[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA029781B1 - 1,2,5-оксадиазолы в качестве ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы - Google Patents

1,2,5-оксадиазолы в качестве ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы Download PDF

Info

Publication number
EA029781B1
EA029781B1 EA201500530A EA201500530A EA029781B1 EA 029781 B1 EA029781 B1 EA 029781B1 EA 201500530 A EA201500530 A EA 201500530A EA 201500530 A EA201500530 A EA 201500530A EA 029781 B1 EA029781 B1 EA 029781B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cancer
dosage form
amino
patient
cells
Prior art date
Application number
EA201500530A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500530A1 (ru
Inventor
Эндрю П. Комбс
Эдди В. Юэ
Ричард Б. Спаркс
Вэньюй Чжу
Цзячэн Чжоу
Циянь Лин
Линкай Вен
Тай-Юйэнь Юэ
Пинли Лю
Original Assignee
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41128289&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029781(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Инсайт Корпорейшн filed Critical Инсайт Корпорейшн
Publication of EA201500530A1 publication Critical patent/EA201500530A1/ru
Publication of EA029781B1 publication Critical patent/EA029781B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение направлено на твердую дозированную форму, подходящую для перорального введения, содержащую 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-бром-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, которая является ингибитором индоламин-2,3-диоксигеназы и полезна в лечении рака и других расстройств.

