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DE19518221A1 - Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer zur Verbesserung der physiologischen Verträglichkeit partikulärer pharmazeutischer Zubereitungen - Google Patents

Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer zur Verbesserung der physiologischen Verträglichkeit partikulärer pharmazeutischer Zubereitungen

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DE19518221A1
DE19518221A1 DE19518221A DE19518221A DE19518221A1 DE 19518221 A1 DE19518221 A1 DE 19518221A1 DE 19518221 A DE19518221 A DE 19518221A DE 19518221 A DE19518221 A DE 19518221A DE 19518221 A1 DE19518221 A1 DE 19518221A1
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Germany
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liposomes
inn
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DE19518221A
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Werner Prof Dr Krause
Peter Dr Muschick
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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Publication date
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Description

Erfindungsgegenstand
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, das heißt die Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer zur Verbesserung der physiologischen Verträglichkeit von partikulären Arzneimittelzubereitungen.
Stand der Technik
Partikuläre Arzneimittelzubereitungen, wie z. B. Liposomen, Magnetite, Cavisomen, Nanopartikel usw., haben in den vergangenen Jahren eine zunehmende Bedeutung sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie erlangt. Einige dieser partikulären Systeme, insbesondere Liposomen und Cavisomen, können ihrerseits als Trägersystem zum Transport diagnostisch bedeutsamer Verbindungen, wie z. B. Kontrastmittel, oder therapeutisch verwendbarer Substanzen, wie z. B. Gentamicin (INN), geeignet sein. (Seltzer S: Liposomes in Diagnostic Imaging, in: Gregoriadis G (ed.), Liposomes as Drug Carriers, J. Wiley & Sons, Ltd., Chichester, New York, Brisbane, Toronto, Singapore, 1988).
Nach intravenöser Verabreichung werden derartige partikuläre Trägersysteme bevorzugt in den Organen des mononukleären Phagozytensystems (RES) angereichert, wobei die höchste Konzentration in Leber und Milz erreicht wurden (Krause, W. et al., J. Liposome Research 1995; 5: 1-26).
WO88/091 65 beschreibt injizierbare wäßrige Liposomenzubereitungen mit jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln sowie ein Verfahren zur Herstellung entsprechender Formulierungen. Aufgrund der Größen (0,15 - 0,3 µm) sowie der hohen Kontrastmitteleinschlüsse (Jod/Lipidquotient 1,5 - 6) sind diese Formulierungen besonders für die Darstellung der Leber geeignet.
Besonders für die in der Diagnostik angewendeten partikulären Formulierungen und hier wiederum vor allem für die in der Röntgendiagnostik (klassisches Röntgen, aber auch Computertomographie) eingesetzten Zubereitungen sind sehr hohe Dosierungen erforderlich, die durchaus in der Größenordnung von 10 g Lipid und mehr liegen können. Die Folge ist eine starke Aktivierung des retikuloendothelialen Systems (RES) und anderer Abwehrmechanismen. Dies kann unter anderem zu den nachfolgend beschriebenen Reaktionen führen: Abfall des mittleren und arteriellen Blutdrucks und des peripheren Widerstands, Anstieg der Herzfrequenz, der Kontraktilität, des Herzminutenvolumens und des Drucks im Lungenkreislaufs.
Waddel et al. (J. Lab. Clin. Med. 1955; 45: 697-710) beschreiben diese Nebenwirkungen bei Patienten nach Injektion von Lipidemulsionen wie folgt: Hautrötung, Hitzegefühl im Gesicht und am Hals, Unruhe, Gefühl von Verengung oder Druck im Brustbereich, Zyanose und starke Rückenschmerzen. Die Verabreichung von Antihistaminika ist nicht in der Lage, diese Nebenwirkungen zu beseitigen oder zu mildern.
Behan et al. (AJR 1993; 160: 399-405) haben ein ähnliches Nebenwirkungs­ spektrum nach Infusion einer Emulsion von Perfluoroctylbromid beobachtet. Obwohl diese Effekte mit Hydrocortison abgemildert werden konnten, ist die Einführung dieser Verbindung für die Computertomographie doch wegen des hohen Nebenwirkungsrisikos nicht erfolgt. Ähnliche Ergebnisse wurden von Vercelloti et. al (Blood 1982; 59: 1299-1304) beschrieben.
Rabinovici et al. (Circ. Shock 1990; 31: 431-445) spekulieren, daß die unerwünschten Wirkungen von Liposomen mit verkapseltem Hämoglobin auf die Freisetzung von PAF (plättchenaktivierender Faktor) zurückzuführen sind und versuchten sie - erfolglos - durch Verabreichung eines PAF-Antagonisten zu verhindern.
Rosenberg et al. (Vestn. Rentgenol. Radiol. 5: 35-8, 1993) beschreiben nach Injektion von diatrizoathaltigen Liposomen an Patienten mit Hodgkins Lymphom, Leberzirrhose oder Lebertumoren Nebenwirkungen wie Temperaturanstieg und Fieber bei 30% der Patienten. Diese Effekte konnten durch Vorbehandlung mit Prednisolon (INN) und Pipolphen verringert bzw. beseitigt werden.
Überraschend wurde nun gefunden, daß ein direkter Zusatz nichtsteroidaler Entzündungshemmer zu partikulären Formulierungen die unerwünschten Effekte auf das Herz/Kreislaufsystem nicht nur vermindern, sondern sogar völlig unterbinden kann.
Dies ist insbesondere deswegen erstaunlich, weil die Nebenwirkungen ohne Zusatz nichtsteroidaler Entzündungshemmer unmittelbar nach Beginn der Applikation beginnen (siehe Abb. 1). Die Unterdrückung der Nebenwirkungen durch nichtsteroidale Entzündungshemmer wird daher bereits bei der geringen Anfangskonzentration dieser Stoffe in der Blutbahn, die zu Beginn der Applikation vorliegt, wirksam.
Beschreibung des Erfindungsgegenstands
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer zur Verbesserung der physiologischen Verträglichkeit partikulärer pharmazeutischer Zubereitungen.
Als partikuläre pharmazeutische Zubereitungen können Magnetite, Nanopartikel, Cavisomen oder Liposomen, insbesondere Liposomen, welche Röntgen- oder NMR- Kontrastmittel enthalten, verwendet werden. Es kommen aber auch solche Partikel in Frage, die als Träger für Diagnostika oder Therapeutika dienen. In jedem Fall kann die entsprechende Zubereitung in üblicher Dosis appliziert werden und die üblichen galenischen Zusätze enthalten.
Als nichtsteroidale Entzündungshemmer können beispielsweise Acetylsalicylsäure, Indometacin (INN), Ibuprofen (INN) oder Ketoprofen (INN), insbesondere Acetyl­ salicylsäure, verwendet werden. Die Entzündungshemmer können in der üblichen Dosis, z. B.: Acetylsalicylsäure in einer Dosis von 0,1 - 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 5 - 15 mg/kg Körpergewicht, im pharmazeutischen Mittel enthalten sein.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch derartige pharmazeutische Zubereitungen und Mittel.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung erläutern, ohne einschränkend wirken zu wollen.
Beispiel
Männliche Wistar-Ratten (350 g, N=6) wurden mit Pentobarbital-Na (60 mg/kg i.p.) narkotisiert und erhielten anschließend eine intravenöse Injektion von Liposomen, die mit dem Röntgenkontrastmittel Iopromid (INN) beladen waren. Der Teilchen­ durchmesser der Liposomen betrug ca. 0,5 µm, die Zusammensetzung bestand aus Soja-Phosphatichylcholin/Cholesterin/Stearinsäure (4 : 5 : 1, Suspension in Mannit- Lösung). Die Dosis betrug 300 mg Jod/kg, die Injektionsgeschwindigkeit 100 mg Jod/kg/min. Als Kontrolle wurde Mannit-Lösung (300 mM, identisches Volumen) bei N = 4 Tieren untersucht. In einer weiteren Gruppe von N = 6 Ratten wurde der Liposomensuspension durch Vermischen in der Spritze Acetylsalicylsäurelösung (Aspisol®; 4 mg/ml) zugesetzt.
Die Verabreichung der Lipsomenformulierung führte im Gegensatz zur Mannit- Kontrolle zu einer starken Senkung des mittleren Blutdrucks (auf 60% des Ausgangswerts). Bei Zusatz von Acetylsalicylsäure wurden die durch die Liposomen normalerweise zu beobachteten hämodynamischen Nebenwirkungen vollständig verhindert.
Die Ergebnisse sind in Abb. 1 dargestellt.

