[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA018241B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 1-БЕНЗИЛ-3-ГИДРОКСИМЕТИЛИНДАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОСНОВАННЫХ НА ЭКСПРЕССИИ MCP-1, CX3CR1 И p40 - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ 1-БЕНЗИЛ-3-ГИДРОКСИМЕТИЛИНДАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОСНОВАННЫХ НА ЭКСПРЕССИИ MCP-1, CX3CR1 И p40 Download PDF

Info

Publication number
EA018241B1
EA018241B1 EA201071038A EA201071038A EA018241B1 EA 018241 B1 EA018241 B1 EA 018241B1 EA 201071038 A EA201071038 A EA 201071038A EA 201071038 A EA201071038 A EA 201071038A EA 018241 B1 EA018241 B1 EA 018241B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl group
hydrogen
different
Prior art date
Application number
EA201071038A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071038A1 (ru
Inventor
Анджело Гульельмотти
Гвидо Фурлотти
Джорджина Мангано
Никола Каццолла
Барбара Гарофало
Original Assignee
Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. filed Critical Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Publication of EA201071038A1 publication Critical patent/EA201071038A1/ru
Publication of EA018241B1 publication Critical patent/EA018241B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, соответствующим формуле (I), в которой A, Y и R-Rимеют значения, указанные в формуле изобретения, и к фармацевтической композиции, содержащей их вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Кроме того, изобретение относится к применению производных 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола для получения фармацевтической композиции, которая эффективна при лечении заболеваний, основанных на экспрессии MCP-1, CX3CR1 и p40, и к их применению в способе лечения или предупреждения заболеваний, основанных на экспрессии MCP-1, CX3CR1 и p40.

