DE60309356T2

DE60309356T2 - Zusammensetzung, durch zusammen vermahlen eines wirkstoffes mit einem n-vinyl-2-pyrrolidon/vinylacetatkopolymers erhältlich

Info

Publication number: DE60309356T2
Application number: DE60309356T
Authority: DE
Inventors: Aldo Olivieri; Michele Bonanomi; Piergiorgio Pazzi
Original assignee: BIOPROGRESS SpA
Current assignee: BIOPROGRESS SpA
Priority date: 2003-06-27
Filing date: 2003-06-27
Publication date: 2007-08-30
Anticipated expiration: 2023-06-28
Also published as: EP1638527A1; US20060141038A1; DE60309356D1; PT1638527E; EP1638527B1; AU2003304242A1; WO2005000273A1

Description

BEREICH DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die durch Zusammenvermahlen eines Wirkstoffs mit einem Träger umfassend ein Copolymer N-Vinylpyrrolidon/Vinylacetat erhältlich ist. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung dieser Zusammensetzung zur Herstellung von Arzneizusammensetzungen zum Verbessern der Absorptionseigenschaften (kürzeren Auftrittzeiten des Blutpeaks, höherer Bioverfügbarkeit) von Arzneistoffen und Wirkstoffen, die in wässriger Umgebung kaum löslich sind.
STAND DER TECHNIK
Die Verbesserung der Absorptionseigenschaften, d.h. der Auftrittzeiten des Blutpeaks und der Bioverfügbarkeit, die den Bereich unter der Blutkurve darstellt, von Arzneistoffen oder pharmazeutischen Wirkstoffen, die in wässriger Umgebung kaum löslich sind, war der Gegenstand von verschiedenen Forschungen und sehr unterschiedlichen technischen Vorschlägen: Mikronisierung des Wirkstoffs und daraus folgende Verringerung der Granulometrie und Zunahme der Oberfläche; Formu lierung mit Tensiden; Komplexbildung mit Cyclodextrinen und Derivaten; Co-Fällung oder Extrusion mit linearen Polymeren.
Unter den neusten Techniken zum Erhalten von Produkten mit verbesserten biopharmazeutischen Eigenschalten war die Zusammenvermahlung des kaum löslichen Wirkstoffs mit hydrophilen Trägern eine sehr oft verwendete Methode aufgrund deren interessanten Ergebnisse.
Die Verwendung der Zusammenvermahlung von kaum löslichen Arzneistoffen mit dem wasserlöslichen linearen Polymer Polyvinylpyrrolidon wurde 1975 beschrieben (Chem. Pharm. Bull., 23, 2973, 1975). In späterer Veröffentlichungen (Chem. Pharm. Bull., 78, 3340, 1977; Chem. Pharm. Bull., 28, 652, 1980) wurde mikrokristalliner Zellstoff als Träger für das Zusammenvermahlen verwendet.
Die Verwendung von beta-Cyclodextrin wurde in der Patentschrift JP 7986607 und in der Patentschrift DE 3427788 beschrieben, worin Laktose, Kalziumphosphat und Stärke als weitere Materialien zur Zusammenvermahlung, die – wenn notwendig – zum Cyclodextrin zugesetzt werden sollen, genannt sind.
Hydrophile Kieselsäure und andere adsorbierenden anorganischen Materialien wurden in EP 129893 beschrieben, worin die erhaltenen zusammenvermahlten Produkte durch Amorphisierungen von Wirkstoffen und verbesserte Lösungseigenschaften gekennzeichnet sind.
Die Patentschrift US 4,639,370 beschreibt die Zusammenvermahlung von kaum löslichen Arzneimitteln mit vernetzten Polymeren, die unlöslich aber in Wasser quellbar sind, wie vernetztem Polyvinylpyrrolidon oder vernetztem Natriumcarboxymethylzellstoff: große Verbesserungen der Eigenschaften vom Lösungsübergang und der Absorptionseigenschaften werden für sehr kaum wasserlösliche Arzneimittel wie Methylhydroxyprogesteronacetat erhalten.
