DE69922173T2

DE69922173T2 - Verfahren zur herstellung von teilchen

Info

Publication number: DE69922173T2
Application number: DE69922173T
Authority: DE
Inventors: Hermiz Mazen HANNA; Gwynfor Owen Humphreys; Richard Storey; Boris Baildon SHEKUNOV
Original assignee: Nektar Therapeutics UK Ltd
Current assignee: Nektar Therapeutics
Priority date: 1998-03-02
Filing date: 1999-02-26
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2019-02-27
Also published as: EP1060008A1; JP4593777B2; AU3260199A; CA2321741C; WO1999044733A1; GB2334900B; ATE283110T1; GB9904658D0; GB2334900A; JP2002505182A; GB9804379D0; MXPA00008428A; CA2321741A1; ZA991667B; ES2232158T3; DE69922173D1; EP1060008B1; AU753115B2

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die kontrollierte Bildung von teilchenförmigen Produkten unter Verwendung von überkritischen Fluiden. Sie stellt ein Verfahren zur Bildung von Substanzen als Teilchen und auch ein teilchenförmiges Produkt des Verfahrens bereit.
Hintergrund der Erfindung
Es ist bekannt, Teilchen einer interessierenden Substanz durch Lösen oder Suspendieren in einem geeigneten Vehikel und dann Verwenden eines überkritischen Fluids zur Extraktion des Vehikels unter überkritischen Bedingungen, um die Fällung von feinen Teilchen zu bewirken, zu bilden.
Eine besondere Technik dafür ist als "SEDS" (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids) bekannt. Diese ist in WO 95/01221 und (in einer modifizierten Form) in WO 96/00610 beschrieben. Das Wesen von SEDS besteht darin, dass eine Lösung oder eine Suspension von einer interessierenden Substanz in einem geeigneten Vehikel gemeinsam mit einem überkritischen Fluid in einen Teilchenbildungsbehälter in einer solchen Weise eingeleitet werden, dass Dispersion und Extraktion des Vehikels im wesentlichen gleichzeitig durch die Wirkung des überkritischen Fluids und im wesentlichen sofort bei Einleitung der Fluide in den Behälter erfolgen. Der Druck und die Temperatur innerhalb des Behälters werden während dieses Verfahrens sorgfältig kontrolliert.
SEDS ermöglicht einen hohen Grad an Kontrolle über Bedingungen wie Druck, Temperatur und Fluiddurchflussraten und über die physikalische Dispersion der Lösung/Suspension genau an der Stelle, an der Teilchenbildung stattfindet (d.h. an der Stelle, an der das Vehikel in das überkritische Fluid extrahiert wird). Sie ermöglicht daher eine ausgezeichnete Steuerung der Größe, der Form und anderer physikalisch-chemischer Eigenschaften der gebildeten Teilchen.
SEDS ermöglicht auch, dass Teilchen sehr schnell gebildet werden, und kann in der Tat so wirksam sein, dass unter bestimmten Bedingungen die Teilchenbildung ein wenig zu schnell ist und Verstopfungen im System auftreten können. Typischerweise treten Verstopfungen an der Stelle auf, an der die Fluide aufeinandertreffen und in den Teilchenbildungsbehälter eintreten, bei der es sich auch um die Stelle der Teilchenbildung handelt. Die Fluide werden durch eine geeignete Einlasseinrichtung, typischerweise eine Düse, eingeleitet und dort ist die Stelle, wo Verstopfung auftritt.
Das überkritische Fluid, das am häufigsten zur Extraktion des Vehikels verwendet wird, ist überkritisches Kohlendioxid, weil es relativ geringe Kosten aufweist, ungiftig ist und zweckmäßige Werte für die kritische Temperatur und den kritischen Druck aufweist. In vielen Fällen ist Kohlendioxid aber ein so wirksames Extraktionsmittel, dass es wiederum zur raschen Teilchenbildung und Verstopfungen führt.
Wenn ein Fluideinlass, wie eine Düse, verstopft wird, baut sich rasch ein Druck stromaufwärts von der Stelle des Eintritts der Fluide in den Teilchenbildungsbehälter auf. Das Pumpen der Fluide wird aber in der Regel fortgesetzt, bis sich entweder die Verstopfung auflöst oder sich im System ein Überdruck bildet, der zu einem Abschalten der Pumpen führt, und das ganze Verfahren abgebrochen wird.
Dieses Problem kann teilweise überwunden werden, indem die Arbeitsbedingungen geändert werden. Man könnte z.B. eine verdünntere Lösung der interessierenden Substanz, eine höhere Durchflussgeschwindigkeit für diese Lösung (relativ zu der des überkritischen Fluids), eine geringere Durchflussgeschwindigkeit für das überkritische Fluid usw. verwenden. Diese Modifikationen können wirksam sein, aber nicht in allen Fällen und nicht immer in einem zufriedenstellenden Ausmaß. Außerdem kann die Verringerung der Durchflussgeschwindigkeit des überkritischen Fluids die Eigenschaften (insbesondere Größensteuerung) der gebildeten Teilchen übermäßig beeinträchtigen.
Die vorliegende Erfindung zielt auf eine Überwindung oder zumindest eine Linderung des Problems und damit auf eine Verbesserung bei einigen der derzeitigen Teilchenbildungstechniken mit überkritischem Fluid, insbesondere SEDS, hin. Sie ist daher auf eine Ausweitung von geeigneten Anwendungen der Teilchenbildungstechnik mit überkritischem Fluid gerichtet.