Description

Настоящее изобретение относится к производным 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, к содержащей их фармацевтической композиции и к их применению для лечения заболеваний, основанных на экспрессии МСР-1, СХ3СК1 и р40.
В частности, настоящее изобретение относится к новым производным 1-бензил-3гидроксиметилиндазола, соответствующим приведенной ниже формуле (I), и к фармацевтической композиции, содержащей их вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению производных 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола для получения фармацевтической композиции, которая эффективна для лечения заболеваний, основанных на экспрессии МСР-1, СХ3СК1 и р40, и к их применению в способе лечения или предупреждения заболеваний, основанных на экспрессии МСР-1, СХ3СК1 и р40.
Предпосылки изобретения
Как известно, МСР-1 (моноцитарный хемотаксический белок-1) является белком, который принадлежит к хемокиновому подсемейству β. МСР-1 обладает мощным хемотаксическим действием на моноциты, а также оказывает свое действие на Т-лимфоциты, тучные клетки и базофилы (КоШпк ВЧ., Сйетокшек, В1ооб 1997; 90:909-928; М. ВаддюНпг Сйетоктек аиб 1еикосу1е 1гаГПс. Ыа1иге, 1998; 392:565-568).
К подсемейству β принадлежат и другие хемокины, такие как МСР-2 (моноцитарный хемотаксический белок-2), МСР-3, МСР-4, М1Р-1а и М1Р-1в, ΚΑΝΤΕ8.
Подсемейство β отличается от подсемейства α тем, что в структуре подсемейства β первые два цистеина расположены рядом, тогда как в подсемействе α они разделены находящейся между ними аминокислотой.
МСР-1 продуцируется различными типами клеток (лейкоцитами, тромбоцитами, фибробластами, клетками эндотелия и гладкомышечными клетками).
Среди всех известных хемокинов МСР-1 проявляет самую высокую специфичность к моноцитам и макрофагам, для которых он является не только хемотаксическим фактором, но также и активирующим стимулом и, таким образом, индуцирует процессы образования многочисленных воспалительных факторов (супероксидов, арахидоновой кислоты и производных, цитокинов/хемокинов) и усиливает фагоцитарную активность.
Секреция хемокинов целом и МСР-1 в частности в основном индуцируется различными провоспалительными факторами, например интерлейкином-1 (1Ь-1), интерлейкином-2 (1Ь-2), ΤΝΕ-α (фактором некроза опухоли α), интерфероном-γ и бактериальными липополисахаридами (ЬР8).
Предотвращение воспалительного ответа посредством блокирования хемокина/хемокиновой рецепторной системы является одной из основных мишеней фармакологического воздействия (Сегагб С. апб КоШпк ВЧ., Сйетоктек апб б1кеаке. №11иге 1ттипо1. 2001; 2:108-115).
Существует множество свидетельств, которые указывают на то, что МСР-1 играет ключевую роль в ходе воспалительных процессов и при различных патологиях отмечен в качестве новой и валидированной мишени.
Данные о значительном патофизиологическом вкладе МСР-1 были получены на пациентах с воспалительными заболеваниями суставов и почек (ревматоидный артрит, волчаночный нефрит, диабетическая нефропатия и отторжение после трансплантации).
Однако совсем недавно было показано, что МСР-1 относится к факторам, вовлеченным в воспалительные патологии ЦНС (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, ВИЧ-ассоциированное слабоумие) и другие патологии и состояния как с явным воспалительным компонентом, так и без него, включая атопический дерматит, колит, интерстициальные заболевания легких, рестеноз, атеросклероз, осложнения после хирургического вмешательства (например, ангиопластики, артериэктомии, трансплантации, замены органа и/или ткани, имплантации протеза), рак (аденомы, карциномы и метастазы) и даже такие метаболические заболевания, как резистентность к инсулину и ожирение.
Кроме того, несмотря на тот факт, что система хемокинов вовлечена в управление и преодоление вирусной инфекции, недавние исследования показали, что ответ определенных хемокинов и, в частности, МСР-1 может иметь вредоносное значение в случае взаимодействия организма-хозяина и патогена. В частности, было показано, что МСР-1 относится к хемокинам, которые способствуют повреждению органов и тканей при патологиях, опосредованных альфа-вирусами, которое отличается моноцитарномакрофагальной инфильтрацией суставов и мышц (МайаНпдат 8. е1 а1. Сйетокшек апб У1гикек: Гпепб ог Гоек? Тгепбк т М1сгоЬю1оду. 2003, 11:383-391; КиШ Ν. е1 а1. Кокк ККег Уник: то1еси1аг апб се11и1аг акрес!к оГ б1кеаке раШодепеык. 2005, 107:329-342).
Моноциты являются основными предшественниками макрофагов и дендритных клеток и играют решающую роль медиаторов воспалительных процессов. СХ3СК1, вместе со своим лигандом СХ3СЬ1 (фракталкин), является ключевым фактором в регулировании миграции и адгезии моноцитов. СХ3СК1
- 1 018241 экспрессируется моноцитами, тогда как СХ3СБ1 представляет собой трансмембранный хемокин эндотелиальных клеток. Генетические исследования, проводившиеся на людях и на животных моделях, продемонстрировали важную роль СХ3СК.1 и СХ3СБ1 в патофизиологии воспалительных заболеваний. В действительности существует множество свидетельств, которые указывают на ключевой вклад СХ3СК.1 и его лиганда в патогенез и развитие воспалительных заболеваний суставов, почек, желудочно-кишечного тракта и сосудов (например, ревматоидного артрита, волчаночного нефрита, диабетической нефропатии, болезни Крона, язвенного колита, рестеноза и атеросклероза).
Экспрессия СХ3СК.1 подвергается сверхрегуляции в Т-клетках, которые, как полагают, накапливаются в синовиальной оболочке у пациентов, страдающих от ревматоидного артрита. Кроме того, экспрессия СХ3СБ1 подвергается сверхрегуляции в эндотелиальных клетках и фибробластах, присутствующих в синовиальной оболочке этих пациентов. Таким образом, система СХ3СК.1/СХ3СЫ играет важную роль в управлении типом клеток и видом инфильтрации синовиальной оболочки и содействует патогенезу ревматоидного артрита (ΝαηΚί Т. с! а1., М1дгайои οί СХ3СВ1-розШуе Т-сс11з ртобистд 1урс 1 суЮктез аиб су1о1ох1с шо1еси1ез ίηΐο 1йе зуиоущш οί райейз \νί11ι г11еита1о1б аййпйз, АпйгШз & Кйеишаб8Ш (2002), уо1. 46, № 11, р. 2878-2883).
У пациентов, страдающих от повреждения почек, преобладающая часть воспалительных лейкоцитов, инфильтрирующих почки, экспрессирует СХ3СК.1, который, в частности, экспрессируется на двух основных типах клеток, которые вовлечены в самые распространенные воспалительные патологии почек и в отторжения трансплантата почки, на Т-клетках и моноцитах (8едегег 8. с! а1., Ехртеззюи οί 1йе йасЫкше гесерЮг (СХ3СК.1) ίη йишаи к1биеу б1зеазез, К1биеу 1п1егпа11опа1 (2002), 62, р. 488-495).
Также предполагалось, что система СХ3СК.1/СХ3СЫ принимает участие в воспалительных заболеваниях кишечника (ΙΒΌ). На самом деле, в случае с пациентами, страдающими от ΙΒΌ (например, от болезни Крона и язвенного колита), значительное увеличение образования СХ3СЬ1 капиллярной системой кишечника и значительное увеличение СХ3СК.1-положительных клеток было продемонстрировано как на циркуляторном уровне, так и в слизистых (8аиз М. с! а1., Еийаисеб геспШшсЩ οί СХ3СВ1+Т-се11з Ьу шисоза1 еибоШе11а1 се11-бепуеб й-ас!а1кте т шПаттаЮгу Ьо\\е1 б1зеазез, 6аз1тоеи1его1оду, 2007, уо1. 132, № 1, р. 139-153).
Еще больший интерес представляет сообщение о ключевой роли, которую играет система СХ3СК.1/СХ3СЫ в повреждении сосудов и, в частности, при патологических состояниях, например при атеросклерозе и рестенозе. Отмечалось, что СХ3СК.1 является решающим фактором в процессе инфильтрации и накопления моноцитов в сосудистой стенке, а полиморфизм СХ3СК.1 у пациента связан со сниженной распространенностью атеросклероза, коронарных заболеваний и рестеноза (Ьш Р. с! а1., Сгозз-1а1к ашоид 8таб, МАРК аиб йИсдпп з1диаШид ра1й\гауз еийаисез абуеиШ1а1 ПЬгоЫаз! йисйоиз асЬуШеб Ьу дго\\1й ίасΐο^-1 аиб ййпЬйеб Ьу Оах. Аг1спозс1сг. ТйготЬ. Уазе. Вю1. 2008;
МсЭсгшоН Ό.Η. с! а1., Сйешокте гесерЮг щцЩЩ СХ3СК.1-М280 йаз ипрайеб абйез1уе йисйои аиб соггек-Исз \\йй рго1есбои кгош сатбюуазси1ат б1зеазез ш йишаиз, 1. С1ш. 1иуез1. 2003; Меззиет А. с! а1., ТйтошЬо818 аиб Наешоз!аз1з 2005).
1Ь-12 и 1Ь-23 являются членами маленького семейства провоспалительных гетеродимерных цитокинов. Оба цитокина имеют общую субъединицу р40, которая ковалентно соединена или с субъединицей р35 и образует зрелую форму 1Ь-12, или с субъединицей р19 и образует зрелую форму 1Ь-23. Рецептор для 1Ь-12 образован субъединицами ΙΕ-12Κ.β 1 и ΙΕ-12Ββ2, тогда как рецептор для 1Ь-23 образован субъединицами ΙΕ-12Κ.β 1 и 1Й-23В.
1Ь-12 и ΙΕ-23 в основном экспрессируются активированными дендритными клетками и фагоцитами. Рецепторы для этих двух цитокинов экспрессируются на Т- и ΝΚ-клетках и ΝΚ Т-клетках, но низкие уровни комплексов рецептора для ΙΕ-23 также присутствуют в моноцитах, макрофагах и дендритных клетках.
Несмотря на эти сходства, существует множество свидетельств, которые указывают на то, что ΙΕ-12 и ΙΕ-23 управляют различными иммунорегуляторными сетями. На самом деле, тогда как ΙΕ-12 управляет развитием Тй1 клеток, которые обладают способностью продуцировать γ-интерферон (ΙΕΝ-γ), и увеличивает цитотоксический, противомикробный и противоопухолевый ответ, ΙΕ-23 управляет сетью, которая обеспечивает образование СЭ4' клеток, которые обладают способностью продуцировать ΙΕ-17. Индуцирование ΙΕ-23-зависимых процессов ведет к мобилизации различных типов воспалительных клеток, например Тн-17, при этом также была продемонстрирована его ключевая роль в патогенезе многих воспалительных патологий, опосредованных иммунологическими реакциями.
Типичными примерами патологий, связанных с экспрессией р40, являются хронические воспалительные заболевания суставов (например, ревматоидный артрит), кожи (например, псориаз) и желудочно-кишечного тракта (например, болезнь Крона). Однако ΙΕ-23 также играет роль в содействии возникновению и росту опухолей. На самом деле, ΙΕ-23 управляет рядом сетей в микроокружении опухоли, стимулируя ангиогенез и образование медиаторов воспаления.
- 2 018241
Псориаз представляет собой хроническое воспалительное заболевание кожи, которым поражено 3% мировой популяции (Коо 1. ЭегтаЮк С1ш. 1996, 14:485-96; 8сбоп М.Р. е! а1., N. Епд1. 1. Меб. 2005, 352:1899-912). Выявлена корреляция между аберрантным иммунным ответом 1 типа и патогенезом псориаза, а цитокины, индуцирующие этот ответ, например 1Ь-12 и 1Ь-23, могут представлять собой подходящие терапевтические мишени. Экспрессия 1Ь-12 и 1Ь-23, которые обладают общей субъединицей р40, значительно увеличивается в псориатических бляшках, а в доклинических исследованиях продемонстрирована роль этих цитокинов в патогенезе псориаза. Совсем недавно была доказана эффективность лечения пациентов, страдающих от псориаза, моноклональными антителами против 1Ь-12 и 1Ь-23, которая выражалась в улучшении признаков развития и тяжести заболевания, вследствие чего была увеличена роль 1Ь-12 и 1Ь-23 в патофизиологии псориаза.
Болезнь Крона представляет собой хроническое воспалительное заболевание пищеварительного тракта, которое может поражать любую его часть - ото рта до анального отверстия. В основном оно поражает терминальную часть подвздошной кишки и четко определенные области толстой кишки. Часто оно ассоциировано с системными аутоиммунными заболеваниями, такими как язвы во рту и ревматоидный артрит. Болезнью Крона поражено более 500000 человек в Европе и 600000 человек в Соединенных Штатах.
Болезнь Крона представляет собой заболевание, связанное с чрезмерной активностью цитокинов, которая опосредована Т111 клетками. Ι6-12 является ключевым цитокином в инициации воспалительной реакции, опосредованной Т111 клетками. Болезнь Крона отличается увеличенным образованием Ш-12 клетками, представляющими антиген в ткани кишечника, а также γ-интерферона (ΙΡΝ-γ) и ΤΝΡ-α лимфоцитами и макрофагами кишечника. Эти цитокины индуцируют и поддерживают воспалительный процесс и утолщение стенки кишечника, что является отличительными признаками данной патологии. Доклинические и клинические сведения демонстрируют то, что ингибирование Ш-12 позволяет эффективно контролировать воспалительную реакцию на моделях воспаления кишечника и/или у пациентов, страдающих от болезни Крона.
Теперь взаимосвязь между раком и воспалением является установленным фактом. Многие формы опухолей берут начало из воспаленных областей, а медиаторы воспаления часто продуцируются опухолями.
Было установлено, что Ш-23 является цитокином, который ассоциирован с раком и, в частности, экспрессия Ш-23 значительно увеличена в образцах карциномы пациента по сравнению с нормальными прилежащими тканями. Кроме того, отсутствие значительной экспрессии Ш-23 в нормальных прилежащих тканях указывает на сверхрегуляцию Ш-23 в опухолях, что увеличивает его роль в опухолеобразовании.
В европейском патенте ЕР-В-0382276 описано множество производных 1-бензил-3гидроксиметилиндазола, обладающих обезболивающим действием. С другой стороны, в европейском патенте ЕР-В-0510748, в свою очередь, описано применение этих производных для получения фармацевтической композиции, которая эффективна при лечении аутоиммунных заболеваний. Наконец, в европейском патенте ЕР-В-1005332 описано применение этих производных для получения фармацевтической композиции, которая эффективна при лечении заболеваний, основанных на образовании МСР-1. Полагают, что 2-метил-2-{[1-(фенилметил)-1Н-индазол-3-ил]метокси}пропионовая кислота обладает способностью к дозозависимому ингибированию образования МСР-1 и ΤΝΡ-α, индуцированного в моноцитах с помощью ЬР8 из Сапб1ба а1Ысап5 ίη У11го. тогда как для того же соединения не было выявлено влияние на образование цитокинов Ш-1 и Ш-6 и хемокинов Ш-8, ΜΙΡ-1α и ΚΑΝΤΕ8 (81топ1 М. е! а1., А §ша11 8уп1Пе(1с шо1еси1е сараЫе о! ргеГегепПа11у ίπΙιίΝΐίπβ 1Пе ртобисбоп о! 1Пе СС сбешокше топосу!е с11ето1асбс рто1ет-1, Еигореап Су!окше №1\\όγΕ уо1. 10, №. 3, 437-41, 8ер!етЬет 1999).
Европейская патентная заявка ЕР-А-1185528 относится к применению производных триазина для ингибирования образования Ш-12. Европейские патентные заявки ЕР-А-1188438 и ЕР-А-1199074 относятся к применению ингибиторов фермента ΡΌΕ4, например Ролипрама, Арифло и диазепин-индольных производных, в лечении и предотвращении заболеваний, связанных с чрезмерным образованием Ι6-12. Европейская патентная заявка ЕР-А-1369119 относится к применению гиалуронана с молекулярной массой между 600000 и 3000000 Да для управления и ингибирования экспрессии Ш-12. Европейская патентная заявка ЕР-А-1458687 относится к применению производных пиримидина для лечения заболеваний, связанных с чрезмерным образованием Ш-12. Европейская патентная заявка ЕР-А-1819341 относится к применению азотистых гетероциклических соединений, например производных пиридина, пиримидина и триазина, для ингибирования образования Ш-12 (или других цитокинов, таких как Ι6-23 и 1Ь-27, которые стимулируют образование Ш-12). Европейская патентная заявка ЕР-А-1827447 относится к применению производных пиримидина для лечения заболеваний, связанных с чрезмерным образованием 1Ь-12, Ι6-23 и Ш-27.
В европейских патентных заявках ЕР-А-1869055, ЕР-А-1869056 и ЕР-А-1675862 описаны производные 1,3-тиазоло-4,5-пиримидина, которые обладают антагонистической активностью против рецептора СХ3СК1.
- 3 018241
Несмотря на то что на сегодняшний день выявлены такие активности, все еще ощущается необходимость в новых фармацевтических композициях и соединениях, которые проявляют эффективность при лечении заболеваний, основанных на экспрессии МСР-1, СХ3СК1 и р40. К удивлению, заявитель обнаружил новые производные 1-бензил-3-гидроксиметилиндазол с фармакологической активностью.
К удивлению, заявитель обнаружил, что новые производные 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, соответствующие формуле (I) по настоящему изобретению, обладают способностью снижать образование хемокина МСР-1.
