CN113929627A - 一种宾达利的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种宾达利的合成方法。本发明提供了一种宾达利的合成方法，包括以下步骤：将吲唑‑3‑羧酸和甲醇进行酯化反应，得到吲唑‑3‑羧酸甲酯；将所述吲唑‑3‑羧酸甲酯与苄溴进行苄基化反应，得到1‑苄基吲唑‑3‑羧酸甲酯；将所述1‑苄基吲唑‑3‑羧酸甲酯与还原剂进行还原反应，得到1‑苄基吲唑‑3‑甲醇；将所述1‑苄基吲唑‑3‑甲醇和丙酮、氯仿混合，进行缩合水解反应，得到宾达利。本发明所述宾达利的合成方法，原料廉价易得，合成步骤少，收率相对较高，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种宾达利的合成方法。
背景技术
2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸又名宾达利(BIN)，是一种单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)选择性抑制剂，能够有效预防炎症的慢性化，减少炎症在体内潜在的毒副作用，特别适用于治疗狼疮性肾炎、急性胰腺炎、类风湿性关节炎等疾病。此外，宾达利还可抑制白介素-6的分泌，在治疗肿瘤和冠状动脉支架再狭窄等疾病方面也发挥了巨大作用。虽然宾达利的临床研究非常深入，但关于其合成方法的报道却寥寥无几。
现有技术中宾达利的合成主要有：以3-溴吲唑为原料依次通过苄基化反应、格氏反应、氯代反应、成醚反应和水解反应制备而成，总收率较低，只有13.2％。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种宾达利的合成方法。本发明所述宾达利的合成方法，原料廉价易得，合成步骤少，收率较高，易于工业化生产。
为了实现以上目的，本发明提供了一种宾达利的合成方法，包括以下步骤：
将吲唑-3-羧酸和甲醇进行酯化反应，得到吲唑-3-羧酸甲酯；
将所述吲唑-3-羧酸甲酯与苄溴进行苄基化反应，得到1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯；
将所述1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯与还原剂进行还原反应，得到1-苄基吲唑-3-甲醇；
将所述1-苄基吲唑-3-甲醇、丙酮和氯仿混合，进行缩合水解反应，得到宾达利。
优选地，所述吲唑-3-羧酸和甲醇的摩尔比为1：75～90。
优选地，所述酯化反应的温度为60～70℃，反应时间为3～4h。
优选地，所述吲唑-3-羧酸甲酯和苄溴的摩尔比为1：(1.3～2.2)。
优选地，所述苄基化反应的温度为55～65℃，反应时间为1.5～2.5h。
优选地，所述还原剂为包括金属还原剂和甲醇的混合物；所述金属还原剂包括硼氢化钠、氢化铝锂和红铝中的一种或几种。
优选地，所述还原反应的温度为50～60℃，反应时间为0.5～1.5h。
优选地，所述1-苄基吲唑-3-甲醇和氯仿的摩尔比为1：(4～6)。
优选地，所述1-苄基吲唑-3-甲醇和丙酮的摩尔比为1：60～90。
优选地，所述缩合水解反应的温度为55～65℃，时间为2.5～3.5h。
本发明提供了一种宾达利的合成方法，包括以下步骤：将吲唑-3-羧酸和甲醇进行酯化反应，得到吲唑-3-羧酸甲酯；将所述吲唑-3-羧酸甲酯与苄溴进行苄基化反应，得到1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯；将所述1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯进行还原反应，得到1-苄基吲唑-3-甲醇；将所述1-苄基吲唑-3-甲醇和丙酮、氯仿混合，进行缩合水解反应，得到宾达利。本发明所述宾达利的合成方法，以吲唑-3-羧酸、甲醇、苄溴、丙酮、氯仿为原料，原料廉价易得；且通过酯化反应、苄基化反应、还原反应和缩合水解反应即可得到宾达利，合成步骤少，收率较高，易于工业化生产。
实施例的数据表明：本发明所述宾达利的合成方法宾达利的收率可达38.4％。
附图说明
图1为实施例1制备得到的宾达利的核磁氢谱图；
图2为实施例1制备得到的苄基化反应产物的核磁氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种宾达利的合成方法，包括以下步骤：