WO 9632931 beschreibt die Verwendung des Natriumstärkeglykolats als Träger, wodurch eine Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit und eine frühere Auftrittzeit des Ibuprofen-Blutpeaks erhalten wurden.
Bei allen den oben genannten Druckschriften wird das Zusammenvermahlen, unabhängig von dem verwendeten Mühlen- oder Trägertyp, an trockenen Mischungen des Wirkstoffs ausgeführt, wobei der Träger in die Vermahlkammer der ausgewählten Vorrichtung zugeführt wird.
In der Patentschrift US 5,354,560 und in der Patentschrift US 5,449,521 wird das Gemisch von zusammenzuvermahlenden Pulvern in die Vermahlkammern, die mit Wasserdampf oder Dämpfen von Lösungsmitteln, die den Wirkstoff lösen können, vorgesättigt wurden, zuge führt. Dabei werden geringere Zusammenvermahlzeiten zum Erhalten von verbesserten Eigenschaften der kaum löslichen Arzneimittel beansprucht.
Die Verbesserungen, die durch die Einführung von Lösungsmitteldämpfen in die Zusammenvermahlkammern für die Zusammenvermahlungstechnik erhalten wurden, werden aber von höheren Prozesskosten, von einer größeren Anzahl von Problemen durch Resten im Endprodukt sowie von höheren Möglichkeiten vom Wirkstoffabbau negativ beeinflusst.
DE 19929361 A offenbart die Einführung eines Wirkstoffs in eine PVP-VA Schmelze (feste Lösung) und die folgende Zusammenvermahlung zu einem Pulver/Granulat. DE 19929361 A offenbart nicht nur eine Zusammenvermahlung der beiden Bestandteile zu einem Pulver.
WO 01/68100 A offenbart Torasemidvorbereitungen, worin der Wirkstoff in eine NVP-VA-Schmelze (N-Vinylpyrrolidon-Vinylacetat) eingeführt wird und dann zu einem Pulver/Granulat zusammenvermahlt. WO 01/68100 A offenbart nicht nur eine Zusammenvermahlung der beiden Bestandteile zu einem Pulver.
US 6322816 B offenbart Ibuprofen in einer porösen Polymermatrix; als geeignet wird ein Copolymer NVP-VA genannt. Es wird keine Zusammenvermahlung der beiden Bestandteile zu einem Pulver offenbart.
US 5741519 B offenbart eine feste Lösung eines Wirkstoffs in einer NVP-VA-Matrix. Es wird keine Zusammenvermahlung der beiden Bestandteile zu einem Pulver offenbart.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise wurde es gefunden, daß die Verwendung des linearen Copolymers N-Vinyl-2-pyrrolidon/Vinylacetat als Träger zum Zusammenvermahlen von kaum wasserlöslichen Arzneimitteln zu Verbesserungen des kristallinen Gerüstes von diesen Arzneimitteln (Senkung der Schmelzenthalpie und/oder des Schmelzpunktes) und zu einer höheren Zunahme der Löslichkeit und der Lösungsgeschwindigkeit führt, gegenüber die Ergebnisse, die bei gleichbleibenden Zusammenvermahlzeiten durch die Verwendung von anderen zur Zusammenvermahlung allgemein angewandten Trägern erhalten werden, wie z.B. mit linearem Polyvinylpyrrolidon, vernetztem Polyvinylpyrrolidon oder Cyclodextrinen.
Die technischen Merkmale und die Vorteile, die sich aus der Verwendung des Copolymers N-Vinyl-2-pyrrolidon/Vinylacetat (unten als NVP/VA bezeichnet, um es kurz zu machen) als Träger zum Zusammenvermahlen von kaum löslichen Arzneimitteln gemäß der vorliegenden Erfindung ergeben, werden in der folgenden detail lierten Beschreibung erklärt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden der ausgewählte Wirkstoff und der NVP/VA-Träger, die beide als Pulver vorliegen, in einem geeigneten Pulvermischgerät vorgemischt.
Bevorzugt kann sich die Granulometrie des Pulvers in einem Bereich von 0,01 bis 1.000 Mikron ändern, sowohl für den Träger als auch für das Arzneimittel; z.B. kann sie von 0,1 bis 200 Mikron betragen.