К еще большему удивлению, заявитель обнаружил, что новые производные 1-бензил-3гидроксиметилиндазола, соответствующие формуле (I) по настоящему изобретению, обладают способностью снижать экспрессию хемокина МСР-1.
К еще большему удивлению, заявитель обнаружил, что производные 1-бензил-3гидроксиметилиндазола, соответствующие формуле (I) по настоящему изобретению, обладают способностью снижать экспрессию субъединицы р40, которая участвует в образовании цитокинов 1Ь-12 и 1Ь-23, и экспрессию рецептора СХ3СК1.
Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
в которой А может представлять собой -X!- или -Х^ОСЩдХКщ)-, где
Х1 может представлять собой алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, необязательно замещенных одной или несколькими алкильными группами, которые содержат от 1 до 5 углеродных атомов, или одной или несколькими алкоксильными группами, которые содержат от 1 до 3 углеродных атомов, и
Кэ и К.10, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, могут представлять собой водород, алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, или алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов;
Υ представляет собой ОН;
Κι и К2, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, могут представлять собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом;
К3, К4 и К8, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, могут представлять собой водород, алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, атом галогена, -ОН, -Ы(К')СОК'', -СЫ, -СОЫК'К'', -8Ο2ΝΚ'Κ, -8О2К' и трифторметил, где К' и К'', которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов;
К5 может представлять собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом, алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, -ОН, -Ν(Κ')(Κ''), нитро или К5 вместе с одним из Кб и К7 образует кольцо, которое содержит 5 или 6 углеродных атомов, где К' и К'', которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, которая содержит 1 углеродный атом;
К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, могут представлять собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом, или вместе образуют группу С=О или один из К6 и К7 вместе с К5 образует кольцо, которое содержит 5 или 6 углеродных атомов, при условии, что А отличается от алкильной группы, содержащей 1 углеродный атом, необязательно замещенный одной или несколькими алкильными группами, которые содержат от 1 до 5 углеродных атомов, или альтернативно по меньшей мере одна из групп с К3 по К8 отличается от водорода, или его фармацевтически приемлемой соли.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит новые производные 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, соответствующие формуле (I), или их фармацевтически приемлемые соли вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.
Сверхрегуляция и/или увеличение экспрессии вышеупомянутых МСР-1, СХ3СК1 и р40, последний, таким образом, приводит к экспрессии/образованию ВБ-12 и/или ГВ-23, что приводит к развитию патологического состояния и/или заболевания, часто в данной области обозначаются термином сверхэкспрессия. В целях настоящего изобретения подразумевается, что термин экспрессия включает сверхэкспрессию, которая известна в данной области.
- 4 018241
К удивлению, заявитель обнаружил, что новые производные 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола можно использовать для получения фармацевтической композиции, которая эффективна при лечении заболеваний, основанных на экспрессии хемокина МСР-1, субъединицы р40, и, таким образом, цитокинов Ш-12 и Ш-23, и рецептора СХ3СК1.
К еще большему удивлению, заявитель также обнаружил, что множество известных производных
1-бензил-3-гидроксиметилиндазола можно использовать для получения фармацевтической композиции, которая эффективна при лечении заболеваний, основанных на экспрессии субъединицы р40, и, таким образом, цитокинов 1Ш-12 и Ш-23, и рецептора СХ3СК1.
Таким образом, в дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I)
(I) в которой А может представлять собой -X]- или -Х1-ОС(Кр)(К1о)-, где
X] может представлять собой алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, необязательно замещенных одной или несколькими алкильными группами, которые содержат от 1 до 5 углеродных атомов, или одной или несколькими алкоксильными группами, которые содержат от 1 до 3 углеродных атомов, и
Кр и Ею, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, или алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов$
Υ представляет собой ОН;
К! и К2, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, могут представлять собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом;
К3, К4 и Кз, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, могут представлять собой водород, алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, атом галогена, -ОН, -Ы(К')СОК'', -СЫ, -СОЫК'К'', -8θ2ΝΚ'Κ'', -8О2К' и трифторметил, где К' и К'', которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов;
К5 может представлять собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом, алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, -ОН, -Ы(К')(К''), нитро или К5 вместе с одним из Кб и К7 образует кольцо, которое содержит 5 или 6 углеродных атомов, где К' и К'', которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, которая содержит 1 углеродный атом;
К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, могут представлять собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом, или вместе образуют группу С=О или один из Кб и К7 вместе с К5 образует кольцо, которое содержит 5 или 6 углеродных атомов, при условии, что А отличается от алкильной группы, которая содержит 1 углеродный атом, необязательно замещенный одной или несколькими алкильными группами, которые содержат от 1 до 5 углеродных атомов, или альтернативно по меньшей мере одна из групп с К1 по К§ отличается от водорода, для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний, основанных на экспрессии МСР-1, СХ3СК1 и р40.
Кроме того, в дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения заболеваний, основанных на экспрессии МСР-1, СХ3СК1 и р40, который отличается введением пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения описанной ранее формулы (I).
- 5 018241
Подробное описание изобретения
Предпочтительно в описанной ранее формуле (I) радикал А может представлять собой -Χι- или -Х|-ОС(К,у)(К.|0)-. где XI может представлять собой алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, необязательно замещенных одной или несколькими алкильными группами, которые содержат от 1 до 5 углеродных атомов, или одной или несколькими алкоксильными группами, которые содержат от 1 до 3 углеродных атомов, и К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, могут представлять собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом.
Более предпочтительно радикал А представлен группой -Х1- или -Х1-ОС(К9)(К10), где Х1 представляет собой группу СН2, группу СН2СН2 или группу С(СН3)2 и К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород или группу СН3.
Преимущественно радикал А выбран из группы, содержащей СН2, группу СН2СН2, группу С(СН3)2, группу СН2Сн2ОСН2, группу СН2СН2ОС(СН3)2 и группу СН2СН2СН2ОС(Сн3)2.
Предпочтительно Я1 и К2, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, могут представлять собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом.
Предпочтительно К3, Кд и К8, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, могут представлять собой водород, алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, атом галогена, -ОН, -Ы(К')СОК'', -СЫ, -СОМК'К'', -§О2ПК'К'', -§О2К' и трифторметил, где К' и К'', которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов.
Преимущественно К5 представлен водородным атомом, алкильной группой, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, алкоксильной группой, которая содержит 1 или 2 углеродных атома, атомом галогена, группой ОН или К5 вместе с одним из Кб и К7 образует кольцо, которое содержит 5 или 6 углеродных атомов.
Предпочтительно К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представлены водородным атомом, алкильной группой, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, или вместе образуют группу С=О или один из К6 и К7 вместе с К5 образует кольцо, которое содержит 5 или 6 углеродных атомов.
В случае определенных заместителей соединение формулы (I) по настоящему изобретению может содержать асимметрический углеродный атом и поэтому может быть представлено в форме стереоизомеров и энантиомеров.
В зависимости от свойств заместителей, соединение формулы (I) может образовывать соли присоединения физиологически приемлемых органических или неорганических кислот или оснований.
Типичные примеры подходящих физиологически приемлемых неорганических кислот представляют собой соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и азотную кислоту.
Типичные примеры подходящих физиологически приемлемых органических кислот представляют собой уксусную, аскорбиновую, бензойную, лимонную, фумаровую, молочную, малеиновую, метансульфоновую, щавелевую, паратолуолсульфоновую, бензолсульфоновую, янтарную, дубильную и винную кислоты.
Типичные примеры подходящих физиологически приемлемых минеральных оснований представляют собой гидроксиды, карбонаты и гидрокарбонаты аммония, кальция, магния, натрия и калия, например гидроксид аммония, гидроксид кальция, карбонат магния, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия.
Типичные примеры подходящих физиологически приемлемых органических оснований представляют собой аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν-дибензилэтилендиамин, диэтиламин,
2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, Ν-метилглюкамин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, Ы-(2-гидроксиэтил)пиперидин, Ы-(2-гидроксиэтил)пирролидин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трометамин.
В зависимости от свойств заместителей, соединение формулы (I) может образовывать сложные эфиры с физиологически приемлемыми органическими кислотами или основаниями.
Соединения по настоящему изобретению также включают пролекарства, стереоизомеры, энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры соединений, представленных формулой (I), которая описана в формуле изобретения. Пролекарство соединения формулы (I) представляет собой вещество, по существу, в неактивной форме, которое после введения в живой организм метаболизируется в соединение формулы (I).
Подразумевается, что термины фармацевтически приемлемый и физиологически приемлемый обозначают, без какого-либо конкретного ограничения, любое вещество, пригодное для получения фармацевтической композиции, подлежащей введению в живой организм.
- 6 018241
Соединения, соответствующие формуле (I) по настоящему изобретению, можно использовать для получения фармацевтической композиции, которая эффективна для лечения заболеваний (или патологий), основанных на экспрессии хемокина МСР-1, цитокина р40, субъединицы р40 (участвует в образовании цитокинов 1Ь-12 и 1Ь-23) и рецептора СХ3СР1. Предпочтительно патологии, связанные с экспрессией МСР-1 и СХ3СК.1, представляют собой заболевания суставов, заболевания почек, сердечнососудистые заболевания, метаболический синдром, ожирение, диабет, резистентность к инсулину или рак.
В частности, патологии, связанные с экспрессией МСР-1, представляют собой ревматоидный артрит, артрит, вызванный вирусной инфекцией, псориатический артрит, артроз, волчаночный нефрит, диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, поликистозное поражение почек, интерстициальное заболевание легких, фиброз, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, ВИЧ-ассоциированное слабоумие, атопический дерматит, псориаз, васкулит, рестеноз, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардию, острые заболевания коронарных артерий, аденомы, карциномы и метастазы, метаболические заболевания и осложнения после таких хирургических вмешательств, как, например, ангиопластика, артериэктомия, процедуры по восстановлению циркуляции, трансплантации, замена органов, замена тканей и имплантации протезов.
В частности, патологии, связанные с экспрессией СХ3СК1, представляют собой ревматоидный артрит, волчаночный нефрит, диабетическую нефропатию, болезнь Крона, язвенный колит, заболевания коронарных сосудов, рестеноз, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардию и осложнения после таких хирургических вмешательств, как, например, ангиопластика, артериэктомия и процедуры по восстановлению циркуляции.
Предпочтительно патологии, связанные с экспрессией р40 и, таким образом, с 1Ь-12 и 1Ь-23, представляют собой аутоиммунные заболевания, такие как хронические дегенеративные воспалительные заболевания и рак.
В частности, патологии, связанные с экспрессией р40, представляют собой ревматоидный артрит, псориаз, гломерулонефрит, диабет, красную волчанку, болезнь Крона и такие опухоли, как, например, карцинома толстой кишки, карцинома молочной железы, карцинома легких и карцинома простаты, а также новообразования на коже и в ЦНС.
Предпочтительно фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают в виде подходящих лекарственных форм, которые содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Примеры фармацевтически приемлемых носителей, известных из уровня техники, представляют собой, например, глиданты, связующие вещества, дезинтегрирующие средства, наполнители, разбавители, ароматизаторы, красители, флюидизирующие средства, смазывающие вещества, консерванты, увлажнители, абсорбенты и подсластители.
Примеры фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые можно использовать, представляют собой сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, крахмалы, например кукурузный крахмал и картофельный крахмал, целлюлозу и ее производные, например карбоксиметилцеллюлозу натрия, этилцеллюлозу и ацетат целлюлозы, трагакантовую камедь, солод, желатин, тальк, кокосовое масло, воски, масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, сезамовое масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло, гликоли, такие как пропиленгликоль, полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль, сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат, агар-агар и т.п.
Примерами подходящих лекарственных форм являются таблетки, капсулы, покрытые оболочкой таблетки, гранулы, растворы и сиропы для перорального введения; содержащие лекарственное средство пластыри, растворы, пасты, кремы и мази для чрескожного введения; суппозитории для ректального введения и стерильные растворы для инъекционного или аэрозольного введения.
Другие подходящие лекарственные формы представляют собой формы с замедленным высвобождением и формы на основе липосом, для перорального или инъекционного введения.
Лекарственные формы также могут содержать другие традиционные ингредиенты, такие как консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, буферы, регуляторы осмотического давления, эмульсификаторы, подсластители, красители, ароматизаторы и т.п.
При использовании для лечения определенного заболевания фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать другие фармакологически активные ингредиенты, которые эффективны при одновременном введении.
Количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства в фармацевтической композиции по настоящему изобретению может меняться в широком диапазоне в зависимости от известных факторов, например от вида патологии, подлежащей лечению, тяжести заболевания, массы тела пациента, лекарственной формы, выбранного пути введения, количества введений в сутки и эффективности выбранного соединения формулы (I). Тем не менее, профессионал в данной области сможет обычным способом легко определить оптимальное количество.
- 7 018241