Darstellung der Erfindung
Nach einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Bildung von Teilchen von einer Substanz bereitgestellt, welches Verfahren umfasst:

(a) Herstellen einer Lösung oder Suspension der Substanz in einem Vehikel,
(b) Einleiten der Lösung oder Suspension in einen Teilchenbildungsbehälter über eine Fluid-Einlasseinrichtung und
(c) Einleiten eines primären überkritischen Fluids, das in der Lage ist, als Nicht-Lösungsmittel für die Substanz zu wirken, in den Teilchenbildungsbehälter unter Bedingungen, die es ermöglichen, dass das überkritische Fluid das Vehikel aus der Lösung oder Suspension extrahiert und daher die Bildung von Teilchen der Substanz verursacht,

In dem Verfahren der Erfindung arbeitet das sekundäre Fluid in wirksamer Weise als "Verdünnungsmittel" für die anderen Fluide. Seine Anwesenheit verlangsamt die Geschwindigkeit der Teilchenbildung und kann so helfen, die Verstopfung der Fluid-Einlasseinrichtung zu verhindern. Die Teilchenbildung kann auf diese Weise "hinausgeschoben" werden, indem eine ausreichende Menge dafür gerade stromabwärts von der Fluid-Einlasseinrichtung auftritt, so dass die gebildeten Teilchen keine Verstopfungen verursachen können.
Vorausgesetzt, das sekundäre Fluid wird in einer geeigneten Menge verwendet, scheint es die Art des Teilchenbildungsverfahrens nicht übermäßig zu stören – man kann mit anderen Worten noch eine gute Steuerung der Eigenschaften der gebildeten Teilchen erreichen. Tatsächlich kann das sekundäre Fluid sogar eine verbesserte Dispersion der Lösung oder der Suspension und damit ein besseres Produkt liefern.
Das Verfahren der Erfindung kann in jeder Teilchenbildungssituation verwendet werden, in der Keimbildung und Fällung zu rasch auftreten, z.B. wenn das ausgewählte Vehikel in dem ausgewählten primären überkritischen Fluid sehr löslich ist oder bei hohen Konzentrationen der Zielsubstanz in der Lösung oder Suspension.
Das Verfahren der Erfindung ist besonders zweckmäßig, wenn die Teilchen unter Verwendung des SEDS-Verfahrens gebildet werden; es kann es in der Tat verbessern, während alle üblichen Vorteile von SEDS beibehalten werden.
Dementsprechend gelten die meisten technischen Merkmale von SEDS, wie in WO 95/01221 und WO 96/00610 offenbart, auch für die vorliegende Erfindung. Die technische Information, die in den früheren Veröffentlichungen bezüglich der Durchführung von SEDS enthalten ist, kann auch anwendbar sein, wenn die vorliegende Erfindung durchgeführt wird.
In der folgenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck "überkritisches Fluid" ein Fluid im wesentlichen an oder oberhalb seines kritischen Drucks (P_c) und gleichzeitig im wesentlichen an oder oberhalb seiner kritischen Temperatur (T_c). In der Praxis ist der Druck des Fluids geeigneterweise im Bereich zwischen 1,01 und 7,0 des kritischen Drucks und die Temperatur im Bereich zwischen 1,01 und 7,0 der kritischen Temperatur (in Kelvin).
Der Ausdruck "Vehikel" bedeutet ein Fluid, das in der Lage ist, einen Feststoff oder Feststoffe in Lösung oder Suspension zu tragen. Ein Vehikel kann aus einer oder mehreren Fluidkomponenten zusammengesetzt sein. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Vehikel sollte in dem ausgewählten primären überkritischen Fluid im wesentlichen löslich sein, um seine Extraktion an der Stelle der Teilchenbildung zu ermöglichen.
Der Ausdruck "überkritische Lösung" bedeutet ein oder mehrere überkritische Fluide zusammen mit einem oder mehreren Vehikeln, die es oder sie extrahiert und gelöst haben. Die Lösung selbst sollte noch im überkritischen Zustand sein, zumindest innerhalb des Teilchenbildungsbehälters.
Die Ausdrücke "dispergieren" und "Dispersion" beziehen sich auf die Bildung von Tröpfchen oder von anderen analogen Fluidelementen der Lösung oder Suspension und/oder des Vehikels.
Bei der Substanz, auf die das Verfahren der Erfindung angewendet wird, kann es sich um jede Substanz handeln, die in Teilchenform hergestellt werden muss. Es kann sich um eine Substanz zur Verwendung in einem Pharmazeutikum oder als ein Pharmazeutikum handeln. Bei dem teilchenförmigen Produkt kann es sich aber auch um ein Produkt zur Verwendung in der Keramik-, Explosivstoff- oder in der photographischen Industrie; in Nahrungsmitteln; Farbstoffen; Beschichtungen usw. handeln. Sie kann organisch oder anorganisch, monomer oder polymer sein. In jedem Fall bleibt das Prinzip hinter dem Verfahren der Erfindung gleich; der Techniker braucht nur die Arbeitsbedingungen einzustellen, um eine richtige Steuerung der zu bildenden Teilchen zu bewirken.
Bei der Substanz kann es sich um eine Ein- oder Mehrkomponentenform handeln – sie könnte z.B. eine innige Mischung von zwei Materialien oder ein Material in einer Matrix von einem anderen Material oder ein Material, das auf einem Substrat von einem anderen beschichtet ist, oder andere ähnliche Mischungen umfassen. Das teilchenförmige Produkt, das aus der Substanz unter Verwendung des Verfahrens der Erfindung gebildet wird, kann auch in Mehrkomponentenform vorliegen – derartige Produkte können aus Lösungen oder Suspensionen gebildet werden, die nur Einkomponenten-Ausgangsmaterialien enthalten, vorausgesetzt, die Lösungen/Suspensionen werden mit den primären und sekundären Fluiden in richtiger Weise eingeleitet (es kann mehr als eine Lösung/Suspension mit dem primären überkritischen Fluid in den Teilchenbildungsbehälter eingeleitet werden).
Bei dem teilchenförmigen Produkt kann es sich auch um eine Substanz handeln, die aus einer in situ-Reaktion (d.h. unmittelbar vor oder bei Kontakt der Lösung/Suspension mit dem primären überkritischen Fluid) zwischen zwei oder mehreren Stoffreaktanten, die jeweils von einem geeigneten Vehikel getragen werden, gebildet wird. Solche Modifikationen, welche die Verwendung von in situ-Reaktionen und/oder von mehr als einer Lösung oder Suspension von einer interessierenden Substanz beinhalten, werden in Verbindung mit SEDS in WO 95/0221 und WO 96/00610 beschrieben und können auch angewendet werden, wenn die vorliegende Erfindung durchgeführt wird.
Bei dem primären überkritischen Fluid kann es sich um jedes geeignete überkritische Fluid handeln, z.B. überkritisches Kohlendioxid, überkritischen Stickstoff, überkritisches Stickstoffdioxid, Schwefelhexafluorid, Xenon, Ethylen, Chlortrifluormethan, Ethan oder Trifluormethan. Ein besonders bevorzugtes überkritisches Fluid ist überkritisches Kohlendioxid aufgrund der relativ geringen Kosten, Toxizität, Entflammbarkeit und kritischen Temperatur.
Das primäre überkritische Fluid kann gegebenenfalls ein oder mehrere Modifizierungsmittel enthalten, z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Aceton. Falls verwendet, bildet ein Modifizierungsmittel bevorzugt nicht mehr als 20% und bevorzugter zwischen 1 % und 10% des Molvolumens des überkritischen Fluids. Der Ausdruck "Modifizierungsmittel" selbst ist den Fachleuten wohlbekannt. Ein Modifizierungsmittel (oder Colösungsmittel) kann als eine Chemikalie beschrieben werden, die bei Zugabe zu einem überkritischen Fluid die diesem Fluid innewohnenden Eigenschaften am oder um seinen kritischen Punkt ändert.
Bei dem Vehikel kann es sich um jedes geeignete Fluid handeln, das die interessierende Substanz entweder löst oder suspendiert und selbst in dem ausgewählten primären überkritischen Fluid im wesentlichen löslich (aber weniger löslich in dem sekundären Fluid) ist. Die Wahl des Vehikels in jedem bestimmten Fall hängt von der Art der Substanz, dem primären überkritischen Fluid, dem sekundären Fluid und anderen praktischen Kriterien, einschließlich jenen, die das gewünschte Endprodukt bestimmen, ab. Der Ausdruck "Vehikel" schließt eine Mischung von zwei oder mehr Fluiden ein, die zusammen die notwendigen Eigenschaften gegenüber der interessierenden Substanz und den anderen beteiligten Fluiden aufweisen.
Die Auswahl einer geeigneten Kombination von primärem überkritischem Fluid, Modifizierungsmittel (falls gewünscht), sekundärem Fluid und Vehikel für ein gewünschtes Produkt liegt deutlich im Rahmen der Fähigkeiten von einer Person mit üblichem Fachwissen.
Das primäre überkritische Fluid muss in der Lage sein, als Nicht-Lösungsmittel für die Substanz zu wirken. Es muss daher mit dem ausgewählten Vehikel mischbar sein, so dass es das Vehikel aus der Lösung oder Suspension extrahieren kann, aber es darf die Substanz selbst an dieser Stelle nicht extrahieren oder lösen, da die Teilchen gebildet werden. Es muss mit anderen Worten so gewählt werden, dass die Substanz in ihm für alle praktischen Zwecke unlöslich ist.
Die Wahl von geeigneten Arbeitsbedingungen, um es zu ermöglichen, dass Extraktion und Teilchenbildung auftreten, liegen eindeutig im Rahmen der Fähigkeiten der Fachleute. Im allgemeinen müssen die Bedingungen im Teilchenbildungsbehälter so sein, dass das primäre überkritische Fluid und die überkritische Lösung, die gebildet wird, wenn es das Vehikel extrahiert wird, beide in überkritischer Form bleiben, während sie im Behälter sind. Die Extraktion des Vehikels durch das primäre überkritische Fluid ist dann in wirksamer Weise unmittelbar, wenn die Lösung/Suspension und das primäre überkritische Fluid in Kontakt kommen (was wie im SEDS-Verfahren bevorzugt an der Stelle stattfindet, an der beide Fluide in den Teilchenbildungsbehälter eintreten). Dies ermöglicht die rasche Bildung von reinen, trockenen, teilchenförmigen Produkten. Die genauen Drücke und Temperaturen, die erforderlich sind, um diese Situation zu erreichen, hängen natürlich von der Art des primären überkritischen Fluids und von der Substanz, dem Vehikel und anderen verwendeten Fluiden ab.
Das sekundäre Fluid wird hauptsächlich so gewählt, dass es ein geringeres Vermögen für das gewählte Vehikel als das primäre überkritische Fluid aufweist, womit gemeint ist, dass das Vehikel in dem sekundären Fluid weniger löslich ist als in dem primären Fluid unter den eingesetzten Arbeitsbedingungen (insbesondere Temperatur und Druck). Es ist so, dass das sekundäre Fluid nicht in irgendeinem signifikanten Ausmaß das Vehikel aus der Lösung oder Suspension extrahiert – es ist dann nur vorhanden, um die Geschwindigkeit der Teilchenbildung zu verlangsamen und stört die Art dieser Teilchenbildung nicht.
Das Extraktionsvermögen des sekundären Fluids für das Vehikel ist bevorzugt weniger als halb so groß wie das des primären überkritischen Fluids, bevorzugter weniger als 30% so groß, am meisten bevorzugt weniger als 20% so groß, wie z.B. etwa 10% so groß. Ein Extraktionsvermögen für das Vehikel von sogar weniger als 10% von dem des primären überkritischen Fluids kann manchmal erreicht werden, wenn z.B. ein Edelgas wie Helium als sekundäres Fluid verwendet wird.
Es ist sogar noch mehr bevorzugt, dass das sekundäre Fluid fast gar kein Vermögen zum Lösen des gewählten Vehikels aufweist.
Das sekundäre Fluid sollte auch bezüglich der Substanz und dem Vehikel inert sein, damit wiederum keine Störung des teilchenförmigen Produkts erfolgt.
Das sekundäre Fluid ist typischerweise selbst ein überkritisches Fluid (insbesondere unter Berücksichtigung der Arbeitsbedingungen, unter denen es emeinsam mit den anderen Fluiden eingeleitet wird), es muss aber nicht notwendigerweise so sein. Es kann sich z.B. um eine Flüssigkeit handeln, die mit dem primären überkritischen Fluid vollständig mischbar ist und auf diese Weise mit dem primären überkritischen Fluid eine Lösung bildet, die, insgesamt, ein geringeres Extraktionsvermögen für das Vehikel als das primäre Fluid allein aufweist.