Bevorzugt wird das Gemisch umfassend den ausgewählten Wirkstoff und den NVP/VA-Träger in die Vermahlkammer einer beliebigen Vermahlmühle mit den Vermahlmitteln zugeführt.
Alternativ kann das Gemisch umfassend den ausgewählten Wirkstoff und den NVP/VA-Träger unmittelbar in die Vermahlmühle ohne keine Vormischung eingeführt.
Die Mühle, die zum Zusammenvermahlen eines Wirkstoffs mit dem NVP/VA-Träger verwendbar ist, umfasst eine Vermahlkammer, die einen beliebigen Typ von Vermahlmitteln (z.B. Kugeln oder Walzen) aufnimmt.
Das Zusammenvermahlen umfasst z.B. ein mechanisches Rühren, das durch Walzen, zentrifugale Drehung oder Vibration durchgeführt wird.
Das Zusammenvermahlen kann bei geringer oder hoher Energie für Zeiten von 0,1 bis 48 Stunden durchgeführt werden; bevorzugt für Zeiten von 0,5 bis 8 Stunden. Bevorzugt kann das Gewichtverhältnis von NVP/VA-Träger zu Wirkstoff von 200:1 bis 1:10 betragen; noch bevorzugter von 100:1 bis 1:5; z.B. von 10:1 bis 0,5:1.
Am Ende der Zusammenvermahlung kann das erhaltene Pulver umfassend die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung gesiebt oder bei der Vorbereitung der pharmazeutischen Komposition in der gewünschten Arzneiform, z.B. als Tablette, Kapsel, Tütchen, Pulver, Saft oder Lösung direkt verwendet werden.
Die pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Zusammensetzung wird durch die vom Fachmann bekannte Technik und durch die Verwendung von Trägerstoffen und pharmazeutisch akzeptablen Hilfsmitteln, die zur Vorbereitung der gewünschten Arzneiformen allgemein verwendet werden, vorbereitet.
Viele verschiedenen Klassen von Arzneimitteln können durch die Technik der vorliegenden Erfindung vorteilhaft verarbeitet werden, von Antiphlogistika bis Analgetika, Antispastische, antimicrobielle Mittel, Antiseptika, Säurepumpenhemmern, H₂-Antagonisten, Antibrechmittel und Antiemetika, Gallensäuren, oralen Hypoglykämika, Diuretika, Antihypertonika, Sulfonamide, ACE-Hemmer, Hypolipämie-Mittel, Antipilzmittel, Antihistaminika, Hormone, Quinolon-Derivate, Antibakteri ka, Beta-Lactam- und Fluoroquinolon-Antibiotika, Antiviralen, Antineoplastika, Immunomodulatoren und Immunosuppressoren, Antigichtmittel, Anästhetika, Analgetika, Antipyretika, 5HT₁-Agonisten, Antiparkisonmittel, Antipsychotika, Beruhigungsmittel, Antidepressiva, Antiparasitika, Nicht-Kortison-Antiallergika, Antiasthmatika, Antiglaukommittel, Carbonanhydrase-Hemmer, Beta-Blocker und andere.
Arzneimitteln, bei den die vorliegende Erfindung unabhängig von der angehörigen therapeutischen Klasse angewandt werden kann, sind kaum wasserlösliche Arzneimittel und Arzneimitteln mit geringer Lösungsgeschwindigkeit.
Einige Beispiele sind Paracetamol, Nifedipin, Piroxicam, Ibuprofen, Sulindac, Diclofenac, Alclofenac, Ketorolac, Indomethazin, Naproxen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Cimetidin, Ranitidin, Mesalazin, Ursodeoxycholsäure, Mefenaminsäure, Sinvastatin, Megestrolacetat, Lorazepam, Diazepam, Cyclosporin, Ubiquinon, Tolbutamid, Ketanserin, Furosemid, Nicergolin, Losartan, Econazol, Miconazol, Taxol, Progesteron, Prednisolon, Beclomethason, Nalixidinsäure, Finasterid, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Lomefloxacin, Methotrexat, Etoposid, Daunorubicin, Tamoxifen, Allopurinol, Clodronsäure, Sumatriptan, Carbamazepin, Clorpromazin, Clozapin, Sulpirid, Buspiron, Fluoxetin, Citalopram, Koffein, Metronidazol, Acetazolamid usw.