В основном количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства в фармацевтической композиции по настоящему изобретению будет таким, что оно обеспечит вводимую дозу в пределах между 0,001 и 100 мг/кг/сутки. Предпочтительно вводимая доза находится в пределах между 0,05 и 50 мг/кг/сутки и даже более предпочтительно между 0,1 и 10 мг/кг/сутки.
Лекарственные формы фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со способами, которые хорошо известны химикам-фармацевтам, включая смешивание, гранулирование, прессование, растворение, стерилизацию и т.п.
Активность соединений по настоящему изобретению в отношении МСР-1 и СХ3СЯ1 была продемонстрирована ίη νίΐΓΟ на моноцитах человека с помощью анализа экспрессии генов в сочетании с ПЦР в реальном времени и с помощью анализа синтеза белка в иммуноферментном тесте. Как известно специалистам в данной области, считается, что вышеупомянутые экспериментальные модели можно использовать для проверки активности соединений по отношению к экспрессии и образованию МСР-1 и к экспрессии СХ3СЯ1. Таким образом, вышеупомянутые модели можно рассматривать в качестве моделей для предсказания активности при лечении патологий пациента, отличающихся экспрессией и образованием МСР-1, экспрессией СХ3СКТ и воспалительными состояниями, при которых имеют место инфильтраты с высоким содержанием моноцитов и макрофагов.
Активность соединений по настоящему изобретению в отношении р40 была продемонстрирована ίη νίίτο на моноцитах человека с помощью анализа экспрессии генов посредством ПЦР в реальном времени. Как известно специалистам в данной области, вышеупомянутая экспериментальная модель может использоваться для проверки активности соединений в отношении экспрессии р40, а также может рассматриваться в качестве модели для предсказания активности при лечении патологий пациента, отличающихся экспрессией р40.
Получение соединения общей формулы (I) можно осуществлять в соответствии с одной из следующих процедур.
Способ А.
(III) (!)
В способе А соединения общей формулы (III) вступают во взаимодействие с соединениями формулы (IV). Заместители с Я! по А и Υ обозначают то же, что было указано ранее в отношении соединений формулы (I), а О обозначает уходящую группу, выбранную из группы, содержащей галоген, СН38О3и п-СН3РЬ8О3-.
Способ А осуществляют в соответствии с общепринятыми способами. Например, спирты формулы (III) взаимодействуют соответственно с производными формулы (IV), в которой О представляет собой уходящую группу, предпочтительно выбранную из группы, содержащей атом хлора, атом брома и метансульфонильную группу. Реакцию осуществляют в присутствии подходящего основания и в подходящем растворителе. В качестве оснований предпочтительно можно использовать ЫаН, бутиллитий и диизопропиламид лития, тогда как в качестве растворителя, пригодного для этого типа реакции, предпочтительно можно использовать полярные апротонные растворители, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,4-диоксан. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне между комнатной температурой и температурой флегмы использованного растворителя. Реакции этого типа могут продолжаться от нескольких часов до нескольких дней.
Способ В.
В способе В соединения общей формулы (V) вступают во взаимодействие с соединениями формулы (VI). Заместители с Я1 по Яд, А и Υ обозначают то, что было указано ранее в отношении соединений формулы (I), а О обозначает уходящую группу, выбранную из группы, содержащей галоген, СН38О3- и
- 8 018241 и-СНзРй80з-.
Способ В осуществляют в соответствии с общепринятыми способами. Например, спирты формулы (VI) вступают во взаимодействие соответственно с производными формулы (V), в которой О представляет собой уходящую группу, предпочтительно выбранную из группы, содержащей атом хлора, атом брома и метансульфонильную группу. Реакцию осуществляют в присутствии подходящего основания и в подходящем растворителе. В качестве оснований предпочтительно можно использовать ΝαΗ, бутиллитий и диизопропиламид лития, тогда как в качестве растворителей, которые подходят для этого типа реакций, предпочтительно использовать полярные апротонные растворители, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,4-диоксан. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне между комнатной температурой и температурой флегмы использованного растворителя. Реакции этого типа могут продолжаться от нескольких часов до нескольких дней.
Следующие примеры предоставлены лишь для того, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение, а не ограничивать его в каком бы то ни было виде.
Примеры получения.
Соединения формулы (I), перечисленные в табл. А, получены с использованием способов получения, описанных выше.
Таблица А
№ А Υ Группы К
1 2 3 4 5 6 7 8
1 с (СН3) 2 он н н п-ОМе н н н н н
2 1» в н в 11 в 5-ОМе
3 II В в в в в II с-о н
4 II в в п-С1 в н н
5 II II в в н в в II в 5-С1
6 ' в ·· 5-ΝΟ2
7 II 11 в в п-С1 м-С1 II п II н
8 II II в в Н н (СН2)3 II II
17 сн2 II г· в п-Е Г! н н II II
18 II II в в п-С1 о-С1 в II
19 СН2СН2ОСН2 В в в и н II и II в
20 (СН2)2ОС(СНЭ)2 11 и в в в в II в
21 (СН2)зОС(СНз)2 II в в II в II II II II
22 С (СН3) 2 ’ в п-СНз в и и в
23 1 '· и в Н 1 в 5-Вг
24 II 11 в В в II в в 5-ΝΗ2
25 сн2 в в в п-С1 о-Ме в II II н
29 С (СНз) 2 II · Н Н II 1»
30 и в в в В 11 в 5-СЫ
31 II в в в в в II II 5-ΟΟΝΗ2
32 ’ в в ’ в в в 5-5Ο2ΝΗ2
33 (СН2) 3ОСН2 II т и Т1 Η
34 С(СН3)2СН2ОСН2 в в II в к II в II
Подробные сведения о получении большинства соединений табл. А приведены в настоящем документе далее. Остальные соединения получали с помощью похожих способов, используя подходящие исходные вещества и реактивы.
Получение соединения 1.
2-{[1-(4-Метоксибензил)-1Н-индазол-3-ил]метокси}-2-метилпропионовая кислота.
1а) [1 -(4-Метоксибензил)-1 Н-индазол-3 -ил] метанол.
В суспензию 60% ΝαΗ (2,7 г; 0,07 моль) в толуоле (200 мл) добавляли 1-бензил-3гидроксиметилиндазол (10 г; 0,07 моль). Смесь доводили до температуры кипения и оставляли перемешиваться при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем добавляли 4-метоксибензилхлорид (14 г; 0,09 моль). Затем смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакцию останавливали охлаждением смеси до комнатной температуры и добавлением воды (50 мл). Органическую фазу отделяли и промывали соответственно в 2н. НС1 (50 мл) и воде (5x50 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь
- 9 018241 гексана/этилацетата в соотношении 3/2. Полученный продукт кристаллизовали из смеси гексана/этилацетата в соотношении 5/1, чтобы получить 5,1 г [1-(4-метоксибензил)-1Н-индазол-3ил]метанола.
Т.пл. 95-97°С.
’Н-ЯМР (СИС13, δ м.д.): 3,43 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 4,98 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 6,5-6,8 (м, 2Н), 6,9-7,4 (м, 7Н), 7,80 (д, 1=7,86 Гц, 1Н).
1Ь) 2-{[1-(4-Метоксибензил)-1Н-индазол-3-ил]метокси}-2-метилпропионовая кислота.
В суспензию ΝαΟΗ (15,6 г; 0,39 моль) в ацетоне (50 мл) добавляли [1-(4-метоксибензил)-1Ниндазол-3-ил]метанол (8,7 г; 0,03 моль). В смесь медленно добавляли раствор хлороформа (7,2 мл; 0,09 моль) и ацетона (7,2 мл; 0,1 моль). Добавление вызывало дефлегмацию смеси растворителей. После того как добавление завершали, смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакцию останавливали охлаждением смеси до комнатной температуры и выпариванием растворителя при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток растворяли в толуоле (100 мл) и воде (50 мл). Водную фазу отделяли от органической фазы и затем промывали толуолом (2x50 мл). Объединенные органические фазы экстрагировали водой (3x50 мл). Объединенные водные фазы промывали гексаном (2x30 мл), а затем подкисляли с использованием 2н. НС1 и перемешивали при комнатной температуре. Полученное таким образом твердое вещество отфильтровывали и кристаллизовали сначала из смеси воды/уксусной кислоты в соотношении 5/1, а затем из толуола, чтобы получить 4,8 г
2- {[1 -(4-метоксибензил)-1Н-индазол-3 -ил]метокси}-2-метилпропионовой кислоты.
Т.пл. 169-171°С.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6, δ м.д.): 1,44 (с, 6Н), 3,69 (с, 3Н), 4,74 (с, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 6,82-6,90 (м, 2Н), 7,13 (т, 1=7,50 Гц, 1Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,36 (т, 1=7,23 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,14; 1,01 Гц, 1Н), 12,76 (с, 1Н).
Получение соединения 2.
2-[(1-Бензил-5-метокси-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропионовая кислота.
2а) Бензил 1-бензил-5-метокси-1Н-индазол-3-карбоксилат.
Суспензию 5-метокси-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (21,5 г; 0,11 моль) и 60% ΝαΗ (10,5 г; 0,44 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (200 мл) перемешивали при температуре 70°С в течение 1 ч. Затем в суспензию медленно добавляли бензилхлорид (32,9 г; 0,26 моль) и смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 4 ч. Реакцию останавливали охлаждением смеси до комнатной температуры и выливанием смеси в воду со льдом. Продукт экстрагировали этилацетатом (3x250 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный остаток очищали посредством последовательных кристаллизаций из 95° этанола, чтобы получить 18 г бензил 1-бензил-5-метокси-1Н-индазол-3-карбоксилата.
Т.пл. 107-109°С.
’Н-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 3,78 (с, 3Н), 5,51 (с, 2Н), 6,9-7,6 (м, 13Н).
2Ь) (1-Бензил-5-метокси-1Н-индазол-3-ил)метанол.
К раствору бензил 1-бензил-5-метокси-1Н-индазол-3-карбоксилата (17,7 г; 0,05 моль), диэтилового эфира (100 мл) и тетрагидрофурана (ТГФ) (170 мл), перемешивавшемуся при комнатной температуре, медленно добавляли Ь1А1Н4 (3,8 г; 0,1 моль). После того как добавление завершали, суспензию перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакцию останавливали посредством устранения избытка ЫА1Н4 путем добавления воды (40 мл) и 5н. №1ОН (10 мл). Органическую фазу отделяли, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток очищали кристаллизацией из 95° этанола, чтобы получить 14 г (1-бензил-5-метокси-1Н-индазол-3ил)метанола.
Т.пл. 97-98°С.
’Н-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 3,3 (шир.с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 4,92 (с, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 6,9-7,5 (м, 8Н).
2с) 1 -Бензил-3 -(хлорметил)-5-метокси-1Н-индазол.
К раствору (1-бензил-5-метокси-1Н-индазол-3-ил)метанола (18 г; 0,07 моль) в хлороформе (200 мл), перемешивавшемуся при комнатной температуре, медленно добавляли тионилхлорид (15,8 г; 0,13 моль). После того как добавление завершали, раствор кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем реакцию останавливали охлаждением смеси до комнатной температуры и выпариванием растворителя при пониженном давлении. Затем остаток несколько раз растворяли в толуоле и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток очищали кристаллизацией из гексана, чтобы получить 9,5 г 1-бензил-3-(хлорметил)-5-метокси-1Н-индазола.
Т.пл. 78-80°С.
’Н-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 3,85 (с, 3Н), 4,97 (с, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 6,9-7,4 (м, 8Н).
26) 2-[(1 -Бензил-5-метокси-1Н-индазол-3 -ил)метокси] -2-метилпропионовая кислота.
К раствору, содержащему 1-бензил-3-(хлорметил)-5-метокси-1Н-индазол (2,95 г; 0,01 моль) и этил
3- гидрокси-3-метилбутаноат (1,98 г; 0,015 моль) в ДМФА (30 мл) и перемешивавшемуся при комнатной температуре, медленно добавляли 60% NаΗ (0,36 г; 0,015 моль). Затем смесь нагревали при 40°С в тече
- 10 018241 ние 24 ч. Реакцию останавливали охлаждением суспензии до комнатной температуры и добавлением воды (200 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а остаток обрабатывали при кипячении с обратным холодильником с использованием ΝαΟΗ (0,84 г; 0,021 моль) в воде (6 мл) и 95° этанола (6 мл) в течение 6 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (50 мл). Щелочную фазу промывали диэтиловым эфиром (2x20 мл) и затем подкисляли концентрированной НС1 и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x30 мл).
Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный остаток очищали кристаллизацией из смеси гексана/этилацетата в соотношении 10/1, чтобы получить 0,8 г 2-[(1-бензил-5-метокси-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропионовой кислоты.
Т.пл. 128-130°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-66, δ м.д.): 1,44 (с, 6Н), 3,77 (с, 3Н), 4,69 (с, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 7,02 (дд, 1=9,15; 2,38 Гц, 1Н), 7,17-7,33 (м, 5Н), 7,41 (д, 1=2,38 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 12,79 (с, 1Н).
Получение соединения 3.
2-[(1 -Бензоил-1Н-индазол-3 -ил)метокси] -2-метилпропионовая кислота.
а) (1 -Тритилиндазол-3 -ил)метанол.
К раствору, содержащему изобутил 1Н-индазол-3-карбоксилат (280 г; 1,28 моль) в хлороформе (2 л) и перемешивавшемуся при комнатной температуре, добавляли триэтиламин (300 мл; 2,16 моль) и трифенилхлорметан (400 г; 1,4 моль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, а затем добавляли воду (500 мл). Органическую фазу отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
К раствору неочищенного изобутил 1-тритилиндазол-3-карбоксилата (180 г; 0,39 моль) в ТГФ (1 л), перемешивавшемуся при комнатной температуре, медленно добавляли суспензию Ь1Л1Н4 (18 г; 0,48 моль) в ТГФ (100 мл). После того как добавление завершали, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем реакцию останавливали охлаждением смеси до 0°С и последовательным добавлением воды (40 мл), 2н. №ЮН (40 мл) и воды (60 мл). Полученное таким образом твердое вещество отфильтровывали, а раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток очищали кристаллизацией из смеси гексана/этилацетата в соотношении 1/1. Получали 120 г (1-тритилиндазол-3-ил)метанола.
Т.пл. 192-193°С.
Ή-ЯМР (СОСЬ; δ м.д.): 2,51 (т, 1=6,98 Гц, 1Н), 4,90 (д, 1=6,98 Гц, 2Н), 6,2-6,5 (м, 1Н), 6,9-7,4 (м, 17Н), 7,6-7,8 (м, 1Н).
3Ь) 2-(1-Тритилиндазол-3-илметокси)-2-метилпропионовая кислота.
В суспензию (1-тритилиндазол-3-ил)метанола (78 г; 0,20 моль), ацетона (260 мл) и воды (0,5 мл), перемешивавшуюся при комнатной температуре, добавляли №ЮН (76 г; 1,9 моль) и медленно добавляли смесь хлороформа/ацетона в соотношении 1/1 (100 мл). Данная реакция является экзотермической, и скорость добавления подбирали таким образом, чтобы удерживать температуру реакции близко к точке кипения. Через 30 мин после окончания добавления реакцию останавливали охлаждением смеси до комнатной температуры и выпариванием растворителя при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (500 мл) и промывали диэтиловым эфиром (3x100 мл). Затем водную фазу подкисляли концентрированной НС1 и продукт экстрагировали толуолом (3x250 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный остаток очищали кристаллизацией из смеси гексана/этилацетата в соотношении 3/7, чтобы получить 22 г 2-(1-тритилиндазол-3-илметокси)2-метилпропионовой кислоты.
Т.пл. 179-180°С.
Ή-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 1,53 (с, 6Н), 4,88 (с, 2Н), 6,3-6,5 (м, 1Н), 6,9-7,5 (м, 17Н), 7,8-8,0 (м, 1Н), 9,3 (шир.с, 1Н).
3с) 2-(1Н-Индазол-3-илметокси)-2-метилпропионовая кислота.
К раствору 2-(1-тритилиндазол-3-илметокси)-2-метилпропионовой кислоты (83 г; 0,174 моль) в дихлорметане (ДХМ) (900 мл), перемешивавшемуся при комнатной температуре, добавляли паратолуолсульфоновую кислоту (РТ8Л) (50 г; 0,29 моль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем выливали в 5н. №ЮН (400 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (300 мл). Объединенные водные фазы подкисляли концентрированной НС1 и затем экстрагировали этилацетатом (5x300 мл). Объединенные органические фазы выпаривали при пониженном давлении и полученный неочищенный остаток очищали кристаллизацией из смеси гексана/этилацетата в соотношении 1/1. Получали 42 г 2-(1Н-индазол-3-илметокси)-2-метилпропионовой кислоты.
Т.пл. 135-137°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-66, δ м.д.): 1,46 (с, 6Н), 4,77 (с, 2Н), 7,0-7,6 (м, 3Н), 7,94 (д, 1=7,88 Гц, 1Н).