Überkritischer Stickstoff ist als sekundäres Fluid besonders zweckmäßig, insbesondere wenn die Substanz in einem oder mehreren organischen Lösungs mitteln gelöst oder suspendiert worden ist. Überkritischer Stickstoff weist ein geringeres Extraktionsvermögen für organische Lösungsmittel auf als überkritisches Kohlendioxid (das am häufigsten eingesetzte primäre überkritische Fluid), ist aber auch damit mischbar. Überkritisches Helium kann auch als sekundäres Fluid verwendet werden, welches für die am häufigsten verwendeten organischen Lösungsmittel ein Vermögen von nahezu 0 aufweist. Überkritisches Helium ist aber sehr viel teurer als überkritischer Stickstoff und aus diesem Grund kann es nicht so bevorzugt sein.
Die Menge an sekundärem Fluid, die gemeinsam in den Teilchenbildungsbehälter eingeleitet wird (mit anderen Worten sein Druck und seine Durchflussgeschwindigkeit relativ zu denen der anderen Fluide, die eingeleitet werden), hängt von vielen Faktoren ab, einschließlich der Natur der Substanz, des Vehikels und des primären überkritischen Fluids, der Konzentration der Lösung oder Suspension und der Durchflussgeschwindigkeiten der Lösung oder Suspension und des primären überkritischen Fluids. Alle diese Faktoren beeinflussen, wie schnell die Lösung/Suspension übersättigt wird, wenn das primäre überkritische Fluid das Vehikel daraus extrahiert, und damit wie schnell die Teilchenbildung erfolgt.
Aus diesen Gründen wird die Menge an eingesetztem sekundärem Fluid am besten auf funktionelle Weise definiert. Es wird bevorzugt in einer ausreichenden Menge zugegeben, um zumindest im wesentlichen das Verstopfen der Fluid-Einlasseinrichtung und/oder von einer oder mehreren Zufuhrleitungen, die zum Zuführen von Fluiden zu der Einlasseinrichtung verwendet werden, zu verhindern, wenn die Teilchenbildung auftritt. "Verstopfen" kann im allgemeinen so interpretiert werden, dass es die Ausbildung von Feststoffen in einer Fluidleitung meint, welche die Wirkung hat, dass der verwendbare Durchmesser der Leitung um mindestens 5%, gewöhnlich mindestens 25% oder mindestens 50% und in extremen Fällen um 75% oder mehr eingeschränkt wird. Das sekundäre Fluid kann in einer ausreichenden Menge zugegeben werden, um nur "vollständige" Verstopfungen, d.h. von etwa 90% oder mehr des verwendbaren Leitungsdurchmessers, zu beseitigen, wobei solche Verstopfungen häufig zur Stilllegung der Vorrichtung führen können, da Drucksicherungsvorrichtungen den Betrieb steuern.
Der Zeitraum, über den solche Verstopfungen durch Einsatz der vorliegenden Erfindung verhindert werden, kann nach Bedarf lang oder kurz sein. Idealerweise ist die Reduzierung/Beseitigung der Verstopfung während des ganzen oder im wesentlichen während des ganzen Teilchenbildungsverfahrens wirksam. Wichtig ist aber, dass der Grad und/oder die Häufigkeit der Verstopfung bei Verwendung des Verfahrens der Erfindung kleiner, ist als wenn das gleiche Verfahren, aber ohne sekundäres Fluid durchgeführt wird.
In praktischem Sinne kann die Menge an sekundärem Fluid, die zur Beseitigung von Verstopfungen erforderlich ist, vielleicht als eine Menge ausgedrückt werden, die ausreicht, um Druckschwankungen in der Fluid-Einlasseinrichtung und/oder in einer oder mehreren der Zufuhrleitungen, die zur Zuführung von Fluiden zur Einlasseinrichtung verwendet werden, zu reduzieren bzw. bevorzugt im wesentlichen zu beseitigen. Der Ausdruck "Druckschwankungen" bedeutet hier Schwankungen von mehr als 30% der relevanten Fluiddruck-Grundlinie, bevorzugt mehr als 10% und bevorzugter mehr als 5%. Bei Schwankungen in der Fluid-Einlasseinrichtung kann für die Druck-Grundlinie, zu der die Schwankungen gemessen werden, die des primären überkritischen Fluids genommen werden.
Derartige Druckschwankungen treten auf (zusätzlich zu den relativ kleinen Hintergrundschwankungen, die durch die Fluidpumpen verursacht werden), wenn der Einlass verstopft wird, die Verstopfung sich auflöst und er anschließend wieder verstopft wird. Dies kann auf übliche Weise gemessen werden, z.B. durch Einsatz eines herkömmlichen Druckgebers, um den Druck in der Einlasseinrichtung oder zweckmäßiger in einer oder mehreren der Fluid-Zufuhrleitungen, wie der Zufuhrleitung für die Lösung/Suspension, zu überwachen. Solange die Menge an eingesetztem sekundärem Fluid gerade ausreicht, um diese Druckschwankungen zu beseitigen, kann man sicher sein, dass eine geringe oder keine Verstopfung stattfindet. Natürlich können auch kleinere Menge als diese verwendet werden, aber mit einer geringeren Wirkung. Es können auch größere Mengen verwendet werden, es muss aber darauf geachtet werden, keine so große Menge zu verwenden, dass die Kontrolle über die physikalischen Eigenschaften des gebildeten teilchenförmigen Produkts verloren geht. Die Menge sollte auch nicht so groß sein, dass unter den eingesetzten Arbeitsbedingungen das sekundäre Fluid in der Lage ist, das Vehikel in merklichem Ausmaß zu extrahieren.
Das sekundäre Fluid wird bevorzugt in einem einstellbaren Strom zugegeben. Auf diese Weise kann die Durchflussgeschwindigkeit des sekundären Fluids gesteuert werden, um sicherzustellen, dass die Einlasseinrichtung nicht verstopft, während auch die Kontrolle über das Endprodukt beibehalten wird. Das Verfahren der Erfindung kann auf diese Weise auch die Überwachung des Drucks in der Fluid-Einlasseinrichtung und/oder in einer oder mehreren der Fluid-Zufuhrleitungen und die Einstellung des Stroms des sekundären Fluids zur Reduzierung oder Beseitigung von Druckschwankungen beinhalten. Die Erfindung kann dann ohne weiteres eingesetzt werden, um eine große Vielfalt von Substanzen in Teilchenform aus Lösungen oder Suspensionen in einem weiten Bereich von Konzentrationen herzustellen.
Das sekundäre Fluid wird in den Teilchenbildungsbehälter in dem Strom des primären überkritischen Fluids stromaufwärts von dessen Kontaktstelle mit der Lösung oder Suspension eingeleitet. Es kann zusätzlich mit der Lösung/Suspension eingeleitet werden. Ein zweckmäßiger Weg zur Erreichung dieser Mischung besteht in der Verwendung einer T-Verbindung in der oder den relevanten Fluid-Zufuhrleitungen, so dass z.B. das primäre überkritische Fluid und das sekundäre Fluid sich stromaufwärts von der Fluid-Einlasseinrichtung mischen und mit der Lösung oder Suspension gemeinsam in Kontakt kommen.
Das Verfahren, durch das die Lösung oder Suspension und das primäre überkritische Fluid gemeinsam eingeleitet werden und in Kontakt miteinander treten, um die Teilchenbildung zu bewirken, ist bevorzugt das als SEDS bekannte Verfahren oder eine modifizierte Version davon, wie in WO 95/01221 oder WO 96/00610 beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist besonders zweckmäßig in Kombination mit dem SEDS-Verfahren, um das Verstopfen der Fluid-Einlasseinrichtung zu verhindern, wenn sonst die Teilchenbildung zu rasch erfolgen würde.
Bei dem SEDS-Verfahren werden die Lösung oder Suspension und das primäre überkritische Fluid gemeinsam in den Teilchenbildungsbehälter auf eine solche Weise eingeleitet, dass das primäre überkritische Fluid selbst dazu dient, die Lösung oder Suspension zu dispergieren, zum gleichen Zeitpunkt, zu dem es das Vehikel daraus extrahiert. Dies liefert einen sehr hohen Grad an Kontrolle über die gebildeten Teilchen.
Bei der Durchführung von SEDS handelt es sich bei der Fluid-Einlasseinrichtung typischerweise um eine koaxiale Düse mit zwei oder mehr Durchgängen von der Form, die in WO 95/01221 und WO 96/00610 beschrieben ist. Derartige Düsen haben in der Regel relativ enge Auslassöffnungen und an diesen Auslassöffnungen kontaktieren die Fluide miteinander und findet die Teilchenbildung statt. Sie sind daher für Verstopfungen besonders anfällig, wobei das Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann, um dies zu lindern.
Irgendwelche anderen Modifikationen für das SEDS-Verfahren, die entweder in WO 95/01221 oder WO 96/00610 oder tatsächlich in irgendeiner anderen verfügbaren Literaturstelle beschrieben sind, können auch allgemein mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kombiniert werden.
In der Erfindung können die relativen Durchflussgeschwindigkeiten der Fluide, die gemeinsam in den Teilchenbildungsbehälter eingeleitet werden, verwendet werden, um die Größe und die Größenverteilung der gebildeten Teilchen zu steuern, z.B. wenn das primäre überkritische Fluid eingesetzt wird, um die Lösung oder Suspension wie in SEDS zu dispergieren. Die Durchflussgeschwindigkeit des primären überkritischen Fluids ist bevorzugt viel höher als die der Lösung oder Suspension – dies führt zur Bildung von allgemein kleineren Fluidelementen (z.B. Tröpfchen) der Lösung oder Suspension und damit werden relativ kleine Teilchen mit einer engen Größenverteilung gebildet, wenn das primäre überkritische Fluid das Vehikel aus den Fluidelementen extrahiert.
Die Durchflussgeschwindigkeit des sekundären Fluids relativ zu der des primären überkritischen Fluids hängt auch von den beteiligten Materialien und dem Grad der Verstopfung, der überwunden werden soll, ab. Die Durchflussgeschwindigkeit des sekundären Fluids kann typischerweise zwischen etwa 0,05 und 0,8 Molenbruch, bevorzugt zwischen etwa 2,5 und 0,5 Molenbruch, der Summe der primären und sekundären Fluidströme darstellen. Diese Anteile wären zweckmäßig, z.B. wenn überkritischer Stickstoff als sekundäres Fluid und überkritisches Kohlendioxid als primäres überkritisches Fluid verwendet werden.
Die Fluide, die gemeinsam in den Teilchenbildungsbehälter eingeleitet werden, werden idealerweise dazu gebracht, auf gleichmäßige, kontinuierliche und vorzugsweise auf im wesentlichen impulsfreie Weise zu strömen. Dies hilft, den Rückstau von Fluiden in der Einlasseinrichtung zu vermeiden, der auch zu einer Fällung von Teilchen an nicht gewünschten Stellen und zum Verstopfen der Vorrichtung führen könnte. Eine herkömmliche Vorrichtung kann verwendet werden, um einen derartigen Fluidstrom zu gewährleisten.
Nach einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein teilchenförmiges Produkt bereitgestellt, das unter Verwendung des Verfahrens des ersten Aspekts gebildet wird.
Die Erfindung wird nun nur beispielhaft unter Bezugnahme auf die beigefügten erläuternden Zeichnungen beschrieben, in denen:
1 eine schematische Erläuterung der Vorrichtung ist, die zur Durchführung eines Verfahrens entsprechend der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann;
2 ebenfalls schematisch einen Teil einer Fluid-Einlasseinrichtung zeigt, die in der Vorrichtung von 1 verwendet werden kann;
die 3 bis 5 schematische Erläuterungen von alternativen Arten einer Teilchenbildungsvorrichtung sind, wobei die von 3 für die Durchführung des Verfahrens der Erfindung nützlich ist; und
die 6 bis 13 Kurven von Druckschwankungen sind, die in der Fluid-Einlassdüse in den nachstehend beschriebenen Versuchen beobachtet werden.
Ausführliche Beschreibung
Die Vorrichtung von 1 beinhaltet einen Teilchenbildungsbehälter 1, der eine Teilchenhaltevorrichtung (wie ein Filter oder einen Zyklon) 2 enthält. Die Temperatur im Behälter 1 wird mit Hilfe eines umgebenden Ofens 3 gesteuert und der Innendruck mit Hilfe der Gegendruck-Regelvorrichtung 4. Sowohl Temperatur als auch Druck werden sorgfältig reguliert, um die ganze Zeit während des Betriebs die überkritischen Bedingungen im Behälter 1 aufrechtzuerhalten. Fluide werden in den Behälter über irgendeinen geeigneten Fluideinlass, der hier durch die Düse 5 dargestellt wird, eingeleitet.
Beim Einsatz wird eine Lösung oder Suspension 6 einer interessierenden Substanz in einem geeigneten Vehikel über die Pumpe 7 und die Düse 5 in den Teilchenbildungsbehälter eingeleitet. Es wird auch ein primäres überkritisches Fluid (wie überkritisches Kohlendioxid) über die Düse 5 eingeleitet – im erläuterten Fall wird Kohlendioxid von der Quelle 8 durch Kühler 9, Pumpe 10 und Wärmeaustauscher 11 geleitet, um es vor dem Eintritt in die Düse in den überkritischen Zustand zu überführen.
Ein sekundäres Fluid 12, wie überkritischer Stickstoff, wird in die Fluid-Zufuhrleitung für das primäre überkritische Fluid stromaufwärts von den Düsen eingeleitet, so dass beide überkritischen Fluide mit der Lösung/Suspension 6 in Kontakt kommen und zusammen in den Teilchenbildungsbehälter eintreten.
Die Teilchenbildung findet im Behälter 1 statt, bevorzugt am Auslass der Düse 5 und die gebildeten Teilchen werden in der Haltevorrichtung 2 gesammelt. Die Fluide können über die Gegendruck-Regelvorrichtung 4, das Strömungsmessgerät 13 und den Abzug 14 entfernt werden.
In der Vorrichtung wird ein Druckgeber (nicht gezeigt) verwendet, der angeordnet ist, um die Druckschwankungen in der Zufuhrleitung zu überwachen, welche die Düse mit der Quelle für die Lösung/Suspension oder der Quelle für das primäre überkritische Fluid verbindet. Der Transducer wird bevorzugt in der Zufuhrleitung für die Lösung/Suspension angebracht, die im wesentlichen nicht komprimierbar ist. Der Transducer liefert dann eine Kurve, die auf Druckschwankungen an der Düse hinweist.
2 zeigt ausführlicher eine Fluid-Einlassvorrichtung und eine damit verbundene Vorrichtung, die als Teil der Vorrichtung von 1 verwendet werden kann. In diesem Fall umfasst die Fluid-Einlassöffnung eine koaxiale Düse mit zwei Durchgängen 15. Die Lösung/Suspension 6 kann durch den inneren Durchgang der Düse 16 eingeleitet werden und das primäre überkritische Fluid und das sekundäre Fluid durch den äußeren Durchgang 17.
Die primären und sekundären Fluide werden unter Verwendung einer T-Verbindungseinrichtung 18 stromaufwärts von der Düse gemischt. Die mit 19 markierten Komponenten sind Impulsdämpfer und Wärmeaustauscher für die beiden Fluidströme, die verwendet werden, um gleichmäßige Fluidströme zu gewährleisten und die primären und sekundären Fluide auf ähnliche Temperaturen an der Düsen-Einlassöffnung zu bringen.
In der alternativen Vorrichtung von 3 (worin die gleichen Bezugszahlen für analoge Teile verwendet werden) wird das sekundäre Fluid 12 in die Zufuhrleitung des primären überkritischen Fluids stromaufwärts vom Wärmeaustauscher 11 eingeleitet. Beide Fluide werden zusammen auf die richtige Arbeitstemperatur gebracht. Dies minimiert die Störung, die durch die Einleitung des sekundären Fluids verursacht wird, die ansonsten die Temperatur und den Druck des eintretenden primären überkritischen Fluids beeinflussen könnte.
4 zeigt, wie ein sekundäres Fluid in die Zufuhrleitung der Lösung/Suspension eingeleitet werden kann, wiederum stromaufwärts von der Fluid-Einlassdüse 5. 5 zeigt, wie es gesondert von den anderen Fluiden in die Düse eingeleitet werden kann, wobei es diese nur gerade stromaufwärts von der oder an der Stelle der Teilchenbildung kontaktiert.
In Verbindung mit den 1 bis 5 sollte darauf hingewiesen werden, dass bei Verwendung von Gasen mit niedrigem Siedepunkt wie Stickstoff, sich Schwierigkeiten beim Pumpen der verflüssigten Gase ergeben können. Es gibt Tieftemperaturpumpen, aber für den Labormaßstab kann es zweckmäßiger sein, Bomben, die 230 bar oder eine ähnliche Leistung liefern, zu verwenden. Die Gase können einfach aus den Hochdruckbomben in den Teilchenbildungsbehälter 1, der einen geringeren Druck aufweist, abgelassen werden. Ihr Strom kann durch ein Nadelventil gesteuert werden. Es können aber auch Gas-Druckwandler eingesetzt werden, um Strömungsbeständigkeit zu gewährleisten und höhere Drücke als bei herkömmlichen Gasbomben zu erreichen.
Versuchsbeispiele
Versuche wurden unter Verwendung einer Vorrichtung des in den 1 und 2 erläuterten Typs durchgeführt. Kohlendioxid wurde als primäres überkritisches Fluid und überkritischer Stickstoff als sekundäres Fluid verwendet. Das SEDS-Verfahren wurde verwendet, um Teilchen von Paracetamol aus Lösungen von Paracetamol in Ethanol herzustellen. Es wurden relativ hohe Paracetamol-Konzentrationen verwendet, bei denen häufig Verstopfungen der Düsen auftreten (es sollte erwähnt werden, dass eine 8% Gew./Vol.-Lösung von Paracetamol in Ethanol bei 25°C nahe an der Sättigung ist).
Während der Versuche wurden unterschiedliche Mengen des sekundären Fluids in das System eingeleitet, um die Wirkung auf die Verstopfung der Düse abzuschätzen. In der folgenden Beschreibung werden Durchflussgeschwindigkeiten des sekundären Fluids in Litern pro Minute Gas unter Umgebungsbedingungen angegeben, gemessen an der Ablassleitung über der Gegendruck-Regelvorrichtung.
Alle Durchläufe wurden unter Verwendung einer koaxialen Düse mit zwei Durchgängen mit einer Düsenspitze von 200 Mikrometern durchgeführt.
Die ersten beiden Durchläufe wurden zur Untersuchung der Wirkung von Beschallung bei der Verringerung von Verstopfungen durchgeführt – das ist der übliche Weg zur Behandlung dieses Problems.
In jedem Durchlauf war der Betriebsdruck 90 bar und die Betriebstemperatur 60°C. Die Durchflussgeschwindigkeit des überkritischen Kohlendioxids betrug 9 ml/min und die der Paracetamol-Lösung betrug 0,1 ml/min.
Nachstehende Tabelle 1 fasst die durchgeführten acht Durchläufe zusammen. TABELLE 1
Ergebnisse
Die Druckschwankungen in der Düse, die mit dem Druckgeber beobachtet wurden, sind für die Versuchsdurchläufe 1 bis 8 in den 6 bis 13 aufgezeichnet. Nachstehende Tabelle 2 enthält eine Zusammenfassung dieser Ergebnisse. Die gezeigten mittleren Druckschwankungen und Druckschwankungspeaks sind die Drücke, die über dem Druck im Teilchenbildungsbehälter 1 erreicht werden. Spitzen in den Kurven weisen auf fortwährendes Verstopfen und Freimachen der Düse hin. Das Hintergrundrauschen in allen Durchläufen beruht auf den relativ kleinen Druckschwankungen, die durch die Hubkolbenpumpen der Lösung/Suspension erzeugt werden.
TABELLE 2
Diskussion
Zuerst zeigen die Durchläufe 1 und 2, dass der Einsatz von Ultraschall das Auftreten von Düsenverstopfung für 1 % Gew./Vol. Paracetamol in Ethanollösungen verringern kann. Dies kann einer "entkrustenden" Wirkung von Ultraschall zugeschrieben werden, d.h. Teilchen können von einem Verstopfungsbereich freigerüttelt werden.
Die Durchläufe 3 und 4 zeigen, wie die Verwendung von überkritischem Stickstoff bei einer relativ geringen Durchflussgeschwindigkeit (3 l/min) die Verstopfungen der Düse stark verringern kann, sogar (Durchlauf 4) bei einer 8% Paracetamollösung. Durchlauf 3, bei dem nur eine 1 % Paracetamollösung verwendet wird, zeigte überhaupt keine Düsenverstopfung. Zum Vergleich litt Durchlauf 5 (8% Paracetamollösung, aber ohne sekundäres Fluid) an Verstopfung, sobald die Paracetamollösung in die Düse eintrat, was dazu führte, dass die Fluidpumpen ihre Druck-Abschaltgrenze von 500 bar erreichten und der Durchlauf ohne Teilchenbildung abgebrochen wurde. Die höhere Paracetamol-Konzentration erhöht natürlich die Geschwindigkeit der Teilchenbildung, da weniger Lösungsmittel extrahiert zu werden braucht, bevor die Lösung übersättigt wird.
Bei einer Paracetamol-Konzentration von 8% Gew./Vol. in Durchlauf 4 (3 l/min überkritischer Stickstoff) zeigte sich ein verringertes Auftreten von Düsenverstopfung und bei Durchlauf 6 (5 l/min überkritischer Stickstoff) eine noch größere Verringerung.
Durchlauf 7 demonstriert die Wirkung der zu großen Erhöhung des Durchflusses des sekundären Fluids. Bei 10 l/min überkritischem Stickstoff wird die Düsenverstopfung tatsächlich größer als bei geringeren Stickstoff-Durchflussgeschwindigkeiten. Dies liegt daran, weil trotz der geringeren Fähigkeit von überkritischem Stickstoff als von überkritischem Kohlendioxid, Ethanol aus der Paracetamollösung zu extrahieren, er immer noch ein gewisses Extraktionsvermögen aufweist. Vorherige Versuche unter Verwendung von Stickstoffgas als einzigem Extraktionsfluid haben darauf hingewiesen, dass eine Durchflussgeschwindigkeit von 10 l/min ausreicht, um bei einer Strömung der Paracetamollösung von 0,1 ml/min Teilchen zu bilden. Dies ist das, was vielleicht in Durchlauf 7 stattfindet. Der Stickstoff kann mit anderen Worten die Extraktionseigenschaften von Kohlendioxid ergänzen und ebenfalls Lösungsmittel entfernen, in einem ausreichenden Ausmaß, um eine übermäßige Düsenverstopfung zu verursachen.
Durchlauf 8 demonstriert, dass dieses Problem überwunden werden kann, indem ein alternatives sekundäres Fluid mit einem noch geringeren Vermögen für das Ethanollösungsmittel verwendet wird. In diesem Fall ersetzte überkritisches Helium den überkritischen Stickstoff – Helium weist für fast alle Substanzen ein Extraktionsvermögen nahe 0 auf und kann als vollständig inert angesehen werden. Durchlauf 8 wiederholt Durchlauf 6, außer dass Stickstoff durch Helium ersetzt wird. Die Druckschwankungen werden stark verringert.
Die Analyse der gebildeten Paracetamol-Teilchen (z.B. unter Verwendung eines Rasterelektronenmikroskops) weist darauf hin, dass die Teilchenbildung durch die gemeinsame Einleitung eines sekundären Fluids nur marginal beeinflusst wird. Insbesondere sollte berücksichtigt werden, dass das Verfahren der vorliegenden Erfindung es ermöglicht, brauchbare teilchenförmige Produkte in Situationen zu bilden, in denen ansonsten für die Fortführung der Teilchenbildung eine zu große Verstopfung vorläge.

Claims

Verfahren zur Bildung von Teilchen einer Substanz, wobei das Verfahren umfasst: (a) Herstellen einer Lösung oder Suspension der Substanz in einem Vehikel, (b) Einleiten der Lösung oder Suspension in einen Teilchenbildungsbehälter über eine Fluid-Einlasseinrichtung und (c) Einleiten eines primären überkritischen Fluids, das in der Lage ist, als Nicht-Lösungsmittel für die Substanz zu wirken, in den Teilchenbildungsbehälter unter Bedingungen, die es ermöglichen, dass das überkritische Fluid das Vehikel aus der Lösung oder Suspension extrahiert und daher die Bildung von Teilchen der Substanz verursacht, dadurch gekennzeichnet, dass ein sekundäres Fluid in den Teilchenbildungsbehälter in dem Strom des primären überkritischen Fluids stromaufwärts von der Kontaktstelle zwischen dem primären überkritischen Fluid und der Lösung oder Suspension eingeleitet wird, wobei das sekundäre Fluid ein geringeres Vermögen zur Extraktion des Vehikels als das primäre überkritische Fluid aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das primäre überkritische Fluid und die Lösung oder Suspension in einer solchen Weise gemeinsam in den Teilchenbildungsbehälter eingeleitet werden, dass das primäre überkritische Fluid selbst zur gleichen Zeit zur Verteilung der Lösung oder Suspension dient, zu der es das Vehikel daraus extrahiert, wobei die Fluide über eine Fluid-Einlasseinrichtung gemeinsam eingeleitet werden, die es ermöglicht, dass beide an der gleichen Stelle oder im wesentlichen an der gleichen Stelle in den Behälter eintreten, welche auch die gleiche oder im wesentlichen die gleiche wie die Stelle ist, an der sie sich treffen und an der das primäre überkritische Fluid zur Verteilung der Lösung oder Suspension dient.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Vermögen des sekundären Fluids zur Extraktion des Vehikels weniger als 30% so groß ist wie das des primären überkritischen Fluids.
Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das sekundäre Fluid ein überkritisches Fluid ist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das primäre überkritische Fluid überkritisches Kohlendioxid ist und das sekundäre Fluid überkritischer Stickstoff ist.
Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das sekundäre Fluid in einem regelbaren Strom eingeleitet wird, wobei das Verfahren zusätzlich die Überwachung des Drucks in der Fluid-Einlasseinrichtung und/oder in einer oder mehreren Fluid-Zufuhrleitungen und das Regeln des Stroms des sekundären Fluids zur Verringerung oder Beseitigung von Druckfluktuationen beinhaltet.
Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das sekundäre Fluid in den Strom von sowohl dem primären überkritischen Fluid als auch der Lösung oder Suspension stromaufwärts von ihrer Kontaktstelle miteinander eingeleitet wird.
Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Durchsatz des überkritischen Fluids einen Molbruch zwischen 0,05 und 0,8 von der Summe der Ströme des primären und sekundären Fluids darstellt.
Verwendung in einem Verfahren zur Bildung von Teilchen einer Substanz, welches umfasst: (a) Herstellen einer Lösung oder Suspension der Substanz in einem Vehikel, (b) Einleiten der Lösung oder Suspension in einen Teilchenbildungsbehälter über eine Fluid-Einlasseinrichtung und (c) Einleiten eines primären überkritischen Fluids, das in der Lage ist als Nicht-Lösungsmittel für die Substanz zu wirken, in den Teilchenbildungsbehälter unter Bedingungen, die es ermöglichen, dass das überkritische Fluid das Vehikel aus der Lösung oder Suspension extrahiert und damit die Bildung von Teilchen der Substanz verursacht, von einem sekundären Fluid, das ein geringeres Vermögen zur Extraktion des Vehikels als das primäre überkritische Fluid aufweist, wobei das sekundäre Fluid in den Teilchenbildungsbehälter in dem Strom des primären überkritischen Fluids stromaufwärts von der Kontaktstelle zwischen dem primären überkritischen Fluid und der Lösung oder Suspension eingeleitet wird, um das Verstopfen der Fluid-Einlasseinrichtung und/oder von einer oder mehreren der Zufuhrleitungen, die für die Zuführung von Fluiden zur Einlasseinrichtung verwendet werden, zumindest im wesentlichen zu beseitigen, wenn Teilchenbildung stattfindet.
Verwendung in einem Verfahren zur Bildung von Teilchen einer Substanz, welches umfasst: (a) Herstellen einer Lösung oder Suspension der Substanz in einem Vehikel, (b) Einleiten der Lösung oder Suspension in einen Teilchenbildungsbehälter über eine Fluid-Einlasseinrichtung und (c) Einleiten eines primären überkritischen Fluids, das in der Lage ist als Nicht-Lösungsmittel für die Substanz zu wirken, in den Teilchenbildungsbehälter unter Bedingungen, die es ermöglichen, dass das überkritische Fluid das Vehikel aus der Lösung oder Suspension extrahiert und damit die Bildung von Teilchen der Substanz verursacht, von einem sekundären Fluid, das ein geringeres Vermögen zur Extraktion des Vehikels als das primäre überkritische Fluid aufweist, wobei das sekundäre Fluid in den Teilchenbildungsbehälter in dem Strom des primären überkritischen Fluids stromaufwärts von der Kontaktstelle zwischen dem primären überkritischen Fluid und der Lösung oder Suspension eingeleitet wird, um Druckfluktuationen in der Fluid-Einlasseinrichtung und/oder in einer oder mehreren der Zufuhrleitungen, die zur Zuführung von Fluiden zur Fluid-Einlasseinrichtung verwendet werden, zu verringern.