Description

изобретение относится к твердой дозированной форме, подходящей для перорального введения, содержащей 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-Ы-(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид, и к способу лечения рака, вирусной инфекции, депрессии, нейродегенеративного расстройства, травмы, возрастной катаракты или отторжения пересаженного органа или аутоиммунного расстройства.
Уровень техники
Триптофан (Тгр) представляет собой неотъемлемую аминокислоту, необходимую для биосинтеза белков, ниацина и нейромедиатора 5-гидрокситриптамина (серотонин). Фермент индоламин-2,3диоксигеназа (также известный как ΙΝΏΘ или ГОО) катализирует первую, ограничивающую скорость стадию разложения Ь-триптофана до Ν-формилкинуренина. В человеческих клетках, истощение Тгр в результате действия ГОО - это очевидный противомикробный эффекторный механизм, индуцируемый гамма-интерфероном (ΙΡΝ-γ). Стимуляция ΙΡΝ-γ индуцирует активацию ГОО, что ведет к истощению Тгр, таким образом останавливая рост Тгр-зависимых внутриклеточных патогенов, таких как Тохор1а§та допбн и СЫатуФа 1гас1юта05. Активность ГОО также включает антипролиферативное действие на многочисленные опухолевые клетки, и индукция ГОО наблюдается ίη νί\Ό в ходе отторжения аллогенных опухолей, указывая на возможную роль данного фермента в процессе отторжения опухоли ГОанЬспсг. с1 а1., 1999, Α6ν. Ехр. Меб. Бю1., 467: 517-24; Тау1ог, е1 а1., 1991, РА8ЕВ 1., 5: 2516-22).
Наблюдалось, что клетки НеЬа, культивируемые совместно с лимфоцитами периферической крови (РВЬк), приобретают ингибирующий иммунитет фенотип путем регуляции активности ГОО. Считается, что уменьшение пролиферации РВЬ при обработке интерлейкином-2 (1Ь2) является результатом высвобождения ГОО клетками опухоли в ответ на секрецию ΙΡΝΟ РВЬ. Данный эффект изменяли обработкой 1-метилтриптофаном (1МТ) - специфическим ингибитором ГОО. Допускается, что активность ГОО в клетках опухоли может служить цели ослабления противоопухолевых реакций (Ьодап, е1 а1., 2002, 1ттипо1оду, 105: 478-87).
В последнее время больше внимания уделяется иммунорегулирующей роли истощения Тгр. Несколько линий доказательств свидетельствуют, что ГОО вовлечен в индукцию иммунной толерантности. Исследования беременности, резистентности опухоли, хронических инфекций и аутоиммунных заболеваний у млекопитающих показали, что клетки, которые экспрессируют ГОО, могут подавлять реакции Тклеток и способствовать толерантности. Ускоренный катаболизм наблюдается при заболеваниях и расстройствах, связанных с иммунной активацией клеток, например, инфекция, злокачественное новообразование, аутоиммунные заболевания и СПИД, а также в ходе беременности. Например, повышенные уровни интерферонов и повышенные уровни метаболитов Тгр в моче наблюдаются при аутоиммунных заболеваниях; был выдвинут постулат, что системное или местное истощение Тгр, которое возникает при аутоиммунных заболеваниях, возможно, связано с дегенерацией и симптомами истощения при этих заболеваниях. В подтверждение данной гипотезы, высокие уровни ГОО наблюдались в клетках, выделенных из синовия артритных суставов. Уровни интерферонов также повышаются у людей, инфицированных вирусом иммунодефицита (ВИЧ), и повышение уровней интерферона связано с прогнозом ухудшения. Таким образом, допускается, что ГОО индуцируется хронической ВИЧ-инфекцией, и, кроме того, его содержание увеличивается при оппортунистических инфекциях, и что хроническая потеря Тгр инициирует механизмы, ответственные за кахексию, слабоумие, понос и, возможно, иммуносупрессию у больных СПИДом (Вго\\п, е1 а1., 1991, Α6ν. Ехр. Меб. Вю1., 294: 425-35). С этой точки зрения, недавно было продемонстрировано, что ингибирование ГОО может увеличивать уровни специфических по отношению к вирусу Т-клеток и одновременно уменьшать количество инфицированных вирусом макрофагов на модели ВИЧ у мышей (Ройи1а е1 а1., 2005, В1ооб, 106: 2382-90).
Считается, что ГОО играет роль в процессах угнетения иммунитета, которые предупреждают отторжение эмбриона в матке. Более 4 0 лет назад наблюдали, что в ходе беременности генетически незрелое оплодотворенное яйцо млекопитающих выживает, невзирая на прогноз иммунологии пересадки ткани (Меба^ат, 1953, 8утр. 8ос. Ехр. Вю1. 7: 320-38). Анатомический отсек матери и утробного плода и антигенная незрелость утробного плода не могут полностью объяснять выживания аллотрансплантированного эмбриона. В последнее время внимание сосредоточено на иммунологической толерантности матери. Поскольку ГОО экспрессируется человеческими синцитиотрофобластными клетками, и системная концентрация триптофана снижается на протяжении нормальной беременности, выдвинута гипотеза, что экспрессия ГОО в материнско-эмбрионном интерфейсе необходима для предупреждения иммунологического отторжения эмбрионного аллотрансплантата. Чтобы проверить данную гипотезу, беременных мышей (с сингенными или аллогенными утробными плодами) подвергали действию 1МТ, и наблюдалось быстрое, индуцируемое Т-клетками отторжение всех аллогенных оплодотворенных яиц. Таким образом, по-видимому, путем катаболизма триптофана оплодотворенное яйцо млекопитающих подавляет активность Т-клеток и защищает себя от отторжения, а блокирование катаболизма триптофана в ходе мышиной беременности позволяет материнским Т-клеткам провоцировать отторжение аллотрансплантированного эмбриона (Мипп, е1 а1., 1998, 8с1епсе, 281: 1191-3).
Последующие доказательства механизма иммунорезистентности опухолей, основанной на разложе- 1 029781
нии триптофана под действием ГОО, полученные в результате наблюдения, что большинство человеческих опухолей конститутивно экспрессируют ГОО, и что экспрессия ГОО клетками иммуногенной опухоли мыши предупреждает их отторжение предварительно иммунизированными мышами. Такое влияние сопровождается отсутствием аккумуляции специфических Т-клеток в месте опухоли и может быть частично обращено системным лечением мышей ингибитором ГОО, при отсутствии заметной токсичности. Таким образом, это наводит на мысль, что эффективность терапевтической вакцинации больных раком может быть повышена сопутствующим введением ингибитора ГОО (иуйеийоуе с1 а1., 2003, №Цигс Меб., 9: 1269-74). Также продемонстрировано, что ингибитор ГОО, 1-МТ, может осуществлять синергетическое действие с химиотерапевтическими средствами с целью уменьшения роста опухолей у мышей, указывая на то, что ингибирование ГОО также может усиливать противоопухолевую активность обычной цитотоксической терапии (Ми11ег е1 а1., 2005, Ыа1иге Меб., 11: 312-9).
Один из механизмов, которые способствуют отсутствию иммунологической реакции против опухолей, может заключаться в презентации антигенов опухоли толерогенными хозяина АРСк. Также описано подмножество экспрессирующих ГОО человеческих антиген-презентующих клеток (АРСк), соэкспрессирующих СО123 (1Ь3КЛ) и ССК.6 и подавляющих пролиферацию Т-клеток. Как зрелые, так и незрелые СГО123-положитсльные дендритные клетки подавляли активность Т-клеток, и такая подавляющая ГОО активность блокировалась 1МТ (Мипп, е1 а1., 2002, 8с1епсе, 297: 1867-70). Также продемонстрировано, что дренирующие опухоль лимфатические узлы у мышей (ТЭЬ№) содержат подмножество плазмацитоидных дендритных клеток (рЭС), которые конститутивно экспрессируют иммуносупресивные уровни ГОО. Несмотря на содержание только 0,5% клеток лимфатического узла, ίη νίίτο эти рЭС мощно подавляют реакции Т-клеток на антигены, презентованные непосредственно рЭС а также доминирующим образом подавляют реакции Т-клеток на антигены третьей стороны, презентованные несупрессорными АРСк. В пределах популяции рЭС большая часть опосредствованной функциональным ГОО супрессорной активности отделена с новым подмножеством рЭС, соэкспрессирующих маркер В-выстилки СГО19. Таким образом, выдвинута гипотеза, что опосредствованное ГОО угнетение рЭСк в ТЭЬ№ создает местное микроокружение, которое мощно подавляет противоопухолевые реакции Т-клеток хозяина (Мипп, е1 а1., 2004, 1. СЬп. ШкР., 114 (2): 280-90).
ГОО разлагает индольный фрагмент триптофана, серотонина и мелатонина, и инициирует выработку нейроактивных и иммунорегулирующих метаболитов, коллективно известных как кинуренины. Путем локального истощения триптофана и увеличения проапоптотических кинуренинов ГОО, экспрессирующийся дендритными клетками ЩСк), может существенно поражать пролиферацию и выживание Тклеток. Индукция ГОО в ЭСА может быть распространенным механизмом делеционной толерантности, которой управляют регуляторные Т-клетки. Поскольку можно ожидать, что такие толерогенные реакции действуют при разнообразных физиопатологических состояниях, метаболизм триптофана и продуцирование кинуренина могут представлять критический интерфейс между иммунной и нервной системами (ОгоЬтапп, еР а1., 2003, Тгепбк 1ттипо1., 24: 242-8). При состояниях постоянной иммунной активации, доступность свободного Тгр в сыворотке уменьшается и, как результат сниженной выработки серотонина, серотонинергические функции также могут быть нарушены (АМеЦпег еР а1., 2003, Сигг. Меб. СЬет., 10: 1581-91).
Интересно, что при введении интерферона-а наблюдалась индукция нейропсихиатрических побочных эффектов, таких как депрессивные симптомы и изменения когнитивной функции. Прямое влияние на серотонинергическую нейромедиацию, возможно, способствует таким побочным эффектам. Кроме того, поскольку активация ГОО приводит к снижению уровней триптофана, прекурсора серотонина (5НТ), ГОО может играть роль в развитии таких нейропсихиатрических побочных эффектов, уменьшая центральный синтез 5-НТ. К тому же, метаболиты кинуренинов, например, 3-гидроксикинуренин (3-ОНΚΥΝ) и хинолиновая кислота (ΟυίΝ) оказывают токсичное действие на функции мозга. 3-ОН-КУЯ может вызывать окислительный стресс, увеличивая выработку реакционноспособных форм кислорода (КО8), и ΟυίΝ может вызывать избыточную стимуляцию рецепторов Ν-метилГО-аспартата (ЫМЭА) в гиппокампе, что приводит к апоптозу и атрофии гиппокампа. Как избыточная выработка КО8, так и атрофия гиппокампа, вызванная избыточной стимуляцией ИМОА, связаны с депрессией (АюЬегк апб Маек, 2004, 1. РкусЫаРгу №иго5сР, 29: 11-17). Таким образом, активность ГОО может играть роль в механизме депрессии.
Созданы низкомолекулярные ингибиторы ГОО для лечения или предупреждения связанных с ГОО заболеваний, таких как описанные выше. Например, оксадиазол и другие гетероциклические ингибиторы ГОО раскрыты в патенте США 2006/0258719 и патенте США 2007/0185165. В публикации РСТ АО 99/29310 раскрыты способы изменения опосредствованного Т-клетками иммунитета, включающие изменение местных внеклеточных концентраций триптофана и метаболитов триптофана, с применением ингибитора ГОО, такого как 1-метилГОЬ-триптофан, п-(3-бензофуранил)ГОЬ-аланин, п-[3-бензо(Ь) тиенил]ΌΤ-аланин и 6-нитро-Ь-триптофан) (Мипп, 1999). В АО 03/087347, также опубликованной как Европейский Патент 1501918, раскрыты способы получения антиген-презентующих клеток для увеличения или уменьшения толерантности Т-клеток (Мипп, 2003). Соединения, которые обладают ингибирующей индоламин-2,3-диоксигеназу (ГОО) активностью, дополнительно раскрыты в АО 2004/094409; и публикация
- 2 029781
патентной заявки США № 2004/0234623 направлена на способы лечения субъекта с раком или инфекцией путем введения ингибитора индоламин-2,3-диоксигеназы в комбинации с другими схемами лечения.
В свете экспериментальных данных, которые указывают на роль ГОО в угнетении иммунитета, резистентности и/или отторжении опухоли, хронических инфекциях, ВИЧ-инфекции, СПИДе (в частности, его проявлениях, таких как кахексия, слабоумие и понос), аутоиммунных заболеваниях или расстройствах (таких как ревматоидный артрит) и иммунологической толерантности и предотвращении отторжения эмбриона ίη Шего. желательными являются терапевтические средства, направленные на угнетение разложения триптофана путем ингибирования активности ГОО. Ингибиторы ГОО могут применяться для активации Т-клеток и, таким образом, усиления активации Т-клеток, когда Т-клетки угнетены беременностью, злокачественным новообразованием или вирусом, например, ВИЧ. Ингибирование ГОО может также быть важной стратегией лечения для пациентов с неврологическими или нейропсихиатрическими заболеваниями или расстройствами, такими как депрессия. Соединения, композиции и способы в данном описании помогают удовлетворить существующую потребность в модуляторах ГОО.
Сущность изобретения
В данном изобретении предлагаются, в частности, твердая дозированная форма, подходящая для перорального введения, содержащая 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-Ы-(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одни фармацевтически приемлемый носитель.
В данном изобретении дополнительно предлагается способ ингибирования иммуносупрессии у пациента, включающий введение указанному пациенту указанной твердой дозированной формы.
В данном изобретении дополнительно предлагается способ лечения рака, вирусной инфекции, депрессии, нейродегенеративного расстройства, травмы, возрастной катаракты, отторжения пересаженного органа или аутоиммунного заболевания у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества твердой дозированной формы.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 демонстрирует пример рентгеноструктурной дифрактограммы, характерной для соединения по изобретению, полученного в примере 1.
Фиг. 2 демонстрирует термограмму И8С, характерную для соединения по изобретению, полученного в примере 1.
Фиг. 3 демонстрирует характеристику данных ТГА соединения по изобретению, полученного в примере 1.
Подробное описание изобретения
В одном из аспектов данного изобретения предлагаются различные твердые формы 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-И-(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида (см. пример 1). В некоторых вариантах твердая форма представляет собой кристаллическое твердое вещество. В некоторых вариантах твердая форма является в существенной мере безводной (например, содержит менее чем приблизительно 1% воды, менее чем приблизительно 0,5% воды, менее чем приблизительно 1,5% воды, менее чем приблизительно 2% воды). В некоторых вариантах твердая форма характеризуется температурой плавления или эндотермой И8С, центрированной в интервале от приблизительно 162 до приблизительно 166°С. В некоторых вариантах твердая форма характеризуется температурой плавления или эндотермой И8С, центрированной приблизительно при 164°С. В некоторых вариантах твердая форма демонстрирует в существенной мере такую же термограмму И8С, как показано на фиг. 2. В других вариантах, на РГДЦП твердой формы присутствуют по меньшей мере один, два или три пики, в единицах 2-тета, выбранные из приблизительно 18,4°, приблизительно 18,9°, приблизительно 21,8°, приблизительно 23,9°, приблизительно 29,2° и приблизительно 38,7°. В других вариантах твердая форма демонстрирует в существенной мере такой же характер РГДЦП, как показано на фиг. 1.
В некоторых вариантах твердая форма является в существенной мере очищенной.
Характер РГДЦП отображения (пики) обычно считается "отпечатком пальцев" конкретной кристаллической формы. Хорошо известно, что относительная интенсивность пиков РГДЦП может широко варьировать в зависимости от, среди прочего, техники изготовления образца, распределения размера кристаллов, различных применяемых фильтров, методики монтажа образца и конкретного использованного прибора. В некоторых случаях могут наблюдаться новые пики или существующие пики могут исчезать, в зависимости от вида прибора или установленных параметров. В данном описании, термин "пик" обозначает отображение с относительной высотой/интенсивностью по меньшей мере приблизительно 4% от максимальной высоты/интенсивности пика. Кроме того, инструментальная вариация и другие факторы могут влиять на значение 2-тета. Поэтому отнесения пиков, например, приведенные в данном описании, могут варьировать в пределах приблизительно ±0,2° (2-тета), и термин "в существенной мере" в контексте РГАДП в данном описании предназначен охватывать вышеприведенные вариации.
Таким же образом, значения температуры в связи с И8С, ТГА или другими термическими экспериментами могут варьировать в пределах приблизительно ±3°С в зависимости от прибора, конкретных параметров прибора, способа подготовки образцов и т.п. Соответственно, если кристаллическая форма, приведенная в данном описании, демонстрирует термограмму И8С, "в существенной мере такую же",
- 3 029781
как показано на любой из фигур, это предусматривает включение данной вариации.
В разных местах данного описания заместители соединений по изобретению, могут быть раскрыты в группах или в интервалах. Конкретно предусматривается, что изобретение включает каждую и любую индивидуальную подкомбинацию членов таких групп и интервалов.
Предусматривается, что соединения по изобретению являются стабильными. В данном описании "стабильный" обозначает соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси, и предпочтительно пригодное к введению в рецептуру эффективного терапевтического средства.
Дополнительно предусматривается, что некоторые признаки изобретения, которые с целью ясности описаны в контексте отдельных вариантов, могут также быть приведены в комбинации в одном и том же варианте. С другой стороны, различные признаки изобретения, которые с целью краткости описаны в контексте одного и того же варианта, могут также быть приведены отдельно или в какой-либо подходящей подкомбинации.
Данное изобретение также включает соли соединения, описанного в данном описании. В данном описании "соли" обозначают производные раскрытого соединения, где начальное соединение модифицировано путем превращения существующего кислотного или основного фрагмента в его солевую форму. Примеры солей включают, не ограничиваясь ими, соли минеральных кислот (например, НС1, НВг, Н28О4) или органических кислот (например, уксусная кислота, бензойная кислота, трифторуксусная кислота) и основных остатков, таких как амины; соли щелочного металла (например, Ы, Ыа, К, Мд, Са) или органического основания (например, триалкиламмоний) и кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Соли по данному изобретению могут быть синтезированы из начального соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, традиционными химическими способами. В целом, такие соли могут быть получены реакцией свободной кислоты или основания указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух растворителей; в целом, неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил (АСЫ), являются предпочтительными.
"Фармацевтически приемлемые соли" по данному изобретению включают подмножество "солей", описанных выше, которые представляют собой традиционные нетоксичные соли начального соединения, образованные, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Перечни пригодных солей можно найти у РепипдЮпк РЬаттасеийса1 8с1спсс5. 171П ей., Маек РиЬйккид Сотрапу, ЕаЧоп. Ра., 1985, р. 1418 и 1оигиа1 оГ РЬагтасеийса1 Заеисе, 66, 2 (1977), каждая из которых включена в данное описание путем ссылки во всей ее полноте. Фраза "фармацевтически приемлемый" используется в данном описании для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые являются, в пределах контекста звукового медицинского диагноза, пригодными для применения в контакте с тканями человеческого существа и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, с рациональным соотношением пользы/риска.
Методы синтеза
Соединение по данному изобретению может быть получено различными путями, известными специалисту в области органического синтеза. Соединение по данному изобретению может быть синтезировано с применением описанных ниже способов, вместе с синтетическими методами, известными из уровня техники в области синтетической органической химии или их вариаций, как будет понятно специалистам в данной области.
Соединение по данному изобретению может быть получено из легко доступных начальных материалов, с использованием следующих общих способов и методик. Следует понимать, что в случае указания типичных или предпочтительных условий (т.е. температура реакции, длительность реакции, молярное соотношение реагентов, растворители, давление и т.п.) способа получения, могут также быть использованы другие условия процесса, если не указано противоположное. Оптимальные условия реакции могут варьировать для конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области шаблонными методами оптимизации.
Контроль процессов, описанных в данном описании, может быть осуществлен в соответствии с любым пригодным способом, известным из уровня техники. Например, образование продукта может контролироваться спектроскопическими средствами, например, спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), спектроскопия в инфракрасной области, спектрофотомерия (например, в видимой или УФ-области) или масс-спектрометрия; или хроматографическими методами, например, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЕРХ) или тонкослойная хроматография. Соединения, полученные в ходе реакций, могут быть очищены любым пригодным способом, известным из уровня техники. Например, хроматография ВЭЖХ (среднее давление) на подходящем адсорбенте (например, силикагель, кремния диоксид и т.п.), или препаративная тонкослойная хроматография; дистилляция; сублимация, растирание или перекристаллизация.
Получение соединения может включать введение и удаление защитных групп для различных химических групп. Потребность во введении и удалении защитной группы, а также выбор соответствующих
- 4 029781
защитных групп может быть легко осуществлен специалистом в данной области. Химия защитных групп описана, например, в \Уи15 апй Огееие, Огеепе'к РгоЮсйус Огоирк ίη Огдате δνηΐΐιοίάδ. 4ΐ1ι Ей., ίοΐιη \УПеу & §опк: №\ν Уогк, 2006, которая включена в данное описание путем ссылки во всей ее полноте.