36) 2-[(1-Бензоил-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропионовая кислота.
К раствору 2-(1Н-индазол-3-илметокси)-2-метилпропионовой кислоты (6 г; 0,026 моль) в ацетоне (50 мл), перемешивавшемуся при комнатной температуре, добавляли К2СО3 (6,8 г; 0,049 моль) и затем
- 11 018241 медленно добавляли раствор бензоилхлорида (5 мл; 0,043 моль) в ацетоне (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем выливали в воду (1 л). Затем раствор доводили до щелочного рН с помощью 5н. ΝαΟΗ и промывали диэтиловым эфиром (3x150 мл). Затем щелочную фазу подкисляли концентрированной НС1 и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x300 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный остаток очищали кристаллизацией из смеси гексана/этилацетата в соотношении 1/1. Получали 2 г 2-[(1-бензоил1Н-индазол-3 -ил)метокси] -2-метилпропионовой кислоты.
Т.пл. 132-135°С.
Ή-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 1,61 (с, 6Н), 4,93 (с, 2Н), 7,41 (т, 1=7,60 Гц, 1Н), 7,46-7,66 (м, 4Н), 8,02-8,09 (м, 3Н), 8,68 (шир.с, 1Н), 8,53 (д, 1=8,42 Гц, 1Н).
Получение соединения 4.
2-{[1-(4-Хлорбензил)-1Н-индазол-3-ил]метокси}-2-метилпропионовая кислота.
4а) [ 1 -(4-Хлорбензил)-1Н-индазол-3 -ил]метанол.
Продукт получали с использованием способа, описанного в примере 1а, используя
4-хлорбензилхлорид в качестве реактива. Полученный продукт очищали кристаллизацией из смеси гексана/этилацетата в соотношении 5/1.
Т.пл. 102-104°С
Ή-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 3,5 (шир.с, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 6,8-7,5 (м, 7Н), 7,81 (д, 1=7,82 Гц, 1Н).
4Ь) 2-{[1-(4-Хлорбензил)-1Н-индазол-3-ил]метокси}-2-метилпропионовая кислота.
Продукт получали с использованием способа, описанного в примере 1Ь), используя [1-(4хлорбензил)-1Н-индазол-3-ил]метанол в качестве реактива. Полученный продукт очищали кристаллизацией из толуола.
Т.пл. 186-188°С.
Ή-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 1,61 (с, 6Н), 4,91 (с, 2Н), 5,54 (с, 2Н), 7,0-7,5 (м, 7Н), 8,07 (с, 1Н), 10,3 (шир.с, 1Н).
Получение соединения 5. 2-[(1-Бензил-5-хлор-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропионовая кислота.
В суспензию 2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропионовой кислоты (20 г; 0,062 моль), полученную, как описано в патенте ЕР 0382276, в ледяной уксусной кислоте (250 мл), перемешивавшуюся при температуре приблизительно 20°С в нагревательной бане, добавляли С12 барботированием до тех пор, пока не было израсходовано все исходное вещество, что подтверждали с помощью ТСХ. Затем раствор выливали в воду со льдом (1 л) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученное таким образом твердое вещество отфильтровывали и затем кристаллизовали первый раз из 95° этанола, а второй раз из смеси гексана/этилацетата в соотношении 1/1.
Получали 5,5 г 2-[(1-бензил-5-хлор-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропионовой кислоты.
Т.пл. 145-147°С.
Ή-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 1,61 (с, 6Н), 4,91 (с, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 7,13-7,34 (м, 7Н), 7,88 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 8,67 (шир.с, 1Н).
Получение соединения 6.
2-[(1 -Бензил-5-нитро-1Н-индазол-3 -ил)метокси] -2-метилпропионовая кислота.
6а) 2-Метил-2-[(5-нитро-1Н-индазол-3-ил)метокси]пропионовая кислота.
В смесь 65% ΠΝΟ3 (100 мл) и концентрированной Н2§04 (100 мл), перемешивавшуюся при температуре приблизительно 10-20°С, добавляли 2-(1Н-индазол-3-илметокси)-2-метилпропионовую кислоту (25 г; 0,107 моль). Смесь перемешивали, поддерживая температуру равной 20°С или менее, до полного растворения исходного вещества. Затем раствор выливали в воду со льдом (приблизительно 1 л) и полученное таким образом твердое вещество отфильтровывали и промывали на фильтре сначала водой, а затем метанолом.
Получали 26 г 2-метил-2-[(5-нитро-1Н-индазол-3-ил)метокси]пропионовой кислоты, которую использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Т.пл. 210°С с разложением.
Ή-ЯМР (СОС13+ДМСО-б6, δ м.д.): 1,58 (с, 6Н), 4,91 (с, 2Н), 7,54 (д, 1=9,18 Гц, 1Н), 8,19 (дд, Д, Э2=9,18; 2,15 Гц, 1Н), 9,13 (д, 1=2,15 Гц, 1Н), 12,5 (шир.с, 1Н).
6Ь) 2-[(5-Нитро-1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропионовая кислота.
К раствору 2-метил-2-[(5-нитро-1Н-индазол-3-ил)метокси]пропионовой кислоты (26 г; 0,093 моль) в ДМФА (200 мл) добавляли 60% NаН (10 г; 0,25 моль) и смесь перемешивали в течение 10 мин при температуре 60°С. Затем в смесь добавляли бензилхлорид (25 мл; 0,217 моль) и все вместе перемешивали при температуре 60°С в течение 18 ч. Реакцию останавливали, вылив смесь в воду (1 л), а затем подкисляли с использованием 5н. НС1 и экстрагировали продукт диэтиловым эфиром (3x250 мл). Полученный остаток растворяли в 95° этаноле (100 мл) и обрабатывали с использованием 1н. №0Н (200 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры
- 12 018241 и промывали диэтиловым эфиром (3x200 мл). Затем щелочную фазу подкисляли концентрированной НС1 и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный остаток очищали кристаллизацией из этилацетата.
Таким образом получали 16 г 2-[(5-нитро-1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропионовой кислоты.
Т.пл. 129-131°С.
1Н-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 1,64 (с, 6Н), 4,99 (с, 2Н), 5,59 (с, 2Н), 7,80 (шир.с, 1Н), 7,15-7,39 (м, 6Н), 8,20 (дд, 1=9,24; 2,10 Гц, 1Н), 9,00 (д, 1=2,20 Гц, 1Н).
Получение соединения 7.
2-{[1 -(3,4-Дихлорбензил)-1Н-индазол-3 -ил]метокси}-2-метилпропионовая кислота.
7а) [1 -(3,4-Дихлорбензил)-1Н-индазол-3 -ил]метанол.
Продукт получали способом, который описан в примере 1а), используя 3,4-хлорбензилхлорид в качестве реактива. Полученный продукт очищали кристаллизацией из смеси гексана/этилацетата в соотношении 1/1.
Т.пл. 118-120°С.
’Н-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 3,1-3,3 (м, 1Н), 4,9-5,2 (м, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 6,89 (дд, 1!, 12=8,27; 2,05 Гц, 1Н), 7,1-7,5 (м, 5Н), 7,82 (дт, 1ь 12=8,01; 0,93 Гц, 1Н).
7Ь) 2-{[1-(3,4-Дихлорбензил)-1Н-индазол-3-ил]метокси}-2-метилпропионовая кислота.
Продукт получали способом, который описан в примере 1Ь), используя [1-(3,4-дихлорбензил)-1Ниндазол-3-ил]метанол в качестве исходного реактива. Полученный продукт очищали кристаллизацией из толуола.
Т.пл. 174-176°С.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6, δ м.д.): 1,44 (с, 6Н), 4,76 (с, 2Н), 5,64 (с, 2Н), 7,12-7,22 (м, 2Н), 7,41 (т, 1=7,68 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 12,81 (шир.с, 1Н).
Получение соединения 8.
2-Метил-2-{ [1-(1,2,3,4-тетрагидронафт-1 -ил)-1Н-индазол-3 -ил]метокси}пропионовая кислота.
Продукт получали в соответствии с процедурой, которая описана в примере 6Ь), используя 2-метил2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]пропионовую кислоту в качестве стартового вещества и 1-хлор-
1.2.3.4- тетрагидронафталин в качестве реактива. Продукт очищали кристаллизацией из смеси гексана/этилацетата в соотношении 1/1.
Т.пл. 132-134°С.
' Н-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 1,60 (д, 1=2,15 Гц, 6Н), 1,84-2,02 (м, 1Н), 2,03-2,18 (м, 1Н), 2,23-2,46 (м, 2Н), 2,90 (дт, 1=16,50; 4,85 Гц, 1Н), 2,98-3,12 (м, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 5,92 (дд, 1=8,83; 6,52 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=7,76 Гц, 1Н), 6,93-7,05 (м, 2Н), 7,08-7,32 (м, 4Н), 7,85 (д, 1=8,09 Гц, 1Н).
Получение соединения 17.
{[1-(4-Фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]метокси}уксусная кислота.
17а) [1 -(4-Фторбензил)-1Н-индазол-3 -ил]метанол.
Продукт получали с помощью процедуры, описанной в примере 1а), используя 4-фторбензилхлорид в качестве реактива. Продукт очищали кристаллизацией из гексана.
Т.пл. 80-81°С 'Н-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 3,4 (шир.с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 6,7-7,5 (м, 7Н), 7,83 (д, 1=8,01 Гц, 1Н).
17Ь) {[1-(4-Фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]метокси}уксусная кислота.
Суспензию, содержащую [1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3-ил]метанол (6 г; 0,022 моль), бромуксусную кислоту (4 г; 0,03 моль) и 50% ЫаН (3 г; 0,066 моль) в ТГФ (170 мл), перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 72 ч. Затем реакцию останавливали разбавлением суспензии водой со льдом (300 мл) и промыванием водной фазы диэтиловым эфиром (3x150 мл). Водную фазу подкисляли концентрированной НС1. Полученное таким образом твердое вещество отфильтровывали и очищали кристаллизацией из изопропанола. Таким образом получали 4 г {[1-(4-фторбензил)-1Н-индазол-3ил]метокси}уксусной кислоты.
Т.пл. 135-136°С.
'Н-ЯМР (ДМСО-й6, δ м.д.): 4,10 (с, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 7,08-7,21 (м, 3Н), 7,24-7,33 (м, 2Н), 7,40 (т, 1=7,68 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 12,68 (шир.с, 1Н).
Получение соединения 18.
{[1-(2,4-Дихлорбензил)-1Н-индазол-3-ил]метокси}уксусная кислота.
18а) [1 -(2,4-Дихлорбензил)-1Н-индазол-3 -ил]метанол.
Продукт получали с помощью процедуры, описанной в примере 1а, используя
2.4- дихлорбензилхлорид в качестве реактива. Продукт очищали кристаллизацией из смеси этанола/воды в соотношении 7/3.
Т.пл. 105-106°С.
- 13 018241 1Н-ЯМР (СПС13, δ м.д.): 3,0 (шир.с, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 6,58 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=8,34; 2,07 Гц, 1Н), 7,1-7,5 (м, 4Н), 7,84 (дт, 1=9,79; 1,12 Гц, 1Н).
18Ь) {[1-(2,4-Дихлорбензил)-1Н-индазол-3-ил]метокси}уксусная кислота.
Продукт получали способом, который описан в примере 17Ь), используя в качестве стартового вещества [ 1 -(2,4-дихлорбензил)-1Н-индазол-3 -ил]метанол.
Продукт очищали кристаллизацией из изопропанола.
Т.пл. 144-145°С.
4Н-ЯМР (ДМСО-а6, δ м.д.): 4,10 (с, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 5,70 (с, 2Н), 6,86 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,19 (ддд, 1=8,05; 7,04; 0,82 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1=8,42; 2,20 Гц, 1Н), 7,42 (ддд, 1=8,32; 7,04; 1,10 Гц, 1Н), 7,63-7,69 (м, 2Н), 7,91 (дт, 1=8,05; 0,91 Гц, 1Н), 12,68 (шир.с, 1Н).
Получение соединения 19.
{2-[(1 -Бензил-1Н-индазол-3 -ил)метокси]этокси}уксусная кислота.
19а) 2-[(1 -Бензил-1Н-индазол-3 -ил)метокси] этанол.
К раствору ΝαΟΗ (2,8 г; 0,07 моль) в этиленгликоле (150 мл), перемешивавшемуся при комнатной температуре, добавляли 1-бензил-3-хлорметилиндазол, полученный, как описано в ЕР 0382276 (17,6 г; 0,07 моль). Раствор нагревали при 130°С в течение 4 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (100 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный остаток очищали кристаллизацией из смеси гексана/этилацетата в соотношении приблизительно 1/1. Таким образом получали 13,8 г 2-[(1-бензил-1Ниндазол-3-ил)метокси]этанола.
Т.пл. 67-69°С.
4Н-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 2,15 (шир.с, 1Н), 3,61-3,82 (м, 4Н), 4,97 (с, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 7,11-7,38 (м, 8Н), 7,81 (дт, 1=8,15; 0,97 Гц, 1Н).
19Ь) {2-[(1-Бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]этокси}уксусная кислота.
К раствору 2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]этанола (11,28 г, 0,04 моль) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) (100 мл), перемешивавшемуся при комнатной температуре, добавляли 60% гидрид натрия (1,6 г, 0,04 моль). Смесь нагревали при температуре кипения в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли в нее раствор этилбромацетата (7,4 г, 0,044 моль) в ТГФ (7 мл). После того как добавление завершали, смесь кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч. Реакцию останавливали охлаждением до комнатной температуры и выпариванием растворителя при пониженном давлении. Остаток растворяли в 2н. ΝαΟΗ (100 мл) и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (3x150 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении.
Неочищенный остаток растворяли в растворе ΝαΟΗ (1,9 г, 0,045 моль) в смеси воды/этанола в соотношении 1/1 (160 мл). Затем смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакцию останавливали концентрированием растворителя при пониженном давлении, а остаток растворяли в воде (100 мл) и промывали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Затем щелочную фазу подкисляли концентрированной НС1 и отфильтровывали образовавшееся твердое вещество. Продукт очищали двойной кристаллизацией из смеси гексана/этилацетата в соотношении 1/3.
Получали 5,8 г {2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]этокси}уксусной кислоты.
Т.пл. 101-103°С.
4Н-ЯМР (СПС13, δ м.д.): 3,66-3,79 (м, 4Н), 4,13 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 7,66 (шир.с, 1Н), 7,14-7,40 (м, 8Н), 7,84 (дт, 1=8,11; 0,99 Гц, 1Н).
Получение соединения 20.
2-{2-[(1-Бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]этокси}-2-метилпропионовая кислота.
В смесь 2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]этанола (35 г, 0,124 моль) и ΝαΟΗ (63 г, 1,57 моль) в ацетоне (180 мл) и воде (1 мл), перемешивавшейся при комнатной температуре, медленно добавляли смесь хлороформа/ацетона в соотношении 1/1 (80 мл). В процессе добавления температура вырастала до температуры дефлегмации. После того как добавление завершали, растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в воде (100 мл) и промывали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Водную фазу подкисляли ледяной уксусной кислотой, а затем экстрагировали диэтиловым эфиром (3x150 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток очищали кристаллизацией из смеси гексана/этилацетата в соотношении 1/1.
Получали 12,4 г 2-{2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]этокси}-2-метилпропионовой кислоты.
Т.пл. 94-95°С.
4Н-ЯМР (СВС13, δ м.д.): 1,43 (с, 6Н), 3,56-3,63 (м, 2Н), 3,65-3,71 (м, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 7,13-7,39 (м, 8Н), 7,83 (дт, 1=8,05; 0,82 Гц, 1Н), 9,60 (шир.с, 1Н).
Получение соединения 21.
2-{3-[(1-Бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]пропокси}-2-метилпропионовая кислота.
21а) 3-[(1 -Бензил-1Н-индазол-3 -ил)метокси] пропан- 1-ол.
- 14 018241
К раствору ΝαΟΗ (2,8 г; 0,07 моль) в 1,3-пропандиоле (150 мл), перемешивавшемуся при комнатной температуре, добавляли 1-бензил-3-хлорметилиндазол, полученный, как описано в ЕР 0382276, (17,6 г; 0,07 моль). Раствор нагревали при 130°С в течение 4 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (100 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении, а полученный неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь гексана/этилацетата в соотношении приблизительно 1/1 в качестве элюента.
Таким образом получали 10,5 г 3-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]пропан-1-ола.
’Н-ЯМР (ΟΌΟ13, δ м.д.): 1,85 (кв, 1=5,83 Гц, 2Н), 2,75 (шир.с, 1Н), 3,71 (т, 1=7,74 Гц, 4Н), 4,91 (с, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 7,0-7,4 (м, 8Н), 7,80 (д, 1=7,77 Гц, 1Н).
21Ь) 2-{3-[(1-Бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]пропокси}-2-метилпропионовая кислота.
Продукт получали способом, который описан в примере 20, используя 3-[(1-бензил-1Н-индазол-3ил)метокси]пропан-1-ол в качестве стартового вещества. Продукт очищали двойной кристаллизацией из смеси гексана/этилацетата в соотношении 7/3.
Т.пл. 57-59°С.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6, δ м.д.): 1,25 (с, 6Н), 1,72 (квинт, 1=6,40 Гц, 2Н), 3,37 (т, 1=6,40 Гц, 2Н), 3,53 (т, 1=6,40 Гц, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 5,62 (с, 2Н), 7,14 (ддд, 1=8,00; 7,00; 0,73 Гц, 1Н), 7,19-7,33 (м, 5Н), 7,38 (ддд, 1=8,37; 7,00; 0,91 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,79 (дт, 1=8,05; 0,91 Гц, 1Н), 12,46 (с, 1Н).
Получение соединения 22.
2-{[1-(4-Метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]метокси}-2-метилпропионовая кислота.
22а) [1-(4-Метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]метанол.
Продукт получали способом, который описан в примере 1а, используя 4-метилбензилхлорид в качестве реактива.
Полученный продукт очищали кристаллизацией из смеси гексана/этилацетата в соотношении 5/1.
Т.пл. 90-92°С.
’Н-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 2,24 (с, 3Н), 3,4 (шир.с, 1Н), 5,0 (с, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 6,9-7,4 (м, 7Н), 7,79 (д, 1=7,84 Гц, 1Н).
22Ь) 2-{[1-(4-Метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]метокси}-2-метилпропионовая кислота.
Продукт получали способом, который описан в примере 1Ь), используя [1-(4-метилбензил)-1Ниндазол-3-ил]метанол в качестве реактива.
Полученный продукт очищали кристаллизацией из толуола.
Т.пл. 160-162°С.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6, δ м.д.): 1,45 (с, 6Н), 2,23 (с, 3Н), 4,75 (с, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 6,9-7,2 (м, 5Н), 7,37 (т, 1=6,98 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,32 Гц, 1Н).
Получение соединения 23.
2-[(1-Бензил-5-бром-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропионовая кислота.
В суспензию 2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропионовой кислоты (17,5 г; 0,054 моль) в ледяной уксусной кислоте (75 мл), перемешивавшуюся при температуре 10°С при использовании нагревательной бани, по каплям добавляли раствор Вг2 (10 мл; 0,195 моль) в ледяной уксусной кислоте (75 мл). После того как добавление завершали, раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем выливали в воду (300 мл). Затем в смесь добавляли насыщенный раствор Νη28Ο3 (100 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении, а полученный неочищенный остаток очищали кристаллизацией из смеси гексана/этилацетата в соотношении 1/1.
Получали 8 г 2-[(1-бензил-5-бром-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропионовой кислоты.
Т.пл. 168-170°С.
’Н-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 1,61 (с, 6Н), 4,91 (с, 2Н), 5,54 (с, 2Н), 8,11 (шир.с, 1Н), 7,11-7,33 (м, 6Н), 7,40 (дд, 1=8,87; 1,74 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=1,83 Гц, 1Н).
Получение соединения 24.
2-[(5-Амино-1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропионовая кислота.
В суспензию 2-метил-2-[(5-нитро-1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]пропионовой кислоты (соединение 6) (5,6 г; 0,015 моль) в метаноле (50 мл), перемешивавшуюся при комнатной температуре, добавляли формиат аммония (5,5 г; 0,087 моль), после чего очень медленно добавляли 10% палладий на угле (1 г; 0,9 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем фильтровали, а раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (100 мл) и смесь нейтрализовали ледяной уксусной кислотой. Полученное таким образом твердое вещество отфильтровывали и очищали кристаллизацией из смеси этилацетата/этанола в соотношении 1/1.
Таким образом получали 3 г 2-метил-2-[(5-амино-1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]пропионовой кислоты.
Т.пл. 172-173°С.
- 15 018241 1Н-ЯМР (ДМСО-б6+О2О, δ м.д.): 1,43 (с, 6Н), 4,64 (с, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 6,0-8,0 (шир.м, 11Н).
Получение соединения 25.
{[1-(4-Хлор-2-метилбензил)-1Н-индазол-3-ил]метокси}уксусная кислота.
Продукт получали способом, который описан в примере 17Ь), используя [1-(4-хлор-2-метилбензил)1Н-индазол-3-ил]метанол в качестве стартового вещества. Продукт очищали кристаллизацией из изопропанола.
Т.пл. 144-146°С.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6, δ м.д.): 2,34 (с, 3Н), 4,12 (с, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 6,71 (д, 1=8,19 Гц, 1Н), 7,0-7,5 (м, 4Н), 7,62 (д, 1=8,19 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=7,69 Гц, 1Н).
Получение соединения 29.
2-[(1 -Бензил-1Н-индазол-3 -ил)метокси] -2-метилпропионовая кислота.
Получение продукта 29 осуществляли, как описано в патентной заявке ЕР 382276.
Получение соединения 33.
{3-[(1 -Бензил-1Н-индазол-3 -ил)метокси]пропокси}уксусная кислота.
а) 3-[(1 -Бензил-1Н-индазол-3 -ил)метокси] пропан- 1-ол.
К раствору ЫаОН (2,8 г; 0,07 моль) в 1,3-пропандиоле (150 мл), перемешивавшемуся при комнатной температуре, добавляли 1-бензил-3-хлорметилиндазол, полученный, как описано в примере 2а) в ЕР 382276 (17,6 г; 0,07 моль). Раствор нагревали при 130°С в течение 4 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (100 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении, а полученный неочищенный остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя смесь гексана/этилацетата в соотношении 1/1 в качестве элюента. Продукт очищали кристаллизацией из смеси гексана/этилацетата в соотношении приблизительно 1/1.
1Н-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 1,85 (кв, 1=5,83 Гц, 2Н), 2,75 (шир.с, 1Н), 3,71 (т, 1=7,74 Гц, 4Н), 4,91 (с, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 7,0-7,4 (м, 8Н), 7,80 (д, 1=7,77 Гц, 1Н).
3Ь) {3-[(1 -Бензил-1Н-индазол-3 -ил)метокси]пропокси}уксусная кислота.
К раствору 3-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]пропан-1-ола (11,5 г, 0,04 моль) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) (100 мл), перемешивавшемуся при комнатной температуре, добавляли 60% гидрид натрия (1,6 г, 0,04 моль). Смесь нагревали при температуре кипения в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли в нее раствор этилбромацетата (7,4 г, 0,044 моль) в ТГФ (7 мл). После того как добавление завершали, смесь кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч. Реакцию останавливали охлаждением до комнатной температуры и выпариванием растворителя при пониженном давлении. Остаток растворяли в 2н. ЫаОН (100 мл) и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (3x150 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении.
Неочищенный остаток растворяли в растворе ЫаОН (1,9 г, 0,045 моль) в смеси воды/этанола в соотношении 1/1 (160 мл). Затем смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакцию останавливали концентрированием растворителя при пониженном давлении, остаток растворяли в воде (100 мл) и промывали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Затем щелочную фазу подкисляли концентрированной НС1 и отфильтровывали образовавшееся твердое вещество. Продукт очищали двойной кристаллизацией из смеси гексана/этилацетата в соотношении 1/3.
Таким образом получали 5,5 г {3-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]пропокси}уксусной кислоты.
Получение соединения 34.
{2-[(1 -Бензил-1Н-индазол-3 -ил)метокси] -2-метилпропокси}уксусная кислота.
34а) 2-[(1 -Бензил-1Н-индазол-3 -ил)метокси] -2 -метилпропан- 1-ол.
В суспензию Ь1А1Н4 (4,48 г; 0,118 моль) в диэтиловом эфире (100 мл), перемешивавшуюся при комнатной температуре, медленно добавляли раствор метил 2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2метилпропаноата, полученного в соответствии со способом, описанным в ЕР 0382276, (20 г; 0,06 моль) в диэтиловом эфире (200 мл) и ТГФ (50 мл). После того как добавление завершали, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем реакцию завершали добавлением 10н. ЫаОН (20 мл) и воды (40 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, а маслянистый остаток очищали дистилляцией при давлении 0,01 мм рт.ст. и температуре 190°С. Полученный таким образом твердый продукт кристаллизовали из изопропанола.
Таким образом получали 11 г 2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропан-1-ола.
Т.пл. 52-53°С.
1Н-ЯМР (СОС13, δ м.д.): 1,34 (с, 6Н), 2,50 (шир.с, 1Н), 3,51 (с, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 7,14 (ддд, 1=8,04; 6,21; 1,68 Гц, 1Н), 7,17-7,38 (м, 7Н), 7,78 (дт, 1=8,08; 1,00 Гц, 1Н).
34Ь) {2-[(1-Бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропокси}уксусная кислота.
К раствору 2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропан-1-ола (11,0 г, 0,04 моль) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) (100 мл), перемешивавшемуся при комнатной температуре, добавляли 60%
- 16 018241 гидрид натрия (1,6 г, 0,04 моль). Смесь нагревали при температуре кипения в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли в нее раствор этилбромацетата (7,4 г, 0,044 моль) в ТГФ (7 мл). После того как добавление завершали, смесь кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч. Реакцию останавливали охлаждением до комнатной температуры и выпариванием растворителя при пониженном давлении. Остаток растворяли в 2н. ЫаОН (100 мл) и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (3x150 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении.
Неочищенный остаток растворяли в растворе ЫаОН (1,9 г, 0,045 моль) в смеси воды/этанола в соотношении 1/1 (160 мл). Затем смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакцию останавливали концентрированием растворителя при пониженном давлении, остаток растворяли в воде (100 мл) и промывали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Затем щелочную фазу подкисляли концентрированной НС1 и отфильтровывали образовавшееся твердое вещество. Продукт очищали двойной кристаллизацией из смеси гексана/этилацетата в соотношении 1/2.
Таким образом получали 4,6 г {2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропокси}уксусной кислоты.
Пример 1.
Анализ экспрессии гена МСР-1 линией моноцитов человека.
Оценивали способность соединений к ингибированию экспрессии МСР-1 клетками МопоМасб, стимулированными липополисахаридом (ЬР8). Клетки помещали в 96-луночные планшеты в концентрации 50000 клеток/лунка. При тестировании использовали растворы соединений с максимально возможными концентрациями, которые приведены в табл. 1 (в диапазоне 30-300 мкМ), и осуществляли инкубирование в течение 1 ч. Затем клетки стимулировали липополисахаридом (100 нг/мл) в течение 4 ч.
Общую РНК экстрагировали из клеточного осадка с использованием КИеаку М1ш Κίί (Οίη^οη), осуществляли обратную транскрипцию с использованием набора для синтеза Тас.|Мап Яеуегее Тгшъспрίίοη Яеадеп15 (АррНеб Вюкуйетк) и полученную кДНК использовали для ПЦР в реальном времени. Амплификацию осуществляли в 96-луночных планшетах с использованием АЫ Ргып 7000 Зедиепсе Эе1есίίοη 8у51еш (Аррйеб Вюкуйетк) и следующего температурного профиля: 50°С в течение 2 мин, 95°С в течение 10 мин и 45 циклов при 95°С в течение 15 с и 60°С в течение 1 мин. Для амплификации использовали набор праймеров и зонд, специфичные к МСР-1 человека (АррНеб Вюкуйетк, ЯеГ8ес.| ИМ_002982.3). Набор праймеров и зонд для β-актина использовали в отдельных лунках в качестве внутреннего контроля с целью нормализации образцов. После завершения реакции данные о флуоресценции анализировали с использованием программного обеспечения АΒI Ргып 7000 8Ό8, вычисляя пороговый цикл (О;) для каждого образца, а затем осуществляя определение полуколичественных показателей с помощью ΔΔΟ-способа.
В табл. 1 приведены полученные результаты, выраженные в виде процентных долей ингибирования.
Таблица 1
№ % ингибирования [мкМ]
1 57 300
3 65 300
4 26 150
6 95 150
17 26 300
20 29 300
21 61 300
Приведенные в табл. 1 полученные результаты указывают на то, что соединения обладали способностью к существенному ингибированию ЬР8-индуцированной экспрессии МСР-1 линией моноцитов человека, при этом выявлено снижение уровней специфичных мРНК на 26-95%.
Пример 2.
Измерение образования МСР-1 линией моноцитов человека.
Оценивали способность соединений к ингибированию экспрессии белка МСР-1 клетками Мо1'1оМас6, стимулированными липополисахаридом (ЬР8). Клетки помещали в 96-луночные планшеты в концентрации 50000 клеток/лунка. При тестировании использовали растворы соединений с максимально возможными концентрациями, которые приведены в табл. 2 (в диапазоне 30-300 мкМ), и осуществляли инкубирование в течение 1 ч. Затем клетки стимулировали липополисахаридом (100 нг/мл) в течение 20 ч.
Количество образовавшегося МСР-1 измеряли в супернатантах, которые должным образом разводили буфером, с помощью иммуноферментного анализа (ЕЫ8А), используя коммерческий набор (ЕЫ8А МСР-1/1Е, Я&И Зу^етк).
- 17 018241
В табл. 2 приведены полученные результаты, выраженные в виде процентных долей ингибирования.
Таблица 2
№ % ингибирования [мкМ]
1 80 300
2 66 300
3 83 300
4 54 150
5 82 150
6 100 150
7 29 30
8 77 150
17 39 300
18 35 30
19 63 300
20 73 300
21 88 300
22 37 150
Приведенные в табл. 2 полученные результаты указывают на то, что соединения обладали способностью к существенному ингибированию ЬР8-индуцированной экспрессии МСР-1 линией моноцитов человека, при этом выявлено снижение уровней образовавшегося белка на 29-100%.
Пример 3.
Анализ экспрессии гена СХ3СК1 линией моноцитов человека.
Оценивали способность соединений к ингибированию экспрессии СХ3СК1 клетками МопоМасб, стимулированными липополисахаридом (ЬР8). Клетки помещали в 96-луночные планшеты в концентрации 50000 клеток/лунка. При тестировании использовали растворы соединений с максимально возможными концентрациями, которые приведены в табл. 3 (в диапазоне 30-300 мкМ), и осуществляли инкубирование в течение 1 ч. Затем клетки стимулировали липополисахаридом (100 нг/мл) в течение 20 ч.
Общую РНК экстрагировали из клеточного осадка с использованием КЫеаку М1ш Κίΐ (01адсп). осуществляли обратную транскрипцию с использованием набора для синтеза ТадМап Кеуегке Тгапкспрΐίοη КеадеШк (АррНеб Вюкуйетк) и полученную кДНК использовали для ПЦР в реальном времени. Амплификацию осуществляли в 96-луночных планшетах с использованием АЫ РгЦт 7000 8ес.|иепсе ЭеЮсΐίοη 8уйет (Аррйеб Вюкуйетк) и следующего температурного профиля: 50°С в течение 2 мин, 95°С в течение 10 мин и 45 циклов при 95°С в течение 15 с и 60°С в течение 1 мин. Для амплификации использовали набор праймеров и зонд, специфичные к СХ3СК1 человека (АррНеб Вюкуйетк, КеГ8ец ЫМ_001337.3). Набор праймеров и зонд для β-актина использовали в отдельных лунках в качестве внутреннего контроля с целью нормализации образцов. После завершения реакции данные о флуоресценции анализировали с использованием программного обеспечения АВI РгЦт 7000 8Ό8, вычисляя пороговый цикл (С'?1) для каждого образца, а затем осуществляя определение полуколичественных показателей с помощью ДДС1-способа.
В табл. 3 приведены полученные результаты, выраженные в виде процентных долей ингибирова ния.
Таблица 3
Приведенные в табл. 3 полученные результаты указывают на то, что соединения обладали способностью к существенному ингибированию ЬР8-индуцированной экспрессии СХ3СК1 линией моноцитов человека, при этом выявлено снижение уровней специфичных мРНК на 75-99%.
- 18 018241
Пример 4.
Анализ экспрессии гена р40 линией моноцитов человека.
Оценивали способность соединений к ингибированию экспрессии р40 клетками МопоМасб, стимулированными липополисахаридом (БРЗ). Клетки помещали в 96-луночные планшеты в концентрации 50000 клеток/лунка. При тестировании использовали растворы соединений с максимально возможными концентрациями, которые приведены в табл. 4 (в диапазоне 30-300 мкМ), и осуществляли инкубирование в течение 1 ч. Затем клетки стимулировали липополисахаридом (100 нг/мл) в течение 4 ч.
Общую РНК экстрагировали из клеточного осадка с использованием КЫеазу М1ш Κϊΐ ^1адеп), осуществляли обратную транскрипцию с использованием набора для синтеза ТадМап Кеуегзе Тгапзспрΐϊοη Кеадеп18 (ЛррНеб Вю8у81еш8) и полученную кДНК использовали для ПЦР в реальном времени. Амплификацию осуществляли в 96-луночных планшетах с использованием ЛЫ Рг18ш 7000 Зедиепсе Ое1есЕоп Зуз1еш (ЛррНеб Вю8у81еш8) и следующего температурного профиля: 50°С в течение 2 мин, 95°С в течение 10 мин и 45 циклов при 95°С в течение 15 с и 60°С в течение 1 мин. Для амплификации использовали набор праймеров и зонд, специфичные к р40 человека (ЛррНеб Вю8у81еш8, КеГЗед ЫМ_002187.3). Набор праймеров и зонд для β-актина использовали в отдельных лунках в качестве внутреннего контроля с целью нормализации образцов. После завершения реакции данные о флуоресценции анализировали с использованием программного обеспечения ΑВI Рпзш 7000 3Ώ3, вычисляя пороговый цикл (С1) для каждого образца, а затем осуществляя определение полуколичественных показателей с помощью ААС1способа.