将吲唑-3-羧酸和甲醇进行酯化反应，得到吲唑-3-羧酸甲酯；
将所述吲唑-3-羧酸甲酯与苄溴进行苄基化反应，得到1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯；
将所述1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯与还原剂进行还原反应，得到1-苄基吲唑-3-甲醇；
将所述1-苄基吲唑-3-甲醇、丙酮和氯仿混合，进行缩合水解反应，得到宾达利。
在本发明中，如无特殊说明，本发明所用原料均优选为市售产品。
本发明将吲唑-3-羧酸和甲醇进行酯化反应，得到吲唑-3-羧酸甲酯。
本发明中，所述吲唑-3-羧酸和甲醇的摩尔比为1：75～90，进一步优选为1：80～85。本发明中，所述酯化反应优选在脱水剂的条件下进行，所述脱水剂优选包括浓硫酸。本发明中，所述脱水剂和甲醇的体积比优选为(90～100)：1，进一步优选为100：1。
本发明中，所述酯化反应的方式优选为加热回流；所述酯化反应的温度优选为60～70℃，进一步优选为65℃；时间优选为3～4h，进一步优选为3.5h。
本发明中，所述酯化反应优选在三口反应瓶进行。
本发明中，所述酯化反应的反应流程如如式I所示：
所述酯化反应后，本发明优选还包括将酯化反应所得料液依次进行冷却、浓缩，得到固体；将所述固体复溶于乙酸乙酯，然后用洗涤剂进行洗涤，得到乙酸乙酯相；将所述乙酸乙酯相依次进行干燥剂干燥、旋蒸浓缩，所得固体进行真空干燥，得到吲唑-3-羧酸甲酯。
本发明中，所述酯化反应所得料液冷却的目标温度优选为20～25℃，所述冷却的时间优选为1～2h。本发明对所述浓缩的操作不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作能够去除溶剂得到固体即可，具体地，如旋蒸。本发明中，所述洗涤优选包括依次进行蒸馏水洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤和饱和氯化钠溶液洗涤；所述蒸馏水洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤和饱和氯化钠洗涤的次数独立地优选为2～3次。本发明中，所述干燥剂优选为无水硫酸钠。本发明中，所述真空干燥的温度优选为50～60℃，所述真空干燥的时间优选为6～8h。
得到吲唑-3-羧酸甲酯后，本发明将所述吲唑-3-羧酸甲酯与苄溴进行苄基化反应，得到1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯。
本发明中，所述吲唑-3-羧酸甲酯和苄溴的摩尔比优选为1：(1.3～2.2)，进一步优选为1：1.35～2.2。本发明的苄溴易挥发，苄溴的量相对吲唑-3-羧酸甲酯过量，可以使吲唑-3-羧酸甲酯反应完全，提高产物收率。
本发明中，所述苄基化反应的原料优选还包括缚酸剂，所述缚酸剂优选包括氟化铯、氢化钠或碳酸钾，进一步优选为碳酸钾。
本发明中，所述缚酸剂与吲唑-3-羧酸甲酯的质量比为1.5～4:1。
本发明中，所述苄基化反应优选在极性有机溶剂的条件下进行；所述极性有机溶剂优选为丙酮、乙腈、四氢呋喃或N,N’-二甲基甲酰胺，进一步优选为丙酮。本发明中，所述吲唑-3-羧酸甲酯和极性有机溶剂的用量比优选为1g：16～22mL。
本发明中，所述苄基化反应的物料加入顺序优选包括将吲唑-3-羧酸甲酯依次和缚酸剂和极性有机溶剂混合，得到苄基化混合溶液；将苄溴滴加到所述苄基化混合溶液中。本发明中，所述滴加的速度为0.15～0.4g/min，进一步优选为0.15～0.35g/min。
本发明中，所述苄基化反应的温度优选为55～65℃，进一步优选为60℃；所述苄基化反应的时间优选为1.5～2.5h，进一步优选为2h；在本发明中，所述苄基化反应的时间从滴加完苄溴开始计时。本发明中，所述苄基化反应优选在装有冷凝管和搅拌子的三口烧瓶中进行。
本发明中，所述苄基化反应的反应流程如式II所示：
所述苄基化反应后，本发明还包括优选将苄基化反应所得料液依次进行冷却、过滤、浓缩，所得粘稠液依次进行冷却析出，冷却析出所得固体进行洗涤、抽滤、真空干燥，得到1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯。