Реакции способов, описанных в данном описании, могут осуществляться в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут в существенной мере не реагировать с начальными материалами (реагентами), промежуточными соединениями или продуктами при температурах, при которых осуществляются реакции, т.е. температурах, которые могут варьировать от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Реакция получения может быть осуществлена в растворителе или смеси более чем одного растворителя. В зависимости от стадии реакции, может быть выбран подходящий растворитель(и) для конкретной указанной стадии реакции. Подходящие растворители включают воду, алканы (например, пентан, гексан, гептан, циклогексан и т.п., или смесь указанных растворителей), ароматические растворители (например, бензол, толуол, ксилен и т.п.), спирты (например, метанол, этанол, изопропанол и т.п.), эфиры (например, диалкиловые эфиры, трет-бутилметиловый эфир (МТБЭ), тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и т.п.), сложные эфиры (например, этилацетат, бутилацетат и т.п.), галогенированные растворители (например, дихлорметан (ДХМ), хлороформ, дихлорэтан, тетрахлорэтан), диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон, ацетонитрил (ΑΟΝ), гексаметилфосфорамид (ГМФА) и Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ). Такие растворители могут применяться в водных или безводных формах.
Разделение рацемических смесей соединений может быть осуществлено любым из многочисленных способов, известных из уровня техники. Пример способа включает фракционную перекристаллизацию, с использованием "хиральной разделяющей кислоты", которая представляет собой оптически активную органическую кислоту, образующую соль. Подходящие разделяющие агенты для способов фракционной перекристаллизации представляют собой, например, оптически активные кислоты, например, формы Ό-и Ь-винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различных оптически активных сульфокамфорных кислот. Разделение рацемических смесей может также быть осуществлено элюацией на колонке, заполненной оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящий состав смеси растворителей для элюации может быть определен специалистом в данной области.
Защитные группы для аминогруппы регулярно применяются в органическом синтезе для предупреждения нежелательных реакций аминогруппы при осуществлении целевого превращения. Защитные группы для аминогруппы позволяют легко осуществить ковалентное присоединение к атому азота, а также селективное отщепление от атома азота. Разнообразные защитные группы для аминогруппы, широко классифицированные как алкоксикарбонил (например, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (Вое), бензилоксикарбонил (Ο6ζ), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Ртое) и т.п.), ацил (например, ацетил (Ас), бензоил (Βζ) и т.п.), сульфонил (например, метансульфонил, трифторметансульфонил и т.п.), арилалкил (например, бензил, дифенилметил, трифенилметил (тритил и т.п.), алкенилалкил (например, аллил, пренил и т.п.), диарилметиленил (например, (Ο6Η5)2Ο=Ν и т.п.), и силил (например, третбутилдиметилсилил, триизопропилсилил и т.п.), известные специалисту в данной области. Химия защитных групп для аминогруппы описана в \Уи15 апй Огееие, Огеепе'к РгоЮеЦуе Огоирк ίη Огдате 8уп1йек1к, 4ΐ1ι Ей., рр 696-926, 1оЬп \УПеу & §опк: №\ν Уогк, 2006. В некоторых вариантах Рд1 может представлять собой алкоксикарбонил (например, трет-бутоксикарбонил).
Защитные группы для аминогруппы, описанные выше, могут быть подходящим образом удалены с использованием многочисленных доступных реагентов для удаления защитной группы с аминогруппы, которые являются специфическими для разных групп, упомянутых выше, без воздействия на другие целевые фрагменты соединения. Группа трет-бутоксикарбонил может быть отщеплена (например, гидролизом) от атома азота, например, обработкой кислотой (например, трифторуксусной кислотой, толуолсульфоновой кислотой, хлористо-водородной кислотой и т.п.); комбинацией реагентов (например, смесь хлорангидрида уксусной кислоты и метанолы), которая, как известно, образует кислоту; или кислотой Льюиса (например, ВР3-Е12О). Группа бензилоксикарбонил может быть отщеплена (например, гидрогенолизом) от атома азота, например, обработкой водородом и катализатором (например, палладий на угле). В некоторых вариантах реагент для удаления защитной группы с аминогруппы может быть трифторуксусной кислотой. В некоторых вариантах реагент для удаления защитной группы с аминогруппы содержит трифторуксусную кислоту и >0,5 об.% воды, например, >1,0 об.% воды, >1,5 об.% воды, >2,0 об.% воды, от приблизительно 2% до приблизительно 10 об.% воды, от приблизительно 10% до приблизительно 20 об.% воды или от приблизительно 20% до приблизительно 50 об.% воды. В некоторых вариантах реагент для удаления защитной группы с аминогруппы может быть смесью трифторуксусной кислоты и воды в объемном соотношении приблизительно 98:2. В некоторых вариантах реагент для удаления защитной группы с аминогруппы может быть хлористо-водородной кислотой, необязательно в растворителе (например, вода, ТГФ или диоксан). В таких вариантах хлористо-водородная кислота может быть прибавлена в концентрации приблизительно 4 н, например, приблизительно 1 н, приблизительно 2 н, приблизительно 3 н, приблизительно 5 н, приблизительно 6 н, приблизительно 7 н, приблизительно 8 н, приблизи- 5 029781
тельно 9 н или приблизительно 10 н. В некоторых вариантах удаление защитной группы можно осуществлять в спирте (например, изопропанол). В некоторых вариантах Стадию М (схема 1) можно осуществлять при температуре от приблизительно -10°С до приблизительно 60°С, например, от приблизительно 10°С до приблизительно 0°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 25°С до приблизительно 45°С или от приблизительно 45°С до приблизительно 60°С.
Защита амидоксима в форме оксадиазолона может быть подходящей для предупреждения побочных реакций гидроксильной группы или амидоксима в целом. Основание может быть или органическим основанием, например, ациклическим амином (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин (ДИПЭА) и т.п.) или циклическим амином (например, пирролидин, пиперидин и т.п.); или неорганическим основанием, например, щелочью (например, ΝαΟΗ, ЫОН, КОН, Мд(ОН)2 и т.п.). Основание может быть сделано доступным в форме смолы (например, ЛтЬсгШс® и т.п.). В некоторых других вариантах основание может присутствовать в форме раствора в воде, например, приблизительно 2 н раствора (например, приблизительно 0,5 н раствора, приблизительно 1 н раствора, приблизительно 1,5 н раствора, приблизительно 2,5 н раствора, от приблизительно 3 н до приблизительно 5 н раствора, от приблизительно 5 н до приблизительно 10 н раствора). В некоторых вариантах основание представляет собой гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия). В некоторых вариантах основание может представлять собой 2 н раствор ΝαΟΗ в воде. В некоторых вариантах растворитель может быть метанолом или тетрагидрофураном (ТГФ). В некоторых вариантах Стадию N (схема 1) можно осуществлять при температуре от приблизительно -10°С до приблизительно 60°С, например, от приблизительно -10°С до приблизительно 0°С, от приблизительно 0°С до приблизительно 25°С, от приблизительно 25°С до приблизительно 45°С или от приблизительно 45°С до приблизительно 60°С.
Способы применения
Соединение по изобретению могут ингибировать активность фермента индоламин-2,3-диоксигеназы (ГОО). Например, соединение по изобретению могут быть применены для ингибирования активности ГОО в клетке или в организме индивидуума, который нуждается в модуляции фермента, путем введения ингибирующего количества соединения по изобретению.
В данном изобретении дополнительно предлагаются способы ингибирования разложения триптофана в системе, содержащей клетки, которые экспрессируют ГОО, например, в ткани, живом организме или культуре клеток. В некоторых вариантах данного изобретения предлагаются способы изменения (например, увеличения) внеклеточных уровней триптофана у млекопитающего путем введения эффективного количества соединения или композиции, предложенной в данном описании. Способы измерения уровней триптофана и разложения триптофана шаблонно известные из уровня техники.
В данном изобретении дополнительно предлагаются способы ингибирования иммуносупрессии, например, опосредствованной ГОО иммуносупрессии у больного путем введения больному эффективного количества соединения или композиции, заявленной в данном изобретении. Опосредствованная ГОО иммуносупрессия связана, например, с различными видами рака, ростом опухоли, метастазом, вирусной инфекцией, репликацией вируса и т.п.
В данном изобретении дополнительно предлагаются способы лечения заболеваний, связанных с активностью или экспрессией, в том числе аномальной активностью и/или избыточной экспрессией ГОО у индивидуума (например, больного) путем введения индивидууму, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения по данному изобретению или его фармацевтической композиции. Примеры заболеваний могут включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое прямо или косвенно связано с экспрессией или активностью фермента ГОО, например, избыточной экспрессией или аномальной активностью. Связанное с ГОО заболевание может также включать какое-либо заболевание, расстройство или состояние, которое может быть предупреждено, облегчено или излечено путем модуляции активности фермента. Примеры связанных с ГОО заболеваний включают рак, вирусную инфекцию, например, ВИЧ-инфекцию, инфекцию вирусом гепатита С, депрессию, нейродегенеративные расстройства, например, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона, травму, возрастную катаракту, пересадку органа (например, отторжение пересаженного органа), и аутоиммунные заболевания, в том числе астму, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, аллергическое воспаление, воспалительное заболевание кишечника, псориаз и красную системную волчанку. Примеры разных видов рака, которые поддаются лечению способами по данному изобретению, включают рак ободочной и прямой кишки, поджелудочной железы, молочной железы, предстательной железы, легкого, мозга, яичника, шейки матки, яичка, почки, головы и шеи, лимфому, лейкоз, меланому и т.п. Соединение по изобретению могут также быть пригодными для лечения ожирения и ишемии.
В данном описании термин "клетка" обозначает клетку, которая находится ίη νίίτο, ех νίνο или ίη νίνο. В некоторых вариантах клетка ех νίνο может быть частью образца ткани, полученного из организма, например, млекопитающего. В некоторых вариантах клетка ίη νίνο может быть клеткой в культуре клеток. В некоторых вариантах клетка ίη νίνο представляет собой клетку, живущую в организме, например, млекопитающего.
В данном описании термин "обеспечение контакта" ("контакт") обозначает сочетание указанных фрагментов в системе ίη νίίτο или в системе ίη νίνο. Например, "контакт" фермента ГОО с соединением
- 6 029781
по изобретению включает введение соединения по данному изобретению индивидууму или больному, например, человеку, организм которого содержит ГОО, а также, например, введение соединения по изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, который содержит фермент ГОО.
В данном описании термины "индивидуум" или "больной" ("пациент") употребляются равнозначным образом и обозначают любое животное, в том числе млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, котов, свиней, крупный рогатый скот, овец, коней или приматов, и, наиболее предпочтительно, человека.
В данном описании фраза "терапевтически эффективное количество" обозначает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, организме животного, индивидууму или человека, предусмотренный исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиническим специалистом.
В данном описании термин "лечение" обозначает: 1) профилактику заболевания; например, профилактику заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который может быть склонным к заболеванию, состоянию или расстройству, но еще не испытывает или у которого не проявляется патология или симптомы заболевания; 2) подавление заболевания; например, подавление заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или у которого проявляется патология или симптомы заболевания, состояния или расстройства (т.е. остановка последующего развития патологии и/или симптомов заболевания); или 3) улучшение состояния при заболевании; например, облегчение заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или у которого проявляется патология или симптомы заболевания, состояния или расстройства (т.е. обращение патологии и/или симптомов).
Комбинированная терапия
Одно или больше дополнительных фармацевтических средств или способов лечения, таких как, например, противовирусные агенты, химиотерапевтические средства или другие противораковые средства, средства для усиления иммунитета, иммуносупрессанты, излучение, противоопухолевые и противовирусные вакцины, терапия цитокинами (например, 1Ь2, ОМ-С8Р и т.п.), и/или ингибиторы тирозинкиназы могут применяться в комбинации с соединениями по данному изобретению для лечения связанных с ГОО заболеваний, расстройств или состояний. Средства могут быть объединены с данными соединениями в однодозовой лекарственной форме, или средства могут быть введены одновременно или последовательно в виде отдельных лекарственных форм.
Подходящие противовирусные агенты, предусмотренные для применения в комбинации с соединениями по данному изобретению, могут включать нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы протеазы и другие противовирусные лекарственные средства.
Примеры пригодных НИОТ включают зидовудин (АЗТ); диданозин (йй1); зальцитабин (ййС); ставудин (Й4Т); ламивудин (3ТС); абакавир (1592И89); адефовир дипивоксил [бис-(РОМ)-РМЕА]; лобукавир (ВМ3-180194); ВСН-10652; эмитрицитабин [(-)-РТС]; бета-Ь-РП4 (также носит название бета-ЬГО4С и бета-Ь-2',3'-диклеокси-5-фторцитиден); ДАФД, ((-)-бета-Э-2,6,-диамино-пурина диоксолан); и лоденозин (РЖА). Типичные подходящие ННИОТ включают невирапин (В1-КО-587); делавирдин (ВНАР, и-90152); эфавиренц (ΌΜΡ-266); ΡΝυ-142721; АО-1549; МКС-442 (1-(этоксиметил)-5-(1-метилэтил)-6(фенилметил)-(2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион); и (+)-каланолид А (N30-675451) и В. Типичные подходящие ингибиторы протеазы включают саквинавир (Ко 31-8959); ритонавир (АВТ-538); индинавир (МК-639); нельфинавир (АО-1343); ампренавир (141А94); лазинавир (ВМ3-234475); ОМР-450; ВМ3-2322623; АВТ378; и АО-1 549. Другие противовирусные агенты включают гидроксимочевину, рибавирин, ГО-2, ГО-12, пентафузид и У188ит Рго)ес1 № 11607.
Подходящие химиотерапевтические и другие противораковые средства включают, например, алкилирующие средства (в том числе, не ограничиваясь ими, ипритный азот, производные этиленимина, алкилсульфонаты, производные нитрозомочевины и триазены), например, ипритный урацил, хлорметин, циклофосфамид (Су1охаи™), ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтилен-меламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид.
При лечении меланомы, подходящие средства для применения в комбинации с соединениями по данному изобретению включают: дакарбазин (ЮТ1С), необязательно, вместе с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, например, кармустином (ВСNυ) и цисплатином; "Дартмутскую схему", которая состоит из 0Т1С. ВСИи, цисплатина и тамоксифена; комбинацию цисплатина, винбластина и 0Т1С; или темозоломид. В лечении меланомы соединения по изобретению также могут быть объединены с иммунотерапевтическими лекарственными средствами, в том числе цитокинами, например, интерфероном альфа, интерлейкином 2 и фактором некроза опухоли (ФНП).
При лечении меланомы соединения по изобретению также могут применяться в комбинации с терапией вакцинами. Вакцины против меланомы определенным образом подобны противовирусным вакцинам, которые применяются для предупреждения заболеваний, вызванных вирусами, таких как полиомиелит, корь и свинка. Ослабленные клетки меланомы или части клеток меланомы под названием антигены могут быть введены инъекционно больному с целью стимуляции иммунной системы организма для
- 7 029781
уничтожения клеток меланомы.
Меланому, распространенность которой ограничена руками или ногами, также можно лечить комбинацией средств, в том числе одного или больше соединений по изобретению, с применением техники гипертермической перфузии изолированной конечности. Этот протокол лечения позволяет временно изолировать кровообращение в пораженной конечности от остальной части организма и осуществить инъекционное введение высоких доз химиотерапевтических препаратов в артерию, снабжающую конечность, таким образом обеспечивая высокие дозы для участка опухоли без влияния указанных доз на внутренние органы, что могло бы вызвать тяжелые побочные реакции. В целом, жидкость нагревают до 102-104°Р. Мелфалан представляет собой лекарственное средство, которое чаще всего применяют в данной методике химиотерапии. Он может быть введен с другим средством, которое носит название фактора некроза опухоли (ФНП) (см. раздел относительно цитокинов).
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства включают, например, антиметаболиты (в том числе, не ограничиваясь ими, антагонисты фолиевой кислоты, аналоги пиримидина, аналоги пурина и ингибиторы аденозиндезаминазы), например, метотрексат, 5-фторурацил, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабина фосфат, пентостатин и гемцитабин.
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства дополнительно включают, например, некоторые природные продукты и их производные (например, алкалоиды барвинка, противоопухолевые антибиотики, ферменты, лимфокины и эпиподофиллотоксини), например, винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, ара-С, паклитаксел (Таксол™), митрамицин, дезоксикоформицин, митомицин-С, Ь-аспарагиназу, интерфероны (особенно ΙΡΝ-α), этопозид и тенипозид.
Другие цитотоксические средства включают навельбин, СРТ-11, анастрозол, летрозол, капецитабин, релоксафин, циклофосфамид, ифосфамид и дролоксафин.
Также пригодными являются цитотоксические средства, например, эпиподофиллотоксин; антинеопластический фермент; ингибитор топоизомеразы; прокарбазин; митоксантрон; координационные комплексы платины, например, цисплатин и карбоплатин; модификаторы биологического ответа; ингибиторы роста; антигормональные терапевтические средства; лейковорин; тегафур; и гемопоэтические факторы роста.
Другое противораковое средство(а) включает терапевтические антитела, например, трастузумаб (Герцептин), антитела к костимулирующим молекулам, например, СТЬА-4, 4-1ВВ и ΡΌ-1, или антитела к цитокину (1Ь-10, ТОР-Ь и т.п.).
Другие противораковые средства также включают блокирующие миграцию иммунных клеток, например, антагонисты рецепторов хемокинов, в том числе ССК2 и ССК4.
Другие противораковые средства также включают усиливающие иммунную систему, например, адъюванты или адаптивный перенос Т-клеток.
Противораковые вакцины включают дендритные клетки, синтетические пептиды, ДНК вакцины и рекомбинантные вирусы.
Способы безопасного и эффективного введения большинства указанных химиотерапевтических средств известны специалистам в данной области. Кроме того, их введение описано в стандартной литературе. Например, введение многих химиотерапевтических средств описано в "РЬу81С1ап8' Эс^к ВсГсгспсс" (ΡΌΡ. например, издание 1996 г., МсФса1 Есопотюк Сотрапу, Моп1уа1с. N1). которая включена в данное описание путем ссылки во всей ее полноте.
Фармацевтические композиции и лекарственные формы
Для получения твердых композиций, например, таблеток, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим вспомогательным веществом для образования твердой композиции премикса, содержащей гомогенную смесь соединения по данному изобретению. Если считать указанные композиции премикса гомогенными, активный ингредиент обычно диспергирован равномерно в композиции таким образом, что композиция может быть легко разделена на одинаково эффективные единицы лекарственной формы, например, таблетки, пилюли и капсулы. Такой твердый премикс далее разделяют на единицы лекарственной формы описанного выше типа, содержащие, например, от 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента по данному изобретению.
Таблетки или пилюли по данному изобретению могут быть покрыты покрытиям или в другой способ изготовлены таким образом, чтобы получить лекарственную форму, обеспечивающую преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может включать внутреннюю дозу и внешний компонент дозы, где последний присутствует в форме оболочки над первым. Два компонента могут быть разделены кишечнорастворимым слоем, который служит для защиты от разложения в желудке и позволяет прохождение внутреннего компонента в неповрежденном виде в двенадцатиперстную кишку или его замедленное высвобождение. Различные материалы могут применяться для такого кишечнорастворимого слоя или покрытия, среди таких материалов целый ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Терапевтические дозы соединения по данному изобретению могут варьировать в соответствии, на- 8 029781
пример, с конкретным показанием, для которого назначено лечение, способом введения соединения, состоянием здоровья и патологическим состоянием больного и решением врача. Доля или концентрация соединения по изобретению в фармацевтической композиции может варьировать в зависимости от целого ряда факторов, в том числе дозировки, химических свойств (например, гидрофобность) и способа введения. Например, соединение по изобретению могут быть предоставлены в водном буферизованном физиологическом растворе, содержащем от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% мас./об. соединения для парентерального введения. Некоторые типичные интервалы дозы составляют от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах интервал дозы составляет от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки. Вероятно, дозы будут зависеть от таких переменных, как вид и степень прогрессирования заболевания или расстройства, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав вспомогательных веществ и способ введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы на базе кривых "доза-реакция", полученных в результате исследований ίη νίΐτο или на животных моделях.
Соединение по изобретению может также быть введено в комбинации с одним или больше дополнительных активных ингредиентов, которые могут включать какое-либо фармацевтическое средство, например, противовирусные средства, вакцины, антитела, средства для усиления иммунитета, иммуносупрессанты, противовоспалительные средства и т.п.
Примеры
Пример 1
4-({2-[(Аминосульфонил)амино]этил}амино)-Х-(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3 -карбоксимидамид
Стадия А. 4-Амино-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Малононитрил |А1йпс1г продукт № М1407] (320,5 г, 5 моль) добавляют к воде(7 л) нагревают до 45°С и перемешивают в течение 5 мин. Полученный раствор охлаждают на ледяной бане и добавляют натрия нитрит (380 г, 5,5 моль). Когда температура достигает 10°С, добавляют 6 н раствор хлористоводородной кислоты (55 мл). Происходит умеренно экзотермическая реакция, и температура достигает 16°С. После 15 мин охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 16-18°С. Реакционную смесь охлаждают до 13°С и добавляют 50% водный раствор гидроксиламина (990 г, 15 моль) в виде одной порции. Температуру увеличивают до 26°С. После окончания экзотермической реакции охлаждающую баню удаляют и перемешивание продолжают в течение 1 ч при 26-27°С, затем реакционную смесь медленно нагревают до кипения с обратным холодильником. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 2 ч и затем реакционную смесь охлаждают в течение ночи. Реакционную смесь перемешивают на ледяной бане и добавляют порциями 6 н раствор хлористоводородной кислоты (800 мл) в течение 40 мин до достижения рН 7,0. Перемешивание продолжают на ледяной бане при 5°С. Остаток собирают фильтрованием, тщательно промывают водой и сушат под вакуумом (50°С) с получением целевого продукта (644 г, 90%). ЖХМС для С3Н6Ы5О2 (М+Н) +: соотношение массы к заряду = 144,0. 13С ЯМР (75 МГц, СО3ОО): δ 156,0, 145,9, 141,3.
Стадия В. 4-Амино-Х-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидоила хлорид
4-Амино-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид (422 г, 2,95 моль) добавляют к смеси воды (5,9 л), уксусной кислоты (3 л) и 6 н раствору хлористо-водородной кислоты (1,475 л, 3 экв.) и суспензию перемешивают при 42-45°С до полного растворения. Добавляют натрия хлорид (518 г, 3 экв.) и раствор перемешивают на бане, которая содержит смесь лед/вода/метанол. Добавляют раствор натрия нитрита (199,5 г, 0,98 экв.) в воде (700 мл) в течение 3,5 ч, поддерживая температуру ниже 0°С. После
- 9 029781
окончания добавления перемешивание продолжают на ледяной бане в течение 1,5 ч и затем реакционную смесь нагревают до 15°С. Осадок собирают фильтрованием, тщательно промывают водой, помещают в этилацетат (3,4 л), обрабатывают безводным натрия сульфатом (500 г) и перемешивают в течение 1 ч. Суспензию фильтруют сквозь натрия сульфат (200 г) и фильтрат упаривают на роторном вращающемся испарителе. Остаток растворяют в метил трет-бутиловом эфире (5,5 л), обрабатывают углем (40 г), перемешивают в течение 40 мин и фильтруют сквозь броунмиллерит. Растворитель удаляют с помощью роторного испарителя, и полученный продукт сушат под вакуумом (45°С) с получением целевого продукта (256 г, 53,4%). ЖХМС для С3Н4С1Ы4О2 (М+Н)': соотношение массы к заряду = 162,9. 13С ЯМР (100 МГц, СО3ОП): δ 155,8, 143,4, 129,7.
Стадия С. 4-Амино-№-гидрокси-М-(2-метоксиэтил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
4-Амино-Ы-гидрокси-1, 2, 5-оксадиазол-3-карбоксимидоилхлорид (200,0 г, 1,23 моль) смешивают с этилацетатом (1,2 л). При 0-5°С 2-метоксиэтиламин |Л1бг1сН. продукт № 143693] (119,0 мл, 1,35 моль) добавляют в виде одной порции при перемешивании. Температуру реакционной смеси увеличивают до 41°С. Реакционную смесь охлаждают до 0-5°С. Добавляют триэтиламин (258 мл, 1,84 моль). После перемешивания в течение 5 мин, ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь промывают водой (50 0 мл) и рассолом (500 мл), сушат над натрия сульфатом и упаривают с получением целевого продукта (294 г, 119%) в виде темного неочищенного масла. ЖХМС для С6Н12Ы5О3 (М+Н)+: соотношение массы к заряду = 202,3. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,65 (с, 1Н), 6,27 (с, 2Н), 6,10 (т, 1=6,5 Гц, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,35 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,08 (с, 3Н).
Стадия Ό. №-Гидрокси-4-[(2-метоксиэтил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
4-Амино-№-гидрокси-М- (2-метоксиэтил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид (248,0 г, 1,23 моль) смешивают с водой (1 л). Добавляют калия гидроксид (210 г, 3,7 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 100°С, выдерживая при этой температуре в течение ночи (15 ч). Данные ТСХ с использованием 50% раствора этилацетата (содержащего 1% аммония гидроксида) в гексане показывают завершение реакции (для продукта КТ=0,6, для исходного материала КТ=0,5). ЖХМС также показывает завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом (3x1 л). Объединенные растворы этилацетата сушат над натрия сульфатом и упаривают с получением целевого продукта (201 г, 81%) в виде неочищенного твердого вещества практически белого цвета. ЖХМС для ОНкАОз (М+Н)+: соотношение массы к заряду = 202,3. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6): δ 10,54 (с, 1Н), 6,22 (с, 2Н), 6,15 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 3,45 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н).
Стадия Е. Ы-Гидрокси-4-[(2-метоксиэтил) амино]-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидоила хлорид
При комнатной температуре №-гидрокси-4-[(2-метоксиэтил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид (50,0 г, 0,226 моль) растворяют в 6,0 М водном растворе хлористо-водородной кислоты (250 мл, 1,5 моль). Добавляют натрия хлорид (39,5 г, 0,676 моль) с последующим добавлением воды (250 мл) и этилацетата (250 мл). При 3-5°С предварительно подготовленный водный раствор (100 мл) натрия нитрита (15,0 г, 0,217 моль) медленно добавляют в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивают при 38°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение уикэнда. ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2x200 мл). Объединенные растворы этилацетата сушат над натрия сульфатом и упаривают с получением целевого продукта (49,9 г, 126%) в виде неочищенного твердого вещества белого цвета. ЖХМС для С6Н10С1Ы4О3 (М+Н)+: соотношение массы к заряду = 221,0. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 13,43 (с, 1Н), 5,85 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,50 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,37(дд, 1=10,8, 5,6 Гц, 2Н), 3,25 (с, 3Н).
Стадия Р. Ы-(3-Бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-[(2-метоксиэтил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3-кар- 10 029781
боксимидамид
М-Гидрокси-4-[(2-метоксиэтил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидоилхлорид (46,0 г, 0,208 моль) смешивают с водой (300 мл). Смесь нагревают до 60°С. Добавляют 3-бром-4-фторанилин [Оак№θθά ргойис18, продукт № 013091] (43,6 г, 0,229 моль) и перемешивают в течение 10 мин. Добавляют нагретый раствор (300 мл воды) натрия бикарбоната (26,3 г, 0,313 моль) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 60°С, выдерживая при этой температуре в течение 20 мин. ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом (2x300 мл). Объединенные растворы этилацетата сушат над натрия сульфатом и упаривают с получением целевого продукта (76,1 г, 98%) в виде неочищенного твердого вещества коричневого цвета. ЖХМС для С12Н14ВгРЫ5О3 (М+Н)+: соотношение массы к заряду = 374,0, 376,0. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 11,55 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 7,16 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1=6,1, 2,7 Гц, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 6,14 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 3,48 (т, 1=5,2 Гц, 2 Н), 3,35 (дд, 1=10,8, 5,6 Гц, 2Н), 3,22 (с, 3Н).
Стадия С. 4-(3-Бром-4-фторфенил)-3-{4-[(2-метоксиэтил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Смесь N-(3 -бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-[(2-метоксиэтил)амино] -1,2,5-оксадиазол-3 -карбоксимидамида (76,5 г, 0,204 моль), 1,1'-карбонилдиимидазола (49,7 г, 0,307 моль) и этилацетата (720 мл) нагревают до 60°С и перемешивают в течение 20 мин. ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают 1 н раствором НС1 (2x750 мл), сушат над натрия сульфатом и упаривают с получением целевого продукта (80,4 г, 98%) в виде неочищенного твердого вещества коричневого цвета. ЖХМС для С13Н12ВгР^О4 (М+Н)+: соотношение массы к заряду = 400,0, 402,0. 111 ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 7,94 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,72 (дд, 1=9,1, 2,3 Гц, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 6,42 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,46 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,36 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,26 (с, 3Н).
Стадия Н. 4-(3-Бром-4-фторфенил)-3-{4-[(2-гидроксиэтил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
4-(3-Бром-4-фторфенил)-3-{4-[(2-метоксиэтил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1,2,4-оксадиазол5(4Н)-он (78,4 г, 0,196 моль) растворяют в дихлорметане (600 мл). При-67°С добавляют бора трибромид (37 мл, 0,392 моль) в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревают до -10°С в течение 30 мин. ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. При 0-5°С реакционную смесь медленно гасят насыщенным раствором натрия бикарбоната (1,5 л) в течение 30 мин. Температуру реакционной смеси повышают до 25°С. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2x500 мл, органическая фракция, которая экстрагируется первой, - на дне, и органическая фракция, которая экстрагируется второй, - вверху). Объединенные органические фракции сушат над натрия сульфатом и упаривают с получением целевого продукта (75 г, 99%) в виде неочищенного твердого вещества коричневого цвета. ЖХМС для С12НюВгР^О4 (М+Н)+: соотношение массы к заряду = 386,0, 388,0. ' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 8,08 (дд, 1=6,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,68 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,33 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,85 (т, 1=5,0 Гц, 1Н), 3,56 (дд, 1=10,6, 5,6 Гц, 2Н), 3,29 (дд, 1=11,5, 5,9 Гц, 2Н).
Стадия I. 2-({4-[4-(3-Бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}амино)этилметансульфонат
- 11 029781
К раствору 4-(3-бром-4-фторфенил)-3-{4-[(2-гидроксиэтил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1,2,4оксадиазол-5(4Н)-она (1,5 кг, 3,9 моль, содержит также некоторое количество бромсодержащего соединения) в этилацетате (12 л) добавляют метансульфонилхлорид (185 мл, 2,4 моль) по каплям в течение 1 ч при комнатной температуре. Триэтиламин (32 5 мл, 2,3 моль) добавляют по каплям в течение 45 мин, во время чего температуру реакционной смеси повышают до 35°С. По прохождении 2 ч реакционную смесь промывают водой (5 л), раствором соли (1 л), сушат над натрия сульфатом, объединяют еще с тремя объемами такой же реакционной смеси и растворители удаляют под вакуумом с получением целевого продукта (7600 г, количественный выход) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. ЖХМС для СпНцБгР^О^Ха (М+Ха)+: соотношение массы к заряду = 485,9, 487,9. Н| ЯМР (400 МГц, ДМСОа6): δ 8,08 (дд, 1=6,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,58 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,75 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,36 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,58 (дд, 1=11,2, 5,6 Гц, 2Н), 3,18 (с, 3Н).
Стадия 1. 3 -{4-[(2-Азидоэтил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3 -ил } -4-(3-бром-4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
К раствору 2-({4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}амино)этил метансульфоната (2,13 кг, 4,6 моль, который содержит также некоторое количество бромсодержащего соединения) в диметилформамиде (4 л) при перемешивании в 22 л колбе добавляют натрия азид (380 г, 5,84 моль). Реакционную смесь нагревают до 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 6 ч, выливают в смесь лед/вода (8л) и экстрагируют смесью этилацетат/гептан (20 л, 1:1). Органическую фракцию промывают водой (5 л) и раствором соли (5л) и растворители удаляют под вакуумом с получением целевого продукта (1464 г, 77%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. ЖХМС для С12Н8ВгРХ8О3Ха (М+Ха)+: соотношение массы к заряду = 433,0, 435,0. 'И ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,08 (дд, 1=6,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,58 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,75 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,54 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,45 (дд, 1=11,1, 5,2 Гц, 2Н).
Стадия К. 3-{4-[(2-Аминоэтил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4-(3-бром-4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он гидрохлорид
Натрия йодид (1080 г, 7,2 моль) добавляют к 3-{4-[(2-азидоэтил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4(3-бром-4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он (500 г, 1,22 моль) в метаноле (6 л). Смесь перемешивают в течение 30 мин, и в ходе этого периода происходит умеренное выделение тепла. Добавляют по каплям хлортриметилсилан (930 мл, 7,33 моль) в виде раствора в метаноле (1 л) с такой скоростью, чтобы температура не превышала 35°С, и реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют 33 мас.% раствором натрия тиосульфата пентагидрата в воде (~1,5 л), разбавляют водой (4 л) и рН доводят до 9 осторожным добавлением твердого калия карбоната (250 г добавляют маленькими порциями: наблюдается образование пены). Добавляют ди-третбутилдикарбонат (318 г, 1,45 моль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Дополнительное количество калия карбоната (200 г) добавляют порциями по 50 г в течение 4 ч, чтобы убедиться, что рН составляет приблизительно или выше 9. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, твердое вещество фильтруют, растирают с водой (2 л) и затем с МТБЭ (1,5 л). Всего осуществляют 11 таких циклов (5,5 кг, 13,38 моль). Объединенные твердые вещества растирают со смесью ТГФ/дихлорметан (24 л, 1:1, 4 цикла в колбе роторного испарителя объемом 20 л, 50°С, 1 ч), фильтруют и промывают дихлорметаном (по 3 л каждый цикл) с получением твердого вещества практически белого цвета. Неочищенный материал растворяют при 55°С тетрагидрофураном (5 мл/г), обраба- 12 029781
тывают обесцвечивающим углем (2 мас.%) и силикагелем (2 мас.%) и фильтруют в горячем состоянии сквозь броунмиллерит с получением продукта в виде твердого вещества практически белого цвета (5122 г). Объединенные фильтраты МТБЭ, ТГФ и дихлорметан упаривают под вакуумом и хроматографируют (2 кг силикагеля, гептан с градиентом 0-100% этилацетата, 30 л) с получением дополнительной порции продукта (262 г). Объединенные твердые вещества сушат до получения требуемой массы в конвекционной печи (5385 г, 83%).
В колбу объемом 22 л помещают водорода хлорид (4 н раствор в 1,4-диоксане, 4 л, 16 моль). Добавляют порциями трет-бутил-[2-({4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]1,2,5-оксадиазол-3-ил}амино)этил]карбамат (2315 г, 4,77 моль) в виде твердого вещества в течение 10 мин. Суспензию перемешивают при комнатной температуре, и она постепенно превращается в густую пасту, которую невозможно перемешивать. После стояния в течение ночи при комнатной температуре, пасту суспендируют в этилацетате (10 л), фильтруют, повторно суспендируют в этилацетате (5 л), фильтруют и сушат до получения требуемой массы, с получением целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета (объединяют с продуктами других циклов, использовали 5 кг исходного материала, 4113 г, 95%). ЖХМС для Ο12Η11ΒγΓΝ6Ο3 (М+Н)+: соотношение массы к заряду = 384,9, 386,9. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ): δ 8,12 (м, 4Н), 7,76 (м, 1 ч), 7,58 (т, 1=8,7 Гц, 1 ч), 6,78 (т, 1=6,1 Гц, 1 ч), 3,51 (дд, 1=11,8, 6,1 Гц, 2Н), 3,02 (м, 2Н).
Стадия Ь. трет-Бутил-({[2-({4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]1,2,5 -оксадиазол-3 -ил} амино)этил] амино } сульфонил)карбамат
Круглодонную колбу объемом 5 л помещают хлорсульфонилизоцианат [ΆίάποΗ, продукт № 142662] (149 мл, 1,72 моль) и дихлорметан (1,5 л) и охлаждают с использованием ледяной бани до 2°С. Добавляют по каплям трет-бутанол (162 мл, 1,73 моль) в дихлорметане (200 мл) с такой скоростью, чтобы температура не превысила 10°С. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30-60 мин с получением трет-бутил-[хлорсульфонил]карбамата.
В колбу объемом 22 л помещают 3-{4-[(2-аминоэтил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4-(3-бром-4фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она гидрохлорид (661 г, 1,57 моль) и 8,5 л дихлорметана. После охлаждения до-15°С на бане лед/соль, добавляют раствор трет-бутил [хлорсульфонил]карбамата (полученный, как описано выше) с такой скоростью, чтобы температура не превысила -10°С (вредя добавления 7 мин). После перемешивания в течение 10 мин, добавляют триэтиламин (1085 мл, 7,78 моль) с такой скоростью, чтобы температура не превысила-5°С (время добавления 10 мин). Охлаждающую баню удаляют, реакционную смесь нагревают до 10°С, делят на две порции и нейтрализуют 10% конц. раствором НС1 (4,5 л каждая порция). Каждую порцию переносят в делительную лейку объемом 50 л и разбавляют этилацетатом до образования раствора твердого вещества белого цвета (~25 л). Слои разделяют и органическую фракцию промывают водой (5 л), раствором соли (5 л) и растворители удаляют под вакуумом с получением твердого вещества практически белого цвета. Твердое вещество растирают с МТБЭ (2x1,5 л) и сушат до получения требуемой массы с получением твердого вещества белого цвета. Таким же образом обрабатывают общее количество исходного материала 4113 г (5409 г, 98 %). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6): δ 10,90 (с, 1Н), 8,08 (дд, 1=6,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,59 (т, 1=8, 6 Гц, 1Н), 6,58 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,38 (дд, 1=12,7, 6,2 Гц, 2 Н), 3,10 (дд, 1=12,1, 5,9 Гц, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
Стадия М. №[2-({4-[4-(3-Бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол-3 -ил} амино)этил] сульфамид
В колбу объемом 22 л, содержащую смесь трифторуксусная кислота/вода (8,9 л, 98:2), порциями добавляют трет-бутил ({[2-({4- [4-(3 -бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] -1,2,5оксадиазол-3-ил}амино)этил]амино}сульфонил)карбамат (1931 г, 3,42 моль) в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, растворители удаляют под вакуумом и перегоняют дихлорметаном (2 л). Полученное твердое вещество обрабатывают второй раз новой смесью трифторуксусная кислота/вода (8,9 л, 98:2), нагревают в течение 1 ч до 40-50°С, растворители удаляют под вакуумом и перегоняют дихлорметаном (3x2 л). Полученное твердое вещество белого цвета
- 13 029781
сушат под вакуумом при 50°С, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Всего таким способом было обработано 5409 г (4990 г, количественный выход). ЖХМС для С12Н12ВгГ^О58 (М+Н)+: соотношение массы к заряду = 463,9, 465,9. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,08 (дд, 1=6,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,59 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,67 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 6,52 (т, 1=6, 0 Гц, 1Н), 3,38 (дд, 1=12,7, 6,3 Гц, 2Н), 3,11 (дд, 1=12,3, 6,3 Гц).
Стадия Ν. 4-({2-[(Аминосульфонил)амино]этил}амино)-^(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5оксадиазол-3-карбоксимидамид
К неочищенной смеси ^[2-({4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}амино)этил]сульфамида (2,4 моль), содержащей остаточное количество трифторуксусной кислоты, при перемешивании в колбу объемом 22 л добавляют ТГФ (5 л). Полученный раствор охлаждают до 0°С с использованием ледяной бани, добавляют 2 н раствор ΝαΟΗ (4 л) с такой скоростью, чтобы температура не превысила 10°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч (ЖХМС показывает отсутствие исходного материала), рН доводят до 3-4 концентрированием НС1 (~500 мл). ТГФ удаляют под вакуумом и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (15 л). Органическую фракцию промывают водой (5 л), раствором соли (5 л) и растворители удаляют под вакуумом с получением твердого вещества. Твердое вещество растирают с МТБЭ (2x2 л), объединяют с тремя другими реакционными смесями такого ж объема и сушат в течение ночи в конвекционной печи с получением твердого вещества белого цвета (3535 г). Твердое вещество перекристаллизуют (3x22 л колба, смесь вода/этанол, 2:1, 14,1 л каждая колба) и сушат в конвекционной печи при температуре 50°С до получения требуемой массы названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (3290 г, 78%). ЖХМС для Сц1 ΙμΒιΤΛΑ)^ (М+Н)+: соотношение массы к заряду = 437,9, 439,9. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 11,51 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 7,17 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=6,1, 2,7 Гц, 1Н), б, 76 (м, 1Н), 6,71 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,59 (с, 2 Н), 6,23 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 3,35 (дд, 1=10,9, 7,0 Гц, 2Н), 3,10 (дд, 1=12,1, 6,2 Гц, 2Н).
Конечный продукт представляет собой безводное кристаллическое твердое вещество. Определенное содержание воды меньше 0,1% титрования по методу Карла Фишера. Получены данные рентгеноструктурного анализа порошка (РГАП) (дифрактометр для порошков Кщаки М1шГ1ех; Си при 1,054056 А с фильтром Κβ; начальный угол = 3, угол остановки = 45, отбор образца = 0,02, скорость сканирования =2) и представлены на фиг. 1. Перечень 2-тета пиков приведен в табл. 1 ниже. Интервал температуры плавления твердого вещества определен на приборе Мей1ег То1ебо 1)ПТетепПа1 8еапшпд Са1опше1ту (И8С, И8С) 822. Образец нагревали от 40°С до 240°С со скоростью нагревания 10°С на мин. Термограмма И8С (фиг. 2) демонстрирует Топзе1 при 162,7°С и Треак при 163,8°С. Термогравиметрический анализ (ТГА, ТСА) (фиг. 3) показывает потери в массе 0,3% при нагревании от 20°С до 150°С при скорости нагревания 10°С/мин с использованием прибора ТА Ц500.
Таблица 1
2-Тета Высота Н, %
3, 9 74 1,1
7,2 119 1,8
13,4 180 2,8
14,0 150 2,3
15, 9 85 1,3
18,4 903 13, 9
18,9 1469 22,7
21,3 519 8
21,8 6472 100
- 14 029781
Пример 24 Данные соединений
Физические характеристики и данные биологической активности для соединения из примера 1 представлены в табл. 2 ниже. Данные 1С50 получены в результате анализа, описанного в примере А.
Таблица 2