Claims (8)

1. Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer zur Verbesserung der physiologischen Verträglichkeit partikulärer pharmazeutischer Zubereitungen.
2. Verwendung von Acetylsalicylsäure, Indometacin (INN), Ibuprofen (INN) oder Ketoprofen (INN) gemäß Anspruch 1.
3. Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer gemäß Anspruch 1 als Zusatz zu Magnetiten, Nanopartikeln, Cavisomen, Liposomen oder partikulären Trägersystemen.
4. Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer gemäß Anspruch 1 als Zusatz zu Liposomen, die Kontrastmittel enthalten.
5. Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer gemäß Anspruch 1 als Zusatz zu partikulären Trägersystemen, die Diagnostika und/oder Therapeutika enthalten.
6. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens ein Röntgen- und/oder NMR-Kontrastmittel in Kombination mit mindestens einem nichtsteroidalen Entzündungshemmer.
7. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 6, enthaltend mindestens ein in Liposomen verkapseltes Röntgen- und/oder NMR-Kontrastmittel in Kombination mit mindestens einem nichtsteroidalen Entzündungshemmer.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6 und/oder 7, enthaltend Acetylsalicylsäure.
DE19518221A 1995-05-10 1995-05-10 Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer zur Verbesserung der physiologischen Verträglichkeit partikulärer pharmazeutischer Zubereitungen Withdrawn DE19518221A1 (de)

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