本发明中，对所述料液进行冷却的目标温度优选为20～25℃；所述冷却的时间优选为1～2h，进一步优选为1h。本发明对所述浓缩不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作能够除去大部分溶剂，得到粘稠液即可。本发明中，所述冷却析出的温度优选为2～8℃，进一步优选为3～5℃；所述冷却析出的时间优选为1～2h，进一步优选为1.5h。本发明中，所述冷却析出固体进行洗涤的洗涤剂优选为正己烷；所述洗涤剂与固体的用量比优选为(14～16)mL：1g；所述洗涤的次数优选为2～3次。本发明对所述抽滤和真空干燥不做具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作即可。
得到1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯后，本发明将所述1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯与还原剂进行还原反应，得到1-苄基吲唑-3-甲醇。
本发明中，所述还原剂优选为包括金属还原剂和甲醇的混合物；所述金属还原剂包括硼氢化钠、氢化铝锂和红铝中的一种或几种，进一步优选为硼氢化钠。本发明中，所述1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯和甲醇的质量比为1：2～4，进一步优选为1:2～3。本发明中，所述1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯和金属还原剂的摩尔比为1:4～5。
本发明中，所述还原反应优选在四氢呋喃中进行。
本发明中，所述还原反应的步骤优选为将四氢呋喃依次和1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯、硼氢化钠混合，并进行加热，得到还原混合料液；然后将甲醇滴加至还原混合料液，继续升温，进行还原反应，得到1-苄基吲唑-3-甲醇。本发明中，所述混合的方式优选为磁力搅拌，所述磁力搅拌的转速优选为600～700rpm。本发明中，所述还原混合料液的温度优选为45～55℃，进一步优选为50℃。本发明中，所述滴加的速度优选为0.15～0.5mL/min。
本发明中，所述还原反应的温度优选为50～60℃，进一步优选为55℃；所述还原反应的时间优选为0.5～1.5h，进一步优选为1h。本发明中，所述还原反应优选在三口圆底烧瓶中进行。
本发明中，所述还原反应的反应流程如式III所示：
所述还原反应后，本发明优选还包括将所述还原反应所得料液进行冷却、浓缩，得到粘稠液；将所得粘稠液进行萃取，所得有机相进行干燥、抽滤，得到滤液；将所得滤液进行旋蒸浓缩、真空干燥，得到1-苄基吲唑-3-甲醇。
本发明中，所述还原反应所得料液冷却的目标温度优选为20～25℃，冷却的时间优选为60～80min。本发明对所述浓缩不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作除去大部分溶剂得到粘稠液即可。
本发明中，所述萃取的萃取剂优选为蒸馏水和二氯甲烷的混合溶剂；所述混合溶剂中蒸馏水和二氯甲烷的体积比优选为1：(1～2)，进一步优选为1:1。本发明中，所述萃取的步骤优选为将所得粘稠液与蒸馏水混合，然后用稀盐酸调节pH值至2～3，然后，加入二氯甲烷进行萃取，萃取3次，合并有机相。本发明中，所述粘稠液与蒸馏水混合的方式优选为搅拌，所述搅拌的时间优选为25～35min，进一步优选为30min。本发明中，通过利用稀盐酸将pH调节至酸性，是为了防止产物在碱性环境下成盐，以至于成盐部分在水中溶解，造成产物的流失，收率减少。
本发明中，所述干燥的操作优选与酯化反应时干燥的操作相同，此处不再赘述。本发明中，对所述滤液进行的旋蒸浓缩、真空干燥不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作即可。
得到1-苄基吲唑-3-甲醇后，本发明将1-苄基吲唑-3-甲醇、丙酮和氯仿混合，进行缩合水解反应，得到宾达利。
本发明中，所述1-苄基吲唑-3-甲醇和氯仿的摩尔比为1：4～6，进一步优选为1：5。本发明中，所述氯仿优选以氯仿丙酮溶液的形式使用，所述氯仿丙酮溶液中氯仿的浓度优选为5～6mol/L。
本发明中，所述1-苄基吲唑-3-甲醇和丙酮的摩尔比为1：60～90，进一步优选为1：65～85。
本发明中，所述缩合水解反应优选在强碱的条件下进行，所述强碱优选为氢氧化钠。