Пример № К1 К2 К3 η ЮО 1С5о (нМ) МС [М+Н]
1 νη2 Вг В 1 <200
Пример 26
Данные ЯМР
Данные 1Н ЯМР (спектрометр Уапап 1поуа 500, спектрометр Мегсигу 400 или спектрометр Уапап (или Мегсигу) 300) для соединения из примера 1 представлены в табл. 4 ниже.
Таблица 4
Пример № Растворитель МГц Спектры 1Н ЯМР
1 ДМСО-Ре 400 δ 11,5 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н) , 7,17 (дд, Г=8,8, 8,6 Гц, 1Н) , 7,09 (дд, Г=б,1, 2,7 Гц, 1Н), 6,76-6,72 (м, 1Н), 6,56 (дд, Г=6,1, 6,1 Гц, 1Н), 6,51 (с, 2 Н), 6,17 (дд, Г=5,9, 5,9 Гц, 1Н), 3,27-3,21 (м, 2Н), 2,94-2,88 (м, 2Н), 1,78-1,71 (м, 2Н)
Пример А. Анализ человеческого фермента индоламин-2,3-диоксигеназы (ΙΌΟ)
Человеческую индоламин-2,3-диоксигеназу (ΙΌΟ) с Ν-концевой меткой Ηΐδ экспрессируют в Е. сой
и очищают до гомогенного состояния. ΙΌΟ катализирует окислительное расщепление пиррольного кольца индольного ядра триптофана с образованием Ν'-формилкинуренина. Анализы осуществляют при комнатной температуре, как описано в литературе, с использованием 95 нМ ΙΌΟ и 2 мМ Ό-Тгр в присутствии 20 мМ аскорбата, 5 мМ метиленового синего и 0,2 мг/мл каталазы в 50 мМ калий-фосфатном буфере
- 15 029781
(рН 6,5). Начальные скорости реакции регистрируют, непрерывно измеряя рост оптической плотности на длине волны 321 нм за счет образования Ν'-формилкинуренина (см. 8опо, М., е1 а1., 1980, 1. ΒίοΙ. СЬет. 255, 1339-1345).
Пример Б. Определение ингибирующей активности в клеточном анализе индоламин-2,3-диоксигеназы (ГОО)/кинуренина с использованием клеток НеЬа
Клетки НеЬа (#ССЬ-2) были получены от Американской Коллекции типичных культур ткани (АТСС, Мапа55а5, УЛ), их шаблонно содержат в минимальной эссенциальной среде (Игла), содержащей 2 мМ Ь-глутамина, и осуществляют коррекцию сбалансированного солевого раствора Эрла до концентрации 1,5 г/л натрия бикарбоната, 0,1 мМ заменимых аминокислот, 1 мМ натрия пирувата и 10% сыворотки телячьего эмбриона (все от 1пуЬгодеп). Клетки содержат при температуре 37°С в увлажненном инкубаторе, содержащем 5% СО2. Анализ осуществляют, как указано ниже. Клетки НеЬа высевают на 96-луночные планшеты для культивирования с плотностью 5х103/лунку и культивируют на протяжении ночи. На следующий день ΙΡΝ-γ (конечная концентрация 50 нг/мл) и серийные разведения соединений (в общем объеме 200 мл питательной среды) добавляют к клеткам. Через 48 ч инкубации, 140 мл супернатанта из каждой лунки переносят на новые 96-луночные планшеты. 10 мл 6,1 н раствора трихлоруксусной кислоты (#Т0699, 8щта) смешивают с содержимым каждой лунки и инкубируют при 50°С на протяжении 30 мин для гидролиза Ν-формилкинуренина, образованного под действием индоламин-2,3диоксигеназы, до кинуренина. Реакционную смесь далее центрифугируют на протяжении 10 минут при 2500 об/мин для удаления осадка. 100 мл супернатанта из каждой лунки переносят на другие 96луночные планшеты и смешивают с 100 мл 2% (мас./об.) п-диметиламинобензальдегида (#15647-7, 8щта-Л1бпсЬ) в уксусной кислоте. Оптическую плотность в результате желтого цвета кинуренина измеряют на длине волны 480 нм с использованием устройства для считывания микропланшетов 8РЕСТКАтах 250 (Мо1еси1аг Ое\асе5). Ь-Кинуренин (#К8625, 8щта) используют как стандартный образец. Стандартные растворы (240; 120; 60; 30; 15; 7,5; 3,75; 1,87 мМ) готовят в 100 мл питательной среды и смешивают с равным объемом 2% (мас./об.) п-диметиламинобензальдегида. Определяют процент ингибирования для отдельных концентраций, и вычисляют средние значения для двойных повторений. Данные были проанализированы с применением нелинейной регрессии для получения значений 1С50 (Рпзт ОгарЬраб). См. ТаОкача О. е1 а1., 1988, 1. Вю1. СЬет., 263(4): 2041-8.
Пример В. Определение влияния ингибиторов ГОО на пролиферацию Т-клеток, подавляемую дендритными клетками, экспрессирующими ГОО
Моноциты получают лейкоферезом из моноядерных клеток периферической крови человека. Далее моноциты высевают с плотностью 1х106 клеток/лунку в 96-луночные планшете, используя среду КРМ1 1640 с добавлением 10% сыворотки телячьего эмбриона и 2 мМ Ь-глутамина (все от 1пуЬгодеп). Прикрепленные клетки содержат на планшете после культивирования в течение ночи при температуре 37°С. Прикрепленные моноциты далее стимулируют на протяжении 5-7 дней с помощью 100 нг/мл ОМ-С8Р (# 300-03, РергоТесЬ) и 250 нг/мл 1Ь-4 (#200-04, РергоТесЬ), с последующей активацией 5 мкг/мл липополисахарида 8а1топе11а (урЬипипит (#437650, 8щта) и 50 нг/мл ΙΡΝ-γ (# 285-ΙΡ, Κ&Ό 8у51ет5) на протяжении дополнительных 2 дней для индукции дозревания дендритных клеток.
После активации дендритных клеток, среду заменяют на полную среду РРМ1 1640 с добавлением 100-200 Ед 1Ь-2 (#СУТ-209, Рго8рес-Тапу ТесЬпоОепе) и 100 нг/мл анти-СГО3 антитела (#555336, РЬагМшдеп), Т-клеток (2-3х105 клеток/лунку) и серийных разведений соединений ГОО. После инкубации еще на протяжении 2 дней пролиферацию Т-клеток измеряют анализом инкорпорации Вгби с помощью колориметрического набора ЕЫ8Л для определения пролиферации клеток в соответствии с инструкцией производителя (#1647229, КосЬе Мо1еси1аг ВюсЬетюаН). Клетки непрерывно культивируют на протяжении 16-18 ч в присутствии 10 мМ раствора метки Вгби. Далее, среду с меткой удаляют, 200 мл р1хОепа1/лунку добавляют к клеткам и инкубируют на протяжении 30 мин при комнатной температуре. Раствор р1хЭепа1 удаляют, и добавляют 100 мл/лунку рабочего раствора конъюгата анти-ВКОИ антитела/РОИ. Реакцию осуществляют на протяжении 90 мин при комнатной температуре. Конъюгированное антитело далее удаляют, и клетки трижды споласкивают 200 мл/лунку раствора для промывания. В конце добавляют 100 мл/лунку раствора субстрата, и результаты считывают с помощью прибора для считывания микропланшетов (8рес1га Мах РЬИ8, Мо1еси1аг Эеу1се5) в ходе развития окрашивания. Множественные значения в разных точках времени получают для гарантии того, что данные находятся в пределах линейного интервала. Данные были шаблонно получены в результате повторяемых экспериментов, и были включены соответствующие средства контроля. См. Тегпе55 Р, е1 а1. 2002, 1. Ехр. Меб., 196(4): 44757; и Н^и, Р. е1 а1. 2000, 1. 1ттипо1., 164(7): 3596-9.
Пример Г. Тестирование ш У1уо ингибиторов ГОО на предмет противоопухолевой активности
Противоопухолевая эффективность ш У1уо может быть проверена с применением модифицированных протоколов аллотрансплантата/ксенотрансплантата опухоли. Например, в литературе описано, что эффект ингибирования ГОО может быть синергетическим с цитотоксической химиотерапией у иммунокомпетентных мышей (Ми11ег, Л.Р. е1 а1. 2005, №1. Меб. 11:312-319). Было показано, что такой синергизм зависит от Т-клеток, путем сравнения синергетического действия исследуемого ингибитора ГОО на
- 16 029781
мышиных моделях ксенотрансплантата опухолей (например, В16 и родственные варианты, СТ-26, ЬЬС), выращенных в организме сингенных иммунокомпетентных мышей, с действием, наблюдающимся у сингенных мышей, которых лечат нейтрализующими анти-СЭ4 антителами, или таких же опухолей, выращенных у иммуноскомпрометированных мышей (например, пи/пи).
Концепция дифференциального противоопухолевого действия у иммунокомпетентных против иммуноскомпрометированных мышей также может позволять проверку исследуемых ингибиторов ГОО как монотерапии. Например, опухоли ЬЬС хорошо растут у сингенной породы хозяев, С57В1/6. Однако, если таких мышей лечат ингибитором ГОО 1-МТ (по сравнению с плацебо), образование опухолей заметно замедляется, показывая, что ингибирование ГОО задерживает рост (РпЪегд, М., с1 а1. 2002, Ιηΐ. ί. Сапсег 101:151-155). Следуя данной логике, можно исследовать эффективность ингибирования ГОО на модели ксенотрансплантата опухоли ЬЬС, выращенной у иммунокомпетентных мышей С57В1/6, и сравнивать с влиянием ингибиторов ГОО на рост опухоли ЬЬС у голых или 8СГО мышей (или мышей С57В1/6, которые получают антитела, нейтрализующие активность Т-клеток). Поскольку эффект уменьшения опосредствованной опухолью иммуносупрессорной активности ГОО, вероятно, будет различаться в зависимости от иммуногенного потенциала разных моделей опухоли, генетические модификации могут быть осуществлены в клетках опухоли, чтобы увеличить их иммуногенный потенциал. Например, экспрессия ОМ-С8Р в клетках В16.Р10 увеличивает их иммуногенный потенциал (ЭгапоГГ, О., е1 а1. 1993, Ргос. Ναΐΐ. Асай. 8сЕ, И8А, 90:3539-3543). Таким образом, в некоторых моделях опухолей (например, В16.Р10) можно генерировать [поли]клоны, которые экспрессируют иммуностимулирующие белки, такие как ОМС8Р, и проверять тормозящее рост влияние ингибиторов ГОО против опухолей, образованных из таких опухолевых клеток как у иммунокомпетентных, так и иммуноскомпрометированных мышей.
Третья магистраль для оценки эффективности ингибиторов ГОО ίη νίνο заключается в использовании "доиммунизационных" мышиных моделей аллотрансплантата опухоли. В таких моделях иммунокомпетентных мышей сенсибилизируют к специфическому антигену или антигенам опухоли, чтобы имитировать терапевтическую противоопухолевую вакцинацию. Это обусловливает опосредствованную иммунной системой противоопухолевую реакцию у мышей при последующей нагрузке линиями клеток мышиных опухолей (содержащих опухолевые антигены, сходные с примененными для иммунизации) в экспериментах с использованием ксенотрансплантатов. Показано, что экспрессия ГОО подавляет противоопухолевую реакцию и позволяет ксенотрансплантатам расти быстрее. Важно, что рост опухолей в данной модели тормозится ингибитором ГОО 1-МТ (иуЦепкоуе, С. е1 а1. 2003, Ναΐ Мей. 9:1269-1274). Данная модель является особенно привлекательной, поскольку активность ГОО позволяет рост опухоли Р815, и, таким образом, специфическое ингибирование ГОО должно тормозить рост. Наконец, терапевтическая иммунизация может быть использована для оценки влияния ингибиторов ГОО ίη νίνο. Например, это продемонстрировано с использованием клеток В16-ВЬ6, при нагрузке мышей В1к/6 внутривенной инъекцией клеток опухоли, с последующим лечением хорошо описанным иммуногенным пептидом (например, ТРР-2), который экспрессируется клетками опухоли (Л, е1 а1., 2005, ί. ^шипо^ 175: 1456-63). Важно, что модификаторы иммунной системы, такие как анти-СТЬ-4 антитело, могут улучшать реакцию на такую терапевтическую иммунизацию. Влияние ингибиторов ГОО может быть оценено подобным образом - иммунизацией опухолевым пептидом с или без ингибитора ГОО. Эффективность оценивают по продолжительности жизни животных (период до возникновения заболевания) или по измерению метастазов опухоли в легких и/или других органах в определенной точке времени.
В любой/всех из вышеупомянутых моделей также может быть возможным непосредственное и/или непрямое измерение количества и/или активности реагирующих на опухоль иммунных клеток. Способы измерения количества и/или активности реагирующих на опухоль иммунных клеток хорошо описаны и могут выполняться с применением способов, известных специалистам в данной области (СиггеШ Рго1осо1з ίη Iттиηο1οду, Уо1. 4, СоПдат ТЕ. е1 а1.; IттиηοΐЬегару оГ Сапсег, Нитаη Ргезз, 2006, Όίδίδ, М.Ь. и процитированные в ней ссылки). Концептуально, уменьшение иммуносупрессорного влияния ГОО может приводить к увеличению количества или реакционноспособности специфических по отношению к опухоли иммунных клеток. Кроме того, ингибирование ГОО может дополнительно увеличивать количество или реакционноспособность реагирующих на опухоль иммунных клеток при сочетании с другим видом лечения, например химиотерапевтическими средствами и/или иммуномодуляторами (например, антиСТЬА4 антитело).
Все эксперименты с применением аллотрансплантатов могут выполняться с применением стандартных методов работы с опухолями (рассмотрены в СогЪей, е1 а1., Ιη Сипссг Эгид ОРсоуегу апй Эеуе1ортеШ: АпПсипссг Эгид □еге^тет Ошйе: Ргес1ийса1 8с^ееη^ηд.. С1ииса1 ТпаЦ ипй Арргогак 2пй Ей. Теюйег, В.А. ипй Апйгс\у5, Р.А., Оитат Ргезз 1пс.: То1о\га, Νί, 2004). Клонирование и введение генов (например, ГОО, ОМ-С8Р) в линии опухолевых клеток может быть осуществлено с применением способов, известных специалистам в данной области (рассмотрены в 8атЪгоок, ί. ипй Ки88е1, Ό., Мо1еси1аг Оошид: А 1аЪога1огу Маша1 (3гй еййюц), Со1й 8ргшд НагЪог ЬаЪогаЮгу Ргезз: Со1й 8ргшд НагЪог, ΝΥ, 2001).
Пример Д. Проверка ίη νί\Ό ингибиторов ГОО на модели энцефалита, вызванного вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1)
- 17 029781
1. Выделение клеток и инфицирование вирусом
Моноциты и лейкоциты периферической крови могут быть получены центробежным сцеживанием пакетов для лейкофереза, полученных от серонегативных относительно ВИЧ-1, ВИЧ-2 и гепатита В доноров. Моноциты культивируют в суспензионной культуре с использованием колб Тейоп в модифицированной Дульбекко среде Игла (МДСИ, 5пдта-А1бпсЬ) с добавлением 10% пула человеческой сыворотки, инактивированной нагреванием, 1% глютамина, 50 мг/мл гентамицина, 10 мг/мл ципрофлоксацина (81дта) и 1000 Ед рекомбинантного человеческого колониестимулирующего макрофагального фактора с высокой степенью чистоты. Через 7 дней культивирования, МИМ инфицируют ВИЧ-1ЛПЛ с кратностью инфекции 0,01.
2. Мыши Ни-РВЬ^ОИ/ЗСГО Н1УЕ
Мыши-самцы ИОИ/С.В-17 §С1И возрастом 4 недели могут быть приобретены (1аск§оп ЬаЪогаЮгу). Животных содержат в стерильных клетках микроизолятора в свободных от патогенов условиях. Всем животным вводят инъекционным способом интраперитонеально крысиные анти-СИ122 (0,25 мг/мышь) за 3 дня перед пересадкой РВЬ, и дважды вводят кроличьи асиало-СМ1 антитела (0,2 мг/мышь) (\Уако) за 1 день перед и через 3 дня после инъекции РВЬ (20 χ 106 клеток/мышь). Инфицированные ВИЧ-1ддА МИМ (3χ105 клеток в 10 мл) вводят инъекционным способом интракраниально через 8 дней после восстановления РВЬ, что дает мышей Ьи-РВЕ-ИОИ/8С1И Н1УЕ. Немедленно после интракраниальной инъекции инфицированные ВИЧ-1 МИМ имплантируют мышам Ьи-РВЬ^ОИ/ЗСГО Н1УЕ подкожно с контролем (растворитель) или гранулами соединения (замедленное высвобождение на протяжении 14 или 28 дней, ЬтоуаОте КекеагсЬ). Начальные эксперименты разработаны таким образом, чтобы подтвердить индукцию специфического для вируса СТЬ у животных Ьи РВЬ-ИОИ/ЗСГО Н1УЕ, которых лечат соединениями 1ИО. Это подтверждают окрашиванием тетрамера и нейропатологическими анализами элиминации МИМ из ткани мозга.
Далее эксперимент разработан таким образом, чтобы проанализировать восстановление лимфоцитов человека, гуморальные иммунные реакции и невропатологические изменения. В этих экспериментах у животных берут образцы крови на 7-й день и забивают на 14-й и 21-й дни после интракраниальной инъекции МИМ человека. Кровь собирают в пробирки, содержащие ЭДТА и используют для проточной цитометрии, а плазму используют для выявления ВИЧ-1 р24 с помощью ЕЬ1§А (Весктап СоиЬег™). Специфические антитела против ВИЧ-1 найдены методом Вестерн-блотинга согласно инструкциям производителя (набор ХУеЧегп Ъ1о1 Н1У-1 СатЬпбде Вю1есЬ. Са1ур1е ВютеФса1). Подобное количество специфических антител против вируса найдено у контрольных и леченых соединением животных. Всего три независимых эксперимента могут быть выполнены с применением трех разных доноров человеческих лейкоцитов.
3. ЕАС8сап периферической крови и селезенки мышей Ьи РВЬ-ИОИ/ЗСГО Н1УЕ
Двухцветный анализ РАС8 может выполняться на периферической крови на неделях 1-3 и на спленоцитах на неделях 2 и 3 после интракраниальной инъекции человеческих МИМ. Клетки инкубируют с конъюгированными с флуорохромом моноклональными антителами (тАЪ) против человеческих СИ4, СИ8, СИ56, СИ3, ΙΡΝ-γ (еВюкшепсе) на протяжении 30 мин при температуре 4°С. Для оценки клеточной иммунной реакции, внутриклеточное окрашивание ΙΡΝ-γ осуществляют в комбинации с античеловеческим СИ8 и конъюгированным с Р1ТС анти-мышиным СИ45, чтобы исключить мышиные клетки. Для определения Ад-специфического СТЬ, окрашивание конъюгированного с аллофикоцианином тетрамера для ВИЧ-1САС (р17 (аа77-85) ЗЬУетУАТЬ, 8Ь-9) и ВИЧ-1РО1. [(аа476-485) 1ЬКЕРУНСУ, 1Ь-9] выполняется на стимулированных фитогемагглютинином/интерлейкином-2 (РНА/1И-2) спленоцитах. Клетки окрашивают в соответствии с рекомендацией №Н/№Шопа1 НъОЦНе о£ А11егду апб 1пРесЬоп5 И18еа8е, №Шопа1 ТеЦатег Соге ЕасШЬек. Данные проанализированные с помощью ЕАС8 СаЬЪиг™ с применением программного обеспечения СеПОиеЧ (система иммуноцитометрии ВеШоп Июкиъоп).
4. Гистопатологические анализы и анализы изображений Ткань мозга собирают через 14 и 21 день после интракраниальной инъекции МИМ, фиксируют в 4% буферизованном фосфатом растворе параформальдегиде и монтируют в парафине или замораживают при -80°С для более позднего использования. Коронарные секции монтируемых блоков вырезают для идентификации места инъекции. Для каждой мыши, 30-100 (толщина 5 мкм) серийных секций вырезают из места инъекции человеческих МИМ, и 3-7 срезов (с промежутком 10 секций) анализируют. Секции мозга депарафинизируют с помощью ксилена и гидратируют в градиентах спиртов. Иммуногистохимическое окрашивание выполняют в соответствии с основным непрямым протоколом, применяя демаскирование антигена нагреванием до 95°С в 0,01 моль/л цитратном буфере на протяжении 30 мин для демаскирования антигена. Для идентификации человеческих клеток в мозге мыши, применяют тАЪ против виментина (1:50, клон 3В4, Иако СогрогаОоп), которые позволяют идентифицировать все человеческие лейкоциты. Человеческие лимфоциты МИМ и СИ8+ обнаруживают с помощью антител против СИ68 (разведение 1:50, клон КР 1) и СИ8 (разведение 1:50, клон 144В) соответственно. Инфицированные вирусом клетки метят тАЪ против ВИЧ-1 р24 (1:10, клон Ка1-1, все от Иако). Реакционноспособные мышиные клетки микроглии обнаруживают с помощью антитела 1Ъа-1 (1:500, \Уако). Экспрессию человеческого 1ИО (ЬиГОО) визуализируют с помощью АЪ,
- 18 029781
полученных из Департамента фармакологии клетки,
Центрального исследовательского института Аспирантуры в области медицины, Университета Хокайдо, Саппоро, Япония. Первичные антитела обнаруживают с помощью соответствующих биотинилированных вторичных антител и визуализируют с помощью комплексов авидин-биотин (набор УесБЧат ЕШе АВС, УесЮг ЬаЬотакопек) и пероксидазы хрена (НИР), сочетанной с полимером декстрана (Εηνίδίοη, Бако). Иммуноокрашенные секции противоположно окрашивают гематоксилином Мауег. Секции, из которых первичное антитело удалено или инкорпорирован иррелевантный изотип 1дО, служат средствами контроля. Два независимых наблюдателя вслепую пересчитывают количества лимфоцитов СБ8+, СБ68+ МБМ и клеток р24+ ВИЧ-1 в каждой секции от каждой мыши. Осмотр с помощью светового микроскопа выполняют с использованием микроскопа №кои ЕсИрзе 800 (№кои 1и81гитеик8 1ис.). Полуколичественный анализ 1Ьа1 (процент области, занятой иммуноокрашиванием) получают путем анализа изображения (1таде-Рго® Р1и8, Мей1а СуЬегиейск) с помощью компьютера, как описано выше.
5. Статистический анализ
Данные могут быть проанализированы с применением РгХт (Огарк Рай) с ΐ-тестом Стьюдента для сравнения и АЫОУА. Значение Р<0,05 считалось значимым.
6. Ссылка
Ро1иекЮ\'а Б.У., Миии Б.Н., Рет81Й8ку В., аий Оеийе1таи Н.Е. (2002). Оеиетакои оГ суЮЮхю Т сеШ адаит \зги5-тГес1ей китаи Ьгат тасгоркадез ш а титше тойе1 оГ Н1У-1 еисеркаккк. ΐ. 1ттиио1. 168(8):3941-9.
Различные модификации изобретения в дополнение к описанным в данном описании будут очевидными для специалистов в данной области на базе вышеизложенного описания. Предусматривается, что такие модификации также находятся в пределах контекста приложенной формулы изобретения. Каждая ссылка, в том числе все патенты, патентные заявки и публикации, процитированные в данной заявке, включены в данное описание путем ссылки во всей их полноте.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Твердая дозированная форма, подходящая для перорального введения, содержащая 4-({2[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-Ы-(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  2. 2. Твердая дозированная форма по п.1, где дозированная форма находится в единичной дозированной форме.
  3. 3. Твердая дозированная форма по п.1, где единичная дозированная форма представляет собой таблетку.
  4. 4. Твердая дозированная форма по любому из пп.1-3, где количество 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-Ы-(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида в дозированной форме составляет от 0,1 до 500 мг.
  5. 5. Способ ингибирования иммуносупрессии у пациента, включающий введение указанному пациенту твердой дозированной формы по любому из пп.1-4.
  6. 6. Способ лечения рака, вирусной инфекции, депрессии, нейродегенеративного расстройства, травмы, возрастной катаракты или отторжения пересаженного органа или аутоиммунного расстройства у пациента, включающий введение указанному пациенту твердой дозированной формы по любому из пп.14.
  7. 7. Способ по п.6, где рак выбирают из рака яичников, рака молочной железы, меланомы, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легких, рака мозга, рака шейки матки, рака яичка, рака почки, рака головы и шеи, лимфомы и лейкемии.
  8. 8. Способ по п.6, где рак представляет собой рак яичников.
  9. 9. Способ по п.6, где рак представляет собой рак молочной железы.
  10. 10. Способ по п.6, где рак представляет собой меланому.
  11. 11. Способ по любому из пп.6-10, дополнительно включающий введение указанному пациенту противовирусного средства, химиотерапевтического средства, иммуносупрессанта, радиационное облучение, введение противоопухолевой вакцины, противовирусной вакцины, терапию цитокином или ингибитором тирозинкиназы.
  12. 12. Способ по п.11, где указанная терапия цитокином включает 1Б-2.
  13. 13. Способ по п.11, где указанное химиотерапевтическое средство представляет собой цитотоксическое средство.
  14. 14. Способ по любому из пп.6-10, дополнительно включающий введение указанному пациенту противораковой вакцины.
  15. 15. Способ по любому из пп.6-10, дополнительно включающий введение указанному пациенту анти-СТЬ-4 антитела.
  16. 16. Способ по любому из пп.6-10, дополнительно включающий введение указанному пациенту ан- 19 029781
    ти-ΡΌ-1 -антитела.
EA201500530A 2008-07-08 2009-07-07 1,2,5-оксадиазолы в качестве ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы EA029781B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7887608P 2008-07-08 2008-07-08
US15087309P 2009-02-09 2009-02-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500530A1 EA201500530A1 (ru) 2015-08-31
EA029781B1 true EA029781B1 (ru) 2018-05-31

Family

ID=41128289

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170161A EA022669B1 (ru) 2008-07-08 2009-07-07 1,2,5-оксадиазолы в качестве ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы
EA201500530A EA029781B1 (ru) 2008-07-08 2009-07-07 1,2,5-оксадиазолы в качестве ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170161A EA022669B1 (ru) 2008-07-08 2009-07-07 1,2,5-оксадиазолы в качестве ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы

Country Status (37)

Country Link
US (12) US8088803B2 (ru)
EP (3) EP2824100B1 (ru)
JP (2) JP5465720B2 (ru)
KR (5) KR101927291B1 (ru)
CN (2) CN102164902B (ru)
AR (1) AR072490A1 (ru)
AU (6) AU2009268739B2 (ru)
BR (2) BRPI0915692B8 (ru)
CA (2) CA2743975C (ru)
CL (2) CL2009001554A1 (ru)
CO (1) CO6341622A2 (ru)
CR (1) CR11871A (ru)
CY (1) CY1120617T1 (ru)
DK (2) DK2315756T5 (ru)
EA (2) EA022669B1 (ru)
EC (1) ECSP11010798A (ru)
ES (2) ES2524266T3 (ru)
HK (2) HK1157692A1 (ru)
HR (2) HRP20141094T1 (ru)
HU (1) HUE036813T2 (ru)
IL (2) IL210402A (ru)
LT (1) LT2824100T (ru)
ME (1) ME03065B (ru)
MX (1) MX2011000235A (ru)
MY (3) MY192633A (ru)
NO (1) NO2824100T3 (ru)
NZ (1) NZ590268A (ru)
PE (1) PE20110308A1 (ru)
PH (1) PH12014500947B1 (ru)
PL (2) PL2315756T3 (ru)
PT (2) PT2315756E (ru)
RS (2) RS57132B1 (ru)
SG (2) SG192485A1 (ru)
SI (2) SI2315756T1 (ru)
SM (1) SMT201400179B (ru)
TW (1) TWI453204B (ru)
WO (1) WO2010005958A2 (ru)

Families Citing this family (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1879573T3 (pl) 2005-05-10 2013-05-31 Incyte Holdings Corp Modulatory 2,3-dioksygenazy indoloaminy i sposoby ich zastosowania
ES2540561T3 (es) * 2005-12-20 2015-07-10 Incyte Corporation N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de indolamina 2,3-dioxigenasa
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
EP2064207B1 (en) * 2006-09-19 2013-11-06 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP2824100B1 (en) 2008-07-08 2018-02-21 Incyte Holdings Corporation 1,2,5-Oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
GB0919757D0 (en) * 2009-11-12 2009-12-30 Johnson Matthey Plc Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs
US8299295B2 (en) 2009-10-15 2012-10-30 Johnson Matthey Public Limited Company Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs
NO2694640T3 (ru) 2011-04-15 2018-03-17
EP2781517B1 (en) 2011-11-09 2017-10-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound
GB201120860D0 (en) 2011-12-05 2012-01-18 Cambridge Entpr Ltd Cancer immunotherapy
CN104797267A (zh) 2012-06-26 2015-07-22 德玛医药 使用卫康醇、二乙酰二脱水卫矛醇、二溴卫矛醇或类似物或其衍生物治疗具有基因多型性或ahi1失调或突变患者的抗酪氨酸激酶抑制剂的恶性肿瘤的方法
US10034939B2 (en) 2012-10-26 2018-07-31 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
JP2016519684A (ja) 2013-04-08 2016-07-07 デニス エム ブラウン 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
AR098343A1 (es) * 2013-11-08 2016-05-26 Incyte Holdings Corp Proceso para la síntesis de un inhibidor de indolamina 2,3-dioxigenasa
MX2016010080A (es) * 2014-02-04 2016-10-07 Incyte Corp Combinacion de un antagonista de muerte programada-1 y un inhibidor de indolamina 2,3-dioxigenasa 1 para el tratamiento del cancer.
SG11201608106PA (en) 2014-03-31 2016-10-28 Genentech Inc Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
DK3126394T3 (da) 2014-03-31 2020-01-13 Hoffmann La Roche Anti-OX40-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse
CN115925946A (zh) 2014-05-28 2023-04-07 阿吉纳斯公司 抗gitr抗体和其使用方法
RU2016149812A (ru) 2014-06-06 2018-07-17 Флексус Байосайенсиз, Инк. Иммунорегулирующие средства
EP3169684B1 (en) * 2014-07-17 2019-06-26 CHDI Foundation, Inc. Combination of kmo inhibitor 6-(3-chloro-4-cyclopropoxyphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid with antiviral agent for treating hiv related neurological disorders
CN105481789B (zh) * 2014-09-15 2020-05-19 中国科学院上海有机化学研究所 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法
US11242319B2 (en) 2014-11-05 2022-02-08 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
AR102537A1 (es) 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
WO2016100851A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Lankenau Institute For Medical Research Methods and compositions for the treatment of retinopathy and other ocular diseases
LT3097102T (lt) 2015-03-04 2018-01-25 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidino junginiai, moduliuojantys į toll panašius receptorius
BR112017019699A2 (pt) * 2015-03-17 2018-09-04 Pfizer Inc. derivados substituídos por 3-indol, composições farmacêuticas e métodos para uso
WO2016155545A1 (zh) * 2015-03-31 2016-10-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 含氨磺酰基的1,2,5-噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU2016246695A1 (en) 2015-04-07 2017-10-26 Genentech, Inc. Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
JP6801159B2 (ja) 2015-04-21 2020-12-16 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． イミダゾイソインドール誘導体、その製造方法及びその医薬用途
SI3303394T1 (sl) 2015-05-29 2020-10-30 Agenus Inc. Protitelesa proti-CTLA-4 in postopki njihove uporabe
US9891882B2 (en) * 2015-06-01 2018-02-13 Nagravision S.A. Methods and systems for conveying encrypted data to a communication device
CN107810011A (zh) 2015-06-08 2018-03-16 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗ox40抗体治疗癌症的方法
KR20180025888A (ko) 2015-06-08 2018-03-09 제넨테크, 인크. 항-ox40 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용하여 암을 치료하는 방법
JP6654208B2 (ja) * 2015-07-02 2020-02-26 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤
WO2017010106A1 (en) * 2015-07-14 2017-01-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. A therapeutic agent for a tumor comprising an ido inhibitor administered in combination with an antibody
MX2017016844A (es) 2015-07-16 2018-08-15 Biokine Therapeutics Ltd Composiciones y procedimientos para tratar cancer.
US9732035B2 (en) 2015-07-24 2017-08-15 Newlink Genetics Corporation Salts and prodrugs of 1-methyl-D-tryptophan
WO2017024996A1 (zh) * 2015-08-07 2017-02-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 羟基脒类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MA42684A (fr) 2015-08-26 2018-07-04 Gilead Sciences Inc Modulateurs deutérés du récepteur toll
SG10201913276WA (en) 2015-09-01 2020-02-27 Agenus Inc Anti-pd-1 antibodies and methods of use thereof
CN105120571B (zh) 2015-09-14 2018-05-01 昂宝电子（上海）有限公司 用于发光二极管照明系统中的电流调节的系统和方法
CN106565696B (zh) * 2015-10-09 2020-07-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MA43172A (fr) * 2015-11-04 2018-09-12 Incyte Corp Compositions pharmaceutiques et méthodes d'inhibition d'indolamine 2,3-dioxygénase et leurs indications
WO2017080934A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Screening assay to identify id01 and/or tdo modulators
EP3383430A4 (en) 2015-12-02 2019-12-18 Agenus Inc. ANTIBODIES AND METHOD FOR USE THEREOF
EP3389783B1 (en) * 2015-12-15 2024-07-03 Merck Sharp & Dohme LLC Novel compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
CN106883193B (zh) * 2015-12-15 2021-10-15 上海翰森生物医药科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
CA2954892A1 (en) 2016-01-19 2017-07-19 Pfizer Inc. Immunogens derived from tumor-associated antigens or nucleic acid molecules encoding the immunogens
US9624185B1 (en) * 2016-01-20 2017-04-18 Yong Xu Method for preparing IDO inhibitor epacadostat
CN105646389B (zh) * 2016-01-28 2019-06-28 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的氨基磺酸脂及其制备方法和用途
JP7066186B2 (ja) 2016-02-19 2022-05-13 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 肥満の処置のための方法及び医薬組成物
EP3398942B1 (en) * 2016-02-25 2021-01-27 Shenzhen TargetRx, Inc. Substituted oxadiazole chemical compound and composition containing said chemical compound and use thereof
CN107176933B (zh) * 2016-03-09 2020-10-09 中国科学院上海有机化学研究所 一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
WO2017181849A1 (zh) * 2016-04-20 2017-10-26 江苏豪森药业集团有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
CN107304191B (zh) * 2016-04-20 2023-09-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
BR112018071602B1 (pt) * 2016-04-29 2024-02-27 Iomet Pharma Ltd. Compostos de imidazopiridina substituídos, sua composição e seus usos como inibidores da indolamina 2,3-dioxigenase e/ou triptofano-2,3- dioxigenase
WO2017192811A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3463469B1 (en) 2016-05-27 2023-12-13 Gilead Sciences, Inc. Combination of ledipasvir and sofosbuvir for use in the treatment of hepatitis b virus infections in humans
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
CN118359722A (zh) 2016-05-27 2024-07-19 艾吉纳斯公司 抗tim-3抗体及其使用方法
JOP20170131B1 (ar) 2016-06-10 2021-08-17 Lilly Co Eli مركبات 1-تيترا هيدروبيرانييل كاربونيل -2،3-ديهيدرو -1 h- اندول لعلاج السرطان
CN106109472A (zh) * 2016-06-13 2016-11-16 中山大学 氯氮卓作为吲哚胺2,3-双加氧酶-1抑制剂的用途
JP2019527699A (ja) * 2016-08-02 2019-10-03 シャンドン ルイ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｉｄｏ１阻害剤及びその製造方法と応用
JP2019530434A (ja) 2016-08-05 2019-10-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法
US20190185439A1 (en) * 2016-08-24 2019-06-20 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Radiofluorinated carboximidamides as ido targeting pet tracer for cancer imaging
EP3503916A1 (en) * 2016-08-26 2019-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
US10370342B2 (en) 2016-09-02 2019-08-06 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
JP7358236B2 (ja) 2016-09-19 2023-10-10 ユニヴァーシティ オブ サウス フロリダ 腫瘍溶解性ウイルスを腫瘍に標的化する方法
MX2019003683A (es) 2016-10-11 2019-08-22 Agenus Inc Anticuerpos anti gen 3 de activación linfocítica (lag 3 ) y métodos para usarlos.
MA50839A (fr) 2016-10-13 2019-08-21 Juno Therapeutics Inc Méthodes et compositions d'immunothérapie impliquant des modulateurs de la voie métabolique du tryptophane
CN110023495A (zh) 2016-10-14 2019-07-16 精密生物科学公司 对乙肝病毒基因组中的识别序列特异性的工程化大范围核酸酶
WO2018072697A1 (zh) * 2016-10-17 2018-04-26 上海医药集团股份有限公司 含噁二唑环化合物、制备方法、中间体、组合物及应用
WO2018081648A2 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Genentech, Inc. Anti-mic antibidies and methods of use
UY37466A (es) 2016-11-03 2018-01-31 Phenex Discovery Verwaltungs Gmbh N-hidroxiamidinheterociclos sustituidos como moduladores de la indolamina 2,3-dioxigenasa
AU2017359467A1 (en) 2016-11-09 2019-05-02 Agenus Inc. Anti-OX40 antibodies, anti-GITR antibodies, and methods of use thereof
EP3544965A4 (en) * 2016-11-28 2020-05-20 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. SULFOXIMIN, SULFONIMIDAMID, SULFONDIIMIN AND DIIMIDOSULFONAMID COMPOUNDS AS INHIBITORS OF INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE
MX2019006340A (es) 2016-12-07 2019-11-07 Agenus Inc Anticuerpos anti antígeno 4 del linfocito t citotóxico (ctla-4) y métodos de uso de los mismos.
AU2017373945A1 (en) 2016-12-07 2019-06-20 Agenus Inc. Antibodies and methods of use thereof
CN108218807A (zh) * 2016-12-22 2018-06-29 上海长森药业有限公司 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的砜脒及其制备方法和用途
CN110382508B (zh) 2016-12-22 2022-08-02 卡里塞拉生物科学股份公司 用于抑制精氨酸酶活性的组合物和方法
JP2020503883A (ja) 2017-01-13 2020-02-06 アジェナス インコーポレイテッド Ｎｙ−ｅｓｏ−１に結合するｔ細胞受容体およびその使用方法
CA3047002A1 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
AR110768A1 (es) 2017-01-31 2019-05-02 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de tenofovir alafenamida
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
MX2019011558A (es) * 2017-03-29 2019-11-28 Merck Sharp & Dohme Nuevos compuestos sustituidos de n'-hidroxicarbamimidoil-1,2,5-oxa diazol como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido).
US11439623B2 (en) 2017-04-04 2022-09-13 Case Western Reserve University Method of modulating ribonucleotide reductase
CN108689958B (zh) * 2017-04-05 2021-09-17 南京华威医药科技集团有限公司 一种含有肼基的吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
CN106967005B (zh) * 2017-04-07 2019-07-16 上海肇钰医药科技有限公司 一种能抑制ido的化合物、其制备方法及其用途
EP3609921A2 (en) 2017-04-13 2020-02-19 Agenus Inc. Anti-cd137 antibodies and methods of use thereof
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CN114920710B (zh) * 2017-04-27 2024-09-20 鲁南制药集团股份有限公司 亚氨脲衍生物
PL3618863T3 (pl) 2017-05-01 2023-11-06 Agenus Inc. Przeciwciała anty- tigit i sposoby ich zastosowania
CN109081818B (zh) * 2017-06-14 2022-04-22 南京华威医药科技集团有限公司 新型吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
CN109111438B (zh) * 2017-06-26 2021-11-02 正大天晴药业集团股份有限公司 用于ido抑制剂的脒类化合物
CN111065408A (zh) 2017-07-11 2020-04-24 辉瑞公司 免疫原性组合物
CA3072989A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
CN107311956A (zh) * 2017-08-22 2017-11-03 合肥圣迪利克医药科技有限公司 一种艾卡跺司他合成方法
EP3679062A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 Agenus Inc. T cell receptors that bind to mixed lineage leukemia (mll)-specific phosphopeptides and methods of use thereof
CN108863976B (zh) * 2017-09-11 2022-09-16 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作ido调节剂的化合物及其应用
JP2020533283A (ja) 2017-09-11 2020-11-19 アトッサ セラピューティクス，インク． エンドキシフェンを製造および使用する方法
EP4176876A1 (en) 2017-09-14 2023-05-10 Lankenau Institute for Medical Research Methods and compositions for the treatment of cancer
WO2019057104A1 (zh) * 2017-09-20 2019-03-28 上海翰森生物医药科技有限公司 一种双加氧酶抑制剂的盐及其制备方法和用途
CN109897011B (zh) * 2017-12-08 2023-10-31 上海华汇拓医药科技有限公司 一类ido抑制剂及其应用
CN109928922A (zh) * 2017-12-18 2019-06-25 成都华健未来科技有限公司 一类环己烷类化合物
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
EP3728282B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN109942565B (zh) 2017-12-20 2021-03-26 海创药业股份有限公司 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
AU2019205904A1 (en) 2018-01-05 2020-06-18 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Reducing beta-catenin and IDO expression to potentiate immunotherapy
CN111601810A (zh) 2018-01-15 2020-08-28 爱杜西亚药品有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶和/或色氨酸2,3-双加氧酶的抑制剂
CN108586378B (zh) 2018-01-22 2020-06-19 南京华威医药科技集团有限公司 吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂及其制备方法和用途
CN110066253B (zh) * 2018-01-24 2023-06-23 江苏柯菲平医药股份有限公司 1,2,5-噁二唑类衍生物，其制备方法及其在医药中的应用
US11369589B2 (en) 2018-01-24 2022-06-28 Nanjing Carephar Shenghui Pharmaceutical Co., Ltd. Modulator of indoleamine 2,3-dioxygenase, preparation method and use thereof
CN110577501A (zh) * 2018-06-07 2019-12-17 江苏柯菲平医药股份有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂，其制备方法及用途
WO2019149255A1 (zh) * 2018-02-02 2019-08-08 成都海创药业有限公司 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN108101899B (zh) * 2018-02-11 2021-01-26 中国药科大学 IDO1抑制剂Epacadostat中间体的制备方法
TWI796596B (zh) 2018-02-13 2023-03-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
AU2019223182B2 (en) 2018-02-26 2021-08-19 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as HBV replication inhibitors
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
US20190314324A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 The University Of Chicago Combination of micheliolide derivatives or nanoparticles with ionizing radiation and checkpoint inhibitors for cancer therapy
EP3781556A1 (en) 2018-04-19 2021-02-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2019210055A2 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Agenus Inc. Heat shock protein-binding peptide compositions and methods of use thereof
CN110407765B (zh) * 2018-04-28 2022-12-06 上海挚盟医药科技有限公司 1,2,5-噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
GB201809050D0 (en) 2018-06-01 2018-07-18 E Therapeutics Plc Modulators of tryptophan catabolism
SG11202012425QA (en) 2018-07-13 2021-01-28 Gilead Sciences Inc Pd-1/pd-l1 inhibitors
EP3823604A4 (en) 2018-07-17 2022-03-16 Board of Regents, The University of Texas System COMPOUNDS USEFUL AS INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE AND/OR TRYPTOPHANE DIOXYGENASE INHIBITORS
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CN109180603A (zh) * 2018-10-10 2019-01-11 中国药科大学 Epacadostat关键中间体的制备方法
EP3870566A1 (en) 2018-10-24 2021-09-01 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
JP7273172B2 (ja) 2018-10-31 2023-05-12 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１阻害活性を有する置換６－アザベンゾイミダゾール化合物
CA3117556A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
CN111617078B (zh) * 2019-02-28 2023-02-03 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 用于疾病治疗和/或预防的药物组合物、方法及其用途
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
WO2020178769A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CA3129011C (en) 2019-03-07 2023-12-19 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
AU2020301161B2 (en) 2019-06-25 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. FLT3L-Fc fusion proteins and methods of use
CN110204537B (zh) * 2019-07-10 2021-10-08 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种用作吲哚胺2，3-双加氧酶的抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物
WO2021005222A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
MX2022001133A (es) 2019-08-01 2022-04-25 Incyte Corp Regimen de dosificacion para un inhibidor de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido).
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
JP2022545741A (ja) 2019-08-30 2022-10-28 アジェナス インコーポレイテッド 抗ｃｄ９６抗体およびその使用方法
TWI755055B (zh) * 2019-09-18 2022-02-11 台灣神隆股份有限公司 用於製備惡拉戈利鈉及其中間體的方法
BR112022005687A2 (pt) 2019-09-30 2022-06-21 Gilead Sciences Inc Vacinas contra o hbv e métodos para tratar o hbv
EP4069729A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Precision BioSciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CN113045655A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 高诚生物医药(香港)有限公司 抗ox40抗体及其用途
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
US20230303599A1 (en) 2020-08-07 2023-09-28 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
WO2022064526A1 (en) * 2020-09-25 2022-03-31 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Solid state forms of epacadostat and their processes for preparation thereof
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
BR112023017582A2 (pt) 2021-03-05 2023-12-05 Univ Basel Composições para o tratamento de doenças ou condições associadas ao ebv
EP4052705A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Universität Basel Vizerektorat Forschung Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
WO2022241134A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
JP2024522594A (ja) 2021-06-23 2024-06-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022297373A1 (en) 2021-06-23 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
GB202303250D0 (en) 2023-03-06 2023-04-19 King S College London Method and compounds