Das Copolymer N-2-Vinyl-pyrrolidon/Vinylacetat ist ein flüssiges Pulver mit einer hohen pharmazeutischen Verarbeitbarkeit aufgrund des Sprühtrocknungsvorgangs, der zu dessen Herstellung verwendet wird. Diese Sprühtrocknungstechnik führt zu kugelförmigen Partikeln mit einer begrenzten und homogener Größenverteilung. Diese Partikelmorphologie beeinflusst den Fliessfähigkeit des Pulvers und dessen Mischfähigkeit mit anderen Trägerstoffen.
Eine andere sehr wichtige Eigenschaft des benannten Copolymers stellt dessen niedrige Glasübergangstemperatur (T_g) dar.
Nur als Vergleich ist die T_g von NVP/VA ungefähr 106°C, während die des entsprechenden linearen Polymers N-Vinylpyrrolidon ungefähr 160°C beträgt.
Die Glasübergangstemperatur kann als die Temperatur, bei der ein Polymer beginnt flüssig zu werden, ohne das es vollständig verschmolzen ist, definiert werden. Die Anmelderin fand es vorteilhaft, die technische Eigenschaft der T_g von NVP/VA zur Vorbereitung von Arzneiformen z.B. als Tabletten auszunutzen. Tatsächlich, bei der Verdichtung der Polymerpulvern hilft eine niedrige Glasübergangstemperatur der Bildung von In terpartikelbindungen aufgrund einer einfacheren Verformung/Fluidisation der einzelnen Partikeln. Durch die Bildung von Interpartikelbindungen kann eine Tablette-Arzneiform mit einer höheren Härte als die Härte, die mit anderen konventionellen Trägerstoffen durch Verdichtung erhalten werden könnte, wie z.B. Laktose oder mikrokristallinem Zellstoff, erhalten werden. Diese besseren Verdichtungseigenschaften des NVP/VA-Copolymers haben die Anmelderin dazu geführt, dieses Copolymers als Träger zur Zusammenvermahlung von kaum löslichen Arzneimitteln erfolgreich zu verwenden, um Pulvern der Arzneimittel/Träger-Zusammensetzung mit verbesserten Verdichtungseigenschaften als allgemein verwendete Träger wie lineare Polymere, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, Cyclodextrin, vernetzte Polymere, z.B. Crospovidon, zu erhalten.
Neben besseren Verdichtungseigenschaften besitzt das NVP-VA-Copolymer eine niedrigere Hygroskopizität als das entsprechende lineare Polymer Polyvinylpyrrolidon. Diese niedrigere Hygroskopizität führt zu einer höheren Stabilität des Copolymers während dessen Lagerung (Aufrechterhaltung von Fliessfähigkeits- und Verdichtungseigenschaften) und zu einer geringeren negativen Beeinflussung der Stabilität von durch Feuchtigkeit abbaubaren Arzneimitteln, die mit diesem Träger ver mischt oder besser zusammenvermahlt sind.
Nun wurde es überraschenderweise gefunden, daß neben besseren Verdichtungseigenschaften der erhaltenen Pulvern die sich aus kaum löslichen Arzneimitteln und NVP/VA ergebenden, zusammenvermahlten Produkte niedrigere Schmelzenthalpien und niedrigere Schmelztemperaturen besitzen als zusammenvermahlte Produkte, die mit bisher verwendeten Trägern wie Polyvinylpyrrolidon, Cyclodextrinen, Crospovidon erhalten werden.
Die folgenden Beispiele von zusammenvermahlten Produkten, die mit NVP/VA erhalten sind (Beispiele 1–8), werden nur als nicht-begrenzende Erläuterung der Erfindung angegeben, im Vergleich zu zusammenvermahlten Produkten, die mit anderen allgemein verwendeten Trägern erhalten sind (Beispiele A–O).
Die Eigenschaften der erhaltenen zusammenvermahlten Produkten werden in den Tabellen 1–7 beschrieben.
BEISPIELE

1- 16,6 g von Nimesulid werden mit 49,8 g von NVP/VA für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer niederenergetischen Vibrationsmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 3 Stunden durchgeführt.
2- 13,3 g von Nimesulid werden mit 53,2 g von NVP/VA für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Ver mahlkammer einer niederenergetischen Vibrationsmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 3 Stunden durchgeführt.
3- 16,6 g von Nimesulid werden mit 49,8 g von NVP/VA für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer niederenergetischen Vibrationsmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 2 Stunden durchgeführt.
4- 13,3 g von Nimesulid werden mit 53,2 g von NVP/VA für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer niederenergetischen Vibrationsmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 2 Stunden durchgeführt.
5- 2,5 g von Piroxicam werden mit 12,5 g von NVP/VA für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer Zentrifugenmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 4 Stunden durchgeführt.
6- 180,0 g von Nifedipin werden mit 800,0 g von NVP/VA für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer hochenergetischen Vibrationsmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 4 Stunden durchgeführt.
7- 13,3 g von Ursodeoxycholsäure (UDCA) werden mit 53,2 g von NVP/VA für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer niederenergetischen Vibrationsmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 4 Stunden durchgeführt.
8- 11,1 g von Ursodeoxycholsäure (UDCA) werden mit 55,5 g von NVP/VA für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer niederenergetischen Vibrationsmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 4 Stunden durchgeführt. A- 16,6 g von Nimesulid werden mit 49,8 g von PVP für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer niederenergetischen Vibrationsmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 3 Stunden durchgeführt. B- 13,3 g von Nimesulid werden mit 53,2 g von PVP für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer niederenergetischen Vibrationsmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 3 Stunden durchgeführt. C- 16,6 g von Nimesulid werden mit 49,8 g von PVP-CL für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer niederenergetischen Vibrationsmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 3 Stunden durchgeführt. D- 13,3 g von Nimesulid werden mit 53,2 g von PVP-CL für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer niederenergetischen Vibrationsmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 3 Stunden durchgeführt. E- 16,6 g von Nimesulid werden mit 49,8 g von PVP für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer niederenergetischen Vibrationsmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 2 Stunden durchgeführt. F- 13,3 g von Nimesulid werden mit 53,2 g von PVP für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer niederenergetischen Vibrationsmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 2 Stunden durchgeführt. G- 16,6 g von Nimesulid werden mit 49,8 g von PVP-CL für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer niederenergetischen Vibrationsmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 2 Stunden durchgeführt. H- 13,3 g von Nimesulid werden mit 53,2 g von PVP-CL für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer niederenergetischen Vibrationsmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 2 Stunden durchgeführt. I- 2,5 g von Piroxicam werden mit 12,5 g von PVP-CL für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer Zentrifugenmühle eingegossen. Das Zu sammenvermahlen wird für 4 Stunden durchgeführt. L- 2,5 g von Piroxicam werden mit 12,5 g von β-Cylodextrin für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer Zentrifugenmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 4 Stunden durchgeführt. M- 180,0 g von Nifedipin werden mit 900,0 g von PVP für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer hochenergetischen Vibrationsmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 4 Stunden durchgeführt. N- 13,3 g von UDCA werden mit 53,2 g von β-Cyclodextrin für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer niederenergetischen Vibrationsmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 4 Stunden durchgeführt. O- 11,1 g von UDCA werden mit 55,5 g von β-Cyclodextrin für 15' vermischt. Das Pulver wird dann in die Vermahlkammer einer niederenergetischen Vibrationsmühle eingegossen. Das Zusammenvermahlen wird für 4 Stunden durchgeführt.

LISTE DER TABELLEN

Tabelle 1: ΔH_f- und T_f-Änderung von Nimesulidkomplex mit verschiedenen Trägern bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit (R.H.).
Tabelle 2: Zusammenvermahltest von Nimesulid mit verschiedenen Trägern.
Tabelle 3: Zusammenvermahltest von Piroxicam mit verschiedenen Trägern (Gewichtverhältnis Piroxicam/Träger: 1/5).
Tabelle 4: Zusammenvermahltest von Nifedipin mit verschiedenen Trägern (Gewichtverhältnis Nifedipin/Träger: 1/5).
Tabelle 5: Zusammenvermahltest von UDCA mit verschiedenen Trägern.
Tabelle 6: Zusammenvermahltest von UDCA mit verschiedenen Trägern (Gewichtverhältnis Nimesulid/Träger: 1/4). Die Prozentabgabe wird angegeben.
Tabelle 7: Lösungsgeschwindigkeit von mit verschiedenen Trägern zusammenvermahltem Piroxicam (Gewichtverhältnis Nimesulid/Träger: 1/4). Die Prozentabgabe wird angegeben.

CHARAKTERISIERUNGSTESTS
Die Pulvern von zusammenvermahlten Produkten, die unter Verwendung von NVP/VA-Träger erhalten wurden, wurden durch:

a). Verwendung von Differential-Scanning-Kalorimetrie
b). Messung der Lösungsgeschwindigkeit charakterisiert und mit zusammenvermahlten Produkten, die mit allgemein verwendeten Trägern erhalten wurden, verglichen.

Die Betriebsbedingungen der Tests waren die folgenden:
Differential-Scanning-Kalorimetrie
Ein Differential-Scanning-Kalorimeter Perkin Elmer, Typ Pyris 1, mit Stickstofffluss und einer Heizgeschwindigkeit von 10°C/Min. wurde verwendet.
Messung der Lösungsgeschwindigkeit
Die in USP XXI, Nr. 2 beschriebene Methode wurde angewandt, unter Verwendung von einem SOTAX-Gerät, mit Temperaturregelung der Lösungsmittel bei 37°C und einer Drehgeschwindigkeit der Scheiben von 100 U/min. Die Konzentration des gelösten Arzneimittels wurde durch einen Spektrophotometer (Perkin Elmer, Typ Lambda 25) gemessen.
Beim Piroxicam als Lösungsmittel wurde HCl 0,1N, pH 1,2 verwendet; beim Nimesulid wurde ein Phosphatpuffer pH 7,5 verwendet.
Die Tabelle 1 enthält Daten, die die Schmelzenthalpie und die Temperatur von zusammenvermalten Produkten, die aus Nimesulid mit dem Träger gemäß der vorliegenden Erfindung, NVP/VA, und mit Vergleichsträgern, linearem und vernetztem PVP, erhalten werden, unter verschiedenen Bedingungen und Lagerungszeiten betreffen: Es kann bemerkt werden, daß NVP/VA eine deutlich höhere Fähigkeit zum Abbau von Nimesulid (niedrige Schmel zenthalpien und -temperaturen) und zur Aufrechterhaltung dieser Aktivierung unter den verschiedenen Lagerungsbedingungen besitzt.
Die Tabelle 2 enthält Kalorimetriedaten, die zusammenvermahlte Produkte, die aus Nimesulid mit verschiedenen Trägern und mit verschiedenen Gewichtverhältnissen Träger/Arzneimittel und verschiedenen Zusammenvermahlzeiten erhalten werden, betreffen: Bei allen Fällen zeigen zusammenvermahlte Produkte mit NVP/VA einen höheren Abbau.
Die Tabelle 3 enthält Kalorimetriedaten, die zusammenvermahlte Produkte, die aus Piroxicam mit verschiedenen Trägern (NVP/VA, PVP-CL, beta-Cyclodextrin) erhalten werden, betreffen: Auch hier führt der NVP/VA-Träger zu niedrigeren Schmelzenthalpien und- temperaturen.
In der Tabelle 4 wird diese höhere Abbaufähigkeit von NVP/VA für zusammenvermahlte Produkte mit Nifedipin gezeigt, während die Tabelle 5 Daten zeigt, die zusammenvermahlte Produkte, die aus Ursodeoxycholsäure erhalten werden, betreffen, die auch hier eine höhere Aktivierung mit dem NVP/VA-Träger besitzen.
Unerwartet wurden höhere Lösungsgeschwindigkeiten für zusammenvermahlte Produkte mit NVP/PA wieder gefunden als allgemein verwendete Träger, wie es in der Tabelle 6 für Nimesulid und in der Tabelle 7 für Piroxicam gezeigt wird. Diese besseren Lösungseigenschaften entsprechen der besseren Eigenschaften von chemischenphysikalischer Aktivierung.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung umfassend einen Schritt, bei dem ein pulverförmiger Wirkstoff einer Zusammenvermahlung mit einem Träger umfassend ein pulverförmiges Copolymer N-Vinyl-2-pyrrolidon/Vinylacetat unterworfen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Träger N-Vinyl-2-pyrrolidon/Vinylacetat ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Zusammenvermahlungsschritt unter trockenen Bedingungen stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff aus nichtsteroidalen Antiphlogistika ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff aus Antihypertonika ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff aus Leber-Gallenmitteln ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff aus Stoffen, die in einer wässrigen Umgebung kaum löslich sind, ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, worin der Wirkstoff aus kaum wasserlöslichen Stoffen mit einer geringen Lösungsgeschwindigkeit ausgewählt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, worin der Wirkstoff aus: Antiphlogistika, A nalgetika, Antispastika, antimicrobielle Mitteln, Antiseptika, Säurepumpenhemmern, H₂-Antagonisten, Antibrechmittel und Antiemetika, Gallensäuren, oralen Hypoglykämika, Diuretika, Antihypertonika, Sulfonamiden, ACE-Hemmern, Hypolipämie-Mitteln, Antipilzmitteln, Antihistaminika, Hormonen, Quinolon-Derivaten, Antibakterika, Beta-Lactam- und Fluoroquinolon-Antibiotika, Antiviralen, Antineoplastika, Immunomodulatoren und Immunosuppressoren, Antigichtmitteln, Anästhetika, Analgetika, Antipyretika, 5HT₁-Agonisten, Antiparkisonmitteln, Antipsychotika, Beruhigungsmitteln, Antidepressiva, Antiparasitika, Nicht-Kortison-Antiallergika, Antiasthmatika, Antiglaukommitteln, Carbonanhydrase-Hemmern oder Beta-Blockern, ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 9, worin der Wirkstoff aus: Paracetamol, Nifedipin, Piroxicam, Ibuprofen, Sulindac, Diclofenac, Alclofenac, Ketorolac, Indomethazin, Naproxen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Cimetidin, Ranitidin, Mesalazin, Ursodeoxycholsäure, Mefenaminsäure, Sinvastatin, Megestrolacetat, Lorazepam, Diazepam, Cyclosporin, Ubiquinon, Tolbutamid, Ketanserin, Furosemid, Nicergolin, Losartan, Econazol, Miconazol, Taxol, Progesteron, Prednisolon, Beclomethason, Nalixidinsäure, Finasterid, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Lomefloxacin, Methotrexat, Etoposid, Daunorubicin, Tamoxifen, Allopurinol, Clodronsäure, Sumatriptan, Carbamazepin, Clorpromazin, Clozapin, Sulpirid, Buspiron, Fluoxetin, Citalopram, Koffein, Metronidazol, Acetazolamid, ausgewählt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, worin der Wirkstoff und das. Copolymer N-Vinyl-2-pyrrolidon/Vinylacetat bei einem Gewichtverhältnis von 1:200 bis 10:1, bevorzugt von 1:100 bis 5:1, vorliegen.
Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, worin der Wirkstoff und das Copolymer N-Vinyl-2-pyrrolidon/Vinylacetat in einem Pulvermischer vorgemischt werden.
Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, worin das Gemisch umfassend den Wirkstoff und das Copolymer N-Vinyl-2-pyrrolidon/Vinylacetat in die Mahlmühle ohne Vormischen eingelegt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, worin die Pulvergranulometrie des Wirkstoffs und des Copolymers N-Vinyl-2-pyrrolidon/Vinylacetat in einem Bereich von 0,01 und 1.000 Mikron liegt.
Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, worin die Zusammenvermahlung bei geringer oder hoher Energie für Zeiten von 0,1 bis 48 Stunden, bevorzugt für Zeiten von 0,5 bis 8 Stunden, durchgeführt wird.