В табл. 4 приведены полученные результаты, выраженные в виде процентных долей ингибирования.
Т аблица 4
№ % ингибирования [мкМ]
1 50 300
3 64 300
4 48 150
1 47 30
17 61 300
20 58 300
21 50 300
29 57 300
Приведенные в табл. 4 полученные результаты указывают на то, что соединения обладали способностью к существенному ингибированию БРЗ-индуцированной экспрессии р40 линией моноцитов человека, при этом выявлено снижение уровней специфичных мРНК на 47-64%.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) (I) в которой А представляет собой -Хг или -Х1-ОС(К9)(Кю)-, где
    Х1 представляет собой алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, необязательно замещенных одной или несколькими алкильными группами, которые содержат от 1 до 5 углеродных атомов, или одной или несколькими алкоксильными группами, которые содержат от 1 до 3 углеродных атомов, и
    К9 и Ею, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, или алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов;
    Υ представляет собой ОН;
    К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом;
    К3, К4 и Кз, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, атом галогена, -ОН, -Ы(К')СОК'', -СЫ, -СОЫК'К'',
    - 19 018241
    -8О2НК'К'', -8О2К' и трифторметил, где К' и К'', которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, содержащей от 1 до 5 углеродных атомов;
    К5 представляет собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом, алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, -ОН, -И(К')(К''), нитро или К5 вместе с одним из К6 и К7 образует кольцо, которое содержит 5 или 6 углеродных атомов, где К' и К'', которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, которая содержит 1 углеродный атом;
    К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом, или вместе образуют группу С=О или один из К6 и К7 вместе с К5 образует кольцо, которое содержит 5 или 6 углеродных атомов, при условии, что А отличается от алкильной группы, содержащей 1 углеродный атом, необязательно замещенный одной или несколькими алкильными группами, которые содержат от 1 до 5 углеродных атомов, или, альтернативно, по меньшей мере одна из групп с К1 по К8 отличается от водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Χι представляет собой алкильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, необязательно замещенных одной или несколькими алкильными группами, которые содержат от 1 до 3 углеродных атомов, или одной или несколькими алкоксильными группами, которые содержат 1 или 2 углеродных атома.
  3. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Χι выбран из группы, содержащей группу СН2, группу СН2СН2 или группу С(СН3)2, и К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород или группу СН3.
  4. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что радикал А выбран из группы, содержащей группу СН2, группу СН2СН2, группу С(СН3)2, группу СН2СН2ОСН2, группу СН2СН2ОС(СН3)2 и группу СН2СН2СН2ОС(СН3)2.
  5. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К3, К4 и К8, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, выбраны из группы, содержащей водород, алкильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, алкоксильную группу, которая содержит 1 или 2 углеродных атома, атом Вг, С1 или Р, группу ОН, трифторметил или группу -И(К')СОК'', -ΟΝ, -СОНК'К'', -8О2МК'К'', -8О2К', где К' и К'', которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов.
  6. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К5 выбран из группы, содержащей водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом, алкоксильную группу, которая содержит 1 или 2 углеродных атома, группу ОН, или К5 вместе с одним из К6 и К7 образует кольцо, которое содержит 5 или 6 углеродных атомов.
  7. 7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, выбраны из группы, содержащей водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом, или вместе образуют группу С=О или один из К6 и К7 вместе с К5 образует кольцо, которое содержит 5 или 6 углеродных атомов.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из предыдущих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что указанная фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль присоединения физиологически приемлемой органической или неорганической кислоты или основания.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что указанные физиологически приемлемые кислоты выбраны из группы, содержащей соляную, бромисто-водородную, серную, фосфорную, азотную, уксусную, аскорбиновую, бензойную, лимонную, фумаровую, молочную, малеиновую, метансульфоновую, щавелевую, паратолуолсульфоновую, бензолсульфоновую, янтарную, дубильную и винную кислоты.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что указанные физиологически приемлемые основания выбраны из группы, содержащей гидроксид аммония, гидроксид кальция, карбонат магния, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, Ν-метилглюкамин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, N-(2-гидроксиэтил)пиперидин, N-(2-гидроксиэтил)пирролидин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трометамин.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.8-11, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит стереоизомер или энантиомер соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.8-12, отличающаяся тем, что указанный фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, содержащей глиданты, связующие вещества,
    - 20 018241 дезинтегрирующие средства, наполнители, разбавители, ароматизаторы, красители, флюидизирующие средства, смазывающие вещества, консерванты, увлажнители, абсорбенты и подсластители.
  14. 14. Применение соединения формулы (I) (I) в которой А представляет собой -Хг или -Х1-ОС(К9)(Кю)-, где
    Х1 представляет собой алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, необязательно замещенных одной или несколькими алкильными группами, содержащими от 1 до 5 углеродных атомов, или одной или несколькими алкоксильными группами, которые содержат от 1 до 3 углеродных атомов, и
    К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, или алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов;
    Υ представляет собой ОН;
    К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом;
    К3, К4 и которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, атом галогена, -ОН, ^(К')СОК'', -С^ -СОК&'К'', -8Ο2ΝΚ'Κ'', -8О2К' и трифторметил, где К' и К'', которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов;
    К5 представляет собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом, алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, -ОН, ^(К')(К''), нитро или К5 вместе с одним из Кб и К7 образует кольцо, которое содержит 5 или 6 углеродных атомов, где К' и К'', которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, которая содержит 1 углеродный атом;
    Кб и К7, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом, или вместе образуют группу С=О или один из Кб и К7 вместе с К5 образует кольцо, которое содержит 5 или 6 углеродных атомов, для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний, основанных на экспрессии СХ3СК1 и р40, выбранных из группы, состоящей из волчаночного нефрита, диабетической нефропатии, болезни Крона, язвенного колита, заболеваний коронарных сосудов, рестеноза, инфаркта миокарда, стенокардии, хронических дегенеративных воспалительных заболеваний, псориаза, диабета II типа, опухолей и рака.
  15. 15. Применение соединения формулы (I) (I) в которой А представляет собой -Хг или -ХгОС(К9)(Кю)-, где
    Х1 представляет собой алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, необязательно замещенных одной или несколькими алкильными группами, которые содержат от 1 до 5 углеродных атомов, или одной или несколькими алкоксильными группами, которые содержат от 1 до 3 углеродных атомов, и
    К9 и К10, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом;
    Υ представляет собой ОН;
    К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом;
    К3, К4 и К§, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, алкоксильную группу,
    - 21 018241 которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, атом галогена, -ОН, -К(К')СОК'', -СК -СОКК'К'', -8Ο2ΝΚ/Κ'', -8О2К' и трифторметил, где К' и К'', которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов;
    К5 представляет собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом, алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, -ОН, -Ν(Κ')(Κ''), нитро или К5 вместе с одним из К6 и К7 образует кольцо, которое содержит 5 или 6 углеродных атомов, где К' и К'', которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, которая содержит 1 углеродный атом;
    К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом, или вместе образуют группу С=О или один из К6 и К7 вместе с К5 образует кольцо, которое содержит 5 или 6 углеродных атомов, при условии, что А отличается от алкильной группы, которая содержит 1 углеродный атом, необязательно замещенный одной или несколькими алкильными группами, которые содержат от 1 до 5 углеродных атомов, или, альтернативно, по меньшей мере одна из групп с К] по К8 отличается от водорода, для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний, основанных на экспрессии МСР-1, СХ3СК1 и р40.
  16. 16. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанные заболевания, основанные на экспрессии МСР-1 и СХ3СК1, выбраны из группы, содержащей заболевания суставов, заболевания почек, сердечнососудистые заболевания, метаболический синдром, ожирение, диабет, резистентность к инсулину и рак.
  17. 17. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанные заболевания, основанные на экспрессии МСР-1, выбраны из группы, содержащей ревматоидный артрит, артрит, вызванный вирусной инфекцией, псориатический артрит, артроз, волчаночный нефрит, диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, поликистозное поражение почек, интерстициальное заболевание легких, фиброз, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, ВИЧ-ассоциированное слабоумие, атопический дерматит, псориаз, васкулит, рестеноз, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардию, острые заболевания коронарных артерий, аденомы, карциномы и метастазы, метаболические заболевания и осложнения после хирургических вмешательств.
  18. 18. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанные заболевания, основанные на экспрессии СХ3СК1, выбраны из группы, содержащей ревматоидный артрит, волчаночный нефрит, диабетическую нефропатию, болезнь Крона, язвенный колит, заболевания коронарных сосудов, рестеноз, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардию и осложнения после хирургических вмешательств.
  19. 19. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанные заболевания, основанные на экспрессии р40, выбраны из группы, содержащей аутоиммунные заболевания, хронические дегенеративные воспалительные заболевания и рак.
  20. 20. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанные заболевания, основанные на экспрессии р40, выбраны из группы, содержащей ревматоидный артрит, псориаз, гломерулонефрит, диабет, красную волчанку, болезнь Крона и опухоли.
  21. 21. Способ лечения или предупреждения заболеваний, основанных на экспрессии СХ3СК1 и р40, выбранных из группы, состоящей из волчаночного нефрита, диабетической нефропатии, болезни Крона, язвенного колита, заболеваний коронарных сосудов, рестеноза, инфаркта миокарда, стенокардии, хронических дегенеративных воспалительных заболеваний, псориаза, диабета II типа, опухолей и рака, характеризующийся введением пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) (I) в которой А представляет собой -Хг или -Х1-ОС(К9)(Кю)-, где
    Х1 представляет собой алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, необязательно замещенных одной или несколькими алкильными группами, которые содержат от 1 до 5 углеродных атомов, или одной или несколькими алкоксильными группами, которые содержат от 1 до 3 углеродных атомов, и
    К9 и Кю, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, или алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов;
    Υ представляет собой ОН;
    К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой
    - 22 018241 водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом;
    К3, К4 и Кз, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, атом галогена, -ОН, -И(К')СОК'', -СИ, -СОИК'К'', -8θ2ΝΚ'Κ'', -8О2К' и трифторметил, где К' и К'', которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов;
    К5 представляет собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом, алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, -ОН, -И(К')(К''), нитро или К5 вместе с одним из Кб и К7 образует кольцо, которое содержит 5 или 6 углеродных атомов, где К' и К'', которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, которая содержит 1 углеродный атом; и
    Кб и К7, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом, или вместе образуют группу С=О или один из Кб и К7 вместе с К5 образует кольцо, которое содержит 5 или 6 углеродных атомов.
  22. 22. Способ лечения или предупреждения заболеваний, основанных на экспрессии МСР-1, СХ3СК1 и р40, характеризующийся введением пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) (I) в которой А представляет собой -Хг или -Х1-ОС(К9)(Кщ)-, где
    Х1 представляет собой алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, необязательно замещенных одной или несколькими алкильными группами, которые содержат от 1 до 5 углеродных атомов, или одной или несколькими алкоксильными группами, которые содержат от 1 до 3 углеродных атомов, и
    К9 и Кю, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, или алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов;
    Υ представляет собой ОН;
    К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом;
    К3, К4 и Кз, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов, алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, атом галогена, -ОН, -И(К')СОК'', -СИ, -СОИК'К'', -8О2ИК'К'', -8О2К' и трифторметил, где К' и К'', которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, которая содержит от 1 до 5 углеродных атомов;
    К5 представляет собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом, алкоксильную группу, которая содержит от 1 до 3 углеродных атомов, -ОН, -И(К')(К''), нитро или К5 вместе с одним из Кб и К7 образует кольцо, которое содержит 5 или 6 углеродных атомов, где К' и К'', которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, которая содержит 1 углеродный атом; и
    К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой водород, алкильную группу, которая содержит 1 углеродный атом, или вместе образуют группу С=О или один из К6 и К7 вместе с К5 образует кольцо, которое содержит 5 или 6 углеродных атомов, при условии, что А отличается от алкильной группы, которая содержит 1 углеродный атом, необязательно замещенный одной или несколькими алкильными группами, которые содержат от 1 до 5 углеродных атомов, или, альтернативно, по меньшей мере одна из групп с К1 по Кз отличается от водорода.
EA201071038A 2008-03-07 2009-03-05 ПРОИЗВОДНЫЕ 1-БЕНЗИЛ-3-ГИДРОКСИМЕТИЛИНДАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОСНОВАННЫХ НА ЭКСПРЕССИИ MCP-1, CX3CR1 И p40 EA018241B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08425139 2008-03-07
PCT/EP2009/052585 WO2009109613A2 (en) 2008-03-07 2009-03-05 Novel 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of mcp-1, cx3cr1 and p40

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071038A1 EA201071038A1 (ru) 2011-02-28
EA018241B1 true EA018241B1 (ru) 2013-06-28

Family

ID=39671487

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071040A EA019711B1 (ru) 2008-03-07 2009-03-05 ПРОИЗВОДНЫЕ 1-БЕНЗИЛ-3-ГИДРОКСИМЕТИЛИНДАЗОЛА, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ЭКСПРЕССИЕЙ МСР-1, СХ3CR1 ИЛИ р40
EA201071038A EA018241B1 (ru) 2008-03-07 2009-03-05 ПРОИЗВОДНЫЕ 1-БЕНЗИЛ-3-ГИДРОКСИМЕТИЛИНДАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОСНОВАННЫХ НА ЭКСПРЕССИИ MCP-1, CX3CR1 И p40

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071040A EA019711B1 (ru) 2008-03-07 2009-03-05 ПРОИЗВОДНЫЕ 1-БЕНЗИЛ-3-ГИДРОКСИМЕТИЛИНДАЗОЛА, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ЭКСПРЕССИЕЙ МСР-1, СХ3CR1 ИЛИ р40

Country Status (25)

Country Link
US (3) US8835481B2 (ru)
EP (3) EP3181551A1 (ru)
JP (2) JP5509099B2 (ru)
KR (2) KR101581828B1 (ru)
CN (2) CN101952256B (ru)
AR (2) AR070811A1 (ru)
AU (2) AU2009221083B2 (ru)
BR (2) BRPI0907976A2 (ru)
CA (2) CA2712403C (ru)
CY (2) CY1117584T1 (ru)
DK (2) DK2254869T3 (ru)
EA (2) EA019711B1 (ru)
ES (2) ES2569330T3 (ru)
GE (2) GEP20135983B (ru)
HR (2) HRP20160462T1 (ru)
HU (1) HUE027098T2 (ru)
IL (3) IL206893A0 (ru)
LT (1) LT2254869T (ru)
MX (2) MX2010009626A (ru)
PL (2) PL2254869T3 (ru)
PT (1) PT2254869T (ru)
SG (1) SG188177A1 (ru)
SI (2) SI2254869T1 (ru)
UA (2) UA103605C2 (ru)
WO (2) WO2009109613A2 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2753149T3 (es) 2008-03-07 2020-04-07 Acraf Derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol y utilización de los mismos en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresión de MCP-1, CXCR1 y P40
AR070813A1 (es) 2008-03-07 2010-05-05 Acraf Nuevos derivados de 1- bencil -3-hidroximetilindazol y su utilizacion en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresion de mcp-1 y cx3cr1
MX2010009626A (es) * 2008-03-07 2010-12-20 Acraf Derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol y su uso en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresion de mcp-1, cx3cr1.
PT2462118E (pt) * 2009-08-03 2014-07-25 Acraf Processo para a preparação de 1-benzil-3-hidroximetil-1 hindazole e derivados do mesmo e intermédios de magnésio requeridos
UA108742C2 (uk) 2009-09-23 2015-06-10 Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1
JP2015523546A (ja) * 2012-05-01 2015-08-13 トランスレイタム メディカス インコーポレイテッド 失明性疾患を処置および診断するための方法
US8999292B2 (en) * 2012-05-01 2015-04-07 Translatum Medicus Inc. Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases
SI2882715T1 (sl) * 2012-05-18 2017-03-31 Sanofi Derivati pirazola in njihova uporaba kot antagonisti LPAR5
EP2850062B1 (en) 2012-05-18 2017-07-19 Sanofi Pyridine derivatives and their use in the treatment of conditions associated with pathological thrombus formation
WO2014074854A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Wang Tongxin Block copolymers for tooth enamel protection
JP6625064B2 (ja) * 2014-05-15 2019-12-25 トランスレイタム メディカス インコーポレイテッド 眼障害を治療かつ診断するための組成物および方法
CN107635404B (zh) 2015-06-12 2021-09-28 威特瑞有限公司 用于治疗疾病的mct4抑制剂
CA2989270A1 (en) * 2015-06-16 2016-12-22 Translatum Medicus, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing ocular disorders
CN110114351B (zh) * 2016-12-12 2022-09-20 维托尔股份有限公司 Mct4的杂环抑制剂
GB201811169D0 (en) 2018-07-06 2018-08-29 Kancera Ab New compounds
WO2020026471A1 (ja) * 2018-07-31 2020-02-06 株式会社親広産業 グルコース消費促進剤および解糖系促進剤
JP6612004B1 (ja) * 2018-07-31 2019-11-27 株式会社親広産業 グルコース消費促進剤および解糖系促進剤
EP3990433A4 (en) * 2019-06-25 2023-07-26 Translatum Medicus Inc. METHODS FOR THE MANUFACTURE OF 2-((1-BENZYL-1H-INDAZOL-3-YL)METHOXY)-2-METHYLPROPANOIC ACID AND ITS DERIVATIVES
CN113929627A (zh) * 2021-10-19 2022-01-14 吕梁学院 一种宾达利的合成方法
WO2024108386A1 (zh) * 2022-11-22 2024-05-30 中国科学院深圳先进技术研究院 抗mcp1中和抗体在制备治疗神经退行性疾病引起的系统性炎症药物中的应用
WO2024165925A1 (en) * 2023-02-10 2024-08-15 Translatum Medicus Inc. Bindarit conjugates, compositions and methods for treating ocular diseases or disorders

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0382276A2 (en) * 1989-02-07 1990-08-16 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. Ethers of 1-benzyl-3-hydroxymethyl-indazole with aliphatic 2-hydroxyacids
EP0510748A1 (en) * 1991-04-22 1992-10-28 ANGELINI RICERCHE S.p.A. SOCIETA' CONSORTILE Use of a methoxy alkanoic acid of indazole for the manufacture of a medicament for the treatment of autoimmune diseases
WO1999004770A2 (en) * 1997-07-28 1999-02-04 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.P.A. (Trading also as ACRAF S.P.A.) A pharmaceutical composition active in reducing production of mcp-1 protein

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US364371A (en) * 1887-06-07 peice
US416359A (en) * 1889-12-03 Sash-fastener
AU781849C (en) 1999-06-17 2006-03-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Inhibitors of IL-12 production
EP1188438A1 (en) 2000-09-15 2002-03-20 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of Il-12 production
EP1199074A1 (en) 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
ATE417617T1 (de) 2001-03-15 2009-01-15 Seikagaku Kogyo Co Ltd Mittel zur steurung der expression von il-12
KR100950122B1 (ko) 2001-11-30 2010-03-30 신타 파마슈티칼스 코프. 피리미딘 화합물
AU2004278276B2 (en) 2003-10-07 2007-10-18 Astrazeneca Ab New 2-substituted, 4-amino-thiazolo(4,5-d) pyrimidines, useful as chemokine receptor antagonists, esp. CX3CR1
ES2641815T3 (es) * 2004-10-29 2017-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tratamiento para enfermedades inflamatorias
CA2586870A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
CA2587590A1 (en) 2004-11-19 2006-06-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds and uses thereof
AR053347A1 (es) 2005-04-06 2007-05-02 Astrazeneca Ab Derivados de [1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3h)-ona 5,7-sustituidos
UA90707C2 (en) 2005-04-06 2010-05-25 Астразенека Аб Novel 5-substituted 7-amino-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
ES2753149T3 (es) * 2008-03-07 2020-04-07 Acraf Derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol y utilización de los mismos en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresión de MCP-1, CXCR1 y P40
MX2010009626A (es) * 2008-03-07 2010-12-20 Acraf Derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol y su uso en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresion de mcp-1, cx3cr1.
AR070813A1 (es) * 2008-03-07 2010-05-05 Acraf Nuevos derivados de 1- bencil -3-hidroximetilindazol y su utilizacion en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresion de mcp-1 y cx3cr1

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0382276A2 (en) * 1989-02-07 1990-08-16 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. Ethers of 1-benzyl-3-hydroxymethyl-indazole with aliphatic 2-hydroxyacids
EP0510748A1 (en) * 1991-04-22 1992-10-28 ANGELINI RICERCHE S.p.A. SOCIETA' CONSORTILE Use of a methoxy alkanoic acid of indazole for the manufacture of a medicament for the treatment of autoimmune diseases
WO1999004770A2 (en) * 1997-07-28 1999-02-04 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.P.A. (Trading also as ACRAF S.P.A.) A pharmaceutical composition active in reducing production of mcp-1 protein

Also Published As

Publication number Publication date
EA201071038A1 (ru) 2011-02-28
IL215579A0 (en) 2011-11-30
AU2009221089B2 (en) 2013-12-05
PL2254870T3 (pl) 2016-07-29
HRP20171208T1 (hr) 2017-10-06
CN101952256A (zh) 2011-01-19
US8835481B2 (en) 2014-09-16
GEP20135912B (en) 2013-08-26
IL215579A (en) 2015-06-30
GEP20135983B (en) 2013-12-10
CY1119252T1 (el) 2018-02-14
US8283348B2 (en) 2012-10-09
JP5509101B2 (ja) 2014-06-04
AR070811A1 (es) 2010-05-05
AU2009221089A1 (en) 2009-09-11
HUE027098T2 (en) 2016-08-29
PT2254869T (pt) 2017-07-18
EP2254870B1 (en) 2016-02-24
WO2009109613A2 (en) 2009-09-11
BRPI0907977A2 (pt) 2015-08-04
IL206893A0 (en) 2010-12-30
UA105170C2 (en) 2014-04-25
WO2009109618A2 (en) 2009-09-11
EP2254869A2 (en) 2010-12-01
AU2009221083B2 (en) 2013-11-28
KR101599867B1 (ko) 2016-03-04
MX2010009626A (es) 2010-12-20
KR20100131432A (ko) 2010-12-15
ES2569330T3 (es) 2016-05-10
IL207131A0 (en) 2010-12-30
EP2254870A2 (en) 2010-12-01
ES2637009T3 (es) 2017-10-10
DK2254870T3 (en) 2016-05-17
US20100311744A1 (en) 2010-12-09
EA201071040A1 (ru) 2011-02-28
UA103605C2 (en) 2013-11-11
EP2254869B1 (en) 2017-05-31
JP5509099B2 (ja) 2014-06-04
HRP20160462T1 (hr) 2016-06-03
BRPI0907976A2 (pt) 2015-08-04
EA019711B1 (ru) 2014-05-30
CN101945855A (zh) 2011-01-12
SG188177A1 (en) 2013-03-28
CA2712403A1 (en) 2009-09-11
DK2254869T3 (en) 2017-09-04
SI2254870T1 (sl) 2016-05-31
KR101581828B1 (ko) 2015-12-31
US20110003874A1 (en) 2011-01-06
AR070810A1 (es) 2010-05-05
US20110160205A1 (en) 2011-06-30
CA2712703C (en) 2016-10-11
IL207131A (en) 2013-02-28
AU2009221083A1 (en) 2009-09-11
JP2011513365A (ja) 2011-04-28
CY1117584T1 (el) 2017-04-26
SI2254869T1 (sl) 2017-10-30
EP3181551A1 (en) 2017-06-21
PL2254869T3 (pl) 2017-10-31
LT2254869T (lt) 2017-08-10
CA2712703A1 (en) 2009-09-11
CN101952256B (zh) 2016-03-16
MX2010009623A (es) 2010-09-28
CA2712403C (en) 2017-06-06
KR20100133957A (ko) 2010-12-22
US7919518B2 (en) 2011-04-05
WO2009109618A3 (en) 2009-12-10
JP2011513367A (ja) 2011-04-28
WO2009109613A3 (en) 2009-12-10
CN101945855B (zh) 2014-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018241B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 1-БЕНЗИЛ-3-ГИДРОКСИМЕТИЛИНДАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОСНОВАННЫХ НА ЭКСПРЕССИИ MCP-1, CX3CR1 И p40
KR101640844B1 (ko) 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 ｍｃｐ-1, ｃｘ3ｃｒ1 및 ｐ40의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에서 이의 용도
KR101581829B1 (ko) 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 ｍｃｐ-1 및 ｃｘ3ｃｒ1의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에서 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU