DE60133270T2

DE60133270T2 - Zerkleinerung mittels mahlkörper

Info

Publication number: DE60133270T2
Application number: DE60133270T
Authority: DE
Inventors: Frank H. Durham VERHOFF; Robert A. West Chester SNOW; Gary W. Winchester PACE
Original assignee: Jagotec AG
Current assignee: Jagotec AG
Priority date: 2000-05-10
Filing date: 2001-05-10
Publication date: 2009-04-23
Anticipated expiration: 2021-05-11
Also published as: EP1280604A1; CA2408245C; DE60133270D1; AU5967101A; US6604698B2; EP1280604B1; CN1211164C; US20020003179A1; ATE389455T1; ES2303527T3; CN1441704A; AU2001259671B2; JP2003532526A; JP4763957B2; NZ522896A; CA2408245A1; WO2001085345A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft das Zerkleinern mit Mahlkörpern und insbesondere das Zerkleinern mit Mahlkörpern unter Verwendung von zwei Größenverteilungen von Zerkleinerungs-Mahlkörpern, um kleine Partikel eines festen Materials zu erhalten, wobei die Körper bzw. Mahlkörper in dem Zerkleinerungsraum der Zerkleinerungseinrichtung mit Mahlkörpern (media mill) zurückgehalten werden und die kleinen Partikel von den Zerkleinerungs-Mahlkörpern abgetrennt werden.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Größenverringerung kristalliner und amorpher Feststoffe durch mechanische Mittel unter Verwendung trockener oder nasser Zerkleinerungstechniken wie Zerkleinerung mittels Strahlmühle, mittels Kugelmühle, mittels Zerkleinerungskörpern oder mittels Homongenisierung wird nun in einer Vielfalt von Industriezweigen im breiten Umfang verwendet. Diverse industrielle Anwendungen umfassen die Herstellung von Farben; Pigmenten; fotografischen Materialien; Kosmetika; Chemikalien; Metallpulvern, die als Katalysatoren und Träger brauchbar sind; Partikeln stationärer Phasen, die bei analytischen und präparativen chromatografischen Trennungen chemischer Verbindungen und Gemische wie jenen, die in der forensischen Wissenschaft, in Nahrungsmittel-, Kosmetika-, chemischen und pharmazeutischen Studien anzutreffen sind, brauchbar sind; pulverförmigen Tonern, sowohl schwarz als auch farbig, die in xerografischen und in Druckanwendungen einschließlich Laserdrucken brauchbar sind; und von kleinen Partikeln fester pharmazeutischer Mittel einschließlich wasserlöslicher, wasserunlöslicher und schlecht wasserlöslicher therapeutischer und diagnostischer Bildgebungsmittel, medizinisch aktiver Mittel, Medikamenten, Pflanzenextrakten und Kräuterextrakten, Arzneimitteln, Prodrugs, Arzneimittel-Formulierungen, diagnostischen Bildgebungsmitteln und dergleichen. Bei pharmazeutischen Anwendungen ist es oft wünschenswert, sehr kleine Partikel eines im Wesentlichen wasserunlöslichen oder schlecht wasserlöslichen Feststoffs herzustellen, weil die Auflösungsgeschwindigkeit eines Partikels und häufig die biologische Verfügbarkeit eines im Wesentlich wasserunlöslichen oder schlecht wasserlöslichen Arzneimittels mit wachsender Oberflächenfläche, d. h. sinkender Partikelgröße, steigen kann.
Beispiele für Zerkleinerungseinrichtungen bzw. Mühlen, die zur Erzielung einer Partikelgrößen-Verringerung verwendet werden, umfassen Kolloidmühlen, Schwingmühlen, Kugelmühlen, Zerkleinerungseinrichtungen mit Mahlkörpern bzw. Mahlkörper-Mühlen, Reibmühlen, Strahlmühlen, schwingende Kugelmühlen und Hochdruck-Homogenisatoren. Größenverringerungsverfahren sind z. B. in den US-Patenten Nr. 4 006 025 , Nr. 4 294 916 , Nr. 4 294 917 , Nr. 4 940 654 , Nr. 4 950 586 und Nr. 4 927 744 , und in UK 1 570 362 beschrieben.
In einem Zerkleinerungs- oder Mahlprozess führen wiederholte Kollisionen von Zerkleinerungskörpern bzw. Zerkleinerungs-Mahlkörpern mit einem festen Material, das zerkleinert wird, d. h. dem zerkleinerten Substrat, zu einem wiederholten Zerbrechen des Substrats und einer damit einhergehenden Partikelgrößen-Verringerung des Substrats. Wenn ein Zerkleinerungsprozess mit Mahlkörpern verwendet wird, um die Größe von Partikeln eines Substrats zu verringern, wird der Prozess üblicherweise in einer Zerkleinerungseinrichtung bzw. Mühle durchgeführt, die einen Zerkleinerungskörper enthaltenden Zerkleinerungsraum, ein festes Material oder Substrat, das zu zerkleinern ist, und einen flüssigen oder gasförmigen fluiden Träger, in dem die Körper und das Substrat suspendiert sind, aufweist. Die Inhalte des Zerkleinerungsraums werden mit einem Mischwerk, das Energie auf die Zerkleinerungskörper überträgt, gerührt oder bewegt. Die beschleunigten Körper kollidieren mit dem Substrat in energiereichen Kollisionen, die das feste Substratmaterial zerreißen, zerhacken, zerbrechen oder in anderer Weise seine Größe verringern können und zu einer Verringerung der Substrat-Partikelgröße insgesamt und einer Verringerung der durchschnittlichen oder mittleren Partikelgrößenverteilung des Substrats insgesamt führen können.
Zerkleinerungskörper werden im Allgemeinen ausgewählt aus einer Vielfalt dichter und harter Materialien wie Sand, Stahl, Siliciumcarbid, Keramiken, Zirconiumsilicat, Zirconiumoxid und Yttriumoxid, Glas, Aluminiumoxid, Titan und bestimmten Polymeren wie vernetztem Polystyrol und Methyl-methacrylat. Polymere Mahlkörper sind manchmal gegenüber konventionellen anorganischen Mahlkörpern zu bevorzugen, weil sie sich nicht unter Ablagerung von Metalloxiden und löslichen Salzen in dem zerkleinerten Substrat abbauen, und weil pH-Schwankungen und chemische Veränderungen während des Zerkleinerns minimiert werden können. Derartige Veränderungen können die Dispersions-Stabilität beeinträchtigen, bestimmte Feststoffe hydrolysieren und das Zerkleinerungsverhalten verändern. Die Mahlkörper-Geometrien können in Abhängigkeit von der Anwendung variieren, wenn es auch am üblichsten ist, kugelförmige oder zylindrische Perlen zu verwenden.
Die Zerkleinerungskörper können von verschiedenen Größen und Größenverteilungen sein, die große Zerkleinerungskörperpartikel und kleinere Zerkleinerungskörperpartikel umfassen. Die Größenverteilung der Zerkleinerungskörper kann eng sein, in welchem Fall die Körper größenmäßig im Wesentlichen gleichförmig oder nahezu gleichförmig sind. Alternativ kann mehr als eine enge Größenverteilung der Körper verwendet werden. Wenn zwei wesentlich unterschiedliche Körpergrößen verwendet werden, wobei im Wesentlichen alle der Körper als entweder der einen oder der anderen Größe zugehörig klassifiziert werden können, dann kann die Größenverteilung der Zerkleinerungskörper als bimodal beschrieben werden. Bimodale Größenverteilungen von Zerkleinerungskörpern werden oft in einem Zerkleinerungsraum, der eine Trenneinrichtung mit Öffnungen, die kleiner sind als die kleinste Größe der verwendeten Körper, enthält, verwendet. Eine derartige Trenneinrichtung oder ein derartiges Sieb erlaubt es nicht jeder Größe von Körpern, die in einer bimodalen oder breiten Verteilung von Körpergrößen verwendet wird, aus dem Zerkleinerungsraum auszutreten. Alternativ können die Zerkleinerungskörper genügend klein sein, dass im Wesentlichen alle der Zerkleinerungskörper durch die Öffnungen in der Trenneinrichtung oder dem Sieb hindurchtreten können und daher aus dem Zerkleinerungsraum austreten können. Alternativ kann die Größe der Öffnungen in der Zerkleinerungs-Trenneinrichtung klein genug sein, um den Durchgang einer Größenverteilung der Körper (d. h. einer größeren Größe) zu verhindern, aber den Durchgang einer anderen Größenverteilung der Körper (d. h. einer kleineren Größenverteilung der Zerkleinerungskörper) zu erlauben.
Zerkleinerungseinrichtungen bzw. Mühlen, die zur Verringerung der Partikelgröße eines festen Substrats brauchbar sind, können in einem chargenweisen Modus oder in einem kontinuierlichen oder halbkontinuierlichen Modus arbeiten. Zerklei nerungseinrichtungen, die in einem kontinuierlichen Modus arbeiten, enthalten oft Mittel wie eine Trenneinrichtung oder ein Sieb zum Zurückhalten von Zerkleinerungskörpern zusammen mit relativ großen Partikeln des festen Substrats, das zerkleinert wird, in der Zerkleinerungszone oder dem Zerkleinerungsraum der Zerkleinerungseinrichtung, während zugelassen wird, dass kleinere Partikel des Substrats, das zerkleinert wird, d. h. Produkt-Substratpartikel, aus dem Zerkleinerungsraum entweder in einem Rückzirkulierungsmodus oder in einem Einzeldurchgangsmodus austreten. Die Rückzirkulierung ist oft in der Form einer Dispersion wie einer Aufschlämmung, Suspension, Dispersion oder eines Kolloids des Substrats, suspendiert in einer fluiden Trägerphase, die sich von dem Zerkleinerungsraum in einen oft gerührten Speicherbehälter und von dort zurück zu dem Zerkleinerungsraum bewegt, häufig mit Hilfe einer Pumpe. Eine Trenneinrichtung oder ein Sieb wird wirkungsfähig an der Auslassöffnung des Zerkleinerungsraums angebracht. Derartige Mittel zur gleichzeitigen Zerkleinerung und Mahlkörper-Abtrennung werden als „dynamische Mahlkörper-Abtrennung" bezeichnet.
Bei einem anderen Verfahren zum kontinuierlichen Zerkleinern eines Substrats können Zerkleinerungseinrichtungen, die in einem kontinuierlichen Modus arbeiten, ein Mittel zum Zurückhalten relativ großer Partikel des festen Substrats, das zerkleinert wird, in der Zerkleinerungszone oder dem Zerkleinerungsraum der Zerkleinerungseinrichtung enthalten, während es kleineren Partikeln des Substrats, das zerkleinert wird, d. h. Produkt-Substratpartikeln, sowie den Zerkleinerungskörpern erlaubt ist, aus dem Zerkleinerungsraum entweder in einem Rückzirkulierungsmodus oder einem Einzeldurchgangsmodus auszutreten. Im Rückzirkulierungsmodus bewegen sich die Produkt-Substratpartikel und die Mahlkörper, die in einem fluiden Träger suspendiert sind, von dem Zerkleinerungsraum durch die Trenneinrichtung oder das Sieb in einen oft gerührten Speicherbehälter und von dort zurück in den Zerkleinerungsraum, häufig mit der Hilfe einer Pumpe.
Bei noch einem anderen Verfahren zum kontinuierlichen Zerkleinern eines Substrats können in einem kontinuierlichen Modus arbeitende Zerkleinerungseinrichtungen ein Mittel zum Zurückhalten sowohl von relativ großen Partikeln des festen Substrats, das zerkleinert wird, als auch von Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen in dem Zerkleinerungsraum der Zerkleinerungseinrichtung enthalten, während es kleineren Partikeln des Substrats, das zerkleinert wird, d. h. Produkt-Substratpartikeln, sowie Zerkleinerungskörpern sehr kleiner Abmessungen erlaubt ist, aus dem Zerkleinerungsraum entweder in einem Zirkulierungsmodus oder einem Einzeldurchgangsmodus auszutreten. Im Rückzirkulierungsmodus bewegen sich die Produkt-Substratpartikel und die Mahlkörper kleiner Abmessungen, die in einem fluiden Träger suspendiert sind, von dem Zerkleinerungsraum durch eine Trenneinrichtung oder ein Sieb in einen oft gerührten Speicherbehälter und von dort zurück zu dem Zerkleinerungsraum, häufig mit der Hilfe einer Pumpe.
In einem Chargenprozess bleiben die Zerkleinerungskörper, der fluide Träger und das Substrat, das zerkleinert wird, in dem Behälter, bis die zerbrochenen Substratpartikel auf die gewünschte Größe oder eine minimale erreichbare Größe verringert wurden. Der fluide Träger und die Produkt-Substratpartikel werden dann mit einer Trenneinrichtung oder einem Sieb an der Auslassöffnung des Zerkleinerungsraums von den Mahlkörperpartikeln abgetrennt.
Es wurden verschiedene Techniken zum Zurückhalten von Mahlkörpern in Mahlkörper-Mühlen bzw. Zerkleinerungseinrichtungen mit Mahlkörpern eingeführt, einschließlich Mahlkörper-Trenneinrichtungen wie Separatoren mit rotierendem Spalt, Gittersieben, Sieben, Zentrifugen-unterstützten Sieben und ähnlichen Vorrichtungen, um den Durchgang von Mahlkörpern von der Mühle physisch einzuschränken. Die Zurückhaltung von Mahlkörpern ergibt sich, weil die Abmessungen der Zerkleinerungs-Mahlkörper größer sind als die Abmessungen der Öffnungen, durch die die Substratpartikel von verringerter Größe hindurchgehen können.
In Chargenprozessen, die Kugelmühlen (z. B. Abbe Ball Mills) oder gerührte Kugelmühlen (z. B. Union Process Attritor) verwenden, wird die Abtrennung von Dispersion und Zerkleinerungskörpern durchgeführt, nachdem die Zerkleinerung abgeschlossen ist, üblicherweise durch ein Gittersieb oder ein Sieb oder einen Filter, die eine kleinere Größe als die Zerkleinerungskörper haben. Typischerweise wird das Gittersieb an dem Zerkleinerungsbehälter befestigt, und die Aufschlämmung wird durch Entleerung durch Schwerkraft entfernt oder aus dem Behälter herausgepumpt, um durch den Filter hindurch zu gehen. Alternativ kann die Aufschlämmung durch Befüllen des Behälters mit komprimiertem Gas aus dem Behälter herausgedrängt werden. Die Verwendung von Zerkleinerungskörpern relativ großer Abmessungen kann jedoch der endgültigen Größe der in dem Zerklei nerungsprozess hergestellten Substratpartikel eine praktische Beschränkung auferlegen.
In den letzten Jahren gab es in konventionellen Zerkleinerungskörper-Mahlprozessen fester Substrate zur Herstellung verschiedener Farben, Pigmentdispersionen, fotografischer, pharmazeutischer Dispersionen und dergleichen einen Übergang zur Verwendung kleiner Zerkleinerungskörper. Zu den Vorteilen, die mit der Verwendung von Mahlkörpern kleinerer Abmessungen erhalten werden, gehören schnellere Geschwindigkeiten der Größenverringerung der Substratpartikel und ein schnelleres Erreichen kleinerer Substratpartikel-Größenverteilungen als Produkte des Zerkleinerungsprozesses, d. h. eine effizientere Zerkleinerung. Die Verbesserungen bei konventionellen Mahlkörper-Mühlenkonstruktionen wie in Netsch-LMC-Mühlen und Drais-DCP-Mühlen beinhalten kleinere Sieböffnungs-Abmessungen, die eine physikalische Abtrennung größerer Zerkleinerungskörper von Substratpartikeln von nur 250 bis 300 μm oder weniger erlauben. Selbst mit den besten verfügbaren Maschinenkonstruktionen ist es jedoch im Allgemeinen nicht möglich, Mahlkörper zu verwenden, die kleiner als etwa 250 bis 300 μm sind, aufgrund von Verstopfen des Separator-Gittersiebs proximal zu dem Zerkleinerungsraum und unannehmbarem Druckaufbau, weil die Mahlkörper hydraulisch gepackt werden. Allgemein wird für kommerzielle Anwendungen aufgrund von Mahlkörper-Separatorgittersieb-Einschränkungen eine Mahlkörpergröße von 350 μm als die praktische Untergrenze für die Mahlkörper-Partikelrückhaltung angesehen.
Die Verwendung von Mahlkörpern, die kleiner sind als die Gitteröffnungsgröße in kommerziellen Mahlkörper-Mühlen, hat die Zerkleinerung fester Substrate auf Partikelgrößen in der Größenordnung von etwa 50 μm erlaubt. Beispielsweise offenbaren Czekai et al. in den US-Patenten 5 513 803 und 5 718 388 die Verwendung von ultrafeinen Zerkleinerungskörpern zur Herstellung feiner Partikel, die in Bildgebungselementen und Pigmenten brauchbar sind. Die Zerkleinerungskörper-Separatorspalte wurden jedoch so gewählt, dass sie die mindestens zweifache bis zehnfache Größe der kleineren Mahlkörper hatten, so dass sowohl die kleineren Mahlkörper als auch die Produkt-Substratpartikel verringerter Größe durch die Trennspalte in der Zerkleinerungseinrichtung hindurchgehen konnten. Dies führte zu einem Bedarf an kontinuierlicher Zugabe eines Gemisches aus kleineren Mahlkörpern und Substrat zu dem Zerkleinerungsraum und kontinuierlicher Entfernung eines Gemisches aus kleineren Mahlkörpern und Substratprodukt verringerter Größe aus dem Zerkleinerungsraum. Zusätzlich erforderte die Entfernung des Substratprodukts aus den Zerkleinerungskörpern kleinerer Größe einen späteren Abtrennschritt. Die gleichzeitige Verwendung eines Gemisches aus Zerkleinerungskörpern großer und kleiner Größe, wobei die Zerkleinerungskörper größerer Größe in dem Zerkleinerungsraum zurückgehalten wurden und die Zerkleinerungskörper kleinerer Größe nicht in dem Zerkleinerungsraum zurückgehalten wurden, erforderte immer noch einen späteren Schritt nach dem Zerkleinern, um die kleineren Zerkleinerungskörper von dem zerkleinerten Substratprodukt abzutrennen.
Liversidge et al. beschreiben in dem US-Patent Nr. 5 145 684 und in der europäischen Patentanmeldung 498 492 dispergierbare Partikel, bestehend aus einer Arzneimittelsubstanz oder einem Röntgenkontrastmittel, an deren Oberfläche ein Oberflächenmodifikationsmittel in einer ausreichenden Menge adsorbiert ist, um eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 400 nm beizubehalten. Die Partikel werden durch Dispergieren einer Arzneimittelsubstanz oder eines Bildgebungsmittels in einem flüssigen Dispersionsmedium und Nassvermahlen in Anwesenheit harter Mahlkörper hergestellt. Liversidge et al. schlagen keinen kontinuierlichen Mahlprozess unter Verwendung von mindestens zwei Größenverteilungen von Zerkleinerungskörpern vor, wobei eine Größenverteilung kleiner ist als die Öffnungen in einer Mahlkörper-Trennvorrichtung in dem Zerkleinerungsraum einer Zerkleinerungseinrichtung mit Mahlkörpern, und wobei die Mahlkörper von dem pharmazeutischen Mittel im Inneren des Zerkleinerungsraums abgetrennt werden und die Mahlkörper in dem Zerkleinerungsraum zurückgehalten werden.
Eine Trennvorrichtung zur Verhinderung, dass Mahlmaterialien aus dem Betriebsraum einer Maschine zur Abtrennung austreten, ist in der deutschen Patentanmeldung 3 837 412 , Größenverringerung oder Vermischen von Substanzen, offenbart, deren Betriebsraum mit einem Einspeise-Einlass und einem ringförmigen Auslass-Spalt zwischen rotierenden und festen Wänden ausgestattet ist, wobei der Auslass-Spalt zwischen seinem Auslassende und seinem Einlassende einen erweiterten ringförmigen Raum hat, dessen Volumen mit einer Walzenpartikel-Packung gefüllt ist, wobei die Walzenpartikel einen größeren Durchmesser haben als die Mahlpartikel. Die Walzenpartikel sind kugelförmig geformt, während die Walzenpartikel-Packung in dem ringförmigen Raum aus mehreren Schichten von Walzenpartikeln besteht. Das Trennsystem kann auf kugelförmige und röhrenförmige Zerkleinerungseinrichtungen angewendet werden. Die Mahlpartikel-Abtrennung wird vor dem Auslass-Spalt optimiert und ist auch beim Vermahlen hochgradig viskoser und pastenartiger Substanzen voll wirksam.
Bruno et al. offenbaren in der US-Patentanmeldung, Aktenzeichen 07/981 639, eingereicht am 25. November 1992, mit dem Titel Method for Grinding Pharmaceutical Substances, polymere Mahlkörper zur Feinzerkleinerung pharmazeutischer Zusammensetzungen.
Das US-Patent 5 662 279 beschreibt die Zerkleinerung einer Aufschlämmung einer Verbindung unter Verwendung harter Zerkleinerungskörper, um die Partikelgröße der Verbindung zu verringern. Die Entfernung des Produkts aus den Zerkleinerungskörpern wurde jedoch in einem nachfolgenden Schritt durch Vakuumfiltration durch einen entfernbaren Filter-Probenehmer, der an einer in die Aufschlämmung eingetauchten Leitung befestigt war, durchgeführt.
Die US-Patente 5 470583 und 5 336 507 offenbaren Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeln unter Verwendung eines geladenen Phospholipids als Trübungspunkt-Modifizierungsmittel.
Das US-Patent 5 302 401 offenbart Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeln mit einem Oberflächen-Modifizierungsmittel und einem Kälteschutzmittel, die darauf adsorbiert sind.
Das US-Patent 5 478 705 offenbart ein Verfahren zur Herstellung fester Partikel einer Verbindung, die bei fotografischen, elektrofotografischen oder Wärmeübertragungs-Bildgebungselementen nützlich ist, mit einer durchschnittlichen Partikelgroße von weniger als 1 μm, das das Zerkleinern der Verbindung in Anwesenheit von Zerkleinerungskörpern, die ein polymeres Harz aufweisen, aufweist.
Das US-Patent 5 500 331 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Submikron-Partikeln eines Materials wie eines Pigments, das in Anstrichen brauchbar ist, oder einer Verbindung, die in Bildgebungselementen brauchbar ist, welches das Zerkleinern des Mittels in Anwesenheit von Zerkleinerungskörpern mit einer mittle ren Partikelgröße von weniger als etwa 100 μm aufweist. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Zerkleinerungskörper ein polymeres Harz.
Das US-Patent 5 518 187 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Partikeln einer Arzneimittelsubstanz oder eines diagnostischen Bildgebungsmittels, welches das Vermahlen der Arzneimittelsubstanz oder des Bildgebungsmittels in Anwesenheit von Mahlkörpern, die ein polymeres Harz aufweisen, aufweist. Es offenbart außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Partikeln einer Arzneimittelsubstanz oder eines diagnostischen Bildgebungsmittels durch Vermahlen mit harten Mahlkörpern, um die Partikel auf eine Submikron-Größe zu verkleinern, wobei die Mahlkörper eine im Wesentlichen kugelförmige Gestalt haben, einen Partikelgrößenbereich von 0,1 bis 3 mm haben und ein polymeres Harz aufweisen.
Das US-Patent 5 534 270 offenbart ein Verfahren zur Herstellung sterilisierter kristalliner Arzneimittelpartikel in Nanopartikelgröße, aufweisend die Schritte des Bereitstellens einer Arzneimittelsubstanz mit einer Löslichkeit in Wasser von weniger als 10 mg/ml; des Depyrogenisierens harter Mahlkörper mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als 3 mm; des Mischens und des Behandelns im Autoklaven der Arzneimittelsubstanz und der harten Mahlkörper; und des Zugebens eines Oberflächen-Modifikationsmittels zu der Arzneimittelsubstanz und den harten Mahlkörpern, die im Autoklaven behandelt wurden, zu einem Dispersionsmedium wie Wasser, und ausreichendes Nassvermahlen der Arzneimittelsubstanz, um eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 400 nm beizubehalten. Die harten Mahlkörper werden ausgewählt aus der Gruppe, die aus Zirconiumsilicat-Perlen, mit Magnesiumoxid-stabilisiertem Zirconiumoxid und Glasperlen besteht.
Das US-Patent 5 657 931 offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Dispersion feiner fester Partikel einer im Wesentlichen wasserunlöslichen nichtpolymeren organischen Verbindung, die bei der Bildgebung brauchbar ist, wobei das Verfahren die Herstellung einer groben wässrigen Aufschlämmung fester Partikel der Verbindung und eines amphipatischen wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Blockpolymer-Dispergiermittels mit einer HLB-Zahl von mindestens 8, und dann ein Zerkleinern der Aufschlämmung für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um Partikel der gewünschten Partikelgröße von weniger als 0,5 μm bereitzustellen, aufweist.
Das US-Patent 5 704 556 offenbart ein Verfahren zur schnellen Herstellung kolloidaler Partikel, wobei das Verfahren das Einbringen einer Einsatzmaterial-Aufschlämmung mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als 1 μm in eine gerührte Mahlkörper-Mühle, wobei die Aufschlämmung von etwa 5 bis 10 Gew.-% Dispergiermittel enthält und einen Gesamtfeststoffgehalt von weniger als etwa 50 Gew.-% in einem Fluid geringer Viskosität hat; das Einbringen von Keramikperlen, die ausgewählt sind aus Zircon, Glas und Yttrium-gehärtetem Zirconiumoxid mit weniger als 100 μm Durchmesser, in die Mühle; das Füllen der Mühle auf ein Volumen über 90%; das Betreiben der Mühle bei Spitzengeschwindigkeiten von mindestens 20 m/s; und das Begrenzen. der Verweilzeit auf weniger als etwa 2 min aufweist, wobei aus dem Einsatzmaterial Partikel mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als etwa 0,1 μm erzeugt werden. Gemäß einem Aspekt ist der Durchmesser der Keramikperlen nicht größer als etwa das Einhundertfache der durchschnittlichen Partikelgröße der Einsatzmaterial-Partikel.
Das US-Patent 5 862 999 offenbart ein Verfahren zum Vermahlen von Partikeln eines therapeutischen oder diagnostischen Mittels, bei dem das Mittel in Anwesenheit harter Mahlkörper mit einer mittleren Partikelgröße von weniger als etwa 100 μm vermahlen wird. Die Partikel des therapeutischen oder diagnostischen Mittels, die durch den Mahlprozess erzeugt werden, haben eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 500 nm.
Das US-Patent 5 902 711 offenbart einen Prozess zur Herstellung zerkleinerter fester Partikel einer elektrofotografischen Tonerpigment-Verbindung, aufweisend das Zerkleinern fester Partikel der Verbindung in der kontinuierlichen Phase eines flüssigen organischen Mediums in Anwesenheit polymerer Zerkleinerungskörper, um die durchschnittliche Größe der Verbindungspartikel zu verringern. Die flüssige kontinuierliche Phase wie ein ethylenisch ungesättigtes polymerisierbares Monomer weist ein Lösungsmittel für das Zerkleinerungskörper-Polymer in der unvernetzten Form auf, und die Zerkleinerungskörper werden ausreichend vernetzt, um ein Quellen von 50 Vol.-% der polymeren Zerkleinerungskörper in der flüssigen kontinuierlichen Phase innerhalb von 4 h bei 25°C zu verhindern. Die polymeren Zerkleinerungskörper können eine mittlere Partikelgröße von weniger als etwa 100 μm im ungequollenen Zustand vor der Zugabe zu der flüssigen organischen kontinuierlichen Phase haben. Die Verbindungspartikel werden auf eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 100 nm zerkleinert. Das Zerkleinerungskörper-Polymer weist polymerisierte Styrol- und Divinylbenzol-Monomere auf.
Die internationale Patentanmeldung WO 99/39700 beschreibt die Herstellung von Submikron-Nanopartikeln aus einem pharmakologisch wirksamen Grundbestandteil und einem Verbundmaterial, bestehend aus mindestens einer Lipidsubstanz und mindestens einer amphiphilen Substanz, unter Verwendung von Hochdruck-Homogenisierung, um eine Mikroemulsion des Verbundmaterials bei einer höheren Temperatur als der Schmelztemperatur mindestens eines der Materialien, die den Verbund bilden, und in Anwesenheit eines oder mehrerer wässriger grenzflächenaktiver Mittel als grenzflächenaktive Substanzen zu bilden, und dann Abkühlen der Mikroemulsion, um eine Dispersion fester Partikel zu bilden.
Das US-Patent 5 922 355 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln in Submikron-Größe durch Verfahren zur Partikelgrößen-Verringerung, wobei ein festes Material während einer Zeitspanne, während der es kontinuierlich unterhalb des Schmelzpunkts des Materials ist, größenmäßig verringert wird, oder durch Ausfällung, während die Partikel mit Phospholipiden als oberflächenaktive Substanzen in Kombination mit anderen Oberflächenmodifikationsmitteln stabilisiert werden, um das Wachstum der Partikelgröße zu kontrollieren und die Lagerstabilität zu erhöhen. Die Verwendung eines oder mehrerer Oberflächenmodifikationsmittel zusätzlich zu einem Phospholipid sorgt für volumengewogene mittlere Partikelgrößenwerte, die viel kleiner sind als diejenigen, die unter Verwendung von Phospholipid alleine ohne die Verwendung einer zusätzlichen oberflächenaktiven Substanz (grenzflächenaktives Mittel) mit derselben Energiezufuhr erzielt werden können, während Zusammensetzungen bereitgestellt werden, die gegen Partikelgrößen-Wachstum bei der Lagerung beständig sind. Das Phospholipid und das grenzflächenaktive Mittel sind zur Zeit der Partikelgrößen-Verringerung beide anwesend.
Das US-Patent 5 700 471 offenbart ein Verfahren zur Mikronisierung von Verbindungen mit geringer Löslichkeit in Wasser, in dem derartige Verbindungen kurz einer Temperatur oberhalb ihrer jeweiligen Schmelzpunkte ausgesetzt werden, sie mit Durchwirbelung in einer wässrigen oder organischen Phase dispergiert wer den und die Phase danach abgekühlt wird, um eine Dispersion feiner Partikel zu bilden.
Das US-Patent 4 880 634 offenbart ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittelträgersystems, das eine pharmakologisch wirksame Substanz zur peroralen Verabreichung, bestehend aus Lipid-Nanopellets in einer wässrigen, kolloidalen Suspension, enthält. Das Verfahren umfasst die Herstellung einer Schmelze eines Gemisches aus mindestens einem grenzflächenaktiven Mittel, einer pharmakologisch wirksamen Substanz und mindestens einem Lipid, das Dispergieren des geschmolzenen Gemisches in einer wässrigen Lösung bei einer Temperatur über dem Schmelzpunkt des Lipids, um Lipid-Nanopellets zu bilden, und das Abkühlen der Suspension unter den Schmelzpunkt des Lipids. In dem Prozess wird eine pharmakologisch wirksame Substanz während der Herstellung der Lipid-Nanopellets sorgfältig in dem Lipid oder dem Gemisch von Lipiden gelöst.
Die US-Patente 5 091 187 und 5 091 188 offenbaren wasserunlösliche Arzneimittel, die als wässrige Dispersionen Phospholipid-beschichteter Mikrokristalle injizierbar gemacht wurden. Das kristalline Arzneimittel wird durch Beschallung oder andere Prozesse, die eine hohe Scherung induzieren, in Anwesenheit von Phospholipid oder einer anderen membranbildenden amphipatischen Flüssigkeit auf 50 nm bis 10 μm verkleinert.
WO 97/14407 offenbart Partikel wasserunlöslicher biologisch aktiver Verbindungen, einschließlich Arzneimitteln, mit einer durchschnittlichen Größe von 100 nm bis 300 nm, die hergestellt werden durch Auflösen der Verbindung in einer Lösung und dann Sprühen der Lösung in komprimiertes Gas, Flüssigkeit oder superkritisches Fluid in Anwesenheit geeigneter Oberflächen-Modifikationsmittel.
Die Vorteile der Arzneimittel-Zuführung wasserunlöslicher Arzneimittel, die als kleine Partikel formuliert sind, wurden in einem Übersichtsartikel von Pace et al. „Novel injectable formulations of insoluble drugs" in Pharmaceutical Technology, März 1999 beschrieben, dessen Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird.
Es wäre wünschenswert, einen verbesserten Zerkleinerungs- und Mahlkörperabtrennprozess bereitzustellen, insbesondere zur Verwendung mit Mahlkörpern, die kleiner als 350 μm sind, bei dem die Zerkleinerungskörper bzw. Zerkleinerungsmahlkörper in dem Zerkleinerungsraum zurückgehalten werden, und die zerkleinerten Substratpartikel in einem Trägerfluid von den Mahlkörpern abgetrennt werden.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, einen Zerkleinerungsprozess bereitzustellen, der in der Lage ist, ultrafeine Partikel-Dispersionen mit massegemittelten Partikelgrößen von weniger als 100 μm herzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe, einen Zerkleinerungsprozess bereitzustellen, der die Verwendung von Zerkleinerungskörpern mit weniger als 100 μm in massegemittelter Größe ermöglicht, wobei derartige Mahlkörper ohne Verstopfen der Mahlkörper-Abtrenneinrichtung von den ultrafeinen Partikel-Dispersionen abgetrennt werden.
Es ist eine weitere Aufgabe, einen Zerkleinerungsprozess bereitzustellen, in dem die Zerkleinerungskörper nicht aus dem Zerkleinerungsbehälter entfernt werden, um eine Mahlkörper/Dispersion-Trennung zu erzielen.
KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Zur Lösung der obigen Aufgaben wird die Erfindung durch die in Anspruch 1 angegebene Merkmalskombination definiert.
Wie haben einen Zerkleinerungsprozess zum Zerkleinern eines festen Substrats im Zerkleinerungsraum einer Mahlkörper-Mühle bzw. einer Zerkleinerungseinrichtung mit Mahlkörpern in Anwesenheit einer Mahlkörper-Abtrenneinrichtung oder eines Mahlkörper-Siebs mit Öffnungen einer Größe S₀ gefunden, in dem die obigen Aufgaben gelöst werden. Bei dieser Erfindung weisen die Zerkleinerungskörper bzw. Zerkleinerungs-Mahlkörper ein Gemisch aus Mahlkörpern großer Abmessungen und Mahlkörpern kleiner Abmessungen auf. Die Mahlkörper großer Abmessungen haben eine Größe S_1s, wobei alle größer als S₀ sind; sie gehen nicht durch die Abtrenneinrichtung hindurch und bleiben daher in dem Zerkleinerungsraum zurück. Die Mahlkörper kleiner Abmessungen haben eine Größe S₂, die mindestens kleiner ist als S₁ und bevorzugt kleiner als S₀ ist. Bei dieser Erfindung werden gewünschtenfalls Mahlkörper großer Abmessungen in Anwesenheit eines fluiden Trägers in den Zerkleinerungsraum hinein gegeben. Die Mahlkörper großer Abmessungen bilden einen Tiefenfilter, der eine Anordnung von kontaktierten Zerkleinerungskörpern aufweist und Leerräume, Kanäle und Zwischenräume zwischen den auf dem Ausgangs-Sieb des Zerkleinerungsraums verteilten, gestapelten oder geschichteten Zerkleinerungskörperpartikeln. Die Zerkleinerungskörper kleiner Abmessungen sind größer als die Leerräume, Kanäle und Zwischenräume des Tiefenfilters und gehen daher nicht durch den Tiefenfilter hindurch, obwohl sie kleiner sind als die Öffnungen in der Abtrenneinrichtung bzw. dem Separator. Danach wird ein Gemenge, das einen zu zerkleinernden Feststoff, einen fluiden Träger, Mahlkörper kleiner Abmessungen und gewünschtenfalls zusätzlich Mahlkörper großer Abmessungen aufweist, entweder direkt oder durch Pumpen aus einem Reservoir oder Vorratsbehälter, der gewünschtenfalls gerührt wird, in den Zerkleinerungsraum hinein gegeben, und der Feststoff wird zerkleinert, um sehr kleine Partikel des festen Substrats herzustellen. Die sehr kleinen Partikel sind kleiner als die kleinste Mahlkörper-Größe, die in dem Zerkleinerungsraum vorliegt. Während des Zerkleinerungsprozesses wird zumindest ein Teil des Tiefenfilters proximal zu dem Ausgangs-Sieb nicht bewegt. Die großen Mahlkörperpartikel und die kleinen Mahlkörperpartikel gehen nicht durch den Tiefenfilter hindurch und bleiben während und nach dem Zerkleinerungsprozess in dem Zerkleinerungsraum. Der fluide Träger und die sehr kleinen Partikel des zerkleinerten Produktsubstrats, die klein genug sind, um durch die Zwischenräume, Leerräume und Kanäle in dem Tiefenfilter hindurch zu gehen, können aus dem Zerkleinerungsraum austreten und von den Zerkleinerungskörpern abgetrennt werden. Die sehr feinen Partikel werden frei von Zerkleinerungskörpern als eine Dispersion in dem fluiden Träger erhalten.
In einer anderen Ausführungsform des Zerkleinerungsprozesses dieser Erfindung werden Mahlkörper großer Abmessungen der Größe S₁, die größer als So ist, oder eine Verteilung von Mahlkörpern großer Abmessungen mit einer durchschnittlichen Größe S₁, in der alle größer als S₀ sind, in den Zerkleinerungsraum einer Mahlkörper-Mühle bzw. einer Zerkleinerungseinrichtung mit Mahlkörpern hinein gegeben. Man lässt die Mahlkörper großer Abmessungen einen Tiefenfilter auf einem Ausgangs-Sieb in dem Zerkleinerungsraum der Mahlkörper-Mühle bilden. Der Tiefenfilter weist eine bis mehrere Schichten von Mahlkörpern großer Abmessungen auf dem Ausgangs-Sieb mit Öffnungen der Größe S₀ auf. Ein Agglomerat, das ein zu zerkleinerndes festes Substrat und Zerkleinerungskörper kleinerer Abmessungen der Größe S₂, die kleiner als S₀ ist, oder eine Verteilung von Mahlkörpern kleiner Abmessungen mit einer durchschnittlichen Größe S₂, die kleiner als S₀ ist, oder ein Gemisch von Mahlkörpern kleiner Abmessungen und zusätzlich Mahlkörpern großer Abmessungen aufweist, wird in den Zerkleinerungsraum hinein gegeben. Das feste Substrat wird von den Mahlkörpern mechanisch zerkleinert, um sehr kleine Partikel von Substratprodukt herzustellen. Die sehr kleinen zerkleinerten Produkt-Substratpartikel werden kontinuierlich aus dem Zerkleinerungsraum als eine Dispersion in dem fluiden Träger entfernt und werden sowohl von den kleinen als auch den großen Mahlkörpern abgetrennt, indem sie zusammen mit dem fluiden Träger durch den Tiefenfilter hindurchgehen. Während des Zerkleinerungsprozesses bleibt mindestens eine Schicht der großen Mahlkörper des Tiefenfilters im Wesentlichen unbewegt oder ungestört durch die Bewegung jeglicher anderer Zerkleinerungskörper oder Substratpartikel oder des fluiden Trägers in dem Zerkleinerungsraum. Weder die Zerkleinerungskörper großer Abmessungen noch die Zerkleinerungskörper bzw. Zerkleinerungs-Mahlkörper kleiner Abmessungen werden aus dem Zerkleinerungsraum entfernt, indem sie durch die Öffnungen in der Trenneinrichtung bzw. dem Separator hindurchgehen. Fluider Träger, der durch den Tiefenfilter hindurch gegangen ist, kann durch zusatzlichen fluiden Träger ersetzt werden oder in die Mahlkörper-Mühle zurückzirkuliert werden, gewünschtenfalls in der Form einer fluiden Träger-Dispersion sehr kleiner zerkleinerter Substratpartikel.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung haben wir einen Prozess zur Herstellung einer Dispersion fester Partikel eines zerkleinerten Substrats in einem fluiden Träger gefunden, der folgende Schritte aufweist:

(a) Einbringen einer Mehrzahl von Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen in den Zerkleinerungsraum einer Zerkleinerungseinrichtung mit Mahlkörpern und daraus Ausbilden eines Tiefenfilters auf einem Ausgangs-Sieb oder einer Ausgangs-Abtrenneinrichtung in dem Zerkleinerungsraum;
(b) Hineingeben in den Zerkleinerungsraum einer Mehrzahl von Zerkleinerungskörpern kleiner Abmessungen, die gewünschtenfalls zusätzliche Zerkleinerungskörper großer Abmessungen enthalten, eines Gemenges aus einer festen Substanz, die ein zu zerkleinerndes Substrat und gewünschtenfalls eine oder mehr als eine grenzflächenaktive Substanz aufweist, und eines fluiden Trägers;
(c) Zerkleinern des Gemenges in dem Zerkleinerungsraum, um sehr kleine zerkleinerte Substrat-Produktpartikel herzustellen; und
(d) Abtrennen der zerkleinerten Substrat-Partikel, die in dem fluiden Träger suspendiert sind, von den Körpern bzw. den Mahlkörpern durch den Tiefenfilter;

₀

₁

₀

₂

₀

₃

Gemäß einem anderen Aspekt dieser Erfindung weisen die Zerkleinerungskörper ein Gemisch aus Mahlkörpern großer Abmessungen und Mahlkörpern kleiner Abmessungen auf. Die Mahlkörper großer Abmessungen haben eine Größe S₁, die alle größer als S₀ sind; sie gehen nicht durch den Separator hindurch und bleiben daher in dem Zerkleinerungsraum. Die Mahlkörper kleiner Abmessungen haben eine Größe S₂, die mindestens kleiner als S₁ ist und bevorzugt kleiner als S₀ ist. Bei dieser Erfindung werden Mahlkörper großer Abmessungen, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines fluiden Trägers, in den Zerkleinerungsraum hinein gegeben. Die Mahlkörper großer Abmessungen bilden einen Tiefenfilter, der eine Anordnung von kontaktierten Zerkleinerungskörpern und Leerräumen, Kanälen und Zwischenräumen zwischen den Zerkleinerungskörperpartikeln, die auf dem Aus gangs-Sieb des Zerkleinerungsraums verteilt, gestapelt oder geschichtet sind, aufweist. Die Mahlkörper kleiner Abmessungen bzw. Größe sind größer als die Leerräume, Kanäle und Zwischenräume des Tiefenfilters und gehen daher nicht durch den Tiefenfilter hindurch, obwohl sie kleiner sind als die Öffnungen in dem Separator. Danach wird ein Gemenge, das einen zu zerkleinernden Feststoff, einen fluiden Träger, Mahlkörper kleiner Abmessungen bzw. Größe und gewünschtenfalls zusätzliche Mahlkörper großer Abmessungen bzw. Größe aufweist, in den Zerkleinerungsraum hinein gegeben, und der Feststoff wird zerkleinert, um sehr kleine Partikel des festen Substrats herzustellen. Die sehr kleinen Partikel sind kleiner als die kleinste Mahlkörper-Größe, die in dem Zerkleinerungsraum vorliegt. Während des Zerkleinerungsprozesses wird zumindest ein Teil des Tiefenfilters proximal zu dem Ausgangs-Sieb nicht bewegt. Die großen Mahlkörperpartikel und die kleinen Mahlkörperpartikel gehen nicht durch den Tiefenfilter hindurch und bleiben während und nach dem Zerkleinerungsprozess in dem Zerkleinerungsraum. Der fluide Träger und die sehr kleinen Partikel des zerkleinerten Produktsubstrats, die klein genug sind, um durch die Zwischenräume, Leerräume und Kanäle in dem Tiefenfilter hindurch zu gehen, können aus dem Zerkleinerungsraum austreten und von den Zerkleinerungskörpern getrennt werden. Die sehr feinen Partikel werden im Wesentlichen frei von Zerkleinerungskörpern als eine Dispersion in dem fluiden Träger erhalten.
In einer anderen Ausführungsform des Zerkleinerungsprozesses dieser Erfindung werden Mahlkörper großer Abmessungen der Größe S₁, die größer als S₀ ist, oder eine Verteilung von Mahlkörpern großer Abmessungen mit einer durchschnittlichen Größe S₁, in der alle größer als S₀ sind, in den Zerkleinerungsraum einer Mahlkörper-Mühle hinein gegeben. Man lässt die Mahlkörper großer Abmessungen einen Tiefenfilter auf einem Ausgangs-Sieb in dem Zerkleinerungsraum der Mahlkörper-Mühle ausbilden. Der Tiefenfilter weist eine bis mehrere Schichten von Mahlkörpern großer Abmessungen auf dem Ausgangs-Sieb mit Öffnungen der Größe S₀ auf. Ein Agglomerat, das ein festes, zu zerkleinerndes Substrat und Zerkleinerungskörper kleiner Abmessungen der Größe S₂, die kleiner als S₀ ist, oder eine Verteilung von Mahlkörpern kleiner Abmessungen mit einer durchschnittlichen Größe S₂, die kleiner als S₀ ist, oder ein Gemisch aus den Mahlkörpern kleiner Abmessungen und zusätzlichen Mahlkörpern großer Abmessungen aufweist, wird in den Zerkleinerungsraum hinein gegeben. Das feste Substrat wird durch die Mahlkörper mechanisch zerkleinert, um sehr kleine Partikel von Sub stratprodukt herzustellen. Die sehr kleinen zerkleinerten Produkt-Substratpartikel werden kontinuierlich als eine Dispersion in dem fluiden Träger aus dem Zerkleinerungsraum entfernt und werden sowohl von den kleinen als auch den großen Mahlkörpern abgetrennt, indem sie zusammen mit dem fluiden Träger durch den Tiefenfilter hindurchgehen. Während des Zerkleinerungsprozesses bleibt mindestens eine Schicht der großen Mahlkörper des Tiefenfilters durch die Bewegung jeglicher anderer Zerkleinerungskörper oder Substratpartikel oder von fluidem Träger in dem Zerkleinerungsraum im Wesentlichen unbewegt oder ungestört. Im Wesentlichen keine der Zerkleinerungskörper großer Abmessungen oder der Zerkleinerungskörper kleiner Abmessungen werden aus dem Zerkleinerungsraum entfernt, indem sie durch die Öffnungen in dem Separator hindurchgehen. Fluider Träger, der durch den Tiefenfilter hindurch gegangen ist, kann durch zusätzlichen fluiden Träger ersetzt werden oder in die Mahlkörper-Mühle zurück zirkuliert werden, gewünschtenfalls in der Form einer fluiden Träger-Dispersion von sehr kleinen zerkleinerten Substratpartikeln.
Gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung haben wir einen Prozess zur Herstellung einer Dispersion fester Partikel eines zerkleinerten Substrats in einem fluiden Träger gefunden, der folgende Schritte aufweist:

(e) Einbringen einer Mehrzahl von Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen in den Zerkleinerungsraum einer Mahlkörper-Mühle und daraus Ausbilden eines Tiefenfilters auf einem Ausgangs-Sieb oder einem Ausgangs-Separator in dem Zerkleinerungsraum;
(f) Hineingeben in den Zerkleinerungsraum einer Mehrzahl von Zerkleinerungskörpern kleiner Abmessungen, die gewünschtenfalls zusätzliche Zerkleinerungskörper großer Abmessungen enthalten, eines Gemenges aus einer festen Substanz, die ein zu zerkleinerndes Substrat und gewünschtenfalls eine oder mehr als eine grenzflächenaktive Substanz aufweist, und eines fluiden Trägers;
(g) Zerkleinern des Gemenges in dem Zerkleinerungsraum, um sehr kleine zerkleinerte Substrat-Produktpartikel herzustellen; und
(h) im Wesentlichen Abtrennen der zerkleinerten Substratpartikel, die in dem fluiden Träger suspendiert sind, von den Mahlkörpern durch den Tiefenfilter;

₀

₁

₀

₂

₀

₃

In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird das Zerkleinern durch Hochgeschwindigkeitsmischen des festen Gemenges als eine Dispersion in dem fluiden Träger mit den Mahlkörpern in dem Zerkleinerungsraum durchgeführt.
Durch diesen Prozess werden das Zerkleinern des festen Substrats und die Abtrennung des zerkleinerten Substrats von Zerkleinerungskörpern insofern kombiniert, als die Mahlkörper sowohl für das Zerkleinern als auch die Abtrennschritte verwendet werden. Ein Verstopfen des Körper-Abtrennsiebs während des oder nach dem Zerkleinern wird ausgeschaltet. Anders als bei konventionellen Mahlkörper-Abtrennprozessen gibt es einen minimalen Verlust an Dispersion im Zusammenhang mit der Verwendung eines Tiefenfilters, der aus Mahlkörpern großer Abmessungen besteht. Der Tiefenfilter und das Sieb können größenmäßig so ausgelegt werden, dass sie sowohl die Mahlkörper-Abtrennung als auch die Reinigung der Dispersion in einem Schritt erreichen.
Während der Prozess auf eine breite Vielfalt von im Handel erhältlichen Mahlkörpergrößen anwendbar ist und zum Zerkleinern einer breiten Vielfalt von Substrat materialien einschließlich den bisher erwähnten nützlich ist, ist er besonders nützlich zum Zerkleinern von Substraten mit extrem kleinen Mahlkörpern wie Mahlkörpern einer Größe von weniger als 350 μm, die unter Verwendung dieses Prozesses effektiv von zerkleinerten Substrat-Produktpartikeln abgetrennt werden können. Zerkleinerungskörper, die größer als 350 μm sind, können als Mahlkörper kleiner Abmessungen in Anwesenheit von Mahlkörpern größerer Abmessungen, die auf dem Ausgangs-Sieb des Zerkleinerungsraums einen Tiefenfilter ausbilden können, durch den die kleineren Mahlkörper nicht hindurchgehen, verwendet werden.
In Abhängigkeit von der beabsichtigten Verwendung und Anwendung können Zerkleinerungskörper großer Abmessungen größenmäßig im Bereich bis zu den größten Zerkleinerungskörpern, die zur Verwendung in einer Mahlkörper-Mühle zur Verfügung stehen, liegen. Gemäß einem Aspekt können Mahlkörper großer Abmessungen ausgewählt werden aus Kanonenkugeln, Stahlschrot, Kugellagern und dergleichen. Mahlkörper großer Abmessungen können durchschnittliche Größen wie 10 cm, 5 cm, 2 cm, 1 cm, 50 mm, 10 mm, 5 mm, 2 mm, 1 mm, 0,5 mm und 0,2 mm haben. Zerkleinerungskörper kleinerer Abmessungen können so gewählt werden, dass sie um einen Faktor von 0,5, bevorzugter um einen Faktor von 0,3, kleiner sind als die Zerkleinerungskörper größerer Abmessungen.
Die Zerkleinerungskörper brauchen nicht aus dem Zerkleinerungsraum entfernt zu werden, wodurch die Handhabung des zerkleinerten Substrats und der Mahlkörper minimiert werden und die Chancen einer Verunreinigung minimiert werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann ein Substratmaterial eine pharmazeutische Verbindung wie ein Arzneimittel oder eine Formulierung eines Arzneimittels, die bei der Behandlung einer Krankheit oder als ein diagnostisches Mittel brauchbar ist, sein. Die pharmazeutische Verbindung oder Formulierung kann in einem Chargenverfahren oder in einem kontinuierlichen Verfahren unter Verwendung eines Gemisches von Zerkleinerungskörpern aus kleinen und großen Partikeln zerkleinert werden, um in einem fluiden Träger dispergierte Submikrometer-Substratpartikel zu erhalten.
Es ist ein weiteres vorteilhaftes Merkmal dieser Erfindung, dass ein Zerkleinerungsverfahren bereitgestellt wird, das die Verwendung ultrafeiner Zerkleine rungskörper, z. B. einer Partikelgröße von weniger als 350 μm, in einem kontinuierlichen oder chargenweisen Zerkleinerungsprozess ermöglicht.
Es ist ein Vorteil, dass der Tiefenfilter das Austreten von Mahlkörpern sowohl der größeren als auch der kleineren Größenverteilung während des Zerkleinerns einschränkt, aber den Durchgang der sehr kleinen Partikel des zerkleinerten Substrats erlaubt, wodurch er sowohl das Zerreiben eines festen Substrats als auch die Abtrennung der sehr kleinen Substrat-Produktpartikel von den Zerkleinerungskörpern sowohl der großen als auch der kleinen Größenverteilung und von restlichen großen Substratpartikeln, die nicht durch den Tiefenfilter hindurchgehen, erleichtert.
Es ist ein besonders vorteilhaftes Merkmal dieser Erfindung, dass ein Verfahren zur Herstellung extrem feiner Partikel pharmazeutischer Mittel, insbesondere schlecht wasserlöslicher oder wasserunlöslicher therapeutischer und diagnostischer Mittel, bereitgestellt wird.
Es ist ein anderes vorteilhaftes Merkmal dieser Erfindung, dass ein Zerkleinerungsverfahren bereitgestellt wird, das die Verwendung ultrafeiner Zerkleinerungskörper, z. B. einer Partikelgröße von weniger als 350 μm, in einem Zerkleinerungsprozess erlaubt.
Andere vorteilhafte Merkmale werden bei Berücksichtigung der folgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen, wenn sie im Licht der begleitenden Zeichnungen gelesen wird, unmittelbar offenkundig.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine schematische Zeichnung einer Mahlkörper-Mühle, die beim Zerkleinern eines Substrats in einem Chargenprozess in Anwesenheit eines Tiefenfilters, der aus Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen besteht, brauchbar ist.
2 ist eine schematische Abbildung einer Mahlkörper-Mühle, die beim Zerkleinern eines Substrats in einem kontinuierlichen Prozess in Anwesenheit eines Tie fenfilters, der aus Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen besteht, brauchbar ist.
3 ist eine grafische Darstellung, die relative Größenverteilungen von Zerkleinerungskörpern kleiner Abmessungen, Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen und Öffnungen in einem Separator oder Sieb in dem Zerkleinerungsraum einer Mahlkörper-Mühle darstellt.
4 ist eine schematische Abbildung eines Tiefenfilters dieser Erfindung, der Zerkleinerungskörper großer Abmessungen aufweist, der den Durchgang von Zerkleinerungskörpern kleiner Abmessungen durch die Öffnungen des Separatorsiebs einschränkt, aber den Durchgang von sehr kleinen zerkleinerten Substrat-Produktpartikeln in einem fluiden Träger durch das Separatorsieb erlaubt.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Gemäß dieser Erfindung wird ein Prozess zur Herstellung einer Dispersion fester Partikel eines zerkleinerten Substrats in einem fluiden Träger offenbart, der folgende Schritte aufweist:

(a) Einbringen einer Mehrzahl von Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen in den Zerkleinerungsraum einer Mahlkörper-Mühle, und daraus Ausbilden eines Tiefenfilters auf einem Ausgangssieb oder Separator in dem Zerkleinerungsraum;
(b) Hineingeben in den Zerkleinerungsraum einer Mehrzahl von Zerkleinerungskörpern kleiner Abmessungen, die gewünschtenfalls zusätzliche Zerkleinerungskörper großer Abmessungen enthalten, eines Gemenges aus einer festen Substanz, die ein zu zerkleinerndes Substrat und gewünschtenfalls eine oder mehr als eine oberflächenaktive Substanz aufweist, und eines fluiden Trägers;
(c) Zerkleinern des Gemenges in dem Zerkleinerungsraum, um sehr kleine zerkleinerte Substrat-Produktpartikel herzustellen; und
(d) Abtrennen der zerkleinerten Substratpartikel, die in dem fluiden Träger suspendiert sind, von den Mahlkörpern durch den Tiefenfilter;

₁

₀

₂

₀

₃

Wie haben einen Zerkleinerungsprozess zum Zerkleinern eines festen Substrats in dem Zerkleinerungsraum einer Mahlkörper-Mühle in Anwesenheit eines Mahlkörper-Separators eines Siebs mit Öffnungen der Größe S₀, mit dem die obigen Ziele erreicht werden, aufgefunden. Bei dieser Erfindung weisen die Zerkleinerungskörper ein Gemisch aus Körpern großer Abmessungen und Körpern kleiner Abmessungen auf. Die Körper großer Abmessungen haben eine Größe S₁, die alle größer als S₀ sind; sie gehen nicht durch den Separator hindurch und bleiben daher in dem Zerkleinerungsraum. Die Körper kleiner Abmessungen haben eine Größe S₂, die mindestens kleiner als S₁ ist, und bevorzugt kleiner als S₀ ist. Bei dieser Erfindung werden Körper großer Abmessungen, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines fluiden Trägers, in den Zerkleinerungsraum hinein gegeben. Einige (beispielsweise von etwa 1% bis etwa 99% der Gesamtzahl, bevorzugt von etwa 1% bis etwa 50% der Gesamtzahl) der Körper großer Abmessungen bilden einen Tiefenfilter, der eine Anordnung von in Kontakt befindlichen Zerkleinerungskörpern und Leerräume, Kanäle und Zwischenräume zwischen den Zerkleinerungskörperpartikeln, die auf dem Ausgangssieb des Zerkleinerungsraums verteilt, gestapelt oder geschichtet sind, aufweist. Die Mahlkörper kleiner Abmessungen sind größer als die Leerräume, Kanäle und Zwischenräume des Tiefenfilters und werden daher von dem Tiefenfilter festgehalten, obwohl sie kleiner sind als die Öffnungen in dem Separator. In einer bevorzugten Hinsicht gehen die Mahlkörper kleiner Abmessungen nicht durch den Tiefenfilter hindurch. Danach wird ein Gemenge, das einen zu zerkleinernden Feststoff, einen fluiden Träger, Mahlkörper kleiner Abmessungen und gewünschtenfalls zusätzliche Mahlkörper großer Abmessungen aufweist, in den Zerkleinerungsraum hinein gegeben, und der Feststoff wird zerkleinert, um sehr kleine Partikel des festen Substrats herzustellen. Die sehr kleinen Partikel sind kleiner als die kleinste Mahlkörper-Größe, die in dem Zerkleinerungsraum vorhanden ist. Während des Zerkleinerungsprozesses wird mindestens ein Teil des Tiefenfilters proximal zu dem Ausgangssieb nicht bewegt. Die großen Mahlkörperpartikel und die kleinen Mahlkörperpartikel werden durch den Tiefenfilter zurückgehalten und werden während des Zerkleinerungsprozesses und danach im Wesentlichen in dem Zerkleinerungsraum gehalten. Der fluide Träger und die sehr kleinen Partikel des zerkleinerten Produktsubstrats, die klein genug sind, um durch die Zwischenräume, Leerräume und Kanäle in dem Tiefenfilter hindurch zu gehen, können aus dem Zerkleinerungsraum austreten und von den Zerkleinerungskörpern abgetrennt werden. Die sehr feinen Partikel werden im Wesentlichen frei von Zerkleinerungskörpern als eine Dispersion in dem fluiden Träger erhalten.
In einer bevorzugten Hinsicht weist das Ausgangssieb in dem Zerkleinerungsraum Öffnungen von weniger als 1 mm auf.
Wenn Mikronpartikel und Submikronpartikel in den verschiedenen Ausführungsformen des Prozesses dieser Erfindung hergestellt werden, wird bevorzugt ein oberflächenaktives Mittel oder ein Oberflächen-Modifikationsmittel zugegeben, um die sehr kleinen Partikel zu stabilisieren. Das oberflächenaktive Mittel kann vor dem Beginn des Zerkleinerungsprozesses, während des Zerkleinerungsprozesses oder nach dem Abschluss des Zerkleinerungsprozesses zugegeben werden. Bevorzugt liegt das oberflächenaktive Mittel während des Größenverringerungs-Zerkleinerungsprozesses vor. Das oberflächenaktive Mittel kann in dem Fluid vollständig oder teilweise löslich sein oder als eine getrennte Phase wie eine Flüssigkeit oder ein Feststoff während des Zerkleinerungsprozesses vorliegen.
In einer bevorzugten Hinsicht gehen die großen Mahlkörperpartikel und die kleinen Mahlkörperpartikel nicht durch den Tiefenfilter hindurch und bleiben während des Zerkleinerungsprozesses und danach in dem Zerkleinerungsraum festgehalten, und die sehr feinen Partikel werden frei von Zerkleinerungskörpern als eine Dispersion in dem fluiden Träger erhalten.
In einer anderen Ausführungsform des Zerkleinerungsprozesses dieser Erfindung werden Mahlkörper großer Abmessungen der Größe S₁, die größer ist als S₀, oder eine Verteilung von Mahlkörpern großer Abmessungen mit einer durchschnittlichen Größe S₁, in der alle größer als S₀ sind, in den Zerkleinerungsraum einer Mahlkörper-Mühle hinein gegeben. Man lässt eine Anzahl dieser Mahlkörper großer Abmessungen, beispielsweise von etwa 1% bis etwa 50% der Anzahl der Mahlkörper großer Abmessungen, einen Tiefenfilter an einem Ausgangssieb in dem Zerkleinerungsraum der Mahlkörper-Mühle bilden. Der Tiefenfilter weist eine bis mehrere Schichten (bevorzugt von 2 bis etwa 100 Schichten, und bevorzugter von etwa 3 bis etwa 25 Schichten) von Mahlkörpern großer Abmessungen auf dem Ausgangssieb mit Öffnungen der Größe S₀ auf. Ein Gemenge, das ein zu zerkleinerndes festes Substrat und Zerkleinerungskörper kleiner Abmessungen der Größe S₂, die kleiner als S₀ ist, oder eine Verteilung von Mahlkörpern kleiner Abmessungen mit einer durchschnittlichen Größe S₂, die kleiner als S₀ ist, oder ein Gemisch der Mahlkörper kleiner Abmessungen und zusätzlicher Mahlkörper großer Abmessungen aufweist, wird in den Zerkleinerungsraum hinein gegeben. Das feste Substrat wird von den Mahlkörpern mechanisch zerkleinert, um sehr kleine Partikel an Substratprodukt herzustellen. Die sehr klein zerkleinerten Produkt-Substratpartikel werden kontinuierlich als eine Dispersion in dem fluiden Träger aus dem Zerkleinerungsraum entfernt und werden sowohl von den kleinen als auch den großen Mahlkörpern abgetrennt, indem sie zusammen mit dem fluiden Träger durch den Tiefenfilter hindurchgehen. Während des Zerkleinerungsprozesses bleibt mindestens eine Schicht der großen Mahlkörper des Tiefenfilters durch die Bewegung jeglicher anderer Zerkleinerungskörper oder Substratpartikel oder des fluiden Trägers in dem Zerkleinerungsraum im Wesentlichen unbewegt oder ungestört. Gemäß einem bevorzugten Aspekt werden weder die Zerkleinerungskörper großer Abmessungen noch die Zerkleinerungskörper kleiner Abmessungen aus dem Zerkleinerungsraum entfernt, indem sie durch die Öffnungen in dem Separator hindurchgehen. Fluider Träger, der durch den Tiefenfilter hindurchgeht, kann durch zusätzlichen fluiden Träger alleine oder durch zusätzlichen fluiden Träger, der eine Dispersion von zu zerkleinerndem Substrat enthält, die gewünschtenfalls zerkleinertes Substrat enthält, ersetzt werden, oder er kann in die Mahlkörper-Mühle zurück zirkuliert werden, gewünschtenfalls in der Form einer fluiden Träger-Dispersion sehr klein zerkleinerter Substratpartikel.
In bevorzugten Ausführungsformen ist S₁ mindestens 1,2 Mal größer als S₀, bevorzugt ist S₁ mindestens 1,5 Mal größer als S₀, und bevorzugter ist S₁ mindestens 3,0 Mal größer als S₀. In bevorzugten Ausführungsformen hat S₂ höchstens 0,99 Mal die Größe von S₀, bevorzugt hat S₂ höchstens 0,95 Mal die Größe von S₀, und bevorzugter hat S₂ höchstens 0,85 Mal die Größe von S₀.
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird das Zerkleinern durch ein Hochgeschwindigkeitsmischen des festen Gemenges als eine Dispersion in dem fluiden Träger mit den Mahlkörpern in dem Zerkleinerungsraum durchgeführt.
Der Prozess dieser Erfindung des Zerkleinerns mit Mahlkörpern und der Abtrennung umfasst das Zerkleinern eines festen Substrats, um eine Dispersion sehr kleiner Produkt-Substratpartikel in einem fluiden Träger herzustellen, und die Abtrennung der sehr kleinen Produkt-Substratpartikel und des fluiden Trägers von den Mahlkörpern. Der Prozess kann ein Chargenprozess oder ein kontinuierlicher Prozess sein.
Bezugnehmend auf 1, kann eine Ausführungsform des Prozesses dieser Erfindung wie folgt durchgeführt werden. 1 stellt eine bei dieser Erfindung brauchbare Mahlkörper-Mühle dar, die für einen chargenweisen Zerkleinerungs- und Abtrennprozess ausgelegt ist. In 1 werden Zerkleinerungskörper großer Abmessungen (nicht gezeigt) und fluider Träger durch die Eingangsöffnung 12 in den Zerkleinerungsraum 16 der Mahlkörper-Mühle 15 hinein gegeben und bilden einen Tiefenfilter in dem Bereich 18 proximal zu dem Ausgangssieb 19. Während dieses Befüllens der Zerkleinerungseinrichtung bzw. Mühle kann das Mischwerk 14 gewünschtenfalls in Betrieb sein, und die Ausgangsöffnung 20 kann offen sein, um es fluidem Träger zu erlauben, aus der Mühle auszutreten, oder sie kann geschlossen sein, um den fluiden Träger zu behalten. Gewünschtenfalls kann ein sekundäres größeres Sieb 17, das Öffnungen aufweist, durch die die Mahlkörper großer Abmessungen hindurchgehen können, in der Mühle vorhanden sein. Der Zerkleinerungsraum wird dann mit einem Gemenge gefüllt, das ein festes Sub strat, das zerkleinert werden soll, Zerkleinerungskörper kleiner Abmessungen und gewünschtenfalls zusätzlichen fluiden Träger aufweist. Die Ausgangsöffnung 20 des Zerkleinerungsraums wird geschlossen, und die Mühle wird bis zu einem Pegel 13 befüllt. Die Inhalte der Mühle werden durch ein Mischwerk 14, das von einem Motor 10 angetrieben wird, bewegt oder gerührt, bevorzugt mit hoher Geschwindigkeit oder mit hoher Beschleunigung und Verzögerung. Wenn das feste Substrat auf eine sehr feine Partikelgröße, die durch den Tiefenfilter hindurchgeht, zerkleinert ist, wird die Ausgangsöffnung 20 geöffnet, und die sehr feinen Produktpartikel des zerkleinerten festen Substrats werden als eine Dispersion in dem fluiden Träger aus dem Zerkleinerungsraum entfernt, gewünschtenfalls unter Druck oder mittels einer Pumpe, indem sie durch den Tiefenfilter hindurchgehen. Die Zerkleinerungskörper verbleiben in dem Zerkleinerungsraum, und die sehr feinen Produkt-Substratpartikel werden im Wesentlichen frei von Zerkleinerungskörpern als eine Dispersion in dem fluiden Träger isoliert. Gewünschtenfalls kann fluider Träger in die Mühle hinein gegeben werden, um die verbleibende Dispersion auszuwaschen.
Bei einem bevorzugten Aspekt verbleiben die Zerkleinerungskörper in dem Zerkleinerungsraum, und die sehr feinen Produkt-Substratpartikel werden frei von Zerkleinerungskörpern als eine Dispersion in dem fluiden Träger isoliert.
Bezug nehmend auf 2, kann eine andere Ausführungsform des Prozesses dieser Erfindung wie folgt durchgeführt werden. 2 stellt eine bei dieser Erfindung brauchbare Mahlkörper-Mühle dar, die für einen kontinuierlichen Zerkleinerungs- und Abtrennprozess ausgelegt ist. In 2 werden Zerkleinerungskörper großer Abmessungen (nicht gezeigt) und fluider Träger durch die Eingangsöffnung 12 in den Zerkleinerungsraum 16 der Mahlkörper-Mühle 15 hinein gegeben, und eine Anzahl der großen Mahlkörper bildet in dem Bereich 18 proximal zu dem Ausgangssieb 19 einen Tiefenfilter. Während dieses Befüllens der Mühle kann das Mischwerk 14 gewünschtenfalls in Betrieb sein, und die Ausgangsöffnung 20 kann offen sein, um es fluidem Träger zu erlauben, aus der Mühle auszutreten, oder geschlossen sein, um den fluiden Träger zu halten. Gewünschtenfalls kann ein sekundäres größeres Sieb 17, das Öffnungen aufweist, durch die die Mahlkörper großer Abmessungen hindurchgehen können, in der Mühle vorhanden sein. Dann wird der Zerkleinerungsraum mit einem Gemenge gefüllt, das ein festes Substrat, das zerkleinert werden soll, Zerkleinerungskörper kleiner Abmessungen und optional zusätzlich fluiden Träger aufweist. Zusätzliche Zerkleinerungskörper großer Abmessungen können mit dem Gemenge oder getrennt zugegeben werden. Die Ausgangsöffnung 20 des Zerkleinerungsraums wird nicht geschlossen, und die Mühle wird bis zu einem Pegel 13 befüllt. Fluider Träger wird mittels eines Rohrleitungssystems 35 durch die Einlassöffnung 31 mit Hilfe einer Pumpe 34 in einen Speicherbehälter 32 überführt. Der fluide Träger wird aus dem Speicherbehälter durch das Rohrleitungssystem 33 zurück zur Eingangsöffnung 12 der Mahlkörper-Mühle gepumpt. Der Inhalt der Mühle wird durch das Mischwerk 14, das von dem Motor 10 angetrieben wird, bewegt oder gerührt, bevorzugt mit hoher Geschwindigkeit oder mit hoher Beschleunigung und Verzögerung. Fluider Träger wird kontinuierlich aus dem Zerkleinerungsraum durch den Tiefenfilter zu dem Speicherbehälter rückzirkuliert. Wenn das feste Substrat auf eine sehr feine Partikelgröße, die durch den Tiefenfilter hindurchgeht, zerkleinert ist, wird die Dispersion der Produktpartikel kontinuierlich zu dem Speicherbehälter überführt. Diese Rückzirkulierung kann fortgesetzt werden, bis eine minimale oder eine gewünschte Substratpartikelgröße erhalten wird. Gewünschtenfalls kann die Dispersion der sehr feinen Produktpartikel aus dem Speicherbehälter entfernt werden, durch Entfernung des Fluids können die Partikel isoliert werden oder kann die Dispersion konzentriert werden, und das Fluid kann in den Zerkleinerungsraum zurückgeführt werden (nicht gezeigt), um zusätzliche sehr feine Produktpartikel zu sammeln, um sie als eine Dispersion in den Speicherbehälter zu überführen. Am Ende des Prozesses können die restlichen sehr feinen Produktpartikel des zerkleinerten festen Substrats, die in den Mahlkörpern verbleiben, durch Hindurchgehen durch den Tiefenfilter aus dem Zerkleinerungsraum als eine Dispersion in dem fluiden Träger in den Speicherbehälter überführt werden, gewünschtenfalls unter Druck oder mittels einer Pumpe. Im Wesentlichen alle Zerkleinerungskörper bleiben in dem Zerkleinerungsraum, und die sehr feinen Produkt-Substratpartikel werden im Wesentlichen frei von Zerkleinerungskörpern als eine Dispersion in dem fluiden Träger isoliert.
Bei einem bevorzugten Aspekt bleiben alle Zerkleinerungskörper in dem Zerkleinerungsraum, und die sehr feinen Produkt-Substratpartikel werden frei von Zerkleinerungskörpern als eine Dispersion in dem fluiden Träger isoliert.
Der Prozess des Zerkleinerns mit Mahlkörpern verwendet einen Separator oder ein Sieb an der Ausgangsöffnung des Zerkleinerungsraums, um Mahlkörperparti kel in dem Zerkleinerungsbehälter zu halten, während es sehr kleinen Produktpartikeln (wie sehr kleinen Produktpartikeln, die mittels oberflächenaktivem Mittel stabilisiert sind) und dem fluiden Träger erlaubt ist, aus dem Zerkleinerungsbehälter auszutreten. Große Zerkleinerungskörperpartikel werden in den Zerkleinerungsraum hinein gegeben und bilden auf dem Ausgangssieb einen Tiefenfilter von mehreren (beispielsweise 1 bis 25 oder mehr) Schichten von Partikeln. Der Tiefenfilter enthält Zwischenräume, Leerräume und Kanäle, die den Durchgang der Zerkleinerungskörper großer und kleiner Abmessungen sowie des festen Substrats, das nicht auf eine gewünschte sehr kleine Größe zerkleinert wurde, einschränken. Die Zwischenräume, Leerräume und Kanäle erlauben jedoch den Durchgang von fluidem Träger und auf eine sehr kleine Größe zerkleinerten Produkt-Substratpartikeln, die in dem fluiden Träger dispergiert sind.
Bezugnehmend auf 3 wird eine Ausführungsform der Größenverteilungs-Beziehungen zwischen den Öffnungen in dem Separator, den Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen, den Zerkleinerungskörpern kleiner Abmessungen und den sehr fein zerkleinerten Produkt-Substratpartikeln gemäß dieser Erfindung beispielhaft dargelegt. In 3 sind repräsentative relative Größenverteilungen für sehr klein zerkleinerte Produkt-Substratpartikel S₃, für Zerkleinerungskörper kleiner Abmessungen S₂, für Öffnungen S₀, und für Zerkleinerungskörper großer Abmessungen S₁ auf der Achse 36 dargestellt, auf der die relative Größe von links nach rechts zunimmt. Die repräsentativen Höhen der Verteilungen sind jeweils normiert und stellen nicht die absolute Häufigkeit ihres Auftretens in dem Prozess dieser Erfindung dar. Die Größenverteilung großer Zerkleinerungskörper ist als eine repräsentative bimodale Verteilung, die ein Gemisch aus einer Verteilung 34 großer Abmessungen und einer Verteilung 35 größerer Abmessungen aufweist, gezeigt. Die Verteilung der Zerkleinerungskörper großer Abmessungen kann jedoch ein Gemisch von Zerkleinerungskörpern beliebiger Größe, die größer als die Verteilung 33 ist, sein, vorausgesetzt, dass das Gemisch großer Mahlkörper einen Tiefenfilter gemäß dieser Erfindung bildet. Bei der gegenwärtigen Verteilung, die durch die Figur dargestellt wird, sind sowohl 34 als auch 35 von größerer Größe als irgendein Teil der Größenverteilung 33 der Öffnungen in dem Separatorsieb bzw. Separatorgitter. Die Größenverteilung 32 der Zerkleinerungskörper kleiner Abmessungen ist als eine näherungsweise regelmäßige Größenverteilung dargestellt, aber sie kann irgendein Gemisch von Größen in dem Größenbereich von kleiner als die Verteilung 33 der Separatoröffnungen bis größer als die Verteilung 31 der Größenverteilung der sehr feinen Partikel aufweisen. Die Größenverteilung der Öffnungen in dem Separatorgitter wird durch die Verteilung 32 dargestellt. Alle Glieder der Größenverteilung sind kleiner als alle Glieder der Größenverteilung der großen Zerkleinerungskörper, die den Tiefenfilter ausmachen, und sind in dieser Ausführungsform größer als alle Glieder der Größenverteilung der kleinen Zerkleinerungskörper. Die Größenverteilung der sehr kleinen Produkt-Substratpartikel ist als 31 dargestellt. Alle Glieder der Größenverteilung 31 der sehr kleinen Produkt-Substratpartikel sind kleiner als alle Glieder der kleinen Zerkleinerungskörper-Verteilung 32. Die Größenverteilung 31 hängt ab von der Größe der Kanäle und leeren Zwischenräume in dem Tiefenfilter, die zum großen Teil von der Größenverteilung der Zerkleinerungskörper großer Abmessungen und der Größe des Tiefenfilters, d. h. der Anzahl an Schichten in dem Tiefenfilter, abhängt.
Das Gitter oder der Separator in der Mahlkörper-Mühle weist eine Anordnung von Öffnungen der Größe S₀ auf. Die Öffnungen können in der Form einer Separator-Lücke bzw. eines Separator-Spalts sein. Die Anordnung kann eine Reihe von im Wesentlichen parallelen Schlitzen; ein Sieb oder Gitter oder eine Reihe von getrennten geometrischen Öffnungen wie Quadraten, Rechtecken, Dreiecken, Rhomboedern oder anderen vierseitigen Formen, Kreisen, Ovalen und Öffnungen unregelmäßiger Gestalt sein. Die Öffnungen können von im Wesentlichen gleichförmiger Gestalt sein, oder sie können eine Kombination von Gestalten wie Schlitzen und Anordnungen von Quadraten sein, um ein Sieb zu bilden. In dem Fall von Separatoröffnungen, die Schlitze sind, wird der Abstand zwischen den langen parallelen Kanten des Schlitzes als ein Maß für So betrachtet. In diesem Fall würden, wenn Zerkleinerungskörper kugelförmige Perlen eines größeren Durchmessers als S₀ aufweisen, derartige Perlen nicht durch die Schlitzöffnung hindurchgehen, aber kugelförmige Zerkleinerungsperlen eines kleineren Durchmessers als S₀ könnten in Abwesenheit eines Tiefenfilters durch den Öffnungsschlitz hindurchgehen. In dem Fall zylindrischer Zerkleinerungskörper bestimmt, wenn die Höhe des Zylinders kürzer als der Durchmesser ist, die Höhenabmessung, ob die Körper durch den Separatorschlitz hindurchgehen: Zylindrische Körper mit größeren Höhen als S₀ gehen nicht durch den Separator hindurch, während zylindrische Körper mit kleineren Höhen als So durch den Separator hindurchgehen. Umgekehrt bestimmt in dem Fall zylindrischer Zerkleinerungskörper, wenn die Höhe des Zylinders länger als der Durchmesser ist, ähnlich wie bei den kugelförmigen Körpern, die Durchmesser-Abmessung, ob der Körper durch den Separatorschlitz hindurchgeht. In dem Fall eines Separators, der aus einer Anordnung geometrischer Formen wie einem Sieb oder Gitter von Quadraten, Rechtecken, Kreisen und dergleichen, oder aus einer Platte wie einer rostfreien Stahlplatte, die Löcher der Größe So enthält, besteht, bildet sich ein Tiefenfilter gemäß dieser Erfindung, wenn die Körper großer Abmessungen nicht durch die Öffnungen in der Anordnung hindurchgehen.
Die Öffnungen können von im Wesentlichen gleichmäßiger Größe So sein, oder sie können eine Verteilung von Öffnungen der durchschnittlichen Größe S₀ aufweisen. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung gehen die Zerkleinerungskörper großer Abmessungen nicht durch die größten Öffnungen in einer Anordnung der durchschnittlichen Größe So hindurch.
Zerkleinerungskörper großer Abmessungen können im Wesentlichen gleichmäßig sein, oder sie können ein Gemisch von Größen und Formen aufweisen, um eine Größenverteilung zu bilden. Die durchschnittliche Größe ist hierin als S₁ definiert. In einer bevorzugten Ausführungsform sind alle Glieder der Verteilung der Zerkleinerungskörper großer Abmessungen von einer größeren Größe als die größte Öffnung in der Verteilung von Öffnungen, die hierin als So definiert ist, und kein großes Zerkleinerungskörperpartikel geht durch irgendeine Öffnung in dem Separator oder Gitter hindurch, sobald ein Tiefenfilter aufgebaut ist.
Es sind ausreichende Anzahlen an Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen erforderlich, so dass auf allen Bereichen des Separatorgitters, die Öffnungen enthalten, ein Tiefenfilter ausgebildet wird. Die Verwendung von genügend Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen, um zumindest eine Schicht eines Tiefenfilters zu bilden, ist erforderlich. Die Verwendung von mehr Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen als erforderlich ist, um eine einzige Schicht zu bilden, ist bevorzugt.
Gemäß einem Aspekt kann ein Tiefenfilter ausgebildet werden durch Hineingeben eines Gemisches von Zerkleinerungskörpern kleiner Abmessungen und Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen und eines fluiden Trägers in die Mahlkörper-Mühle, und Betreiben der Mühle im kontinuierlichen Modus oder Rückzirkulierungsmodus. Bei diesem Prozess können Mahlkörper kleiner Abmessungen durch die Öffnungen in dem Separator hindurchgehen, während Zerkleinerungs körper großer Abmessungen nicht durch die Öffnungen hindurchgehen. Nach einer Zeit werden kleine Mahlkörper, die proximal zu den Öffnungen angeordnet sind, durch die Öffnungen getragen und werden schließlich in der Nähe der Separatoröffnungen durch Mahlkörper großer Abmessungen, die nicht durch die Öffnungen hindurchgehen, ersetzt. So wird sich mindestens eine Schicht, d. h. eine erste Schicht, aus Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen dem Separatorgitter benachbart bilden oder aufbauen oder eingerichtet werden. Dann bauen sich zusätzliche Schichten, die ein Gemisch aus Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen und kleiner Abmessungen aufweisen, auf der ersten Schicht auf, um einen Tiefenfilter zu bilden. Bevorzugt ist der Volumenanteil an kleinen Mahlkörpern bei diesem Aspekt geringer als 50% des gesamten Volumenanteils der großen und kleinen Mahlkörper. Die Anwesenheit kleiner Mahlkörper in unteren Schichten des Tiefenfilters verändert die Leerraum-Zwischenräume und Kanäle in dem Tiefenfilter und kann, abhängig von den relativen Größen der kleinen und großen Mahlkörper und deren jeweiligem Volumenprozentsatz für erhöhte oder verringerte Strömungsgeschwindigkeiten durch den Tiefenfilter sorgen.
Zerkleinerungskörper kleiner Abmessungen können im Wesentlichen gleichmäßig sein oder können ein Gemisch von Größen und Formen sein, um eine Größenverteilung zu bilden. Die durchschnittliche Größe wird hierin als S₂ definiert. Alle Glieder der Verteilung der Zerkleinerungskörper kleiner Abmessungen sind von einer solchen Größe, dass sie in Abwesenheit eines Tiefenfilters durch die Öffnungen in dem Separator hindurchgehen.
Bei einer Ausführungsform dieser Erfindung kann der Tiefenfilter überall Zerkleinerungskörper großer Abmessungen aufweisen, d. h. alle Mahlkörper in dem Tiefenfilter sind Mahlkörper großer Abmessungen. Bei einer anderen Ausführungsform dieser Erfindung kann der Tiefenfilter proximal zu dem Separatorgitter für eine bis etwa 25 Schichten Zerkleinerungskörper großer Abmessungen und ein Gemisch (bis zu 50 Vol.-%) von Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen und Zerkleinerungskörpern kleiner Abmessungen aufweisen. Bei einem bevorzugten Aspekt kann bis zur Hälfte der Tiefe des Tiefenfilters, die nicht in von 1 bis etwa 25 Schichten proximal zum Ausgangsgitter aus großen Mahlkörpern besteht, ein Gemisch von Mahlkörpern großer und kleiner Abmessungen sein. Bei dieser Ausführungsform sind alle Mahlkörper in dem Tiefenfilter proximal zu dem Gitter Mahlkörper großer Abmessungen (z. B. 1 bis etwa 25 Schichten), und die Zusam mensetzung des Tiefenfilters geht in der Richtung auf das Innere des Zerkleinerungsraums zu einem Gemisch von 99% großen Mahlkörpern und 1% kleinen Mahlkörpern bis etwa 20% großen Mahlkörpern und etwa 80% kleinen Mahlkörpern über. Bei dieser Ausführungsform werden die Mahlkörper im Wesentlichen oder vollständig davon abgehalten, durch den Separator hindurch zu gehen.
Eine bevorzugte Tiefe des Tiefenfilters ist mindestens vier Schichten von Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen.
Unter Bezugnahme auf 4 kann der Prozess dieser Erfindung, der die Bildung und Wirkung des Tiefenfilters, der Zerkleinerungskörper großer Abmessungen aufweist, verkörpert, weiter erläutert werden. 4 ist eine schematische Abbildung, die einen Teil eines Tiefenfilters dieser Erfindung darstellt, der proximal ist zu einem Separatorgitter 54 mit Öffnungen 55, und einer Wand 53 des Zerkleinerungsbehälters, an die der Separator angrenzt oder an der er befestigt ist, benachbart ist. Der Rest des Tiefenfilters und des Separators, die sich zu der gegenüberliegenden Seite des Zerkleinerungsbehälters erstrecken, sind nicht gezeigt. Der Tiefenfilter in dieser Figur besteht aus im Wesentlichen kugelförmigen großen Perlen 52 in Kontakt mit benachbarten großen Perlen. Zwischen und unter den großen Perlen sind Zwischenräume, Leerräume und Kanäle. Zerkleinerungskörper 50 kleiner Abmessungen sowie zusätzliche Zerkleinerungskörper großer Abmessungen wie 51 können sich oben auf dem Tiefenfilter ablagern und gehen nicht durch die Kanäle, Leerräume und Zwischenräume hindurch. Zerkleinerte Produkt-Substratpartikel (nicht gezeigt) sind kleiner als alle der Mahlkörper kleiner Abmessungen und sind klein genug, um als eine Dispersion in dem fluiden Träger durch die Zwischenräume, Kanäle und Leerräume hindurch zu gehen. Der fluide Träger kann mit und ohne die sehr feinen Produktpartikel durch den Tiefenfilter hindurchgehen.
In dem Prozess dieser Erfindung werden Mahlkörper großer Abmessungen proximal zu dem Ausgangsgitter in dem Tiefenfilter zurückgehalten, und Zerkleinerungskörper kleinerer Abmessungen lagern sich über den Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen in dem Tiefenfilter ab. Die Übertragung von kinetischer Energie von dem Mischwerk in der Mühle und Kollisionen zwischen den bei der Zerkleinerung vorhandenen Elementen, verursacht durch die Energieübertragung von dem Mischwerk, können die kleineren Zerkleinerungskörper sowie unzerklei nertes oder teilweise zerkleinertes festes Substrat dazu veranlassen, sich auf dem Tiefenfilter abzulagern. Danach können abgelagerte Elemente, wie als ein Ergebnis der Übertragung von kinetischer Energie zwischen sich bewegenden und stationären Elementen in der Mühle, erneut in dem fluiden Träger suspendiert werden.
Um die großen Zerkleinerungskörperpartikel in dem Zerkleinerungsraum zu halten, müssen die großen Partikel eine größere Größe haben als die Öffnungen in dem Separator oder Gitter. Wenn die großen Zerkleinerungspartikel dieselbe Größe haben wie die Gitteröffnungen, kann das Gitter verstopfen. Wenn die Größe der großen Zerkleinerungspartikel unerwünschterweise kleiner ist als die Gitteröffnungen, können die Partikel mit dem fluiden Träger aus dem Zerkleinerungsbehälter austreten. Außerdem treten in Abwesenheit eines Tiefenfilters die danach hinzugegebenen Zerkleinerungspartikel kleiner Abmessungen durch das Gitter hindurch. Bevorzugt sind die Größen der großen Zerkleinerungspartikel etwa 2 bis 3 Mal größer als die Gitteröffnungen.
Diese Erfindung beinhaltet die gleichzeitige Verwendung von Zerkleinerungspartikeln großer Abmessungen, die größer als die Separator- oder Gitteröffnungen sind, und von Zerkleinerungspartikeln kleiner Abmessungen, die kleiner als die Öffnungen sind. Bevorzugt sind keine Zerkleinerungspartikel des Größenbereichs der Gitteröffnungen in den Zerkleinerungspartikeln, die die Tiefenfilterschicht proximal zu den Gitteröffnungen ausmachen, enthalten. Die Größenverteilung der Zerkleinerungspartikel ist mindestens bimodal, bestehend aus einigen Partikeln, die größer als die Gitteröffnungen sind, und einigen Partikeln, die kleiner als die Gitteröffnungen sind. Die sehr kleinen Partikel des zerkleinerten Produktsubstrats sind alle kleiner als alle der Zerkleinerungskörper kleiner Abmessungen.
Die Verwendung von mehr als zwei Größenverteilungen von Zerkleinerungskörpern, wie drei oder mehr Größenverteilungen von Zerkleinerungskörpern, d. h. die Verwendung polymodaler Größenverteilungen von Zerkleinerungskörpern, wird in Betracht gezogen. Ein Beispiel für eine polymodale Größenverteilung von Zerkleinerungskörpern umfasst eine Verteilung kleiner Größen bzw. Abmessungen, die kleiner als S₀ ist, zusammen mit einer ersten Verteilung großer Abmessungen und einer zweiten Verteilung großer Abmessungen, wobei die zweite große Abmessung größer ist als die erste große Abmessung, von denen beide größer als S₀ sind. Die sehr kleinen Partikel von zerkleinertem Produktsubstrat sind alle kleiner als alle der Zerkleinerungskörper kleiner Abmessungen. Ein anderes Beispiel umfasst eine Verteilung von Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen, die größer als S₀ sind, zusammen mit einer ersten Verteilung kleiner Abmessungen und einer zweiten Verteilung kleiner Abmessungen, wobei die zweite Verteilung kleiner Abmessungen kleiner ist als die erste Verteilung kleiner Abmessungen, von denen beide kleiner als S₀ sind. Die sehr kleinen Partikel des Produktsubstrats sind alle kleiner als alle der zweiten Zerkleinerungskörper kleiner Abmessungen sowie kleiner als alle Partikel der ersten Zerkleinerungskörper kleiner Abmessungen.
Die Größenverteilung der großen Mahlkörperpartikel ist so gewählt, dass die großen Partikel einen Tiefenfilter auf dem Gitter ausbilden und die kleinen Mahlkörperpartikel am Verlassen des Zerkleinerungsbehälters hindern. Wie in 4 dargestellt ist, die ein Tiefenfilter-Konzept zeigt, das kugelförmige Perlenkörper von im Wesentlichen gleichmäßigen großen Abmessungen aufweist, baut sich auf der Oberfläche des Gitters proximal zu dem Zerkleinerungsraum eine Anordnung auf, die eine oder mehrere Schichten großer Mahlpartikel aufweist. Der Aufbau von Partikeln kann gleichmäßig sein, beispielsweise kugelförmige Zerkleinerungskörperperlen von im Wesentlichen gleichmäßiger Größe und Leerraum-Zwischenräume zwischen den Perlen, die um die Perlen in dem Tiefenfilter herum Kanäle bilden, aufweisen. Wenn die großen Partikel keine kugelförmigen Partikel von im Wesentlichen gleichmäßiger Größe sind, kann der Tiefenfilter eine ungleichmäßige Anordnung von Partikeln aufweisen, die Leerraum-Zwischenräume und Kanäle von unregelmäßiger Größe enthält. Das kann der Fall sein, wenn nicht-kugelförmige Zerkleinerungskörper wie ringförmige oder zylindrische Zerkleinerungskörper verwendet werden, oder wenn eine willkürlich gepackte Verteilung kugelförmiger Zerkleinerungskörper von nicht gleichmäßiger Größe verwendet wird, oder wenn Gemische von kugelförmigen und nicht-kugelförmigen Zerkleinerungskörpern verwendet werden, usw. Diese Schichten von großen Mahlkörperpartikeln bilden den Tiefenfilter, der die kleinen Mahlkörperpartikel beim Verlassen des Zerkleinerungsbehälters einschränkt. Der fluide Träger und die sehr kleinen Partikel des zerkleinerten Produktsubstrats können durch die Kanäle in dem Tiefenfilter hindurchgehen. Daher müssen die sehr kleinen Partikel kleiner als jene leeren Zwischenräume und Kanäle sein. Als eine logische Folge ist die Untergrenze der Größe der kleinen Zerkleinerungskörperpartikel so, dass sie nicht vollständig durch die leeren Zwischenräume und Kanäle in dem Tiefenfilter hindurchgehen.
Bei der Anwendung dieses Konzepts auf den Prozess des Zerkleinerns mit Mahlkörpern kann die Größenverteilung der großen Mahlkörperpartikel und der Volumenanteil der großen Mahlkörperpartikel relativ zur Größenverteilung und dem Volumenanteil der kleinen Mahlkörperpartikel durch Experimentieren optimiert werden, um einen Tiefenfilter mit leeren Zwischenräumen und Kanälen zu erreichen, der für die Verwendung mit den kleinen Mahlkörperpartikeln anwendbar ist, um in dem Zerkleinerungsprozess die gewünschte Partikelgröße des zerkleinerten Substrats zu erreichen. Für die meisten Anwendungen ist es wünschenswert, den Volumenanteil der großen Partikel zu minimieren, da ein größerer Volumenanteil an kleinen Mahlkörperpartikeln zu einem schnelleren Zerkleinern und zu kleineren Partikelgrößen des Endprodukts beitragen kann. Die kleinen Mahlkörperpartikel werden so gewählt, dass sie eine Größenverteilung haben, die klein genug ist, um in Abwesenheit eines große Partikel aufweisenden Tiefenfilters durch das Sieb hindurch zu gehen, aber groß genug, um von dem Tiefenfilter, der aus großen Mahlkörperpartikeln auf dem Sieb besteht, gefiltert zu werden. Die Größe der kleinen Mahlkörperpartikel kann beispielsweise durch Vergleich mit einem Verfahren des Zerkleinerns mit Mahlkörpern, das keine großen Partikel enthält, ausgewählt werden, um für eine optimale Geschwindigkeit des Zerkleinerns zu sorgen und die gewünschte kleine Endprodukt-Partikelgröße zu ergeben.
Die Wahl von Kombinationen der Separatorgitter-Öffnungsgröße S₀, der Größe S₂ der Zerkleinerungskörper kleiner Abmessungen und der Größe S₁ der Zerkleinerungskörper großer Abmessungen, bei denen die Mahlkörper großer Abmessungen oder das Gemisch von Mahlkörpern großer und kleiner Abmessungen einen Tiefenfilter mit Kanälen (d. h. Leerräumen und Zwischenräumen) bilden können, der eine Verteilung von Kanalgrößen, die gleich oder größer sind als die Größe S₃ der bei dieser Erfindung erzeugten sehr kleinen zerkleinerten Substratpartikel, wobei aber die Kanäle kleiner als S₂ sind, aufweist, kann von einem Fachmann durchgeführt werden, um den Durchgang von fluidem Träger und nur der sehr kleinen zerkleinerten Substratpartikel der gewünschten Größe durch den Tiefenfilter zu erzielen. Beispielsweise können die Größen von Zerkleinerungskörpern und Öffnungen angepasst werden, um für einen Durchgang von nur sehr kleinen Partikeln einer Größe von weniger als 2 μm in dem fluiden Träger zu sorgen; andere Kombinationen können für einen Durchgang von nur sehr kleinen Partikeln einer Größe von weniger als 1 μm in dem fluiden Träger sorgen; noch andere Kombinationen können für einen Durchgang von nur sehr kleinen Partikeln einer Größe von weniger als 0,5 μm in dem fluiden Träger sorgen; noch andere Kombinationen können für einen Durchgang von nur sehr kleinen Partikeln einer Größe von weniger als 0,4 μm in dem fluiden Träger sorgen; noch andere Kombinationen können für einen Durchgang von nur sehr kleinen Partikeln einer Größe von weniger als 0,3 μm in dem fluiden Träger sorgen; noch andere Kombinationen können für einen Durchgang von nur sehr kleinen Partikeln einer Größe von weniger als 0,2 μm in dem fluiden Träger sorgen; noch andere Kombinationen können für einen Durchgang von nur sehr kleinen Partikeln einer Größe von weniger als 0,1 μm in dem fluiden Träger sorgen; noch andere Kombinationen können für einen Durchgang von nur sehr kleinen Partikeln einer Größe von weniger als 0,05 μm in dem fluiden Träger sorgen; und noch andere Kombinationen können für einen Durchgang von nur sehr kleinen Partikeln einer Größe von weniger als 0,01 μm in dem fluiden Träger sorgen.
Mahlkörper bzw. Reibekörper, die zur Verwendung bei dieser Erfindung geeignet sind, können einen breiten Bereich bekannter und im Handel erhältlicher Zerkleinerungskörper umfassen. In einer Ausführungsform können die großen und die kleinen Körper bevorzugt im Wesentlichen kugelig in ihrer Form sein, wie Perlen. Die Körper können aus einer Anzahl von in der Technik wohlbekannten Materialien hergestellt sein, einschließlich dichten und harten Materialien wie Sand, Stahl, Siliciumcarbid, Keramiken, Zirconiumsilicat, Zirconiumoxid und Yttriumoxid, Glas, Aluminiumoxid, Titan, bestimmten polymeren Harzen wie vernetztem Polystyrol und Methyl-methacrylat und biologisch abbaubaren Polymeren. Verbundmaterialien von anorganischen Körpern, die mit vernetzten organischen Polymeren bedeckt sind, sind ebenfalls brauchbar. Die Zusammensetzung der großen Körper kann dieselbe wie die Zusammensetzung der kleinen Körper sein oder von ihr verschieden sein. Die Zusammensetzung der großen Körper kann gleichförmig sein oder kann ein Gemisch von Zerkleinerungskörper-Zusammensetzungen wie Stahl und Zirconiumsilicat der Größenverteilung S₁ sein. Die Zusammensetzung der kleinen Körper kann gleichförmig sein oder kann ein Gemisch von Zerkleinerungskörper-Zusammensetzungen wie vernetztes Polystyrol und Zirconiumsilicat der Größenverteilung S₂ sein.
In einer anderen Ausführungsform wird erwartet, dass Mahlkörper in der Form anderer nicht-kugelförmiger Gestalten bei der Durchführung dieser Erfindung brauchbar sind. Derartige Gestalten umfassen zylindrische und ringförmige Gestalten. Kombinationen von Mahlkörpern mit unterschiedlichen Gestalten werden auch als vorteilhaft betrachtet. Beispielsweise kann ein Tiefenfilter aus Mahlkörpern großer Abmessungen große ringförmige Mahlkörper und große kugelförmige Perlen oder Zylinder aufweisen und in Verbindung mit kugelförmigen, zylindrischen, kubischen oder ringförmigen Mahlkörpern kleiner Abmessungen oder Kombinationen kleiner Körper unterschiedlicher Gestalten verwendet werden. Bevorzugt können die kleinen Körper kugelförmig sein und die großen Körper von kugelförmiger oder ringförmiger Gestalt sein.
Abhängig von der relativen Härte und Zähigkeit der Mahlkörper und der relativen Härte und Zähigkeit des zu zerkleinernden Substrats können die Oberflächen der großen Mahlkörper glatt sein, oder sie können aufgeraut oder gerippt sein, wenn sie härter und zäher als die kleinen Mahlkörper und das zu zerkleinernde Substrat sind. Gemäß einem Aspekt kann die Verwendung aufgerauter oder gerippter großer Mahlkörper in dem Tiefenfilter für größere Kanäle und leere Zwischenräume in dem Tiefenfilter sorgen, als wenn glatte Oberflächen verwendet werden, und schnellere Strömungsgeschwindigkeiten durch den Tiefenfilter des fluiden Trägers und der Dispersion sehr kleiner zerkleinerter Produkt-Substratpartikel erlauben.
Mahlkörper, die polymere Harze aufweisen, sind zur Verwendung bei dieser Erfindung geeignet. Derartige Harze können chemisch und physikalisch inert, im Wesentlichen frei von Metallen, Lösungsmittel und Monomeren und von hinreichender Härte und hinreichendem Ausbröckelverhalten sein, um sie zu befähigen, zu vermeiden, dass sie während des Mahlens zersplittert oder zerbrochen werden. Geeignete polymere Harze umfassen vernetzte Polystyrole, wie mit Divinylbenzol vernetztes Polystyrol, Styrol-Copolymere, Polyacrylate wie Polymethyl-methacrylat, Polycarbonate, Polyacetale, wie Delrin^TM, Vinylchlorid-Polymere und -Copolymere, Polyurethane, Polyamide, Poly(tetrafluorethylene), z. B. Teflon^TM, und andere Fluorpolymere, hochdichte Polyethylene, Polypropylene, Cellulose-ether und -ester wie Celluloseacetat, Polyhydroxymethacrylat, Polyhydroxyethylacrylat, Silikon enthaltende Polymere wie Polysiloxane und dergleichen.
Gemäß einem anderen Aspekt kann das polymere Material, aus dem die Mahlkörper bestehen, biologisch abbaubar sein. Beispielhafte biologisch abbaubare Polymere umfassen Poly(lactide), Poly(glycolid)-Copolymere von Lactiden und Glycolid, Polyanhydride, Poly(hydroxyethyl-methacrylat), Poly(imino-carbonate), Poly(N-acylhydroxyprolin)ester, Poly(N-palmitoyl-hydroxyprolin)ester, Ethylen-vinylacetat-Copolymere, Poly(orthoester), Poly(caprolactone) und Poly(phosphazene). Im Fall von biologisch abbaubaren Polymeren kann eine Verunreinigung durch die Mahlkörper selbst vorteilhafterweise in vivo zu biologisch annehmbaren Produkten, die aus dem Körper beseitigt werden können, metabolisiert werden.
Polymeres Harz kann eine Dichte von 0,8 bis etwa 3 g/cm³ haben. Harze höherer Dichte sind bevorzugt, weil sie für eine effizientere Partikelgrößen-Verringerung sorgen können. Die Verwendung von polymeren Harzen ermöglicht auch eine verbesserte pH-Kontrolle.
Verschiedene anorganische Mahlkörper, hergestellt in der passenden Partikelgröße, sind zur Verwendung bei dieser Erfindung geeignet. Derartige Körper umfassen Zirconiumoxid, wie mit Magnesiumoxid stabilisiertes 95% ZrO, Zirconiumsilicat, Glas, rostfreien Stahl, Titanoxid, Aluminiumoxid, und mit Yttrium stabilisiertes 95% ZrO.
Gemäß einem Aspekt können kleine Mahlkörper dieser Erfindung größenmäßig im Bereich bis zu etwa 1000 μm liegen. Es ist jedoch besonders vorteilhaft, dass die Erfindung die Verwendung von Mahlkörpern mit einer Partikelgröße von weniger als etwa 350 μm erlaubt. Bevorzugter haben die Körper eine Größe von weniger als etwa 100 μm und, am meisten bevorzugt, von weniger als etwa 75 μm.
Die kleinen Mahlkörper können Partikel, bevorzugt von im Wesentlichen kugeliger Gestalt, z. B. Perlen, aufweisen, die im Wesentlichen aus einem polymeren Harz bestehen. Alternativ können die kleinen Mahlkörper Partikel aufweisen, die einen Kern mit einer daran haftenden Beschichtung aus einem polymeren Harz aufweisen.
Mahlkörper-Zusammensetzungen können Glas, Keramiken, Kunststoffe, Stähle, etc. umfassen. In einer bevorzugten Ausführungsform kann das Zerkleinerungskörpermaterial Partikel, bevorzugt von im Wesentlichen kugeliger Gestalt, z. B. Perlen, aufweisen, die im Wesentlichen aus einem polymeren Harz bestehen. Polymere Mahlkörper können wegen niedriger Dichte und guter chemischer und physikalischer Stabilität bevorzugt sein.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung polymerer Perlen und ringförmiger Mahlkörper, insbesondere ringförmiger Mahlkörper großer Abmessungen, ist durch Polymerisation von Acryl- und Vinylbenzol-Monomeren wie Styrol, Divinylbenzol und Trivinylbenzol. Methyl-methacrylat und Styrol sind bevorzugte Monomere, weil sie preiswerte, im Handel verfügbare Materialien sind, die annehmbare polymere Mahlkörper ergeben. Von anderen Acryl- und Styrol-Monomeren wurde ebenfalls gezeigt, dass sie bei Mahlkörpern funktionieren. Styrol ist bevorzugt. Allerdings kann die Radikalkettenpolyaddition allgemein, und die Suspensionspolymerisation im Besonderen, nicht bis zur 100%igen Vollständigkeit durchgeführt werden. In den Perlen und Ringen können Restmonomere verbleiben, und sie können während des Zerkleinerungsprozesses austreten und die Produkt-Dispersion verunreinigen, wenn sie nicht entfernt werden.
Die Entfernung der Restmonomere kann durch irgendeine Zahl von Verfahren, die in der Polymersynthese üblich sind, wie thermische Trocknung, Austreiben durch inerte Gase wie Luft oder Stickstoff, Lösungsmittel-Extraktion oder dergleichen, durchgeführt werden. Trocknungs- und Austreibe-Prozesse sind durch niedrigen Dampfdruck der Restmonomere und große Perlengrößen, die zu langen Diffusionswegen führen, eingeschränkt. Die Lösungsmittel-Extraktion ist daher bevorzugt. Zu nützlichen Lösungsmitteln gehören Aceton, Toluol, Alkohole wie Methanol, Alkane wie Hexan, superkritisches Kohlendioxid und dergleichen. Aceton ist für vernetzte Styrolperlen bevorzugt. Lösungsmittel, die bei der Entfernung von Restmonomeren wirkungsvoll sind, lösen typischerweise nicht-vernetztes Polymer, das aus dem Monomer hergestellt ist, oder machen das Polymer in anderer Weise klebrig und schwierig zu handhaben. Daher ist es bevorzugt, das Polymer zu vernetzen, um es in dem Lösungsmittel, das eine Affinität für das Monomer hat, unlöslich zu machen. Verfahren zur Vernetzung von Polymeren sind Fachleuten wohlbekannt und umfassen die Verwendung polyfunktioneller Monomere bei der radikalischen Polymerisation, die Verwendung difunktioneller und trifunktioneller Vernetzungsmittel, die mit einer funktionellen Gruppe an einem Polymer nach der Polymerisation reagieren können, ultraviolettempfindliche und andere licht empfindliche Mittel, die fotochemisch reagieren können, Vulkanisiermittel, Härter und dergleichen.
Es ist ausreichend Vernetzer erforderlich, um das Polymer unlöslich zu machen, typischerweise einige wenige Prozent, aber es kann irgendeine Menge verwendet werden, solange die Perle sich angemessen als ein Mahlkörper verhält. Von reinem, im Handel erhältlichem Divinylbenzol (das üblicherweise etwa 55% Divinylbenzol enthält) ist bekannt, dass es Perlen ergibt, die in einem Zerkleinerungsprozess aufbrechen und das Produkt verunreinigen. Es kann irgendein Monomer mit mehr als einer ethylenisch ungesättigten Gruppe verwendet werden, wie Divinylbenzol und Ethylenglykol-dimethacrylat. Divinylbenzol ist bevorzugt, und ein Copolymer aus 20% Styrol, 80% käuflichem Divinylbenzol (Analyse 55%) ist besonders bevorzugt.
Zur Herstellung kugelförmiger Perlen ist die Suspensionspolymerisation bevorzugt. Zur Herstellung großer ringförmiger Mahlkörper können große Perlenpartikel einzeln in die Gestalt eines Rings gefräst oder gebohrt werden. Alternativ kann eine Einsatzstückstange aus einem Polymer, das bei Zerkleinerungs-Gebrauchstemperaturen ein Feststoff ist und durch Extrusion eines Blockpolymerisats durch eine Öffnung oder ein Loch in einem Mundstück hergestellt wurde, durch Erhitzen erweicht werden und in die Form eines Rings gebogen und dann abgekühlt werden. Optional kann das Polymer in der Biegung vernetzbare Stellen wie restliche olefinische Stellen enthalten, die mit Licht bestrahlt werden können, um die großen Ring- oder Perlen-Zerkleinerungskörper weiter zu vernetzen und zu härten. Zusätzlich kann der Ring mit einem vernetzbaren Monomer wie Divinylbenzol und Trivinylbenzol gequollen und dann bestrahlt oder erhitzt werden, um eine Vernetzungsreaktion zu aktivieren, die die Gestalt des Rings im Wesentlich fixiert und ihn daran hindert, die Gestalt wesentlich gegenüber der eines Rings zu verändern.
Ein anderes Verfahren, das zur Herstellung ringförmiger Zerkleinerungskörper brauchbar ist, ist, ein erhitztes Polymer wie Polystyrol aus einem Mundstück thermisch zu extrudieren, um ein extrudiertes Polymer in der Form eines Schlauchs zu bilden, und dann den Schlauch in Ringformen zu schneiden oder zu zerteilen, die abgekühlt werden können, um ringförmige Zerkleinerungskörper bereitzustellen. Diese Polystyrol-Schläuche können dann weiter mit beispielsweise zusätzli chen Monomeren wie Styrol und Vernetzungsmonomeren behandelt werden, die die Oberflächen des Rings beschichten können und dann polymerisiert und vernetzt werden können, um Ringe bereitzustellen, die zur Verwendung als Zerkleinerungskörper geeignet sind.
Die Größe des Rings kann von seinem Herstellungsverfahren abhängen. Wenn er beispielsweise von einem Polymer in der Form eines Schlauchs, der zu Ringen zerteilt wird, stammt, diktieren die Dicke der Schlauchwand, die Breite der Scheibe des Schlauchs und der Außendurchmesser und der Innendurchmesser die Abmessungen des Rings. Schlauchware mit einem Außendurchmesser, der von dem 1,1-fachen bis zum etwa 100-fachen des Innendurchmessers beträgt, kann zur Herstellung von Ringen verwendet werden. Die Scheibendicke kann vom 0,1-fachen bis zum etwa 20-fachen des Außendurchmessers des Schlauchs betragen, um einen brauchbaren Ring zu bilden. Schlauchware, die größer als das etwa 20-fache des Außendurchmessers geschnitten ist, kann verwendet werden, aber solche Formen können dann Hohlzylinder genannt werden. Diese Formen sind auch als Zerkleinerungskörper bei dieser Erfindung brauchbar.
Gewünschtenfalls kann die Schlauchware unsymmetrisch gestreckt oder verzerrt werden, um eine andere als eine genau kreisförmige Ringgestalt oder Zylindergestalt zu bilden, beispielsweise durch Erhitzen, um den Ring zu erweichen, und dann Ziehen der Wände des Rings in zwei entgegengesetzte Richtungen, um für eine ovale Verzerrung zu sorgen. Der verzerrte Ring kann dann abgekühlt und weiter vernetzt werden, wie oben, um Mahlkörper großer Abmessungen, die bei dieser Erfindung brauchbar sind, bereitzustellen.
Die Erfindung kann in Verbindung mit verschiedenen anorganischen Zerkleinerungskörpern, hergestellt in der passenden Partikelgröße, ausgeführt werden. Derartige Körper umfassen Zirconiumoxid, wie 95% Zirconiumoxid, stabilisiert mit Magnesiumoxid, Zirconiumsilicat, Glas, rostfreien Stahl, Titanoxid, Aluminiumoxid und 95% Zirconiumoxid, stabilisiert mit Yttrium. Anorganische Zerkleinerungskörper können als Kernmaterial dienen und zu Formen wie Kugeln und Ringen geformt werden, und können mit Polymer wie einem vernetzten Polystyrol oder einem vernetzten Polymethylmethacrylat beschichtet werden.
Das Kernmaterial kann bevorzugt aus Materialien ausgewählt werden, die dafür bekannt sind, dass sie als Mahlkörper brauchbar sind, wenn sie als Kugeln oder Partikel hergestellt werden. Geeignete Kernmaterialien umfassen Zirconiumoxide (wie 95% Zirconiumoxid, stabilisiert mit Magnesiumoxid oder Yttrium), Zirconiumsilicat, Glas, rostfreien Stahl, Titanoxid, Aluminiumoxid, Ferrit und dergleichen. Bevorzugte Kernmaterialien haben eine Dichte von größer als etwa 2,5 g/cm³. Man geht davon aus, dass die Wahl von Kernmaterialien hoher Dichte eine effiziente Verringerung der Partikelgröße erleichtert.
Man glaubt, dass brauchbare Dicken der Polymerbeschichtung auf dem Kern im Bereich von etwa 1 bis etwa 500 μm liegen, wenn auch bei einigen Anwendungen andere Dicken außerhalb dieses Bereichs brauchbar sein mögen. Die Dicke der Polymerbeschichtung ist bevorzugt geringer als der Durchmesser des Kerns.
Die Kerne können durch in der Technik bekannte Techniken mit dem polymeren Harz beschichtet werden. Geeignete Techniken umfassen Sprühbeschichtung, Wirbelbettbeschichtung und Schmelzbeschichtung. Haftfördernde Schichten oder Verbindungsschichten können optional vorgesehen werden, um die Haftung zwischen dem Kernmaterial und der Harzbeschichtung zu verbessern. Die Haftung der Polymerbeschichtung an dem Kernmaterial kann verbessert werden durch Behandeln des Kernmaterials mit haftfördernden Verfahren wie Aufrauen der Kern-Oberfläche, Koronaentladungsbehandlung und dergleichen.
Kleine Partikel können durch bekannte Verfahren hergestellt werden, wozu Suspensions-Perlenpolymerisation, Latex-Polymerisation, Quellen von Latex-Polymerpartikeln mit zusätzlichen Styrol- oder Methacrylat-Monomeren, die gewünschtenfalls vernetzende Monomere enthalten, gefolgt von Polymerisation, Sprühtrocknung von Lösungen von Polymeren, gewünschtenfalls gefolgt von Vernetzung, und andere bekannte Verfahren, die zur Herstellung von Zerkleinerungskörpern mit kleinen Partikeln verwendet werden, gehören. Kleinpartikelige Zerkleinerungskörper können auch in ihrer Gesamtheit oder teilweise anorganische Materialien aufweisen, wobei letztere auch Beschichtungen aus organischem Polymer, die nach wohlbekannten Verfahren hergestellt wurden, aufweisen. Kleine Zerkleinerungskörper sind bevorzugt kugelförmige oder perlenförmige Körper.
Der Zerkleinerungsprozess kann ein Trockenmahlverfahren sein, bei dem der fluide Träger ein Gas ist, wozu inerte oder nicht-reaktive Gase und reaktive Gase gehören. Reaktive Gase reagieren mit Ionen oder Radikalen, die beim Zerkleinern der Substrate gebildet werden. Reaktive Gase umfassen Sauerstoff als ein oxidierendes Gas, Luft, die Sauerstoff enthält, mit zusätzlichem Sauerstoff angereicherte Luft, Wasserstoff als ein reduzierendes Gas, olefinische und ungesättigte Gase wie Ethylen und Propylen, und Kohlendioxid, das in Wasser unter Bildung von Kohlensäure, und mit Base unter Bildung von Bicarbonat und Carbonat reagieren kann, ein Chlorfluorkohlenstoff-Gas wie Chlortrifluormethan, das unter Übertragung von Chlor auf das Substrat reagieren kann, und Dimethylether, der unter Übertragung von Wasserstoff auf das Substrat reagieren kann. Bevorzugte reaktive Gase als fluide Träger umfassen Luft und Kohlendioxid. Nicht-reaktive Gase sind Gase, die nicht ohne Weiteres in Anwesenheit von Ionen oder Radikalen, die beim Zerkleinern von Substraten gebildet werden, als oxidierende oder reduzierende Mittel reagieren. Nicht-reaktive Gase umfassen an Sauerstoff verarmte Luft, Stickstoff, Argon, das ein inertes Gas (wie es Helium und Neon sind) ist, ein Fluorkohlenstoffgas wie Perfluorpropan, ein gesättigtes Kohlenwasserstoffgas wie Propan, und Gemische dieser Gase. Bevorzugte nicht-reaktive Gase sind Stickstoff und an Sauerstoff verarmte Luft. Ein bevorzugtes inertes Gas ist Argon.
Gemäß einem Aspekt kann der fluide Träger ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus einem Gas, wie es hierin beschrieben wurde, einem verflüssigten komprimierten Gas wie verflüssigtem Propan oder Butan, einem überkritischen Fluid wie überkritischem Kohlendioxid, überkritischem Ethan, überkritischem Propan, überkritischem Dimethylether, einem überkritischen Fluid, das einen oder mehrere gelöste Arzneimittelträger, wie hierin beschrieben, enthält, und einem überkritischen Fluid, das ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel, wie hierin beschrieben, enthält, besteht. Wenn diese Gase oder verflüssigten Gase oder überkritischen Fluide verwendet werden, muss die Mahlkörper-Mühle dazu ausgelegt werden, die Gase oder druckbeaufschlagten Gase oder Fluide zu enthalten.
Gemäß einem anderen Aspekt kann der fluide Träger ein komprimiertes oder druckbeaufschlagtes Gas wie komprimierter Stickstoff oder Argon sein, oder der fluide Träger kann ein Gas sein, das unter Druck in der Form eines überkritischen Fluids gehalten wird. Beispiele für überkritische Fluide umfassen überkritisches Kohlendioxid, überkritischen Methylether, überkritische Kohlenwasserstoffe wie überkritisches Methan, überkritisches Ethan und überkritisches Propan, und Gemische von überkritischen Fluiden. Der fluide Träger kann auch ein überkritisches Fluid, das ein oder mehrere gelöste Materialien enthält, wie einen oder mehrere Arzneimittelträger, ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel, und dergleichen, aufweisen. Der fluide Träger kann auch eine Lösung eines Lösungsmittels in einem überkritischen Fluid oder eine Lösung eines überkritischen Fluids in einem Lösungsmittel aufweisen. Lösungen derartiger Materialien und Lösungen von Gemischen derartiger Materialien können im Bereich von etwa 0,01 Gew.-% des Fluids bis hin zum Sättigungspunkt der Löslichkeit der Materialien in einem überkritischen Fluid, das gemäß dieser Erfindung verwendet wird, liegen. Bevorzugte Konzentrationen an oberflächenaktivem Mittelmaterial in einem überkritischen Fluid liegen im Bereich von etwa 0,01% bis zu etwa 10%, wenn solche Löslichkeiten erreicht werden können.
Der Zerkleinerungsprozess kann ein Nasszerkleinerungsprozess sein, manchmal auch als ein Nassvermahlungsprozess bezeichnet, bei dem der fluide Träger eine Flüssigkeit ist. Brauchbare flüssige fluide Träger umfassen Wasser, steriles Wasser, Wasser zur Injektion, wässrige Salzlösungen wie PBS, wässrige phosphatgepufferte Salzlösung, gepufferte wässrige Lösungen, Zucker enthaltendes Wasser, eine wässrige Lösung, die von 1% bis 25% (und bis zu Sättigungskonzentrationen) eines Kohlehydrats aufweist, eine wässrige Lösung einer oberflächenaktiven Substanz, eine wässrige Lösung einer oberflächenaktiven Substanz, gemischt mit ungelöster oberflächenaktiver Substanz, Ethanol, Methanol, Butanol, Hexan, Kohlenwasserstoffe, Kerosin, PEG enthaltendes Wasser, Glykol, Toluol, Glykolether, Lösungsmittel auf Erdölbasis, Ligroin, Gemische von aromatischen Lösungsmitteln wie Xylole und Toluol, Heptan, Gemische von wassermischbaren Lösungsmitteln und Wasser, DMSO, DMF und dergleichen. Gemäß einem Aspekt, wo pharmazeutische Mittel Substrate in der Erfindung sind, umfassen bevorzugte flüssige fluide Träger Wasser, steriles Wasser, Wasser zur Injektion, wässrige Salzlösungen eines oder mehrerer Salze wie PBS, Lösungen wässriger Puffer, wässrige phosphatgepufferte Salzlösung, Zucker enthaltendes Wasser, wässrige Lösungen eines oder mehrerer pharmazeutischer Arzneimittelträger, eine wässrige Lösung, die von etwa 1% bis etwa 25% (und bis zu Sättigungskonzentrationen) eines Kohlenhydrats aufweist, wässrige Lösungen einer oder mehrerer oberflächenaktiven Substanzen, gemischt mit einer oder mehreren ungelösten flüssi gen oberflächenaktiven Substanzen, PEG enthaltendes Wasser, Ethanol, und Gemische dieser flüssigen Träger.
Ein Nassvermahlen kann in Verbindung mit einem flüssigen Trägerfluid und einer oder mehr als einer oberflächenaktiven Substanz bewerkstelligt werden, insbesondere wenn die sehr kleinen Partikel kleiner als etwa 10 μm sind. Diese Trägerfluide können auch gelöste Materialien wie pharmazeutische Arzneimittelträger wie Kohlenhydrate enthalten. Brauchbare flüssige fluide Träger umfassen Wasser, wässrige Salzlösungen und/oder Pufferlösungen, Ethanol, Butanol, Hexan, Glykol und dergleichen. Die oberflächenaktive Substanz kann ausgewählt werden aus bekannten organischen und anorganischen pharmazeutischen Arzneimittelträgern, die oberflächenmodifizierende Eigenschaften haben, und kann in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 80 Gew.-%, auf der Basis des Gesamtgewichts des trockenen Substrats vorliegen. Bevorzugte oberflächenaktive Substanzen sind Phospholipide.
Das Gemenge des festen Substrats, das bei dieser Erfindung verwendet wird, kann irgendein kristallines oder amorphes festes Material aufweisen, das in einer Mahlkörper-Mühle zerkleinert werden kann. Das Gemenge besteht im Allgemeinen aus einem zu zerkleinernden festen Substrat in der Form eines Pulvers, Glases, einer Verteilung von Partikeln, die größenmäßig im Bereich von S₀ bis zur Größe der Eingangsöffnung in der Mahlkörper-Mühle liegen können. Im Hinblick auf den Zerkleinerungsprozess dieser Erfindung ist das Gemenge im Allgemeinen ein Feststoff, der eine einkristalline Form, ein Gemisch von kristallinen Formen, ein amorpher Feststoff oder ein Gemisch von Feststoffen, die zu zerkleinern sind, sein kann. Die Größe mindestens einiger der Komponenten des Feststoffs ist im Allgemeinen größer als die Größe der bei dieser Erfindung erzeugten sehr kleinen Partikel, wenn auch das Gemenge einen Bereich von Größen einschließlich einiger sehr kleiner Partikel, die in dem fluiden Träger eine Dispersion bilden und durch den Tiefenfilter hindurchgehen können, enthalten kann. Derartige Partikel werden jedoch im Allgemeinen in dem Prozess der Erfindung durch Zerkleinern mit Mahlkörpern und Größenverringerung des festen Substrats in dem Gemenge erzeugt. Das feste Substrat kann in der Form irgendeiner Gestalt sein, die zur Zerkleinerung und Größenverringerung, um sehr kleine Partikel zu bilden, geeignet ist. Das Gemenge kann einen ausgefällten Feststoff, einen umkristallisierten Feststoff, einen teilweise zerkleinerten Feststoff wie einen vorher mit Mahlkörpern zerkleinerten Feststoff, einen in der Strahlmühle zerkleinerten Feststoff, einen teilweise gemahlenen Feststoff, einen mikronisierten Feststoff, einen pulverisierten Feststoff, einen in einer Kugelmühle zerkleinerten Feststoff, einen zerstoßenen Feststoff, einen sublimierten Feststoff, einen Rückstand aus einer Verdampfung, einen aus einem Syntheseprozess stammenden Feststoff, einen Feststoff, der aus einem Extrakt wie einer organischen Lösungsmittel-Extraktion oder überkritischen Fluid-Extraktion aus einem Gemisch wie einem Reaktionsprodukt, oder einem Pflanzenextrakt oder Gewebeextrakt stammt, enthalten. Der Feststoff ist bevorzugt schlecht wasserlöslich oder im Wesentlichen wasserunlöslich.
Beispiele für festes Material, das gemäß den Verfahren dieser Erfindung zerkleinert werden kann, umfassen feste Pigmente; feste fotografische Materialien wie Farbstoffe; feste kosmetische Inhaltsstoffe; feste Chemikalien; feste Metallpulver; feste Katalysatormaterialien; festes Trägermaterial für Katalysatoren; feste Stationärphasen-Partikel oder Trägermaterialien, die bei der analytischen oder präparativen Chromatografie brauchbar sind; feste Tonermaterialien wie schwarze Tonermaterialien und farbige Tonermaterialien, die in xerografischen und Druckanwendungen einschließlich Laserdrucken brauchbar sind; und feste pharmazeutische Mittel einschließlich wasserlöslichen, wasserunlöslichen, im Wesentlich wasserunlöslichen und schlecht wasserlöslichen therapeutischen und diagnostischen Bildgebungsmitteln, medizinisch aktiven Mitteln, Medikamenten, Pflanzen- und Kräuter-Extrakten, Arzneimitteln, Prodrugs, Arzneimittel-Formulierungen, diagnostischen Bildgebungsmitteln und dergleichen. Bevorzugte feste Materialien sind pharmazeutische Mittel, und am meisten bevorzugt sind schlecht wasserlösliche, wasserunlösliche und im Wesentlichen wasserunlösliche pharmazeutische Mittel.
Das Gemenge des festen Substrats kann gewünschtenfalls eine oberflächenaktive Substanz aufweisen. Oberflächenaktive Substanzen sind dafür bekannt, kleinen Partikeln, die in Zerkleinerungs- und anderen Größenverringerungs-Prozessen hergestellt werden, Stabilität zu verleihen.
Gemäß einem bevorzugten Aspekt kann das Substrat in dem Ausgangsgemenge eine pharmazeutische Substanz wie ein therapeutisches oder diagnostisches Mittel aufweisen. Wenn das Substrat zermahlen oder ausreichend größenmäßig reduziert ist, um durch den Tiefenfilter hindurch zu gehen, können die Produkt-Substratpartikel kontinuierlich aus dem Zerkleinerungsraum entfernt werden, indem sie durch den Tiefenfilter hindurchgehen, in dem die kleinen und großen Zerkleinerungskörper zusammen mit unzerkleinertem oder teilweise zerkleinertem Substrat, das zu groß ist, um durch den Tiefenfilter hindurch zu gehen, zurückgehalten werden. Produkt-Substratpartikel werden nicht zurückgehalten, während Mahlkörper und unzerkleinerte oder teilweise zerkleinerte Substratpartikel am Verlassen des Zerkleinerungsraums der Mahlkörper-Mühle gehindert werden.
Die Erfindung kann mit einer breiten Vielfalt von Substraten ausgeführt werden, wozu therapeutische und diagnostische Mittel gehören. Im Falle der Trockenvermahlung, wo der fluide Träger ein Gas ist, müssen die Substrate in der Lage sein, zu festen Partikeln geformt zu werden. Im Falle der Nassvermahlung, wo der fluide Träger eine Flüssigkeit ist, müssen die Substrate in mindestens einem flüssigen Medium schlecht löslich und dispergierbar sein. Mit „schlecht löslich" ist gemeint, dass das Substrat in dem flüssigen Dispersionsmedium, z. B. Wasser, eine Löslichkeit von weniger als etwa 10 mg/ml, und bevorzugt von weniger als etwa 1 mg/ml, hat. Ein bevorzugtes flüssiges Dispersionsmedium oder fluider Träger ist Wasser und Lösungen in Wasser wie Salzlösungen, und die gewünschtenfalls Puffermittel wie Phosphatpuffer enthalten, und gewünschtenfalls Kohlehydrate und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten. Zusätzlich kann die Erfindung mit anderen flüssigen Medien ausgeführt werden. Die Substrate können organische Feststoffe, entweder kristalline oder amorphe Materialien sein, oder sie können anorganische Feststoffe sein, solange sie durch den Zerkleinerungsprozess größenmäßig verringert werden können. Organische Feststoffe können Einzelverbindungen oder Gemische von Verbindungen sein, Enantiomere, optische Isomere, racemische Gemische, Diastereomere, Isomere, Mischungen, Gläser, getrennte Kristallformen einer einzigen Substanz, eutektische Gemische, oder Formulierungen verschiedener Verbindungen wie einer Arzneimittelsubstanz und einer oberflächenaktiven Substanz.
Geeignete diagnostische Bildgebungsmittel umfassen Röntgenkontrastmittel und Magnetresonanz-Bildgebungs(MRI)-Kontrastmittel. Brauchbare Röntgenkontrastmittel sind beispielsweise iodierte aromatische Säurederivate wie Ethyl-3,5-bisacetoamido-2,4,6-triiodobenzoat, Ethyl(3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-triiodobenzoyloxy)-acetat, Ethyl-2-(bis(acetylamino)-2,4,6-triiodobenzoyloxy)butyrat, 6-Ethoxy-6-oxohexyl-3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-triiodobenzoat. Brauchbare MRI-Kontrastmittel umfassen Eisenoxid-Partikel.
In einer Ausführungsform können die zerkleinerten Substrate in Submikrometer- oder Nanopartikel-Partikelgröße, z. B. weniger als etwa 500 nm, hergestellt werden. Partikel mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als 100 nm können gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden und erfordern üblicherweise die Anwesenheit eines oberflächenaktiven Mittels, um die Partikel gegen Wachstum durch Ostwaldreifung oder gegen Agglomerieren und/oder Aggregieren zu stabilisieren.
In bevorzugten Ausführungsformen können sehr kleine Partikel eines therapeutischen oder diagnostischen Mittels in Submikrometer- oder Nanopartikel-Partikelgröße, z. B. weniger als etwa 500 nm, hergestellt werden. Es können Partikel mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als etwa 300 nm hergestellt werden. In bestimmten Ausführungsformen können gemäß der vorliegenden Erfindung Partikel mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als 100 nm hergestellt werden. Es sind oberflächenaktive Mittel erforderlich, um diese Partikel gegen Wachstum zu stabilisieren.
Bevorzugte Verhältnisse der Mahlkörper, des Substrats wie eines therapeutischen oder diagnostischen Mittels, des fluiden Trägers und der oberflächenaktiven Substanz, die in dem Zerkleinerungsraum einer Mahlkörper-Mühle vorhanden sind, können innerhalb weiter Grenzen variieren und hängen, beispielsweise, ab von dem jeweiligen Substrat wie der Art von gewähltem therapeutischem oder diagnostischem Mittel, und den Größen und Dichten der Mahlkörper. Die Mahlkörper-Gesamtkonzentrationen können im Bereich von etwa 10 bis 95 Vol.-%, bevorzugt 20 bis 90 Vol.-%, abhängig von der Anwendung, liegen und können auf der Basis der obigen Faktoren, der Zerkleinerungsleistung-Anforderungen und den Strömungseigenschaften der vereinigten Mahlkörper- und Substratdispersion optimiert werden. In Hochenergie-Mahlkörper-Mühlen kann es wünschenswert sein, 70 bis 90% des Volumens des Mahlraums mit Mahlkörpern zu füllen.
Die Reibezeit kann im breiten Umfang variieren und hängt in erster Linie von dem jeweiligen Substrat ab, wie einem zu zerkleinernden therapeutischen oder diagnostischen Mittel, der Energieübertragungseffizienz in der Mahlkörper-Mühle, und den gewählten Mühlen-Verweilbedingungen, der Ausgangs-Partikelgröße und der gewünschten End-Partikelgröße, den relativen Mahlkörper-Größenverteilun gen, usw. Bei Verwendung von Hochenergie-Mahlkörper-Mühlen sind oft Verweilzeiten von weniger als etwa 10 h erforderlich.
Der Prozess kann innerhalb eines breiten Bereichs von Temperaturen und Drücken ausgeführt werden. Der Prozess wird bevorzugt bei einer Temperatur unterhalb derjenigen, die das Substrat veranlassen kann, sich zu zersetzen, oder die das oberflächenaktive Mittel, falls vorhanden, veranlassen kann, sich zu zersetzen, ausgeführt. Für viele Substrate sind Umgebungstemperaturen passend. Temperaturen von weniger als etwa 30°C bis 40°C sind typischerweise bevorzugt. Die Temperatur der Mahlkörper-Mühle wird während des Prozesses dieser Erfindung unter dem Schmelzpunkt des festen Substrats, das zerkleinert wird, gehalten. Die Kontrolle der Temperatur, z. B. durch Ummanteln oder Eintauchen des Zerkleinerungsraums in kaltes Wasser, Eiswasser, ein beheiztes oder gekühltes Luftbad, und durch elektrische Widerstandheizung, ist ins Auge gefasst. Die Bearbeitungsdrücke von etwa 1 psi bis zu etwa 50 psi sind ins Auge gefasst. Bearbeitungsdrücke von etwa 10 psi bis etwa 30 psi sind typisch.
In einer bevorzugten Ausführungsform können Partikel des Substrats, die klein genug gemahlen sind, um durch den Tiefenfilter hindurch zu gehen, durch den Zerkleinerungsraum zurück zirkuliert werden. Beispiele für geeignete Mittel, um eine derartige Rückzirkulierung zu bewirken, umfassen konventionelle Pumpen wie peristaltische Pumpen, Membranpumpen, Kolbenpumpen, Zentrifugalpumpen und andere Verdrängerpumpen. Peristaltische Pumpen sind im Allgemeinen bevorzugt. Gewünschtenfalls können während der Rückzirkulierung der fluiden Trägerdispersion der Produkt-Substratpartikel die Produkt-Substratpartikel oder ein Teil der Produkt-Substratpartikel isoliert werden, oder die Dispersion kann konzentriert werden, um die Produktpartikel zur Isolierung wie gewünscht bereitzustellen.
Das Zerkleinern kann im Zerkleinerungsraum einer geeigneten Mahlkörper-Zerkleinerungsvorrichtung stattfinden. Geeignete Mahlkörper-Mühlen sind jene, in denen ein Tiefenfilter aus Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen oder aus einem Gemisch von Zerkleinerungskörpern großer und kleiner Abmessungen gebildet werden kann. Geeignete Zerkleinerungseinrichtungen umfassen Hochenergie-Mahlkörper-Mühlen, die bevorzugt sind, wenn die Mahlkörper ein polymeres Harz sind. Die Mahlkörper-Mühle kann eine rotierende Welle enthalten. Die Erfin dung kann auch in Verbindung mit Hochgeschwindigkeits-Dispergierern wie einem Cowles-Dispergierer, Rotor-Stator-Mischern oder anderen konventionellen Mischern, die eine hohe Fluidträger-Geschwindigkeit und eine hohe Scherung liefern können und die einen geeigneten Separator oder ein geeignetes Sieb enthalten, worauf erfindungsgemäß ein Tiefenfilter aus Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen ausgebildet werden kann, durchgeführt werden.
Bevorzugte Behältergeometrien umfassen Verhältnisse von Durchmesser zu Tiefe von etwa 1:1 bis 1:10. Behältervolumina können im Bereich von weniger als 1 cc bis über 4000 l liegen. Es kann ein Behälterdeckel verwendet werden, um eine Verunreinigung in dem Zerkleinerungsraum zu verhindern und/oder eine Druckbeaufschlagung oder ein Vakuum zu erlauben. Es ist bevorzugt, dass ummantelte Behälter verwendet werden, um eine Temperaturkontrolle während des Zerkleinerns zu erlauben. Die Behandlungstemperaturen können den Bereich zwischen der Gefriertemperatur und der Siedetemperatur des flüssigen Vehikulums, das zum Suspendieren der Partikel verwendet wird, überspannen. Es können höhere Drücke verwendet werden, um ein Sieden zu verhindern. Übliche Mischwerkkonstruktionen können Rührwerkzeuge mit Axial- oder Radialströmung, Haken, Scheiben, Hochgeschwindigkeits-Dispergierer, etc. umfassen. Mischer, die eine Radialströmung verwenden, sind bevorzugt, da sie für eine hohe Mahlkörper-Geschwindigkeit und Scherung mit minimaler Pumpwirkung, die schädlich für die Zerkleinerungsleistung sein kann, sorgen. Es können Mischer-Spitzengeschwindigkeiten von 1 bis 50 m/s. verwendet werden, wenn auch bei einfachen Behälterkonstruktionen Geschwindigkeiten von 10 bis 40 m/s bevorzugt sind. In derartigen Hochgeschwindigkeits-Mischmühlen können die Zerkleinerungszeiten im Bereich von etwa 1 h bis 100 h oder mehr liegen, abhängig von der gewünschten Partikelgröße, den Formulierungen, der Ausrüstung und den Behandlungsbedingungen.
Die bevorzugten Verhältnisse der Zerkleinerungskörper, des zu zerkleinernden Substrats, des flüssigen Dispersionsmediums und irgendeiner oberflächenaktiven Substanz können innerhalb breiter Grenzen variieren und können, beispielsweise, von dem jeweiligen gewählten Substratmaterial, der relativen Größe und Dichte und Härte und Zähigkeit der kleinen und großen Zerkleinerungskörper, der gewählten Betriebsgeschwindigkeit der Mühle, etc. abhängen. Bevorzugte Zerkleinerungskörper-Konzentrationen hängen von der Anwendung ab und können auf der Basis der Zerkleinerungsleistungs-Erfordernisse und der Strömungseigen schaften des zu zerkleinernden Substrats optimiert werden. Bevorzugt verbleiben zwischen näherungsweise 30 bis 100% der Aufschlämmung des zu zerkleinernden Substrats in den Zwischenraum-Leerräumen zwischen benachbarten kleinen Mahlkörperperlen. Wenn das Leerraum-Volumen willkürlich gepackter Kugeln näherungsweise etwa 40% beträgt, liegt das entsprechende bevorzugte Volumenverhältnis von kleinen Zerkleinerungskörpern zu Aufschlämmung von zu zerkleinerndem Substrat in dem Zerkleinerungsbehälter im Bereich von 0,5 bis 1,6. Es ist bevorzugt, dass zwischen 60 bis 90% der Aufschlämmung in kleinen Mahlkörper-Leerräumen verbleiben, um die Zerkleinerungseffizienz zu maximieren. Die Gleichmäßigkeit der Leerräume ist natürlich durch die Anwesenheit großer Zerkleinerungskörper in dem Zerkleinerungsraum zusätzlich zu in dem Tiefenfilter verzerrt.
Gemäß einem bevorzugten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung einen verbesserten Prozess zur Herstellung sehr kleiner Partikel, die ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel enthalten, und insbesondere einen verbesserten Prozess zur Herstellung sehr kleiner Partikel, die ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel enthalten, als eine Dispersion in einem wässrigen Träger und als getrocknete kleine Partikel, die ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel enthalten. Die sehr kleinen Partikel werden bevorzugt durch ein oberflächenaktives Mittel, das während des Größenverringerungs-Zerkleinerungsprozesses dieser Erfindung anwesend ist, stabilisiert.
"Sehr kleines Partikel", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Partikel oder eine Partikel-Verteilung mit einem Durchmesser bzw. einem durchschnittlichen Durchmesser von Nanometern bis Mikrometern. Sehr kleine Partikel sind Mikropartikel und Nanopartikel, wie hierin verwendet, und beziehen sich auch auf feste Partikel unregelmäßiger, nicht-kugeliger oder kugeliger Gestalten.
Formulierungen, die diese kleinen Partikel oder Mikropartikel enthalten, stellen einige spezifische Vorteile gegenüber unformulierten nicht-zerkleinerten Arzneimittelpartikeln bereit. Zu diesen Vorteilen gehören eine verbesserte orale biologische Verfügbarkeit von Arzneimitteln, die vom GI-Trakt schlecht absorbiert werden, die Entwicklung injizierbarer Formulierungen, die gegenwärtig nur in oraler Dosierungsform verfügbar sind, weniger toxische injizierbare Formulierungen, die gegenwärtig mit organischen Lösungsmitteln hergestellt werden, die Langzeitfreiset zung von intramuskulär injizierbaren Arzneimitteln, die gegenwärtig durch tägliche Injektion oder konstante Infusion verabreicht werden, und die Herstellung inhalierter und ophthalmischer Formulierungen von Arzneimitteln, die ansonsten nicht zum nasalen oder okularen Gebrauch formuliert werden könnten.
Wasserunlösliche, im Wesentlichen wasserunlösliche und schlecht wasserlösliche Verbindungen sind jene mit einer schlechten Löslichkeit in Wasser bei oder unterhalb von normalen physiologischen Temperaturen, d. h. < 5 mg/ml bei physiologischem pH (6,5 bis 7,4). Bevorzugt ist ihre Wasserlöslichkeit < 1 mg/ml, und bevorzugter < 0,1 mg/ml. Es ist wünschenswert, dass das Arzneimittel in Wasser als eine Dispersion stabil ist. Ansonsten oder zusätzlich kann eine getrocknete Form wie eine gefriergetrocknete oder sprühgetrocknete feste Form wünschenswert sein, beispielsweise zur Verwendung bei der Herstellung von Arzneimittel-Verabreichungszusammensetzungen einschließlich Kapseln, Tabletten und Formulierungen mit zusätzlichen Arzneimittelträgern und Arzneimitteln.
Beispiele für einige bevorzugte wasserunlösliche Arzneimittel umfassen immunsuppressive und immunoaktive Mittel, antivirale und antimykotische Mittel, antineoplastische Mittel, analgetische und entzündungshemmende Mittel, Antibiotika, Anti-Epileptika, Anästhetika, Hypnotika, Sedativa, antipsychotische Mittel, neuroleptische Mittel, Antidepressiva, angstlösende Mittel, krampflösende Mittel, Antagonisten, Nervenblockierungsmittel, anticholinerge und cholinomimetische Mittel, antimuscarinische Mittel und Muskarin-Mittel, antiadrenerge Mittel und Mittel gegen Arrhythmie, antihypertonische Mittel, antineoplastische Mittel, Hormone und Nährstoffe. Eine genaue Beschreibung dieser und anderer geeigneter Arzneimittel ist zu finden in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition, 1990, Mack Publishing Co., Philadelphia, Pennsylvania, die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird.
Geeignete Verbindungen können pharmazeutische Wirksamkeit in einer Anzahl von therapeutischen Gebieten und Gebieten der diagnostischen Abbildung haben. Nicht-beschränkende Klassen von Verbindungen und Mitteln, aus denen schlecht wasserlösliche Arzneimittel wie jene, die ohne Zersetzung schmelzen oder zerbrechen und bei dieser Erfindung brauchbar sind, ausgewählt werden können, umfassen anästhetische Mittel, ACE-Hemmstoffe, antithrombotische Mittel, antiallergische Mittel, antibakterielle Mittel, antibiotische Mittel, antikoagulie rende Mittel, Antikrebsmittel, antidiabetische Mittel, antihypertonische Mittel, fungizide Mittel, antihypotonische Mittel, entzündungshemmende Mittel, antimykotische Mittel, Mittel gegen Migräne, Mittel gegen Parkinson, antirheumatische Mittel, Antithrombine, antivirale Mittel, Betablocker, bronchospasmolytische Mittel, Calcium-Antagonisten, cardiovaskuläre Mittel, herzglykosidische Mittel, Carotinoide, Cephalosporine, kontrazeptive Mittel, cytostatische Mittel, diuretische Mittel, Enkephaline, fibrinolytische Mittel, Wachstumshormone, Immunsuppressiva, Insuline, Interferone, Lactationshemmstoffe, lipidsenkende Mittel, Lymphokine, neurologische Mittel, Prostacycline, Prostaglandine, psychopharmazeutische Mittel, Protease-Hemmstoffe, diagnostische Magnetresonanz-Bildgebungsmittel, Fortpflanzungskontrollhormone, Beruhigungsmittel, Geschlechtshormone, Somatostatine, Steriodhormonmittel, Impfstoffe, vasodilatatorische Mittel und Vitamine.
Nicht-beschränkende Beispiele für repräsentative schlecht lösliche Arzneimittel, die bei dieser Erfindung brauchbar sind, umfassen Albendazol (Schmp. 208–210°C), Albendazol-sulfoxid, Alfaxalon (Schmp. 172–174°C), Acetyl-digoxin, Acyclovir-Analoge, die bei oder unterhalb von 275°C schmelzen, Alprostadil, Aminofostin, Anipamil, Antithrombin III, Atenolol (Schmp. 146–148°C), Azidothymidin, Beclobra (Schmp. 200–204°C), Beclomethason (Schmp. 117–120°C), Belomycin, Benzocain (Schmp. 88–90°C) und Derivate, Beta-carotin (Schmp. 183°C), Beta-endorphin, Beta-interferon, Benzafibra (Schmp. 186°C), Binovum, Biperiden (Schmp. 112–116°C), Bromazepam (Schmp. 237–238°C), Bromocryptin, Bucindolol, Buflomedil (Schmp. 192–193°C), Bupivacain (Schmp. 107–108°C), Busulfan (Schmp. 114–118°C), Cadralazin (Schmp. 160–162°C), Camptothesin (Schmp. 264–267 und 275°C), Canthaxanthin (Schmp. 217°C), Captopril (Schmp. 103–104°C), Carbamazepin (Schmp. 190–193°C), Carboprost, Cefalexin, Cefalotin, Cefamandol (Schmp. 190°C), Cefazedon, Cefluoroxim, Cefmenoxim, Cefoperazon (Schmp. 169–171°C), Cefotaxim, Cefoxitin (Schmp. 149–150°C), Cefsulodin (Schmp. 175°C), Ceftizoxim, Chlorambucil (Schmp. 64–66°C), Chromoglycinsäure, Ciclonicat (Schmp. 127–128°C), Ciglitazon, Clonidin (Schmp. 130°C), Cortexolon, Corticosteron (Schmp. 180–182°C), Cortisol (Schmp. 212–220°C), Cortison (Schmp. 220–224°C), Cyclophosphamid (Schmp. 41–45°C), Cyclosporin A (Schmp. 148–151°C) und andere Cyclosporine, Cytarabin (Schmp. 212–213°C), Desocryptin, Desogestrel (Schmp. 109–110°C), Dexamethasonester wie das Acetat (Schmp. 238–240°C), Dezocin, Diazepam (Schmp. 125–126°C), Diclofenac, Dideoxyadenosin (Schmp. 160–163°C), Dideoxyinosin, Digitoxin (Schmp. 256– 257°C), Digoxin, Dihydroergotamin (Schmp. 239°C), Dihydroergotoxin, Diltiazem (Schmp. 207–212°C), Dopamin-Antagonisten, Doxorubicin (Schmp. 229–231°C), Econazol (Schmp. 87°C), Endralazin (Schmp. 185–188°C), Enkephalin, Enalapril (Schmp. 143–145°C), Epoprostenol, Estradiol (Schmp. 173–179°C), Estramustin (Schmp. 104–105°C), Etofibrat (Schmp. 100°C), Etoposid (Schmp. 236–251°C), Faktor ix, Faktor viii, Felbamat (Schmp. 151–152°C), Fenbendazol (Schmp. 233°C), Fenofibrat (Schmp. 79–82°C), Flunarizin (Schmp. 252°C), Flurbiprofen (Schmp. 110–111°C), 5-Fluorouracil (Schmp. 282–283°C), Flurazepam (Schmp. 77–82°C), Fosfomycin (Schmp. –94°C), Fosmidomycin, Furosemid (Schmp. 206°C), Gallopamil, gamma-Interferon, Gentamicin (Schmp. 102–108°C), Gepefrin (Schmp. 155–158°C), Gliclazid (Schmp. 180–182°C), Glipizid (Schmp. 208–209°C), Griseofulvin (Schmp. 220°C), Haptoglobulin, Hepatitis B-Impfstoff, Hydralazin (Schmp. 172–173°C), Hydrochlorthiazid (Schmp. 273–275°C), Hydrocortison (Schmp. 212–220°C), Ibuprofen (Schmp. 75–77°C), Ibuproxam (Schmp. 119–121°C), Indinavir, Indomethacin (Schmp. 155°C), iodierte aromatische Röntgenkontrastmittel, die unterhalb von 275°C schmelzen, wie Iodamid (Schmp. 255–257°C), Ipratropiumbromid (Schmp. 230–232°C), Ketoconazol (Schmp. 146°C), Ketoprofen (Schmp. 94°C), Ketotifen (Schmp. 152–153°C), Ketotifenfumarat (Schmp. 192°C), K-Strophanthin (Schmp. –175°C), Labetalol, Lactobacillus-Impfstoff, Lidocain (Schmp. 68–69°C), Lidoflazin (Schmp. 159–161°C), Lisurid (Schmp. 186°C), Lisurid-hydrogenmaleat (Schmp. 200°C), Lorazepam (Schmp. 166–168°C), Lovastatin, Mefenamsäure (Schmp. 230–231°C), Melphalan (Schmp. 182–183°C), Memantin, Mesulergin, Metergolin (Schmp. 146–149°C), Methotrexat (Schmp. 185–204°C), Methyldigoxin (Schmp. 227–231°C), Methylprednisolon (Schmp. 228–237°C), Metronidazol (Schmp. 158–160°C), Metisoprenol, Metipranolol (Schmp. 105–107°C), Metkephamid, Metolazon (Schmp. 253–259°C), Metoprolol, Metoprololtartrat, Miconazol (Schmp. 135°C), Miconazolnitrat (Schmp. 170 und 185°C), Minoxidil (Schmp. 248°C), Misonidazol, Molsidomin, Nadolol (Schmp. 124–136°C), Nafiverin (Schmp. 220–221°C), Nafazatrom, Naproxen (Schmp. 155°C), natürliche Insuline, Nesapidil, Nicardipin (Schmp. 168–170°C), Nicorandil (Schmp. 92–93°C), Nifedipin (Schmp. 172–174°C), Niludipin, Nimodipin, Nitrazepam (Schmp. 224–226°C), Nitrendipin, Nitrocamptothesin, 9-Nitrocamptothesin, Oxazepam (Schmp. 205–206°C), Oxprenolol (Schmp. 78–80°C), Oxytetracyclin (Schmp. 181–182°C), Penicilline wie Penicillin G-benethamin (Schmp. 147–147°C), Penicillin O (Schmp. 79–81°C), Phenylbutazon (Schmp. 105°C), Picotamid, Pindolol (Schmp. 171–173°C), Piposulfan (Schmp. 175–177°C), Piretanid (Schmp. 225–227°C), Piribedil (Schmp. 98°C), Piroxicam (Schmp. 198–200°C), Pirprofen (Schmp. 98–100°C), Plasmin-Aktivator, Prednisolon (Schmp. 240–241°C), Prednison (Schmp. 233–235°C), Pregnenolon (Schmp. 193°C), Procarbacin, Procaterol, Progesteron (Schmp. 121°C), Proinsulin, Propafenon, Propanolol, Propentofyllin, Propranolol (Schmp. 96°C), Rifapentin, Simvastatin, halbsynthetische Insuline, Sobrerol (Schmp. 130°C), Somastotin und seine Derivate, Somatropin, Stilamin, Sulfinalol, dessen Hydrochlorid bei 175°C schmilzt, Sulfinpyrazon (Schmp. 136–137°C), Suloctidil (Schmp. 62–63°C), Suprofen (Schmp. 124°C), Sulproston, synthetische Insuline, Talinolol (Schmp. 142–144°C), Taxol, Taxotere, Testosteron (Schmp. 155°C), Testosteron-propionat (Schmp. 118–122°C), Testosteron-undecanoat, Tetracan-HI (Schmp. –150°C), Tiaramid (HCl Schmp. 159–161°C), Tolmetin (Schmp. 155–157°C), Tranilast (Schmp. 211–213°C), Triquilar, Tromantadin (HCl Schmp. 157–158°C), Urokinase, Valium (Schmp. 125–126°C), Verapamil (Schmp. 243–246°C), Vidarabin, Vidarabinphosphat-Natriumsalz, Vinblastin (Schmp. 211–216°C), Vinburin, Vincamin (Schmp. 232–233°C), Vincristin (Schmp. 218–220°C), Vindesin (Schmp. 230–232°C), Vinpocetin (Schmp. 147–153°C), Vitamin A (Schmp. 62–64°C), Vitamin E-succinat (Schmp. 76–78°C) und Röntgenkontrastmittel wie Iod-enthaltende aromatische Derivate. Die Arzneimittel können neutrale Spezies oder basisch oder sauer sowie Salze sein, wie sie in Anwesenheit eines wässrigen Puffers vorliegen.
Nicht-beschränkende Beispiele für repräsentative schlecht lösliche Arzneimittel, die bei dieser Erfindung brauchbar sind, umfassen auch Acyclovir, Alprazolam, Altretamin, Amilorid, Amiodaron, Benztropin-mesylat, Bupropion, Cabergolin, Candesartan, Cerivastatin, Chlorpromazin, Ciprofloxacin, Cisaprid, Clarithromycin, Clonidin, Clopidogrel, Cyclobenzaprin, Cyproheptadin, Delavirdin, Desmopressin, Diltiazem, Dipyridamol, Dolasetron, Enalapril-maleat, Enalaprilat, Famotidin, Felodipin, Furazolidon, Glipizid, Irbesartan, Ketoconazol, Lansoprazol, Loratadin, Loxapin, Mebendazol, Mercaptopurin, Milrinon-lactat, Minocyclin, Mitoxantron, Nelfinavir-mesylat, Nimodipin, Norfloxacin, Olanzapin, Omeprazol, Penciclovir, Pimozid, Tacolimus, Quazepam, Raloxifen, Rifabutin, Rifampin, Risperidon, Rizatriptan, Squinavir, Sertralin, Sildenafil, Acetyl-sulfisoxazol, Temazepam, Thiabendazol, Thioguanin, Trandolapril, Triamteren, Trimetrexat, Troglitazon, Trovafloxacin, Verapamil, Vinblastin-sulfat, Mycophenolat, Atovaquon, Proguanil, Ceftazidim, Cefuroxim, Etoposid, Terbinafin, Thalidomid, Fluconazol, Amsacrin, Dacarbazin, Teniposid und Acetylsalicylat.
Beispiele für einige geeignete oberflächenaktive Substanzen, die bei dieser Erfindung brauchbar sind, umfassen: (a) natürliche grenzflächenaktive Mittel wie Casein, Gelatine, Traganth, Wachse, enterische Harze, Paraffin, Akazin, Gelatine, Cholesterolester und Cholesterol-triglyceride, (b) nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel wie Polyoxyethylen-Fettalkohl-ether, Sorbitanfettsäure-ester, Polyoxyethylen-Fettsäure-ester, Sorbitanester, Glycerol-monostearat, Polyethylenglykole, Cetylalkohl, Cetostearylalkohol, Stearylalkohol, Poloxamere, Poloxamine, Methylcellulose, Hydroxycellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxy-propylmethylcellulose, nicht-kristalline Cellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und synthetische Phospholipide, (c) anionische grenzflächenaktive Mittel wie Kaliumlaurat, Triethanolamin-stearat, Natrium-laurylsulfat, Alkyl-polyoxyethylensulfate, Natriumalginat, Dioctyl-Natriumsulfosuccinat, negativ geladene Phospholipide (Phosphatidylglycerol, Phosphatidylinosit, Phosphatidylserin, Phosphatidsäure und ihre Salze) und negativ geladene Glycerylester, Natrium-carboxymethylcellulose und Calcium-carboxymethylcellulose, (d) kationische grenzflächenaktive Mittel wie quaternäre Ammoniumverbindungen, Benzalkoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, Chitosane und Lauryldimethylbenzylammonium-Chlorid, (e) kolloidale Tone wie Bentonit und Veegum. Eine genaue Beschreibung dieser grenzflächenaktiven Mittel ist zu finden in Remington's Pharmaceutical Sciences, and Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al., 1986.
Genauer umfassen Beispiele für geeignete oberflächenaktive Substanzen eine Substanz oder Kombinationen der folgenden Substanzen: Poloxamere wie Pluronic^TM F68, F108 und F127, die von BASF erhältliche Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid sind, und Poloxamine wie Tetronic^TM 908 (T908), das ein tetrafunktionelles Blockcopolymer ist, das aus einer sequentiellen Addition von Ethylenoxid und Propylenoxid an Ethylendiamin stammt und von BASF erhältlich ist, Triton^TM X-200, das ein Alkyl-aryl-polyethersulfonat ist und von Rohm und Haas erhältlich ist. Tween 20, 40, 60 und 80, die Polyoxyethylen-sorbitan-Fettsäureester sind und von ICI Specialty Chemicals erhältlich sind, Carbowax^TM 3550 und 934, die Polyethylenglykole sind, die von Union Carbide erhältlich sind, Hydroxypropylmethylcellulose, Dimyristol-phosphatidylglycerol-Natriumsalz, Natriumdodecylsulfat, Natrium-deoxycholat und Cetyltrimethylammoniumbromid.
Bevorzugte oberflächenaktive Substanzen sind oberflächenaktive Phospholipid-Substanzen und Gemische, die oberflächenaktive Phospholipid-Substanzen aufweisen. Geeignete Phospholipide umfassen tierische und pflanzliche Phospholipide; Ei-Phospholipide; Sojabohnen-Phospholipide; Mais-Phospholipide; Weizenkeim-, Flachs-, Baumwoll- und Sonnenblumensamen-Phospholipide; Milchfett-Phospholipide; Glycerophospholipide; Sphingophospholipide; Phosphatide; Phospholipide, die Festtsäureester enthalten, die Palmitat, Stearat, Oleat, Linoleat und Arachidonat umfassen, wobei die Ester in den Phospholipiden Gemische und Isomerengemische sein können; Phospholipide, die aufgebaut sind aus Fettsäuren, die eine oder mehr als eine Doppelbindung enthalten, wie Dioleyl-phosphatidylcholin und Eier-phosphatidylcholin, die als Pulver in feuchter Luft nicht stabil sind, sondern hydroskopisch sind und Feuchtigkeit absorbieren können und gummiartig werden; Phospholipide, die aufgebaut sind aus gesättigten Fettsäuren, die als Pulver in feuchter Luft stabil sind und weniger zu Absorption von Feuchtigkeit neigen; Phosphatidylserine; Phosphatidylcholine; Phosphatidylethanolamine; Phosphatidylinositole; Phosphatidylglycerole wie Dimyristoyl-phosphatidylglycerol, L-alpha-Dimyristoyl-phosphatidylglycerol, auch bekannt als 1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho(rac-1-glycerol) und auch bekannt als DMPG; Phosphatidsäure; hydrierte natürliche Phospholipide; und im Handel erhältliche Phospholipide wie jene, die von Avanti Polar Lipids, Inc. aus Alabaster, Alabama, USA und anderen Herstellern erhältlich sind. In Abwesenheit eines inneren Gegenions in dem Phospholipid ist ein bevorzugtes Gegenion ein einwertiges Kation wie das Natriumion. Das Phospholipid kann salzhaltig oder entsalzt, hydriert, teilweise hydriert, oder ungesättigt, natürlich, synthetisch oder halbsynthetisch sein.
Bevorzugte Phospholipide umfassen Lipoid E80, Lipoid EPC, Lipoid SPC, DMPG, Phospholipon 100H, ein hydriertes Sojabohnen-phosphatidylcholin, Phospholipon 90H, Lipoid SPC-3 und Gemische davon. Ein gegenwärtig am meisten bevorzugtes Phospholipid ist Lipoid E80.
Das Gemenge weist bevorzugt von 1 bis 70 Gew.-% des zu zerkleinernden Substrats auf. Das Verhältnis von Trägerfluid zu zu zerkleinerndem Substrat liegt bevorzugt in dem Bereich von weniger als 0,01 bis 10, bevorzugter von 0,1 bis 1. Zu zerkleinernde Substrate sind im Allgemeinen bei Zerkleinerungstemperaturen fest und bevorzugt kristallin.
Die Konzentration an oberflächenaktiver Substanz, die zu dem zu zerkleinernden Substrat oder zu zerkleinernden Substratformulierungen gemäß dieser Erfindung zugegeben werden kann, kann im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 20 Gew.-%, und bevorzugter 0,5 bis 10 Gew.-%, liegen. Das oberflächenaktive Mittel stabilisiert die sehr kleinen zerkleinerten Substratpartikel, die in dem Zerkleinerungsprozess dieser Erfindung gebildet werden. Das oberflächenaktive Mittel kann als eine einzige oberflächenaktive Substanz oder als ein Gemisch von zwei oder mehr oberflächenaktiven Substanzen vorliegen.
Die Gesamtkonzentration an einer oder mehr als einer oberflächenaktiven Substanz (oder oberflächenaktivem Mittel), die zu einer gemäß dieser Erfindung hergestellten Formulierung zugegeben wird, kann in dem Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 20 Gew.-%, und bevorzugter 0,5 bis 10 Gew.-%, sein.
Mit sehr kleinen Partikeln, die ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel enthalten, sind Partikel in dem Bereich von 0,05 μm bis 20 μm im mittleren Durchmesser, die ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel enthalten, bevorzugt in dem Bereich von 0,05 bis 5 μm, die ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel enthalten, und am meisten bevorzugt in dem Bereich von 0,05 bis 2 μm, die ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel enthalten, gemeint.
Der Begriff „schlecht wasserlöslich", wie er hierin verwendet wird, umfasst in seiner Bedeutung „wasserunlöslich" und „im Wesentlichen wasserunlöslich".
Gemäß einem bevorzugten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung einen Prozess zur Herstellung einer Dispersion, die sehr kleine Partikel einer schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Verbindung in einem fluiden Träger, gewünschtenfalls in Anwesenheit einer oberflächenaktiven Substanz, aufweist, bereit, der aus folgenden Schritten besteht:

(a) Einbringen einer Mehrzahl von Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen in den Zerkleinerungsraum einer Mahlkörper-Mühle und daraus Ausbilden eines Tiefenfilters auf einem Ausgangssieb oder Separator in dem Zerkleinerungsraum;
(b) Hineingeben in den Zerkleinerungsraum einer Mehrzahl von Zerkleinerungskörpern kleiner Abmessungen, die gewünschtenfalls zusätzliche Zerkleinerungskörper großer Abmessungen enthalten, eines Gemenges aus einer festen Substanz, die eine zu zerkleinernde, schlecht wasserlösliche pharmazeutische Verbindung und gewünschtenfalls eine oder mehr als eine oberflächenaktive Substanz aufweist, und eines fluiden Trägers;
(c) Zerkleinern des Gemenges in dem Zerkleinerungsraum, um sehr kleine zerkleinerte Substrat-Produktpartikel, die die schlecht wasserlösliche pharmazeutische Verbindung aufweisen, herzustellen; und
(d) Entfernen oder Abtrennen der zerkleinerten Substratpartikel, die in dem fluiden Träger suspendiert sind, durch den Tiefenfilter von den Mahlkörpern;

₁

₀

₂

₀

₃

Kleine Mahlkörper können im Größenbereich von etwa 0,030 bis 3 mm liegen. Zur Feinvermahlung haben die kleinen Mahlkörperpartikel bevorzugt eine Größe von 0,03 bis 0,5 mm, bevorzugter 0,03 bis 0,3 mm.
Gemäß einem anderen bevorzugten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung einen Prozess zur Herstellung einer Dispersion, die sehr kleine Partikel einer schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Verbindung in einem fluiden Träger gewünschtenfalls in Anwesenheit einer oberflächenaktiven Substanz aufweist, bereit, der aus den folgenden Schritten besteht:

(a) Einbringen einer Mehrzahl von Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen in den Zerkleinerungsraum einer Mahlkörper-Mühle und daraus Ausbilden eines Tiefenfilters auf einem Ausgangssieb oder Separator in dem Zerkleinerungsraum;
(b) Hineingeben in den Zerkleinerungsraum einer Mehrzahl von Zerkleinerungskörpern kleiner Abmessungen, die gewünschtenfalls zusätzliche Zerkleinerungskörper großer Abmessungen enthalten, eines Gemenges aus einer festen Substanz, die eine zu zerkleinernde, schlecht wasserlösliche pharmazeutische Verbindung und gewünschtenfalls eine oder mehr als eine oberflächenaktive Substanz aufweist, und eines fluiden Trägers;
(c) Zerkleinern des Gemenges in dem Zerkleinerungsraum, um sehr kleine zerkleinerte Substrat-Produktpartikel, die die schlecht wasserlösliche pharmazeutische Verbindung aufweisen, herzustellen; und
(d) kontinuierlich Entfernen oder Abtrennen der sehr kleinen zerkleinerten Substratpartikel, die in dem fluiden Träger suspendiert sind, durch den Tiefenfilter von den Zerkleinerungskörpern;

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₁

₀

₂

₀

₃

In dem Prozess dieser Erfindung kann das Volumen der großen Zerkleinerungskörper von 1% bis 95% des Zerkleinerungskörper-Gesamtvolumens ausmachen, und das Volumen der kleinen Zerkleinerungskörper kann von 99% bis 5% des Zerkleinerungskörper-Gesamtvolumens in dem Zerkleinerungsraum ausmachen. Bevorzugter kann das Volumen der großen Zerkleinerungskörper von 10% bis 85% des Zerkleinerungskörper-Gesamtvolumens ausmachen, und das Volumen der kleinen Zerkleinerungskörper kann von 90% bis 15% des Zerkleinerungskörper-Gesamtvolumens in dem Zerkleinerungsraum ausmachen. Sogar noch bevorzugter kann das Volumen der großen Zerkleinerungskörper von 35% bis 70% des Zerkleinerungskörper-Gesamtvolumens ausmachen, und das Volumen der kleinen Zerkleinerungskörper kann von 65% bis 30% des Zerkleinerungskörper-Gesamtvolumens in dem Zerkleinerungsraum ausmachen. Wesentlich für den Prozess dieser Erfindung ist, dass ausreichende Anzahlen an Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen vorhanden sind, um auf dem Ausgangssieb oder Ausgangsseparator der Mahlkörper-Mühle einen Tiefenfilter auszubilden. Der Tiefenfilter kann aus Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen sowie Zerkleinerungskörpern kleiner Abmessungen bestehen.
Die Erfindung wird durch Bezugnahme auf die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele weiter veranschaulicht.
BEISPIELE
Beispiel 1
In den Zerkleinerungsraum einer Mahlkörper-Mühle Netzsch Labstar LS1, die mit Stickstoff gespült wird und eine Pumpe für eine Kreislaufströmung und ein Ausgangssieb mit Öffnungsgrößen von 100 μm hat, werden 240 g Zirconiumsilicat(Torayceram)-Perlen von 300 μm Durchmesser und genügend wässriger Phosphatpuffer pH 8,0, um die Perlen zu bedecken, eingebracht. Das Mischwerk wird gestartet, und man lässt die Perlen großer Abmessungen auf dem Ausgangssieb einen Tiefenfilter bilden. Dann wird die Mühle mit 240 g vernetzten Styrol-divinylbenzol-Perlen von 200 bis 400 Mesh (75 bis 38 μm) und einem Gemenge, das 10% w/v Fenofibrat (Sigma Chemical) und 3% w/v des Phospholipids Lipoid E80 (Avanti Polar Lipids, Inc.) aufweist, und auf pH 8,0 eingestelltem, wässrigem Phosphatpuffer befüllt. Die Mühle und die Pumpe werden betrieben, um den Zerkleinerungsprozess und die Strömung von fluidem Phosphatpuffer-Träger in Gang zu setzen. Die Größenverteilung der Produktpartikel in dem fluiden Träger in dem Speicherbehälter ist kleiner als die Perlen kleiner Abmessungen. In der in dem fluiden Träger suspendierten Produktdispersion werden keine styrolischen Zerkleinerungskörper gefunden.
Beispiel 2
Eine Draiswerke Perl-Mühle PML-H/V wurde für die Bildung eines Tiefenfilters, um kleine Zerkleinerungskörper in dem Zerkleinerungsbehälter zurückzuhalten, ausgelegt. Die Mahlkörper-Mühle hatte ein Volumen von etwa 0,75 l und ein Standard-Scheibenmischwerk mit vier Scheiben aus perforiertem Polyurethan. Die Endscheibe des Mischwerks wurde so eingestellt, dass sie proximal zu dem Ausgangssieb war, so dass sie, wenn gewünscht, den Tiefenfilter während sehr hochenergetischen Zerkleinerungsbedingungen durchschlagen konnte. Der Behälter wurde in einer vertikalen Stellung mit dem Sieb und der Ausgangsöffnung am Boden betrieben, um die Bildung des Tiefenfilters zu erleichtern. Das Ausgangssieb in dem Zerkleinerungsraum bestand aus gestapelten keramischen Distanzstücken mit einer Lücke, die durch die Größe einer Beilegscheibe, die zwischen den Distanzstücken angebracht war, bestimmt wurde. In diesem Beispiel wurde die Lücke auf 0,6 mm eingestellt. Die Anzahl an Lücken konnte variiert werden, und in diesem Beispiel wurde die Anzahl auf 10 Lücken eingestellt. Die Einlass-Strömung der Dispersion wurde so ausgelegt, dass sie an der Oberseite des Behälters war. Der Behälter wurde so ausgelegt, dass er in einem kontinuierlichen Modus arbeitete, wobei die Auslass-Strömung aus dem Behälter durch eine Rohrleitung zu einem gerührten Tank mit einem Gesamtvolumen von etwa 5 l ging. Der Tank wurde durch einen Wassermantel gekühlt, dem auf etwa 11°C gekühltes Kühlwasser zugeführt wurde. Eine an der Auslassöffnung des gerührten Tanks angebrachte peristaltische Pumpe konnte den fluiden Träger und danach die erzeugte Dispersion, die sehr kleine Substratpartikel enthielt, zurück zur Oberseite des Zerkleinerungsbehälters, von dort durch den Zerkleinerungsbehälter, durch den Tiefenfilter, und zurück zu dem gerührten Tank pumpen. Der Zerkleinerungsbehälter wurde mit 900 g ZrO als eine Mehrzahl großer Zerkleinerungskörper (0,9 bis 1,1 mm) und 900 g kleiner ZrO-Zerkleinerungskörper (0,3 bis 0,4 mm) befüllt; Wasser (2800 ml) wurde in den gerührten Tank eingebracht. Die Pumpe wurde mit etwa 30 kg/h gestartet, um das Wasser in den Zerkleinerungsbehälter zu pumpen. Als das Wasser aus dem Zerkleinerungsbehälter heraus kam, wurde das Mischwerk in dem Zerkleinerungsbehälter mit 2830 Upm gestartet. Zu Beginn wurde beobachtet, dass einige der kleinen Mahlkörperpartikel aus dem Zerkleinerungsbehälter in den gerührten Tank gepumpt wurden. Nach etwa 3 min hörten die kleinen Mahlkörperpartikel auf, aus dem Zerkleinerungsbehälter heraus zu kommen, was anzeige, dass sich der Tiefenfilter auf dem Sieb ausgebildet hatte und den Fluss von kleinen Mahlkörperpartikel aus dem Zerkleinerungsbehälter einschränkte.
Beispiel 3
Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei ein Sieb mit 20 Lücken bzw. Öffnungen von jeweils 0,4 mm verwendet wurde. Die großen Zerkleinerungskörper bestanden aus 834 g ZrO mit einer Partikelgröße, die nahezu gleichmäßig bei 0,65 mm war. Die kleinen Zerkleinerungskörper bestanden aus 280 g Polystyrol-Perlen mit einem Durchmesser von 0,15 bis 0,25 mm. Die Pumpe und das Mischwerk wurden gestartet, wobei die Pumpe bei etwa 20 kg/h arbeitete. Als die Wasserströmung gestartet wurde, kamen zu Beginn einige kleine Zerkleinerungskörperpartikel aus dem Zerkleinerungsraum des Mahlkörper-Mühlenbehälters heraus, aber nach etwa 2 bis 3 min war die Anzahl an kleinen Partikeln, die den Zerkleinerungsbehälter verließen, nahezu 0, was anzeige, dass der Tiefenfilter den Fluss kleiner Partikel aus dem Zerkleinerungsbehälter einschränkte.
Beispiel 4
Beispiel 3 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass nur kleine Zerkleinerungskörper-Perlen (410 g) in den Zerkleinerungsraum des Mahlkörper-Zerkleinerungsbehälters eingebracht wurden. Als die Pumpe und das Mischwerk gestartet wurden, wurden die kleinen Zerkleinerungskörper mit dem im Kreislauf geführten Wasser aus dem Zerkleinerungsbehälter heraus getragen. Als die Pumpe und das Mischwerk gestoppt wurden, wurde gemessen, dass die Konzentration an Zerkleinerungskörpern kleiner Abmessungen in dem gerührten Tank etwa 27 Vol.-% betrug. Dies war im Einklang mit einer Massenbilanzberechnung, die eine ähnliche Konzentration für die kleinen Mahlkörper ergab, als ob sie überall in dem gesamten Wasservolumen verteilt wären. Daher gab es in Abwesenheit von Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen und eines daraus ausgebildeten Tiefenfilters keine Beschränkung der Strömung von kleinen Zerkleinerungskörpern aus dem Zerkleinerungsbehälter, und durch das Sieb wurde keine Beschränkung der Zerkleinerungskörperströmung veranlasst.
Beispiel 5
Das Verfahren von Beispiel 2 wurde unter Verwendung eines Siebs mit 10 Öffnungen von 0,6 mm, 900 g großen ZrO-Mahlkörpern (0,9 bis 1,1 mm) und 900 g kleinen ZrO-Mahlkörpern (0,3 bis 0,4 mm) wiederholt. Der gerührte Tank wurde mit 2800 ml eines Flüssigkeit enthaltenden Gemenges gefüllt, das die folgende Zusammensetzung, gewichtsmäßig, hatte: 2,0 Teile entionisiertes Wasser als ein fluider Träger, 0,260 Teile Fenofibrat als ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel, 0,078 Teile Lipoid E-80 als ein oberflächenaktives Mittel und 0,260 Teile Sucrose als ein Kohlehydrat-Arzneimittelträger. Die Ausgangsdispersion des Gemenges in Wasser hatte eine mittlere Volumenpartikelgröße von etwa 10 μm. Die Pumpe wurde mit 30 kg/h betrieben. Zu Beginn gab es einige kleine Mahlkörper in dem Auslass des Zerkleinerungsbehälters, bis sich der Tiefenfilter ausbildete. Nach etwa 5 min enthielt die Strömung aus dem Zerkleinerungsbehälter heraus im Wesentlichen keine kleinen Mahlkörper, was anzeigte, dass der Tiefenfilter auf dem Sieb in dem Zerkleinerungsbehälter den Fluss von kleinen Mahlkörpern aus dem Behälter heraus einschränkte. Die Mühle und die Pumpe wurden betrieben, bis die volumengewogene mittlere Partikelgröße der im Kreislauf geführten Dispersion der mit Lipoid E-80 stabilisierten, sehr kleinen Partikel von Fenofibrat, die in dem Prozess erzeugt wurden, 0,84 μm betrug.
Beispiel 6
Eine wie in Beispiel 5 ausgelegte Mahlkörper-Mühle wurde mit 834 g ZrO (0,65 mm Durchmesser) als Zerkleinerungskörper großer Abmessungen und 280 g Polystyrol (0,15 bis 0,25 mm) als Mahlkörper kleiner Abmessungen befüllt. Das Sieb wurde mit 20 Öffnungen von 0,4 mm gestaltet, und der Pumpendurchsatz wurde auf etwa 20 kg/h eingestellt. Der gerührte Wassertank wurde mit 2 kg Wasser befüllt, und die Mühle und die Pumpe wurden wie in Beispiel 2 gestartet. Als das Wasser durch den Zerkleinerungsbehälter gepumpt wurde, wurden die folgenden Komponenten eines Gemenges nacheinander in den in Beispiel 5 verwendeten Verhältnissen zugegeben: Sucrose, dann Lipoid E-80 und dann Fenofibrat. Nachdem das Wasser etwa 5 min lang durch das Ausgangssieb in der Mahlkörper-Mühle gepumpt worden war, wurden im Wesentlichen alle der kleinen Zerkleinerungskörper durch den Tiefenfilter, der auf dem Ausgangssieb aufgebaut worden war, am Verlassen des Zerkleinerungsbehälters gehindert. Das Zerkleinern wurde fortgesetzt, bis die Partikelgrößenverteilung der im Kreislauf geführten Dispersion der mit Lipoid E-80 stabilisierten, sehr kleinen Partikel von Fenofibrat, die in dem Prozess erzeugt wurden, eine volumengewogene mittlere Partikelgröße von 0,73 μm hatte.
Beispiel 7
Beispiel 6 wurde unter Verwendung eines Siebs mit 10 Öffnungen von 0,3 mm, 1010 g ZrO mit einer Größe von 0,4 bis 0,6 mm als die Zerkleinerungskörper großer Abmessungen und 216 g Polystyrol-Perlen mit einer Größe von 0,15 bis 0,25 mm als die kleinen Zerkleinerungskörper wiederholt. Die Pumpen-Strömungsgeschwindigkeit war 30 kg/h. Der gerührte Tank wurde mit 2 kg Wasser befüllt, und Komponenten des Gemenges wurden in denselben Mengen und auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6 zugegeben. Zu Beginn strömten Zerkleinerungskörperpartikel kleiner Abmessungen aus dem Zerkleinerungsbehälter heraus, bis ein Tiefenfilter aufgebaut war, worauf die Menge an kleinen Zerkleinerungspartikeln, die den Zerkleinerungsbehälter verließen, wesentlich abnahm, als der Tiefenfilter die Strömung kleiner Zerkleinerungskörper, die den Zerkleinerungsbehälter verließen, beschränkte. Bei der Rührgeschwindigkeit, die für dieses gesamte Zerkleinerungsexperiment verwendet wurde, strömte jedoch fortgesetzt eine kleine Menge kleiner Zerkleinerungskörper aus dem Zerkleinerungsbehälter aus, was anzeige, dass der Tiefenfilter durch das in dem Zerkleinerungsraum proximal zu ihm befindliche Scheibenmischwerk wiederholt durchschlagen wurde. Das Zerkleinern wurde fortgesetzt, bis der volumengewogene mittlere Durchmesser der sehr kleinen Fenofibrat-Partikel in der im Kreislauf geführten Dispersion 0,84 μm war. Die Dispersion der sehr kleinen, mit Lipoid E-80 stabilisierten Fenofibrat-Partikel wurde durch Filtration von einer kleinen Menge Zerkleinerungskörper kleiner Abmessungen, die durch den zerschlagenen Tiefenfilter zugelassen wurden, abgetrennt.
Beispiel 8
Eine Draiswerke Perl-Mühle PML-H/V mit einem Zerkleinerungsraumvolumen von etwa 0,75 l und einem Standard-Scheibenmischwerk mit vier Scheiben aus perforiertem Polyurethan wird für die Bildung eines Tiefenfilters zum Zurückhalten von Zerkleinerungskörpern kleiner Abmessungen in dem Zerkleinerungsraum ausgelegt. Die endständige Scheibe des Mischwerks wird aus der Nähe des Ausgangssiebs entfernt, so dass sie die Bildung eines Tiefenfilters unter Zerkleinerungsbedingungen nicht zerstört. Der Behälter wird in einer vertikalen Stellung mit dem Sieb und der Ausgangsöffnung am Boden betrieben, um die Bildung eines Tiefenfilters zu erleichtern. Das Ausgangssieb in dem Zerkleinerungsraum besteht aus gestapelten Keramik-Distanzstücken mit einer Lücke, die durch die Größe einer zwischen den Distanzstücken angebrachten Beilegscheibe bestimmt wird. Typischerweise kann die Lücke als ein Beispiel einer Öffnung der Größe So auf 0,6 mm eingestellt werden. Die Anzahl an Lücken kann variiert werden, und typischerweise wird die Anzahl auf 10 Lücken eingestellt. Die Einlass-Strömung des flüssigen fluiden Trägers und der nachfolgenden, im Kreislauf geführten Dispersion wird so ausgelegt, dass sie an der Oberseite des Behälters ist. Der Behälter wird dafür ausgelegt, dass er in einem kontinuierlichen Modus arbeitet, wobei die Auslass-Strömung aus dem Behälter durch eine Rohrleitung zu einem gerührten Tank mit einem Gesamtvolumen von etwa 5 l geht. Die Auslass-Strömung kann mit Ventilen und Rohrleitungen so ausgelegt werden, dass sie direkt zurück zum Einlass der Mühle fließt und den Tank umgeht, der mit Komponenten eines Gemenges befüllt werden kann. Der Tank wird durch einen Wassermantel gekühlt, dem auf etwa 11°C abgekühltes Kühlwasser zugeführt wird. Eine an der Auslassöffnung des gerührten Tanks angebrachte peristaltische Pumpe kann den fluiden Träger und irgendeine danach erzeugte Dispersion, die sehr kleine Substratpartikel enthält, im kontinuierlichen Modus zurück zur Oberseite des Zerkleinerungsbehälters, von dort durch den Zerkleinerungsbehälter, durch den Tiefenfilter und zurück zu dem gerührten Tank pumpen. Zur Schaffung des Tiefenfilters wird der Zerkleinerungsraum der Mahlkörper-Mühle mit 900 g ZrO 0,9 bis 1,1 mm als eine Mehrzahl von Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen mit einer Größenverteilung S₁, die alle größer als So sind, sowie 900 g ZrO 0,3 bis 0,4 mm als Zerkleinerungskörper kleiner Abmessungen mit einer Größenverteilung S₂, die kleiner als So ist, befüllt. Wasser (2800 ml) wird in den gerührten Tank eingebracht, und die Pumpe wird mit etwa 30 kg/h gestartet, um das Wasser in den Zerkleinerungsbehälter zu pumpen. Als das Wasser aus dem Zerkleinerungsbehälter herauskommt, wird das Mischwerk in dem Zerkleinerungsbehälter mit 2830 Upm gestartet. Zu Beginn wird der Ausfluss unter Umgehung des Speichertanks durch eine Rohrleitung direkt zurück zu der Einlassöffnung der Mahlkörper-Mühle geleitet. Einige der kleinen Mahlkörperpartikel können aus dem Zerkleinerungsbehälter in die Einlassöffnung gepumpt werden. Nach etwa 5 min hören die kleinen Mahlkörper auf, aus dem Zerkleinerungsbehälter heraus zu kommen, was anzeigt, dass der Tiefenfilter auf dem Sieb gebildet ist und den Fluss kleiner Mahlkörperpartikel aus dem Zerkleinerungsbehälter beschränkt. Der Ausfluss von an Zerkleinerungskörpern kleiner Abmessungen freiem Wasser wird dann zu dem Speichertank geleitet. Der gerührte Speichertank wird dann befüllt mit einem Gemenge, das das verbleibende Volumen der 2800 ml, das 2,0 Gewichtsteile darstellt, des im Kreislauf geführten deionisierten Wassers, als fluider Träger, 0,260 Teile Fenofibrat als ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel und zerkleinertes Substrat, 0,078 Teile Lipoid E-80 als ein oberflächenaktives Mittel, und 0,260 Teile Sucrose als einen pharmazeutischen Kohlehydrat-Arzneimittelträger aufweist. Dieses Gemenge wird in die Einlassöffnung der Mahlkörper-Mühle gepumpt, und die Mühle und die Pumpe werden betrieben, bis die Partikelgröße der sehr kleinen Partikel, die in die Mühle durch den Tiefenfilter in den Tank zurück zirkuliert werden, kleiner als 1 μm ist, d. h. die sehr kleinen zerkleinerten Substratpartikel eine Größenvertei lung S₃ haben und kleiner sind als alle der kleinen Mahlkörper. Die Mahlkörper großer Abmessungen und die Mahlkörper kleiner Abmessungen werden in dem Zerkleinerungsraum zurückgehalten, und die in dem fluiden Träger suspendierten zerkleinerten Substratpartikel werden kontinuierlich durch den Tiefenfilter von den Zerkleinerungskörpern entfernt oder abgetrennt.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Disperson fester Partikel eines zerkleinerten Substrats in einem fluiden Träger, folgende Schritte aufweisend: (a) Einbringen einer Mehrzahl von Zerkleinerungskörpern großer Abmessungen in den Zerkleinerungsraum (16) einer Zerkleinerungseinrichtung (15) mit Mahlkörpern, und daraus Ausbilden eines Tiefenfilters auf einem Ausgangssieb oder einer Ausgangstrenneinrichtung (19) in dem Zerkleinerungsraum (16); (b) Hineingeben in den Zerkleinerungsraum (16) einer Mehrzahl von Zerkleinerungskörpern kleiner Abmessungen, die gewünschtenfalls zusätzliche Zerkleinerungskörper großer Abmessungen enthalten, eines Gemenges aus einer festen Substanz, die ein zu zerkleinerndes Substrat und gewünschtenfalls eine oder mehr als eine oberflächenaktive Substanz aufweist, und eines fluiden Trägers; (c) Zerkleinern des Gemenges in dem Zerkleinerungsraum (16), um sehr kleine zerkleinerte Substrat-Produktpartikel herzustellen; und (d) kontinuierlich Entfernen oder Abtrennen der zerkleinerten Substrat-Partikel, die in dem fluiden Träger suspendiert sind, durch den Tiefenfilter von den Körpern; wobei: das Ausgangssieb oder die Ausgangstrenneinrichtung (19) Öffnungen der Größe So aufweist; die Körper großer Abmessungen eine Größenverteilung S₁ haben, die alle größer als S₀ sind; die Körper kleiner Abmessungen eine Größenverteilung S₂ haben, die kleiner als S₀ sind; die sehr klein zerkleinerten Substratpartikel eine Größenverteilung S₃ haben und kleiner als alle der kleinen Körper sind; die Körper großer Abmessungen und die Körper kleiner Abmessungen in dem Zerkleinerungsraum (16) zurückgehalten werden; die Zusammensetzung der großen Körper von der Zusammensetzung der kleinen Körper verschieden ist; die großen Körper härter und zäher als die kleinen Körper sind; und die kleinen Körper aus einem biologisch abbaubaren Polymer hergestellt sind.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der fluide Träger eine Flüssigkeit ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der fluide Träger ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus Wasser, sterilem Wasser, Wasser zur Injektion, wässrigen Lösungen von einem oder mehreren Salzen, Lösungen von wässrigen Puffern, wässriger phosphatgepufferter Kochsalzlösung, Zucker-enthaltendem Wasser, wässrigen Lösungen von einem oder mehreren pharmazeutischen Arzneimittelträgern, wässrigen Lösungen von einem oder mehreren Kohlehydraten, wässrigen Lösungen von einem oder mehreren Polymeren, wässrigen Lösungen von einer oder mehr als einer oberflächenaktiven Substanz, wässrigen Lösungen von einer oder mehreren oberflächenaktiven Substanzen, die mit einer oder mehreren ungelösten flüssigen oberflächenaktiven Substanzen gemischt sind, PEG-enthaltendem Wasser, Ethanol, Methanol, Butanol, Hexan, Kohlenwasserstoffen, Kerosin, Glykol, Toluol, Glykolether, Lösungsmitteln auf Erdölbasis, Ligroin, Gemischen von aromatischen Lösungsmitteln, Xylolen, Toluol, Heptan, Gemischen von wassermischbaren Lösungsmitteln und Wasser, DMSO, DMF und Gemischen dieser flüssigen Träger besteht.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der fluide Träger steril ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die oberflächenaktive Substanz ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus einem Phospholipid, natürlichen grenzflächenaktiven Mitteln, nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mitteln, anionischen grenzflächenaktiven Mitteln, kationischen grenzflächenaktiven Mitteln und kolloidalen Tonen besteht.
Verfahren nach Anspruch 5, bei dem das Phospholipid ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus Lipoid E80, Lipoid EPC, Lipoid SPC, DMPG, Phospholipon 100H, einem hydrierten Sojabohnen-Phosphatidylcholin, Phospholipon 90H, Lipoid SPC-3 und Gemischen davon besteht.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die feste Substanz ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus einem festen Pigment, einem festen fotografischen Material, einem festen kosmetischen Inhaltsstoff, einem festen Trägermaterial, einem festen Tonermaterial und einem festen pharmazeutischen Mittel besteht.
Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das pharmazeutische Mittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus einem therapeutischen Mittel und einem diagnostischen Bildgebungsmittel besteht.
Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das pharmazeutische Mittel ein schlecht wasserlösliches, ein im Wesentlichen wasserunlösliches Arzneimittel, oder ein unlösliches Arzneimittel ist.
Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das pharmazeutische Mittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus anästhetischen Mitteln, ACE-Hemmstoffen, antithrombotischen Mitteln, antiallergischen Mitteln, antibakteriellen Mitteln, antibiotischen Mitteln, antikoagulierenden Mitteln, Antikrebsmitteln, antidiabetischen Mitteln, antihypertonischen Mitteln, fungiziden Mitten, antihypotonischen Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, antimykotischen Mitteln, Mitteln gegen Migräne, Mitteln gegen Parkinson, antirheumatischen Mitteln, Antithrombinen, antiviralen Mitteln, Betablockern, bronchiospasmolytischen Mitteln, Calcium-Antagonisten, kardiovaskulären Mitteln, herzglykosidischen Mit teln, Carotenoiden, Cefalosporinen, kontrazeptiven Mitteln, cytostatischen Mitteln, diuretischen Mitteln, Enkephalinen, fibrinolytischen Mitteln, Wachstumshormonen, Immunsuppressiva, Insulinen, Interferonen, Laktationshemmstoffen, lipidsenkenden Mitteln, Lymphokinen, neurologischen Mitteln, Prostacyclinen, Prostaglandinen, psychopharmazeutischen Mitteln, Protease-Hemmstoffen, diagnostischen Magnetresonanz-Bildgebungsmitteln, Fortpflanzungskontrollhormonen, Beruhigungsmitteln, Geschlechtshormonen, Somatostatinen, Steroidhormonmitteln, Impfstoffen, vasodilatatorischen Mitteln und Vitaminen besteht.
Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das pharmazeutische Mittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus Albendazol, Albendazol-sulfoxid, Alfaxalon, Acetyl-digoxin, Acyclovir, Acyclovir-Analogen, Alprostadil, Aminofostin, Anipamil, Antithrombin III, Atenolol, Azidothymidin, Beclobrat, Beclomethason, Belomycin, Benzocain, Benzocain-Derivaten, Beta-Karotin, Beta-Endorphin, Beta-Interferon, Benzafibrat, Binovum, Biperiden, Bromazepam, Bromocryptin, Bucindolol, Buflomedil, Bupivacain, Busulfan, Cadralazin, Camptothesin, Canthaxanthin, Captopril, Carbamazepin, Carboprost, Cefalexin, Cefalotin, Cefamandol, Cefazedon, Cefluoroxim, Cefmenoxim, Cefoperazon, Cefotaxim, Cefoxitin, Cefsulodin, Ceftizoxim, Chlorambucil, Chromoglycinsäure, Ciclonicat, Ciglitazon, Clonidin, Cortexolon, Corticosteron, Cortisol, Cortison, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cyclosporinen, Cytarabin, Desocryptin, Desogestrel, Dexamethasonestern, Dezocin, Diazepam, Diclofenac, Dideoxyadenosin, Dideoxyinosin, Digitoxin, Digoxin, Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Dopamin-Antagonisten, Doxorubicin, Econazol, Endralazin, Enkephalin, Enalapril, Epoprostenol, Estradiol, Estramustin, Etofibrat, Etoposid, Faktor ix, Faktor viii, Felbamat, Fenbendazol, Fenofibrat, Flunarizin, Flurbiprofen, 5-Fluoruracil, Flurazepam, Fosfomycin, Fosmidomycin, Furosemid, Gallopamil, Gamma-Interferon, Gentamicin, Gepefrin, Gliclazid, Glipizid, Griseofulvin, Haptoglobulin, Hepatits B-Impfstoff, Hydralazin, Hydrochlorthiazid, Hydrocortison, Ibuprofen, Ibuproxam, Indinavir, Indomethacin, iodierten aromatischen Röntgenkontrastmitteln, Iodamid, Ipratropiumbromid, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketotifen, Ketotifen-fumarat, K-Strophanthin, Labetalol, Lactobacillus-Impfstoff, Lidoflazin, Lisurid, Lisurid-Wasserstoff-Maleat, Lorazepam, Lovastatin, Mefenamsäure, Melphalan, Memantin, Mesulergin, Metergolin, Methotrexat, Methyldigoxin, Methylprednisolon, Metronidazol, Metisoprenol, Me tipranolol, Metkephamid, Metolazon, Metoprolol, Metoprolol-tartrat, Miconazol, Miconazol-nitrat, Minoxidil, Misonidazol, Molsidomin, Nadolol, Nafiverin, Nafazatrom, Naproxen, natürlichen Insulinen, Nesapidil, Nicaripin, Nicorandil, Nifedipin, Niludipin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nitrocamptothesin, 9-Nitrocamptothesein, Oxazepam, Oxprenolol, Oxytetracyclin, Penicillinen, Penicillin G, Benethamin, Penecillin O, Phenylbutazon, Picotamid, Pindolol, Piposulfan, Piretanid, Piribedil, Piroxicam, Pirprofen, Plasminaktivator, Prednisolon, Prednison, Pregnenolon, Procarbacin, Procaterol, Progesteron, Proinsulin, Propafenon, Propanolol, Propentofyllin, Propranolol, Rifapentin, Simvastatin, halbsynthetischen Insulinen, Sobrerol, Somastotin, Somatropin, Stilamin, Sulfinalol-hydrochlorid, Sulfinpyrazon, Suloctidil, Suprofen, Sulproston, synthetischem Insulin, Talinolol, Taxol, Taxotere, Testosteron, Testosteron-propionat, Testosteron-undecanoat, Tetracan HI, Tiaramid HCl, Tolmetin, Tranilast, Triquilar, Tromantadin-HCl, Urokinase, Valium, Verapamil, Vidarabin, Vidarabinphosphat-Natriumsalz, Vinblastin, Vinburin, Vincamin, Vincristin, Vindesin, Vinpocetin, Vitamin A und Vitamin E-Succinat besteht.
Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das pharmazeutische Mittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus Acyclovir, Alprazolam, Altretamin, Amilorid, Amiodaron, Benztropin-mesylat, Bupropion, Cabergolin, Candesartan, Cerivastatin, Chlorpromazin, Ciprofloxacin, Cisaprid, Clarithromycin, Clonidin, Clopidogrel, Cyclobenzaprin, Cyproheptadin, Delavirdin, Desmopressin, Diltiazem, Dipyridamol, Dolasetron, Enalapril-maleat, Enalaprilat, Famotidin, Felodipin, Furazolidon, Glipizid, Irbesartan, Ketoconazol, Lansoprazol, Loratadin, Loxapin, Mebendazol, Mercaptopurin, Milrinon-lactat, Minocyclin, Mitoxantron, Nelfinavir-mesylat, Nimodipin, Norfloxacin, Olanzapin, Omeprazol, Penciclovir, Pimozid, Tacolimus, Quazepam, Raloxifen, Rifabutin, Rifampin, Risperidon, Rizatriptan, Saquinavir, Sertralin, Sildenafil, Acetyl-sulfisoxazol, Temazepam, Thiabendazol, Thioguanin, Trandolapril, Triamteren, Trimetrexat, Troglitazon, Trovafloxacin, Verapamil, Vinblastin-sulfat, Mycophenolat, Atovaquon, Proguanil, Ceftazidim, Cefuroxim, Etoposid, Terbinafin, Thalidomid, Fluconazol, Amsacrin, Dacarbazin, Teniposid und Acetylsalicylat besteht.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der fluide Träger ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus einem Gas, einem verflüssigten komprimierten Gas, einem überkritischen Fluid, einem überkritischen Fluid, das einen oder mehrere gelöste Arzneimittelträger enthält, und einem überkritischen Fluid, das ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel enthält, besteht.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Ausgangssieb (19) Öffnungen von weniger als 1 mm aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem S₁ mindestens 1,2 Mal größer als S₀ ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem S₁ mindestens 1,5 Mal größer als S₀ ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem S₁ mindestens 3,0 Mal größer als S₀ ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem S₂ höchstens 0,99 Mal die Größe von S₀ hat.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem S₂ höchstens 0,95 Mal die Größe von So hat.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem S₂ höchstens 0,85 Mal die Größe von S₀ hat.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem in dem Zerkleinerungsraum (16) das Volumen der großen Zerkleinerungskörper von 1% bis 95% des Zerkleinerungskörper-Gesamtvolumens ausmacht und das Volumen der kleinen Zerkleinerungskörper von 99% bis 5% des Zerkleinerungskörper-Gesamtvolumens ausmacht.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem in dem Zerkleinerungsraum (16) das Volumen der großen Zerkleinerungskörper von 10% bis 85% des Zerkleinerungskörper-Gesamtvolumens ausmacht und das Volumen der kleinen Zerkleinerungskörper von 90% bis 15% des Zerkleinerungskörper-Gesamtvolumens ausmacht.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem in dem Zerkleinerungsraum (16) das Volumen der großen Zerkleinerungskörper von 35% bis 70% des Zerkleinerungskörper-Gesamtvolumens ausmacht und das Volumen der kleinen Zerkleinerungskörper von 65% bis 30% des Zerkleinerungskörper-Gesamtvolumens ausmacht.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die sehr kleinen Partikel eine Größe von weniger als 2 μm haben.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die sehr kleinen Partikel eine Größe von weniger als 1 μm haben.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die sehr kleinen Partikel eine Größe von weniger als 0,5 μm haben.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die sehr kleinen Partikel eine Größe von weniger als 0,4 μm haben.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die sehr kleinen Partikel eine Größe von weniger als 0,2 μm haben.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Zerkleinerungskörper großer Abmessungen ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Kugeln, Zylindern und Toroiden besteht.