本发明中，所述混合的步骤优选为：将所述1-苄基吲唑-3-甲醇和氢氧化钠和丙酮混合，得到缩合水解混合料液，然后将氯仿滴加至所述缩合水解混合料液中，得到缩合水解反应液。本发明中，所述1-苄基吲唑-3-甲醇和氢氧化钠和丙酮混合的温度优选为20～25℃，所述混合的方式优选为搅拌。本发明中，所述滴加的速度优选为0.05～0.2mL/min。
本发明中，所述缩合水解反应的温度优选为55～65℃，进一步优选为60℃，时间优选为2.5～3.5h，进一步优选为3h。
本发明中，所述缩合水解反应的反应流程为：
所述缩合水解反应后，本发明优选还包括将所述缩合水解反应所得料液进行冷却、浓缩得到粘稠物；将所得粘稠物、水和乙酸乙酯混合，进行萃取，合并水相；将所述水相用稀盐酸调节pH至2～3，析出宾达利粗品；将宾达利粗品进行重结晶，得到宾达利。
本发明中，对缩合水解反应所得料液进行冷却的目标温度优选为冷却温度为20～25℃，冷却时间为1～1.5h；本发明对所述浓缩不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作除去大部分溶剂，得到粘稠物即可。
在本发明中，所述乙酸乙酯和水的体积比优选为1：1～2，进一步优选为1:1。在本发明中，所述萃取的次数优选为3次；3次萃取的具体操作优选包括以下步骤：将粘稠物、水和乙酸乙酯混合，进行第一次萃取，得到第一水相和第一乙酸乙酯相；将所述第一乙酸乙酯相和水混合，进行第二次萃取，得到第二水相和第二乙酸乙酯相；将所述第二乙酸乙酯相和水混合，进行第三次萃取，得到第三水相和第三乙酸乙酯相；合并第一水相、第二水相和第三水相，作为水相。
本发明中，所述重结晶优选为双溶剂重结晶，所述重结晶的双溶剂优选包括第一溶剂和第二溶剂；所述第一溶剂优选为醋酸，所述第二溶剂优选为水。所述第一溶剂和第二溶剂的体积比优选为1：(1～3)。本发明对重结晶的操作不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作即可。
下面结合实施例对本发明提供的宾达利的合成方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
(1)吲唑-3-羧酸甲酯的合成
将吲唑-3-羧酸(15g，92.5mmol)、甲醇(300mL)加入至500mL的三口反应瓶，然后加入3mL浓硫酸加热至65℃进行酯化反应，反应3.5h，停止加热，将酯化反应所得料液进行在20℃的温度下冷却1h，冷却后的料液进行旋蒸，除掉甲醇，然后将所得固体溶于200mL乙酸乙酯后依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤3次，洗涤所得乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，去除水分，然后进行旋蒸浓缩，真空干燥(50～60℃下干燥6～8h)，得到15.29g吲唑-3-羧酸甲酯，收率为93.8％。
(2)1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯的合成
在装有冷凝管和搅拌子的三口烧瓶中，依次加入吲唑-3-羧酸甲酯(15.29g，86.79mmol)、碳酸钾(35.98g，260.37mmol)和300mL丙酮，在25℃的温度下混匀，并将苄溴(29.68g，173.58mmol)缓慢滴入反应瓶内(滴加时间约1.5h)，得到苄基化反应液；将所得苄基化反应液加热至60℃进行苄基化反应，反应2h，停止加热。
将苄基化反应所得料液依次进行冷却(温度20℃，时间80min)、过滤，浓缩，得到粘稠液；将所得粘稠液置于冰箱冷却析出固体(冷却温度2～8℃，冷却时间为1h)，所得固体用150mL正己烷充分洗涤3次，洗涤后的料液依次进行抽滤，真空干燥得到14.87g1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯，收率为64.4％。
本发明还对实施例1制备得到的苄基化反应产物进行了核磁共振，得到核磁共振氢谱，图谱信息为：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.0Hz,1H)，7.36–7.21(m,8H)，5.71(s,2H)，4.05(s,3H)。
(3)1-苄基吲唑-3-甲醇的合成
将四氢呋喃(250mL)、1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯(14.87g，55.84mmol)和硼氢化钠(9.5g，251.27mmol)依次添加至500mL的三口圆底烧瓶中，在转速为600rpm的条件下进行磁力搅拌，同时进行加热至50℃，得到混合料液；然后将50mL甲醇滴加至所述还原混合料液(滴加时间约2h)，滴加完毕后加热至55℃进行还原反应，反应1h，停止加热。
将还原反应所得料液依次进行冷却(冷却温度为20～25℃，冷却时间为60～80min)，浓缩，得到粘稠液；将所得粘稠液加入150mL蒸馏水充分搅拌30min，然后用稀盐酸调节pH至2～3，再加入150mL二氯甲烷进行萃取，萃取3次，合并二氯甲烷相作为萃取液，将所得萃取液依次用无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩，真空干燥得到13.0g 1-苄基吲唑-3-甲醇，收率为97.7％。
(4)宾达利的合成
将1-苄基吲唑-3-甲醇(5.0g，20.98mmol)、氢氧化钠(10.9g，272.74mmol)和100mL丙酮依次加入反应瓶中，室温搅拌，然后将20mL氯仿丙酮溶液(氯仿含量104.9mmol)缓慢滴入缩合水解混合料液中(滴加时间约2h)，滴加完毕后，将所得缩合水解反应液加热至60℃，反应3h，停止加热。
将所得缩合水解反应料液依次进行冷却(冷却温度25℃，时间为1h)，浓缩，得到粘稠物，将所得粘稠物、水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)混合，进行第一次萃取，得到第一水相和第一乙酸乙酯相；将第一乙酸乙酯相继续加水(150mL)进行第二次萃取，得到第二水相和第二乙酸乙酯相；将所得第二乙酸乙酯相继续加水150mL进行第三次萃取，得到第三水相和第三乙酸乙酯相；合并所得水相作为萃取液。将所得萃取液用稀盐酸进行pH调节至2～3，析出宾达利粗品；将所得宾达利粗品用醋酸和蒸馏水进行双溶剂重结晶，得到4.4g宾达利，收率为65％。
本发明还对实施例1制备得到的宾达利进行了核磁共振，得到核磁共振氢谱，图谱信息为：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.75(s,1H)，7.93(d,J＝8.1Hz,1H)，7.67(d,J＝8.4Hz,1H)，7.40–7.12(m,7H)，5.61(s,2H)，4.75(s,2H)，1.44(s,6H)。HR-MS(ESI)：[M+H]+实验值570.1202，理论值570.1212。
实施例2
(1)吲唑-3-羧酸甲酯的合成
将吲唑-3-羧酸(10g，61.7mmol)、甲醇(200mL)加入至500mL的三口反应瓶，然后加入2mL浓硫酸加热至65℃进行酯化反应，反应3.5h，停止加热，将酯化反应所得料液进行在20℃的温度下冷却1h，冷却后的料液进行旋蒸，除掉甲醇，然后将所得固体溶于120mL乙酸乙酯后依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤3次，洗涤所得乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，去除水分，然后进行旋蒸浓缩，真空干燥(50～60℃下干燥6～8h)，得到15.09g吲唑-3-羧酸甲酯，收率为92.6％。
(2)1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯的合成
在装有冷凝管和搅拌子的三口烧瓶中，依次加入吲唑-3-羧酸甲酯(15.09g，85.65mmol)、碳酸钾(23.99g，173.58mmol)和200mL丙酮，在25℃的温度下混匀，并将苄溴(19.79g，115.72mmol)缓慢滴入反应瓶内(滴加时间约1.5h)，得到苄基化反应液；将所得苄基化反应液加热至60℃进行苄基化反应，反应2h，停止加热。
将苄基化反应所得料液依次进行冷却(温度20℃，时间80min)、过滤，浓缩，得到粘稠液；将所得粘稠液置于冰箱冷却析出固体(冷却温度2～8℃，冷却时间为1h)，所得固体用100mL正己烷充分洗涤3次，洗涤后的料液依次进行抽滤，真空干燥得到9.83g1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯，收率为63.9％。
(3)1-苄基吲唑-3-甲醇的合成
将四氢呋喃(150mL)、1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯(9.83g，36.91mmol)和硼氢化钠(6.3g，167.51mmol)依次添加至250mL的三口圆底烧瓶中，在转速为600rpm的条件下进行磁力搅拌，同时进行加热至50℃，得到混合料液；然后将35mL甲醇滴加至所述还原混合料液(滴加时间约2h)，滴加完毕后加热至55℃进行还原反应，反应1h，停止加热。
将还原反应所得料液依次进行冷却(冷却温度为20～25℃，冷却时间为60～80min)，浓缩，得到粘稠液；将所得粘稠液加入100mL蒸馏水充分搅拌30min，然后用稀盐酸调节pH至2～3，再加入100mL二氯甲烷进行萃取，萃取3次，合并二氯甲烷相作为萃取液，将所得萃取液依次用无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩，真空干燥得到8.59g 1-苄基吲唑-3-甲醇，收率为96.8％。
(4)宾达利的合成
将1-苄基吲唑-3-甲醇(6.0g，25.18mmol)、氢氧化钠(13.08g，327.29mmol)和110mL丙酮依次加入反应瓶中，室温搅拌，然后将22mL氯仿丙酮溶液(氯仿含量138.49mmol)缓慢滴入缩合水解混合料液中(滴加时间约2h)，滴加完毕后，将所得缩合水解反应液加热至60℃，反应3h，停止加热。
将所得缩合水解反应料液依次进行冷却(冷却温度25℃，时间为1h)，浓缩，得到粘稠物，将所得粘稠物、水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)混合，进行第一次萃取，得到第一水相和第一乙酸乙酯相；将第一乙酸乙酯相继续加水(200mL)进行第二次萃取，得到第二水相和第二乙酸乙酯相；将所得第二乙酸乙酯相继续加水200mL进行第三次萃取，得到第三水相和第三乙酸乙酯相；合并所得水相作为萃取液。将所得萃取液用稀盐酸进行pH调节至2～3，析出宾达利粗品；将所得宾达利粗品用醋酸和蒸馏水进行双溶剂重结晶，得到5.29g宾达利，收率为65.1％。
实施例3
(1)吲唑-3-羧酸甲酯的合成
将吲唑-3-羧酸(5g，30.85mmol)、甲醇(100mL)加入至250mL的三口反应瓶，然后加入1mL浓硫酸加热至65℃进行酯化反应，反应3.5h，停止加热，将酯化反应所得料液进行在20℃的温度下冷却1h，冷却后的料液进行旋蒸，除掉甲醇，然后将所得固体溶于60mL乙酸乙酯后依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤3次，洗涤所得乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，去除水分，然后进行旋蒸浓缩，真空干燥(50～60℃下干燥6～8h)，得到7.36g吲唑-3-羧酸甲酯，收率为90.3％。
(2)1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯的合成
在装有冷凝管和搅拌子的三口烧瓶中，依次加入吲唑-3-羧酸甲酯(7.36g，41.78mmol)、碳酸钾(21.93g，158.69mmol)和150mL丙酮，在25℃的温度下混匀，并将苄溴(13.57g，79.34mmol)缓慢滴入反应瓶内(滴加时间约1.5h)，得到苄基化反应液；将所得苄基化反应液加热至60℃进行苄基化反应，反应2h，停止加热。
将苄基化反应所得料液依次进行冷却(温度20℃，时间80min)、过滤，浓缩，得到粘稠液；将所得粘稠液置于冰箱冷却析出固体(冷却温度2～8℃，冷却时间为1h)，所得固体用50mL正己烷充分洗涤3次，洗涤后的料液依次进行抽滤，真空干燥得到6.48g1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯，收率为58.3％。
(3)1-苄基吲唑-3-甲醇的合成
将四氢呋喃(70mL)、1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯(6.48g，24.33mmol)和硼氢化钠(4.14g，109.48mmol)依次添加至250mL的三口圆底烧瓶中，在转速为600rpm的条件下进行磁力搅拌，同时进行加热至50℃，得到混合料液；然后将22mL甲醇滴加至所述还原混合料液(滴加时间约2h)，滴加完毕后加热至55℃进行还原反应，反应1h，停止加热。
将还原反应所得料液依次进行冷却(冷却温度为20～25℃，冷却时间为60～80min)，浓缩，得到粘稠液；将所得粘稠液加入60mL蒸馏水充分搅拌30min，然后用稀盐酸调节pH至2～3，再加入60mL二氯甲烷进行萃取，萃取3次，合并二氯甲烷相作为萃取液，将所得萃取液依次用无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩，真空干燥得到5.43g 1-苄基吲唑-3-甲醇，收率为93.6％。
(4)宾达利的合成
将1-苄基吲唑-3-甲醇(3.0g，12.59mmol)、氢氧化钠(6.54g，163.65mmol)和60mL丙酮依次加入反应瓶中，室温搅拌，然后将10mL氯仿丙酮溶液(氯仿含量75.54mmol)缓慢滴入缩合水解混合料液中(滴加时间约2h)，滴加完毕后，将所得缩合水解反应液加热至60℃，反应3h，停止加热。
将所得缩合水解反应料液依次进行冷却(冷却温度25℃，时间为1h)，浓缩，得到粘稠物，将所得粘稠物、水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)混合，进行第一次萃取，得到第一水相和第一乙酸乙酯相；将第一乙酸乙酯相继续加水(100mL)进行第二次萃取，得到第二水相和第二乙酸乙酯相；将所得第二乙酸乙酯相继续加水100mL进行第三次萃取，得到第三水相和第三乙酸乙酯相；合并所得水相作为萃取液。将所得萃取液用稀盐酸进行pH调节至2～3，析出宾达利粗品；将所得宾达利粗品用醋酸和蒸馏水进行双溶剂重结晶，得到2.56g宾达利，收率为62.8％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种宾达利的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将吲唑-3-羧酸和甲醇进行酯化反应，得到吲唑-3-羧酸甲酯；
将所述吲唑-3-羧酸甲酯与苄溴进行苄基化反应，得到1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯；
将所述1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯与还原剂进行还原反应，得到1-苄基吲唑-3-甲醇；
将所述1-苄基吲唑-3-甲醇、丙酮和氯仿混合，进行缩合水解反应，得到宾达利。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述吲唑-3-羧酸和甲醇的摩尔比为1：75～90。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述酯化反应的温度为60～70℃，反应时间为3～4h。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述吲唑-3-羧酸甲酯和苄溴的摩尔比为1：(1.3～2.2)。
5.根据权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于，所述苄基化反应的温度为55～65℃，反应时间为1.5～2.5h。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述还原剂为包括金属还原剂和甲醇的混合物；所述金属还原剂包括硼氢化钠、氢化铝锂和红铝中的一种或几种。
7.根据权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于，所述还原反应的温度为50～60℃，反应时间为0.5～1.5h。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述1-苄基吲唑-3-甲醇和氯仿的摩尔比为1：(4～6)。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述1-苄基吲唑-3-甲醇和丙酮的摩尔比为1：60～90。
10.根据权利要求1或8或9所述的合成方法，其特征在于，所述缩合水解反应的温度为55～65℃，时间为2.5～3.5h。
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2021
- 2021-10-19 CN CN202111214510.5A patent/CN113929627A/zh active Pending
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