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060258719A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Combs Andrew P Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
WO2007075598A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008036652A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008058178A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3236855A (en) 1964-01-17 1966-02-22 Merck & Co Inc Certain n-phenyl(thiazole-hydroxamidine) compounds and their preparation
US3354174A (en) 1964-02-19 1967-11-21 Sterling Drug Inc 1-and 2-benzimidazolyl-lower-alkylamidoximes, amidines-, and guanidines
US3553228A (en) 1967-09-26 1971-01-05 Colgate Palmolive Co 3-substituted-4h(1)benzopyrano(3,4-d) isoxazoles
DE2040628A1 (de) 1970-08-17 1972-02-24 Fahlberg List Veb Neue herbizide Mittel
US3948928A (en) 1972-03-17 1976-04-06 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Substituted-1,2-benzisoxazoles and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
JPS5621033B2 (ru) 1973-09-05 1981-05-16
FR2323683A1 (fr) 1975-09-11 1977-04-08 Philagro Sa Nouveaux derives d'amidoximes, leur preparation et les compositions qui les contiennent
DD128918A5 (de) 1975-09-11 1977-12-21 Philagro Sa Phythohormonale und herbizide zusammensetzungen
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4323681A (en) 1980-09-29 1982-04-06 American Home Products Corporation 4-Amino-2-substituted-5-pyrimidinecarboxamidoximes and carbothioamides
US5156840A (en) 1982-03-09 1992-10-20 Cytogen Corporation Amine-containing porphyrin derivatives
JPS58208275A (ja) 1982-05-20 1983-12-03 Lion Corp ５−アミノ−ピラゾ−ル誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
DE3462259D1 (de) 1983-07-22 1987-03-05 Bayer Ag Substituted furazans
US4507485A (en) 1984-01-23 1985-03-26 Bristol-Myers Company 3,4-Disubstituted-1,2,5-oxadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
JPS60193968A (ja) 1984-03-13 1985-10-02 Toyo Jozo Co Ltd シクロペンテン環を有するイミダゾ−ルアミドオキシムおよびその製造法
JPS6259283A (ja) 1985-09-10 1987-03-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン化合物
US5057313A (en) 1986-02-25 1991-10-15 The Center For Molecular Medicine And Immunology Diagnostic and therapeutic antibody conjugates
JPS6320710A (ja) 1986-07-11 1988-01-28 Matsushita Electric Ind Co Ltd 薄膜磁気ヘツドの製造方法
WO1988007089A1 (en) 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
JP2696342B2 (ja) 1988-06-27 1998-01-14 日本曹達株式会社 アミジン誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤・農園芸用殺菌剤
ES2051986T3 (es) 1988-07-05 1994-07-01 Akzo Nv Compuestos con actividad broncodilatadora.
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
JPH04297449A (ja) 1991-03-27 1992-10-21 Hokko Chem Ind Co Ltd Ｎ−ヒドロキシベンジルグアニジン誘導体および農園芸用殺菌剤
JPH05186458A (ja) 1991-04-26 1993-07-27 Japan Tobacco Inc 新規なベンゾピラン誘導体
FR2677019B1 (fr) 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0940468A1 (en) 1991-06-14 1999-09-08 Genentech, Inc. Humanized antibody variable domain
EP0617706B1 (en) 1991-11-25 2001-10-17 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP2709677B2 (ja) 1992-06-19 1998-02-04 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
SI9200344B (sl) 1992-11-26 1998-06-30 Lek, Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
FR2720396B1 (fr) 1994-05-27 1996-06-28 Adir Nouveaux N-pyridyl carboxamides et dérivés leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5731315A (en) 1995-06-07 1998-03-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds
WO1997008320A1 (en) 1995-08-18 1997-03-06 Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh Protein/(poly)peptide libraries
US5883102A (en) 1995-10-17 1999-03-16 Astra Pharmaceuticals Limited Pharmaceutically active compounds
WO1997030047A1 (en) 1996-02-17 1997-08-21 Agrevo Uk Limited Fungicidal 1,2,4-oxadiazoles and analogues
US5955495A (en) 1996-05-03 1999-09-21 Hoffmann-La Roche Inc. Method of treating diseases of the CNS
JPH11171702A (ja) 1997-09-24 1999-06-29 Takeda Chem Ind Ltd 害虫防除方法
US6395876B1 (en) 1997-12-05 2002-05-28 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. High-affinity tryptophan transporter
NZ505002A (en) 1997-12-10 2001-11-30 Dainippon Ink & Chemicals 1,2,5-oxadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl or 1,2,3-thiadiazolyl oxime derivatives substituted by another heterocyclic group useful as agricultural chemicals
CN1131863C (zh) 1998-06-02 2003-12-24 住化武田农药株式会社 噁二唑啉衍生物及其作为杀虫剂的用途
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
FR2784678B1 (fr) 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
EP1075469B1 (en) 1999-03-03 2004-05-26 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1165601A2 (de) 1999-04-09 2002-01-02 Basf Aktiengesellschaft Prodrugs von thrombininhibitoren
ES2244438T3 (es) 1999-05-24 2005-12-16 Mitsubishi Pharma Corporation Compuestos de fenoxipropilamina.
JP2001158785A (ja) 1999-11-30 2001-06-12 Takeda Chem Ind Ltd 農薬組成物
JP2001158786A (ja) 1999-11-30 2001-06-12 Takeda Chem Ind Ltd 哺乳動物の外部寄生虫防除剤
JP2003519676A (ja) 2000-01-13 2003-06-24 トゥラリック インコーポレイテッド 抗菌剤
JP2001233861A (ja) 2000-02-22 2001-08-28 Ube Ind Ltd ピラゾールオキシム化合物、その製法及び用途
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
ES2225624T3 (es) 2000-06-28 2005-03-16 Smithkline Beecham Plc Procedimiento de molienda por via humeda.
GB0108102D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Pfizer Ltd Compounds
RS99503A (en) 2001-06-18 2006-12-15 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine oxadiazole- and thiadiazole derivatives
MXPA04002243A (es) 2001-09-19 2004-06-29 Aventis Pharma Sa Compuestos quimicos.
DE60213842T2 (de) 2001-10-30 2007-09-06 Novartis Ag Staurosporin-derivate als hemmer der flt3-rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
KR20060111716A (ko) 2002-01-22 2006-10-27 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-ｄ]피리미딘-7-온
JP2005529850A (ja) 2002-02-19 2005-10-06 ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー 三環系ピラゾール誘導体、その製造方法および抗腫瘍剤としてのその使用
GB0208224D0 (en) 2002-04-10 2002-05-22 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2003087347A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Antigen-presenting cell populations and their use as reagents for enhancing or reducing immune tolerance
EP1549632A4 (en) 2002-05-28 2005-11-09 Dimensional Pharm Inc NEW THIOPHENAMIDINE, COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF COMPLEMENTED DISEASES AND SUFFERING
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7015321B2 (en) 2002-10-12 2006-03-21 The Scripps Research Institute Synthesis of non-symmetrical sulfamides using burgess-type reagents
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2004063351A2 (en) 2003-01-09 2004-07-29 Macrogenics, Inc. IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME
AU2004205631A1 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
WO2004072266A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Kalobios Inc. Antibody affinity engineering by serial epitope-guided complementarity replacement
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2520172C (en) 2003-03-27 2012-10-02 Lankenau Institute For Medical Research Novel methods for the treatment of cancer with an indoleamine 2, 3-dioxygenase inhibitor
US7598287B2 (en) 2003-04-01 2009-10-06 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities
KR20120090094A (ko) 2003-06-13 2012-08-16 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 아글리코실 항-ｃｄ154(ｃｄ40 리간드) 항체 및 이의 용도
AU2004267094A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated (4 -amino -1,2, 5-oxadiazol-4-yl) -hetxiroaromatic compounds useful as protein kinase inhibitors
JP2007503206A (ja) 2003-08-22 2007-02-22 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 変更されたエフェクター機能を有する改良された抗体およびその抗体を産生する方法
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
DE10348023A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348022A1 (de) 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
ES2396135T3 (es) 2004-06-10 2013-02-19 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteínas cinasas
CN101014580B (zh) 2004-09-08 2011-05-04 田边三菱制药株式会社 吗啉化合物
JP2008520612A (ja) 2004-11-24 2008-06-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ＪＡＫ阻害剤およびＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＦＡＫまたはＲＡＦキナーゼ阻害剤のうち少なくとも１個の組合せ
WO2006067532A1 (en) 2004-12-24 2006-06-29 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor agonists
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
EP2161336B2 (en) * 2005-05-09 2017-03-29 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2006133417A1 (en) 2005-06-07 2006-12-14 Valeant Pharmaceuticals International Phenylamino isothiazole carboxamidines as mek inhibitors
WO2007005807A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Anthrogenesis Corporation Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric
DE102005060466A1 (de) 2005-12-17 2007-06-28 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
US20070203140A1 (en) 2006-02-09 2007-08-30 Combs Andrew P N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP4297449B2 (ja) 2006-05-12 2009-07-15 株式会社サクラクレパス 墨汁
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
EP2064207B1 (en) 2006-09-19 2013-11-06 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008036643A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation Amidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
AU2007333194A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Exelixis, Inc. LXR and FXR modulators
CL2008000066A1 (es) 2007-01-12 2008-08-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de (5-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carbonil)glicina, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anem
EA201001030A1 (ru) 2007-12-19 2011-02-28 Амген Инк. Конденсированные соединения пиридина, пиримидина и триазина в качестве ингибиторов клеточного цикла
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2824100B1 (en) * 2008-07-08 2018-02-21 Incyte Holdings Corporation 1,2,5-Oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
PA8852901A1 (es) 2008-12-22 2010-07-27 Lilly Co Eli Inhibidores de proteina cinasa
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
PT2632467T (pt) 2010-10-25 2016-08-29 G1 Therapeutics Inc Inibidores cdk
MX2013010871A (es) 2011-03-23 2014-01-31 Amgen Inc Inhibidores dobles triciclicos fusionados de cdk 4/6 y flt3.
US10034939B2 (en) 2012-10-26 2018-07-31 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
AR098343A1 (es) 2013-11-08 2016-05-26 Incyte Holdings Corp Proceso para la síntesis de un inhibidor de indolamina 2,3-dioxigenasa
MX2016010080A (es) 2014-02-04 2016-10-07 Incyte Corp Combinacion de un antagonista de muerte programada-1 y un inhibidor de indolamina 2,3-dioxigenasa 1 para el tratamiento del cancer.
WO2016054555A2 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Novartis Ag Combination therapies
CN107847574B (zh) 2015-07-30 2023-05-23 宏观基因有限公司 Pd-1结合分子和其使用方法
CN109562137A (zh) 2015-09-01 2019-04-02 第波生物公司 用于治疗与异常炎性反应有关的病况的方法和组合物
MA43172A (fr) 2015-11-04 2018-09-12 Incyte Corp Compositions pharmaceutiques et méthodes d'inhibition d'indolamine 2,3-dioxygénase et leurs indications
JP2018020710A (ja) 2016-08-05 2018-02-08 三井造船株式会社 船舶用舵及び船舶
AU2019205904A1 (en) 2018-01-05 2020-06-18 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Reducing beta-catenin and IDO expression to potentiate immunotherapy
MX2022001133A (es) 2019-08-01 2022-04-25 Incyte Corp Regimen de dosificacion para un inhibidor de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido).

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060258719A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Combs Andrew P Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
WO2007075598A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20070185165A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Combs Andrew P N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008036652A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008058178A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase

Also Published As

Publication number Publication date
KR101847107B1 (ko) 2018-04-10
IL235870A0 (en) 2015-01-29
RS53688B9 (sr) 2020-01-31
DK2315756T3 (da) 2014-10-13
HUE036813T2 (hu) 2018-07-30
TW201006827A (en) 2010-02-16
CA3012229A1 (en) 2010-01-14
US8088803B2 (en) 2012-01-03
IL235870A (en) 2016-05-31
SG192485A1 (en) 2013-08-30
DK2315756T5 (en) 2015-08-03
BR122019015876B1 (pt) 2020-03-10
KR101783004B1 (ko) 2017-09-28
US20140023663A1 (en) 2014-01-23
CO6341622A2 (es) 2011-11-21
KR101927291B1 (ko) 2018-12-10
AU2018267589A1 (en) 2018-12-06
CA2743975A1 (en) 2010-01-14
JP2011527686A (ja) 2011-11-04
US10034864B2 (en) 2018-07-31
JP5465720B2 (ja) 2014-04-09
ME03065B (me) 2019-01-20
IL210402A (en) 2015-02-26
HK1206029A1 (en) 2015-12-31
RS53688B1 (en) 2015-04-30
KR20160110969A (ko) 2016-09-23
US10369137B2 (en) 2019-08-06
AU2020239772A1 (en) 2020-10-22
AR072490A1 (es) 2010-09-01
HRP20141094T1 (hr) 2015-01-16
US20100015178A1 (en) 2010-01-21
BRPI0915692B1 (pt) 2019-12-03
PL2315756T3 (pl) 2015-02-27
US9789094B2 (en) 2017-10-17
CA3012229C (en) 2020-11-10
CA2743975C (en) 2018-09-11
EP2824100B1 (en) 2018-02-21
PH12014500947A1 (en) 2015-03-30
KR102031538B1 (ko) 2019-11-08
AU2009268739B2 (en) 2014-05-08
SI2315756T1 (sl) 2014-12-31
MY192633A (en) 2022-08-29
SG10201805844QA (en) 2018-08-30
EA022669B1 (ru) 2016-02-29
EP2824100A1 (en) 2015-01-14
US20180177769A1 (en) 2018-06-28
AU2016204914A1 (en) 2016-08-04
CN102164902B (zh) 2014-07-23
ES2524266T3 (es) 2014-12-04
US9320732B2 (en) 2016-04-26
ES2665419T3 (es) 2018-04-25
MY177058A (en) 2020-09-03
CL2009001554A1 (es) 2009-10-30
US20190298700A1 (en) 2019-10-03
HRP20180662T1 (hr) 2018-06-01
CN104042611B (zh) 2019-05-14
US20140315962A1 (en) 2014-10-23
CR11871A (es) 2011-03-30
US20220331296A1 (en) 2022-10-20
PL2824100T3 (pl) 2018-07-31
US8822511B2 (en) 2014-09-02
WO2010005958A3 (en) 2010-06-24
US20240173303A1 (en) 2024-05-30
AU2018200457A1 (en) 2018-02-08
SMT201400179B (it) 2015-01-15
MY171866A (en) 2019-11-05
PT2315756E (pt) 2014-12-16
JP5819451B2 (ja) 2015-11-24
US20150190378A1 (en) 2015-07-09
KR20110031971A (ko) 2011-03-29
TWI453204B (zh) 2014-09-21
KR20180133538A (ko) 2018-12-14
US8993605B2 (en) 2015-03-31
RS57132B1 (sr) 2018-07-31
KR101649548B1 (ko) 2016-08-19
NZ590268A (en) 2012-11-30
LT2824100T (lt) 2018-05-10
AU2014210662A1 (en) 2014-08-28
US20170348289A1 (en) 2017-12-07
ECSP11010798A (es) 2011-03-31
EP2315756B9 (en) 2015-07-22
CN104042611A (zh) 2014-09-17
CN102164902A (zh) 2011-08-24
US20160220543A1 (en) 2016-08-04
EP3360873A1 (en) 2018-08-15
US10653677B2 (en) 2020-05-19
MX2011000235A (es) 2011-02-23
AU2020239772B2 (en) 2022-09-15
EP2315756B1 (en) 2014-09-03
JP2014114299A (ja) 2014-06-26
PH12014500947B1 (en) 2015-03-30
EA201500530A1 (ru) 2015-08-31
EA201170161A1 (ru) 2011-08-30
WO2010005958A2 (en) 2010-01-14
NO2824100T3 (ru) 2018-07-21
BRPI0915692B8 (pt) 2021-05-25
IL210402A0 (en) 2011-03-31
KR20170113707A (ko) 2017-10-12
PE20110308A1 (es) 2011-06-10
BR122019015876B8 (pt) 2021-07-27
HK1157692A1 (en) 2012-07-06
PT2824100T (pt) 2018-05-10
KR20180037325A (ko) 2018-04-11
CL2014000363A1 (es) 2014-08-01
US20210030722A1 (en) 2021-02-04
US8796319B2 (en) 2014-08-05
CY1120617T1 (el) 2019-12-11
AU2018267589B2 (en) 2020-06-25
SI2824100T1 (en) 2018-06-29
EP2315756A2 (en) 2011-05-04
DK2824100T3 (en) 2018-04-16
AU2009268739A1 (en) 2010-01-14
ES2524266T9 (es) 2015-10-05
US20120058079A1 (en) 2012-03-08
US11207302B2 (en) 2021-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029781B1 (ru) 1,2,5-оксадиазолы в качестве ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы
JP6913725B2 (ja) インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤の合成のためのプロセス
TWI859554B (zh) 用於合成吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑之方法
NZ758859A (en) Refrigerator
NZ758859B2 (en) Adhesive comprising finely pulverized bark
NZ719822B2 (en) Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor