále onemocnění kůže, jako je například kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, kopřivka, ekzém, svědění a popáleniny, zejména spáleniny po slunečním záření,
- onemocnění imunitního systému spojené s potlačením nebo stimulací funkcí imunitních buněk, jako je například revmatická artritida, psoriáza, Crohnova nemoc, diabetes, lupus (sžíravý vřed) a odmítnutí následující po transplantaci,
- nádor na malých buňkách plic a demyelinizační onemocnění, jako je například roztroušená skleróza a amyotropní laterální skleróza,
- onemocnění centrální nervového systému neuropsychiatrického nebo neurologického typu, jako je například úzkost, poruchy spánku, poruchy nálady, deprese, psychóza, schizofrenie, mánie, demence, epilepsie, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, drogová závislost, alkoholismus, Downův syndrom a Huntingtonova chorea, a rovněž tak neurodegenerativní onemocnění a somatické poruchy souvisící se stresem,
- nemoci gastrointestinálního systému, jako je například nauzea (pocit nevolnosti), zvracení jakéhokoliv původu, dráždivě střevo, žaludeční a duodenální nádory, esofageální nádory, diarea a hypersekrece,
- onemocnění kardiovaskulárního systému, jako je například hypertenze, vaskulámí aspekty migrény, edém, trombóza, angína pektoris, vaskulární spasmus, onemocnění oběhového systému způsobené vazodilatací, Reynauldova nemoc, fibróza a kolagenní onemocnění, a
- poruchy srdeční frekvence a rytmu, zejména způsobené bolestí nebo stresem.
Příklady provedení vynálezu
Substituované heterocyklické sloučeniny, postupy jejich přípravy a účinnost budou v dalším podrobně popsány s pomocí konkrétních příkladů provedení a příprav, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
V následujících Přípravách a Příkladech jsou použity některé zkratky, které mají následující význam:
- Me, OMe: methyl, methoxyskupina,
- Et, OEt: ethyl, ethoxyskupina,
- EtOH: ethanol,
- MeOH: methanol,
- Ether: diethylether,
-Izoether: diizopropylether,
-47CZ 294267 B6
-DMF: dimethylformamid,
- DMSO: dimethylsulfoxid,
-DCM: dichlormethan,
-THF: etrahydrofuran,
- AcOEt: ethylacetát,
- Na2CO3: -NaHCO3: uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný,
-NaCl: chlorid sodný,
- Na2SO4: síran sodný,
- MgSO4: síran hořečnatý,
-NaOH: hydroxid sodný,
-HC1: kyselina chlorovodíková,
-TFA: kyselina trifluoroctová,
-KCN: kyanid draselný,
-Na2S2O5: disiřičitan sodný,
-DBU: l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en,
-NH4C1: chlorid amonný,
- m.p.: - silika H: teplota tání, (neboli oxid křemičitý H) silikagel 60H, prodávaný firmou Měrek (Darmstadt),
-NMR: nukleární magnetická rezonance,
-5: chemický posun,
-s: singlet,
-bs: -d: široký singlet, dublet,
-t: triplet,
-q: kvadruplet,
-mt: multiplet,
- u: nerozlišené signály.
Přípravy
Příprava 1.1
Postup přípravy 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]tetrahydro-2H-l,3oxazin-2-onu.
(A) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butannitrilu.
Při provádění tohoto postupu byla suspenze, která obsahovala 17,75 gramu hydridu sodného (80 % disperze v oleji) ve 750 mililitrech THF ochlazena na ledové lázni, načež byl přidán roztok obsahující 100 gramů 3,4-dichlorfenylacetonitrilu ve 250 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Potom byl tento reakční roztok ochlazen na teplotu 20 °C, načež byl přidán roztok obsahující 112,36 gramu l-brom-2-(tetrahydropyran-2yloxy)ethanu ve 120 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. V dalším postupu byla
-48 CZ 294267 B6 tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua a vzniklý zbytek byl přemístěn do vody a tento podíl byl extrahován etherem, načež organická fáze byla promyta dvakrát roztokem pufru o pH 4, roztokem pufru o pH 7 a dvakrát nasyceným roztokem NaCl a potom byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Takto získaný zbytek byl chromatograficky zpracován na silikagelu za použití toluenu a potom za použití směsi toluenu a AcOEt (objemový poměr 100/3) jako elučního činidla, přičemž tímto postupem bylo připraveno 113,5 gramu požadovaného produktu, který byl pro další postup použit ve formě v jaké byl získán.
(B) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(hydroxymethyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)- butannitrilu.
Podle tohoto provedení byla reakční směs obsahující 12,56 gramu sloučeniny získané podle předchozího stupně, 9,6 gramu 37% vodného roztoku formaldehydu a 0,3 gramu DBU ve 25 mililitrech 1,2-dimethoxyethanu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována za použití vakua, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta dvakrát vodou, dvakrát roztokem pufru o hodnotě pH 4, dvakrát vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua, čímž bylo získáno 17 gramů požadovaného produktu, který byl použit pro další postup ve formě v jaké byl získán.
(C) Postup přípravy 2-(3,4-dichIorfenyl)-2-(hydroxymethyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)- butylaminu.
Při tomto postupu byla směs obsahující 17 gramů sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 6 gramů Raneyova niklu ve 300 mililitrech EtOH a 40 mililitrech 20% vodného roztoku amoniaku hydrogenována po dobu 5 hodin při teplotě 40 °C a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přemístěn do DCM, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za použití síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua, čímž bylo získáno 16,5 gramu požadovaného produktu ve formě oleje, který byl potom použit pro další postup ve formě vjaké byl získán.
(D) Postup přípravy 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]tetrahydro-2H-
1,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení bylo 24,6 gramu 20% roztoku fosgenu v toluenu, který byl zředěn ve 150 mililitrech DCM, ochlazeno na teplotu -70 °C, načež byl přidán roztok 16,5 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 5,7 gramu triethylaminu ve 100 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána a teplota byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. Získaný podíl byl zkoncentrován za použití vakua, vzniklý zbytek byl vložen do směsi vody a AcOEt a takto připravený produkt vykrystalovaný v mezifázi byl vypuzen, čímž byl získán první podíl požadovaného produktu. Po dekantování filtrátu byla organická fáze promyta vodou, roztokem pufru o pH 4 a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem horečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Získaný zbytek byl potom přemístěn do AcOEt a vzniklý vykrystalovaný produkt byl potom vypuzen, čímž byl získán druhý podíl produktu. Celkem bylo získáno tímto způsobem 4,5 gramu požadovaného produktu.
-49CZ 294267 B6
Příprava 1.2
Postup přípravy 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]tetrahydro-2H-
1,3-oxazin-2-onu.
(A) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentannitrilu.
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 50,8 gramu 3,4-dichlorfenylacetonitrilu ve 250 mililitrech THF, přidáván po kapkách při teplotě pod 20 °C do suspenze obsahující 12 gramů hydridu sodného (55% disperze v oleji) ve 175 mililitrech THF a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě 2 hodin při teplotě místnosti. Potom byla tato reakční směs ochlazena na teplotu -20 °C, načež byl přidán roztok obsahující 62,5 gramu l-brom-3(tetrahydropyran-2-yloxy)propanu v 60 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a získaná reakční směs byla promíchávána zatímco teplota této reakční směsi byla ponechána vystoupit na teplotu místnosti. Tento podíl byl potom nalit do roztoku obsahujícího 31 gramů chloridu amonného v 1,4 litru vody a tento roztok byl potom extrahován etherem načež byly získané organické fáze spojeny a tento spojený podíl byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a usušeny za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu za použití toluenu a potom směsi toluenu a AcOEt (objemový poměr 95/5) jako elučního činidla a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 64 gramů předpokládaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu vjakém byl získán.
(B) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)- pentannitrilu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 15 gramů sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně, 11,2 gramu 37% vodného roztoku formaldehydu a 0,35 gramu DBU ve 30 mililitrech 1,2-dimethoxyethanu, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována za použití vakua, načež byl získaný zbytek extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou, dvakrát roztokem pufru o hodnotě pH 4, dvakrát vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za použití síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu za použití toluen a potom směsi toluenu a AcOEt (v objemovém poměru 80/20) jako elučního činidla a tímto způsobem bylo získáno 15,5 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu vjakém byl připraven.
(C) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(hydroxymethyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentylaminu.
Při tomto postupu byla reakční směs, která obsahovala 15,5 gramů sloučeniny připravené podle předchozího stupně a 5 gramů Raneyova niklu ve 200 mililitrech EtOH a 40 mililitrech 20% vodného roztoku amoniaku, hydrogenován po dobu 5 hodin při teplotě 30 °C a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný zbytek byl vložen do DCM, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem horečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 14,9 gramu požadovaného produktu ve formě oleje, který byl potom použit pro další postup ve stavu vjakém byl získán.
(D) Postup přípravy 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]tetrahydro2H-1,3-oxazin-2-onu.
-50CZ 294267 B6
Při provádění tohoto postupu bylo použito 21,4 gramu 20% roztoku fosgenu v toluenu, který byl zředěn ve 120 mililitrech DCM, přičemž byl tento roztok ochlazen na teplotu -70 °C, načež byl přidán po kapkách roztok obsahující 14,9 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 4,98 gramu triethylaminu v 80 mililitrech DCM a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána zatímco teplota byla ponechána vystoupit na teplotu místnosti. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua, zbytek byl vložen do vody a extrahován etherem, načež byla organická fáze promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 12,5 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
Příprava 1.3
Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxyacetonitrilu.
Podle tohoto provedení byla reakční směs, která obsahovala 70 gramů 3,4-dichlorbenzaldehydu a 90 gramů NajSjOs ve 300 mililitrech vody, promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C, načež byl přidán roztok obsahující 52 gramů kyanidu draselného KCN ve 100 mililitrech vody, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a reakční směs byla promíchávána za současného ponechání teploty stoupnout na teplotu místnosti. Takto připravená reakční směs byla extrahována etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 76 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu vjakém byl získán.
(B) Postup přípravy 2-(3,4—dichlorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-acetonitriIu.
Při tomto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 76 gramů sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 0,25 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny ve 300 mililitrech DCM, který byl ochlazen na teplotu 0 °C, přičemž potom byl k tomuto roztoku po kapkách přidáván roztok obsahující 39 gramů 3,4-dihydro-2H-pyranu v 50 mililitrech DCM a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána za současného ponechání teploty stoupnout na teplotu místnosti. Takto připravená reakční směs byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, načež organická fáze byla usušena pomocí síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci při teplotě 0 °C z pentanu získáno 33 gramů požadovaného produktu,
Teplota tání: 61 °C.
(C) Postup přípravy 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)- butannitrilu
Podle tohoto provedení bylo použito 56 mililitrů 2 M roztoku lithiumdiizopropylamidu v THF, přičemž tento podíl byl ochlazen na teplotu -60 °C, přičemž potom byl přidán roztok obsahující 32 gramů sloučeniny připravené podle shora uvedeného stupně v 50 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě -60 °C. V dalším postupu byl přidán roztok obsahující 25,4 gramu 2bromethylbenzoátu v 50 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl opět proveden po kapkách při teplotě -60 °C a takto získaná reakční směs byla promíchávána a současně byla ponechána teplota stoupnout na teplotu místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, načež byl získaný zbytek extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a roztokem pufru o hodnotě pH 4, načež byl tento podíl sušen za použití síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromato
-51 CZ 294267 B6 grafickou metodou na oxidu křemičitém za použití směsi toluen/AcOEt (v objemovém poměru 100/5) jako elučního činidla, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný produkt v množství 34 gramů, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(D) Postup přípravy 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylaminu.
Podle tohoto provedení byla použita reakční směs, která obsahovala 34 gramů sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 10 gramů Raneyova niklu ve 400 mililitrech ethanolu EtOH a 40 mililitrech koncentrovaného roztoku amoniaku, přičemž tato reakční směs byla hydrogenována při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl zfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přemístěn do vody a extrahován etherem, přičemž organická fáze byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a usušena za pomoci síranu sodného, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Tento zbytek byl potom chromatograficky zpracován na oxidu křemičitém H, přičemž bylo použito gradientově eluce a jako elučního činidla bylo použito směsi DCM a MeOH (v objemovém poměru od 100/1 do 100/3) a tímto shora uvedeným způsobem bylo připraveno 16 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(E) Postup přípravy N-(2-bromacetyI)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxy- butylaminu.
Při tomto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 16 gramů sloučeniny získané podle předchozího stupně a 4,8 gramu triethylaminu ve 100 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu -60 °C, načež byl přidán roztok obsahující 5,68 gramu bromacetylchloridu ve 20 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován eterem, organická fáze byla promyta vodou a roztokem pufru o hodnotě pH 4 a potom byl tento podíl sušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Takto získaný produkt byl rozpuštěn v minimálním podílu methanolu MeOH, načež byl okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru a potom byla použitá rozpouštědla odstraněna ve vakuu. Získaný zbytek byl přemístěn do vody a tento podíl byl potom extrahován ethylesterem kyseliny octové AcOEt, načež byla organická fáze promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a potom byl tento podíl usušen za použití síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto postupem bylo získáno 16 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(F) Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-(2-hydroxyethyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení byla použita reakční směs obsahující 16 gramů sloučeniny získané postupem podle shora uvedeného stupně, 50 mililitrů 2-propanolu, 15 mililitrů 10 N roztoku hydroxidu sodného a 10 mililitrů DMF, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 4 hodin. V dalším postupu byla takto získaná reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován ethylesterem kyseliny octové AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Tento zbytek byl potom chromatograficky zpracován na oxidu křemičitém H za použití gradientově eluce, při které bylo jako elučního činidla použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/3 do 100/5), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 6,1 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6:
δ: 2,05 ppm : mt: 2H
3,0 až 4,4 ppm : u : 6H
4,5 ppm ; t; 1H
-52CZ 294267 B6
7.3 až 8,3 ppm : u : 4H.
(G) Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]morfolin-3onu.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval 1,7 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 0,003 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 50 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 0,588 gramu 3,4-dihydro-2H-pyranu ve 10 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl extrahován etherem, načež organická fáze byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a potom byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl chromatografícky zpracován na oxidu křemičitém H, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/2) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,8 gramu požadovaného předpokládaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu vjakém byl získán.
Příprava 1.4
Postup přípravy 6-[2-(benzoyloxy)ethyl]-6-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-3-onu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla použita reakční směs obsahující 4,8 gramu sloučeniny získané ve stupni (E) v Přípravě 1.3 a 1,4 gramu uhličitanu draselného ve 100 mililitrech xylenu, která byla zahřívána při teplotě 130 °C po dobu přes noc. Po ochlazení této reakční směsi na teplotu místnosti byla tato směs zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a vodou a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua. Zbytek byl podroben chromatografickému zpracování na oxidu křemičitém H, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/1) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,4 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 2,45 ppm : mt: 2H
3,75 ppm : AB systém : 2H
3,9 až 4,5 ppm : u : 4H
7.4 až 7,9 ppm : u : 8H
8,25 ppm : bs : 1H.
Tuto sloučeninu je rovněž možno připravit pomocí metody zahrnující třístupňový proces, kterýje detailně popsán níže.
(A') Postup přípravy hydrochloridu 4~(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxybutylaminu.
Postup přípravy této sloučeniny je popisován ve stupni (A), viz Příprava 1.7.
(B') Postup přípravy N-(2-chloracetyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxybutylaminu.
Při tomto postupu byl použit roztok obsahující 20 gramů sloučeniny získaní postupem podle předchozího stupně a 10,3 gramu triethylaminu ve 100 mililitrech DCM, přičemž byl tento roztok ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo po kapkách k tomuto roztoku přidáno 5,8 gramu chloracetylchloridu a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut.
-53CZ 294267 B6
V následující fázi byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta vodou, roztokem pufru o hodnotě pH 2 a potom znovu vodou a tento podíl byl potom usušen za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 22 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(C') Postup přípravy 6-[2-(benzoyloxy)ethyl]-6-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-3-onu.
Při provádění tohoto postupu byl roztok, který obsahoval 22 gramů sloučeniny připravené podle shora uvedeného stupně v 600 mililitrech THF, ochlazen na teplotu -10 °C, načež bylo přidáno 11,42 gramu Zerc-butylátu draselného a takto získaná reakční směs byla promíchávána tak dlouho, dokud nebylo dokončeno rozpuštění pevného podílu. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, vzniklý zbytek byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a potom vodou a získaný produkt byl usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno po krystalizací z etheru 12,8 gramu požadovaného produktu.
Příprava 1.5
Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla použita suspenze obsahující 1,6 gramu lithiumaluminiumhydridu ve 25 mililitrech THF, přičemž tato suspenze byla zahřáta na teplotu 60 °C, načež byl do této suspenze pomalu po kapkách přidáván roztok obsahující 4 gramy sloučeniny získané postupem podle stupně (F), viz Příprava 1.3, ve 20 mililitrech THF a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení bylo přidáno 1,5 mililitru vody, 1,5 mililitru 4 N roztoku hydroxidu sodného a potom
4,5 mililitru vody. Minerální soli byly odfiltrovány za použití vrstvy Celitu, filtrát byl dekantován a organická fáze byla odpařena ve vakuu. Takto získaný zbytek byl přemístěn do etheru a tento podíl byl usušen síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto způsobem bylo získáno 3,6 gramu požadovaného produktu.
Příprava 1.6
Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(3-hydroxypropyl)morfolinu (A) Postup přípravy 5-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentannitrilu.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval 47 mililitrů 1,5 M roztoku lithiumaluminiumdiizopropylamidu v THF, který byl ochlazen na teplotu -60 °C, načež byl k tomuto roztoku pomalu po kapkách přidáván roztok obsahující 19,3 gramu sloučeniny získané postupem podle stupně (B), viz Příprava 1.3, ve 100 mililitrech THF a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -60 °C. V dalším postupu bylo přidáno 17 gramů 3-brompropylbenzoátu, přičemž tento přídavek byl proveden pomalu po kapkách při teplotě -60 °C, a takto získaná reakční směs byla promíchávána a teplota byla přitom postupně ponechána vystoupit na teplotu místnosti. Tento reakční podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a usušena síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua, a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizací z hexanu získáno 21 gramů požadovaného produktu.
-54 CZ 294267 B6 (B) Postup přípravy 5-{benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentyl- aminu.
Při tomto postupu byla reakční směs, která obsahovala 20 gramů sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 7 gramů Raneyova niklu ve 300 mililitrech MeOH, hydrogenována při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl zfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za použití vakua. Získaný zbytek byl potom přemístěn do vody a extrahován etherem, přičemž organická fáze byla promyta vodou a tento podíl byl usušen síranem sodným, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno za použití vakua. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 20 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(C) Postup přípravy N-(2-chloracetyl)-5-(benzoyloxy}-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(tetrahydro- pyran-2-yloxy)pentylaminu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval 9 gramů sloučeniny vyrobené postupem podle předchozího stupně a 2,4 gramu triethylaminu ve 100 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a k tomuto roztoku bylo přidáno 2,23 gramu chloracetylchloridu ve 20 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem a organická fáze byla promyta vodou a usušena za použití síranu sodného, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 9,5 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu vjakém byl získán.
(D) Postup přípravy N-(2-chloracetyl)-5-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxypentylaminu.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku nasyceného plynným chlorovodíkem v etheru, který byl přidáván do roztoku obsahujícího 9 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 50 mililitrech DCM a 50 mililitrech MeOH tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhla 1, přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom byla tato směs zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fázebyla promyta vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém H za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3) jako elučního činidla, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 4,7 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu vjakém byl získán.
(E) Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-(3-hydroxypropyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 2,95 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 40 mililitrů 2-propanolu a 3 mililitry 10 N roztoku hydroxidu sodného, promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována za použití vakua, přičemž získaný zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta vodou a tento podíl byl potom usušen za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém H, přičemž byla aplikována gradientová eluce za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/2 až 100/5) jako elučního činidla a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,5 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 130 až 132 °C.
-55CZ 294267 B6 (F) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(3-hydroxypropyl)morfolinu.
Při tomto postupu byla použita suspenze, která obsahovala 0,82 gramu lithiumaluminiumhydridu v 10 mililitrech THF, která byla zahřáta na teplotu 60 °C, načež byl přidáván ktéto suspenzi roztok obsahující 2 gramy sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně ve 20 mililitrech THF, přičemž toto přidávání bylo provedeno po kapkách a reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení takto získané reakční směsi byl přidán 1 mililitr vody, 1 mililitr 4 N roztoku hydroxidu sodného a potom 3 mililitry vody. V dalším postupu byly odfiltrovány minerální soli na vrstvě Celitu, filtrát byl dekantován a organická fáze byla odpařena ve vakuu. Získaný zbytek byl přemístěn do etheru a tento podíl byl usušen síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua a tímto shora uvedeným postupem bylo vyrobeny 2 gramy požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 0,8 až 2,2 ppm : u : 4H
2,5 až 3,7 ppm : u : 8H
4.3 ppm : t: 1H
7,2 až 7,7 ppm : u : 3H
Příprava 1.7
Postup přípravy 5-[2-(benzoyloxy)ethyI]-5-(3,4-dichlorfenyl)oxazolidin-2-onu.
(A) Postup přípravy hydrochloridu 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxybutylaminu.
Podle tohoto postupu byl roztok etheru nasycený chlorovodíkem přidáván při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 12 gramů sloučeniny připravené postupem podle stupně (D), viz Příprava 1.3, v 50 mililitrech methanolu MeOH, přičemž toto přidávání bylo prováděno tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhla 1, a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do DCM a vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny a potom promyta etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z 2-propanolu získáno 3,4 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 200 až 204 °C.
(B) Postup přípravy 5-[2-(benzoyloxy)ethyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)oxazolidin-2-onu.
Při provádění tohoto postupu bylo 1,4 gramu l,T-karbonyldiimidazolu přidáno při teplotě místnosti k roztoku obsahujícímu 3 gramy sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 0,85 gramu triethylaminu ve 30 mililitrech 1,2-dichlorethanu, přičemž takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do vody a tento podíl byl potom extrahován DCM, načež organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a vodou a potom byl tento podíl usušen síranem sodným, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem byly připraveny 3 gramy požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-dé δ: 2,6 ppm : mt: 2H
3,75 ppm : AB systém : 2H
4,35 ppm : mt: 2H
7.4 až 7,8 ppm : u : 8H
7,9 ppm : s : 1H
-56CZ 294267 B6
Příprava 1.8
Postup přípravy 6-(3>4-dichlorfenyl)-l-methyl-6-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]piperazin-2,3-dionu.
(A) Postup přípravy hydrochloridu 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(methylamino)acetonitrilu.
Podle tohoto provedení byla reakční směs obsahující 10 gramů 3,4-dichlorbenzaldehydu a
9,5 mililitru kyanotrimethylsilanu ochlazena na ledové lázni, načež bylo přidáno 10 miligramů jodidu zinku a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu bylo přidáno 20 mililitrů 33% roztoku methylaminu v EtOH a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno ve vakuu a zbytek byl extrahován etherem a organická fáze byla usušena za pomoci síranu hořečnatého a potom zfiltrována. K filtrátu byl přidán nasycený roztok etheru plynným chlorovodíkem, přičemž přidávaný podíl odpovídal dosažení hodnoty pH 1, a potom byl přidáván aceton tak dlouho dokud se tvořila sraženina. Tato sraženina byla zbavena kapaliny, promyta etherem a usušena, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 12,8 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 172 °C (B) Postup přípravy 2-(/erc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-2-(3,4-dichlorfenyl)acetonitrilu.
Při provádění tohoto postupu byl koncentrovaný roztok hydroxidu sodného přidán do vodné suspenze tvořené 12,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, přičemž toto přidávání bylo prováděno až do dosažení hodnoty pH 13 a takto získaná reakční směs byla extrahována etherem, organická fáze byla usušena za pomoci síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Takto získaný zbytek byl přeložen do 20 mililitrů 1,4-dioxanu, potom bylo přidáno 12,5 gramu di-rerc-butyldiuhličitanu a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2, potom nasyceným roztokem chloridu sodného a 10% roztokem uhličitanu sodného a potom byl tento podíl usušen za použití síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém, přičemž bylo použito heptanu a potom směsi heptan/AcOEt (v objemovém poměru 96/4) jako elučního činidla a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 12,7 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(C) Postup přípravy 2-(fm?-butoxykarbonyl-N-methylamino)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetra- hydropyran-2-yloxy)butannitrilu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 11,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 60 mililitrech DMF, který byl přidáván pomalu po kapkách do suspenze obsahující 1,5 gramu hydridu sodného (60% disperze v oleji) v 50 mililitrech DMF, přičemž teplota byla udržována na 25 °C a potom byla tato směs promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Ktéto reakční směsi byl potom přidán roztok obsahující 8,1 gramu l-brom-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethan ve 20 mililitrech DMF, načež byla tato reakční směs zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do směsi ledu a pufru o hodnotě pH 2 a potom byla tato směs extrahována etherem, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a usušena za pomoci síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém za použití heptanu a potom směsi heptan/AcOEt (v objemovém poměru 75/25) jako elučního činidla, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 13,2 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
-57CZ 294267 B6 (D) Postup přípravy 2-(íerc-butoxykarbonyl-N-methylamino)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylaminu.
Podle tohoto provedení byla směs obsahující 13,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně a 4 gramy Raneyova niklu ve 150 mililitrech EtOH a 50 mililitrech 20% vodného roztoku amoniaku hydrogenována při teplotě 30 °C a při atmosférickém tlaku. Po 5 hodinách byl použitý katalyzátor odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za použití vakua. Získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a usušena pomocí síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 12,6 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(E) Postup přípravy hydrochloridu 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxy-2-(methylamino)butyl- aminu.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 4,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně a 10 mililitrů koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové ve 40 mililitrech MeOH, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 1 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo potom zkoncentrováno ve vakuu, získaný zbytek byl vložen do acetonu a sraženina byla zbaveny kapaliny, potom byla promyta etherem a usušena, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 2,79 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 240 °C (za rozkladu).
(F) Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-(2-hydroxyethyl)-l-methyl-piperazin-2,3-dionu.
Podle tohoto provedení byl koncentrovaný roztok hydroxidu sodného přidáván do vodné suspenze obsahující 5,3 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně tak dlouho dokud hodnota pH této reakční směsi nedosáhla 13, načež byla takto získaná reakční směs extrahována etherem, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný produkt (v množství 4 gramy) byl vložen do 50 mililitrů ethanolu EtOH, načež bylo přidáno 2,57 gramu diethyloxalátu a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu a zbytek byl přemístěn do 60 mililitrů toluenu a potom byl tento podíl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 70 hodin. Potom se tento podíl zkoncentroval ve vakuu a tím shora popsaným postupem bylo připraveno po krystalizací z DCM 2,8 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 260 °C (za rozkladu).
(G) Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-l-methyl-6-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]piperazin-2,3-dionu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 0,1 gramu monohydrátu kyseliny ptoluensulfonové a potom 1,26 mililitru 3,4-dihydro-2H-pyranu přidáno do suspenze, která obsahovala 2,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 50 mililitrech DCM a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. V další fázi tohoto postupu byla tato reakční směs promyta 10% roztokem uhličitanu sodného a vodou, načež byla organická fáze usušena za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém za použití ethylacetátu AcOEt a potom směsi AcOEt/MeOH (v objemovém poměru 93/7) jako elučního činidla a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 3,1 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
-58CZ 294267 B6
Příprava 1.9
Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-l-methyl-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]piperazinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito roztoku obsahujícího 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.8 ve 20 mililitrech THF, který byl pomalu po kapkách přidáván do suspenze obsahující 1,2 gramu lithiumaluminiumhydridu ve 20 mililitrech THF, přičemž takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení bylo přidáno 5 mililitrů vody, načež byly vzniklé minerální soli odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný zbytek byl vložen do etheru a organická fáze byla usušena za použití síranu hořečnatého, přičemž rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora popsaným postupem bylo připraveno 1,9 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
Příprava 1.10
Postup přípravy 6-[2-(benzoyloxy)ethyl]-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy 2-(3,4-difluorfenyl)-2-hydroxyacetonitrilu.
Při tomto postupu byl použit roztok, který obsahoval 80,2 gramu Na^S^Oj ve 250 mililitrech vody, přičemž tento roztok byl zahřát na teplotu 50 °C a potom bylo přidáno 50 gramů 3,4difluorbenzaldehydu a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 50 °C a potom byla ponechána stát po dobu přes noc při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C, k tomuto podílu byl potom přidán roztok obsahující
77,7 gramu kyanidu draselného KCN ve 100 mililitrech vody, přičemž tento přídavek byl prováděn pomalým způsobem po kapkách, a takto získaná reakční směs byla promíchávána, přičemž současně byla teplota ponechána stoupnout na teplotu místnosti. Takto získaná reakční směs byla extrahována etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 48 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(B) Postup přípravy 2-(3,4-difluorofenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)acetonitrilu.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 48 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,2 gramu monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 500 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a k tomuto podílu byl přidán roztok obsahující 28,6 gramu 3,4-dihydro-2H-pyranu v 50 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden pomalým způsobem a po kapkách, a takto získaná reakční směs byla promíchávána a současně byla teplota ponechána stoupnout na teplotu místnosti. V dalším postupu byla reakční směs dále promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Takto připravená reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byl promyta 10% roztokem uhličitanu sodného a vodou a potom byl tento podíl usušen za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl chromatograficky zpracován na oxidu křemičitém, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi toluen/AcOEt (v objemovém poměru 100/15) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 43 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(C) Postup přípravy 4-(benzyloxy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)butan- nitrilu.
-59CZ 294267 B6
Při provádění tohoto postupu bylo 133 mililitrů 1,5 M roztoku lithiumdiizopropylamidu v THF ochlazeno na teplotu -60 °C, načež byl k tomuto roztoku přidán roztok obsahující 43 gramů sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně ve 250 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl proveden pomalu po kapkách, a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -60 °C. Potom byl ktéto reakční směsi přidáván pomalu po kapkách roztok obsahující 45,8 gramu 2-bromethylbenzoátu ve 100 mililitrech THF při teplotě -60 °C a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána, přičemž současně byla ponechána teplota stoupnout na teplotu místnosti. Získaná reakční směs byla zkoncentrována za použití vakua, vzniklý zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a potom roztokem pufru o hodnotě pH 4 a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na oxidu křemičitém, přičemž jako elučního činidla byla použito směsi toluenu a AcOEt (v objemovém poměru 100/5) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 47 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(D) Postup přípravy 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylaminu.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 47 gramů sloučeniny připravené podle shora uvedeného stupně a 10 gramů Raneyova niklu ve 400 mililitrech ethanolu EtOH, přičemž tato směs byla hydrogenována při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný zbytek byl přemístěn do vody a tento podíl byl potom extrahován etherem, načež byla organická fáze promyta vodou a usušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 45 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(E) Postup přípravy hydrochloridu 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutylaminu.
Podle tohoto provedení byl nasycený roztok obsahující plynný chlorovodík v etheru přidáván při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 45 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 250 mililitrech MeOH, přičemž toto přidávání bylo prováděno tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhla 1, a takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, takto získaný zbytek byl přemístěn do etheru a vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny a promyta etherem, přičemž tímto shora popsaným postupem bylo po krystalizaci z 2-propanolu připraveno 15 gramů požadovaného produktu.
Teplota tání: 202 až 204 °C.
(F) Postup přípravy N-(2-chloracetyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl- aminu.
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 12,2 gramu sloučeniny připravené podle předchozího stupně a 7,88 gramu triethylaminu ve 100 mililitrech DCM ochlazena na teplotu 0 °C, přičemž k tomuto roztoku byl potom přidán roztok obsahující 3,85 gramu chloracetylchloridu ve 100 mililitrech DCM, přičemž toto přidávání bylo provedeno pomalým způsobem po kapkách, a takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl extrahován směsí ether/AcOEt (v objemovém poměru 50/50), organická fáze byla promyta vodou, roztokem pufru o hodnotě potom opět vodou a potom byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, čímž bylo získáno 13,5 gramů požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(G) Postup přípravy 6-[2-(benzyloxy)ethyl]-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-onu.
-60 CZ 294267 B6
Při tomto postupu byla použita směs obsahující 13,5 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 20,7 gramu uhličitanu draselného ve 100 mililitrech toluenu, která byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl přemístěn do etheru a tato reakční směs byla potom zfiltrována. Filtrát byl potom v dalším postupu promyt vodou, roztokem pufru o hodnotě pH 2 a potom opět vodou a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na oxidu křemičitém H, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/1) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 4,9 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-dů δ: 2,35 ppm : mt: 2H
3,65 ppm : AB systém : 2H
3,8 až 4,35 ppm : u : 4H
7.1 až 7,8 ppm : u : 8H
8.2 ppm : bs : 1H.
Příprava 1.11
Postup přípravy 2-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení byla suspenze obsahující 1,8 gramu lithiumaluminiumhydridu ve 20 mililitrech THF přidávána pomalu po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího
2,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.10 ve 20 mililitrech THF a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po ochlazení tohoto podílu byly přidány 2 mililitry vody, 2 mililitry 4 N roztoku hydroxidu sodného a potom 6 mililitrů vody. Vzniklé minerální soli byly odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn v DCM, tento podíl byl okyselen na pH 1 přídavkem nasyceného vodného roztoku plynného chlorovodíku v etheru a potom byl tento podíl extrahován vodou, přičemž vodná fáze byla promyta etherem, potom byla zalkalizována na hodnotu pH 8 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a potom byl tento podíl extrahován DCM, organická fáze byla promyta vodou a usušena za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,77 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit ve stavu v jakém byl získán v provedení podle příkladu 27, stupeň (A).
Příprava 1.12
Postup přípravy 5-[2-(benzoyloxy)ethyl]-5-(3,4-difluorfenyl)oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl 1 gram l,T-karbonyldiimidazolu přidán při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 2,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (E), viz Příprava 1.10, a 0,63 gramu triethylaminu ve 50 mililitrech 1,2-dichlorethanu, přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a potom byla zahřívána po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu a zbytek byl extrahován DCM, přičemž organická fáze byla promyta vodou, potom roztokem pufru o hodnotě pH 2 a potom opět vodou a nakonec byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,5 gramu požadovaného produktu.
-61 CZ 294267 B6
Příprava 1.13
Postup přípravy 5-(3,4-dichlorfenyl)-l-methyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]imidazolidin-2-onu.
(A) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(methylamino)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylaminu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla použita reakční směs obsahující 3,4 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (E), viz Příprava 1.8, 0,05 gramu monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 2,1 mililitru 3,4-dihydro-2H-pyranu ve 30 mililitrech DMF, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 45 minut. Tato reakční směs byla potom nalita na led, dále byla zalkalizována přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a tento podíl byl extrahován etherem, načež byla organická fáze promyta vodou a usušena za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 4,3 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další postup ve stavu v jakém byl získán.
(B) Postup přípravy 5-(3,4-dichlorfenyl)-l-methyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]- imidazolidin-2-onu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 1,6 gramu Ι,Γ-karbonyldiimidazolu přidáno do roztoku obsahujícího 3,2 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně ve 100 mililitrech 1,2-dichlorethanu a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. V dalším postupu byla tato směs zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Takto získaný zbytek byl extrahován ethylacetátem AcOEt, přičemž organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2. Dále nasyceným roztokem chloridu sodného a 10% roztokem uhličitanu sodného, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto připravený zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém H, přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 98/2). Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 2,4 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
Příprava 1.14
Postup přípravy 6-[3-(benzoyloxy)propyl]-6-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 7,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (D), viz Příprava 1.6, dále 9,3 gramu uhličitanu draselného a 3,75 gramu jodidu sodného ve 100 mililitrech methylethylketonu, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Po ochlazení této reakční směsi byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do etheru, vzniklé minerální soli byly odfiltrovány, filtrát byl promyt roztokem pufru o hodnotě pH 2 a potom vodou, přičemž organická fáze byla usušena za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém H, přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom byla provedena gradientová eluce za pomoci směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 99/1 až 98/2) jako elučního činidla. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,3 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 1,1 až 2,3 ppm : u : 4H
3,65 ppm : AB systém : 2H
3,8 až 4,4 ppm : u : 4H
7,2 až 8,05 ppm : u : 8H
-62CZ 294267 B6
8,2 ppm : s : 1H.
Příprava 1.15
Postup přípravy (-)-izomeru 6-[2-(benzoyloxy)ethyl]-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy (+)-izomeru 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutylaminu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 41 gramů L-(+)-vinné kyseliny ve 1200 mililitrech MeOH zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem, načež byl potom přidán roztok obsahující 81,4 gramu sloučeniny získané postupem podle stupně (E), viz Příprava 1.10, ve formě volné báze ve 200 mililitrech methanolu MeOH, přičemž tento přídavek byl proveden jednorázově a získaná reakční směs byla potom ponechána krystalovat po dobu 48 hodin, zatímco teplota byla ponechána vrátit se na teplotu místnosti. Vzniklé krystalky byly zbaveny kapaliny a potom byly promyty etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 42,5 gramu soli kyseliny vinné.
[a]D 20 =+36,2° (c= 1; DMF)
Takto získaná výsledná sůl byla potom rekrystalována ze 1450 mililitrů 70° EtOH, přičemž bylo získáno, po zbavení krystalů kapaliny a promytí etherem, 35 gramů soli kyseliny vinné.
[a]D 20 = +38,9° (c= 1;DMF).
Tato výsledná sůl byla potom přemístěna do 2000 mililitrů ethylacetátu AcOEt, načež bylo přidáno 40 mililitrů 10% roztoku uhličitanu sodného a po promíchání a dekantováni byla organická fáze promyta vodou a usušena síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a tímto shora popsaným postupem bylo po krystalizaci ze směsi izoether/pentan, připraveno 23,5 gramu požadovaného produktu
Teplota tání: 100,5 až 100,6 °C [a]D 20 = +42,5° (c = 1; MeOH) (B) Postup přípravy (+)-izomeru N-(2-chloracetyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2- hydroxybutylaminu.
V tomto provedení byl použit roztok obsahující 23,5 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 8,1 gramu triethylaminu ve 300 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a k tomuto roztoku byl potom přidán roztok obsahující 8,3 gramu chloracetylchloridu v 50 mililitrech DCM, přičemž toto přidávání bylo provedeno po kapkách a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl extrahován směsi AcOEt/ether (v objemovém poměru 50/50), přičemž organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a usušena za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi izoether/pentan připraveno
24,8 gramu požadovaného produktu.
[a]D 20 = +26,1° (c = 1; MeOH) (C) Postup přípravy (-)-izomeru 6-[2-(benzyloxy)ethyl]-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 23,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 750 mililitrech THF ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 13,7 gramu /erc-butylátu draselného a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a vodou a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto vzniklý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemiči
-63 CZ 294267 B6 tém H, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (gradientová eluce při použité objemového poměru 100/1 až 100/1,5). Tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z pentanu připraveno 14,5 gramu požadovaného produktu.
[a]D 20 = -7,l° (c = 1; MeOH).
Příprava 1.16
Postup přípravy (+)-izomeru 6-[2-(benzoyloxy)ethyl]-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy (-)-izomeru 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-hydroxybutylaminu.
Louhy zbavené kapaliny a promyté, které byly získány po krystalizaci a potom rekrystalizaci soli kyseliny vinné ve stupni (A), viz Příprava 1.10, byly podle tohoto provedení zkoncentrovány za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom zpracován 10% roztokem uhličitanu sodného a tento podíl byl extrahován ethylacetátem AcOEt, přičemž organická fáze byla potom usušena za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 49 gramů aminoalkoholu ve formě směsi izomerů. Tento aminoalkohol byl potom rozpuštěn ve 120 mililitrech methanolu MeOH a tento roztok byl potom přidán ve formě jednorázového přídavku k roztoku zahřívanému při teplotě varu pod zpětným chladičem obsahujícímu 24,1 gramu D-(-)-vinné kyseliny ve 730 mililitrech methanolu. Tato reakční směs byla potom ponechána vykrystalovat, což probíhalo po dobu 48 hodin, přičemž teplotě byla ponechána stoupnout opět na teplotu místnosti. Vytvořené krystaly byly zbaveny kapaliny a promyty etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 40,7 gramu soli vinné kyseliny.
Takto získaná výsledná sůl byla rekrystalována ze 1445 mililitrů 70° ethanolu, přičemž tímto postupem bylo po vzniku krystalů, které byly zbaveny kapaliny a potom byly promyty etherem, získáno 35 gramů soli kyseliny vinné. Tato výsledná sůl byla přemístěna do 2000 mililitrů ethylacetátu AcOEt, přičemž dále byl přidán 10% roztok uhličitanu sodného a potom, po promíchání a dekantování tohoto podílu, byla organická fáze promyta vodou a usušena síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 27 gramů požadovaného produktu.
Teplota tání: 102 °C [a]D 20 = -40,5° (c= l;MeOH).
(B) Postup přípravy (-)-izomeru N-(2-chloracetyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2hydroxybutylaminu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 27 gramů sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně a 13 mililitrů triethylaminu v 500 mililitrech DCM, který byl ochlazen na teplotu -30 °C, načež bylo ktéto reakční směsi přidáno 5,8 gramu chloracetylchloridu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut. Tento podíl byl potom promyt vodou, potom 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom 10% roztokem uhličitanu sodného, přičemž organická fáze byla usušena za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi izoether/pentan získáno 28,6 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 63 °C [ct]D 20 = -31,5° (c= 1; MeOH).
(C) Postup přípravy (+)-izomeru 6-[2-(benzoyloxy)ethyl]-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 28,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně ve 250 mililitrech THF ochlazen na teplotu -30 °C, načež bylo přidáno
-64CZ 294267 B6
18,5 gramu Zerc-butylátu draselného ve formě jednorázového přídavku a takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 45 minut. Potom byl tento podíl nalit do 1000 mililitrů roztoku pufru o hodnotě pH 2 a tento podíl byl extrahován etherem, organická fáze byla usušena síranem horečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi ether/izoether získáno 20,5 gramu požadovaného produktu. Teplota tání: 92 °C [α]ο20 = -8,2° (c= I;MeOH).
Příprava 1.17
Postup přípravy (-)-izomeru 2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-difluorfenyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 12 gramů sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.15 [(-)-izomer] v 75 mililitrech THF, přidáván pomalu po kapkách při teplotě místnosti do 100 mililitrů 1 M roztoku boranu v THF, přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, dále bylo přidáno 40 mililitrů 1 M roztoku boranu v THF a zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem bylo potom prováděno dále po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla ochlazena na ledové lázni, načež bylo přidáno 30 mililitrů nasyceného roztoku etheru plynným chlorovodíkem a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Takto získaný podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, přičemž získaný zbytek byl přemístěn do 10% roztoku uhličitanu sodného a tento podíl byl extrahován etherem organická fáze byla promyta vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento produkt usušen síranem horečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno
11,2 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
Příprava 1.18
Postup přípravy (+)-izomeru 2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-difluorfenyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 19,9 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.16 [(+)-izomer] a 300 mililitrů 1 M roztoku boranu v THF, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. K této reakční směsi bylo potom přidáno 60 mililitrů vroucího methanolu MeOH a zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem bylo potom prováděno dále po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla ochlazena na teplotu 10 °C, načež bylo přidáno 50 mililitrů roztoku plynného chlorovodíku v etheru a tato reakční směs byla potom ponechána stát po dobu přes noc při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do 300 mililitrů 10% roztoku uhličitanu sodného, načež bylo přidáno 300 mililitrů etheru a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Po dekantaci byla organická fáze usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 20 gramů požadovaného produktu ve formě oleje.
Příprava 1.19
Postup přípravy 2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolinu.
Při tomto postupu byl roztok obsahující 6 gramů sloučeniny získané postupem podle Přípravy 1.4 ve 30 mililitrech THF přidáván pomalým způsobem po kapkách při teplotě místnosti do 76 mililitrů 1 M roztoku boranu v THF, přičemž takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. K tomuto podílu bylo potom přidáno
-65 CZ 294267 B6 pomalým způsobem po kapkách 30 mililitrů methanolu MeOH a zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem bylo potom prováděno dále po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 30 mililitrů nasyceného roztoku etheru plynným chlorovodíkem a tato reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do 10% roztoku uhličitanu sodného a tento podíl byl potom extrahován etherem, organická fáze byla promyta 10% roztokem uhličitanu sodného a vodou a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 5 gramů požadovaného produktu.
Příprava 1.20
Postup přípravy (-)-izomeru 5-[2-(benzoyloxy)ethyl]-5-(3,4-difluorfenyl)oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla reakční směs obsahující 4 gramy sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz Příprava 1.16 [(-)-izomer], a 2,2 gramu l,T-karbonyldiimidazolu ve 40 mililitrech DCM promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom byla tato reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs promyta dvakrát 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z izoetheru získáno 4,18 gramů požadovaného produktu.
Teplota tání: 147 °C [a]D 20 =-62,2° (c= 1;DMF).
Příprava 1.21
Postup přípravy 2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-difluorfenyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení bylo 48 gramů sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.10 přidáno po částech při teplotě místnosti do 700 mililitrů 1 M roztoku boranu v THF, přičemž takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Potom bylo k tomuto podílu přidáno 150 mililitrů methanolu MeOH, přičemž tento přídavek byl proveden pomalu po kapkách, a v zahřívání bylo potom pokračováno po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 10 °C, načež bylo přidáno 120 mililitrů nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru a takto připravená reakční směs byla ponechána stát po dobu přes noc při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do 600 mililitrů nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 500 mililitrů etheru a tato směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Po oddekantování byla organická fáze promyta vodou a usušena síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto vzniklý zbytek byl přemístěn do 400 mililitrů 2-propanolu, načež bylo přidáno 15 gramů kyseliny fumarové a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut, čímž vznikla sraženina, která byla zbavena kapaliny. Tento podíl byl potom přemístěn do 400 mililitrů 10% roztoku uhličitanu sodného a směs byla extrahována etherem, přičemž organická fáze byla usušena za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 22 gramů požadovaného produktu ve formě oleje.
Příprava 1.22
Postup přípravy 5-[2-(benzoyloxy)ethyl]-5-(3,4-dichlorfenyI)oxazolidinu.
-66CZ 294267 B6
Podle tohoto provedení byly 4 gramy 37% vodného roztoku formaldehydu přidány do roztoku obsahujícího 9 gramů sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz Příprava 1.7 (ve formě volné bazické sloučeniny) ve 100 mililitrech THF a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut ve vakuu, přičemž takto připravený zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 9 gramů požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 2,4 ppm : mt: 2H
3,2 ppm : mt: 2H
3,8 až 5,0 ppm : u : 4H
7,0 až 8,0 ppm : u : 8H
Příprava 1.23
Postup přípravy (+)-izomeru 5-[2-(benzoyloxy)ethyl]-5-(3,4-difluorfenyl)oxazolidin-2-onu.
Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako je uvedeno v Přípravě 1.20, přičemž bylo použito sloučeniny získané postupem podle stupně (A), viz Příprava 1.15 [(+)-izomer].
[a]D 20 =+61° (c = 1;DMF).
Příprava 2.1
Postup přípravy hemihydrátu 4~fenyl-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)piperidinu.
(A) Postup přípravy 1-terc-butoxykarbonyl—4-karboxy-4-fenylpiperidinu.
Při provádění tohoto postupu bylo 30 mililitrů vody a 32,9 gramu uhličitanu draselného přidáno do směsi obsahující 30 gramů p-toluensulfonátu 4-karboxy-4-fenylpiperidinu a 300 mililitrů dioxanu, přičemž takto získaná výsledná reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 60 °C a potom bylo pomalu po kapkách přidáno 18,2 gramu di-Zerc-butyldiuhličitanu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin a potom při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2, potom byla okyselena na pH 4 přídavkem 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, dále byl tento podíl promyt roztokem pufru o hodnotě pH 2, potom vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento produkt usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 23,7 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy l-/erc-butoxykarbonyM-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 9,29 gramu triethylaminu a potom 3,27 gramu pyrrolidinu přidáno do roztoku obsahujícího 14 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 200 mililitrech DCM. Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni, načež bylo přidáno 22,4 gramu BOP a tato reakční směs byla promíchávána přičemž současně byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta vodou, třikrát 10% roztokem hydroxidu sodného, potom opět vodou a třikrát nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byla usušena za pomoci síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 16,4 gramu požadovaného produktu.
-67CZ 294267 B6 (C) Postup přípravy hemihydrátu 4-fenyl—4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)piperidinu.
Při tomto postupu byl koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové přidáván do roztoku obsahujícího 16,4 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 200 mililitrech methanolu MeOH, přičemž toto přidávání bylo prováděno tak dlouho dokud hodnota pH nedosáhla 1, a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do acetonu a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, čímž byla získána bílá pevná látka, která byla rekrystalována z 2-propanolu. Takto získaný produkt byl potom přemístěn do 10% roztoku hydroxidu sodného a tento produkt byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta 10% roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byla usušena za pomoci síranu hořečnatého, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po krystalizaci z etheru 7 gramů požadovaného produktu. Teplota tání: 126 °C.
Příprava 2.2
Postup přípravy hemihydrátu /Moluensulfonátu 4-(N',N'-dimethylureido)—4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy 4-acetamido-l-benzyl-4—fenylpiperidinu.
Tato výše uvedená sloučenina byla připravena reakcí acetonitrilu s l-benzyl-4-hydroxy-4fenylpiperidinem, přičemž bylo použito metody popsané v evropském patentu EP-A-474561.
(B) Postup přípravy dihydrochloridu 4-amino-l-benzyl-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byla směs obsahující 30 gramů sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně a 58 mililitrů koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové ve 135 mililitrech vody zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do směsi EtOH/toluen a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl rozpuštěn v 50 mililitrech MeOH a krystalizace byla iniciována přídavkem 250 mililitrů acetonu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno po zbavení produktu kapaliny a usušení
30,5 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy l-benzyl-4-(N',N'-dimethylureido)-4-fenylpiperidinu.
Při tomto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 1,9 gramu N,N-dimethylkarbamoylchloridu v 10 mililitrech 1,2-dichlorethanu, který byl pomalu přidáván po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 6 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 7,14 gramu triethylaminu v 50 mililitrech 1,2-dichlorethanu a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Potom bylo přidáno několik dalších kapek Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridu a dále bylo prováděno zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Tato reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta vodou, potom 10% roztokem hydroxidu sodného, potom opět vodou a dále nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž v dalším postupu byl tento produkt usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem na oxidu křemičitém, přičemž byla aplikována gradientová eluce za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru od 99/1 do 96/4) jako elučního činidla. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,8 gramu požadovaného produktu.
-68CZ 294267 B6 (D) Postup přípravy hemihydrátu /7-toluensulfonátu 4-(N',N'-dimethylureido)-4-fenylpiperidinu.
Při tomto postupu byla použita směs obsahující 1,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 1,11 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a 0,2 gramu 10% paládia na aktivním uhlí ve 150 mililitrech 95° ethanolu EtOH, která byla hydrogenována při teplotě 40 °C a atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován přes vrstvu Celitu a filtrát byl odpařen ve vakuu. Získaný zbytek byl přemístěn do acetonu a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný produkt byl rozpuštěn v 25 mililitrech acetonu, načež byl takto získaný roztok přidáván pomalým způsobem do 200 mililitrů etheru a takto připravený vykrystalovaný produkt byl zbaven kapaliny. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,86 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 120 až 122 °C.
Příprava 2.3
Postup přípravyjj-toluensulfonátu 4-(acetyl-N-methylamino)-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy l-benzyl-4-(formylamino)-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 110 mililitrů anhydridu kyseliny octové přidáváno pomalu po kapkách do roztoku obsahujícího 48,9 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (B), viz Příprava 2.2, a 25 gramů mravenčanu sodného ve 340 mililitrech kyseliny mravenčí a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom přemístěn do vody, načež byl zalkalizován přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a extrahován DCM, přičemž organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi izoether/pentan získáno 38,8 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 140 °C.
(B) Postup přípravy l-benzyl-4-(methylamino)-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku obsahujícího 38,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 400 mililitrech THF, který byl pomalu přidáván do suspenze obsahující 12,5 gramu lithiumaluminiumhydridu ve 100 mililitrech THF a tato reakční směs byla zahřívána po dobu 3 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení této reakční směsi byl přidán roztok obsahující 5 mililitrů koncentrovaného roztoku chloridu sodného ve 45 mililitrech vody a tímto způsobem se vyrážely minerální soli, které byly odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 38 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy 4-(acetyl-N-methylamino)-l-benzyl—4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 30 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 16,5 gramu triethylaminu ve 300 mililitrech DCM ochlazen na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C, načež bylo přidáno 8 mililitrů acetylchloridu, přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách, a takto vzniklá reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byl potom tento podíl promyt dvakrát vodou a 2 N roztokem hydroxidu sodného, načež byla organická fáze usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi izoether/pentan získáno 31,6 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 104 °C
-69CZ 294267 B6 (D) Postup přípravy72-toluensulfonátu 4-(acetyl-N-methylamino)-4-fenylpiperidinu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito směsi obsahující 5 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 2,9 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny, 0,5 gramu 10% paládia na aktivním uhlí a 80 mililitrů EtOH, která byla hydrogenována po dobu 3 hodin při teplotě 25 °C a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z acetonu získáno 5,7 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 165 °C.
Příprava 2.4
Postup přípravy trifluoracetátu 4-(ethoxykarbonylamino)-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy l-fórc-butoxykarbony»izokyanáto-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku obsahujícího 25 gramů sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz Příprava 2.1, a 10,35 gramu triethylaminu ve 100 mililitrech acetonu, který byl ochlazen na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C, načež byl k této reakční směsi přidán roztok obsahující 8,7 gramu methylesteru kyseliny chlormravenčí ve 30 mililitrech acetonu, přičemž tento přídavek byl proveden pomalu po kapkách při teplotě nižší než 5 °C a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě 5 °C. Potom byl k tomuto podílu přidán pomalým způsobem po kapkách roztok obsahující 10,66 gramu azidu sodného ve 30 mililitrech vody, což bylo provedeno při teplotě nižší než 5 °C a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě 5 °C. Potom byl tento podíl nalit do 500 mililitrů ledové vody a extrahován čtyřikrát toluenem, přičemž organická fáze byla promyta dvakrát roztokem pufru o hodnotě pH 2 a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a zfiltrován. Získaný filtrát byl zahříván při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 18,9 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
(B) Postup přípravy 1-fór c-butoxy karbony 1—4-(ethoxykarbonylamino)-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 6,28 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 100 mililitrech EtOH zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a 30 minut. K této reakční směsi byly potom přidány dvě kapky triethylaminu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 7,25 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy trifluoracetátu 4-(ethoxykarbonylamino)-4-fenylpiperidinii.
Při provádění tohoto postupu byl roztok obsahující 7,25 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 20 mililitrech TFA promícháván po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom byl zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný zbytek byl přemístěn do acetonu a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po krystalizaci ze směsi aceton/ether 6,02 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 173 °C.
Příprava 2.5
Postup přípravy 4—benzylchinuklidinu.
-70CZ 294267 B6 (A) Postup přípravy 1,4-dibenzylfc-kyanopiperidinu.
Při tomto postupu byl použit roztok obsahující 15 gramů 4-kyanopiperidinu ve 250 mililitrech THF, který byl ochlazen na teplotu -50 °C, načež bylo k tomuto roztoku přidáno 190 mililitrů
1,5 M roztoku lithiumdiizopropylamidu v cyklohexanu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -50 °C. K této reakční směsi bylo potom přidáno 34 mililitrů benzylbromidu a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 3 hodin, přičemž teplota byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. Tato reakční směs byla potom nalita do směsi ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež byl přidán ether, což iniciovalo tvorbu sraženiny, která byla potom zbavena kapaliny a promyta vodou. Tato sraženina byla potom přemístěna do vody, zalkalizována na hodnotu pH 12 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a tento podíl byl potom extrahován etherem, přičemž organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po krystalizaci z pentanu 31,7 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 92 °C.
(B) Postup přípravy hydrochloridu 4-acetyl-l,4-dibenzylpiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito 55 mililitrů 1,6 m roztoku methyllithia v etheru, který byl přidán do roztoku obsahujícího 20 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 400 mililitrech etheru a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento podíl nalit do ledové vody, organická fáze byla dekantována a potom byla usušena síranem hořečnatým, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl přemístěn do 400 mililitrů vody a 40 mililitrů koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové a tento podíl byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Během jedné noci, kdy byla tato reakční směs uchovávána při teplotě místnosti, se vytvořily krystaly, které byly zbaveny kapaliny, promyty acetonem a potom etherem a potom byl tento produkt usušen. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 17,6 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 246 °C.
(C) Postup přípravy hydrobromidu l,4-dibenzylfc-(2-bromacetyl)piperidinu.
Při tomto postupu bylo přidáno 1,6 mililitru bromu do roztoku obsahujícího 10 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 40 mililitrech kyseliny octové, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. V dalším postupu bylo přidáno 50 mililitrů etheru a vzniklé krystalky byly zbaveny kapaliny a promyty směsí aceton/ether a potom etherem. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 12,5 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 205 °C.
(D) Postup přípravy l,4-dibenzyl-3-oxochinuklidiniumbromidu.
Podle tohoto provedení byl koncentrovaný roztok hydroxidu sodného přidáván do vodné suspenze obsahující 12,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, přičemž toto přidávání bylo prováděno tak dlouho dokud hodnota pH nedosáhla 12, načež byla takto získaná reakční směs extrahována etherem, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom přemístěn do acetonu a promícháván po dobu 2 hodiny při teplotě místnosti. Získaná sraženina byla zbavena kapaliny, promyta etherem a usušena. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 10,08 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 234 °C.
-71 CZ 294267 B6 (E) Postup přípravy 4—benzyl-3-oxochinuklidinu.
Při tomto postupu bylo použito směsi obsahující 10 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 1 gramu 10% paládia na aktivním uhlí ve 200 mililitrech methanolu MeOH, přičemž tato směs byla hydrogenována při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Takto získaný zbytek byl přemístěn do etheru a takto vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny. Potom byla tato sraženina rozpuštěna ve vodě a tento roztok byl zalkalizován na hodnotu pH 12 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a získaná sraženina byla opět zbavena kapaliny, promyta vodou a usušena. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 5 gramů požadovaného produktu. Teplota tání: 111 °C.
(F) Postup přípravy 4-benzylchinuklidinu.
Při tomto postupu bylo použito směsi obsahující 5 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 2,5 gramu hydrátu hydrazinu a 4,3 gramu hydroxidu draselného ve 25 mililitrech ethylenglykolu, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě 175 °C po dobu 2 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do ledové vody a extrahována dvakrát etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl rozpuštěn v acetonu a okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru, čímž byla získána sraženina, která byla zbavena kapaliny a promyta směsí aceton/ether (v objemovém poměru 50/50) a potom etherem. Tato sraženina byla potom rozpuštěna ve vodě, získaný roztok byl zalkalizován na hodnotu pH 12 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a potom byl tento podíl extrahován etherem, přičemž získaný extrakt byl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,8 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 48 °C.
Příprava 2.6
Postup přípravy benzensulfonátu 4-fenyl-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonylamino)piperidinu.
(A) Postup přípravy l-(benzyloxykarbonyl)-4-karboxy-A-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 37,7 gramu p-toluensulfonátu 4-karboxy-4fenylpiperidinu, 53,3 gramu 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a 250 mililitrů vody, ochlazena na teplotu 5 °C. K tomuto podílu byl potom přidán roztok obsahující 18 gramů benzylchlormravenčanu v 60 mililitrech acetonu, přičemž tento přídavek byl proveden rychle při teplotě 5 °C a získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc, přičemž teplota byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. V dalším postupu byl tento produkt dvakrát promyt etherem a po dekantování byla vodná fáze okyselena na hodnotu pH 1 přídavkem koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla zbavena kapaliny, usušena, přemístěna do etheru a znovu zbavena kapaliny. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 30,6 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 142 až 144 °C (B) Postup přípravy l-(benzyloxykarbonyl)-4-fenyl-4-(pyrrolidin-l-yl-karbonylamino)piperidinu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 33,9 gramu sloučeniny připravení postupem podle předchozího stupně a 47,6 gramu thionylchloridu ve 200 mililitrech 1,2-dichlorethanu
-72CZ 294267 B6 zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do acetonu a použitérozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl rozpuštěn ve 200 mililitrech acetonu a získaný roztok byl ochlazen na teplotu 5 °C, přičemž byl ktéto reakční směsi přidán roztok obsahující 13 gramů azidu sodného v 50 mililitrech vody, přičemž tento přídavek byl proveden pomalu po kapkách, a získaná směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. V dalším postupu bylo odpařeno 100 mililitrů acetonu za použití vakua, dále byl přidán ke zbývajícímu roztoku nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a tato reakční směs byla potom extrahována toluenem, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem sodným, načež bylo 50 % objemových tohoto roztoku odpařeno. Zbývající roztok v toluenu byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut a potom byl tento roztok zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný zbytek byl přemístěn do200 mililitrů etheru, k tomuto podílu byl přidán roztok obsahující 7,1 gramu pyrrolidinu ve 20 mililitrech etheru, přičemž toto přidávání bylo prováděno po kapkách, azískaná reakční směs byla promíchávána po dobu 5 minut. Potom byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom 5 % roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 40 mililitrech horkého ethylacetátu AcOEt, načež bylo přidáno 200 mililitrů etheru a vykrystalovaný produkt byl potom zbaven kapaliny. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 31,4 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy benzensulfonátu 4-fenyl-4-(pynOlidin-l-ylkarbonylamino)piperidinu.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 29 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 11,27 gramů benzensulfonové kyseliny, 2 gramy 10% paládia na uhlí a 250 mililitrů ethanolu EtOH, přičemž tato směs byla hydrogenována při teplotě 40 °C a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován na Celitu a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný zbytek byl vykrystalován ze směsi EtOH/aceton. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 29,4 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 185 °C.
Příprava 2.7
Postup přípravyp-toluensulfonátu 4-[2-(dimethylamino)thiazol-4-yl]-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy 1,1-dimethylthiomočoviny.
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 10,67 gramů thiokyanátu draselného ve 100 mililitrech acetonu ochlazen na ledové lázni, přičemž k tomuto roztoku byl potom přidán roztok obsahující 12,06 gramu pivaloylchloridu ve 30 mililitrech acetonu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut a teplota byla přitom ponechána stoupnout na teplotu místnosti. Potom byla tato reakční směs ochlazena na teplotu -10 °C, načež bylo přidáno 17,9 mililitru 5,6 N roztoku dimethylaminu v methanolu MeOH, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a tato reakční směs byla potom promíchávána, přičemž teplota byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu a získaný zbytek byl extrahován etherem, přičemž organická fáze byla promyta dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný produkt byl přemístěn do 50 mililitrů koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs promyta dvakrát etherem, vodná fáze byla zalkalizována na hodnotu pH 9 přídavkem 30% roztoku hydroxidu sodného a potom byl tento podíl extrahován DCM, přičemž organická fáze byla promyta 5% roztokem hydroxidu sodného a
-73 CZ 294267 B6 nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Takto získaný zbytek byl přemístěn do etheru a vytvořená sraženina byla zbavena kapaliny. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 6,7 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy hydrobromidu 4-(2-bromacetyl)-4-fenyIpiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 7,9 gramu bromu rychle přidáno při teplotě místnosti do suspenze obsahující 14 gramů hydrobromidu 4-acetyl-4-fenylpiperidinu ve 200 mililitrech DCM a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Potom byla tato reakční směs zředěna přídavkem 200 mililitrů etheru a vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny a promyta etherem. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po usušení ve vakuu 16,7 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravyp-toluensulfonátu 4-[2-(dimethyIamino)thiazol-4-yl]-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byla reakční směs, která obsahovala 7,26 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (B) a 2,08 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (A) ve 150 mililitrech EtOH zahříváno při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs zkoncentrována za použití vakua, získaný zbytek byl přemístěn do vody, tento podíl byl zalkalizován na hodnotu pH 10 přídavkem 10% roztoku hydroxidu sodného a extrahován DCM, přičemž organická fáze byla promyta 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento produkt usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný produkt byl potom rozpuštěn v acetonu a k tomuto podílu byl přidán roztok obsahující 3,31 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 10 mililitrech acetonu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, a tímto způsobem se vytvořil krystalický produkt, který byl zbaven kapaliny. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po usušení ve vakuu 6,1 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 164 °C.
Příprava 2.8
Postup přípravy monohydrátu /j-toluensulfonátu 4-(morfolin-^l-ylkarbonylamino)-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy l-teT‘c-butoxykarbonyl-4-(morfolin-4-ylkarbonylamino)-4-fenyIpiperidinu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 1,74 gramu morfolinu v 10 mililitrech acetonu, který byl přidáván pomalu po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 6 gramů sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz Příprava 2.4, ve 100 mililitrech acetonu. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po usušení ve vakuu 7,1 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy monohydrátu /2-toluensulfonátu-4-(morfolin-4-ylkarbonylamino)-4-fenylpiperidinu.
Při tomto postupu bylo 15 mililitrů koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové přidáno do roztoku obsahujícího 7,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 100 mililitrech methanolu MeOH a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc
-74CZ 294267 B6 při teplotě místnosti. Potom byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do vody, tento podíl byl zalkalizován na hodnotu pH 10 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a dále byl tento podíl extrahován třikrát DCM, přičemž organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem horečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný produkt byl rozpuštěn v acetonu a k tomuto podílu byl potom přidán roztok obsahující 3,46 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 10 mililitrech acetonu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a takto připravená směs byla zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl přemístěn do etheru a vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny. Tímto shora uvedeným postupem bylo přidáno 7 gramů požadovaného produktu.
Teplota tání: 93 °C
Příprava 2.9
Postup přípravy benzensulfonátu 4—fenyl^l-(pyrrolidin-l-ylaminokarbonyl)piperidinu.
(A) Postup přípravy benzensulfonátu l-(benzyloxykarbonyl)-4-fenyl-4-(pyrrolidin-l-ylaminokarbonyl)piperidinu.
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 11,54 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz Příprava 2.6, a 100 mililitrů 1,2-dichlorethanu, která byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem, načež bylo přidáno 16,18 gramu thionylchloridu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a potom byla promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl rozpuštěn ve 100 mililitrech DCM a ochlazen na teplotu 5 °C, načež bylo postupně přidáno 10,3 gramu triethylaminu a potom 5 gramů hydrochloridu 1-aminopyrrolidinu. Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno po dobu 1 hodiny, byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua, získaný zbytek byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento produkt usušen síranem horečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný produkt byl potom rozpuštěn v acetonu, načež byl přidáván ether dokud se nezačala tvořit sraženina, která byla potom zbavena kapaliny. Tato sraženina byla potom rozpuštěna v ethanoíu EtOH, načež bylo přidáno 2,61 gramu benzensulfonové kyseliny a tímto způsobem získaná sraženina byla zbavena opět kapaliny. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 9,34 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy benzensulfonátu 4—fenyl-4-(pyrrolidin-l-ylaminokarbonyl)piperidinu.
Při tomto postupu bylo použito směsi obsahující 9,34 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně, 1 gram 5% paládia na aktivním uhlí a 200 mililitrů ethanoíu EtOH, přičemž tato směs byla hydrogenována po dobu 3 hodin při teplotě 40 °C a atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po krystalizací ze směsi EtOH/aceton 6,13 gramu požadovaného produktu.
Příprava 2.10
Postup přípravyp-toluensulfonátu 4-benzyl-4-(pynOlidin-l-ylkarbonylamino)piperidinu.
(A) Postup přípravy 4—kyanopiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 25 gramů izonipektoamidu (neboli piperidin-4-karboxamidu) přidáno ve formě malých přídavků do 70 mililitrů POC13 a tato reakční směs byla potom zahřívána při
-75CZ 294267 B6 teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn na led, tento podíl byl zalkalizován na hodnotu pH 13 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a potom byl extrahován DCM a potom čtyřikrát etherem, načež byly organické fáze spojeny a tento spojený podíl byl usušen za pomoci síranu hořečnatého a použitá rozpouštědla byla odpařena ve vakuu. Tímto způsobem byl získán olej, který byl rozpuštěn za sníženého tlaku. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 6,4 gramu požadovaného produktu.
Teplota varu: 108 až 110 °C (za tlaku 2400 Pa).
(B) Postup přípravy 4-kyano-l,4-dibenzylpiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval 15 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 250 mililitrech THF, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu -50 °C, načež bylo přidáno 190 mililitrů 1,5 M roztoku lithiumdiizopropylamidu v cyklohexanu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -50 °C. V dalším postupu bylo přidáno k této směsi 34 mililitrů benzylbromidu a tato reakční směs byla promíchávána, přičemž současně byla teplota ponechána stoupnout na teplotu místnosti. Po 3 hodinách, kdy byla tato směs ponechána při teplotě místnosti, byla tato směs nalita do směsi ledu a koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové, dále byl přidán ether a tímto způsobem získaná sraženina byla zbavena kapaliny a promyta vodou. Tato sraženina byla potom přemístěna do vody, roztok byl zalkalizován na hodnotu pH 13 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a extrahován etherem, přičemž organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno pokrystalizaci z pentanu 31,7 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 92 °C (C) Postup přípravy l,4-dibenzyl-4-karboxypiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 6 gramů sloučeniny připravené podle předchozího stupně přidáno do roztoku obsahujícího 25 mililitrů vody, 25 mililitrů koncentrované kyseliny sírové a 25 mililitrů AcOH a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 140 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení byla tato směs nalita na led, přičemž hodnota pH byla upravena na 6,5 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a tato reakční směs byla potom promíchávána tak dlouho dokud nenastala krystalizace. Získaný krystalický produkt byl zbaven kapaliny a promyt vodou. V dalším postupu byl potom tento produkt přemístěn do MeOH, zbaven kapaliny a promyt etherem. Tímto shora uvedeným postupem byly získány 3 gramy požadovaného produktu. Teplota tání: 262 °C.
(D) Postup přípravy l,4-dibenzyl-4-izokyanátopiperidinu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, a 1,6 gramu chloridu fosforečného ve 40 mililitrech chloroformu, zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do 40 mililitrů acetonu, načež byl přidán roztok obsahující 2 gramy azidu sodného v 5 mililitrech vody a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu při teplotě místnosti, zbytek byl vložen do etheru, organická fáze byla promyta nasyceným roztokem uhličitanu sodného a vodou a tento produkt byl potom usušen síranem hořečnatým, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl přemístěn do 40 mililitrů toluenu a tento podíl byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Tento produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byly získány 2 gramy požadovaného produktu ve formě oleje.
-76CZ 294267 B6 (E) Postup přípravy 1,4—dibenzyl-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonylamino)piperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 1,5 mililitru pyrrolidinu přidáno při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 5 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 50 mililitrech DCM a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. V dalším postupu byl tento roztok zkoncentrován za sníženého tlaku, zbytek byl přemístěn do pentanu a tímto způsobem vznikla sraženina, která byla zbavena kapaliny a promyta pentanem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po usušení 4,5 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 126 °C.
(F) Postup přípravyp-toluensulfonátu 4-benzyM-(pyrrolidin-l-ylkarbonylamino)piperidinu.
Při tomto postupu byla použita směs obsahující 4,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 2,1 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny, 0,4 gramu 10% paládia na aktivním uhlí a 50 mililitrů ethanolu, přičemž tato směs byla hydrogenována po dobu 48 hodin při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován na Celitu a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný zbytek byl přemístěn do etheru a získaná sraženina byla zbavena kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po usušení 4,99 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: > 180 °C.
Příprava 2.11
Postup přípravy hemihydrátu/2-toluensulfonátu 4-(methoxykarbonylamino)-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 6,05 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz Příprava 2.4, ve 100 mililitrech methanolu MeOH zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. K této reakční směsi byla potom přidána 1 kapka triethylaminu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Potom byl k této reakční směsi přidáván koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhla 1, a tato reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu. Takto připravený zbytek byl přemístěn do 10% roztoku hydroxidu sodného a tento podíl byl potom extrahován DCM, přičemž organická fáze byla promyta 10% roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž získaný produkt byl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tento produkt byl potom rozpuštěn v acetonu, načež byl po kapkách přidáván roztok obsahující 3,57 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 10 mililitrech acetonu a tato reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu. Takto připravený produkt byl přemístěn do etheru a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po usušení 7,17 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 159 °C.
Příprava 2.12
Postup přípravy hemihydrátu /j-toluensulfonátu 4-(2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy l-(benzyloxykarbonyl)-4-(chloroformyl)-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 17,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz Příprava 2.6, a 24 gramů thionylchloridu ve 150 mililitrech 1,2—dichlor
-77 CZ 294267 B6 ethanu, která byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Tento produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, přičemž získaný zbytek byl přemístěn do chloroformu a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto připravený zbytek byl vložen do směsi etheru a pentanu a použitá rozpouštědla byla znovu odpařena ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 20 gramů požadovaného produktu ve formě gumovité látky, která byla potom použita pro další postup v takovém stavu v jakém byla připravena.
(B) Postup přípravy l-(benzyloxykarbonyl)-4-karbazoyl—4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 16 gramů monohydrátu hydrazinu ve 40 mililitrech ethanolu EtOH ochlazen na teplotu -50 °C, načež byl k tomuto roztoku přidán roztok obsahující 11,44 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 20 mililitrech 1,2— dimethoxyethanu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a získaná reakční směs byla promíchávána za současného ponechání teploty stoupnout na teplotu místnosti. Získaný produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do vody a extrahován DCM, přičemž organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl přemístěn do směsi EtOH/benzen a použitá rozpouštědla byla potom odpařena za sníženého tlaku, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 11,2 gramu požadovaného produktu ve formě gumovité látky, která byla potom použita pro další postup v takovém stavu v jakém byla připravena.
(C) Postup přípravy 4-(2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-l-(benzyloxykarbonyl)-4-fenylpiperi- dinu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 3,39 gramu bromkyanu v 10 mililitrech ethanolu EtOH přidán při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 11,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 60 mililitrech ethanolu EtOH a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován na objem 50 mililitrů EtOH a potom byla přidávána po kapkách voda až do dosažení celkového objemu reakční směsi 400 mililitrů. Tímto způsobem vykrystaloval produkt, ze kterého byla odstraněna kapalina a potom byl tento produkt promyt vodou a potom DCM, dále ethylacetátem AcOEt a etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 8 gramů požadovaného produktu.
(D) Postup přípravy hemihydrátup-toluensulfonátu 4-(2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-4fenylpiperidinu.
Při tomto postupu byla použita směs, která obsahovala 7,85 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 3,95 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny, 0,8 gramu 10% paládia na aktivním uhlí, 350 mililitrů 95° ethanolu EtOH a 10 mililitrů vody, přičemž tato směs byla hydrogenována při teplotě 50 °C a atmosférickém tlaku. Po 3 hodinách byl použitý katalyzátor zfiltrován na Celitu a získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Tento zbytek byl potom přemístěn do acetonu a vzniklý krystalický produkt byl potom zbaven kapaliny a promyt acetonem a potom etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 7,65 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 183 až 185 °C.
Příprava 2.13
Postup přípravy72-toluensuIfonátu 4-[(acetyl-N-methylamino)methyl]-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy 4-(aminomethyl)-l-benzyl-4-fenylpiperidinu.
-78CZ 294267 B6
Podle tohoto provedení byla použita suspenze obsahující 2,8 gramu lithiumaluminiumhydridu v 50 mililitrech tetrahydrofuranu, která byla ochlazena na teplotu 0 °C a potom byl přidán roztok, který obsahoval 20 gramů 1-benzyM—kyano-4-fenylpiperidinu v 50 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a potom byla zahřívána po dobu 1 hodiny při teplotě 40 °C. Tento podíl byl potom ochlazen na ledové lázni, načež byly přidány postupně 3 mililitry vody, 3 mililitry 4 N roztoku hydroxidu sodného a 12 mililitrů vody. Tímto způsobem vykrystalovaly minerální soli, které byly odfiltrovány a filtrát byl potom odpařen ve vakuu. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl zpracován chromatograficky na oxidu křemičitém H, přičemž byla aplikována gradientova eluce za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3 až 100/10) jako eluční činidlo, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 11 gramů požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy 1-benzyl—4-[(N-formylamino)methyl]-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 25 mililitrů anhydridů kyseliny octové přidáváno po kapkách při teplotě místnosti ke směsi, která obsahovala 11 gramů sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně v 76 mililitrech kyseliny mravenčí, přičemž takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 hodin. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu a získaný zbytek byl vložen do vody, potom byl tento podíl zalkalizován na hodnotu pH 14 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a potom byl extrahován etherem, načež byl získaný extrakt promyt vodou a usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 12 gramů požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy l-benzyl^l-[(N-methylamino)methyl]-4-fenylpiperidinu.
Při provádění tohoto postupu byla suspenze obsahující 3,9 gramu lithiumaluminiumhydridu v 50 mililitrech THF zahřáta na teplotu 40 °C, načež byl přidáván k této suspenzi roztok obsahující 12 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 50 mililitrech THF, přičemž toto přidávání bylo provedeno po kapkách, a takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení této směsi na ledové lázni byly postupně přidány 4 mililitry vody, 4 mililitry 4 N roztoku hydroxidu sodného a potom 12 mililitrů vody. Tímto způsobem vznikly minerální soli, které byly odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Takto získaný zbytek byl extrahován etherem, extrakt byl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 10 gramů požadovaného produktu.
(D) Postup přípravy 4—[(acetyl-N-methylamino)methyl]-l-benzyl-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 0,863 gramu acetylchloridu přidáno do roztoku, který obsahoval 3,3 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 1,4 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM, přičemž takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, vzniklý zbytek byl vložen do vody a tento podíl byl extrahován etherem, načež byl získaný extrakt promyt vodou a usušen za použití síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém H, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3), a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 2,4 gramu požadovaného produktu.
(E) Postup přípravy/>-toluensulfonátu 4-[(acetyl-N-methylamino)methyl]-4-fenylpiperidinu
Při tomto postupu byla použita směs obsahující 2,3 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 1,2 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny, 0,23 gramu 10% paládia na aktivním uhlí a 100 mililitrů MeOH, přičemž tato směs byla hydrogenována při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom zfiltrován a filtrát bylodpařen
-79CZ 294267 B6 ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po trituraci etherem a po odstranění kapaliny 2,7 gramu požadovaného produktu.
Příprava 2.14
Postup přípravy />-toluensulfonátu 4-[(ethoxykarbonyl~N-methylamino)methyl]—4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy l-benzyl-4-[(ethoxykarbonyl-N-methylamino)methyl]-4-fenylpiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl roztok obsahující 0,85 gramu ethylesteru kyseliny chlormravenčí v 10 mililitrech DCM přidáván po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahující 2,3 gramu sloučeniny získané postupem podle stupně (C), viz Příprava 2.13, a 1,03 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do vody a tento podíl byl extrahován etherem, přičemž organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Tímto způsobem získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém H, přičemž byla jako eluční činidlo použita směs DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3), a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 2,3 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy /?-toluensulfonátu 4-[(ethoxykarbonyl-N-methylamino)methyl]-4-fenyl- piperidinu.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 2,3 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně, 1,19 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny, 0,7 gramu 5% paládia na aktivním uhlí a 50 mililitrů DCM, která byla hydrogenována při teplotě 40 °C a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom zfiltrován na Celitu a filtrát byl odpařen ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 2,3 gramu požadovaného produktu.
Příprava 2.15
Postup přípravy /«-toluensulfonátu 4-[(N',N'-dimethyl-N-methylureido)methyl]—4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy l-benzyl-4-[(N',N'-dimethyl-N-methylureido)methyl]-4-fenylpiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 0,92 gramu N,Ndimethylkarbamoylchloridu ve 20 mililitrech DCM přidáván pomalu po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 2,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz Příprava 2.13, a 1,11 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM, přičemž takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, takto získaný zbytek byl přemístěn do vody a extrahován etherem, načež organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za použití síranu sodného, přičemž použité rozpouštědlo bylo zpracováno chromatografickou metodou na oxidu křemičitém H, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 2,92 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy y?-toluensiilfonátu 4-[(N',N'-dimethyl-N-methylureido)methyl]-4-fenylpiperidinu.
-80CZ 294267 B6
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 2,92 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně, 1,52 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny, 0,3 gramu 10% paládia na aktivním uhlí a 50 mililitrů MeOH, která byla hydrogenována při teplotě 40 °C a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom zfiltrován na Celitu a filtrát byl odpařen ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po trituraci zbytku ve směsi pentan/izoether, po které následovalo odstranění kapaliny z produktu, 2,6 gramu požadovaného produktu.
Příprava 2.16
Postup přípravy dihydrochloridu 4—karbamoyI-4-(piperid-l-yl)piperidinu.
(A) Postup přípravy 1-benzyl—4-kyano-4-(piperid-l-yl)piperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl roztok obsahující 5,3 gramu kyanidu sodného ve 20 mililitrech vody přidáván pomalu po kapkách při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 18,9 gramu l-benzylpiperid-4-on a 12,16 gramu hydrochloridu piperidinu ve 25 mililitrech MeOH a 25 mililitrech vody, přičemž takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Tímto způsobem vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, potom byla promyta vodou a usušena za použití vakua, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 27 gramů požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy l-benzyl-4-karbamoyl-4-(piperid-l-yl)piperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 10 gramů produktu, získaného postupem podle předchozího stupně, přidáno do 50 mililitrů 95% kyseliny sírové a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 45 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti byl potom tento podíl nalit do 100 gramů ledu, načež bylo přidáno 250 mililitrů DCM, načež byla tato reakční směs ochlazena, organická fáze byla dekantována a usušena za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný pevný produkt byl potom rekrystalován ze 300 mililitrů směsi acetonitril/toluen (v objemovém poměru 65/35), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 9,7 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 150 až 160 °C (C) Postup přípravy dihydrochloridu 4—karbamoyl 4-(piperid-l-yl)piperidinu.
Při provádění tohoto postupu bylo 10 gramů mravenčanu amonného a 2,5 gramu 5% paládia na aktivním uhlí přidáno do roztoku, který obsahoval 9,7 gramu sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně ve 200 mililitrech MeOH a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom byl tento podíl zfiltrován přes Celit a filtrát byl odpařen ve vakuu. Takto připravený zbytek byl rozpuštěn ve 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež byl zalkalizován na hodnotu pH 13 za pomoci přídavku 40% roztoku hydroxidu sodného a tento podíl byl potom extrahován chloroformem, načež organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný produkt byl rozpuštěn ve směsi MeOH/DCM, okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru, načež byl tento podíl odpařen ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 5 gramů požadovaného produktu. Teplota tání: 185 °C
Příprava 2.17
Postup přípravy benzensulfonátu 4-fenyl^l—ureidopiperidinu.
-81 CZ 294267 B6 (A) Postup přípravy l-(benzyloxykarbonyl)—4-izokyanáto-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo použito směsi, která obsahovala 50,89 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz Příprava 2.6, a dále 71,4 gramu thionyl chloridu ve 400 mililitrech 1,2-dichlorethanu, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do acetonu a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl rozpuštěn ve 200 mililitrech acetonu a potom byl tento podíl ochlazen na teplotu 5 °C, načež byl přidán pomalu po kapkách roztok obsahující 19,5 gramu azidu sodného v 50 mililitrech vody, načež byla tato reakční směs promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Použitý aceton byl odpařen ve vakuu při teplotě místnosti, načež byl potom ke zbývajícímu roztoku přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a tato reakční směs byla extrahována toluenem, přičemž organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem sodným a 50 % objemových tohoto rozpouštědla bylo odstraněno. Zbývající toluenový roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, načež byl zkoncentrován ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 54 gramů požadovaného produktu ve formě oranžového oleje, který vykrystaloval.
(B) Postup přípravy l-(benzyloxykarbonyl)-4-fenyl=l-ureidopiperidinu.
Při provádění tohoto postupu byl plynný amoniak v přebytku probubláván při teplotě místnosti roztokem, který obsahoval 29 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 300 mililitrech etheru a 300 mililitrech DCM, přičemž takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Potom byla tato směs zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl přemístěn do horkého acetonu, přičemž teplota byla potom ponechána klesnout byla přidána směs ether/AcOEt a vytvořené krystaly byly potom zbaveny kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 26,4 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy benzensulfonátu 4-fenyl-4-ureidopiperidinu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 25 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 11,2 gramu benzensulfonové kyseliny, 3 gramy 5% paládia na aktivním uhlí a 300 mililitrů ethanolu EtOH, hydrogenována při teplotě 40 °C a při atmosférickém tlaku. Takto získaná reakční směs byla zředěna přídavkem vody a methanolu MeOH, přičemž použitý katalyzátor byl odfiltrován na Celitu a filtrát byl zkoncentrován za použití vakua a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno po krystalizaci z acetonu 26,45 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 235 °C.
Příprava 2.18
Postup přípravy benzensulfonátu 4-(N'-methylureido)-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy l-(benzyloxykarbonyl)-4-(N'-methylureido)-4-fenylpiperidinu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího 25 gramů sloučeniny získané postupem podle stupně (A), viz. Příprava 2.17, ve 300 mililitrech etheru, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 5 °C a tímto podílem byl probubláván plynný methylamin v přebytku. Takto získaná reakční směs byla zředěna přídavkem 150 mililitrů DCM a potom byla promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Takto získaný produkt byl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do horkého ethylacetátu AcOEt a teplota byla potom ponechána vrátit se na teplotu
-82CZ 294267 B6 místnosti. Potom byl k této reakční směsi přidáván ether tak dlouho, dokud nezačala krystalizace a vysrážený produkt byl potom zbaven kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 24 gramů požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy benzensulfonátu 4-(N'-methylureido)-4-fenylpiperidinu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito směsi obsahující 23 gramů sloučeniny připravené podle předchozího stupně, dále 9,9 gramu benzensulfonové kyseliny, 3 gramy 5% paládia na aktivním uhlí a 300 mililitrů 95° ethanolu EtOH, přičemž tato směs byla potom hydrogenována při teplotě 40 °C a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl odfiltrován na Celitu a získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Takto připravený zbytek byl potom přemístěn do acetonu a ze vzniklé sraženiny byla odstraněna kapalina, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 22,36 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 227 °C.
Příprava 2.19
Postup přípravy/Moluensulfonátu 4-(3,3-dimethylkarbazoyl)-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravyp-toluensulfonátu l-(benzyloxykarbonyl)-4-(3,3-dimethylkarbazoyl)-4fenylpiperidinu.
Při tomto postupu byl použit roztok obsahující 7,15 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz Příprava 2.12, v 60 mililitrech DCM, který byl ochlazen na teplotu 5 °C, načež byl k tomuto roztoku přidán roztok obsahující 1,44 gramu 1,1-dimethylhydrazinu a 4,04 gramu triethylaminu ve 20 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl vložen do vody a tento podíl byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a usušena za pomoci síranu sodného, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto připravený produkt byl rozpuštěn ve 100 mililitrech acetonu, načež byl přidán roztok 3,59 gramu monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 10 mililitrech acetonu, přičemž tento přídavek byl proveden rychle a získaná reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl potom přeložen do směsi ether/DCM a tímto způsobem vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 9,65 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy/Moluensulfonátu 4-(3,3-dimethylkarbazoyl)-4-fenylpiperidinu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito směsi obsahující 9,5 gramu sloučeniny připravené podle předchozího stupně, dále 0,9 gramu 5% paládia na aktivním uhlí ve 100 mililitrech 95° ethanolu EtOH, přičemž tato směs byla potom hydrogenována při teplotě 30 °C a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl odfiltrován na Celitu a získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu. Takto připravený zbytek byl potom přemístěn do 100 mililitrů acetonu, čímž se vytvořil krystalický produkt, ze kterého byla odstraněna kapalina, a tento produkt byl promyt etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 7 gramů požadovaného produktu. Teplota tání: 210 až 212 °C.
Příprava 2.20
Postup přípravy hydrochloridu 4-[(ethylaminokarbonyloxy)methyl]-4-fenylpiperidinu.
(A) Postup přípravy p-toluensulfonátu 4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidinu.
-83 CZ 294267 B6
Při tomto postupu byl 1 gram monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové přidán do roztoku obsahujícího 10 gramů p-toluensulfonátu 4-karboxy—4-fenyl-piperidinu ve 300 mililitrech MeOH, přičemž takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 dní. Takto získaný produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do acetonu a potom byl přidáván ether tak dlouho, dokud nenastala krystalizace produktu. Získaná sraženina byla zbavena kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 9,34 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy 4-hydroxymethyl-4~fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byla použita suspenze obsahující 1,16 gramu lithiumaluminiumhydridu v 50 mililitrech tetrahydrofuranu THF, která byla ochlazena na teplotu -20 °C, načež byly přidány 4 gramy sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného stupně a tato reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc, přičemž teplota byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. V dalším postupu byl tento podíl hydrolyzován přídavkem 1,2 mililitru vody a potom 2,5 mililitru 10% roztoku hydroxidu sodného a 2,5 mililitru vody. Tato reakční směs byla zředěna etherem, vzniklé minerální soli byly odfiltrovány a filtrát byl odpařen ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,8 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy l-/erc-butoxykarbonyl-4-(hydroxymethyl)-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 26,05 gramu di-terc-butyldiuhličitanu přidáno do roztoku obsahujícího 22,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 250 mililitrech 1,2-dimethoxyethanu a takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl přemístěn do DCM, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 17,86 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 134°C (D) Postup přípravy l-rerc-butoxykarbonyl-4-[(ethylaminokarbonyloxy)methyl]—4-fenylpiperidinu.
Při provádění tohoto postupu byla použita směs obsahující 2,9 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 2,4 gramu ethylizokyanátu a 2 kapky triethylaminu ve 30 mililitrech toluenu, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 24 hodin a zkoncentrována za použití vakua. Takto připravený zbytek byl potom přeložen do etheru, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a nasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 3,85 gramu požadovaného produktu.
(E) Postup přípravy hydrochloridu 4-[(ethylaminokarbonyloxy)methyl]-4-fenylpiperidinu.
Při provádění tohoto postupu bylo 10 mililitrů koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové přidáno do roztoku obsahujícího 3,85 gramu sloučeniny připravené podle předchozího stupně v 50 mililitrech methanolu MeOH, přičemž takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Takto vzniklý produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do acetonu a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno po krystalizaci ze směsi AcOEt/ether 2,6 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 240 až 242 °C.
-84CZ 294267 B6
Příprava 2.21
Postup přípravy 4-(acetoxymethyl)-4-fenylpiperidinu.
Podle tohoto postupu bylo 0,785 gramu acetylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 2,91 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz Příprava 2.20, a 1,31 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do vody a tento podíl byl extrahován AcOEt, přičemž organická fáze byla promyta dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Olejový zbytek byl vložen do 20 mililitrů kyseliny trifluoroctové a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do vody, vodná fáze byla zalkalizována na hodnotu pH 11 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a dále byl tento podíl extrahován DCM, organická fáze byla promyta pětkrát vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,6 gramu požadovaného produktu.
Příprava 2.22
Postup přípravy benzensulfonátu 4-benzyl-4-[(ethoxykarbonyl-N-methylamino)methyl]piperidinu.
(A) Postup přípravy 1-benzyl^l-karbamoylpiperidinu.
Podle tohoto postupu bylo 85,5 gramu benzylbromidu přidáno pomalu po kapkách při teplotě místnosti do směsi obsahující 58,2 gramu izonopekotamidu a 69 gramů uhličitanu draselného ve 275 mililitrech DMF a takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl vložen do vody a tento podíl byl potom extrahován vodou a usušen za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno po krystalizaci ze 300 mililitrů vody a po usušení ve vakuu 62 gramů požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy l-benzyl-4-kyanopiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito směsi obsahující 62 gramů sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 200 mililitrů POC13, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. V další fázi byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do vody, zalkalizován na hodnotu pH 13 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a tento podíl byl potom extrahován DCM, přičemž organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno ve vakuu. Takto získaný olej byl potom oddestilován za sníženého tlaku, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 52 gramů požadovaného produktu.
Teplota varu = 120 °C (při 10 Pa).
(C) Postup přípravy 1,4-dibenzyM-kyanopiperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 200 mililitrů 1,5 M roztoku lithiumdiizopropylamidu v cyklohexanu, který byl zředěn 100 mililitry THF, ochlazeno na teplotu -50 °C, načež byl k tomuto podílu přidán roztok obsahující 52 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve
-85 CZ 294267 B6
100 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl proveden pomalu po kapkách a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -50 °C. K této reakční směsi byl potom přidán roztok, který obsahoval 51,3 gramu benzylbromidu ve 100 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl rovněž proveden po kapkách při teplotě v rozmezí od -30 °C do -25 °C a tato reakční směs byla potom promíchávána, přičemž teplota této reakční směsi byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do vody a extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci zpentanu připraveno 64 gramů požadovaného produktu.
(D) Postup přípravy 4-(aminomethyl)-l,4-dibenzylpiperidinu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok, který obsahoval 14,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 50 mililitrech THF, přičemž tento roztok byl přidáván pomalu po kapkách a při teplotě místnosti do suspenze obsahující 1,95 gramu lithiumaluminiumhydridu v 50 mililitrech THF a takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po ochlazení tohoto podílu na teplotu místnosti byly přidány 2 mililitry vody, 2 mililitry 4N roztoku hydroxidu sodného a 6 mililitrů vody. Tímto způsobem vznikl podíl minerálních solí, který byl odfiltrován na Celitu a filtrát byl dekantován, přičemž organická fáze byla usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 14,7 gramu požadovaného produktu.
(E) Postup přípravy 1,4—dibenzyl-4-[(formylamino)methyl]piperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 42 mililitrů anhydridu kyseliny octové přidáváno po kapkách při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 14,7 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně ve 126 mililitrech kyseliny mravenčí a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do vody, tento podíl byl zalkalizován na hodnotu pH 13 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a potom byl tento podíl extrahován ethylacetátem AcOEt, přičemž organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 14,5 gramu požadovaného produktu.
(F) Postup přípravy l,4-dibenzyl-4-[(methylamino)methyl]piperidinu.
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval 14,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 100 mililitrech THF, přičemž tento roztok byl přidáván pomalu po kapkách při teplotě 40 °C do suspenze obsahující 5 gramů lithiumaluminiumhydridu ve 100 mililitrech THF a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení této reakční směsi na teplotu místnosti bylo přidáno 5 mililitrů vody, 5 mililitrů 4 N roztoku hydroxidu sodného a 15 mililitrů vody. Tímto způsobem se vysrážely minerální soli, které byly odfiltrovány přes Celit, filtrát byl dekantován, organická fáze byla usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 12,8 gramu požadovaného produktu.
(G) Postup přípravy 1,4—dibenzyl-4-[(ethoxykarbonyl-N-methylamino)methyl]piperidinu.
Při tomto postupu bylo 1,26 gramu ethylesteru kyseliny chlormravenčí přidáváno pomalu po kapkách při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 3 gramy sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 1,18 gramu triethylaminu v 50 mililitrech 1,2-dichlorethanu, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu a získaný zbytek byl přemístěn do vody a extrahován
-86CZ 294267 B6 etherem, přičemž organická fáze byla usušena za použití síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl podroben chromatografickému zpracování, při kterém bylo použito siliky H a směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3) jako elučního činidla, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,6 gramu požadovaného produktu.
(H) Postup přípravy benzensulfonátu 4—benzyl-4-[(ethoxykarbonyl-N-methylamino)methyl]piperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito směsi, která obsahovala 1,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 0,66 gramu benzensulfonové kyseliny, 0,2 gramu 10% paládia na aktivním uhlí a 30 mililitrů MeOH, přičemž tato směs byla hydrogenována při teplotě 27 °C a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován na Celitu a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,44 gramu požadovaného produktu.
Příprava 2.23
Postup přípravy benzensulfonátu 4-benzyl-4-[(methansulfonyl-N-methylamino)methyl]piperidinu.
(A) Postup přípravy l,4-dibenzyl^l-[(methansulfonyl-N-methylamino)methyl]piperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 1,26 gramu methansulfonylchloridu přidáváno pomalu po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 3,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (E), viz Příprava 2.22, a 1,26 gramu triethylaminu v 50 mililitrech 1,2-dichlorethanu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do vody a extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla usušena za použití síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno
3,8 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy benzensulfonátu 4-benzyl=1-[(methansulfonyl-N-methylamino)methyl]- piperidinu.
Při tomto provedení byla směs, která obsahovala 3,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 1,58 gramu benzensulfonové kyseliny, 0,8 gramu 10% paládia na aktivním uhlí a 30 mililitrů MeOH, hydrogenována při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován na Celitu a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno po krystalizaci ze směsi DCM/ether 4,6 gramu požadovaného produktu.
Příprava 2.24
Postup přípravy hydrochloridu 4-benzyl-4—[(Ν',Ν'-dimethyl-N-methylureido)methyl]piperidinu.
(A) Postup přípravy l,4-dibenzyM-[(N',N'-dimethyl-N-methylureido)methyl]piperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 1,12 gramu Ν,Ν-dimethylkarbamoylchloridu přidáváno pomalu po kapkách při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 3,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (F), viz Příprava 2.22, a 1,2 gramu triethylaminu ve 40 mililitrech 1,2dichlorethanu a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným
-87CZ 294267 B6 chladičem po dobu 4 hodin. Takto získaný podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do vody a extrahován etherem, organická fáze byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno
3,6 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy hydrochloridu 4~benzyl-4-[(N',N'-dimethyl-N-methylureido)methyl]piperidinu.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 3,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 3,1 gramu mravenčanu amonného a 0,8 gramu 5% paládia na aktivním uhlí v 50 mililitrech MeOH, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu hodiny a 30 minut. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom rozpuštěn v DCM, načež byl přidáván k tomuto podílu nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhla 1, načež byla použitá rozpouštědla odpařena ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 3,2 gramu požadovaného produktu.
Příprava 2.25
Postup přípravy 4—karbamoyl^l-(morfolin^4-yl)piperidinii.
(A) Postup přípravy l-benzyl-4-kyano-4-(morfolin^l-yl)piperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 2,5 mililitru morfolinu a potom 5,1 gramu Na2S2O5 přidáno do směsi, která obsahovala 5 gramů l-benzylpiperid-4-onu a 1,9 gramu kyanidu draselného v 50 mililitrech směsi EtOH/voda (v objemovém poměru 50/50) a takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. V dalším postupu bylo dále přidáno k tomuto podílu 2,5 mililitru morfolinu a tato reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. K tomuto podílu byla potom přidána voda a tímto způsobem vykrystaloval produkt, ze kterého byla odstraněna kapalina, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 5,5 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy l-benzyl-4-karbamoyl—4-(morfolin-4-yl)piperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 14 gramů sloučeniny, která byla připravena podle předchozího stupně, a 50 mililitrů 95% kyseliny sírové, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do 100 gramů ledu, hodnota pH byla upravena na 7 pomocí přídavku koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a tento podíl byl extrahován DCM, přičemž organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Takto vzniklý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou, přičemž byla použita silika H a směs DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/5 až 100/10) jako eluční činidlo, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno po krystalizaci z izoetheru 3,4 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy 4-karbamoyl-4-(morfolin—4-yl)piperidinu.
Podle tohoto provedení bylo 3,1 gramu mravenčanu amonného a 0,8 gramu 5% paládia na aktivním uhlí přidáno do roztoku obsahujícího 3,4 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 50 mililitrech MeOH a tato reakční směs byla promíchávána po dobu hodin při teplotě místnosti. Použitý katalyzátor byl odfiltrován na Celitu a filtrát byl odpařen ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno po krystalizaci z 2-propanolu 2,2 gramu požadovaného produktu.
-88CZ 294267 B6
Příklady
Příklad 1
Postup přípravy hydrochloridu monohydrátu 3-benzyl-5-[2-(4-benzylpiperid-l-yl)ethyl]-5(3,4-dichlorfenyl)tetrahydro-277'-l,3-oxazin-2-onu.
(A) Postup přípravy 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]tetrahydro-277-1 ,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok, který obsahoval 4 gramy sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.1 v 60 mililitrech THF, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu +5 °C, načež bylo přidáno 1,37 gramu terc-butylátu draselného a roztok obsahující 1,92 gramu benzylbromidu v 15 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl přidáván po kapkách. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána, přičemž teplota byla ponechána vystoupit na teplotu místnosti a potom byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu. Takto připravený zbytek byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta třikrát vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za pomoci síranu hořečnatého, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 4,2 gramu požadovaného produktu a tento produkt byl použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(B) Postup přípravy 0,25 hydrátu 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-(2-hydroxyethyl)tetrahydro2H-\,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl nasycený roztok etheru plynným chlorovodíkem přidáván do roztoku, který obsahoval 4,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 40 mililitrech MeOH, což bylo prováděno tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhla 1 a takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. V dalším postupu byl potom tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl přemístěn do nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v MeOH a použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za použití vakua. Vzniklý zbytek byl přemístěn do etheru, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 4,2 gramu požadovaného produktu. Teplota tání: 143 °C (C) Postup přípravy 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]tetrahydro277-1,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 1,4 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,45 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM, ochlazen na teplotu +5 °C, načež byl k tomuto roztoku přidáván po kapkách roztok obsahující 0,46 gramu methansulfonylchloridu v 5 mililitrech DCM. Po dokončení tohoto přídavku byla takto získaná reakční směs zkoncentrována ve vakuu, přičemž takto získaný zbytek byl přemístěn do vody a tento podíl byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného a tento podíl byl potom usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,7 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 2,03 ppm : t: 2H
2,98 ppm : s : 3H
3,78 ppm : AB systém : 2H
3,83 ppm : t: 2H
4,1 až 4,8 ppm : u : 4H
7,0 až 7,6 ppm : u : 8H
-89CZ 294267 B6 (D) Postup přípravy hydrochloridu monohydrátu 3-benzyl-5-[2-(4-benzylpiperid-l-yl)ethyl]5-(3,4-dichlorfenyl)tetrahydro-2//-l,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení bylo použito směsi obsahující 1,6 gramu 4-benzylpiperidinu, 1,7 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,6 gramu jodidu draselného v 10 mililitrech DMF, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin a 30 minut. Po ochlazení takto připravené reakční směsi na teplotu místnosti byla tato směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou za použití siliky H a DCM jako elučního činidla. Takto získaný produkt byl vložen do etheru, čímž vznikla sraženina a tato sraženina byla zbavena kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,9 gramu požadovaného produktu. Teplota tání: 122 °C
Příklad 2
Postup přípravy hydrochloridu 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(4-hydroxy-A—fenylpiperid—1 -yl)ethyl]-tetrahydro-2/f-1,3-oxazin-2-onu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je popsáno ve stupni (D) v Příkladu 1, přičemž bylo použito 1,32 gramu 4-hydroxy—4-fenylpiperidinu, 1,55 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz Příklad 1, a 0,56 gramu jodidu draselného v 10 mililitrech DMF. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou za použití siliky H a DCM jako elučního činidla, přičemž potom bylo jako elučního činidla použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 96/4). Takto získaný produkt byl rozpuštěn v DCM a okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, načež byla použitá rozpouštědla odpařena ve vakuu, a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z etheru připraveno 0,72 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 172 °C
Příklad 3
Postup přípravy hydrochloridu 1,5 hydrátu 5-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-3benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)tetrahydro-2/7-l,3-oxazin“2-onu.
Tato výše uvedená sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup popsaný ve stupni (D), viz Příklad 1, přičemž bylo použito 2,77 gramu 4-acetamido-4-fenylpiperidinu,
1,7 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz Příklad 1, a 0,61 gramu jodidu draselného v 10 mililitrech DCM. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou za použití siliky H a DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 97/3) jako elučního činidla. Tento zbytek byl potom vložen do nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno po krystalizaci z ethylacetátu AcOEt 0,6 gramu požadovaného produktu. Teplota tání: 168 °C
Příklad 4
Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu 3-[3,5-bis-(trifluormethyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(4-fenylpiperid-]-yl)ethyl]tetrahydro-2//-l,3-oxazin-2-onii.
-90CZ 294267 B6 (A) Postup přípravy 3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]tetrahydro-2//-l,3-oxazin-2-onu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 3,7 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.1 v 60 mililitrech THF, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu +5 °C, načež bylo přidáno 1,27 gramu /erc-butylátu draselného a roztok obsahující 2,72 gramu 3,5-bis(trifluormethyl)benzylchloridu v 15 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána, zatímco teplota reakční směsi byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti a potom byla zkoncentrována ve vakuu. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl vložen do vody a tento podíl byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za použití síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 5,9 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit ve stavu v jakém byl získán.
(B) Postup přípravy 3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-(2-hydroxy- ethyl)tetrahydro-27f-l,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru přidáván do roztoku, který obsahoval 5,9 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 50 mililitrech MeOH, přičemž toto přidávání bylo prováděno tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhla 1, načež byla takto získaná reakční směs promíchávána po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl zpracován dvakrát nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v MeOH a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl potom zpracován hexanem a vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 3,9 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 1,9 ppm : t: 2H
2,9 až 3,6 ppm : u : 4H
3.8 ppm : AB systém : 2H
4,35 ppm : s : 2H
5,45 ppm : bs : 1H
7,1 až 7,8 ppm : u : 3H 8,0 až 8,5 ppm : u : 3H
8.9 ppm : bs : 1H (C) Postup přípravy 3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(methansulfo- nyloxy)ethyl]tetrahydro-2/7-l,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 3 gramy sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,7 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu +5 °C, načež byl přidáván pomalu po kapkách k tomuto roztoku roztok obsahující 0,66 gramu methansulfonylchloridu v 6 mililitrech DCM a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána, přičemž teplota byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. Získaný produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl zpracován vodou a tento podíl byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta vodou, potom 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom znovu vodou, dále 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, opět vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného a tento podíl byl potom usušen pomocí síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 3,4 gramu požadovaného produktu.
(D) Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu 3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-5-(3,4dichlorfenyl)-5-[2-(4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]tetrahydro-2/Z-l,3-oxazin-2-onu.
-91 CZ 294267 B6
Při tomto postupu byla použita směs, která obsahovala 0,32 gramu 4-fenylpiperidinu, 1 gram sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,28 gramu jodidu draselného v 5 mililitrech DMF, přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného a tento podíl byl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém H, přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 98/2). Získaný produkt byl zpracován nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru, čímž se vydělila sraženina, ze které byla potom odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,22 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 174 °C.
Příklad 5
Postup přípravy 1,5 hydrátu hydrochloridu 5-[2—(4—benzylpiperid—l—yl)ethyl]—3—[3,5—bis(trifluormethyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)tetrahydro-27/-l,3-oxazin-2-onu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (D), viz Příklad 4, přičemž bylo použito 0,3 gramu 4-benzylpiperidinu, 0,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C) v Příkladu 4, 0,24 gramu jodidu draselného a 5 mililitrů DMF. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou za použití siliky Ha jako elučního činidla bylo nejdříve použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 96/4). Takto získaný produkt byl potom zpracován nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru, čímž se vydělila sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,13 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 124 °C.
Příklad 6
Postup přípravy monohydrátu dihydrochloridu 5-[2-(4-anilinopiperid-l-yl)ethyl]-3-[3,5-bis(trif!uormethyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)tetrahydro-277-l,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto příkladu byla použita směs, která obsahovala 0,3 gramu 4-anilinpiperidinu, 0,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz Příklad 4, a 0,69 gramu uhličitanu draselného v 5 mililitrech acetonitrilu, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě v rozmezí od 50 do 60 °C po dobu 5 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do vody, načež byla extrahována ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto připravený zbytek byl zpracován chromatografickou metodou, při které bylo použito jako náplně oxidu křemičitého (silika H) a jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 96/4). Takto získaný produkt byl potom zpracován nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru, přičemž se vytvořila sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora popsaným postupem bylo připraveno 0,12 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 158 °C.
Příklad 7
Postup přípravy 2,5 hydrátu chloridu 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]tetrahydro-2//-l,3-oxazin-2-onu.
-92CZ 294267 B6
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 0,53 gramu 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu a 1,4 gramu sloučeniny připravené postupem (C), viz Příklad 4, v 5 mililitrech DMF, zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení takto získaného produktu na teplotu místnosti byla reakční směs nalita do vody a tento podíl byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta dvakrát 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a třikrát nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento produkt usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto způsobem byl připraven zbytek, který byl zpracován chromatografíckou metodou, při které bylo jako náplně použito siliky H (oxid křemičitý) a jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 92/8). Takto získaný produkt byl potom zpracován etherem, přičemž se vytvořila sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora popsaným postupem bylo připraveno 0,21 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 138 °C.
Příklad 8
Postup přípravy hydrochloridu 3-benzyl-5-[3-(4-benzylpiperid-l-yl)propyl]-5-(3,4-dichlorfenyl)tetrahydro-277-l,3-oxazin-2-onu.
(A) Postup přípravy 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]tetrahydro-2/7-1,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok, který obsahoval 12,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.2 ve 150 mililitrech THF, který byl ochlazen na teplotu +5 °C, načež bylo přidáno 4,13 gramu Zerc-butylátu draselného a roztok obsahující 5,78 gramu benzylbromidu ve 30 mililitrech THF, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl potom zpracován vodou a extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, a tímto shora popsaným postupem byl připraven požadovaný produkt, který byl pro další účely použit v takovém stavu v jakém byl připraven.
(B) Postup přípravy 3-benzyl-5 (3,4-dichlorfényI)-5-(3-hydroxypropyl)tetrahydro-2//-l,3oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla sloučenina připravená podle předchozího stupně zpracována nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v MeOH a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl zpracován dvakrát nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v MeOH, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika), přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 96/4), a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 10,6 gramu požadovaného produktu, který byl pro další účely použit v takovém stavu v jakém byl připraven.
(C) Postup přípravy 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[3-(methansulfonyloxy)propyl]tetra- hydro-2//-l ,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok, který obsahoval 10 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 3,07 gramu triethylaminu ve 350 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu +5 °C, načež byl přidán roztok obsahující 3,19 gramu methansulfonylchloridu ve 35 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Po provedení tohoto přídavku byla získaná reakční směs zkoncentrována ve vakuu,
-93 CZ 294267 B6 zbytek byl zpracován vodou a extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a usušena síranem horečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 11 gramů požadovaného produktu, který byl pro další účely použit v takovém stavu v jakém byl připraven.
(D) Postup přípravy hydrochloridu 3-benzyl-5-[3-(4-benzylpiperid-l-yl)propyl]-5-(3,4dichlorfenyl)tetrahydro-2/ř-l,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla použita reakční směs, která obsahovala 1,86 gramu 4-benzylpiperidinu, 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,7 gramu jodidu draselného v 10 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla potom tato reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem AcOEt, přičemž organická fáze byla promyta dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito oxidu křemičitého (silika H) a jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 98/2). Takto získaný produkt byl potom zpracován nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru, použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizací z AcOEt získáno 1,4 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 219 °C.
Příklad 9
Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[3-(4-hydroxy4-fenylpiperid-l -yl)propyl]tetrahydro-2/f-l ,3-oxazin-2-onu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (D), viz Příklad 8, přičemž bylo použito 1,6 gramu 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu, 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), Příklad 8, a 0,75 gramu jodidu draselného v 10 mililitrech DMF. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito oxidu křemičitého (silika H) a jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 96/4), takto získaný produkt byl potom zpracován nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,34 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 125 °C.
Příklad 10
Postup přípravy 1,5 hydrátu hydrochloridu 5-[3-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)propyl]-3benzy 1-5-(3,4-d ich lorfenyl)tetrahydro-2//-1,3-oxazi n-2-onu.
Podle tohoto příkladu bylo 2,02 gramu hydrochloridu 4-acetamido-4-fenylpiperidinu rozpuštěno v 5 mililitrech vody, tento roztok byl potom zalkalizován na hodnotu pH 13 přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a extrahován DCM, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto připravený zbytek byl potom zpracován 10 mililitry DMF, načež bylo přidáno 1,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz Příklad 8, a 0,53 gramu jodidu draselného a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin a 30 minut. Tento podíl byl potom nalit do vody a extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta třikrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo
-94CZ 294267 B6 bylo odpařeno ve vakuu. Takto připravený zbytek byl zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito oxidu křemičitého a jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 96/4). Získaný produkt byl potom zpracován nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru, použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizací z AcOEt získáno 1,34 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 145 °C.
Příklad 11
Postup přípravy hydrochloridu 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[3-[4-(N-fenylacetamido)piperid-l-yl]]propyl]tetrahydro-27/-l,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto příkladu bylo použito reakční směsi, která obsahovala 1,76 gramu 4-anilinpiperidinu, 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz Příklad 8, a 0,75 gramu jodidu draselného v 10 mililitrech DMF, která byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny a 30 minut. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta třikrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito oxidu křemičitého (silika H) a jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 96/4). Získaný produkt byl potom zpracován 10 mililitry anhydridu kyseliny octové a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta dvakrát 20% vodným roztokem amoniaku, dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento produkt usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Takto připravený produkt byl potom zpracován nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizací z AcOEt získáno 1,4 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 195 °C.
Příklad 12
Postup přípravy hemihydrátu chloridu 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[3-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]propyl]tetrahydro-277-l,3-oxazin-2-onu.
Podle tohoto příkladu byla směs obsahující 1,2 gramu 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu a 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz Příklad 8, v 10 mililitrech DMF zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována DCM, přičemž organická fáze byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, potom dvakrát 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, opět dvakrát vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento produkt usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl potom zpracován AcOEt, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,56 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 235 °C.
Příklad 13
Postup přípravy dihydrátu chloridu 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[3-(4-benzyl-l-pyridinio)propyl]tetrahydro-2Z7-l,3-oxazin-2-onu.
-95CZ 294267 B6
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 1,07 gramu 4-benzylpyridinu a 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz Příklad 8, v 10 mililitrech DMF, zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení takto získané reakční směsi na teplotu místnosti byla tato směs nalita do vody a extrahována DCM, přičemž organická fáze byla promyta vodou a třikrát nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito oxidu křemičitého a jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 90/10). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství acetonu, načež byl přidáván ether tak dlouho, dokud se nezačala tvořit sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,8 gramu požadovaného produktu. Teplota tání: 84 °C.
Příklad 14
Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu 4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-(4-hydroxy4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy 4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-(2-hydroxyethyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení bylo 0,51 gramu terc-butylátu draselného přidáno k roztoku, který obsahoval 1,7 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.3, ve 30 mililitrech THF, potom bylo pomalým způsobem přidáno 0,77 gramu benzylbromidu a takto získaná reakční směs byla zahřívána po dobu 2 hodiny při teplotě 50 °C. Získaný produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl zpracován vodou a extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a potom usušena za pomoci síranu sodného, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito oxidu křemičitého (silika H) a jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/0,5). Získaný produkt (v množství 1 gram) byl potom rozpuštěn v 10 mililitrech MeOH a okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, načež byla použitá rozpouštědla odpařena ve vakuu. Tento zbytek byl potom extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,65 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 1,9 ppm : mt: 2H
2,7 až 3,3 ppm : mt: 2H
3,65 ppm : AB systém : 2H
4,0 ppm : AB systém : 2H
4,3 ppm : t: 1H
4,45 ppm : AB systém : 2H
7,0 až 7,6 : u : 11H.
Tuto sloučeninu je možno rovněž připravit za použití metody popsané níže.
(A') Postup přípravy 4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-(2-hydroxyethyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 6 gramů sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.4 a 1,87 gramu /erc-butylátu draselného ve 100 mililitrech THF, která byla promíchávána po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, načež bylo pomalu přidáno 2,85 gramu benzylbromidu a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. V dalším postupu byl získaný podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl zpracován roztokem pufru o hodnotě pH 2 a extrahován etherem, přičemž organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo
-96CZ 294267 B6 bylo odpařeno ve vakuu. Takto připravený produkt byl potom rozpuštěn v MeOH, načež bylo přidáno 1,3 gramu monohydrátu hydroxidu lithného a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito oxidu křemičitého (silika H) a jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/1), a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 4,6 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy 4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]morfolin-
3-onu.
Podle tohoto postupu byl roztok, který obsahoval 0,65 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,34 gramu triethylaminu ve 30 mililitrech DCM ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 0,25 gramu methansulfonylchloridu. Po provedení tohoto přídavku byla získaná reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,71 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu vjakém byl získán.
(C) Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu 4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-(4- hydroxy-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 0,7 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 0,378 gramu 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu a 0,8 gramu uhličitanu draselného v 5 mililitrech acetonitrilu, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení této reakční směsi na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto připravený zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito oxidu křemičitého (silika H) a jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství DCM a okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, čímž se vytvořila sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,43 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 160 až 162 °C.
Příklad 15
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-4-(4-fenylbenzyl)morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy 6-[2-(benzoyloxy)ethyl]-6-(3,4-dichlorfenyl)-4-(4-fenylbenzyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení bylo použito směsi, která obsahovala 1,3 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.4 a 0,36 gramu /erc-butylátu draselného ve 30 mililitrech THF, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti, a potom bylo přidáno 0,79 gramu 4-(brommethyl)bifenylu a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Takto získaný podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou, při které bylo jako náplně použito oxidu křemiči
-97CZ 294267 B6 tého (silika H) a jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/0,5) a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,1 gramu požadovaného produktu. Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6
Ó: 2,3 ppm : mt: 2H
3,55 ppm : AB systém : 2H
3,9 až 4,4 ppm : u : 4H
4.5 ppm : s : 2H
7,0 až 7,8 ppm : u : 17H.
(B) Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-(2-hydroxyethyl)-4-(4-fenylbenzyl)morfolin-3- onu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 1,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 2 mililitry koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného ve 20 mililitrech MeOH, promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, vzniklý zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,84 gramu požadovaného produktu. Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 1,85 ppm : mt: 2H
2,7 až 3,3 ppm : mt: 2H
3.5 ppm : AB systém : 2H
3,95 ppm : AB systém : 2H
4,35 ppm : t: 1H
4,4 ppm : AB systém : 2H 7,0 až 7,6 ppm : u : 12H (C) Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-4—(4-fenylbenzyl)- morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení bylo 0,252 gramu methansulfonylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 0,84 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,223 gramu triethylaminu ve 30 mililitrech DCM a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento produkt zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,89 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl získán.
(D) Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-(4-hydroxy-4fenylpiperid-l-yl)ethyl]^l-(4-fenylbenzyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 0,89 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 0,875 gramu p-toluensulfonátu 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu a 0,483 gramu uhličitanu draselného ve 2 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 až 100 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), při které byla aplikována gradientová eluce za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/2 do 100/5) jako elučního činidla. Získaný produkt byl rozpuštěn v minimálním množství DCM a potom byl tento podíl okyselen na pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,45 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 143 až 145 °C.
-98CZ 294267 B6
Příklad 16
Postup přípravy monohydrátu chloridu 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]okt-l-yl]ethyl]^-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy 6-[2-(benzoyloxy)ethyl]-6-(3,4-dichlorfenyl)-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]morfolin-3-onu.
Při tomto postupu byla použita směs, která obsahovala 2,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.4 a 0,616 gramu Zerc-butylátu draselného v 50 mililitrech THF, která byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež bylo přidáno 1,44 gramu 3,5bis(trichlormethyl)benzylchloridu a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, vzniklý zbytek byl zpracován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H) za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/0,5) jako elučního činidla, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,45 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-dé δ: 2,4 ppm : mt: 2H
4,05 ppm : AB systém : 2H
4,15 až 4,6 ppm : u : 4H
4,75 ppm : AB systém : 2H
7,3 až 8,2 ppm : 11H.
B) Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-(2-hydroxyethyl)—4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]morfolin-3-onu.
Při tomto postupu byla směs, která obsahovala 1,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 4 mililitry koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného ve 30 mililitrech MeOH, promíchávána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, přičemž potom bylo míchání prováděno dále po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným, načež bylo použité organické rozpouštědlo odpařeno ve vakuu, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,1 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 2,0 ppm : t: 2H
2.9 až 3,45 ppm : mt: 2H
3.9 ppm : AB systém : 2H
4,2 ppm : AB systém : 2H
4,45 ppm : t: 1H
4,7 ppm : AB systém : 2H
7,1 až 8,2 ppm : u : 6H.
(C) Postup přípravy 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-(methansulfonyIoxy)ethyl]-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]morfolin-3-onu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 0,25 gramu methansulfonylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 1,1 gramu sloučeniny připravené podle shora uvedeného stupně a 0,22 gramu triethylaminu ve 30 mililitrech DCM, přičemž takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. Takto připravená reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, vzniklý zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora
-99CZ 294267 B6 uvedeným postupem bylo získáno 1,2 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(D) Postup přípravy monohydrátu chloridu 6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-[4—fenyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]okt-l-yl]ethyl]^4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]morfolin-3-onii.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 1,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,45 gramu 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu ve 4 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována DCM, přičemž organická fáze byla promyta 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou, načež byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi DCM/izoether/pentan získáno 0,9 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 160 °C.
Příklad 17
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 2-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-4benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolinu.
(A) Postup přípravy 4—benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolinu.
Podle tohoto postupu byl roztok, který obsahoval 3,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1,5 a 2,9 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM, ochlazen na teplotu -60 °C, načež byl přidán roztok obsahující 1,83 gramu benzoylchloridu ve 20 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. V dalším postupu byla zkoncentrována za použití vakua, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a 10% roztokem hydroxidu sodného a potom byla usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž byla aplikována gradientová eluce za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/1 do 100/5) jako elučního činidla, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,2 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 1,95 ppm : mt: 2H
2.8 až 4,8 ppm : u : 9H
6.8 až 7,9 ppm : u : 8H.
(B) Postup přípravy 4—benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]morfolinu.
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 1,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,637 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM, zahřát na teplotu 60 °C, načež byl přidán roztok obsahující 0,414 gramu methansulfonylchloridu v 10 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. V dalším postupu byla tato směs zkoncentrována za použití vakua, získaný zbytek byl extrahován směsí AcOEt/ether (v objemovém poměru 50/50), organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom byla usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán 1 gram požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 2-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]^l-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyi)morfolinu.
-100CZ 294267 B6
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 1 gram sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně, 1 gram p-toluensulfonátu 4-acetamido-4-fenyipiperidinu a 1 gram uhličitanu draselného v 10 mililitrech acetonitrilu a 5 mililitrech DMF zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto vzniklý zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H) za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3) jako elučního činidla. Takto získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství DCM a potom byl tento podíl okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, čímž se vytvořila sraženina, ze které byla potom odstraněna kapalina, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,4 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 184 až 187 °C.
Příklad 18
Postup přípravy monohydrátu chloridu 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[(3-izopropoxyfenyl)acetyl]-2[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]okt-l-yl]ethyl]morfolinu.
(A) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-4-[(3-izopropoxyfenyl)acetyl]morfolinu.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 1,2 gramu sloučeniny získané postupem podle Přípravy 1.5, dále 0,83 gramu 3-izopropoxyfenyloctové kyseliny a 0,86 gramu triethylaminu v 15 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl potom ochlazen na teplotu 0 °C, načež byly přidány 2 gramy BOP a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. V dalším postupu byla tato směs zkoncentrována ve vakuu, takto vzniklý zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta vodou, potom roztokem pufru o hodnotě pH 2 a potom opět vodou, načež byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž byla aplikována gradientová eluce za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/0,5 do 100/2) jako elučního činidla, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,25 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 1,2 ppm : d : 6H
1.8 ppm : t: 2H
2.8 až 4,8 ppm : u : 11H
6,4 až 7,8 ppm : u : 7H.
(B) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[(3-izopropoxyfenyl)acetyl]-2-[2-(niethansulfonyl- oxy)ethyl]morfolinu.
Podle tohoto provedení bylo 0,069 gramu methansulfonylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 0,25 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 0,061 gramu triethylaminu v 10 mililitrech DCM a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut. Potom byla tato směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,285 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu vjakém byl připraven.
(C) Postup přípravy monohydrátu chloridu 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[(3-izopropoxyfenyl)acetyl]2-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]morfolinu.
- 101 CZ 294267 B6
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 0,28 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,15 gramu 4-fenyI-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu ve 2 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100°C po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta vodou, potom 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl takto získaný produkt usušen pomocí síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi aceton/ether získáno 0,17 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 125 až 130 °C.
Příklad 19
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 2-[3-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)propyl]4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolinu.
(A) Postup přípravy 4—benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(3-hydroxypropyl)morfolinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.6 a 0,83 gramu triethylaminu ve 30 mililitrech DCM, ochlazen na teplotu -10 °C, načež byl po kapkách k této reakční směsi přidán roztok obsahující 0,97 gramu benzoylchloridu v 10 mililitrech DCM a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a 10% roztokem hydroxidu sodného, načež byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/1), a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,7 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-de δ: 1,9 až 2,2 ppm : u : 4H
3,1 až 4,6 ppm : u : 9H
7,0 až 7,9 ppm : u : 8H.
(B) Postup přípravy 4—benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[3-(methansulfonyloxy)propyl]morfoli- nu.
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 1,7 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,52 gramu triethylaminu ve 30 mililitrech DCM, ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 0,6 gramu methansulfonylchloridu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován ethylacetátem AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,7 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(C) Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 2-[3-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)- propy l]-4-benzoy 1-2-(3,4-dich lorfeny l)morfo linu.
Při tomto postupu byla použita reakční směs obsahující 1,7 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 2,18 gramu p-toluensulfonátu 4-acetamido-4-fenylpiperidinu a
2,5 gramu uhličitanu draselného v 10 mililitrech DMF a v 10 mililitrech acetonitrilu, která byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, vzniklý zbytek byl zpracován vodou a potom byl tento podíl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a
- 102CZ 294267 B6 použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3). Tento produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství DCM, načež byl přidáván nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru a toto přidávání bylo prováděno až do dosažení hodnoty pH 1, a tímto způsobem vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán 1 gram požadovaného produktu.
Teplota tání: 170 až 173 °C.
Příklad 20
Postup přípravy hydrochloridu 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(4-hydroxy-A-fenylpiperid-l-yl)ethyl]oxazolidin-2-onu.
(A) Postup přípravy 5-[2-(benzoyloxy)ethyl]-3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení bylo 0,44 gramu terc-butylátu draselného přidáno při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 1,5 gramu sloučeniny získané postupem podle Přípravy 1.7 ve 30 mililitrech THF, a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. K takto získanému produktu bylo přidáno 0,667 gramu benzylbromidu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách, a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. V dalším postupu byl potom tento podíl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a vodou a potom byl tento podíl usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 99,5/0,5), a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,9 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 2,6 ppm : mt: 2H
3,5 až 4,0 ppm : AB systém : 2H
4.2 až 4,7 ppm : u : 4H
7.2 až 8,0 ppm : u : 13H (B) Postup přípravy 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5- (2-hydroxyethyl)oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 0,9 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,5 mililitru koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného ve 30 mililitrech MeOH a 15 mililitrech DCM, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,7 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(C) Postup přípravy 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]oxazolidin-
2-onu.
Při provádění tohoto postupu bylo 0,24 gramu methansulfonylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 0,7 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,21 gramu triethylaminu ve 20 mililitrech DCM a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným
- 103CZ 294267 B6 postupem bylo získáno 0,76 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(D) Postup přípravy hydrochloridu 3-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(4-hydroxy—4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla použita směs, která obsahovala 0,76 gramu 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu a 0,282 gramu jodidu draselného ve 2 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě v rozmezí od 50 do 60 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení takto získané směsi na teplotu místnosti byla tato směs nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno ve vakuu, takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž byla aplikována gradientova eluce za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/2 do 100/3) jako elučního činidla. Takto získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství DCM, načež byl tento produkt okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,36 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 223 až 225 °C.
Příklad 21
Postup přípravy dihydrátu chloridu 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
(A) Postup přípravy 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-(2-hydroxyethyl)-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito směsi, která obsahovala 1,4 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1,7 a 0,45 gramu řerc-butylátu draselného ve 30 mililitrech THF, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež bylo přidáno 1,05 gramu 3,5-bis(trifluormethyl)benzylchloridu a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Tento produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, načež byl získaný zbytek extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto připravený produkt byl potom zpracován 30 mililitry MeOH, načež bylo přidáno 0,18 gramu monohydrátu hydroxidu lithného a 1 mililitr vody a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Tento produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl potom extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto způsobem získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/0,5), a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,96 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 2,2 ppm : mt: 2H
3,0 až 3,55 ppm : mt: 2H
3,57 až 3,9 ppm : AB systém : 2H
4,35 až 4,7 ppm : u : 3H
7,2 až 8,1 ppm : u : 6H.
(B) Postup přípravy 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
- 104CZ 294267 B6
Podle tohoto provedení bylo 0,24 gramu methansulfonylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 0,95 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,21 gramu triethylaminu ve 20 mililitrech DCM a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Potom byl takto získaný produkt zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,1 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(C) Postup přípravy dihydrátu chloridu 5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 0,46 gramu 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu a 1,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 2 mililitrech DMF, která byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována DCM, organická fáze byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, potom 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nakonec opět vodou, přičemž získaný produkt byl usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi DCM/pentan získáno 0,6 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání; 127 až 130 °C (za rozkladu).
Příklad 22
Postup přípravy hydrochloridu 5-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-l-benzyl-5(3,4-dichlorfenyl)-4-methylpiperazin-2,3-dionu.
(A) Postup přípravy l-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-4-methyl-5-[2-tetrahydropyran-2-yIoxy)ethyl]piperazin-2,3-dionu.
Podle tohoto provedení bylo 0,2 gramu Zerc-butylátu draselného přidáno do roztoku obsahujícího 0,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.8 v 10 mililitrech THF, přičemž takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, načež bylo přidáno 0,21 mililitru benzylbromidu a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin. Takto získaný produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z etheru získáno 0,58 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 178 °C.
(B) Postup přípravy l-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylpiperazin-
2,3-dionu.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 0,56 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 10 mililitrů MeOH a 1 mililitr nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl zpracován izoetherem, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,45 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 198 °C.
(C) Postup přípravy l-benzyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-4-methyl piperazin-2,3-dionu.
- 105CZ 294267 B6
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 0,44 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 0,24 mililitru triethylaminu v 10 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno pomalu 0,12 mililitru methansulfonylchloridu a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut. V dalším postupu byl takto získaný produkt dvakrát promyt vodou, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,5 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(D) Postup přípravy hydrochloridu 5-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-l-benzyl-5(3,4-d ich I orfeny 1 )-4-methy I p i perazi n-2,3-d ion u.
Při tomto postupu byla směs, která obsahovala 0,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 0,85 gramu p-toluensulfonátu 4-acetamido—4-fenylpiperidinu a 0,6 gramu uhličitanu draselného v 5 mililitrech DMF, přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 8 hodin a 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs nalita do vody, čímž vznikla sraženina, která byla zbavena kapaliny a produkt byl promyt vodou. Tato sraženina byla potom rozpuštěna v DCM, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 93/7). Takto získaný produkt byl rozpuštěn v DCM, roztok byl okyselen na pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru a tento podíl byl zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z etheru získáno 0,105 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 220 °C (za rozkladu).
Příklad 23
Postup přípravy hemihydrátu dihydrochloridu 3-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4-methylpiperazinu.
(A) Postup přípravy l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4-methyl-3-[2-(tetrahydropyran-2yloxy)ethyl]piperazinu.
Podle tohoto provedení bylo 0,45 mililitru triethylaminu přidáno do roztoku obsahujícího 1 gram sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.9 v 15 mililitrech DCM, přičemž takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C a k tomuto produktu bylo přidáno 0,32 gramu benzoylchloridu, přičemž tento přídavek byl proveden pomalu po kapkách. Takto získaná reakční směs byla potom promyta vodou a 1 N roztokem hydroxidu sodného, organická fáze byla usušena za použití síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto způsobem získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito heptanu a potom směsi heptan/AcOEt (v objemovém poměru 50/50), a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,95 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu vjakém byl připraven.
(B) Postup přípravy hydrochloridu l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-4- methylpiperazinu.
Při tomto postupu byl nasycený roztok plynného chlorovodíku v ether přidáván do roztoku, který obsahoval 0,95 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 15 mililitrech MeOH, přičemž toto přidávání bylo prováděno až do dosažení hodnoty pH 1 a takto získaná reakční směs byla ponechána stát po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. V dalším postupu byla potom tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl zpracován etherem, čímž vznikla
-106CZ 294267 B6 sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tento produkt byl potom usušen. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,8 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-dĎ δ: 1,1 až 1,9 ppm : u : 2H
2.1 až 5,1 ppm : u : 12H
7.1 až 8,5 ppm : u : 8H (C) Postup přípravy hemihydrátu dihydrochloridu 3-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-4-methylpiperazinu.
Podle tohoto provedení bylo 0,78 mililitru triethylaminu přidáno do roztoku obsahujícího 0,8 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně v 15 mililitrech DCM, přičemž takto získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu -20 °C, načež bylo k této reakční směsi přidáno po kapkách 0,25 mililitru methansulfonylchloridu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut, načež byla promyta vodou a potom 10% roztokem uhličitanu sodného, přičemž organická fáze byla usušena za pomoci síranu hořečnatého a zfiltrována. K takto získanému filtrátu bylo přidáno 1,5 gramu p-toluensulfonátu 4-acetamido-4-fenylpiperidinu a tato reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu. Takto připravený zbytek byl potom zpracován 10 mililitry DMF, načež bylo přidáno 1,5 gramu uhličitanu draselného a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin a 30 minut. Po ochlazení byla tato reakční směs nalita do ledové vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta 1 N roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, načež byl získaný produkt usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 93/7). Takto získaný produkt byl potom zpracován nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,86 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 210 °C (za rozkladu).
Příklad 24
Postup přípravy chloridu hydrochloridu 3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[(3-izopropoxyfenyl)acetyl]-4methyl-3-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]piperazinu.
(A) Postup přípravy 3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[(3-izopropoxyfenyl)acetyl]-4-methyl-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]piperazinu.
Podle tohoto provedení bylo 0,57 mililitru triethylaminu a potom 0,52 gramu 3-izopropoxyfenyloctové kyseliny a 1,3 gramu BOP přidáno do roztoku obsahujícího 1 gram sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.9 v 15 mililitrech DCM. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut při teplotě místnosti, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Takto připravený zbytek byl potom extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou, potom 1 N roztokem hydroxidu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl takto získaný produkt usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém, přičemž jako elučního činidla bylo použito heptanu a potom směsi heptan/AcOEt (v objemovém poměru 50/50) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,1 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(B) Postup přípravy hydrochloridu 3-(3,4-dichlorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-l-[(3-izopropoxyfenyl)acetyl]-4-methylpiperazinu.
- 107CZ 294267 B6
Podle tohoto provedení byl nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru přidáván do roztoku, který obsahoval 1,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 15 mililitrech MeOH, přičemž toto přidávání bylo prováděno až do dosažení hodnoty pH 1, a tato reakční směs byla potom ponechána stát po dobu 2 hodin a 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl zpracován etherem a tímto způsobem vznikla sraženina, která byla potom zbavena kapalin, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,05 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy chloridu hydrochloridu 3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[(3-izopropoxyfenyl)acetyl]^l-methyl-3-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]piperazinu.
Podle tohoto postupu bylo 0,8 mililitru triethylaminu přidáno do roztoku, který obsahoval 1,05 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 15 mililitrech DCM, načež byla tato reakční směs ochlazena na teplotu -20 °C a dále bylo přidáno k této směsi 0,22 mililitru methansulfonylchloridu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Po 5 minutách byla tato reakční směs promyta vodou a potom 10% roztokem uhličitanu sodného a organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a zfiltrována. K takto získanému filtrátu byl potom přidán 1 gram 4-fenylchinuklidinu a tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován 1 mililitrem DMF a tento podíl byl potom zahříván při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs zředěna DCM a promyta dvakrát 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 90/10). Takto získaný produkt byl potom zpracován izoetherem, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,05 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 168 °C (za rozkladu).
Příklad 25
Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu 6-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]—4— benzyl-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy 6-[2-(benzyloxy)ethyl]^l-benzyl-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 1,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.10 a 0,38 gramu /erc-butylátu draselného v 50 mililitrech THF, přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež bylo přidáno 0,51 gramu benzylbromidu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. V dalším postupu byla potom tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a roztokem pufru o hodnotě pH 2 a nakonec byl tento produkt usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/2) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,6 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 2,3 ppm : mt: 2H
3,75 ppm : AB systém : 2H
3,9 až 4,4 ppm : u : 4H
4,5 ppm : s : 2H
7,0 až 8,0 ppm : u : 13H.
- 108CZ 294267 B6 (B) Postup přípravy 4—benzyl-6-(3,4-difluorfenyl)-6-(2-hydroxyethyl)morfolin-3-onu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 0,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,5 mililitru koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného v 10 mililitrech MeOH, promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Takto připravená reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,42 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy 4-benzyl-6-(3,4-difluorfenyl)-6-[2-(methansuIfonyloxy)ethyl]morfolin-3- onu.
Podle tohoto postupu bylo 0,137 gramu methansulfonylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 0,42 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,146 gramu triethylaminu ve 20 mililitrech DCM a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,49 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl získán.
(D) Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu 6-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]4-benzyl-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-onu.
Při provádění tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 0,49 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 0,94 gramu p-toluensulfonátu 4-acetamido-4-fenylpiperidinu a 0,48 gramu uhličitanu draselného v 1 mililitru DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografíckou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství DCM a tento podíl byl okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného roztoku chlorovodíku v etheru, čímž se vytvořila sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,5 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 273 až 275 °C.
Příklad 26
Postup přípravy dihydrátu chloridu 6-(3,4-difluorfenyl)-6-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]^l-[3,5-bis(trifkiormethyl)benzyl]morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy 6-[2-(benzoyloxy)ethyl]-6-(3,4-difluorfenyl)-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]morfolin-3-onu.
Podle tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 1 gram sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.10 a 0,32 gramu /erc-butylátu draselného ve 20 mililitrech THF, přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, načež bylo přidáno 0,735 gramu 3,5-bis(trifluormethyl)benzylchloridu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. V dalším postupu byla potom tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a potom byl tento produkt usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpaře
- 109CZ 294267 B6 no ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný produkt, který byl potom použit pro další účely ve stavu vjakém byl připraven.
(B) Postup přípravy 6-(3,4-difluorfenyl)-6-(2-hydroxyethyl)-4-[3,5-bis(trifluormethyl)- benzyl]morfolin-3-onu.
Při tomto postupu byl produkt připravený postupem podle předchozího stupně rozpuštěn v 15 mililitrech MeOH, načež bylo přidáno 0,235 gramu monohydrátu hydroxidu lithného a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Získaný reakční produkt byl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/1) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,84 gramu požadovaného produktu. Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 1,95 ppm : t: 2H
2.95 až 3,5 ppm : mt: 2H
3.95 ppm : AB systém : 2H
4,25 ppm : AB systém : 2H
4,5 ppm : t: 1H
4.7 ppm : AB systém : 2H
7,0 až 8,2 ppm : u : 6H.
(C) Postup přípravy 6-(3,4-difluorfenyl)-6-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-4-[3,5-bis(trifluor- methyl)benzyl]morfolin-3-onu.
Podle tohoto postupu bylo 0,22 gramu methansulfonylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 0,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,2 gramu triethylaminu ve 15 mililitrech DCM a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,9 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu vjakém byl získán.
(D) Postup přípravy dihydrátu chloridu 6-(3,4-difluorfenyl)-6-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo- [2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]morfolin-3-onu
Při provádění tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 0,9 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 0,38 gramu 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu ve 2 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení této reakční směsi na teplotu místnosti byla tato směs nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou a potom byl tento produkt usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora popsaným způsobem bylo připraveno 0,41 gramu požadovaného produktu. Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-dó δ: 2,0 až 2,6 ppm : u : 8H
2.7 až 3,7 ppm : u : 8H
3,9 ppm : AB systém : 2H
4,1 až 5,1 ppm : u : 4H
7,0 až 8,2 ppm : u : 11H.
-110CZ 294267 B6
Příklad 27
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 2-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-4benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)morfolinu.
(A) Postup přípravy 4—benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolinu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 0,9 gramu benzoylchloridu ve 20 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl přidáván pomalu po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 0,77 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.11a 0,7 gramu triethylaminu ve 30 mililitrech DCM a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu byl tento produkt zkoncentrován a zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn v MeOH, načež bylo přidáno 0,53 gramu monohydrátu hydroxidu lithného a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Tento produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/0,5) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,5 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 1,95 ppm : mt: 2H
2.8 až 4,9 ppm : u : 9H
6.8 až 7,8 ppm : u : 8H.
(B) Postup přípravy 4—benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]morfolinu.
Podle tohoto postupu byl roztok, který obsahoval 0,19 gramu methansulfonylchloridu v 5 mililitrech DCM přidáván pomalu po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 0,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,17 gramu triethylaminu ve 20 mililitrech DCM a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu byl takto získaný produkt zkoncentrován ve vakuu, vzniklý zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,56 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(C) Postup přípravy hydrochloridu monohydrátu 2-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)- ethyl]-4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)morfolinu.
Při provádění tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 0,56 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 1 gram p-toluensulfonátu 4-acetamido-4-fenylpiperidinu a 0,7 gramu uhličitanu draselného ve 2 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Takto získaná reakční směs byla nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství DCM a tento podíl byl okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného roztoku chlorovodíku v etheru, načež byl tento podíl zkoncentrován a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi EtOH/ethcr připraveno 0,4 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 179 až 182 °C.
- 111 CZ 294267 B6
Příklad 28
Postup přípravy 1,5 hydrátu chloridu 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo- [2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
(A) Postup přípravy 5-(3,4-difluorfenyl)-5-(2-hydroxyethyl)-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 1,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.12 a 0,48 gramu /erc-butylátu draselného v 15 mililitrech THF, přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, načež bylo přidáno
1,1 gramu 3,5-bis(trifluormethyl)benzylchloridu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. V dalším postupu byla potom tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl zpracován roztokem pufru o hodnotě pH 2 a extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a tento podíl byl usušen za pomoci síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný produkt byl potom zpracován 20 mililitry MeOH, načež bylo ktéto reakční směsi přidáno 0,2 gramu monohydrátu hydroxidu lithného a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Tento produkt byl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován DCM, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/1) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno
1,3 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 2,2 ppm : mt: 2H
3,0 až 3,55 ppm : mt: 2H
3,75 ppm : AB systém : 2H
4,4 až 4,6 ppm : u : 3H
7,1 až 8,2 ppm : u : 6H.
(B) Postup přípravy 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-3-[3,5-bis(trifluor- methyl)benzyl]-oxazolidín—2-onu.
Podle tohoto postupu bylo 0,34 gramu methansulfonylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 1,3 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,3 gramu triethylaminu ve 20 mililitrech DCM a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byl takto získaný produkt zkoncentrován ve vakuu, vzniklý zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,1 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(C) Postup přípravy chloridu 1,5 hydrátu 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo- [2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující 0,46 gramu 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu a 1,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 2 mililitrech DMF a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla potom tato reakční směs nalita do vody a extrahována DCM, organická fáze byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, potom 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nakonec opět vodou, přičemž získaný produkt byl usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,6 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-dó
-112CZ 294267 B6 δ: 2,1 ppm : mt: 6H
2,7 ppm : t: 2H
2,85 až 4,0 ppm : u : 10H
4,6 ppm : AB systém : 2H
7,1 až 8,2 ppm : u : 11H.
Příklad 29
Postup přípravy hydrochloridu 4-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-l-benzyl-4(3,4-dichlorfenyl)-3-methylimidazolidin-2-onu.
(A) Postup přípravy l-benzyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-3-methylA-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]imidazolidin-2-onu.
Podle tohoto postupu bylo 0,5 gramu terc-butylátu draselného přidáno do roztoku, který obsahoval 1,45 gramu sloučeniny získané postupem podle Přípravy 1.13 ve 20 mililitrech THF a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu bylo přidáno 0,48 gramu benzylbromidu a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Tento produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, načež byl zbytek extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo zkoncentrováno ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi heptan/AcOEt (v objemovém poměru 40/60) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno
1,5 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu vjakém byl získán.
(B) Postup přípravy l-benzylA-(3,4-dichlorfenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-3-methylimidazolidin2-onu.
Podle tohoto provedení byl nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru přidáván do roztoku, který obsahoval 1,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 20 mililitrech MeOH, tak dlouho dokud nebylo dosaženo hodnoty pH 1 a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl zpracován MeOH a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z izoetheru připraveno 1,05 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 118 °C.
(C) Postup přípravy l-benzyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-3-methyl- imidazolidin-2-onu.
Při provádění tohoto postupu byl roztok, který obsahoval 0,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,34 mililitru triethylaminu v 10 mililitrech DCM ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo ktéto reakční směsi přidáno 0,17 mililitru methansulfonylchloridu a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut. V dalším postupu byl tento produkt promyt vodou, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný produkt, který byl potom použit pro další účely ve stavu vjakém byl získán.
(D) Postup přípravy hydrochloridu 4-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-l-benzyl-4(3,4-dichlorfenyl)-3-methylimidazolidin-2-onu.
Při provádění tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala sloučeninu připravenou postupem podle předchozího stupně, 0,8 gramu p-toluensulfonátu 4-acetamido—4-fenylpiperidi
- 113 CZ 294267 B6 nu a 0,8 gramu uhličitanu draselného v 5 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení tohoto podílu na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta 1 N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 95/5). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství DCM a tento podíl byl okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného roztoku chlorovodíku v etheru, načež byl tento podíl zkoncentrován ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizací z izoetheru připraveno 0,3 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 206 °C
Příklad 30
Postup přípravy chloridu 4-(3,4-dichlorfenyi)-4-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]okt-l-yl]ethyl]-3-methyl-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]imidazolidin-2-onu.
(A) Postup přípravy 4-(3,4-dichlorfenyl)-3-methyl-4—[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-l- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]imidazolidin-2-onu.
Podle tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 1,45 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.13 a 0,5 gramu terc-butylátu draselného ve 20 mililitrech THF, přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, načež bylo přidáno 1,04 gramu 3,5-bis(trifluormethyl)benzylchloridu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. V dalším postupu byla potom tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a tento podíl byl potom usušen za pomoci síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém, přičemž jako elučního činidla bylo použito heptanu a potom směsi heptan/AcOEt (v objemovém poměru 50/50) a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 2,1 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl připraven.
(B) Postup přípravy 4—(3,4-dichlorfenyl)-4-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-l-[3,5-bis(trifluor- methyl)benzyl]imidazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byl 1 mililitr nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru přidán do roztoku, který obsahoval 2,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 20 mililitrech MeOH a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl zpracován MeOH a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizací ze směsi izoether/pentan připraveno 1,7 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 96 °C.
(C) Postup přípravy 4-(3,4-dichlorfenyl}-4-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-3-methyl-l-[3,5- bis(trifluormethyl)benzyl]imidazolidin-2-onu.
Při provádění tohoto postupu byl roztok, který obsahoval 0,56 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,3 mililitru triethylaminu v 10 mililitrech DCM ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo k této reakční směsi přidáno 0,15 mililitru methansulfonylchloridu a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut. V dalším postupu byl tento produkt promyt vodou, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo
-114CZ 294267 B6 odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný produkt, který byl potom použit pro další účely ve stavu vjakém byl získán.
(D) Postup přípravy chloridu 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]okt-lyl]ethyl]-3-methyl-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]imidazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení byla použita směs obsahující sloučeninu připravenou postupem podle předchozího stupně a 0,35 gramu 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu v 1 mililitru DMF a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla potom tato reakční směs nalita do směsi obsahující 50 mililitrů vody, 50 mililitrů DCM a 3 mililitry koncentrované kyseliny chlorovodíkové a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 minut. Tímto způsobem se vytvořila sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, potom byl tento produkt promyt vodou s DCM a potom etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,3 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 290 °C.
Příklad 31
Postup přípravy hydrochloridu 6-[3-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)propyl]^4—benzyl-6(3,4-dichlorfenyl)morfolin-3-onu.
(A) Postup přípravy 4-benzyl-6-[3-(benzyloxy)propyl]-6-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto postupu bylo 0,369 gramu fórc-butylátu draselného přidáno do roztoku, který obsahoval 1,34 gramu sloučeniny získané postupem podle Přípravy 1,14 ve 20 mililitrech THF a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu bylo přidáno 0,564 gramu benzylbromidu a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Tento produkt byl potom zkoncentrován ve vakuu, načež byl zpracován roztokem pufru o hodnotě pH 2 a tento podíl byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem horečnatým a použité rozpouštědlo bylo zkoncentrováno ve vakuu, přičemž tímto shora popsaným postupem byl získán požadovaný produkt, který byl použit v takovém stavu vjakém byl připraven.
(B) Postup přípravy 4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-(3-hydroxypropyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto provedení bylo 0,277 gramu monohydrátu hydroxidu lithného přidáno do roztoku obsahujícího sloučeninu připravenou podle předchozího stupně ve 20 mililitrech MeOH a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a tento podíl byl potom usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,9 gramu požadovaného produktu, který byl použit pro další účely v takovém stavu v jakém byl připraven. Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-ds δ: 0,9 až 2,1 ppm : u : 4H
3.3 ppm : q : 2H
3,7 ppm : AB systém : 2H
4,15 ppm : AB systém : 2H
4.4 ppm : t: 1H
4.5 ppm : AB systém : 2H
7,1 až 7,8 ppm : u : 8H.
(C) Postup přípravy 4—benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[3-(methansulfonyloxy)propyl]morfolin3-onu.
-115CZ 294267 B6
Podle tohoto postupu bylo 0,316 gramu methansulfonylchloridu přidáno při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 0,9 gramu sloučeniny připravené podle předchozího stupně a 0,288 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a tento podíl byl usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, a tímto shora popsaným způsobem bylo získáno 1,08 gramu požadovaného produktu, který byl použit pro další účely v takovém stavu v jakém byl připraven.
(D) Postup přípravy hydrochloridu 6-[3-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)propyl]-4-benzyl6-(3,4-dich lorfenyl)morfol in-3-onu.
Při provádění tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 1,08 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 1,4 gramu p-toluensulfonátu 4-acetamido-4-fenylpiperidinu a 1,3 gramu uhličitanu draselného v 5 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení byla takto získaná reakční směs nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta vodou, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM, přičemž k této reakční směsi byl přidáván nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru tak dlouho, dokud nebylo dosaženo hodnoty pH 1, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi EtOH/ether připraveno 0,6 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 151 až 153 °C.
Příklad 32
Postup přípravy hydrochloridu 4-(3,4-dichlorfenyl)-3-methyl-4-[2-(4-fenyl-piperid-l-yl)ethyl]-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]imidazolidin-2-onu.
Podle tohoto příkladu byla použita reakční směs obsahující 0,55 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz Příklad 30, dále 0,47 gramu 4-fenylpiperidinu a 0,5 gramu uhličitanu draselného ve 4 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80°C po dobu 5 hodin. Po ochlazení byla takto získaná reakční směs nalita do ledové vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta 1 N roztokem hydroxidu sodného a vodou, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 98/2). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v etheru, přičemž ktéto reakční směsi byl přidáván nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru tak dlouho, dokud nebylo dosaženo hodnoty pH 1, čímž se z roztoku vysrážela sraženina, která byla zbavena kapaliny, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,25 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 208 °C.
Příklad 33
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-[4-fenyM(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)piperid-l-yl]ethyl]morfolin-3-onu.
Podle tohoto příkladu byla použita reakční směs obsahující 0,98 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (B), viz Příklad 14, dále 0,645 gramu 4-fenyl-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)piperidinu a 0,69 gramu uhličitanu draselného ve 3 mililitrech DMF, přičemž tato reakční
-116CZ 294267 B6 směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs nalita do vody a extrahována směsí AcOEt/ether, organická fáze byla promyta vodou, načež byl tento podíl usušen síranem horečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu 5 křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/2). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství DCM a tento podíl byl potom okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, čímž se z roztoku vysrážela sraženina, která byla zbavena kapaliny, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,42 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 155 až 178 °C.
Příklad 34
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 6-[2-[4-(acetyl-N-methylamino)-4-fenylpiperidl-yl]ethyI]^l-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto příkladu byla použita reakční směs obsahující 1,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (B), viz Příklad 14, dále 1,85 gramu p-toluensulfonátu 4-(acetyl-N20 methylamino)-4-fenylpiperidinu a 1,3 gramu uhličitanu draselného ve 3 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě v rozmezí od 80 do 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs nalita do vody a extrahována etherem, organická fáze byla promyta vodou, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromato25 grafickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozsahu od 100/1 do 100/4). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM a k tomuto podílu byl potom přidáván nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru až do dosažení hodnoty pH 1, čímž se z roztoku vysrážela sraženina, která byla zbavena kapaliny, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,62 gramu požado30 váného produktu.
Teplota tání: 148 až 150 °C.
Příklad 35
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 4-benzyl-6-[2-[4-(ethoxykarbonylamino)-4fenylpiperid-l-yl]ethyl]-6-(3,4-dichIorfenyl)morfolin-3-onu.
Podle tohoto příkladu byla použita reakční směs obsahující 1,1 gramu sloučeniny připravené 40 postupem podle stupně (B), viz Příklad 14, dále 1 gram trifluoracetátu 4-(ethoxykarbonylamino)-4-fenylpiperidinu a 0,7 gramu uhličitanu draselného ve 3 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě v rozmezí od 80 do 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs nalita do vody a promíchávána po dobu 30 minut, přičemž se vytvořila sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, tato sraženina byla 45 promyta vodou a usušena ve vakuu při teplotě 60 °C. Takto získaná sraženina byla potom zpracována chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozsahu od 100/1 do 100/4,5). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM a k tomuto podílu byl potom přidáván nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru až do dosažení hodnoty pH 1, čímž se z roztoku vysrážela 50 sraženina, která byla zbavena kapaliny, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,52 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 148 až 150 °C.
-117CZ 294267 B6
Příklad 36
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu (-)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2[4-(N',N'-dimethylureido)—4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
(A) Postup přípravy (-)-izomeru 4-benzoyl-2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-difluorfenyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 8,9 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.17 [(-)-izomer] a 3 gramy triethylaminu ve 100 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C, načež byl přidán roztok obsahující 3,59 gramu benzoylchloridu ve 20 mililitrech DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/0,5), a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 9,3 gramu požadovaného produktu.
[a]D 20 = -4,7° (c= l;MeOH) (B) Postup přípravy (-)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení bylo 6,6 gramu 30% vodného roztoku hydroxidu sodného přidáno po kapkách při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 11,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 60 mililitrech MeOH, načež byla takto připravená reakční směs promíchávána po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byl tento produkt zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl zpracován vodou a extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografíckou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/1 do 100/5), a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z izoetheru připraveno 8,4 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 80 °C.
[a]D 20 =-56,1° (c = 1; MeOH).
(C) Postup přípravy (~)~izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-(methansulfonyloxy)- ethyljmorfolinu.
Při tomto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 0,36 gramu methansulfonylchloridu ve 3 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl pomalu po kapkách přidáván při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 1 gram sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,3 gramu triethylaminu ve 25 mililitrech DCM a takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou, potom nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, načež byl tento produkt usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,05 gramu požadovaného produktu.
[a]D 20 = -36,1° (c = 1; MeOH) (D) Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu (-)-izomeru-4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)2-[2-[4-(N',N'-dimethylureido)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Podle tohoto provedení byly 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 2.2 rozpuštěny ve vodě, přičemž tento roztok byl potom zalkalizován přídavkem koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a extrahován DCM, přičemž organická fáze byla usušena za pomoci síranu
-118CZ 294267 B6 hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 1,08 gramu volné báze. Tento produkt byl potom zpracován 3 mililitry DMF, načež bylo přidáno 0,95 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení byl tento podíl nalit do vody, čímž vznikla sraženina, která byla zbavena kapaliny a potom byla promyta vodou. Tato sraženina byla potom rozpuštěna v DCM, načež byla organická fáze promyta 10% roztokem hydroxidu sodného a tento podíl byl potom usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozsahu od 100/1 do 100/7,5). Takto získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM, načež byl přidáván nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru, což bylo prováděno tak dlouho, dokud nebylo dosaženo hodnoty pH 1, použitá rozpouštědla byla odpařena ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi DCM/pentan připraveno 1,05 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 168 až 172 °C [a]D 20 =-22,2° (c = l;MeOH).
Příklad 37
Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu (+)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2[4-(N',N'-dimethylureido)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
(A) Postup přípravy (+)-izomeru 4-benzoyl-2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-difluorfenyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 20 gramů sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.18 f(+)-izomer] a 8 mililitrů triethylaminu ve 200 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 6 mililitrů benzoylchloridu, což bylo provedeno po kapkách, a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut. Tento podíl byl potom zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou, potom 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom 10% roztokem uhličitanu sodného, načež byl tento produkt usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 22 gramů požadovaného produktu ve formě oleje.
[a]D 20 = +4,7° (c= 1; MeOH).
(B) Postup přípravy (+)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolinu.
Při tomto postupu byla směs, která obsahovala 22 gramů sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 9 mililitrů 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a 200 mililitrů 95° EtOH, promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Takto připravená reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta třikrát vodou a nakonec byla usušena síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo pokrystalizaci ze směsi ether/izoether připraveno 13,7 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 80 °C [a]D 20 =+59,5° (c = 1; MeOH).
(C) Postup přípravy (+)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-(methansulfonyloxy)ethyljmorfolinu.
Při provádění tohoto postupu byl roztok, který obsahoval 1 gram sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,45 mililitru triethylaminu v 10 mililitrech DCM, ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 0,25 mililitru methansulfonylchloridu a tato reakční směs byla
-119CZ 294267 B6 potom promíchávána po dobu 15 minut. V dalším postupu byl tento podíl promyt vodou a 10% roztokem uhličitanu sodného, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,2 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
(D) Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu (+)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2[2-[4-(N',N'-dimethylureido)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Podle tohoto provedení byla použita reakční směs, která obsahovala 1,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 3 gramy sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 2.2 a 2 gramy uhličitanu draselného v 10 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do ledové vody a extrahována AcOEt, přičemž organická fáze byla promyta 1 N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento produkt usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 96/4). Takto získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM, načež byl přidáván nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru a toto přidávání bylo prováděno až do dosažení hodnoty pH 1, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z izoetheru připraveno 0,66 gramu požadovaného produktu.
[a]D 20 = +22,2° (c = 1; MeOH).
Příklad 38
Postup přípravy hydrochloridu 5—(3,4—dichlorfenyl)—5—[2—(4—fenylpiperid—1—yl)ethyl]—3—[3,5— bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto příkladu bylo použito směsi, která obsahovala 1,5 gramu sloučeniny získané postupem podle stupně (B), viz Příklad 21, a 1,03 gramu 4-fenylpiperidinu ve 3 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení byla takto získaná reakční směs nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta vodou, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/1). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM a k tomuto podílu byl potom přidáván nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru až do dosažení hodnoty pH 1, použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi DCM/pentan připraveno 0,7 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 112 až 114 °C.
Příklad 39
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 5-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yl)ethyl]-5(3,4-dichlorfenyl)-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Při provádění tohoto postupu byla použita směs, která obsahovala 1,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (B), viz Příklad 21, 1,5 gramu p-toluensulfonátu 4-acetamido-4fenylpiperidinu a 1,6 gramu uhličitanu draselného v 4 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení byla takto získaná reakční směs nalita do ledové vody a extrahována směsí AcOEt/ether (v objemovém poměru 50/50), organická fáze byla promyta vodou, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou
- 120CZ 294267 B6 metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM, přičemž k této reakční směsi byl přidáván nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru tak dlouho, dokud nebylo dosaženo hodnoty pH 1, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci ze směsi DCM/pentan připraveno 0,66 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 165 až 170 °C.
Příklad 40
Postup přípravy monohydrátu chloridu 5-[2-[4-benzyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]5-(3,4-dichlorfenyl)-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto příkladu bylo použito směsi, která obsahovala 1,4 gramu sloučeniny získané postupem podle stupně (B), viz Příklad 21, a 0,6 gramu 4-benzylchinuklidinu ve 3 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta vodou, potom 300 mililitry 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové a 300 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z AcOEt připraveno 1,35 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 172 až 175 °C.
Příklad 41
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-[4-fenyl-4(pyrrolidin-l-ylkarbonylamino)piperid-l-yl]ethyl]morfolin-3-onu.
Podle tohoto příkladu bylo použito směsi, která obsahovala 1,1 gramu sloučeniny získané postupem podle stupně (B), viz Příklad 14, 1,2 gramu benzensulfonátu 4-fenyM-(pyrrolidin-1 -ylkarbonylamino)piperidinu a 0,95 gramu uhličitanu draselného ve 3 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě v rozmezí od 80 do 100 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs nalita do vody, čímž se vytvořila sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tento produkt byl promyt vodou a usušen ve vakuu. Takto získaná sraženina byla potom zpracována chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/2 do 100/3). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním množství DCM a tento podíl byl potom okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, přičemž takto byla získána sraženina, ze které byla odstraněna kapalina a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,54 gramu požadovaného produktu. Teplota tání: 158 až 160 °C.
Příklad 42
Postup přípravy dihydrochloridu 4-benzyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-6-[2-[4-(2-dimethylaminothiazol-4—yl)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyI]morfolin-3-onu.
Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako je uvedeno v Příkladu 41, přičemž bylo použito 1,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (B), viz Příklad 14, 1,3 gramu p-toluensulfonátu 4-[2-(dimethylamino)thiazoM-yl]-4-fenylpiperidinu, 0,97 gramu uhličitanu draselného a 4 mililitrů DMF, a tímto postupem bylo připraveno 0,76 gramu požadovaného produktu.
- 121 CZ 294267 B6
Teplota tání: 155 až 160 °C.
Příklad 43
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-[4-(morfolin^4-ylkarbonylamino)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
(A) Postup přípravy 4-benzoyl-2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení bylo 2,03 gramu benzoylchloridu přidáváno pomalým způsobem po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 5 gramů sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.19 a 1,4 gramu triethylaminu ve 100 mililitrech DCM, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom byla v dalším postupu tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/1), a tímto shora uvedeným postupem byly připraveny 4 gramy požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy 4—benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolinu.
Při tomto postupu byla použita směs obsahující 4 gramy sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,7 gramu monohydrátu hydroxidu lithného v 50 mililitrech MeOH, přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byla takto získaná reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora popsaným způsobem bylo připraveno 3,1 gramu požadovaného produktu.
Tuto sloučeninu je možno rovněž připravit postupem podle stupně (A), Příklad 17.
(C) Postup přípravy 4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]morfolinu.
Podle tohoto postupu bylo 1,07 gramu methansulfonylchloridu přidáváno po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 3,1 gramu sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 0,95 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM, přičemž takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován směsí AcOEt/ether (v objemovém poměru 50/50), organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora popsaným způsobem bylo připraveno 3,7 gramu požadovaného produktu, který byl potom použit pro další účely ve stavu v jakém byl získán.
Tuto sloučeninu je možno rovněž připravit postupem podle stupně (B), Příklad 17.
(D) Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[2-[4(morfolin-4-ylkarbonylamino)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Podle tohoto příkladu byla použita reakční směs obsahující 1,3 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, dále 1,5 gramu p-toluensulfonátu 4-(morfolin-4-ylkarbonylamino)-4-fenylpiperidinu a 1,2 gramu uhličitanu draselného ve 3 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs nalita do vody, čímž se vytvořila sraženina, která byla
- 122CZ 294267 Β6 zbavena kapaliny a usušena ve vakuu. Takto získaná sraženina byla zpracována chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozsahu od 100/2 do 100/3). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v minimálním podílu DCM a tento podíl byl potom okyselen na hodnotu pH 1 přídavkem nasyceného roztoku plynného chlorovodíku v etheru, přičemž v dalším byl tento produkt zkoncentrován ve vakuu a tímto shora uvedeným postupem bylo po krystalizaci z izoetheru připraveno 0,13 gramu požadovaného produktu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 1,8 až 4,0 ppm : u : 26H
6,5 ppm : s : 1H
6,9 až 7,8 ppm : u : 13H
10,65 ppm : s : 1H
Příklad 44
Postup přípravy dihydrátu dihydrochloridu 4-benzoyl-2-(3,4—dichlorfenyl)-2-[2-[4-fenyl-4(pyrrolidin-l-ylaminokarbonyl)piperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 1,3 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz Příklad 43, dále 1,46 gramu benzensulfonátu 4-fenyM-(pyrrolidin-l-ylaminokarbonyl)piperidinu a 1,17 gramu uhličitanu draselného v 5 mililitrech acetonitrilu a 5 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do vody a tento podíl byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 97/3). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v acetonu, dále byl přidáván nasycený roztok chlorovodíkové kyseliny v etheru až do dosažení hodnoty pH 1 a vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,01 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 170 až 174 °C.
Příklad 45
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu (+)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2[4-(methoxykarbonylamino)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Podle tohoto příkladu bylo použito směsi, která obsahovala 1,2 gramu sloučeniny získané postupem podle stupně (C), viz Příklad 37, 1,3 gramu p-toluensulfonátu 4-(methoxykarbonylamino)4-fenylpiperidinu a 1,2 gramu uhličitanu draselného ve 3 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě v rozmezí od 80 do 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla takto získaná reakční směs nalita do vody, čímž se vytvořila sraženina, ze které byla odstraněna kapalina, a tento produkt byl potom usušen ve vakuu. Takto získaná sraženina byla potom zpracována chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/1,5 do 100/3). Získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM a k tomuto produktu byl potom přidáván nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru až do dosažení hodnoty pH 1, přičemž takto získaná sraženina byla zbavena kapaliny a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,8 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 170 °C.
[a]D 20 = +26,7° (c = 1; MeOH).
-123 CZ 294267 B6
Příklad 46
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu (+)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2[4-fenyl-4-(pyrroliclin-l-ylkarbonylamino)piperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako je uvedeno v Příkladu 45, přičemž bylo použito 1,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz Příklad 37, 1,4 gramu benzensulfonátu 4-fenyM-(pyrrolidin-l-ylkarbonylamino)piperidinu, 1,2 gramu uhličitanu draselného a 2 mililitrů DMF, a tímto postupem bylo připraveno 0,3 gramu požadovaného produktu. Teplota tání: 163 až 168 °C [ct]D 20 = +22,8° (c = 1; MeOH).
Příklad 47
Postup přípravy 1,5 hydrátu hydrochloridu (+)-izomeru 4-benzoyl-2-[2-[4-benzyl-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonylamino)piperid-l-yl]ethyl]-2-(3,4-difluorfenyl)morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako je uvedeno v Příkladu 45, přičemž bylo použito 1,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz Příklad 37, 1,5 gramu p-toluensulfonátu 4-benzyl-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonylamino)piperidinu, 1,2 gramu uhličitanu draselného a 3 mililitrů DMF, a tímto postupem bylo připraveno 0,83 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 140 °C [a]D 20 =+28,4° (c= l;MeOH).
Příklad 48
Postup přípravy hemihydrátu dihydrochloridu (+)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2[2-[4-[2-(dimethylamino)thiazol^l-yl]-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako je uvedeno v Příkladu 45, přičemž bylo použito 1,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz Příklad 37, 1,55 gramu p-toluensulfonátu 4-[2-(dimethylamino)thiazol-4-yl]-4-fenylpiperidinu, 1,2 gramu uhličitanu draselného a 3 mililitrů DMF, a tímto postupem bylo připraveno 0,7 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 147 °C.
[a]D 20 =+20,3° (c = 1; MeOH).
Příklad 49
Postup přípravy dihydrochloridu (+)-izomeru 2-[2-[4-[2-(amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-4fenylpiperid-l-yl]ethyl]-4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným postupem jako je uvedeno v Příkladu 45, přičemž bylo použito 1,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz Příklad 37, 1,4 gramu p-toluensulfonátu 4-(2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidinu, 1,2 gramu uhličitanu draselného a 3 mililitrů DMF, a tímto postupem bylo připraveno 0,6 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 153 °C [a]D 20 =+27,2° (c = 1; MeOH).
- 124CZ 294267 B6
Příklad 50
Postup přípravy monohydrátu chloridu (-)-izomeru 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-lazoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
(A) Postup přípravy (-)-izomeru 5-[2-(benzyloxy)ethyl]-5-(3,4-difluorfenyl)-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto provedení bylo 1,2 gramu terc-butylátu draselného přidáno při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 3,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.20 [(-)izomer] ve směsi 50 mililitrů THF a 10 mililitrů DMF, a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom bylo k tomuto produktu přidáno 2,7 gramu 3,5-bis(trifluormethyl)benzylchloridu a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 6 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs nalita do 200 mililitrů pufru o hodnotě pH 2 a tento podíl byl potom extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H) za použití DCM jako elučního činidla a tímto postupem bylo připraveno 3,6 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy (-)-izomeru 5-(3,4-difluorfenyl)-5-(2-hydroxyethyl)-3-[3,5-bis(trifluor- methyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Při tomto postupu byla použita směs obsahující 3,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,32 gramu monohydrátu hydroxidu lithného v 50 mililitrech MeOH a 5 mililitrech vody, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl zpracován vodou a tento podíl byl extrahován etherem, organická fáze byla dvakrát promyta vodou a potom byla usušena pomocí síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H) za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 98/2) jako elučního činidla a tímto postupem bylo připraveno 2,6 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy (-)-izomeru 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-3-[3,5- bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Podle tohoto postupu byl roztok, který obsahoval 2,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 50 mililitrech DCM, ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 1,14 mililitru triethylaminu a potom 0,62 mililitru methansulfonylchloridu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a tento podíl byl potom usušen síranem hořečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, a tímto postupem byly připraveny 3 gramy požadovaného produktu.
(D) Postup přípravy monohydrátu chloridu (-)-izomeru 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-lazoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Při tomto postupu byla použita reakční směs obsahující 2 gramy sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 1 gram 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu v 1 mililitru DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom byla extrahována DCM, přičemž organická fáze byla promyta 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H) za použití DCM a
- 125CZ 294267 B6 potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 90/10) jako elučního činidla a tímto postupem bylo po krystalizaci z izoetheru připraveno 1,45 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 130 °C (za rozkladu) [ct]D 20 =-36,2° (c= l;MeOH).
Příklad 51
Postup přípravy fumarátu 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-[4-(N',N'-dimethylureido)-4io fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
(A) Postup přípravy 4—benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl}-2-(formylmethyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 0,32 mililitru oxalylchloridu ve 7,3 mililitru 15 DCM, ochlazen na teplotu -78 °C pod atmosférou dusíku, načež byl potom přidán roztok obsahující 0,51 mililitru DMSO ve 3,5 mililitru DCM, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a potom následoval přídavek roztoku, který obsahoval 1 gram sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz. Příklad 27, ve 7,5 mililitru DCM a 0,7 mililitru DMSO. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -60 °C, načež 20 byly přidány 2 mililitry triethylaminu a potom byla tato reakční směs promíchávána za současného ponechání teploty stoupnout na teplotu místnosti. V dalším postupu byl potom získaný produkt promyt 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nakonec vodou, organická fáze byla usušena za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 25 1,03 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-dó δ: 2,7 až 4,8 ppm : u : 8H
7,0 až 8,0 ppm : u : 8H
9,6 ppm : s : 1H (B) Postup přípravy fumarátu 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-[4-(N',N'-dimethylureido)4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 1 gram sloučeniny připravené postupem 35 podle předchozího stupně v 10 mililitrech MeOH, přičemž tento roztok byl přidán při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 0,72 gramu 4-(N',N'-dimethylureido)-4-fenylpiperidinu (volná báze) a 0,16 mililitru kyseliny octové v 10 mililitrech MeOH, přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byl přidán ktéto reakční směsi roztok obsahující 0,19 gramu kyanoborohydridu sodného v 10 mililitrech 40 MeOH, přičemž tento přídavek byl proveden jednorázově a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom zneutralizována 10% roztokem uhličitanu sodného a potom byla extrahována DCM, přičemž organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H) za použití 45 DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 96/4) jako elučního činidla. Takto získaný produkt (v množství 1,1 gramu) byl potom rozpuštěn ve 20 mililitrech acetonu, načež bylo přidáno 0,24 gramu fumarové kyseliny a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Získaný krystalický produkt byl potom zbaven kapaliny, promyt acetonem a potom etherem, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 50 1,35 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 204 °C.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu, které jsou souhrnně uvedeny v následující Tabulce č. 1 se připraví stejným postupem jako bylo uvedeno v Příkladu 34, přičemž se jako výchozích
- 126CZ 294267 B6 sloučenin použije sloučeniny získané postupem podle stupně (B), viz Příklad 14, a piperidinů, které jsou uvedeny v Přípravách.
Tabulka I
(I)
Příklad Am Ari Sul, solvát; Teplota tání (*C) nebo NMR; rozpouštědlo pro rekrystalizaci ;
52 Qc- H,C '— * 1 1 Me'N~CO..Me -cl· HC1, 2,5 H20 138-140 penxan/ether
53 L \ X_N- H-C --- i Me^CO-OEl Cl HC1, 2,5 H2O 128 (rozklad) pentan/ether
54 θο- H,C --- i ^.Me -N-co-n^ Mc Mc Cl -Oci HC1, 2,5 H2O 138-140 pentan/ether
- 127CZ 294267 B6
Tabulka I - pokračování
Příklad Am Ar i Sůl, solvát; Teplota tání (’C) nebo NMR; rozpouštědlo pro rekrystalizaci;
55 9x> \ NH2 2 HCI, 2 H20 198 (rozklad) pentan/isoether
56 θο H,C N' \ O-C-NH-Er 1! 0 Cl ’νλα HCI, 1 H20 130-134 pentan
57 Qo H.C --- O-C-Me '1 i'. 0 Ό-α HCI, 1 H20 NMR pentan/ether
58 Ί ^N-C-O-E: Me 'i 0 Ci z O HCI, 0,5 H2O NMR DCM/ether
- 128CZ 294267 B6
Tabulka I - pokračování
Příklad Am Arl Sůl, solvát; Teplota tání (“C) nebo NMR; rozpouštědlo pro rekrystalizaci;
59 1 .N-SO.-Me Me Cl -£λα HCI, 1 H2O NMR DCM/ether
60 .Me /N-C-Ns. Mc II řvíc O HCI, 1 H70 148 DCM/pentan
61 HN '—7 ^C“N i O '—; Cl Χϊλσ HCI, 1,5 H90 158 pentan/ether
62 °^Ί /c^ H,N 0 Cl ____/ ~O-a 2 HCI, 1.5 H2O 140-145 ether
- 129CZ 294267 B6
Protonové NMR spektrum v příkladu 57 při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 1,6 až 3,7 ppm : u : 17H
3,75 až 4,8 ppm : u : 6H
7,0 až 7,8 ppm : u : 13H
10,2 až 11 ppm : 2s : 1H
Protonové NMR spektrum v příkladu 58 při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 0,8 až 4,9 ppm : u : 30H
7,0 až 7,8 ppm : u : 13H
10,0 ppm : s : 1H
Protonové NMR spektrum v příkladu 59 při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 1,1 až 3,8 ppm : u : 24H
3.9 až 4,75 ppm : u : 4H
6.9 až 7,7 ppm : u : 13H
9,7 ppm : s : 1H
Příklad 63
Postup přípravy dihydrátu chloridu 6-[2-[4-benzyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]okt-l-yl]ethyl]-6(3,4-difluorfenyl)—4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]morfolin-3-onu.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 0,86 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz Příklad 26, a 0,47 gramu 4-benzyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu (nebo 4benzylchinuklidinu) v 1 mililitru DMF, zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 9 hodin. Po ochlazení této reakční směsi ne teplotu místnosti byla tato směs nalita do vody a extrahovány DCM, přičemž organická fáze byla promyta dvakrát 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento produkt usušen za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto vzniklý zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H) za použití DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 90/10) jako elučního činidla a tímto postupem bylo po krystalizaci z etheru připraveno 0,4 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 135 °C (za rozkladu).
Příklad 64
Postup přípravy hemihydrátu dihydrochloridu 6-(3,4-difluorfenyl)-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-6-[2-[4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl]ethyl]morfolin-3-onu.
Podle tohoto příkladu byla použita směs, která obsahovala 0,86 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz Příklad 26, a 0,7 gramu 4—(piperid—1—yl)piperidinu ve 3 mililitrech DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin a 30 minut. Po ochlazení této reakční směsi na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta 1 N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento produkt usušen za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H) za použití DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 90/10) jako elučního činidla. Takto získaný produkt byl potom zpracován nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v etheru a vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny, přičemž tímto postupem bylo připraveno 0,49 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 260 °C (za rozkladu).
- 130CZ 294267 B6
Sloučeniny podle předmětného vynálezu, které jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce č. II, je možno připravit stejnými postupy jako bylo uvedeno v předchozích Příkladech.
Tabulka II
(I)
Příklad Am Ari Sůl, solvát; Teplota tání (°C) nebo NMR; rozpouštědlo pro rekrystalizaci;
65 (a) \ NH- Cl wCl 2 HCI, 1 H2O NMR
66 (b) ----7 CO-NH- Λ. cA HCI, 1,5 H2O 192-195 DCM/ether
67 (c) Hn' '---' \ CO-NH-Mc F \\ //“F .......iť HCI, 1 H20 NMR ether
(a)
Tato sloučenina byla připravena postupem podle Příkladu 44, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle stupně (C), viz Příklad 43, a sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 2.16, a produkt byl získán ve formě volné báze.
(b)
Tato sloučenina byla připravena postupem uvedeným ve stupni (B), viz Příklad 51, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz Příklad 51, a sloučeniny
- 131 CZ 294267 B6 připravené postupem podle Přípravy 2.17 (volná báze). Po chromatografickém zpracování byl takto získaný produkt rozpuštěn v DCM, načež byl přidáván nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru až do dosažení hodnoty pH 1 a ze získaného požadovaného produktu ve formě hydrochloridu byla odstraněna kapalina.
(c)
Tato sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni (B), viz Příklad 51, přičemž se vycházelo ze sloučeniny získané postupem podle stupně (A), viz Příklad 51, a sloučeniny získané postupem podle Přípravy 2.18 (volná báze). Po chromatografickém zpracování byl takto získaný produkt zpracován nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v etheru a ze získaného požadovaného produktu ve formě hydrochloridu byla odstraněna kapalina.
Protonové NMR spektrum sloučeniny podle příkladu 65 při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 0,8 až 4,2 ppm : u : 28H
7,0 až 7,8 ppm : u : 8H
7.9 až 8,6 ppm : 2s : 2H
10,4 až 11,6 ppm : u : 2H
Protonové NMR spektrum sloučeniny podle příkladu 67 při 200 MHz v DMSO-dů δ: 2,0 až 4,2 ppm : u : 21H
5.9 ppm : mt: 1H
6,75 ppm : s : 1H
7,0 až 7,8 ppm : u : 8H
10,95 ppm : s : 1H.
Příklad 68
Postup přípravy dihydrátu hydrochloridu (+)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-(4fenyl-4-ureidopiperid-l—yl)ethyl]morfolinu.
(A) Postup přípravy (+)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-(formylmethyl)morfolinu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 2,6 mililitru oxalylchloridu v 59 mililitrech DCM ochlazen na teplotu -78 °C, což bylo provedeno pod atmosférou dusíku, načež byl k této reakční směsi přidáván po kapkách roztok obsahující 4,6 mililitru DMSO ve 29,5 mililitru DCM a potom následoval přídavek roztoku obsahujícího 8,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (B), viz Příklad 37, v 59 mililitrech DCM a 5,7 mililitru DMSO. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -60 °C, načež bylo přidáno 16 mililitrů triethylaminu a potom byla tato reakční směs promíchávána při současném ponechání teploty stoupnout na teplotu místnosti. V dalším postupu byl tento produkt promyt 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto postupem bylo připraveno 7,5 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
(B) Postup přípravy dihydrátu hydrochloridu (+)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2(4-fenyl-4-ureidopiperid-l-yl)ethyl]morfolinu.
Při tomto postupu byl roztok, který obsahoval 2,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně ve 26 mililitrech MeOH, přidán do roztoku obsahujícího 1,6 gramu 4-fenyl4-ureidopiperidinu (ve formě volné báze) a 0,4 mililitru kyseliny octové ve 26 mililitrech MeOH a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Potom byl přidán roztok obsahující 0,5 gramu kyanoborohydridu sodného ve 26 mililitrech MeOH ve formě jednorázového přídavku a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs nalita do 200 mililitrů
- 132CZ 294267 B6
10% uhličitanu sodného a tento podíl byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem horečnatým, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), při které byla aplikována gradientová eluce za použití směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru v rozmezí od 100/5 do 100/7,5) jako elučního činidla. Takto získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM, načež byl přidáván nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru až do dosažení hodnoty pH 1, čímž vznikla sraženina, ze které byla odstraněna kapalina a tímto postupem bylo připraveno 1,6 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 187 až 190 °C.
[a]D 20 = +22,5° (c = 1; MeOH).
Příklad 69
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu (+)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2[4-(N'-methylureido)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (B), viz Příklad 68, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 1,85 gramu 4-(N'-methylureido)-4-fenylpiperidinu (ve formě volné báze), 0,44 mililitru kyseliny octové a 26 mililitrů MeOH a potom v další fázi
2,75 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz Příklad 68, ve 26 mililitrech MeOH a 0,55 gramu kyanoborohydridu sodného ve 26 mililitrech MeOH. Tímto postupem byly připraveny 2 gramy požadovaného produktu.
Teplota tání: 170 až 173 °C [a]D 20 =+23,4° (c= ljMeOH).
Příklad 70
Postup přípravy 1,5 hydrátu dihydrochloridu (+)-izomeru 4-benzoyl-2-(3,4-difluorfenyl))-2[2-[4-(3,3-dimethylkarbazoIyl)-4-fenylpiperid-l-yl]ethyl]morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (B), viz Příklad 68, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 1,55 gramu 4-(3,3-dimethylkarbazolyl)-4-fenylpiperidinu (ve formě volné báze) a 0,38 mililitru kyseliny octové a 26 mililitrů MeOH a potom v další fázi 2,4 gramu sloučeniny připravené postupem podle stupně (A), viz Příklad 68, ve 26 mililitrech MeOH a 0,47 gramu kyanoborohydridu sodného ve 26 mililitrech MeOH. Tímto postupem bylo připraveno 1,82 gramu požadovaného produktu.
[a]D 20 = +22,5° (c = ljMeOH).
Příklad 71
Postup přípravy monohydrátu chloridu 2-(3,4-difluorfenyl)-4-[2-(3-izopropoxyfenyl)acetyl]2-[2-[4-fenyl-l-azoníabÍcyklo[2.2.2]okt-l-yl]ethyl]morfolinu.
(A) Postup přípravy 2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-difluorfenyl)-4-[2-(3-izopropoxyfenyl)acetyljmorfolinu.
Podle tohoto provedení bylo 3,2 gramu BOP přidáno při teplotě místnosti do roztoku, který obsahoval 2,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 2,21, 1,2 gramu 2-(3izopropoxyfenyl)octové kyseliny a 2,2 mililitru triethylaminu v 50 mililitrech DCM, přičemž takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut při teplotě místnosti. V další fázi byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom vodou a nakonec i η
- Ijj CZ 294267 B6
10% roztokem uhličitanu sodného, načež byl tento reakční produkt usušen za pomoci síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, přičemž tímto shora popsaným postupem bylo připraveno 3,2 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
(B) Postup přípravy 2-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-4-[2-(3-izopropoxyfenyl)acetyI]- morfolinu.
Při provádění tohoto postupu byla směs, která obsahovala 3,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 2 mililitry koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a 50 mililitrů MeOH, promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Získaný produkt byl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora popsaným postupem bylo připraveno 2,3 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
(C) Postup přípravy 2-(3,4-difluorfenyl)-4-[2-(3-izopropoxyfenyl)acetyl]-2-[2-(methan- sulfonyloxy)ethyl]morfolinu.
Podle tohoto provedení bylo 0,93 mililitru triethylaminu a potom 0,51 mililitru methansulfonylchloridu přidáno do roztoku, který obsahoval 2,3 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 50 mililitrech DCM a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a potom 10% roztokem uhličitanu sodného a tento podíl byl usušen za pomoci síranu hořečnatého, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tímto shora popsaným postupem bylo připraveno 2,7 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
(D) Postup přípravy chloridu monohydrátu 2-(3,4-difluorfenyl)-4-[2-(3-izopropoxyfenyl)acetyl]-2-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]okt-l-yl]ethyl]morfolinu.
Při tomto postupu byla použita reakční směs, která obsahovala 1,3 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,72 gramu 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu ve 1,5 mililitru DCM, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahována DCM, organická fáze byla promyta 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl takto připravený produkt usušen pomocí síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), při které bylo jako elučního činidla použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 90/10), a tímto shora popsaným postupem bylo po krystalizaci z izoetheru připraveno 0,38 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 136 °C (za rozkladu).
Příklad 72
Postup přípravy hemihydrátu dihydrochloridu 2-(3,4-difluorfenyl)-4-[2-(3-izopropoxyfenyl)acetyl]- 2-[2-[4-(piperid— 1-yl)piperid— 1-yljethyljmorfolinu.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 1,3 gramu sloučeniny získané postupem podle stupně (C), viz Příklad 71, v 1,1 gramu 4-(piperid-1—yl)—piperidinu ve 4 mililitrech DMF zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do ledové vody a potom extrahována AcOEt, organická fáze byla promyta 1 N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento produkt usušen síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytekbyl potom
- 134CZ 294267 B6 zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (siíika H), při které bylo jako elučního činidla použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 90/10). Takto získaný produkt byl potom zpracován nasyceným roztokem kyseliny chlorovodíkové v etheru a získaná sraženina byla zbavena kapaliny, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 0,49 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 270 °C (za rozkladu).
Příklad 73
Postup přípravy 1,5 hydrátu chloridu 2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yI]ethyl]-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]morfolinu.
(A) Postup přípravy 2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-difluorfenyl)-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyljmorfolinu.
Při tomto postupu byl použit roztok, který obsahoval 2,1 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.21 a 1 mililitr triethylaminu v 50 mililitrech DCM, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno po kapkách 1,24 mililitru 3,5-bis(trifluormethyl)benzoylchloridu a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 minut. V dalším postupu byl tento podíl promyt dvakrát vodou, organická fáze byla usušena za pomoci síranu horečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 3,5 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
(B) Postup přípravy 2-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-4-[3,5-bis(trifIuormethyl)benzoyljmorfolinu.
Při provádění tohoto postupu byla směs, která obsahovala 3,5 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 2 mililitry koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a 50 mililitrů MeOH, promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Získaný produkt byl zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta dvakrát vodou a usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora popsaným postupem bylo po krystalizaci ze směsi izoether/pentan připraveno 0,84 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 101 °C.
(C) Postup přípravy 2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]morfolinu.
Podle tohoto provedení bylo 0,5 mililitru triethylaminu přidáno do roztoku, který obsahoval 0,84 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně v 10 mililitrech DCM, přičemž takto připravená reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 0,26 mililitru methansulfonylchloridu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Tento reakční produkt byl promyt dvakrát vodou, organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua, přičemž tímto shora popsaným postupem bylo připraveno 0,98 gramu požadovaného produktu.
(D) Postup přípravy 1,5 hydrátu chloridu 2-(3,4-difluorfenyl)-2-[2-[4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]morfolinu.
Při tomto postupu byla použita reakční směs, která obsahovala 0,98 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,65 gramu 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu v 1 mililitru DMF, přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahována DCM, organická fáze byla promyta 1 N roztokem kyseliny chloro
- 135CZ 294267 B6 vodíkové a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl takto připravený produkt usušen pomocí síranu hořečnatého a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), při které bylo jako elučního činidla použito DCM a potom směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 90/10), a tímto shora popsaným postupem bylo po krystalizací z izoetheru připraveno 0,42 gramu požadovaného produktu.
Teplota tání: 170 °C (za rozkladu).
Příklad 74
Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 5-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-l-yI)ethyl]-3benzoyl-5-(3,4-dichlorfenyl)oxazolidinu.
(A) Postup přípravy 3-benzoyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-(2-hydroxyethyl)oxazolidinu.
Podle tohoto provedení byl použit roztok, který obsahoval 1,23 gramů benzoylchloridu v 10 mililitrech DCM, který byl přidáván po kapkách při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 3,2 gramu sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 1.22 a 1 gram triethylaminu v 50 mililitrech DCM, přičemž takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším postupu bylo přidáno 1,76 gramu triethylaminu a potom 2,46 gramu benzoylchloridu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. V dalším byl tento produkt zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl zpracován vodou a extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta roztokem pufru o hodnotě pH 2 a potom nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tento zbytek byl potom zpracován 30 mililitry MeOH, načež byly přidány 2 mililitry 30% roztoku hydroxidu sodného a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom byl tento produkt zkoncentrován ve vakuu, zbytek byl extrahován etherem, organická fáze byla promyta vodou a usušena za pomoci síranu sodného a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickou metodou na oxidu křemičitém (silika H), při které bylo jako elučního činidla použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/1,5), a tímto shora popsaným postupem bylo připraveno 1,6 gramu požadovaného produktu.
(B) Postup přípravy 3-benzoyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-5-[2-(methansulfonyIoxy)ethyl]oxazolidi- nu.
Při tomto postupu byl použit roztok obsahující 0,55 gramu methansulfonylchloridu v 5 mililitrech DCM, který byl po kapkách přidáván při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího 1,6 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně a 0,485 gramu triethylaminu v 50 mililitrech DCM, přičemž takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. V dalším postupu byl potom tento produkt zkoncentrován ve vakuu, získaný zbytek byl extrahován AcOEt, organická fáze byla promyta vodou a usušena síranem sodným a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem bylo připraveno 1,9 gramu požadovaného produktu.
(C) Postup přípravy monohydrátu hydrochloridu 5-[2-(4-acetamido-4-fenylpiperid-I-yl)- ethy l]-3-benzoy 1-5-(3,4-dich lorfenyl)oxazol id inu.
Při tomto postupu byla reakční směs, která obsahovala 1,8 gramu sloučeniny připravené postupem podle předchozího stupně, 1,7 gramu p-toluensulfonátu 4-acetamido-4-fenylpiperidinu a 1,7 gramu uhličitanu draselného ve 4 mililitrech DMF, zahřívána při teplotě v rozmezí od 80 do 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla tato reakční směs nalita do vody, čímž se vytvořila sraženina a ztéto sraženiny byla potom odstraněna kapalina a potom byla usušena ve vakuu. V dalším postupu byla tato sraženina zpracována chromatografickou metodou
- 136CZ 294267 B6 na oxidu křemičitém (silika H), při které bylo jako elučního činidla použito směsi DCM/MeOH (v objemovém poměru 100/3). Takto získaný produkt byl potom rozpuštěn v DCM, načež byl přidáván nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru až do dosažení hodnoty pH 1, přičemž takto vzniklá sraženina byla zbavena kapaliny a tímto shora popsaným postupem byl připraven 1 gram požadovaného produktu.
Teplota tání: 165 až 170 °C.
Příklad 75
Postup přípravy monohydrátu chloridu (+)-izomeru 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-lazoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
(A) Postup přípravy (+)-izomeru 5-[2-(benzoyloxy)ethyl]-5-(3,4-difluorfenyl)-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazoIidin-2-onu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (A), viz Příklad 50, přičemž bylo ktéto přípravě použito sloučeniny připravené podle Přípravy 1.23 [(+}-izomer], (B) Postup přípravy (+)-izomeru 5-(3,4-difluorfenyl)-5-(2-hydroxyethyl)-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (B), viz Příklad 50, přičemž bylo ktéto přípravě použito sloučeniny připravené podle výše uvedeného stupně.
(C) Postup přípravy (+)-izomeru 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-(methansulfonyloxy)ethyI]-3-[3,5bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem,jako je uvedeno ve stupni (C), viz Příklad 50, přičemž bylo ktéto přípravě použito sloučeniny připravené podle výše uvedeného stupně.
(D) Postup přípravy monohydrátu chloridu (+)-izomeru 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-lazoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]-3-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]oxazolidin-2-onu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (D), viz Příklad 50, přičemž bylo k této přípravě použito sloučeniny připravené podle výše uvedeného stupně a 4fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu.
[a]D 20 = +36,2° (c = 1; MeOH).
Příklad 76
Postup přípravy dihydrochloridu 4-benzoyl-2-[3-[4-karbamoyl-4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl]propyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (C), viz Příklad 19, přičemž bylo ktéto přípravě použito sloučeniny získané ve stupni (B), viz Příklad 19 a sloučeniny připravené v Přípravě 2.16.
Příklad 77
Postup přípravy chloridu 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3-chlorfenyl)acetyl]-2-[2-[4-fenyl-lazoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]morfolinu.
- 137CZ 294267 B6
I (A) Postup přípravy 2-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3-chlorfenyl)acetyl]morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (A), viz Příklad 71, 5 přičemž bylo ktéto přípravě použito sloučeniny získané v Přípravě 1.19 a 2-(3-chlorfenyl)octové kyseliny.
(B) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3-chlorfenyl)acetyl]-2-(2-hydroxyethyl)morfo- linu.
Tato sloučeniny byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (B), viz Příklad 71, přičemž bylo ktéto přípravě použito sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně.
(C) Postup přípravy 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3-chlorfenyl)acetyl]-2-[2-(methansulfonyl- oxy)ethyl]morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (C), viz Příklad 71, přičemž bylo k této přípravě použito sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a methansulfonylchloridu.
(D) Postup přípravy chloridu 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3-chlorfenyl)acetyl]-2-[2-[4-fenyl- l-azoniabicyklo[2,2,2]okt-l-yl]ethyl]morfolinu.
Tato sloučenina byla připravena stejný m způsobem jako je uvedeno ve stupni (D),viz Příklad 71, 25 přičemž bylo k této přípravě použito sloučeniny získané postupem podle předchozího stupně a 4fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu.
Protonové NMR spektrum při 200 MHz v DMSO-d6 δ: 2,0 až 2,5 ppm : u : 8H
2,55 až 4,6 ppm : u : 16H
7,0 až 8,0 ppm : u : 12H.
Příklad 78
Postup přípravy chloridu 2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3-chlorfenyl)acetyl]-2-[4-benzyl-lazoniabicyklo[2.2.2]okt-l-yl]ethyl]morfo!inu.
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (D),viz Příklad 71, přičemž bylo ktéto přípravě použito sloučeniny získané postupem podle stupně (C), viz 40 Příklad 77, a 4-benzyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktanu.

Claims (4)

1. Sloučenina obecného vzorce XXXXX:
(XXXX) ve kterém:
m je 2 nebo 3
Ari znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono-substituovaná nebo poly-substituovaná substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a methylendioxyskupinu, přičemž tyto substituenty jsou stejné nebo rozdílné; dále znamená thienylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu; benzothienylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu; naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu; indolylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo N-substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinou; imidazolylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu; pyridylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem halogenu; nebo bifenylovou skupinu;
E znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího tetrahydropyranyl-2-ylovou skupinu, benzoylovou skupinu a alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
L znamená kyanoskupinu nebo aminomethylovou skupinu,
D znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce:
—CH2—OH ,
G znamená atom vodíku nebo O-chránicí skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího tetrahydropyranyl-2-ylovou skupinu, benzoylovou skupinu a alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
M znamená atom vodíku nebo N-chránicí skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího tritylovou skupinu, methoxytritylovou skupinu, t-butoxykarbonylovou skupinu a benzyloxykarbonylovou skupinu, a
- 139CZ 294267 B6
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, v enantiomerně čisté formě nebo v racemické formě, v případě, že L znamená aminomethylovou skupinu.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce XXXX, ve kterém D znamená skupinu -CHjOH, přičemž tato sloučenina je v enantiomerně čisté formě nebo v racemické formě, v případě, že L znamená aminomethylovou skupinu.
3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce XXXX, ve kterém D znamená skupinu -O-G-, ve které G má stejný význam jako v nároku 1, přičemž tato sloučenina je v enantiomerně čisté formě nebo v racemické formě, v případě, že L znamená aminomethylovou skupinu.
4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce XXXX, ve kterém D znamená skupinu -M-NRi, ve které mají M a R] stejný význam jako v nároku 1, přičemž tato sloučenina je v enantiomerně čisté formě nebo v racemické formě, v případě, že L znamená aminomethylovou skupinu.
CZ20022243A 1995-01-30 1996-01-30 Substituované heterocyklické sloučeniny CZ294267B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9501016A FR2729952B1 (fr) 1995-01-30 1995-01-30 Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR9508046A FR2729953B1 (fr) 1995-01-30 1995-07-04 Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR9513005A FR2729954B1 (fr) 1995-01-30 1995-11-03 Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ294267B6 true CZ294267B6 (cs) 2004-11-10

Family

ID=27253013

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022243A CZ294267B6 (cs) 1995-01-30 1996-01-30 Substituované heterocyklické sloučeniny
CZ19972436A CZ293134B6 (cs) 1995-01-30 1996-01-30 Substituované heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972436A CZ293134B6 (cs) 1995-01-30 1996-01-30 Substituované heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny

Country Status (26)

Country Link
US (4) US5641777A (cs)
EP (5) EP1688416A1 (cs)
JP (4) JP3234228B2 (cs)
CN (6) CN1089764C (cs)
AR (2) AR002955A1 (cs)
AT (2) ATE222251T1 (cs)
AU (1) AU707901B2 (cs)
CA (1) CA2211668C (cs)
CY (2) CY2369B1 (cs)
CZ (2) CZ294267B6 (cs)
DE (2) DE69634806T2 (cs)
DK (2) DK0807111T3 (cs)
ES (2) ES2243373T3 (cs)
FI (1) FI973148A (cs)
FR (1) FR2729954B1 (cs)
HU (1) HUP9800295A3 (cs)
IL (3) IL116957A0 (cs)
MX (1) MX9705590A (cs)
MY (1) MY117527A (cs)
NO (1) NO308795B1 (cs)
NZ (1) NZ301285A (cs)
PL (1) PL192164B1 (cs)
PT (2) PT807111E (cs)
RU (1) RU2157807C2 (cs)
SI (2) SI1156049T1 (cs)
WO (1) WO1996023787A1 (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2751654B1 (fr) * 1996-07-26 1998-10-23 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9513972D0 (en) * 1995-07-08 1995-09-06 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical compositions
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
GB9601680D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
FR2759584B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale de composes heterocycliques sous forme ammonium quaternaire
FR2759585B1 (fr) * 1997-02-17 1999-06-11 Sanofi Sa Formulations pharmaceutiques presentees sous forme seche pour l'administration orale d'un compose ammonium quaternaire cyclique
KR100432210B1 (ko) * 1997-05-30 2004-05-20 상꾜 가부시키가이샤 광학활성 술폭사이드 유도체의 염
ES2243012T3 (es) * 1997-12-04 2005-11-16 Sankyo Company Limited Derivados heterociclicos aliciclicos acilados.
EP1112259A4 (en) * 1998-09-11 2002-01-09 Merck & Co Inc METHOD FOR SYNTHESISING N-BENZYL-3- (4-FLUOROPHENYL) -1,4-OXAZIN-2-ON
AU1684300A (en) * 1998-12-10 2000-06-26 Sankyo Company Limited Cyclohexylpiperidine derivatives
FR2787790A3 (fr) * 1998-12-23 2000-06-30 Sanofi Sa Procede de preparation du (r)-(+)-3-{1°2-(4-benzoyl-2-(3,4- difluorophenyl)morpholin-2-yl)ethyl!-4-phenylpiperidin-4-yl} -1,1-dimethyluree, de ses sels, solvats et/ou hydrates
FR2791346B3 (fr) * 1999-03-25 2001-04-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2792199B3 (fr) 1999-04-13 2001-05-18 Sanofi Sa Utilisation de l'osanetant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des troubles de l'humeur
FR2796069B3 (fr) * 1999-07-09 2001-08-24 Sanofi Synthelabo Nouveaux procedes de preparation de derives de 2-(2- arylmorpholin-2-yl)ethanol substitues, enantiomeriquement purs, et composes intermediaires utiles dans ces procedes
JP4280073B2 (ja) * 2001-04-12 2009-06-17 ファーマコペイア ドラッグ ディスカバリー， インコーポレイテッド Ｍｃｈアンタゴニストとして使用されるアリールピペリジンおよびビアリールピペリジン
FR2824828B1 (fr) * 2001-05-21 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
JP2006511555A (ja) * 2002-12-13 2006-04-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｃｃｒ５拮抗剤としての複素環式化合物
TW200524868A (en) * 2003-07-31 2005-08-01 Zeria Pharm Co Ltd Benzylamine derivatives
CN1942441A (zh) * 2004-02-25 2007-04-04 三共株式会社 磺酰氧基衍生物
WO2005097095A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-20 Sepracor Inc. (r,r)-formoterol in combination with other pharmacological agents
US7955846B2 (en) * 2004-05-17 2011-06-07 The General Hospital Corporation Compositions comprising female germline stem cells and methods of use thereof
GB0412865D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DOP2005000123A (es) * 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
FR2873373B1 (fr) * 2004-07-23 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2008106128A2 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Vitae Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC UREA AND CARBAMATE INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
WO2009017671A1 (en) 2007-07-26 2009-02-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
EP2229368A1 (en) 2007-12-11 2010-09-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009094169A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2252598A2 (en) 2008-02-11 2010-11-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-oxazepan-2-one and 1,3-diazepan-2-one inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5730021B2 (ja) 2008-02-15 2015-06-03 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としてのシクロアルキルラクタム誘導体
CA2718264A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
AU2009241727B2 (en) 2008-05-01 2013-05-02 Vitae Pharmaceuticals, Inc Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2291373B1 (en) 2008-05-01 2013-09-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009134392A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009134387A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CN104327062A (zh) 2008-07-25 2015-02-04 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂
JP5390610B2 (ja) 2008-07-25 2014-01-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤の合成
US8846668B2 (en) 2008-07-25 2014-09-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010089303A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh CYCLIC INHIBITORS OF 11 β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
TW201039034A (en) * 2009-04-27 2010-11-01 Chunghwa Picture Tubes Ltd Pixel structure and the method of forming the same
US8680093B2 (en) 2009-04-30 2014-03-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
GEP20156309B (en) * 2009-04-30 2015-07-10 Vitae Pharmaceuticals Inc Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2440537A1 (en) 2009-06-11 2012-04-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
WO2011002910A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5750449B2 (ja) 2009-11-05 2015-07-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規キラルリンリガンド
BR112012014899A2 (pt) * 2009-12-18 2017-03-14 Idenix Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica, método para tratar ou prevenir uma infecção por vírus de hepatite c em um sujeito, método para tratar , prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença hepática ou distúrbio associado a uma infecção por vírus de hepatite c em um sujeito, método para inibir a replicação de um vírus em um hospedeiro, método para inibir a replicação de um vírus
CA2792539C (en) 2010-03-11 2017-04-18 Megumi Maruyama N-acyl cyclic amine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
JP2013531636A (ja) 2010-05-26 2013-08-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルボロン酸誘導体
JP5860042B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用
EP2585444B1 (en) 2010-06-25 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
CA2813671A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2398575A (en) * 1946-04-16 Theib manufacture
US2382285A (en) * 1941-11-19 1945-08-14 Roche Products Ltd Manufacture of arylacetonitrile derivatives
US2513346A (en) * 1948-12-21 1950-07-04 Parke Davis & Co Process for obtaining organic amino diols
US2689852A (en) * 1951-11-03 1954-09-21 Hoffmann La Roche Pyridine derivatives
US3112311A (en) * 1957-04-05 1963-11-26 Geigy Chem Corp 2-phenyl-5, 6-dimethyl-morpholines and 2-phenyl-5, 6-tetramethylene-morpholines
CH436295A (de) * 1961-11-13 1967-05-31 Mcneilab Inc Verfahren zur Herstellung neuer 3-Morpholinone
GB8807921D0 (en) 1988-04-05 1988-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Ws-9326 & its derivatives
JP2865756B2 (ja) 1988-08-12 1999-03-08 フオルクスウアーゲン・アクチェンゲゼルシャフト 摩擦クラッチ
MX18467A (es) 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
FI97540C (fi) * 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
FR2654726B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation.
WO1991009844A1 (en) 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
WO1991018899A1 (en) 1990-06-01 1991-12-12 Pfizer Inc. 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
CA2160462C (en) * 1993-05-06 1998-12-15 Timothy P. Burkholder Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
FR2729954A1 (fr) 1996-08-02
DE69622992D1 (de) 2002-09-19
EP1688416A1 (fr) 2006-08-09
JP2002138088A (ja) 2002-05-14
DE69634806D1 (de) 2005-07-07
RU2157807C2 (ru) 2000-10-20
EP0807111B1 (fr) 2002-08-14
IL116957A0 (en) 1996-05-14
EP1156049B1 (fr) 2005-06-01
EP1923391A1 (fr) 2008-05-21
MY117527A (en) 2004-07-31
JP2001131171A (ja) 2001-05-15
ATE222251T1 (de) 2002-08-15
CN1295221C (zh) 2007-01-17
DK0807111T3 (da) 2002-12-16
CN1636983A (zh) 2005-07-13
CY2537B1 (fr) 2006-06-28
FI973148A (fi) 1997-09-29
US5977359A (en) 1999-11-02
FI973148A0 (fi) 1997-07-29
CN1136189C (zh) 2004-01-28
NZ301285A (en) 2000-01-28
JP3234228B2 (ja) 2001-12-04
US5869663A (en) 1999-02-09
JP3357660B2 (ja) 2002-12-16
AU707901B2 (en) 1999-07-22
DE69622992T2 (de) 2003-04-10
PL192164B1 (pl) 2006-09-29
CN1502612A (zh) 2004-06-09
CN1321639A (zh) 2001-11-14
CA2211668C (en) 2005-09-20
MX9705590A (es) 1997-11-29
PT807111E (pt) 2002-12-31
PT1156049E (pt) 2005-10-31
AU4666996A (en) 1996-08-21
DE69634806T2 (de) 2006-04-27
CN1394855A (zh) 2003-02-05
IL127114A (en) 2004-09-27
JP3943369B2 (ja) 2007-07-11
CN1321634A (zh) 2001-11-14
PL321640A1 (en) 1997-12-22
WO1996023787A1 (fr) 1996-08-08
SI0807111T1 (en) 2003-02-28
ES2243373T3 (es) 2005-12-01
CN1293063C (zh) 2007-01-03
FR2729954B1 (fr) 1997-08-01
CN1179954C (zh) 2004-12-15
IL116957A (en) 1999-06-20
CZ243697A3 (en) 1997-11-12
DK1156049T3 (da) 2005-09-05
CN1089764C (zh) 2002-08-28
CN1172483A (zh) 1998-02-04
ES2181866T3 (es) 2003-03-01
AR036027A2 (es) 2004-08-04
CN1202093C (zh) 2005-05-18
HUP9800295A3 (en) 2000-02-28
AR002955A1 (es) 1998-05-27
US5641777A (en) 1997-06-24
EP1156049A1 (fr) 2001-11-21
JP2001172279A (ja) 2001-06-26
SI1156049T1 (en) 2005-10-31
CZ293134B6 (cs) 2004-02-18
NO973479L (no) 1997-09-29
NO973479D0 (no) 1997-07-29
NO308795B1 (no) 2000-10-30
ATE296823T1 (de) 2005-06-15
CA2211668A1 (en) 1996-08-08
CY2369B1 (en) 2004-06-04
EP0807111A1 (fr) 1997-11-19
EP1340754A1 (fr) 2003-09-03
JPH11507324A (ja) 1999-06-29
US6242637B1 (en) 2001-06-05
HUP9800295A2 (hu) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294267B6 (cs) Substituované heterocyklické sloučeniny
KR100238343B1 (ko) 인간 nk3 수용기의 선택적 길항제인 화합물, 및 의약품 및 진단기구로서의 그의 용도
US5780466A (en) Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
US5859029A (en) Heterocyclic compounds method of preparing them and pharmeutical compositions in which they are present
CZ287272B6 (en) Quaternary basic amide, process of its preparation and pharmaceutical composition in which the amide is comprised
CZ20013365A3 (cs) Morfolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny
US6294537B1 (en) Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
AU731788B2 (en) Substituted heterocyclic compounds, preparation method therefor and pharmaceutical compositions containing same
CA2261808A1 (en) 1-azoniabicyclo¬2.2.1|heptane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR100477164B1 (ko) 치환된 헤테로 고리 화합물, 그의 제조 방법 및 그를함유하는 제약학적 조성물
FR2729952A1 (fr) Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120130